JP2022535276A - ピロロベンゾジアゼピン-抗体複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年6月7日に提出された英国出願番号GB1908128.0号に基づく優先権を主張する。
本開示は、抗体に対するリンカーの形態において不安定なC2又はN10保護基があるピロロベンゾジアゼピン(PBD)に関する。
抗体療法は、がん、免疫学的及び血管新生疾患がある被験体の標的治療として確立されている(非特許文献22)。抗体-薬物複合体(ADC)、すなわち免疫複合体を用いると、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺傷又は阻害する薬剤を局所的に送達し、薬物部分の腫瘍への送達及びそこでの細胞内蓄積を標的とするものの、当該非連結型薬物の全身投与は、正常細胞では許容できないレベルの毒性を生じうる(非特許文献23~31)。したがって、最小の毒性での最大効能が求められる。
本発明者らは、特定のPBD二量体抗体複合体を開発した。
本開示の第1の態様は、 式L-(DL)pの複合体であり、ここで、DLは以下の式I又はII:
Lは、KAAG1に連結する抗体(Ab)である抗体であり;
C2’とC3’の間が二重結合である場合、R12は、以下の:
(ia)場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択される1又はそれ以上の置換基により置換される、C5-10アリール基;
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3-6飽和シクロアルキル;
(id)以下の:
(ie)以下の:
(if)以下の:
からなる群から選択され;
C2’とC3’の間に単結合がある場合、R12は、以下の:
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択され;
ここで、R及びR’は、独立して、場合によっては、置換された、C1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル、及びC5-20アリール基から独立して選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択され;
R’’は、C3-12アルキレン基であり、鎖は、1又はそれ以上のヘテロ原子、例えばO、S、NRN2(ここで、RN2は、H又はC1-4アルキルである)、及び/又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されてよく;
Y、Y’はO、S、NHから選択され;
R6’、R7’、R9’は各々、R6、R7、R9と同じ基から選択され;
上記[式I]において、
RL1’は抗体(Ab)に連結するリンカーであり;
R11aは、OH、ORA(式中、RAはC1-4アルキルである)、及びSOzM(式中、zは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価のカチオンである)から選択され;
R20とR21は、結合している窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成するか、又は;
R20は、H及びRCから選択され、ここでRCはキャッピング基であり;
R21は、OH、ORA、SOzMから選択され;
C2とC3との間に二重結合がある場合、R2は、以下の:
(ia)場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択される1又はそれ以上の置換基により置換されてよい、C5-10アリール基;
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(c)C3-6飽和シクロアルキル;
(id)以下の:
(ie)以下の
からなる群から選択され:
C2とC3の間に単結合がある場合、
R2は、以下の
上記[式II]の場合は、
R22は、以下の式IIIa、式IIIb又は式IIIc:
(a)式IIIaは以下の、
(i)Q1は単結合であり、Q2は単結合及び-Z-(CH2)n-から選択され、ここで、Zは、単結合、O、S及びNHから選択され、nは1~3であり;又は
(ii)Q1は-CH=CH-であり、Q2は単結合であり;のいずれかであり;
(b)式IIIbは以下の、
Xは、O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、NH-C(=O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、
RL2’は、抗体(Ab)に連結するリンカーであり;
R10とR11はともに、結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか;又は
R10はHであり、R11はOH、ORA及びSOzMから選択され;
R30及びR31は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は;
R30はHであり、R31はOH、ORA及びSOzMから選択される)
で表される、複合体である。
RL1は、抗体(Ab)への連結に適したリンカーであり;
R22Lは、以下の式IIIaL、式IIIbL又は式IIIcL:
QLはO-RL2、S-RL2及びNRN-RL2から選択され、RNはH、メチル及びエチルから選択され;
XLは、O-RL2、S-RL2、CO2-RL2、CO-RL2、N=C=O-RL2、NHNH-RL2、CONHNH-RL2、
RL2は抗体(Ab)への連結に適するリンカーであり;
残りの全ての基は、第一の態様で定義されているとおりである)
である。
好ましい実施形態は、以下の構造:
当該複合体により、リンカーのいかなる部分も保持していない活性PBD化合物が放出される。PBD化合物の反応性に影響を及ぼすスタブは存在しない。こうして、ConjAは以下の化合物RelA:
