JP2022537528A - 新規の三環式５－ｈｔ２拮抗薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の三環式１－アミジノ－４－メチル－［２，３－縮合］－２－ピロリン誘導体に関する。本発明は、具体的には、セロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体に対して拮抗活性を示すそのような誘導体に関する。本発明はまた、薬物として、および線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤ、炎症性疾患、およびがんの治療のための上記化合物の使用、ならびに上記化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物および治療方法に関する。【化１】JPEG2022537528000082.jpg99170

Description

本発明は、新奇の５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬に関する。本発明は、具体的には、セロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する拮抗活性を示すそのような誘導体に関する。本発明はまた、薬物として、および線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤ、炎症性疾患、およびがんの治療のための上記化合物の使用、ならびに上記化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物および治療方法に関する。
セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン、５－ＨＴ）は、よく特徴付けられた神経伝達物質および中枢神経系、胃腸系、心血管系、肺系が関与する一般的な障害に関与している血管作用性アミンである。末梢５－ＨＴは、主に腸内の腸クロム親和性細胞によって合成され放出される。血流に達すると、血小板内に隔離される。通常の条件下では、血漿中の遊離５－ＨＴのレベルは低く、例えば血小板の表面に存在する特定の５－ＨＴトランスポーターおよび５－ＨＴ分解酵素によって厳密に調節されている。活性化されると、血小板は５－ＨＴを放出し、５－ＨＴ濃度の局所的な増加が観察される。何年にもわたって、５－ＨＴが、哺乳類の体の機能に重要な役割を果たしているという証拠が集められてきた。例えば、心血管機能、腸の運動性、膀胱の制御のようなプロセスを調節することが示されている。５－ＨＴおよび５－ＨＴ受容体系はまた、疼痛の調節に関連しており、より具体的には、５－ＨＴ２受容体は、炎症性疼痛のプロセスにおいて重要な役割を果たすことが示されている。
５－ＨＴ機能のより深い理解は、構造的および薬理学的な違いに基づいてサブファミリーにグループ化された、少なくとも１４の異なるヒト受容体の特徴によって明らかになった。各受容体は独自の分布を示し、様々なリガンドに対して様々な優先度を示す。受容体は、リガンド依存性イオンチャネルである５－ＨＴ３受容体を除いて、すべてＧタンパク質共役型受容体である。５－ＨＴ２受容体ファミリーは、３つのサブタイプ、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂおよび５－ＨＴ２Ｃからなる。５－ＨＴ２受容体は、アミノ酸レベルで有意な配列相同性を共有し、Ｇタンパク質のＧｑファミリーに結合する。
５－ＨＴ２Ｂ受容体は、炎症細胞で発現し、受容体は、マウス心臓線維芽細胞におけるＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびＴＮＦ－αの５－ＨＴ誘導性産生に関与している。ＬＰＳ誘発炎症性マウスモデルでは、選択的５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬（ＷＯ２０１６／２０７２３１Ａ１）による治療後に、ＴＮＦ－αレベルの低下が示されている。
５－ＨＴ２Ｂ受容体は、以前に肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）に関連しており、および５－ＨＴ２Ｂ受容体ノックアウトマウスの表現型は心臓の発達に重要であることを示している。これは、５－ＨＴ２Ｂ受容体を介した５－ＨＴが、発育期および成人の心臓の分化と増殖を調節することを実証する。逆に、マウスでの５－ＨＴ２Ｂの過剰発現は、心肥大を引き起こす。
これと一致して、５－ＨＴ、特にその受容体、５－ＨＴ２Ａおよび５－ＨＴ２Ｂは、後腹膜線維症、カルチノイド心疾患、強皮症、肝臓および肺線維症を含むいくつかの線維性障害の病因に関与している。線維症は、実際には、ＩＰＦ、ＰＡＨ、ＣＯＰＤ、喘息など、様々な種類の慢性呼吸器疾患の特徴である。線維症と５－ＨＴのメカニズムの関連性は、大量の５－ＨＴを分泌する神経内分泌カルチノイド腫瘍によって引き起こされるカルチノイド症候群と呼ばれる症状について、１９６０年代に最初に報告された。この症候群は、特に心臓弁に影響を与えるだけでなく、肺や皮膚を含む他の臓器にも影響を与える組織線維症を特徴としている。その後、５－ＨＴ２Ｂ受容体のアゴニズムは、肥満や精神障害の治療に使用されるフェンフルラミンによって引き起こされる線維症に結び付けられてきた。線維症は、線維芽細胞／筋線維芽細胞の増殖と活性化の増強を特徴とし、その結果、細胞外マトリックスの沈着が変化し、最終的には臓器不全を引き起こす。
線維化プロセスの重要なメディエーターは、トランスフォーミング成長因子ベータ、ＴＧＦ－βである。このサイトカインは、転写調節を通じて様々な生理学的プロセスを調節する。ヒト肺線維芽細胞において、ＴＧＦ－βは、細胞内ストレスファイバーにおけるアルファ－ＳＭＡの発現レベルの増加およびマトリックス沈着の増加を伴う筋線維芽細胞の分化を誘導することでよく知られている。５－ＨＴが線維症を促進する正確なメカニズムは定義されていないが、多くの証拠が線維症における５－ＨＴの役割を支持している。５－ＨＴは、５－ＨＴ２Ｂ受容体を介してＴＧＦ－βの産生を増加させることが示されており、強皮症のモデルでは、ヒト皮膚線維芽細胞は、５－ＨＴに応答してＴＧＦ－β ｍＲＮＡが用量依存的に増加し、５－ＨＴ２Ｂ受容体の発現が増加する。これにより、コラーゲン１ａ１、コラーゲン１ａ２、フィブロネクチンの発現が増加する。マトリックス合成に対する５－ＨＴの効果は、５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬によって、またはトランスフェクトされた５－ＨＴ２Ｂ ｓｉＲＮＡによりブロックされた。同じ研究は、選択的５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬が、インビボでブレオマイシン誘発性皮膚線維症を予防することを示した（Ｄｅｅｓ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２０１１）２０８（５），９６１－７２）。肝線維症などの他の線維性疾患では、５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬による治療により、慢性肝疾患のインビボモデルで線維形成が減弱した（Ｅｂｒａｈｉｍｋｈａｎｉ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．（２０１１）１７（１２），１６６８－７３）。５－ＨＴおよび線維症のためのさらなる支持は、５－ＨＴ２Ａおよび線維性肺における５－ＨＴ２Ｂ受容体の発現の増加を有するＩＰＦに罹患している患者に見出される。別の研究は、ＩＰＦ患者からのヒト肺試料における線維芽細胞の病巣において、５－ＨＴ２Ｂ受容体の強力な線維芽細胞の発現を同定した。また、テルグリド、５－ＨＴ２Ａおよび５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬での処置は、ヒト肺線維芽細胞を刺激したＴＧＦ－β１におけるＩ型コラーゲンの発現を減少させる。マウスにおいてブレオマイシン（ＢＬＭ）誘発肺線維症モデルにおいて、抗線維症効果は、５－ＨＴ２Ａおよび５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬および選択的５－ＨＴ２Ｂ拮抗薬を用いた治療の後に見られる（ＷＯ２０１６／２０７２３１Ａ１）。
創傷治癒、慢性線維症および腫瘍は、筋線維芽細胞の存在が共通の特徴として現れる同様の特徴を有する。持続性の筋線維芽細胞集団は、慢性組織線維症および腫瘍活性化間質に見られるが（線維増生）、急性創傷治癒中に一時的に存在する。筋線維芽細胞は、過剰な量の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を産生し、がんでは、これにより、がんの発生、進行、転移に重要な役割を果たす腫瘍間質が形成される。腫瘍間質は、高密度で変化したＥＣＭを有し、腫瘍への薬物のアクセスが著しく損なわれているため、治療における課題となっている。したがって、より効果的な抗腫瘍薬物送達は、抗線維性薬物治療によって達成することができる。線維症はまた、膵臓および肝細胞がんなどの特定のがん腫の素因を構成することが示されている（Ｒｙｂｉｎｓｋｉ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（２０１４）４６（７），２２３－４４）。
腫瘍間質への関与が示唆されていることに加えて、５－ＨＴは最近、ヒト腫瘍細胞の成長因子として出現した。神経内分泌細胞による５－ＨＴの産生と分泌は、いくつかの固形腫瘍の進行で示されている。最近の研究では、５－ＨＴのレベルが、非腫瘍膵臓組織と比較してヒト膵管腺がん（ＰＤＡＣ）組織で増加したことが示された。５－ＨＴは、ＰＤＡＣ細胞株の増殖を増加させ、アポトーシスを防いだ。５－ＨＴ２Ｂ受容体阻害剤は、ＰＤＡＣおよび５－ＨＴ２Ｂ受容体のアゴニストで発現の増加を示したが、他の５－ＨＴ受容体は示さず、増殖を促進し、ＰＤＡＣ細胞のアポトーシスを防止し、一方、５－ＨＴ２Ｂ受容体阻害剤は、マウスの異種移植腫瘍としての成長を減少させた（Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１７）１５３（１），２７７－９１ ｅ１９）。５－ＨＴ２Ｂ受容体は、ヒト肝細胞がん（ＨＣＣ）にも存在し、５－ＨＴは、５－ＨＴ２Ｂ受容体の活性化により、細胞の生存と肝細胞がん細胞の成長を促進する。さらに、５－ＨＴ２Ｂ受容体は、ブドウ膜黒色腫（ＵＭ）に関与しており、高レベルのＨＴＲ２Ｂ ｍＲＮＡ転写物は、転移性ＵＭ細胞株と非転移性ＵＭ細胞株を区別するための識別マークである。ＵＭ細胞における５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬による薬理学的阻害は、生存率を低下させ、遊走の可能性を損なう（Ｗｅｉｄｍａｎｎ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（２０１８）３５（３），１２３－３４）。
５－ＨＴ２Ｂ拮抗薬
可変構造クラスの多くの５－ＨＴ２Ｂ拮抗薬は、文献に記載されている。レビューについては、Ｐｏｉｓｓｏｎｎｅｔ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ－Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），４（３），３２５－３３０およびＢｒｅａ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｈａｒｊａｈ，Ｕｎｉｔｅｄ Ａｒａｂ Ｅｍｉｒａｔｅｓ）（２０１０），１０（５），４９３－５０３を参照のこと。これらには、ジ尿素ＳＢ２０６５５３およびＳＢ２１５５０５、ピペラジン誘導体ＥＧＩＳ－７６２５、２－アミノ－４－ナフチル－ピリミジンＭＴ－５００（ＲＳ１２７４４５）、チオキサンテン構造、エルゴット誘導体テルグリド、テトラヒドロ－β－カルボリン、チエノピリミジンＰＲＸ－０８０６６、およびキノリン誘導体が含まれる。５－ＨＴ２Ｂ拮抗薬の他の例は、ＵＳ８２５２７９０Ｂ２、ＵＳ２００９０６２３６３Ａ１、ＥＰ１７２８７８４Ａ１、およびＷＯ２０１６／２０７２３１Ａ１に開示されている。
それでも医薬品開発のための新しい強力かつ選択的な５－ＨＴ２Ｂ拮抗薬を開発する必要性が依然として存在する。
本発明の目的は、線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤ、炎症性疾患、およびがんなどの疾患の治療のためのセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体の新しい拮抗薬を提供することである。
本発明は、一般式Ｉの化合物に関する。
Figure 2022537528000002
添付の特許請求の範囲で規定されるように、１－アミジノ－４－メチル－［２，３－縮合］－２－ピロリン誘導体は、高い効力および／または選択性を有する５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬であることが見出された。特に、本発明の化合物のアミド化された剛直なメチル化された縮合三環式構造は、５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬の有用な骨格として同定されている。
発明の詳細な説明
本発明の一態様では、一般式Ｉの化合物であって、
Figure 2022537528000003
式中、
環Ａは、
Figure 2022537528000004
独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の芳香族またはヘテロ芳香族環を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチニル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ならびに独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の芳香族またはヘテロ芳香族環から選択され、
Ｘが単結合または二重結合によってＹに結合されているかまたは存在しないＸ－Ｙは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ、Ｃ（Ｆ）＝ＣＨ、Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ、Ｃ（ＯＭｅ）＝ＣＨ、ＣＨ２－ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ－ＣＨ２、Ｏ－Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳから選択され、
Ｚは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、アリル、２－プロピニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、およびメトキシから選択され、上記フェニルおよびベンジル基は、独立して、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３から選択される置換基によって任意選択で一置換または二置換される、化合物、ならびに
それらの薬学的に許容される塩、互変異性体、および立体異性体が提供される。
Ｘが単結合または二重結合によってＹに結合されているかまたは存在しないＸ－Ｙは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ、Ｃ（Ｆ）＝ＣＨ、Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ、Ｃ（ＯＭｅ）＝ＣＨ、ＣＨ２－ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ－ＣＨ２、Ｏ－Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳから選択される。すなわち、Ｘが単結合でＹに結合されている場合、Ｘ－ＹはＣＨ２－ＣＨ２、Ｏ－ＣＨ２、またはＯ－Ｃ（Ｏ）から選択される。Ｘが二重結合によってＹに結合されている場合、Ｘ－ＹはＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ、Ｃ（Ｆ）＝ＣＨ、Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ、Ｃ（ＯＭｅ）＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎから選択される。Ｘが存在しない場合、Ｘ－ＹはＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳから選択される。
いくつかの実施形態では
Figure 2022537528000005
は、以下の群から選択され、
Figure 2022537528000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチニル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ならびに独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の芳香族またはヘテロ芳香族環から選択される。
いくつかの実施形態では
Figure 2022537528000007
は、以下の群から選択され、
Figure 2022537528000008
式中、
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチニル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、フェニル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、イソキサゾール－３－イル、イソキサゾール－４－イルから選択され、
Ｒ２は、水素およびＦから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、シクロプロピル、アリル、２－プロピニル、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、およびベンジルから選択され、上記フェニルおよびベンジル基は、独立して、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３から選択される置換基によって任意選択で一置換または二置換される。
いくつかの実施形態では
Figure 2022537528000009
は、以下の群から選択され、
Figure 2022537528000010
Ｚは、水素、メチル、ｎ－ブチル、シクロプロピル、アリル、２－プロピニル、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、およびベンジルから選択され、上記フェニルおよびベンジル基は、独立して、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３から選択される置換基によって任意選択で一置換または二置換される。
いくつかの実施形態では、環Ａ
Figure 2022537528000011
 は、
Figure 2022537528000012
 であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ｎ－プロピル、シクロプロピル、エチニル、ＣＦ３、メトキシ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびフェニルから選択され、
Ｘ－Ｙは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｆ）＝ＣＨ、Ｃ（ＯＭｅ）＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎから選択され、

Ｚは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、アリル、２－プロピニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル、およびベンジルから選択され、上記フェニルおよびベンジル基は、独立して、メチル、メトキシ、ＦおよびＣｌから選択される置換基によって任意選択で一置換される。
いくつかの実施形態では、絶対配置が、式Ｉａに示されるように（Ｓ）である。
Figure 2022537528000013
いくつかの実施形態では、化合物は、
