JP2022537502A - プロペラン系化合物の連続合成方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、プロペラン系化合物の連続合成方法を開示する。当該方法は、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体を原料として、連続化反応により、金属リチウム試薬と閉環して、プロペラン系化合物を調製するステップを含む。本発明の技術案を適用し、連続反応装置を使用して連続材料供給、連続反応、連続移送、連続クエンチを行い、後処理では９０％以上の分離収率を得ることが可能で、プロペランの効率的な調製を実現する。また、当該連続プロセスは反応時間を短縮し、スケールアップ生産中に、製品がアルカリ性条件で不安定になり、反応時間が長いほど劣化するという難題を解決し、かつ、連続プロセスの使用により、反応にリチウム試薬を使用する危険性を非常に大きく低下させ、スケールアップ生産にさらに有利になる。
Description
本発明は、医薬及び化学工業分野に関し、具体的には、プロペラン系化合物の連続合成方法に関する。
プロペランは、重要な生物学的等価体であり（非特許文献１）、３つのブリッジ鎖の炭素数が減少するのにつれて、分子骨格もより「硬直」になり、張力が、対応する二環式化合物よりもはるかに大きく、それに伴って熱力学的及び動力学的安定性も低下するため、特別な活性を有する（非特許文献２）。プロペランは、フェニル誘導体を置換した後、薬物分子に対する浸透性、水溶性、及び代謝安定性が大幅に改善されることが実証されており（非特許文献３）、また、研究により、ジシクロペンチル［１．１．１］は分子の三次的な配向性を高め、薬物分子中の剛性スペーサーとして、グループ間の距離と配置を調節することが可能であることが明らかになり、現在の医薬市場の分野では、例えば、抗うつ剤、静菌薬、非典型ＰＫＣ阻害剤、熱ショックタンパク質阻害剤などの多くのプロペランの代替薬の開発に成功した（非特許文献４）。
３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸などのプロペラン誘導体は、非天然アミノ酸として、医薬品化学研究の分野で大きな可能性を秘めているが（非特許文献５）、合成プロセスが煩雑であるため、コストが非常に高い（メチルエステル誘導体は～＄３００，０００／ｋｇである）。今まで、このような化合物の合成に関する報道は数例に止まっている。アメリカのラホヤ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ）実験室のＫｅｖｉｎ Ｂｕｎｋｅｒらは、［１．１．１］プロペランのヒドロアミノ化反応を利用してＢＣＰ－ａｍｉｎｅ誘導体を合成し（非特許文献６）、スクリプス研究所（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のＰｈｉｌ Ｂａｒａｎ教授は、環ひずみ放出の戦略を用いて、ターボ－アミノグリニャール試薬による［１．１．１］プロペランの求核性開環により、標的生成物を調製した（非特許文献７）。さらに、ミュンヘン大学のＰａｕｌ Ｋｎｏｃｈｅｌ教授も、同様のアプローチでビスアリールのＢＣＰ誘導体を合成した（非特許文献８）。最近、日本理化学研究所（ＲＩＫＥＮ）のＪｕｎｉｃｈｉｒｏ Ｋａｎａｚａｗａ及びＭａｓａｎｏｂｕ Ｕｃｈｉｙａｍａなどの研究者らは、［１．１．１］プロペランから出発して、Ｆｅ触媒による多成分フリーラジカルカルボアミノ化プロセスを通じて、３－置換ＢＣＰ－ａｍｉｎｅ誘導体の効率的な合成を実現した（非特許文献９）。
プロペランの調製方法は、先行文献によれば、主に２種類に分類され、１つは、高価な原料のジブロモ又はジヨードビシクロ［１，１，１］ペンタンを使用して、強塩基のｔｅｒｔ－ブチルリチウムの作用で、閉環してプロペランを調製したが（非特許文献１０）、反応条件が厳しく、収率が低く、反応安定性が悪い。また１つは、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン（非特許文献１１）を原料として使用して、過剰なメチルリチウムの作用で、分子内で２回閉環して調製し、欠点は、このプロセスで大量のメタンガスが発生し、反応が制御できないことである。２種類の方法は、いずれも活性金属試薬を使用する必要があるが、破壊実験により、水溶液、酸性、アルカリ性のいずれの条件でのプロペランの分解程度が異なることが示され、これは、スケールアップ調製の最大のボトルネックであり、現在のプロペランの調製も実験室で小規模で行われ、プロペランの適用が非常に大きく制限される。
要約すると、プロペラン系化合物の従来の調製には主に以下の技術的な問題がある。１）ジヨードやジブロモビシクロ［１，１，１］ペンタンなどの非常に高価な原料を使用する必要があり、かつ、反応収率が低く、条件が厳しい。２）プロペランがアルカリ性条件では不安定であるため、従来のバッチ反応はスケールアップできず、実験室で小規模で調製することしかできず、１００ｇ規模までスケールアップすると、収率が約６０％まで明らかに低下した。３）バッチ反応は、金属試薬の滴下過程の時間が長く、操作が危険で、例えばメチルリチウムを使用すると、反応中にメタンガスを生成し、反応温度／圧力の制御が難しく、スケールアップするには非常に大きい安全性の懸念がある。
したがって、スケールアップ可能なプロセスの開発は、非常に有望で困難な作業であり、プロペラン及びその誘導体の調製においても緊急に解決すべき問題である。