一態様では、抗体は、KAAG1に結合する抗体である。
ある実施形態では、抗体は、アミノ酸配列が配列番号7であるVH CDR3があるVHドメインを含む。ある実施形態では、VHドメインは、アミノ酸配列が配列番号6であるVH CDR2、及び/又はアミノ酸配列が配列番号5であるVH CDR1をさらに含む。ある実施形態では、抗体は、アミノ酸配列が配列番号5であるVH CDR1、アミノ酸配列が配列番号6であるVH CDR2、及びアミノ酸配列が配列番号7であるVH CDR3があるVHドメインを含む。好ましい態様では、抗体は、アミノ酸配列が配列番号1によるVHドメインを含む。
本明細書中の用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異的抗体(例えば、二重特異的抗体)、完全抗体(「全長」抗体とも記載される)及び抗体断片を、それらが所望の生物学的活性、例えば、KAAG1への結合能を示す限り、最も広い意味で用いられ、かつ、特異的に包含する。(Miller et al(2003)Jour.of Immunology 170:4854-4861)。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又は他の種由来であってよい。抗体は、特異的抗原を認識し、それに結合しうる免疫系により生成されるタンパク質である。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,NewYork)。標的抗原には、一般に、エピトープともいう、多数の結合部位があり、複数の抗体上の相補性決定領域(CDR)により認識される。異なるエピトープ特異的に結合する抗体の構造は異なる。すなわち、1つの抗原には、対応する抗体が1を超える。抗体は、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、関連する標的の抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位又はその部分を含む分子を含んでよく、当該標的としては、がん細胞又は自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞があげられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子のいかなる系(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、及びIgA)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)若しくはサブクラス、又はアロタイプ(例えば、ヒトG1m1、G1m2、G1m3、非G1m1[すなわち、G1m1以外のいかなるアロタイプ]、G1m17、G2m23、G3m21、G3m28、G3m11、G3m5、G3m13、G3m14、G3m10、G3m15、G3m16、G3m6、G3m24、G3m26、G3m27、A2m1、A2m2、Km1、Km2、Km2、及びKm3)でありえる。
当該免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ由来を含む、いかなる種に由来しうる。
本明細書に開示された抗体は、修飾されてよい。例えば、ヒト被験体に対する免疫原性を低下させるように、修飾されてよい。これは、当業者には公知の多くの技術のいかなる技術を用いて達成することができる。当該技術のいくつかは、以下により詳細に説明される。
非ヒト抗体又は抗体断片の生体内免疫原性を低下させる技術には、「ヒト化」が含まれる。
この技法では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域(CDR)由来の残基が、所望の性質がある、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、又はウサギ等の非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基で置換されているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である(実際には、非ヒトCDRが、ヒトフレームワークに「移植」されている)。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)残基が、相当する非ヒト残基で置換されている(これは、例えば、特定のFR残基が抗原結合に対して大きな効果がある場合があげらえる)。
この方法は、特定のエピトープに対して特異的な所定の非ヒト抗体のVH又はVLドメインをヒトVH又はVLライブラリーと組み合わせることからなり、特異的ヒトVドメインは、注目している抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトVHを、VLライブラリーと組み合わせて、完全なヒトVH×VLの組み合わせを作成する。この方法は、Nature Biotechnology(N.Y.)12,(1994)899-903に記載されている。
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の2つ以上のセグメントを、最終抗体分子内で連結させる。最終抗体分子は、複数のヒトVH及びVL配列セグメントを、ヒトT細胞エピトープを制限又は回避する組み合わせで、最終複合抗体V領域内で連結させることにより、構築される。必要な場合、T細胞エピトープに寄与する又はこれをコードするV領域を、T細胞エピトープを回避する代替セグメントで交換することにより、T細胞エピトープを制限又は回避する。この方法は、米国特許出願公開第2008/0206239号に記載される。