１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ブチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－アリル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ベンジル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（４－フルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－クロロ－Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ブチル－６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－アリル－６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－クロロ－１－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ベンジル－６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－クロロ－１－メチル－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－エチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－プロピル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－ブチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－アリル－６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ベンジル－６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（４－メチルベンジル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド；
６－ブロモ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ヨード－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１，６－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－エチニル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－シクロプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－プロピル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ，１－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ブチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－アリル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ベンジル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－Ｎ－フェニル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－（メチルスルフィニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－（メチルスルホニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
５－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（３－カルバミドイル－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－６－イル）アセトアミド、
６－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－クロロ－５－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
５－フルオロ－６－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
５，６－ジフルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
７－フルオロ－Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ブチル－７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－アリル－７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
７－フルオロ－１－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
７－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ベンジル－７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
７－フルオロ－１－メチル－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
５，７－ジフルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］イソキノリン－３－カルボキシイミドアミド、および
１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］キノリン－３－カルボキシイミドアミド、から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、
７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］イソキノリン－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］キノリン－３－カルボキシイミドアミド
Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ブチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ベンジル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－エチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－プロピル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－ブチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－アリル－６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－ベンジル－６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（４－メチルベンジル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－ヨード－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－（メチルスルフィニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－（メチルスルホニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－エチニル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－シクロプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
１－メチル－６－プロピル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
５－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
６－クロロ－５－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
Ｎ－（３－カルバミドイル－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－６－イル）アセトアミド、
６－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、および
６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、から選択される。
本発明の別の態様では、薬物として使用するための式Ｉの化合物が提供される。
本発明の別の態様では、線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤ、炎症性疾患、またはがんの治療に使用するための式Ｉの化合物が提供される。典型的には、線維症が、全身性硬化症、皮膚線維症、肝臓線維症、心臓線維症、腎臓線維症、腸線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）に関連する線維症を含む肺線維症、ならびに移植、手術、狭窄、またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される。典型的には、上記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から選択される。典型的には、上記疼痛は、片頭痛および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される。典型的には、上記ＩＢＤは、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される。典型的には、上記がんは、乳がん、膵臓がん、および肝臓がんなどの細胞外マトリックス産生がんから選択される。
本発明の別の態様では、関節リウマチ（ＲＡ）および変形性関節症（ＯＡ）を含む炎症性関節疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物が提供される。
本発明の別の態様では、線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤ炎症性疾患、またはがんの治療に有用な薬物の製造における、式Ｉの化合物の使用が、提供される。典型的には、上記線維症が、全身性硬化症、皮膚線維症、肝臓線維症、心臓線維症、腎臓線維症、腸線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）に関連する線維症を含む肺線維症、ならびに移植、手術、狭窄、またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される。典型的には、上記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から選択される。典型的には、上記疼痛は、片頭痛および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される。典型的には、上記ＩＢＤは、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される。典型的には、上記がんは、乳がん、膵臓がん、および肝臓がんなどの細胞外マトリックス産生がんから選択される。
本発明の別の態様では、関節リウマチ（ＲＡ）および変形性関節症（ＯＡ）を含む炎症性関節疾患の治療に有用な薬物の製造において、式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様では、線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢ、炎症性疾患、またはがんを治療する方法が提供され、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。典型的には、上記線維症が、全身性硬化症、皮膚線維症、肝臓線維症、心臓線維症、腎臓線維症、腸線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）に関連する線維症を含む肺線維症、ならびに移植、手術、狭窄、またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される。典型的には、上記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から選択される。典型的には、上記疼痛は、片頭痛および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される。典型的には、ＩＢＤは、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される。典型的には、上記がんは、乳がん、膵臓がん、および肝臓がんなどの細胞外マトリックス産生がんから選択される。
本発明の別の態様では、関節リウマチ（ＲＡ）および変形性関節症（ＯＡ）を含む炎症性関節疾患を治療する方法が提供され、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様では、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と混合された、式Ｉによる化合物を含む医薬組成物が提供される。典型的には、上記賦形剤は、充填剤、滑沢剤、香料、着色剤、甘味料、緩衝液、酸性化剤、希釈剤、および防腐剤を含む群から選択される。典型的には、上記組成物は、経口吸引によって、経口的に、筋肉内、静脈内、腹腔内、または皮下に、インプラントを介して、直腸、鼻腔内、または経皮的に、好ましくは経口的に、投与されるように処方される。
本発明の化合物は、それ自体で、または好ましくは医薬組成物の形態で、予防および治療に使用することができる。活性成分を単独で投与することは可能であるが、それが医薬製剤または組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総称して「担体」材料と呼ばれる）を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、以下に記載されるような医薬製剤の形態をとることができる。したがって、本発明は、従来の賦形剤とともに式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
経口投与用の例示的な組成物には、例えば、バルクを付与するための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当技術分野で知られているものなどの甘味料または香味料；ならびに、例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコース、および／またはラクトースおよび／または当技術分野で知られているものとして他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含むことができる即時放出錠剤、を含むことができる懸濁液（ナノ懸濁液を含む）が含まれる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、舌下および／または頬側投与によって口腔を通して送達することができる。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することができる例示的な形態である。例示的な組成物には、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を用いて本化合物を処方するものが含まれる。そのような製剤には、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤も含まれ得る。そのような製剤はまた、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツ）などの粘膜接着を助けるための賦形剤、およびポリアクリル共重合体（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４）など放出を制御するための薬剤を含み得る。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤、および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために添加され得る。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。液体形態での経口投与の場合、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口の、毒性のない、薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。
本発明による製剤には、経口、非経口［皮下、皮内、筋肉内、静脈内（ボーラスまたは注入）、および関節内を含む］、吸入（様々な種類の定量加圧エアロゾルによって生成される可能性のある微粒子ダストまたはミストを含む）、ネブライザーまたは吸入器、直腸、腹腔内、および局所（皮膚、頬、舌下、および眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ、ピルまたは錠剤など、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、例えば、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液を含む）またはシロップとして、または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、別個の単位として提示することができる。活性成分はまた、ボーラス、エレクトリカル、またはペーストとして提示することができる。
錠剤は、任意選択で１つ以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢剤、界面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングまたは印をつけることができ、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように処方することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本化合物を含む適切な医薬組成物の使用によって、または特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置の使用によって、達成することができる。本化合物はまた、リポソーム投与することができる。好ましい単位投与量製剤は、前述のように、活性成分の有効用量またはその適切な画分を含むものである。
特に上記の成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに関して従来の当技術分野の他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含み得ることを理解されたい。
製剤は、便利な単位投与量形態で提示することができ、薬局の分野でよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、活性成分を１つ以上の副成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または細かく分割された固体担体、あるいはその両方と均一かつ密接に結合させ、次に必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
本発明の化合物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、１，２－ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液（ナノ懸濁液を含む）が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提示されてよく、そして滅菌液体担体、例えば、使用直前に注射用の生理食塩水または水を添加することのみを必要とする凍結乾燥状態で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。非経口投与用の例示的な組成物には、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール、１，３－ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液などの適切な非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいは合成モノまたはジグリセリド、オレイン酸などの脂肪酸、ポリソルベート、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒなどの他の適切な分散剤または湿潤・懸濁剤を含むことができる注射用溶液または懸濁液が含まれる。
経鼻、エアロゾルまたは吸入投与のための例示的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、および／または当技術分野で知られているものなどの他の可溶化剤または分散剤を含み得る生理食塩水中の溶液を含む。
直腸投与用の製剤は、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提示することができる。このような担体は、通常、常温では固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する。
口内、例えば頬側または舌下への局所投与用の製剤には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香料ベースの活性成分を含むロゼンジ、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどのベースの活性成分を含むトローチが含まれる。局所投与のための例示的な組成物は、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所担体を含む。