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Ｗａｓｅｒ， Ｊ．； Ｇａｓｐａｒ， Ｂ．； Ｎａｍｂｕ， Ｈ．； Ｃａｒｒｅｉｒａ， Ｅ． Ｍ． Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ２００６， １２８， １１６９３； Ｂｕｎｋｅｒ， Ｋ． Ｄ．； Ｓａｃｈ， Ｎ． Ｗ．； Ｈｕａｎｇ， Ｑ．； Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， Ｐ． Ｆ．Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．２０１１， １３， ４７４６． Ｆｏｒ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ＢＣＰ－ａｍｉｎｅ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎｒｅｆ １ｃ， １ｄ， ａｎｄ １１ａ， ｓｅｅ： Ｂｕｎｋｅｒ， Ｋ． Ｄ． ＰａｔｅｎｔＷＯ ２０１５／０８９１７０ Ａ１．
Ｓｐａｎｇｌｅｒ， Ｊ． Ｅ．； Ｚｈｕ， Ｈ．； Ｚｈｕ， Ｊ．；Ｂａｒａｎ， Ｐ． Ｓ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０１７， １３９， ３２０９．
Ｍａｋａｒｏｖ， Ｉ． Ｓ．； Ｂｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔ， Ｃ． Ｅ．； Ｋａｒａｇｈｉｏｓｏｆｆ， Ｋ．；Ｋｏｃｈ， Ｇ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ， Ｐ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０１７， ５６， １２７７４．
Ｊｕｎｉｃｈｉｒｏ Ｋａｎａｚａｗａ，Ｋａｔｓｕｙａ Ｍａｅｄａ， ａｎｄ Ｍａｓａｎｏｂｕ Ｕｃｈｉｙａｍａ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ，２０１７， １３９， １７７９１．
Ｗｉｂｅｒｇ，Ｋ．Ｂ．； Ｗａｌｋｅｒ，Ｆ．Ｈ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ； ｖｏｌ． １０４； （１９８２）； ５２３； Ｗｉｂｅｒｇ， Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｂ．； ＭｃＭｕｒｄｉｅ，Ｎｅｉｌ； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ； ｖｏｌ． １１３； ２３； （１９９１）；． ８９９５－８９９６．
Ｅｌｌｉｏｔｔ， Ｌｕｋｅ Ｄ．；Ｋｎｏｗｌｅｓ， Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｐ．； Ｋｏｏｖｉｔｓ， Ｐａｕｌ Ｊ．； Ｍａｓｋｉｌｌ， Ｋａｔｉｅ Ｇ．； Ｒａｌｐｈ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．； Ｌｅｊｅｕｎｅ，Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ；Ｅｄｗａｒｄｓ， Ｌｅｅ Ｊ．； Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｉ．； Ｃｌｅｍｅｎｓ， Ｉａｎ Ｒ．； Ｃｏｘ， Ｂｒｉａｎ； Ｐａｓｃｏｅ， Ｄａｖｉｄ Ｄ．；Ｋｏｃｈ， Ｇｕｉｄｏ；Ｅｂｅｒｌｅ， Ｍａｒｔｉｎ； Ｂｅｒｒｙ， Ｍａｌｃｏｌｍ Ｂ．； Ｂｏｏｋｅｒ－Ｍｉｌｂｕｒｎ， Ｋｅｖｉｎ Ｉ．； Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ － Ａ ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ； ｖｏｌ． ２０； ４６；（２０１４）； １５２２６－１５２３２； Ｒｅｈｍ， Ｊ． Ｄ． Ｄａｎｉｅｌ； Ｚｉｅｍｅｒ， Ｂｕｒｇｈａｒｄ； Ｓｚｅｉｍｉｅｓ， Ｇｕｅｎｔｅｒ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； ９； （１９９９）； ２０７９－２０８５．
本発明は、従来技術におけるプロペラン系化合物の合成収率が低いという技術的問題を解決するために、プロペラン系化合物の連続合成方法を提供することを目的とする。
上記の目的を実現するために、本発明の一態様では、プロペラン系化合物の連続合成方法を提供する。当該方法は、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体を原料として、連続化反応により、金属リチウム試薬と閉環して、プロペラン系化合物を調製するステップを含む。
さらに、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体は
構造を有し、ただし、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルコキシ基又はアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２で表される構造は同じであるか又は異なり、Ｒ１、Ｒ２は、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５であることが好ましい。
さらに、金属リチウム試薬は、フェニルリチウム、ベンジルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、及びドデシルリチウムのうちの１つである。
さらに、連続化反応の温度は－７８～５℃である。
さらに、プロペラン系化合物の連続合成方法は、連続化反応が完了した後、反応を連続的にインラインでクエンチすることをさらに含み、好ましくは、反応を連続的にインラインでクエンチすることに用いられるクエンチ剤はアンモニア水であり、より好ましくは、アンモニア水の濃度は０．５～３．０ｇ／ｇであり、さらに好ましくは、アンモニア水の濃度は１．０ｇ／ｇである。