この方法は、ヒト(又は他の二次種)T細胞エピトープを、治療用抗体(又は他の分子)のV領域から除去することを含む。治療用抗体V領域配列を、例えば、MHC結合モチーフのデータベース(www.wehi.edu.auがホストである「モチーフ」データベース等)と比較することで、MHCクラスII結合モチーフの存在について分析する。あるいは、MHCクラスII結合モチーフは、Altuviaらにより記載される方法(J.Mol.Biol.249 244-250(1995))等のコンピューターによるスレッド化法を用いて同定することができる。これらの方法では、V領域配列由来の連続重複ペプチドを、それらのMHCクラスIIタンパク質との結合エネルギーについて試験する。次いで、このデータを、連続して存在するペプチドと関連する他の配列特性についての情報(両親媒性、ロスバードモチーフ(Rothbard motif)、ならびにカテプシンB及び他のプロセシング酵素による切断部位等)とまとめることができる。
この方法は、以下を含む:
(a)非ヒト(例えば齧歯類)抗体(又はその断片)の可変領域の三次元モデルを構築することにより、非ヒト抗体可変領域の高次立体構造を決定する、
(b)十分な数の非ヒト及びヒト抗体の可変領域重鎖及び軽鎖でのX線結晶構造解析に基づく構造から、相対的到達性分布を用いて、配列アラインメントを作成して、重鎖及び軽鎖のフレームワーク位置の組を得る(この組において、アラインメント位置は、十分な数の非ヒト抗体重鎖及び軽鎖の98%において同一である)、
(c)ステップ(b)で作成したフレームワーク位置の組を用いて、ヒト化しようとする非ヒト抗体について、重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を定義する、
(d)ヒト抗体アミノ酸配列から、ステップ(c)で定義した表面露出アミノ酸残基の組との相同性が最も高い重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を同定する(この場合、ヒト抗体由来の重鎖及び軽鎖は、天然に対をなす又はなさない)、
(e)ヒト化しようとする非ヒト抗体のアミノ酸配列において、ステップ(c)で定義した表面露出アミノ酸残基の組を、ステップ(d)で同定した重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組と置換する、
(f)ステップ(e)で指定される置換により得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築する、
(g)ステップ(a)及びステップ(f)で構築した三次元モデルを比較することにより、ヒト化しようとする非ヒト抗体の相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から5オングストローム内にあるいずれかのアミノ酸残基を、ステップ(c)又はステップ(d)で同定した組から同定する、及び
(h)ステップ(g)で同定したいずれかの残基を、ヒトアミノ酸残基から元々の非ヒトアミノ酸残基に交換し、それにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化の組を確定させる、ただし、ステップ(a)は、必ずしも最初に行う必要はないが、ステップ(g)の前に行わなければならない。
この方法は、非ヒト配列を、機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。これらのヒト遺伝子の中から、非ヒト配列と同一又は密接に関連する正準構造をコードするものを選択する。選択したこれらのヒト遺伝子の中から、CDR内で最も高い相同性を持つものをFRドナーとして選択する。最後に、非ヒトCDRをこれらのヒトFRに移植する。この方法は、国際公開第2005/079479号パンフレットに記載されている。
この方法は、非ヒト(例えばマウス)配列を、ヒト生殖系列遺伝子のレパートリーと比較し、差異を、ヒトストリング含有量(HSC)として点数付けする。HSCは、潜在的MHC/T細胞エピトープのレベルで配列を定量する。次いで、標的配列を、全体的な相同性尺度を用いるのではなく、標的配列のHSCを最大にするようにヒト化することで、複数の多様なヒト化変異型を作成する(Molecular Immunology,44,(2007)1986-1998に記載されている)。
非ヒト抗体のCDRを、全ての既知の重鎖及び軽鎖のヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するcDNAプールと、インフレームで融合させる。次いで、ヒト化抗体を、例えば、ファージ提示型抗体ライブラリーをパニングすることで選択する。この方法は、Methods 36,43-60(2005)に記載されている。
医薬として許容されるカチオン
薬学的に許容される一価カチオン及び二価カチオンの例は、Berge, et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
薬学的に許容されるカチオンは、無機又は有機であってよい。
薬学的に許容される一価の無機カチオンの例は、限定されるものではないが、Na+及びK+等のアルカリ金属イオンを含む。薬学的に許容される二価の無機カチオンの例としては、Ca2+及びMg2+等のアルカリ土類カチオンがあげられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわち、NH4+)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)があげられるが、これらに限定されない。いくつかの適当な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニン等のアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
本明細書で用いられる語句「場合によっては、置換された」は、非置換であってよい、又は置換されてよい親基に関する。