もちろん、治療効果を達成するために必要とされる活性成分の量は、特定の化合物、投与経路、治療中の対象（対象の種類、種、年齢、体重、性別、および病状を含む）、および対象の腎機能および肝機能、ならびに治療されている特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって、変わる。通常の熟練した医師、獣医または臨床医は、症状の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
本発明の経口投与量は、示された効果に使用される場合、成人の場合、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）～１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１～５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるだろう。経口投与の場合、組成物は、治療される患者への投与量の症候性調整のために、好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの活性成分を含む個別の単位で提供される錠剤または他の形態の提示物で提供される。薬物は、典型的には、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含む。さらに、本発明のための好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用して、経皮経路を介して鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達システムの形態で投与されるために、投薬量の投与は、もちろん、投薬レジメンを通して断続的ではなく連続的であろう。
いくつかの実施形態では、組成物は、追加の治療薬をさらに含む。
一般式（Ｉ）の化合物は、単独の医薬品として、または組み合わせが許容できない副作用を引き起こさない１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。この医薬の組み合わせは、一般式（Ｉ）の化合物および１つ以上の追加の治療薬を含む単一の医薬投薬剤形の投与、ならびに一般式（Ｉ）の化合物および独自の個別の医薬投薬剤形における追加の各治療薬の投与を含む。例えば、一般式（Ｉ）の化合物および治療薬は、錠剤またはカプセルなどの単一の経口投薬組成物で一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤は、別個の投薬処方で投与され得る。
別個の投薬処方が使用される場合、一般式（Ｉ）の化合物および１つ以上の追加の治療薬は、本質的に同時にまたは別々にずらされた時間（例えば、順次）に投与され得る。
特に、本発明の化合物は、核内受容体、転写因子、Ｇタンパク質共役受容体、イオンチャネル、インテグリン、キナーゼ、または酵素のエフェクターとの固定または別個の組み合わせで使用することができる。
特に、本発明の化合物は、糖質コルチコイド受容体アゴニスト（例：トリアムシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロンまたはブデソニド）；鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（例：スピロノラクトン、エプレレノンまたはカンレノン）；ＰＰＡＲアゴニスト（例：ロシグリタゾン、ＧＦＴ５０５、サログリタザール、ピオグリタゾンまたはファルグリタザール）；ＦＸＲアゴニスト（例：オベチコール酸、Ｐｘ １０２またはウルソデオキシコール酸）；ＰＸＲアゴニスト（例：プレグナン１６α－カルボニトリル）；ＮＲ４Ａ１アゴニスト（例：サイトスポロンＢ）；Ｎｒｆ２活性化因子（例：バルドキソロンメチル）；ＷＮＴ／β－カテニン阻害剤（例：ＩＣＧ－００１）；ケモカイン拮抗薬（例：ｂｉｎｄａｒｉｔ）；ＬＰＡ拮抗薬（例：ＢＭＳ９８６０２０またはＳＡＲ１００８４２）；プロスタサイクリン類似体（例：（＋／－）ベラプロストナトリウム、イロプロストまたはトレプロスチニル）；ＡＴ１受容体拮抗薬（例：ロサルタン）；ＥＴＡ受容体拮抗薬（例：アトラセンタン、アンブリセンタン、ボセンタンまたはマシテンタン）；ＣＣＲ５拮抗薬（例：マラビロック）；ＣＣＲ２拮抗薬（例：ＲＳ－５０４３９３）；ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例：ＡＭＤ３１００）；ＰＡＲ１阻害剤（例：ＳＣＨ７９７９７；Ｓ１Ｐリガンド（例：フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０））；ＰＴＧＥＲアゴニスト（例：（Ｒ）－ルタプロスト（プロドラッグ）；ＰＴＧＦＲ拮抗薬（例：ＡＬ－８８１０）；ＬＸＡ４アゴニスト（例：ＢＭＬ－１１１）；ＲＸＦＰ１アゴニスト；５－ＨＴ２Ａまたは５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬（例：サルポグレラート）；Ｐ２Ｘ７拮抗薬（例：Ａ－４３８０７９）；ＫＣａ３．１／ＩＫＣａ１ブロッカー（例：ＴＲＡＭ－３４）；Ｔ型Ｃａ２＋チャネル遮断薬（例：エホニジピン）；Ｎａ－Ｋ－Ｃｌ共輸送体阻害剤（例：トルセミド）；αＶβ６インテグリン阻害剤（例：ＣＷＨＭ１２）；αＶβ１インテグリン阻害剤（例：ｃ８）；ガレクチン３拮抗薬（例：ＴＤ１３９）；ＴＧＦ－βまたはｐ３８阻害剤（例：ピルフェニドンまたはＦ－３５１）；チロシンキナーゼ阻害剤（例：ニンテダニブ、イマチニブまたはニロチニブ）；キナーゼ阻害剤（例：ソラフェニブ、ダサチニブ、バリシチニブまたはタンジセルチブ）；ＰＩ３Ｋ－ｍＴＯＲ阻害剤（例：ＧＳＫ２１２６４５８）；ＭＫ２阻害剤（例：ＭＭＩ０１００）；ＩＧＦＩＩ拮抗薬（例：ＰＸＳ６４またはＰＸＳ２５）；ＰＫＣδ阻害剤（例：ロットレリン）；ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤（例：ＳＢ２３９０６３またはＦＲ－１６７６５３）；ＲＨＯキナーゼ阻害剤（例：Ｙ－２７６３２）；ＦＡＫ阻害剤（例：ＰＦ－５６２２７１）；ＡＬＫ５阻害剤（例：ＳＢ－４３１５４２）；ＳＭＡＤ３阻害剤（例：ＳＩＳ－３）；ＴＧＦβ１阻害ペプチド（例：ジシテルチド）；ＰＤＥ阻害剤（例：ペントキシフィリンまたはＣＴＰ４９９）；ＰＤＥ５阻害剤（例：シルデナフィル）；ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（例：ＧＫＴ１３７８３１）；ＴＡＦＩ阻害剤（例：ＵＫ ３９６，０８２）；カテプシンＢ阻害剤（例：ＶＢＹ３７６）；カスパーゼ阻害剤（例：ｅｍｒｉｃａｓａｎ）；ＬＯＸＬ２阻害剤（例：β－アミノプロピオニトリル）；ＴＧＭ２拮抗薬（例：ＮＴＵ２８１）；プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤（例：ＨＯＥ０７７またはピリジン－２，４－ジカルボキシレート）；ＢＭＰ１またはＢＭＰ１様プロテイナーゼの阻害剤（例：ＵＫ－４２１０４５）；好中球エラスターゼ（例：ＯＮＯ－５０４６）；ＥＰＲＳ阻害剤（例：ハロフジノン；ＴＮＫＳ１阻害剤（例：ＸＡＶ９３９）；ＡＣＥ阻害薬（例：エナラプリル）；ＡＴＸ阻害剤（例：ＧＷＪ－Ａ－２３）；ＡＴ１受容体拮抗薬（例：ロサルタン）；５ＬＯ阻害剤（例：ジロートン）；ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）（例：、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチン）；ＰＡＩ１拮抗薬（例：ＴＭ５２７５）；ＦＫＢＰ１２バインダー（例：シロリムス）；Ｓ１００Ａ９バインダー（例：パキニモド）；メチル転移補因子（例：アデメチオニン）；サリドマイドまたはポマリドマイドなどの免疫調節化合物；ミトコンドリアを標的とした抗酸化剤（例：ミトキノン）；
ビタミン誘導体（例：ピリドキサミンまたはα－トコフェロール）；プリン拮抗薬（例：アザチオプリン）；ＲＯＳスカベンジャーまたは抗酸化剤（例：Ｎ－アセチルシステイン、アルファリポ酸またはα－トコフェロール）；微小管破壊因子（例：コルヒチン）；銅キレート剤（例：Ｄ－ペニシラミン）；アルキル化剤（例：シクロホスファミド）；ＨＳＰ４７発現阻害剤またはＢＥＴ阻害剤（例：（＋）ＪＱ－１）；またはインターフェロンγ－１ｂ、と固定または別個の組み合わせで使用することができる。
本発明の新奇化合物は、文献に記載されている既知の方法によって調製することができる。本発明の化合物を調製するための一般的な合成経路は、以下のステップ
－二環式芳香族前駆体の調製。
－ピロリン環化反応を可能にするための置換基と構造部分の追加。
－三環式環系を提供する縮合ピロリン環を形成するための環化。
－グアニジン部分を形成するためのピロリン窒素のアミド化、を含み得る。
保護基（ＰＧ）を使用することができ、置換基の付加、欠失、または変換が合成経路の一部であり得ることが理解される。
以下の方法の説明では、明確にするために特定の置換基と保護基の化学を省略している。
ピロリン窒素のアミド化（スキーム１）は、多くの異なる方法と試薬、例えば、ＭｅＳＣ（ＮＨ）ＮＨＺまたはその塩との高温でのピリジンまたはアミジノピラゾールとの反応、任意選択でアミド基のｄｉ－ｔ－ＢＯＣまたはｄｉ－ＣＢＺ保護、を使用して実行できる。保護されたアミジノ基、例えばｄｉ－ｔ－ＢＯＣ－アミジノは、例えば光延反応などを使用して、試薬をアルキル化してＺ置換基を導入することによりアルキル化できる。別のアミド化方法は、シアナミド試薬（ＮＣ－ＮＨＺ）を使用することである。あるいは、多段階反応、例えば臭化シアンとの反応とそれに続くＨ２Ｎ－Ｚ添加、またはイソチオシアン酸塩（Ｚ－Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）または保護されたイソチオシアン酸塩（例：ＢｚＮＣＳ、塩基性加水分解による脱保護）との反応、続いてＳ－メチル化およびアミン（Ｈ２Ｎ－Ｚ）との反応により、グアニジン生成物が得られる。
Figure 2022537528000014
三環式誘導体の３－メチル－ピロリン環を形成するための環化（スキーム２）は、２－アリルアミノ－１－ハロ－ナフチル誘導体のラジカル誘発環化によって、通常はＸ＝ＢｒまたはＩで、Ｎ－保護基、例えばｔ－ＢＯＣを用いて行うことができる（Ｔｅｒｃｅｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ （２００３）４６，２１３２－５１）。
Figure 2022537528000015
３－メチルインドリンについて説明されている同様の方法は、炭素リチウム化反応によって環化を開始することであり、これにより、キラル配位子による不斉誘導も可能になる（Ｇｕｙｏｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ（２０１７）８２，４９４９－５７）。
β－テトラロン誘導体の代替の環化方法は、対応するテトラロンエナミンを２－ブロモプロピオンアミドでアルキル化し（Ｇｈｏｓｈ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９５）３０，９４３－４８）、続いてラクタムカルボニルを還元することである。
Figure 2022537528000016
インドール－ピロリン縮合誘導体には、例えばｔ－ＢｕＯＣｌを酸化試薬として使用する酸化的環化法（Ｋａｗａｎｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ Ｅｄ（２０１３），５２（３），９０６－１０）を使用できる（スキーム４）。
Figure 2022537528000017
上に示したように、環化反応の前駆体化合物の構造、および方法は、標的化合物に応じて変化し得る。ただし、共通のテーマは、スキーム５の（ｄ）で例示されているオルトアリルアミノハライド置換パターンである（ハロゲン化物はＢｒで例示されている）。
Figure 2022537528000018
出発物質（ａ）からのアミノ誘導体（ｂ）の調製は、Ｂｕｃｈｅｒｅｒの反応による、ＵｌｌｍａｎｎまたはＢｕｃｈｗａｌｄタイプの反応による、およびＣｕｒｔｉｕｓタイプの転位による多くの異なる方法によって実施することができる。あるいは、アリルアミノまたは保護アミノ誘導体（ｃ）は、（ａ）から直接、例えば、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ反応、ＵｌｌｍａｎｎまたはＢｕｃｈｗａｌｄタイプの反応、またはＣｕｒｔｉｕｓタイプの転位によって調製することができる。したがって、出発物質（ａ）の置換基Ａは、例えば、ニトロ、ハロゲン化物、ヒドロキシル、またはカルボン酸を表すことができる。出発物質（ａ）がエノール／ケト化合物である場合、例えばＹがＣＨ２であり、ＡがＯＨの場合、これはエナミン形成によりアリルアミノ誘導体を含むアミノ誘導体に変換することができる。
アリル部分は、アミンが、ｔ－ＢＯＣまたはＣＢＺなどのアミドまたはカルバメート保護基（ＰＧ）によって保護されている場合は、例えば、塩基（例：トリエチルアミン、または、好ましくはＮａＨ）の存在下で、アミンを、例えばアリルブロミドまたはアリルメシレートと反応させることによるアミン誘導体（ｂ）のアリル化によって導入することもできる。
ハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩは、出発物質に存在しない場合は、アミノまたはアリルアミノ誘導体を臭素、ｎ－ブロモスクシンイミド、またはヨウ素などのハロゲン化試薬と反応させることによるハロゲン化反応によって導入することができる。
準備例では、ＮＭＲ分析はＶａｒｉａｎ ＭｅｒｃｕｒｙまたはＢｒｕｋｅｒ ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄマシン（示されている周波数と溶媒）で実行された。化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ １８．１（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して生成された。
次に、本発明は、本発明の特定の実施形態を開示するために含まれる以下の実施例によってより詳細に説明されるが、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000019
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメート
ジフェニルホスホリルアジド（７．３８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の６－フルオロ－２－ナフトエ酸（５．１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧で濃縮した。残留物をｔ－ＢｕＯＨ（９５ｍＬ）に溶解し、還流温度で７時間撹拌した。冷却後、沈殿した固体物質を濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、２５ｍＬ）水溶液で塩基性化した水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧で濃縮して、表題化合物をベージュ色の結晶（４．４３ｇ、６３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．５０（ｓ、９Ｈ）、７．３４（ｄｔ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：６－フルオロナフタレン－２－アミン
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメート（４．３５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に減圧で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）および塩基性化したＫＨＣＯ３（飽和）水溶液に分配した。有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧で濃縮して、表題化合物を固体物質として得た（２．６５ｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：５．３５（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）。
ステップ３：１－ブロモ－６－フルオロナフタレン－２－アミン
Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．８７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の６－フルオロナフタレン－２－アミン（２．６０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に２分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、撹拌を１５分間続けた。沈殿した結晶を濾過により収集し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を褐色の結晶（３．６０ｇ、９３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：５．７３（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモ－６－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメート
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９．７６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－６－フルオロナフタレン－２－アミン３．５８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアマイン（１．８１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の４－ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ））の溶液に添加した。反応混合物を密閉容器内で５５～６０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、減圧で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（８５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６．３ｇ）を加え、反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。冷却後、水（１２５ｍＬ）を加え、１５分間撹拌を続けた。沈殿した結晶を濾過により収集し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を褐色の結晶（４．８０ｇ、９５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．５８（ｓ、９Ｈ）、７．２６（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルアリル（１－ブロモ－６－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメート
ＮａＨ（６６８ｍｇ、油中６０％、１６．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモ－６－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメート（４．７４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、室温で１０分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、続いて臭化アリル（２．５２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて残留ＮａＨをクエンチし、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配した。有機相を水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１５：１）によって精製して、表題化合物を油として得て、これは静置すると固化した（４．１０ｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．３３、１．５６（２Ｓ、ｒｏｔａｍｅｒｓ、９Ｈ）、３．９７（ｄｄ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．０４～５．１５（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