さらに、連続化反応は、完全混合嫌気性反応器内で行われ、好ましくは、完全混合嫌気性反応器は、順次連通する１段目の完全混合嫌気性反応器、２段目の完全混合嫌気性反応器及び３段目の完全混合嫌気性反応器を含み、好ましくは、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体を第１溶媒に溶解させて溶液Ａとし、金属リチウム試薬を第２溶媒に溶解させて溶液Ｂとし、溶液Ａ及び溶液Ｂを、自動投入システムにより完全混合嫌気性反応器に添加して連続化反応を行い、好ましくは、第１溶媒及び第２溶媒は、それぞれ、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからなる群から一種又は多種選択されるものである。
さらに、溶液Ａでは、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体のモル濃度は０．５～３．０Ｍである。
さらに、溶液Ｂでは、金属リチウム試薬のモル濃度は１．０Ｍ～３．０Ｍである。
さらに、溶液Ａ及び溶液Ｂの仕込み比は１：２．０～１：３．０である。
さらに、１段目の完全混合嫌気性反応器内の反応温度は－５１℃～－７５℃で、反応時間は２０～４０ｍｉｎであり、好ましくは、２段目の完全混合嫌気性反応器内の反応温度は－５℃～５℃で、反応時間は３０～６０ｍｉｎであり、好ましくは、３段目の完全混合嫌気性反応器内の反応温度は－５℃～５℃で、反応時間は３０～６０ｍｉｎである。
本発明の技術案を適用し、連続反応装置を使用して連続材料供給、連続反応、連続移送、連続クエンチを行い、後処理では９０％以上の分離収率を得ることが可能で、プロペランの効率的な調製を実現する。また、当該連続プロセスは反応時間を短縮し、スケールアップ生産中に、製品がアルカリ性条件で不安定になり、反応時間が長いほど劣化するという難題を解決し、かつ、連続プロセスの使用により、反応にリチウム試薬を使用する危険性を非常に大きく低下させ、スケールアップ生産にさらに有利になる。
なお、矛盾がない場合、本願の実施例及び実施例の特徴を互いに組み合わせてもよい。以下、実施例を参照しながら、本発明について詳細に説明する。
本発明の典型的な実施形態によれば、プロペラン系化合物の連続合成方法を提供する。当該合成方法は、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体を原料として、連続化反応により、金属リチウム試薬と閉環して、プロペラン系化合物を調製するステップを含む。
本発明の技術案を適用し、連続反応装置を使用して連続材料供給、連続反応、連続移送、連続クエンチを行い、後処理では９０％以上の分離収率を得ることが可能で、プロペランの効率的な調製を実現する。また、当該連続プロセスは反応時間を短縮し、スケールアップ生産中に、製品がアルカリ性条件で不安定になり、反応時間が長いほど劣化するという難題を解決し、かつ、連続プロセスの使用により、反応にリチウム試薬を使用する危険性を非常に大きく低下させ、スケールアップ生産にさらに有利になる。
典型的には、本発明の一実施形態において、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体は
構造を有し、ただし、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルコキシ基又はアリール基を表し、Ｒ１、Ｒ２で表される構造は同じであるか又は異なり、Ｒ１、Ｒ２は－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５であることが好ましい。
好ましくは、金属リチウム試薬は、フェニルリチウム、ベンジルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ドデシルリチウムのうちの１つである。これらのリチウム試薬は、金属イオン半径が小さく、分極能力が高く、アルカリ性が強いなどの特徴を有し、水素又は臭素を比較的徹底的に捕獲することができる。好ましくは、連続化反応の温度は－７８～５℃であり、実際には、連続化反応は３つの段階に分けることができ、高温ではリチウム試薬が破壊されるから、第１段階の水素引き抜きは低温で行われる必要があり、第２段階及び第３段階の反応は、約０度で行われる必要がある。
本発明の典型的な実施形態によれば、プロペラン系化合物の連続合成方法は、連続化反応が完了した後、反応を連続的にインラインでクエンチすることをさらに含み、工業的な連続生産が実施しやすくなる。好ましくは、反応を連続的にインラインでクエンチすることに用いられるクエンチ剤はアンモニア水であり、アンモニア水の濃度は１．０～３．０ｇ／ｇであり、より好ましくは、アンモニア水の濃度は１．０ｇ／ｇである。
本発明の典型的な実施形態では、連続化反応は、完全混合嫌気性反応器内で行われる。典型的な、完全混合嫌気性反応器は、順次連通する１段目の完全混合嫌気性反応器、２段目の完全混合嫌気性反応器及び３段目の完全混合嫌気性反応器を含み、これにより、いくつの異なる反応器ユニットを一緒に連結したものに相当し、各反応器ユニットは、異なる温度、反応温度、原料の配合などを有することができ、反応条件の柔軟な制御がより容易になる。
本発明の典型的な実施例では、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体を第１溶媒に溶解させて溶液Ａとし、金属リチウム試薬を第２溶媒に溶解させて溶液Ｂとし、溶液Ａ及び溶液Ｂを、自動投入システムにより完全混合嫌気性反応器に添加して連続化反応を行い、このように操作すると、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体と金属リチウム試薬の添加量を制御しやすくなる。好ましくは、第１溶媒及び第２溶媒は、それぞれ、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからなる群から一種又は多種選択されるものである。これらの溶媒は、いずれも不活性溶媒であり、特殊な官能基を持たず、安定しており、反応が起こりにくく、比較的安価で、工業生産のコスト制御に有利になる。