他に特定されていない限り、本明細書で用いられる用語「置換されている」は、1つ以上の置換基を持つ親基に関する。本明細書で用いられる用語「置換基」は従来の意味で用いられ、親基に、共有結合的に結合している、場合により縮合している化学的部分をいう。多種多様の置換基が周知であり、また、種々の親基の形成及びこれらへの導入方法も周知である。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)及びメチルシクロヘキサン(C7)、
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)及びメチルシクロヘキセン(C7)、ならびに
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロール又は3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7)、
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7)、
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7)、
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7)、
O3:トリオキサン(C6)、
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリシン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6)、
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6)、
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6)、
N2O1:オキサジアジン(C6)、
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6)、ならびに、
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
この文脈において、接頭語(例えば、C3-20、C5-7、C5-6、C5-10等)は、炭素原子又はヘテロ原子にかかわらず、環原子数又は環原子数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いられる用語「C5-6アリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、5又は6個の環原子があるアリール基に関する。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6)、
O1:フラン(オキソール)(C5)、
S1:チオフェン(チオール)(C5)、
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソキサジン(C6)、
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5)、
N3O1:オキサトリアゾール(C5)、
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5)、
N2:イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6)、
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6)、及び、
N4:テトラゾール(C5)。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンズオキサゾール(N1O1)、ベンズイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)に由来する(2つの縮合環を含む)C9、
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)に由来する(2つの縮合環を含む)C10、
ベンゾジアゼピン(N2)に由来する(2つの縮合環を含む)C11、
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)に由来する(3つの縮合環を含む)C13、ならびに、
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)に由来する(3つの縮合環を含む)C14
が挙げられるが、これらに限定されない。
ハロ:-F、-Cl、-Br、及び-I。
ヒドロキシ:-OH。
エーテル:-OR、ここで、Rは、エーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルコキシ基とも称される、以下に考察されている)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される)、又はC5-20アリール基(C5-20アリールオキシ基とも称される)、好ましくはC1-7アルキル基である。
チオン(チオケトン):=S。
イミノ(イミン):=NR、ここで、Rは、イミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基、好ましくは水素又はC1-7アルキル基である。エステル基の例として、=NH、=NMe、=NEt、及び=NPhが挙げられるが、これらに限定されない。
ホルミル(カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド):-C(=O)H。
チオカルボキシ(チオカルボン酸):-C(=S)SH。
チオロカルボキシ(チオロカルボン酸):-C(=O)SH。
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸):-C(=S)OH。
イミド酸:-C(=NH)OH。
ヒドロキサム酸:-C(=NOH)OH。
ニトロソ:-NO
アジド:-N3
シアノ(ニトリル、カルボニトリル):-CN