アゾビスイソブチロニトリル（１３６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリブチルスズヒドリド（３．７３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１４０ｍＬ、アルゴン下で２回脱気）中のｔｅｒｔ－ブチルアリル（１－ブロモ－６－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメート（４．０８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加えた。反応混合物を還流温度で１．５時間撹拌し、次に冷却し、減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１５：１）によって精製して、表題化合物を淡黄色の油として得て、これは静置すると固化した（２．５１ｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４１（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｂｒｏａｄ ｓ、９Ｈ）、３．７３～３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８３、８．２３（２ ｂｒｏａｄ ｓ、ｒｏｔａｍｅｒｓ、１Ｈ）。
ステップ７：７－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート（２．５０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に減圧で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）および塩基性化したＫＨＣＯ３（飽和）水溶液に分配した。有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色がかった油として得た（１．６０ｇ、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｄ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、１Ｈ）、３．７５～３．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄＴ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）（７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イル）メチル）カルバメート
Ｎ，Ｎ’－ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピラゾール－１Ｈ－カルボキサミジン（６３２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中の７－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール（４１０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、密封されたバイアル中で７０℃で２０時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（トルエン－ＥｔＯＡｃ、５０：１）で精製して、表題化合物を泡状物（９０ｍｇ、１０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４４（ｄ、３Ｈ）、１．４８（ｂｒｏａｄ ｓ、１８Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｔ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）。
ステップ９：７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）（７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イル）メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に減圧で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１Ｍ、１ｍＬ）を添加し、溶液を減圧で蒸発乾固させた。この手順を２回繰り返して、トリフルオロ酢酸を除去した。固体残留物をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）中で撹拌し、濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を淡緑がかった結晶として得た（５４ｍｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．８０（ｄｄ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｔ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、４Ｈ）。
実施例２
６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000020
実施例１に記載の方法により５－ブロモ－２－ナフトエ酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、４Ｈ）。
実施例３
１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000021
実施例１に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモナフタレン－２－イル）カルバメートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３６（ｄ、３Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｏａｄ ｓ、４Ｈ）。
実施例４
１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］イソキノリン－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000022
１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］イソキノリン
実施例１に記載の方法によりイソキノリン－３－アミンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌＣ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４４（ｄ、３Ｈ）、３．３５（ｄＤ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（Ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）。
ステップ１：ベンジル（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）（１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］イソキノリン－３－イル）メチレン）カルバメート
ベンジル（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチレン）カルバメート（９４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］イソキノリン（４６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間、次に６５℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、次に減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、３：２）で精製して、ピラゾール試薬でまだ汚染されている物質（８５０ｍｇ）を得た。材料をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧で濃縮した。残留物をヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１：１）から再結晶化して、表題化合物を灰色の結晶として得た（５５０ｍｇ、４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４５（ｄ、３Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．２２（Ｓ、２Ｈ）、７．２８～７．５０（ｍ、１１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、１２．２８（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］イソキノリン－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ベンジル（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）（１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］イソキノリン－３－イル）メチレン）カルバメート（２４０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒としてＰｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、１０％）を用いて、室温で１ａｔｍ Ｈ２（ｇ）で４８時間撹拌することにより水素化した。反応混合物を濾過した後、濾液を１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃの添加により酸性化し、次いで減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２－ＭｅＯＨ－ＡｃＯＨ、７：１：０．１）で精製して、表題化合物を灰色がかった結晶（３６ｍｇ、２８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｄ、３Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒｏａｄ ｓ、４Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）。
実施例５
１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］キノリン－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000023
実施例４に記載の方法によりキノリン－３－アミンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｄ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｂｒｏａｄ ｓ、４Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）。
実施例６
Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000024
ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）（１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イル）メチル）カルバメート
実施例１に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモナフタレン－２－イル）カルバメートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｄ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３～７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３９、（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）（１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）（１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イル）メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液、ＰＰｈ３（７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（９ｍｇ、２９ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、表題化合物を油として得た（６８ｍｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．３３、１．３６（２ ｂｒｏａｄ ｓ、ｒｏｔａｍｅｒｓ、９Ｈ）、１．４５（ｍ、ｒｏｔａｍｅｒｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、３．１３、３．１６（２Ｓ、ｒｏｔａｍｅｒｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、１Ｈ）、７．３０～７．６０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒｏａｄ ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）。
Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
実施例１（ステップ９）に記載の方法により灰色がかった結晶（４３ｍｇ、９８％）として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｂｒｏａｄ ｓ、３Ｈ）。
実施例７
Ｎ－ブチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000025
対応するアルコールを使用して、実施例６に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：０．９４（ｔ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．５２～７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｔ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、２Ｈ）、８．５３（ｔ、１Ｈ）。
実施例８
Ｎ－ベンジル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000026
対応するアルコールを使用して、実施例６に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｔ、１Ｈ）、７．４１～７．７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、２Ｈ）、９．０４（ｔ、１Ｈ）。
実施例９
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000027
対応するアルコールを使用して、実施例６に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２～７．７．５９（ｍ、７Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、２Ｈ）、９．０７（ｔ、１Ｈ）。
実施例１０
Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000028
対応するアルコールを使用して、実施例６に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．８３～３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４２～７．７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、２Ｈ）、９．０４（ｔ、１Ｈ）。
実施例１１
６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000029
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロナフタレン－２－イル）カルバメート
実施例１（ステップ１）に記載の方法により、５－クロロ－２－ナフトエ酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．５７（ｓ、９Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（Ｔ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－イル）カルバメート
Ｎ－ブロモスクシンイミド（８．６５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロナフタレン－２－イル）カルバメート（１１．４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で３０分間かけて少しずつ添加した。１．５時間撹拌した後、固体を濾過により収集し、冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１１．３ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．４９（ｓ、９Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄｔ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）。
６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
実施例１に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－イル）カルバメートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、４Ｈ）。
実施例１２
６－ブロモ－Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000030
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
実施例１に記載の方法により、５－ブロモ－２－ナフトエ酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｄ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．２６（２ ｂｒｏａｄ ｄ、ｒｏｔａｍｅｒｓ、１Ｈ）。
６－ブロモ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール
実施例１（ステップ７）に記載の方法により、６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートｔｅｒｔ－ブチルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．３８（ｄ、３Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）。
Ｎ－（６－ブロモ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボノチオイル）ベンズアミド
ベンゾイルイソチオシアネート（０．２４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール（０．３８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をメタノール／水から再結晶させた。沈殿物を濾過により収集し、最初の収集物と組み合わせた。収量０．６０ｇ（９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．４１（ｄ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６～７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．６７～８．０５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｂｒｏａｄ ｄ、１Ｈ）、７．９５～８．０１（ｍ、３Ｈ）、１１．４１（ｓ、１Ｈ）。
６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボチオアミド
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボノチオイル）ベンズアミド（１．２０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下６０℃で２０時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、表題化合物を白色結晶として得た（６４５ｍｇ、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３１（ｄ、３Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．８０～８．００（ｂｒｏａｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、１Ｈ）。