本発明の典型的な実施形態によれば、溶液Ａでは、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体のモル濃度が０．５～３．０Ｍであり、溶液Ｂでは、金属リチウム試薬のモル濃度が１．０～３．０Ｍであり、この範囲内で反応物を十分に利用する。反応を十分に進行させるために、溶液Ａ及び溶液Ｂの仕込み比（換質後の反応基質のモル比）は１：２．０～１：３．０であることが好ましい。
本発明の典型的な実施形態によれば、１段目の完全混合嫌気性反応器内の反応温度は－７５℃～－５１℃で、例えば－７４℃、－７３℃、－７１℃、－７０℃、－６８℃、－６６℃、－６５℃、－６４℃、－６２℃、－６０℃、－５８℃、－５６℃、－５５℃、－５４℃、－５２℃などで、反応時間は２０～４０ｍｉｎであり、好ましくは、２段目の完全混合嫌気性反応器内の反応温度は－５℃～５℃で、例えば－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃又は５℃で、反応時間は３０～６０ｍｉｎであり、好ましくは、３段目の完全混合嫌気性反応器内の反応温度は－５℃～５℃で、例えば－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃又は５℃で、反応時間は３０～６０ｍｉｎである。１段目の完全混合嫌気性反応器内での反応は、１段目の温度制御滴下段階に属し、滴下過程は低温で行われる必要があり、そうでなければ、原料が劣化し、２段目の完全混合嫌気性反応器及び３段目の完全混合嫌気性反応器内での反応は、２段目及び３段目の反応段階に属し、滴下終了後、反応は約０℃で行われる必要があり、したがって温度を－５～５℃範囲に制御する。上記の反応時間の制御は、滴下中に放熱が明らかで、制御可能な温度範囲内で、１段目の滴下段階が、２０～４０ｍｉｎの時間を必要とし、２段目及び３段目が反応時間で、トータルの時間１～２ｈで反応が完全に変換できるからである。
以下、実施例を参照しながら本発明の有益な効果についてさらに説明する。
（比較例１）
（１）機器の仕様：３段の１０００ｍＬＣＳＴＲ反応器（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｓｔｉｒｒｅｄ ｔａｎｋ ｒｅａｃｔｏｒ、完全混合嫌気性反応器）、５０ｍｌプランジャーポンプ、５０００ｇ天びん、１．０Ｌ材料添加ボトル。
（２）原料の配合：
溶液Ａ：５．０ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、Ｌ１（溶液Ａの材料供給速度）＝４．５ｇ／ｍｉｎ、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、Ｌ２（溶液Ｂの材料供給速度）＝４．５ｇ／ｍｉｎ、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、Ｌ３（溶液Ｃの材料供給速度）＝１．０ｇ／ｍｉｎ。
溶液Ａ：５．０ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、Ｌ１（溶液Ａの材料供給速度）＝４．５ｇ／ｍｉｎ、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、Ｌ２（溶液Ｂの材料供給速度）＝４．５ｇ／ｍｉｎ、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、Ｌ３（溶液Ｃの材料供給速度）＝１．０ｇ／ｍｉｎ。
（３）反応条件：３段のＣＳＴＲ、１段目の低温段階では温度を－５０～０℃に制御し、保留体積は５００ｍｌであり、２段目、３段目の反応段階では温度を０℃に制御し、保留体積は７００ｍｌであり、３段目は受入ボトルにオーバーフローし、受入ボトルの温度を０℃に制御し、トータル保留体積は１２００ｍｌであり、ＲＴ（保留時間）＝２．０ｈであった。自動投入システムを起動して、２股で材料を供給し、Ｌ１＝４．５ｇ／ｍｉｎ、Ｌ２＝４．５ｇ／ｍｉｎであり、２股の材料は、１段目のＣＳＴＲ低温段階での混合を経て、４０ｍｉｎ後、２段目、３段目の反応段階にオーバーフローして反応し、７０ｍｉｎ後、３段目のＣＳＴＲから受入ボトルにオーバーフローし始め、投入システムを起動し、Ｌ３＝１．０ｇ／ｍｉｎで、アンモニア水を連続的に注入して反応をクエンチした。後処理、液体分離、及び低温蒸留を行って製品を０．７６１ｋｇ（換算含有量）取得し、ＮＭＲ収率は６８％であった。
（実施例１）
原料：
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３
原料：
溶液Ａ：０．３１ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチル－３－メチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水。
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水。
反応条件：３段のＣＳＴＲ、１段目の低温段階では温度を－６５℃に制御し、保留体積は５０ｍｌであり、２段目、３段目の反応段階では温度を０℃に制御し、保留体積は７０ｍｌであり、３段目は受入ボトルにオーバーフローし、受入ボトルの温度を０℃に制御し、トータル保留体積は１２０ｍｌであり、ＲＴ＝２．０ｈであった。自動投入システムを起動して、２股で材料を供給し、Ｌ１＝０．４８ｇ／ｍｉｎ、Ｌ２＝０．４０ｇ／ｍｉｎであり、２股の材料は、１段目のＣＳＴＲ低温段階での混合を経て、４０ｍｉｎ後、２段目、３段目の反応段階にオーバーフローして反応し、７０ｍｉｎ後、３段目のＣＳＴＲから受入ボトルにオーバーフローし始め、投入システムを起動し、Ｌ３＝０．１ｇ／ｍｉｎで、アンモニア水を連続的に注入して反応をクエンチした。後処理、液体分離、及び低温蒸留を行って製品を７０．５ｇ（換算含有量）取得し、ＮＭＲ収率は８５％であった。