イソシアノ:-NC
シアナト:-OCN
イソシアナト:-NCO
チオシアノ(チオシアナト):-SCN
イソチオシアノ(イソチオシアナト):-NCS
スルフヒドリル(チオール、メルカプト):-SH。
スルホン酸(スルホ):-S(=O)2OH、-SO3H。
C3-12アルキレン:本明細書で用いられる用語「C3-12アルキレン」は、脂肪族であっても脂環式であってよく、また、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和であってよい、3~12個の炭素原子(他に特定されない限り)がある炭化水素化合物の2つの水素原子であって、両方が同じ炭素原子からであるか、2つの異なる炭素原子のそれぞれからのものであるかのいずれかである当該2つの水素原子を除去することによって得られる二座部分に関する。ゆえに、用語「アルキレン」は、以下に考察されている、サブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等が含まれる。
の構造である。多数の適当な基は、Greene,T.W.and Wuts,G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley&Sons,Inc.,1999の503~549頁に記載されており、これは、その全体が本明細書に援用される。
の構造である。多数の適当な基は、Greene,T.W.and Wuts,G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley&Sons,Inc.,1999の503~549頁に記載されており、これは、その全体が本明細書に援用される。
カルバメート窒素保護基及びヘミアミナール窒素保護基をあわせて「合成用窒素保護基」という場合がある。
本開示は、リンカーユニットを介して抗体に連結されたPBD化合物を含む複合体を提供する。
一実施形態では、複合体は、スペーサー連結基に連結された抗体、トリガーに連結されたスペーサー、自己-非浸透性リンカーに連結されたトリガー、及びPBD化合物のN10位置に連結された自己-非浸透性リンカーを含む。当該複合体は以下に例示される:
当該複合体により、リンカーのいかなる部分も保持していない活性PBD化合物が放出される。PBD化合物の反応性に影響を及ぼすスタブは存在しない。
である。
-C(=O)NH-
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-
-OC(=O)NH-及び
-NHC(=O)NH-
から選択される結合で接続されてよい。
L2に結合するL1のカルボキシル基は、アミノ酸のC末端であってよく、又はアミノ酸側鎖のカルボキシル基、例えば、グルタミン酸アミノ酸側鎖に由来してよい。
L2に結合するL1のヒドロキシル基は、アミノ酸側鎖のヒドロキシル基、例えば、セリンアミノ酸側鎖から誘導されることができる。
を形成する。
一実施形態では、フェニレン基は、場合によっては、ハロ、NO2、R又はORで置換されてよい。
一実施形態では、YはNHである。
一実施形態では、nは0又は1である。好ましくは、nは0である。
自己-非浸透性リンカーは、遠隔部位が活性化されると保護された化合物を放出させて、以下の:
ように進行する(n=0)。当該基には、保護される化合物から活性化部位を分離させる利点がある。上記のように、フェニレン基は、場合によっては、置換されてよい。
本明細書に記載される一実施形態では、基L*は、本明細書に記載されるリンカーL1であり、これはジペプチド基を含んでよい。
から選択される基を形成する。各フェニレン環は、本明細書に記載されるように、場合によっては、1、2又は3個の置換基で置換されてよい。一実施形態では、Y置換基があるフェニレン環は、場合によっては、置換されてよく、Y置換基がないフェニレン環は非置換である。一実施形態では、Y置換基があるフェニレン環は非置換であり、Y置換基がないフェニレン環は、場合によっては、置換されてよい。
他の実施形態では、-C(=O)O-及びL2は共に、以下の:
から選択される基を形成する。
一実施形態では、DはNである。
一実施形態では、DはCHである。
一実施形態では、EはO又はSである。
一実施形態では、FはCHである。
好ましい態様では、リンカーはカテプシン不安定リンカーである。
さらに、カルボキシル又はアミノ側鎖官能基、例えば、各々Glu及びLysがあるアミノ酸基について、CO及びNHは、その側鎖官能基を表してよい。
一実施形態では、ジペプチド-NH-X1-X2-CO-における基-X1-X2-は、以下の:
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、及び
-Trp-Cit-
(式中、Citはシトルリンである)
から選択される。
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-
-Val-Cit-
から選択される。
一実施形態では、リシン等の側鎖アミノ酸のアミノ基NH2は、NHR及びNRR’からなる群から選択される誘導体化された形態である。
一実施形態では、側鎖アミノ酸、例えばアスパラギン酸のカルボキシ基COOHは、COOR、CONH2、CONHR及びCONRR’からなる群から選択される誘導体化形態である。
反応性側鎖機能があるアミノ酸について考えられる側鎖保護基は以下の:
Arg:Z,Mtr,Tos;
アスタン:Trt,Xan;
Asp:Bzl,t-Bu;
Cys:Acm,Bzl,Bzl-OMe,Bzl-Me,Trt;
Glu:Bzl、t-Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc,Dnp,Tos,Trt;
Lys:Boc,Z-Cl,Fmoc,Z,Alloc;
Ser:Bzl,TBDMS,TBDPS;
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl,Z,Z-Br.