メチル６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルビミドチオエートヨウ化水素塩
ＭｅＩ（２６５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボチオアミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を密封バイアル中で３０℃で一晩撹拌し、次に減圧で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ中で還流下で１０分間撹拌した。冷却後、固体を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物（２７０ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｄ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、９．６６（ｓ、２Ｈ）。
６－ブロモ－Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＭｅＮＨ２（４０％、０．１５０ｍｍｏｌ）水溶液をｔｅｒｔ－アミルアルコール（０．５ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルビミドチオエートヨウ化水素塩（２３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を密封バイアル内で８０℃で２日間撹拌し、次に水とメタノールで希釈し、ＴＦＡで酸性化し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、２１＊１５０ｍｍ、水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル）を使用して精製し、表題化合物（１９ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、３Ｈ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（Ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、２Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１３
６－ブロモ－Ｎ－エチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000031
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．２４（Ｔ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）、３．２７～３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．４７（ｔ、１Ｈ）。
実施例１４
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－プロピル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000032
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：０．９７（Ｔ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、３．２０～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｔ、１Ｈ）。
実施例１５
６－ブロモ－Ｎ－ブチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000033
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：０．９５（Ｔ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２２～３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．４５（ｔ、１Ｈ）。
実施例１６
６－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000034
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、３，８５～３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）。
実施例１７
Ｎ－アリル－６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000035
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８７～４．０９（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｄｄ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、１Ｈ）、５．３４（ｄｄ、１Ｈ）、５．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｔ、１Ｈ）。
実施例１８
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000036
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ）、３．５１（Ｔ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、２Ｈ）、８．９６（ｔ、１Ｈ）。
実施例１９
６－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000037
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：０．７３～０．９５（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、２Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）。
実施例２０
６－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000038
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．６（ｍ、１Ｈ）、１．２６～１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ、水ピーク下）、３．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）。
実施例２１
６－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000039
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、１Ｈ）、４．６７（ｄｔ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、８．７１（ｔ、１Ｈ）。
実施例２２
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000040
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１５～４．５０（２Ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）。
実施例２３
６－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000041
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ）、３．４０～３．６４（ｍ、４Ｈ、部分的に水ピーク下）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．５６（ｔ、１Ｈ）。
実施例２４
Ｎ－ベンジル－６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000042
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４４（Ｔ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３～７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４２～７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．９７（ｔ、１Ｈ）。
実施例２５
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（４－メチルベンジル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000043
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３９～４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、８．９４（ｔ、１Ｈ）。
実施例２６
６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000044
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．４５～７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、２Ｈ）、８．９５（ｔ、１Ｈ）。
実施例２７
６－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000045
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３９～４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）、８．９１（ｔ、１Ｈ）。
実施例２８
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000046
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｄ、３Ｈ）、３．９２～４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．４５（Ｔ、１Ｈ）、７．２６（Ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、２Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）。
実施例２９
６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000047
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｄ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（Ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、２Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）。
実施例３０
６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000048
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｄ、３Ｈ）、３．９１～４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４５（Ｔ、１Ｈ）、７．３２（Ｔ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、２Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）。
実施例３１
６－ブロモ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000049
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｄ、３Ｈ）、３．９２～４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４５（Ｔ、１Ｈ）、７．４７～７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、２Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）。
実施例３２
６－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000050
対応するアミンを使用して、実施例１２に記載の方法によって調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｄ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９０～４．００（ｍ、２Ｈ）、４．４３（Ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）。
実施例３３
６－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000051
ｔｅｒｔ－ブチル６－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
ｎ－ＢｕＬｉ（０．３５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．８７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート（３１６ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に－７５℃でＡｒ（ｇ）下で滴下（５分）した。反応混合物を－７５℃で１時間撹拌し、次にＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（２７５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を－７５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に分配した。有機相を水で洗浄し、減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、２５：１）によって精製して、表題化合物を油として得た（１８５ｍｇ、７０％、脱ハロゲン化副生成物によって汚染された）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４１（ｄ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）、３．７３～３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｔ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）。
６－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール
実施例１（ステップ７）に記載の方法により、６－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートｔｅｒｔ－ブチルから調製した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を油として得た（６１ｍｇ、４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｄ、３Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８９（Ｔ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）。
６－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載の方法により、６－フルオロ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドールから調製し、続いてＨＰＬＣ精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯ（ＣＤ３）２、４００ＭＨｚ）δ：１．３６（ｄ、３Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｔｄ、１Ｈ）、７．７１～７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．００～８．０８（ｍ、５Ｈ）。
実施例３４
６－ヨード－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000052
ｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２Ｍ、０．３０４ｍＬ、０．６０７ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）に、－７８℃のアルゴン下で添加した５分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＩ２（２１０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、次に反応混合物を３時間かけてゆっくりと室温まで温めた。ブライン（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１００：１～１０）で精製して、表題化合物（１３８ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、３．７６（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．８６～７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９５～８．３０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）。
６－ヨード－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
最後のステップで、実施例１２に記載の方法により、６－ヨード－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートｔｅｒｔ－ブチルから、ＮＨ３（２８％）水溶液を用いて、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、４Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）。
実施例３５
１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000053
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸塩（０．１７４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２４６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌの混合物）を７０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ヘプタン－ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、セライトで濾過し、減圧で濃縮して、表題化合物を赤色油として得た（１３３ｍｇ、定量、残留溶媒を含む）。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３２（ｄ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、３．７６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、８．０５～８．３０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）。
１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