（実施例２）
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
原料：
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
原料：
溶液Ａ：０．３３ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチル－３－エチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水。
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水。
反応条件：３段のＣＳＴＲ、１段目の低温段階では温度を－６５℃に制御し、保留体積は５０ｍｌであり、２段目、３段目の反応段階では温度を０℃に制御し、保留体積は７０ｍｌであり、３段目は受入ボトルにオーバーフローし、受入ボトルの温度を０℃に制御し、トータル保留体積は１２０ｍｌであり、ＲＴ＝２．０ｈであった。自動投入システムを起動して、２股で材料を供給し、Ｌ１＝０．４９ｇ／ｍｉｎ、Ｌ２＝０．４０ｇ／ｍｉｎであり、２股の材料は、１段目のＣＳＴＲ低温段階での混合を経て、４０ｍｉｎ後、２段目、３段目の反応段階にオーバーフローして反応し、７０ｍｉｎ後、３段目のＣＳＴＲから受入ボトルにオーバーフローし始め、投入システムを起動し、Ｌ３＝０．１ｇ／ｍｉｎで、アンモニア水を連続的に注入して反応をクエンチした。後処理、液体分離、及び低温蒸留を行って製品を８４．７０ｇ（換算含有量）取得し、ＮＭＲ収率は９０．０６％であった。
（実施例３）
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
リチウム試薬にメチルリチウムを使用した。
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
リチウム試薬にメチルリチウムを使用した。
原料の配合：
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのメチルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのメチルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
反応条件：３段のＣＳＴＲ、１段目の低温段階では温度を－６５℃に制御し、保留体積は５００ｍｌであり、２段目、３段目の反応段階では温度を０℃に制御し、保留体積は７００ｍｌであり、３段目は受入ボトルにオーバーフローし、受入ボトルの温度を０℃に制御し、トータル保留体積は１２００ｍｌであり、ＲＴ＝２．０ｈであった。自動投入システムを起動して、２股で材料を供給し、Ｌ１＝０．４６ｇ／ｍｉｎ、Ｌ２＝０．４３ｇ／ｍｉｎ、２股の材料は、１段目のＣＳＴＲ低温段階での混合を経て、４０ｍｉｎ後、２段目、３段目の反応段階にオーバーフローして反応し、７０ｍｉｎ後、３段目のＣＳＴＲから受入ボトルにオーバーフローし始め、投入システムを起動し、Ｌ３＝０．１ｇ／ｍｉｎで、アンモニア水を連続的に注入して反応をクエンチした。後処理、液体分離、及び低温蒸留を行って製品を９２．６７ｇ（換算含有量）取得し、ＮＭＲ収率は８６％であった。
（実施例４）
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
第１段階反応温度は－５１℃であった。
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
第１段階反応温度は－５１℃であった。
原料の配合：
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
反応条件：３段のＣＳＴＲ、１段目の低温段階では温度を－５１℃に制御し、保留体積は５０ｍｌであり、２段目、３段目の反応段階では温度を０℃に制御し、保留体積は７０ｍｌであり、３段目は受入ボトルにオーバーフローし、受入ボトルの温度を０℃に制御し、トータル保留体積は１２０ｍｌであり、ＲＴ＝２．０ｈであった。自動投入システムを起動して、２股で材料を供給し、Ｌ１＝０．４６ｇ／ｍｉｎ、Ｌ２＝０．４３ｇ／ｍｉｎであり、２股の材料は、１段目のＣＳＴＲ低温段階での混合を経て、４０ｍｉｎ後、２段目、３段目の反応段階にオーバーフローして反応し、７０ｍｉｎ後、３段目のＣＳＴＲから受入ボトルにオーバーフローし始め、投入システムを起動し、Ｌ３＝０．３ｇ／ｍｉｎで、アンモニア水を連続的に注入して反応をクエンチした。後処理、液体分離、及び低温蒸留を行って製品を９２．８８ｇ（換算含有量）取得し、ＮＭＲ収率は８３％であった。
（実施例５）
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
アンモニア水の使用量は３．０ｇ／ｇであった。
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
アンモニア水の使用量は３．０ｇ／ｇであった。
原料の配合：
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：３．０ｇ／ｇのアンモニア水、
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：３．０ｇ／ｇのアンモニア水、