とおりである。
一実施形態では、側鎖保護は、存在する場合、キャッピング基として、又はその一部として提供される基に直交するように選択される。従って、側鎖保護基を除去しても、キャッピング基、又はキャッピング基の一部であるいかなる保護基官能性は除去されない。
一実施形態では、ジペプチドは、自己-非移動性リンカーと併用される。自己-非移動性リンカーは-X2-に連結されることができる。
を形成する。好ましくは、波線はAへの連結点を示す。Lysアミノ酸の側鎖は、例えば、上記のように、Boc、Fmoc、又はAllocで保護されることができる。
つまり、Aが共有結合である場合、抗体とL1との間の連結は、以下の:
-C(=O)NH-
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-
-OC(=O)NH-
-NHC(=O)NH-
-C(=O)NHC(=O)-
-S-,
-S-S-、
-CH2C(=O)-、
=N-NH-
から選択されることができる。
抗体に結合するL1のカルボキシル基は、アミノ酸のC末端であってよく、又はアミノ酸側鎖のカルボキシル基、例えばグルタミン酸アミノ酸側鎖に由来してよい。
抗体に結合するL1のヒドロキシル基は、アミノ酸側鎖のヒドロキシル基、例えば、セリンアミノ酸側鎖から誘導されることができる。
抗体に結合するL1のチオール基は、アミノ酸側鎖のチオール基、例えば、セリンアミノ酸側鎖から誘導されることができる。
L1のアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基及びチオール基に関する上記記載は、抗体にも適用される。
のように表される。フェニレン環は、本明細書に記載されているように、場合によっては、1、2又は3個の置換基でさらに置換されてよい。一実施形態では、フェニレン基は、場合によっては、ハロ、NO2、R又はORでさらに置換される。好ましくは、nは0又は1であり、最も好ましくは0である。
Eは、基が、例えば、光又は酵素の作用によって、活性化に対して感受性であるように選択される。Eは-NO2又はグルコロン酸であってよい。前者はニトロレダクターゼの作用を受けやすく、後者はβグルコロニダーゼの作用を受けやすい。
この実施形態では、自己-非浸透性リンカーは、遠隔部位が活性化されると保護された化合物を放出させて、以下の:
ように進行する(n=0)。当該基には、保護される化合物から活性化部位を分離させるという利点がある。上記のように、フェニレン基は、場合によっては、さらに置換されてよい。
基YはL1との共有結合であってよい。
基Yは、以下の:
-C(=O)-
-NH-
-O-
-C(=O)NH-
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-
-OC(=O)NH-
-NHC(=O)NH-
-NHC(=O)NH、
-C(=O)NHC(=O)-及び、
-S-
から選択される官能基であってよい。
他の実施形態では、Aはスペーサー基である。したがって、L1と抗体は間接的に連結している。
L1とAは、以下の:
-C(=O)NH-
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-
-OC(=O)NH-及び
-NHC(=O)NH-
から選択される結合で接続されてよい。
で表される。一実施形態では、nは5である。
一実施形態では、A群は以下の通りである:
一実施形態では、基Aは以下の:
で表される。好ましい実施形態では、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。他の実施形態では、mは10~30、好ましくは20~30である。あるいは、mは0~50である。この実施形態では、mは好ましくは10~40であり、nは1である。
で表される。好ましい実施形態では、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。他の実施形態では、mは10~30、好ましくは20~30である。あるいは、mは0~50である。この実施形態では、mは好ましくは10~40であり、nは1である。
一実施形態では、抗体とAとの間の接続は、以下の:
-C(=O)NH-
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-
-OC(=O)NH-
-NHC(=O)NH-
-NHC(=O)NH、
-C(=O)NHC(=O)-
-S-,
-S-S-、
-CH2C(=O)-
-C(=O)CH2-、
=N-NH-、及び
-NH-N=
で置換される。
で置換される。
L1を抗体に接続するのに適した他の基は、国際公開第2005/082023号パンフレットに記載される。
L1とDは、以下の:
-C(=O)N<、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-
-OC(=O)N<、及び
-NHC(=O)N<、
(式中、N<又はOare部分はDの部分である)
から選択された連結体によって連結されることができる。
-C(=O)N<、
-NHC(=O)-
から選択された連結体によって連結されることができる。
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、及び
-Trp-Cit-
から選択される。当該ジペプチド中、-NH-はX1のアミノ基、COはX2のカルボニル基である。
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-
-Val-Cit-
から選択される。
-Gly-Gly-
-Pro-Pro-、及び
-Val-Glu-
があげられる。
上記のものを含む他のジペプチドの組み合わせを用いることができる。
一実施形態では、ジペプチドはフェニルアルニン-リシンであり、L1-Dは以下の:
の通りである。好ましい実施形態では、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。
の通りである。好ましい実施形態では、nは1であり、mは0~10、1~7、好ましくは3~7、最も好ましくは3又は7である。
の通りである。一実施形態では、nは5である。
一実施形態では、グループA~L1は以下の通りである:
一実施形態では、群A-L1は以下の:
の通りである。好ましい実施形態では、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。
の通りである。好ましい実施形態では、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。
の通りである。一実施形態では、nは5である。
の通りである。一実施形態では、nは5である。
の通りである。好ましい実施形態では、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。
の通りである。好ましい実施形態では、nは1であり、mは0~10、1~7、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。
の通りである。好ましい実施形態では、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。
の通りである。好ましい実施形態では、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。
リンカーは、1以上のアミノ酸ユニットを含むプロテアーゼ切断可能なペプチド部分を含むことができる。ペプチドリンカー試薬は、t-BOC化学(Geiser et al “Automation of solid-phase peptide synthesis” in Macromolecular Sequencing and Synthesis,Alan R.Liss,Inc, 1988,pp.199-218)及びFmoc/HBTU化学(Fields,G.and Noble,R.(1990)“Solid phase peptide synthesis using 9-fluoroenylmethoxycarbonyl amino acids”,Int.J.Peptide Protein Res.J.Peptide Protein Res.35:161-214)等の、ペプチド化学の分野で周知の固相又は液相合成法(E.Schroeder and K.Luebke,The Peptides,volume 1,pp 76-136(1965)Academic Press)によって、Rainin Symphony Peptide Synthesizer(Protein Technologies,Inc.,Tucson,AZ)やModel 433(Applied Biosystems,Foster City,CA)等の自動合成機を用いて調製することができる。
アミノ酸側鎖には、天然に存在するもの、並びに少量のアミノ酸及び非天然アミノ酸類似体、例えばシトルリンが含まれる。アミノ酸側鎖としては、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2COH2、-CH2COOH2、-CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NHCH2、-(CH2)3NHCH3、-(CH2)3NHCHHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NHCH3、-(CH2)4NHCH、-(CH2)4NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-(CH2)CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチルがあげられる。-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、フェニル、シクロヘキシル、及び以下の:
パラ-アミノベンジルカルバモイル(PAB)自己非浸透性スペーサーがある抗体への連結用のリンカー-PBD薬物部分中間体を構築するのに有用な例示的バリン-シトルリン(val-cit又はvc)ジペプチドリンカー試薬は、以下の構造:
一実施形態では、バリン-シトルリンジペプチドPABアナログ試薬には、2,6ジメチルフェニル基があり、以下の構造:
樹状型リンカーの1つの例示的実施形態は、以下の:
構造を備える。
RCキャッピング基
本開示の第1の態様の複合体は、N10位置にキャッピング基RCがあってよい。化合物Eはキャッピング基RCがあってよい。
一実施形態では、複合体が二量体であり、各単量体が式(A)で示される場合、単量体ユニットの1つにおける基R10は、キャッピング基RCであるか、又は基R10である。
一実施形態では、複合体が二量体であり、各単量体が式(A)で示される場合、単量体ユニットの1つにおける基R10はキャッピング基RCである。
一実施形態では、化合物Eが二量体であり、各単量体が式(E)で表される場合、単量体ユニットの1つにおけるRL群は、キャッピング基RCであるか、又は抗体と結合するためのリンカーである。
一実施形態では、化合物Eが二量体であり、各単量体が式(E)で表される場合、単量体ユニットの1つにおける基RLはキャッピング基RCである。
基RCは、例えば、N10-C11イミン結合、カルビノールアミン等を生成するために、基R10を除去するのに必要な条件と同じ条件下で除去できることを意図した。キャッピング基は、N10位置で意図した官能基に対する保護基として作用する。キャッピング基は、抗体に対して反応性でないことが意図される。たとえば、RCはRLと同じでない。
他の実施形態では、キャッピング基は、リンカーRLの抗体への結合の前に除去できる。この実施形態では、キャッピング基は、リンカーRLを切断しない条件下で除去できる。
化合物が、抗体への連結を形成する官能基G1を含む場合、キャッピング基は、G1の付加又は非マスキングの前に除去できる。
キャッピング基は、二量体中の単量体単位の1つのみが抗体に確実に連結されるための保護基戦略の一部として用いることができる。
一実施形態では、RCはカルバメート保護基である。
一実施形態では、カルバメート保護基は、以下の:
Alloc,Fmoc,Boc,Troc,Teoc,Psec,Cbz及びPNZ
から選択される。
場合によっては、カルバメート保護基は、Mocからさらに選択される。
一実施形態では、RCは、抗体へ連結するための官能基がないリンカー基RLである。
一実施形態では、RCは以下の:
基である。