最後のステップで、実施例１２に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートから、ＮＨ３（２８％）水溶液を用いて、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３６（ｄ、３Ｈ）、３．８３（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、４Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）。
実施例３６
６－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000054
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（２３１ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）の混合物）、ＡｃＯＫ（２４４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉バイアル中、窒素下、８０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ヘプタンで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１００：０～１０）で精製して、表題化合物を白色固体（２３０ｍｇ、６８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．２９（ｄ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、３．７３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８３～８．１５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボン酸塩（２３０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．５７４ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮してほとんどの溶媒を除去し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧で濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油として得て（１８０ｍｇ、定量的）、これを次のステップで直接使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の粗製ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０５６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５日間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ヘプタン－ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１００：０～１０）で精製して、表題化合物を白色固体（７０ｍｇ、７４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．２９（ｄ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、３．７１（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、７．３４～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．８０～８．１０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）。
６－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
最後のステップで、実施例１２に記載の方法により、６－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートｔｅｒｔ－ブチルから、ＮＨ３（２８％）水溶液を用いて、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒｏａｄ、４Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）。
実施例３７
１－メチル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000055
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（（トリイソプロピルシリル）チオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
ＮａＨ（油中６０％、４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート（３６２ｍｇ）、１．００ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシランチオール（２２９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１００：０－５）で精製して、表題化合物を油として得て、これを静置すると固化した（３７０ｍｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．０３、１．０５（２ｄ、１８Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）、３．７２～３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９４１ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（（トリイソプロピルシリル）チオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２２３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１００：０～１０）で精製して、表題化合物を白色固体（２３０ｍｇ、８９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．８０～８．１５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）。
１－メチル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
最後のステップで、実施例１２に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートから、ＮＨ３（２８％）水溶液を用いて、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、４Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）。
実施例３８
１－メチル－６－（メチルスルフィニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000056
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびメタクロロ過安息香酸（７０％、５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をヘプタン－ＥｔＯＡｃで希釈し、次に水、０．１Ｍ ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧で濃縮した。最後のステップで、実施例１２に記載の方法により、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（メチルスルフィニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートから、ＮＨ３（２８％）水溶液を用いて、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ）δ：１．３７、１．３７（２ｄ、３Ｈ）、２．８１、２．８２（２ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．３４、４．３７（２ｔ、１Ｈ）、７．７５、７．７６（２ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．９６～８．０７（ｍ、６Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）。
実施例３９
１－メチル－６－（メチルスルホニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000057
最初のステップで、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートから、３当量のメタクロロ過安息香酸を使用して実施例３８に記載の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ）δ：１．３６（ｄ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、４Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）。
実施例４０
６－エチニル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022537528000058
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（（トリメチルシリル）エチニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５００ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．２２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に窒素下で添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、不完全な反応を示し、トリメチルシリルアセチレン（０．３００ｍＬ）、ＰｄおよびＣｕＩ触媒の追加のバッチ（それぞれ約１０ｍｇ）を加え、撹拌を２４時間続けた。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、溶出液を減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１００：０～１０）で精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：０．３１（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）。１ Ｈ 表示されない（同様の誘導体ではブロードまたは非常にブロード）。
６－エチニル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
最後のステップで、実施例１２に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－（（トリメチルシリル）エチニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートから、ＮＨ３（２８％）水溶液を用いて、調製した。脱シリル化（ＴＭＳ基の喪失）は、２番目のステップ（ベンゾイルイソチオシアネート反応）で発生した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．８６～８．０１（ｍ、５Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）。
実施例４１
１－メチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000059
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を、脱気したジオキサン（７．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。フェニルボロン酸（１５１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および脱気水中のＫ２ＣＯ３（３４３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液（１．３ｍＬ）を加え、撹拌を２０時間９０℃で続けた。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機相を水で洗浄し、減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、３０：１）によって精製して、表題化合物を油として得た（２３０ｍｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４６（ｄ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）、３．８０～３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２～７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．６５～７．９０（ｍ、３Ｈ）、８．１３（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）。
１－メチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
実施例４に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．３８（ｄ、３Ｈ）、３．８２（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４３～７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８５～７．９５（ｍ、５Ｈ）。
実施例４２
６－シクロプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000060
実施例４１に記載の方法により、６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびシクロプロピルボロン酸から調製し、続いてＨＰＬＣ精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：０．７１（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、４Ｈ、８．３７）（ｄ、１Ｈ）。
実施例４３
１－メチル－６－プロピル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000061
実施例４２の調製における最終的なｃｂｚの脱保護（水素化）ステップで、副生成物としてベンジル（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）イミノ）（６－シクロプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イル）メチル）カルバメートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｔ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、４Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）。
実施例４４
５－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000062
ｔｅｒｔ－ブチル５－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
実施例１（ステップ５および６）に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ベンジルオキシ）－１－ヨードナフタレン－２－イル）カルバメートから黄色がかったガム（６８５ｍｇ、８９％）として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．４１（ｄ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）、３．６９～３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄｄ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
水（１．６ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（３２５ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＰｄ／Ｃ（１０％、１４０ｍｇ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（ベンジルオキシ）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加した。反応混合物を３５℃で１．５時間撹拌し、冷却して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に分配し、次に有機相を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、表題化合物を固体物質として得た（１８７ｍｇ、９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）、３．６８～３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボン酸（１８７ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１３３ｍｇ、０．９３６ｍｏｌ）の混合物をアルゴン下室温で２０時間撹拌した。次に、混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配し、有機相を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、表題化合物を油として得た（１４４ｍｇ、７４％）。
５－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
最後のステップで、ＥｔＯＨ（５Ｍ、２０当量）中、ＮＨ３を使用して、実施例１２に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートから調製し、続いて塩交換（ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで繰り返し蒸発させることによってヨウ化物から塩化物へ）およびシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ－ＡｃＯＨ、１００：４０：３）によって精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｄ、３Ｈ）、３．７９～３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）。
実施例４５
６－クロロ－５－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000063
ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－４－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中の５－クロロ－４－フルオロナフタレン－２－アミン（２．３４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．９９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉フラスコ内で６０℃で２０時間撹拌した。冷却後、さらに二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．９９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３日間撹拌を続けた。冷却後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、溶出液を減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製して、表題化合物をベージュ色の結晶（１．４０ｇ、４７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１．５１（ｓ、９Ｈ）、７．４１～７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄｔ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメート
実施例１１（ステップ２）に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－４－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメートから調製して、表題化合物をベージュ色の結晶として得た（１．６５ｇ、９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．５８（ｓ、９Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４１～７．５１（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）。
６－クロロ－５－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
最後のステップで、溶媒としてＥｔＯＨを使用し、ＥｔＯＨ（５Ｍ、２０当量）中、ＮＨ３を使用して、実施例１（ステップ５～７）および実施例１２に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロナフタレン－２－イル）カルバメートから調製し、続いて塩交換した（基本的な後処理およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃの添加によるＨＣｌ塩の沈殿）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｄ、３Ｈ）、３．８４～３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７～７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄｔ、１Ｈ）。
実施例４６
Ｎ－（３－カルバミドイル－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－６－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022537528000064
ｔｅｒｔ－ブチルアリル（１－ブロモ－５－ニトロナフタレン－２－イル）カルバメート
実施例１１および実施例１（ステップ５）に記載の方法により、５－ニトロ－２－ナフトエ酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．３４（ｓ、９Ｈ）、４．０１（ｄｄ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．０３～５．１７（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルアリル（５－アミノ－１－ブロモナフタレン－２－イル）カルバメート
ＳｎＣｌ２ ．Ｈ２０（８７３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルアリル（１－ブロモ－５－ニトロナフタレン－２－イル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液を添加し、撹拌を５分間続けた。相が分離されて、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、表題化合物をベージュ色の結晶として得た（２８０ｍｇ、６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．３３（ｓ、９Ｈ）、３．９６（ｄｄ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、１Ｈ）、５．０３～５．２４（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．７９～７．８６（ｍ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（５－アセトアミド－１－ブロモナフタレン－２－イル）（アリル）カルバメート
ＡｃＣｌ（６４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルアリル（５－アミノ－１－ブロモナフタレン－２－イル）カルバメート（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次に反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水（５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、表題化合物をベージュ色の結晶（２６０ｍｇ、８４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．３２、１．６１（２Ｓ、９Ｈ）、３．８３、３．９６（２ＤＤ、１Ｈ）、４．４３、４．５５（２ＤＤ、１Ｈ）、５．０１～５．２１（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、７．０８～８．４２（ｍ、６Ｈ）。比率が約５：３の回転異性体混合物による複雑なスペクトル。
Ｎ－（３－カルバミドイル－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－６－イル）アセトアミド塩酸塩
実施例１（ステップ６および７）および実施例４に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル（５－アセトアミド－１－ブロモナフタレン－２－イル）（アリル）カルバメートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｄ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、４Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
実施例４７
６－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド二塩酸塩
Figure 2022537528000065
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレート
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボン酸（２９０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ＨＮＭｅ２（２．２０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、４．４０ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１２８ｍｇ、１．３３ｍｏｌ）、（±）－ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃でアルゴン下で２０時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製して、表題化合物を褐色の油状物（２６０ｍｇ、９９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４１（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、３．７４～３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３５～７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）。
６－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド二塩酸塩
実施例１（ステップ７）および実施例４に記載の方法により、６－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシレートｔｅｒｔ－ブチルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．４７（ｄ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、６Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）。
実施例４８
６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2022537528000066
６－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－１－スルホンアミド
ジメチルアミン（２１．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、４３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中の６－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ナフタレン－１－スルホニルクロリド（１５．２ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４．１４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけて加え、次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧で、約１００ｍＬに濃縮後、水（４００ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により収集し、水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物を黄色の結晶として得た（１５．２ｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：２．７９（ｓ、６Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）。
６－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－１－スルホンアミド
ヒドラジン水和物（１．９７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の６－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－１－スルホンアミド（１５．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、反応混合物を還流温度で８時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に分配した。有機相を減圧で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、表題化合物を油として得た（５．９０ｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：２．７０（ｓ、６Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－２－イル）カルバメート
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の６－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－１－スルホンアミド（５．９０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．４０ｇ、２．４８ｍｍｏｌおよび４－ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で４０時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、表題化合物を白色結晶として得た（４．９７ｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．５７（ｓ、９Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）。
６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩
実施例１１（ステップ２）および実施例１（ステップ５～９）に記載の方法により、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ナフタレン－２－イル）カルバメートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．４７（ｄ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、３．９３（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）。
実施例４９
ＣＨＯ－Ｋ１細胞で発現するヒト受容体タンパク質への５－ＨＴ２Ｂ受容体結合（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓ Ｔａｉｗａｎ，Ｌｔｄ．で実施）は、放射性リガンドとして３Ｈ－リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）を使用し、標準参照化合物としてケタンセリンを使用するか、あるいは＊３Ｈ－メスレルギンおよびＳＢ ２０６５５３を参照として使用するリガンド置換アッセイで測定した。データは、示された化合物濃度で放射性リガンドの％変位として表される。表１を参照のこと。
Figure 2022537528000067
実施例５０
５－ＨＴ２Ｂ受容体拮抗作用（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓ Ｔａｉｗａｎ，Ｌｔｄ．で実施）は、ＨＴＲＦ定量によって測定された５－ＨＴ（５ｎＭ）刺激ＩＰ－１蓄積の阻害として、ヒト受容体タンパク質を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞で測定された。ＳＢ ２０６５５３を標準参照化合物として使用した。拮抗反応は、５－ＨＴ誘発効果の％阻害として表される。表２を参照のこと。
Figure 2022537528000068
結果は、受容体結合効果に従って、強力な拮抗作用を示した。
実施例５１
５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニズム（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓ Ｔａｉｗａｎ，Ｌｔｄ．で実施）は、５－ＨＴによる事前の刺激なしに、上記の実施例５０に記載したように同じモデルで決定された。アゴニスト反応は、５－ＨＴ（１ｕＭ）刺激によって誘発されたＩＰ－１蓄積の％として表される。表３を参照のこと。
Figure 2022537528000069
結果は、アゴニスト効果がないことを実証した。
実施例５２
マウスのブレオマイシン誘発皮膚線維症における抗線維化効果。
皮膚線維症は、ブレオマイシン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を１日おきに３週間または６週間皮下注射することにより、雌のＤＢＡ／２マウスに誘発された。
予防的治療のために、マウスをブレオマイシンで３週間チャレンジし、同時に強制経口投与による治療を確立した。治療的治療のために、線維症は、治療なしで３週間のブレオマイシンの注射によって最初に誘発された。その後、ブレオマイシンの注射を継続しながら、強制経口投与による治療を開始した。結果は、予防的および治療的治療のために、それぞれブレオマイシンの最初の注射の３週間後または６週間後に分析された。ブレオマイシンのビヒクルである０．９％ＮａＣｌを注射されたマウスは、非線維性対照として機能し、強制経口投与によりｄｄＨ２Ｏ（試験化合物のビヒクル）で処置されたマウスは陰性対照として機能した。
ｎ＝８匹の雌ＤＢＡ／２マウスのグループ１～８：
予防投与合計３週間
１．０．９％ＮａＣｌ（注射）およびｄｄＨ２Ｏ（経口）１～３週。
２．ブレオマイシン（注射）およびｄｄＨ２Ｏ（経口）１～３週。
３．ブレオマイシン（注射）および試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、経口）１～３週。
合計６週間の治療的投与
４．０．９％ＮａＣｌ（注射）１～６週およびｄｄＨ２Ｏ（経口）４～６週。
５．ブレオマイシン（注射）１～３週、０．９％ＮａＣｌ（注射）４～６週、およびｄｄＨ２Ｏ（経口）４～６週。
６．ブレオマイシン（注射）１～６週目およびｄｄＨ２Ｏ（経口）４～６週。
７．ブレオマイシン（注射）１～６週目および試験化合物（１ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、経口）４～６週目。
８．ブレオマイシン（注射）１～６週目および試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、経口）４～６週目。
試験化合物：
１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩（実施例３）
ｄｄＨ２Ｏ中の試験化合物の新鮮な溶液を毎日調製した。
読み取り：
皮膚の厚さ
背中上部の皮膚の定義された領域を切除し、続いて４％ホルマリンで６時間固定し、パラフィンに包埋した。皮膚切片を切り取り、ヘマトキシリン／エオシンで染色した。真皮の厚さ（表皮－真皮の境界から真皮－皮下の境界までの距離を任意の単位で測定）を、異なる部位からの４つの異なる切片で、切片ごとに２回測定して定量化した。分析は、盲目的に実施された。
筋線維芽細胞の数
筋線維芽細胞は、α－平滑筋アクチン（αＳＭＡ）の発現を特徴としている。αＳＭＡ陽性の線維芽細胞は、モノクローナル抗αＳＭＡ抗体（ｃｌｏｎｅ １Ａ４，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とのインキュベーションにより、背中上部からパラフィン包埋スライドで検出された。発現は、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識二次抗体および３，３－ジアミノベンジジン四塩酸塩（ＤＡＢ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で視覚化された。モノクローナルマウスＩｇＧ抗体（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を対照に使用した。分析は、サンプルごとに４つの切片で筋線維芽細胞を評価する盲検のレビューアによって実行された。
ヒドロキシプロリンアッセイ
皮膚サンプル中のコラーゲンタンパク質の量（ｕｇ／ｍＬ）は、ヒドロキシプロリンアッセイによって決定された。背中上部から得られた全皮膚厚パンチ生検（ｏｅ３ｍｍ）を６Ｍ ＨＣｌで１２０℃で３時間消化した後、サンプルのｐＨを６Ｍ ＮａＯＨで６に調整した。その後、０．０６Ｍ クロラミンＴを各サンプルに添加し、室温で２０分間インキュベートした。次に、３．１５Ｍ 過塩素酸と２０％のｐ－ジメチルアミノベンズアルデヒドを添加し、サンプルを６０℃でさらに２０分間インキュベートした。吸光度は、精製されたＩ型コラーゲン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で作成された標準曲線を使用して、Ｓｐｅｃｔｒａ ＭＡＸ１９０マイクロプレート分光光度計で５５７ｎｍで測定された。
統計と結果
すべてのデータはグループ平均値（±ＳＥＭ）として表され、グループ間の差異は、関連のないサンプルに対するＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ ノンパラメトリック検定によって統計的有意性について検定された。０．０５未満のＰ値は、有意であるとみなされた。
Figure 2022537528000070
結論
ブレオマイシンでチャレンジされたマウスは、皮膚の肥厚、筋線維芽細胞の分化、およびヒドロキシプロリン含有量の増加を伴う顕著な皮膚線維症を発症した。
試験化合物による予防的および治療的治療の両方が、ビヒクルで治療されたブレオマイシンでチャレンジされたマウスと比較して、皮下肥厚、筋線維芽細胞数、およびヒドロキシプロリン含有量を有意に減少させた。１０ｍｇ／ｋｇ／ｑｄの用量は、治療レジメンの１ｍｇ／ｋｇ／ｑｄと比較して、より強力な抗線維化効果を示した。

Claims (35)

  1. 一般式Ｉの化合物であって、
    Figure 2022537528000071
    式中、
    環Ａは、
    Figure 2022537528000072
    独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の芳香族またはヘテロ芳香族環を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチニル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ならびに独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の芳香族またはヘテロ芳香族環から選択され、
    Ｘが単結合または二重結合によってＹに結合されているかまたは存在しないＸ－Ｙは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ、Ｃ（Ｆ）＝ＣＨ、Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ、Ｃ（ＯＭｅ）＝ＣＨ、ＣＨ２－ＣＨ２、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｏ－ＣＨ２、Ｏ－Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳから選択され、