反応条件：３段のＣＳＴＲ、１段目の低温段階では温度を－６５℃に制御し、保留体積は５０ｍｌであり、２段目、３段目の反応段階では温度を０℃に制御し、保留体積は７０ｍｌであり、３段目は受入ボトルにオーバーフローし、受入ボトルの温度を０℃に制御し、トータル保留体積は１２０ｍｌであり、ＲＴ＝２．０ｈであった。自動投入システムを起動して、２股で材料を供給し、Ｌ１＝０．４６ｇ／ｍｉｎ、Ｌ２＝０．４３ｇ／ｍｉｎであり、２股の材料は、１段目のＣＳＴＲ低温段階での混合を経て、４０ｍｉｎ後、２段目、３段目の反応段階にオーバーフローして反応し、７０ｍｉｎ後、３段目のＣＳＴＲから受入ボトルにオーバーフローし始め、投入システムを起動し、Ｌ３＝０．３ｇ／ｍｉｎで、アンモニア水を連続的に注入して反応をクエンチした。後処理、液体分離、及び低温蒸留を行って製品１００．７ｇを（換算含有量）取得し、ＮＭＲ収率は９０％であった。
（実施例６）
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
反応溶媒はｎ－ヘキサンであった。
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
反応溶媒はｎ－ヘキサンであった。
原料の配合：
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ヘキサン、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ヘキサン、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
反応条件：３段のＣＳＴＲ、１段目の低温段階では温度を－６５℃に制御し、保留体積は５０ｍｌであり、２段目、３段目の反応段階では温度を０℃に制御し、保留体積は７０ｍｌであり、３段目は受入ボトルにオーバーフローし、受入ボトルの温度を０℃に制御し、トータル保留体積は１２０ｍｌであり、ＲＴ＝２．０ｈであった。自動投入システムを起動して、２股で材料を供給し、Ｌ１＝０．４４ｇ／ｍｉｎ、Ｌ２＝０．４５ｇ／ｍｉｎであり、２股の材料は、１段目のＣＳＴＲ低温段階での混合を経て、４０ｍｉｎ後、２段目、３段目の反応段階にオーバーフローして反応し、７０ｍｉｎ後、３段目のＣＳＴＲから受入ボトルにオーバーフローし始め、投入システムを起動し、Ｌ３＝０．１ｇ／ｍｉｎで、アンモニア水を連続的に注入して反応をクエンチした。後処理、液体分離、及び低温蒸留を行って製品を９７．７ｇ（換算含有量）取得し、ＮＭＲ収率は８８％であった。
（実施例７）
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
基質の濃度が変化し、３．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテルを使用した。
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
基質の濃度が変化し、３．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテルを使用した。
原料の配合：
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋３．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋３．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
反応条件：３段のＣＳＴＲ、１段目の低温段階では温度を－６５℃に制御し、保留体積は５０ｍｌであり、２段目、３段目の反応段階では温度を０℃に制御し、保留体積は７０ｍｌであり、３段目は受入ボトルにオーバーフローし、受入ボトルの温度を０℃に制御し、トータル保留体積は１２０ｍｌであり、ＲＴ＝２．０ｈであった。自動投入システムを起動して、２股で材料を供給し、Ｌ１＝０．５５ｇ／ｍｉｎ、Ｌ２＝０．３３ｇ／ｍｉｎであり、２股の材料は、１段目のＣＳＴＲ低温段階での混合を経て、４０ｍｉｎ後、２段目、３段目の反応段階にオーバーフローして反応し、７０ｍｉｎ後、３段目のＣＳＴＲから受入ボトルにオーバーフローし始め、投入システムを起動し、Ｌ３＝０．１ｇ／ｍｉｎで、アンモニア水を連続的に注入して反応をクエンチした。後処理、液体分離、及び低温蒸留を行って製品を９５．５ｇ（換算含有量）取得し、ＮＭＲ収率は８６％であった。
（実施例８）
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
溶液Ａと溶液Ｂとの比を１：３．０に変化した。
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
溶液Ａと溶液Ｂとの比を１：３．０に変化した。
原料の配合：
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：３．０ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：３．０ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
反応条件：３段のＣＳＴＲ、１段目の低温段階では温度を－６５℃に制御し、保留体積は５０ｍｌであり、２段目、３段目の反応段階では温度を０℃に制御し、保留体積は７０ｍｌであり、３段目は受入ボトルにオーバーフローし、受入ボトルの温度を０℃に制御し、トータル保留体積は１２０ｍｌであり、ＲＴ＝２．０ｈであった。自動投入システムを起動して、２股で材料を供給し、Ｌ１＝０．３８ｇ／ｍｉｎ、Ｌ２＝０．５０ｇ／ｍｉｎであり、２股の材料は、１段目のＣＳＴＲ低温段階での混合を経て、４０ｍｉｎ後、２段目、３段目の反応段階にオーバーフローして反応し、７０ｍｉｎ後、３段目のＣＳＴＲから受入ボトルにオーバーフローし始め、投入システムを起動し、Ｌ３＝０．１ｇ／ｍｉｎで、アンモニア水を連続的に注入して反応をクエンチした。後処理、液体分離、及び低温蒸留を行って製品を９３．２ｇ（換算含有量）取得し、ＮＭＲ収率は８４％であった。
（実施例９）
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
各段階の反応時間が変化した。
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
各段階の反応時間が変化した。
原料の配合：
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
反応条件：３段のＣＳＴＲ、１段目の低温段階では温度を－６５℃に制御し、保留体積は５０ｍｌであり、２段目、３段目の反応段階では温度を０℃に制御し、保留体積は７０ｍｌであり、３段目は受入ボトルにオーバーフローし、受入ボトルの温度を０℃に制御し、トータル保留体積は１２０ｍｌであり、ＲＴ＝２．０ｈであった。自動投入システムを起動して、２股で材料を供給し、Ｌ１＝０．４１ｇ／ｍｉｎ、Ｌ２＝０．５０ｇ／ｍｉｎであり、２股の材料は、１段目のＣＳＴＲ低温段階での混合を経て、３０ｍｉｎ後、２段目、３段目の反応段階にオーバーフローして反応し、１００ｍｉｎ後、３段目のＣＳＴＲから受入ボトルにオーバーフローし始め、投入システムを起動し、Ｌ３＝０．１ｇ／ｍｉｎで、アンモニア水を連続的に注入して反応をクエンチした。後処理、液体分離、及び低温蒸留を行って製品を１００．９ｇ（換算含有量）取得し、ＮＭＲ収率は９１％であった。
（実施例１０）
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
各段階の反応温度が変化した。
機器の仕様は実施例１と同じであり、実施例１と異なる点は、次のようである。
各段階の反応温度が変化した。
原料の配合：
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
溶液Ａ：０．５ｋｇの１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン＋２．０ｖｏｌのｎ－ブチルエーテル、
溶液Ｂ：２．２ｅｑのフェニルリチウム／ｎ－ブチルエーテル溶液、
溶液Ｃ：１．０ｇ／ｇのアンモニア水、
反応条件：３段のＣＳＴＲ、１段目の低温段階では温度を－６５℃に制御し、保留体積は５０ｍｌであり、２段目、３段目の反応段階では温度を１５℃に制御し、保留体積は７０ｍｌであり、３段目は受入ボトルにオーバーフローし、受入ボトルの温度を１５℃に制御し、トータル保留体積は１２０ｍｌであり、ＲＴ＝２．０ｈであった。自動投入システムを起動して、２股で材料を供給し、Ｌ１＝０．４１ｇ／ｍｉｎ、Ｌ２＝０．５０ｇ／ｍｉｎであり、２股の材料は、１段目のＣＳＴＲ低温段階での混合を経て、４０ｍｉｎ後、２段目、３段目の反応段階にオーバーフローして反応し、７０ｍｉｎ後、３段目のＣＳＴＲから受入ボトルにオーバーフローし始め、投入システムを起動し、Ｌ３＝０．１ｇ／ｍｉｎで、アンモニア水を連続的に注入して反応をクエンチした。後処理、液体分離、及び低温蒸留を行って製品を８９．８４ｇ（換算含有量）取得し、ＮＭＲ収率は８１％であった。
（実施例１１）
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第１段階の反応温度が－５５℃であることだけで、最終的なＮＭＲ収率は８９．１％であった。
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第１段階の反応温度が－５５℃であることだけで、最終的なＮＭＲ収率は８９．１％であった。
（実施例１２）
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第１段階の反応温度が－７０℃であることだけで、最終的なＮＭＲ収率は９２．５％であった。
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第１段階の反応温度が－７０℃であることだけで、最終的なＮＭＲ収率は９２．５％であった。
（実施例１３）
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第２、第３段階の反応温度が－５℃であることだけで、最終的なＮＭＲ収率は８１．７％であった。
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第２、第３段階の反応温度が－５℃であることだけで、最終的なＮＭＲ収率は８１．７％であった。
（実施例１４）
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第１段階の反応温度が５℃であることだけで、最終的なＮＭＲ収率は８３．１％であった。
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第１段階の反応温度が５℃であることだけで、最終的なＮＭＲ収率は８３．１％であった。
（実施例１５）
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第２、第３段階の合計反応時間が６０ｍｉｎであることだけで、最終的なＮＭＲ収率は８６．９％であった。
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第２、第３段階の合計反応時間が６０ｍｉｎであることだけで、最終的なＮＭＲ収率は８６．９％であった。
（実施例１６）
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第２、第３段階の合計反応時間が１２０ｍｉｎであることだけで、最終的なＮＭＲ収率は９１．２％であった。
機器の仕様及び材料使用パラメータなどは全部実施例１と同じであり、実施例１との異なる点は第２、第３段階の合計反応時間が１２０ｍｉｎであることだけで、最終的なＮＭＲ収率は９１．２％であった。