    Ｚは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、アリル、２－プロピニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、およびメトキシから選択され、前記フェニルおよびベンジル基は、独立して、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３から選択される置換基によって任意選択で一置換または二置換される、化合物、ならびに
    それらの薬学的に許容される塩、互変異性体、および立体異性体。
  2. Figure 2022537528000073
    は、以下の群から選択され、
    Figure 2022537528000074
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチニル、ＣＦ３、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ならびに独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の芳香族またはヘテロ芳香族環から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2022537528000075
    は、以下の群から選択され、
    Figure 2022537528000076
    式中、
    Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、エチニル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、フェニル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、イソキサゾール－３－イル、イソキサゾール－４－イルから選択され、
    Ｒ２は、水素およびＦから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｚは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、シクロプロピル、アリル、２－プロピニル、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、およびベンジルから選択され、前記フェニルおよびベンジル基は、独立して、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３から選択される置換基によって任意選択で一置換または二置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Figure 2022537528000077
    は、以下の群から選択され、
    Figure 2022537528000078
    Ｚは、水素、メチル、ｎ－ブチル、シクロプロピル、アリル、２－プロピニル、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、およびベンジルから選択され、前記フェニルおよびベンジル基は、独立して、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３から選択される置換基によって任意選択で一置換または二置換される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 環Ａ
    Figure 2022537528000079
     は、
    Figure 2022537528000080
     であり
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ｎ－プロピル、シクロプロピル、エチニル、ＣＦ３、メトキシ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびフェニルから選択され、
    Ｘが単結合または二重結合によってＹに結合されているかまたは存在しないＸ－Ｙは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｆ）＝ＣＨ、Ｃ（ＯＭｅ）＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎから選択され、
    Ｚは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、アリル、２－プロピニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル、およびベンジルから選択され、前記フェニルおよびベンジル基は、メチル、メトキシ、ＦおよびＣｌから選択される置換基によって任意選択で一置換される、請求項１に記載の化合物。
  7. 絶対配置が、式Ｉａに示されるように（Ｓ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2022537528000081
  8. 前記化合物は、
    １－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ブチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－アリル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ベンジル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（４－フルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－クロロ－Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ブチル－６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－アリル－６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－クロロ－１－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ベンジル－６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－クロロ－１－メチル－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－エチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－プロピル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－ブチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－アリル－６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ベンジル－６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（４－メチルベンジル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ヨード－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １，６－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－エチニル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－シクロプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－プロピル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ，１－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ブチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－アリル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ベンジル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－Ｎ－フェニル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－（メチルスルフィニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－（メチルスルホニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ５－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（３－カルバミドイル－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－６－イル）アセトアミド、
    ６－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－クロロ－５－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ５－フルオロ－６－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ５，６－ジフルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ７－フルオロ－Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ブチル－７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－アリル－７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ７－フルオロ－１－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ７－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ベンジル－７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ７－フルオロ－１－メチル－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ５，７－ジフルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］イソキノリン－３－カルボキシイミドアミド、および
    １－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］キノリン－３－カルボキシイミドアミド、から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物は、
    ７－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］イソキノリン－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］キノリン－３－カルボキシイミドアミド
    Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ブチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ベンジル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ，１－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－エチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－プロピル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－ブチル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－アリル－６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－ベンジル－６－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（４－メチルベンジル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－１－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－ヨード－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－（メチルスルフィニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－（メチルスルホニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－エチニル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－シクロプロピル－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    １－メチル－６－プロピル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ５－メトキシ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    ６－クロロ－５－フルオロ－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、
    Ｎ－（３－カルバミドイル－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－６－イル）アセトアミド、
    ６－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、および
    ６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－カルボキシイミドアミド、から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 薬物として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤ、炎症性疾患、またはがんの治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記線維症が、全身性硬化症、皮膚線維症、肝臓線維症、心臓線維症、腎臓線維症、腸線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）に関連する線維症を含む肺線維症、ならびに移植、手術、狭窄、またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される、線維症の治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. アテローム性動脈硬化症および高血圧症から選択される、心血管疾患の治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 片頭痛および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される、疼痛の治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される、ＩＢＤの治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 関節リウマチ（ＲＡ）および変形性関節症（ＯＡ）を含む炎症性関節疾患の治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 乳がん、膵臓がん、および肝臓がんなどの細胞外マトリックス産生がんを含むがんの治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤ、炎症性疾患、またはがんの治療に有用な薬物の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. 前記線維症が、全身性硬化症、皮膚線維症、肝臓線維症、心臓線維症、腎臓線維症、腸線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）に関連する線維症を含む肺線維症、ならびに移植、手術、狭窄、またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択される、線維症の治療に有用な薬物の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. アテローム性動脈硬化症および高血圧症から選択される、心血管疾患の治療に有用な薬物の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. 片頭痛および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される、疼痛の治療に有用な薬物の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される、ＩＢＤの治療に有用な薬物の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  23. 関節リウマチ（ＲＡ）および変形性関節症（ＯＡ）を含む炎症性関節疾患の治療に有用な薬物の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  24. 乳がん、膵臓がん、および肝臓がんなどの細胞外マトリックス産生がんを含むがんの治療に有用な薬物の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  25. 線維症、心血管疾患、疼痛、ＩＢＤ、炎症性疾患、またはがんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
  26. 線維症を治療する方法であって、前記線維症が、全身性硬化症、皮膚線維症、肝臓線維症、心臓線維症、腎臓線維症、腸線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）に関連する線維症を含む肺線維症、ならびに移植、手術、狭窄、またはケロイド瘢痕に関連する線維症から選択され、それを必要とする患者に、請求項１～９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
  27. アテローム性動脈硬化症および高血圧症から選択される心血管疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
  28. 片頭痛および炎症性疾患に関連する疼痛から選択される疼痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
  29. クローン病および潰瘍性大腸炎から選択されるＩＢＤを治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
  30. 関節リウマチ（ＲＡ）および変形性関節症（ＯＡ）を含む炎症性関節疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項１～９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
  31. 乳がん、膵臓がん、および肝臓がんなどの細胞外マトリックス産生がんを含むがんを治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項１～９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
  32. １つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と混合された、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  33. 前記賦形剤が、充填剤、滑沢剤、香料、着色剤、甘味料、緩衝液、酸性化剤、希釈剤、および防腐剤を含む群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
  34. 経口吸引によって、経口的に、筋肉内、静脈内、腹腔内、または皮下に、インプラントを介して、直腸、鼻腔内、または経皮的に、好ましくは経口的に、投与されるように処方される、請求項３２または３３に記載の組成物。
  35. 追加の治療薬をさらに含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の組成物。
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