以上の説明から分かるように、本発明の上記の実施例で以下の技術的効果を実現する。
１）連続機器を使用し、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン及びその誘導体を原料として、連続化反応により、金属リチウム試薬と閉環してプロペラン系化合物を調製することを始めて実現した。
１）連続機器を使用し、１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン及びその誘導体を原料として、連続化反応により、金属リチウム試薬と閉環してプロペラン系化合物を調製することを始めて実現した。
２）連続反応モードにより、ユニットの反応時間を短縮し、生成物と金属試薬との接触時間を減少し、製品がアルカリ性条件で破壊されることを最大限に減少し、バッチ反応のスケールアップが不可能から、連続的なスケールアップが可能になり、さらには連続的且つ高効率なスケールアップが可能になることにより、プロペラン系化合物の工業化大規模生産が可能になった。
３）連続プロセスにより、スケールアップ後の分離収率が９０％まで向上し、当該製品の合成コストを非常に大きく低下させ、現在多くの薬物修飾が、プロペラン誘導体が高価であるために実現できないという難題を解決した。
４）連続化機器の使用により、活性金属試薬を使用する危険係数を低下させるとともに、人件費を大幅に節約し、工業的なスケールアップ生産に有益である。
５）当該連続化反応は、従来の反応に比べ、実際の状況に応じて、反応を随時停止させるか又は終了させることができ、後処理も必要に応じてバッチ処理又は合併処理ができ、便利且つ簡単である。
以上の説明は、本発明の好ましい実施例にすぎず、本発明を制限するためのものではなく、当業者にとって、本発明に対して様々な修正及び変更を行うことができる。本発明の精神及び原則内で行われたいかなる修正、等価置換、改良などは、いずれも本発明の保護範囲に含まれるべきである。
Claims (10)
- プロペラン系化合物の連続合成方法であって、
１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体を原料として、連続化反応により、金属リチウム試薬と閉環して、前記プロペラン系化合物を調製するステップを含む、ことを特徴とするプロペラン系化合物の連続合成方法。 - 前記１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体は
- 前記金属リチウム試薬は、フェニルリチウム、ベンジルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム、イソプロピルリチウム及びドデシルリチウムのうちの１つである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記連続化反応の温度は－７８℃～５℃である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記プロペラン系化合物の連続合成方法は、前記連続化反応が完了した後、反応を連続的にインラインでクエンチすることをさらに含み、
好ましくは、前記反応を連続的にインラインでクエンチすることに用いられるクエンチ剤はアンモニア水であり、
より好ましくは、前記アンモニア水の濃度は０．５～３．０ｇ／ｇであり、
さらに好ましくは、前記アンモニア水の濃度は１．０ｇ／ｇである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 前記連続化反応は、完全混合嫌気性反応器内で行われ、
好ましくは、前記完全混合嫌気性反応器は、順次連通する１段目の完全混合嫌気性反応器、２段目の完全混合嫌気性反応器及び３段目の完全混合嫌気性反応器を含み、
好ましくは、前記１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体を第１溶媒に溶解させて溶液Ａとし、前記金属リチウム試薬を第２溶媒に溶解させて溶液Ｂとし、前記溶液Ａ及び前記溶液Ｂを、自動投入システムにより前記完全混合嫌気性反応器に添加して連続化反応を行い、
好ましくは、前記第１溶媒及び前記第２溶媒は、それぞれ、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからなる群から一種又は多種選択されるものである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 前記溶液Ａでは、前記１，１－ジブロモ－２，２－クロロメチルシクロプロパン又はその誘導体のモル濃度は０．５～３．０Ｍである、ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
- 前記溶液Ｂでは、前記金属リチウム試薬のモル濃度は１．０Ｍ～３．０Ｍである、ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
- 前記溶液Ａ及び前記溶液Ｂの仕込み比は１：２．０～１：３．０である、ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
- 前記１段目の完全混合嫌気性反応器内の反応温度が－７５℃～－５１℃で、反応時間が２０～４０ｍｉｎであり、
好ましくは、前記２段目の完全混合嫌気性反応器内の反応温度が－５℃～５℃で、反応時間が３０～６０ｍｉｎであり、
好ましくは、前記３段目の完全混合嫌気性反応器内の反応温度が－５℃～５℃で、反応時間が３０～６０ｍｉｎである、ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
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