L3及びL2がともに共有結合である場合、G2及びOC(=O)は共に、上記定義のようにカルバメート保護基を形成する。
L1は、R10に関して上記で定義されたものである。
L2は、R10に関して上記で定義される通りである。
周知の保護基に基づくものを含む、様々な終結基が以下に記載される。
Alloc,Fmoc,Boc,Troc,Teoc,Psec,Cbz及びPNZ
から選択される。
場合によっては、カルバメート保護基は、Mocからさらに選択される。
一実施形態では、G2は、以下の:
で表される。好ましい実施形態では、nは1であり、mは0~10、1~2、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。他の実施形態では、nは1であり、mは10~50、好ましくは20~40である。OH、SH、NH2、NHRは保護されている。一実施形態では、G4は、OR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、及びNRR’である。一実施形態では、G4はOR及びNRR’である。好ましくは、G4はOR及びNRR’から選択され、最も好ましくはG4はORである。好ましくは、G4はOMeである。
で表される。一実施形態では、nは1~10である。他の実施形態では、nは10~50、好ましくは20~40である。一実施形態では、nは1である。一実施形態では、mは1である。OH、SH、NH2、NHRは保護されている。一実施形態では、G4は、OR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR’、及びNRR’である。一実施形態では、G4はOR、SR、及びNRR’である。好ましくは、G4はOR及びNRR’から選択され、最も好ましくはG4はORである。好ましくは、G4はOMeである。
で表される。
上記の実施形態の各々において、G4は、OH、SH、NH2及びNHRであってよい。当該基は好ましくは保護される。
一実施形態では、OHはBzl、TBDMS、又はTBDPSで保護される。
一実施形態では、SHは、Acm、Bzl、Bzl-OMe、Bzl-Me、又はTrtで保護される。
一実施形態では、NH2又はNHRはBoc、Moc、Z-Cl、Fmoc、Z、又はAllocで保護される。
一実施形態では、基G2は、基L3と組み合わせて存在し、その基はジペプチドである。
本開示の実施形態は、抗体は上記で定義されるConjAを含む。
本開示の実施形態は、抗体は上記で定義されるConjBを含む。
本開示の実施形態は、抗体は上記で定義されるConjCを含む。
本開示の実施形態は、抗体は上記で定義されるConjDを含む。
本開示の実施形態は、抗体は上記で定義されるConjEを含む。
上記のように、本開示のいくつかの実施形態は、ConjA、ConjB、ConjC、ConjD及びConjEが除外される。
薬物積載量(p)は、抗体当たりの平均PBD薬物数、例えば抗体である。本発明の化合物がシステインと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり1~8つの薬物(D)の範囲が可能である、すなわち1、2、3、4、5、6、7、及び8つの薬物部分が細胞結合剤と共有結合している。複合体の組成として、1~8つの範囲の薬物と複合している細胞結合剤(例えば抗体)を集めたものが含まれる。本発明の化合物がリシンと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり1~80つの薬物(DL)の範囲であってよいが、上限を40、20、10、又は8とするのが好適であり得る。複合体の組成として、1~80、1~40、1~20、1~10、又は1~8の範囲の薬物と連結された抗体のコレクションを含む。
一実施形態では、抗体当たりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は、1~20の範囲である。いくつかの実施形態では、この範囲は、1~8、2~8、2~6、2~4、及び4~8から選択される。
ある実施形態では、抗体当たり1つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。
特に指定しない限り、上記に含まれるのは、周知のイオン性、塩、溶媒和物、及び保護された形態の当該置換基である。例えば、カルボン酸(-COOH)への言及はまた、アニオン(-COO-)形態、その塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態を含む。同様に、アミノ基への言及は、プロトン化された形態(-N+HR1R2)、アミノ基の塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩、並びにアミノ基の従来の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基への言及はまた、アニオン型(-O-)、その塩又は溶媒和物、並びに従来の保護型を含む。
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び/又は取り扱うことが都合よく、又は望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、J. Pharmに記載されている。科学66, 1-19(1977)
例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であってよい官能基(例えば、-COOHは-COO-であってよい)がある場合、塩は、適当なカチオンと共に形成されることができる。適当な無機カチオンの例としては、Na+及びK+等のアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+等のアルカリ土類カチオン、並びにAl+3等の他のカチオンがあげられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわち、NH4+)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)があげられるが、これらに限定されない。いくつかの適当な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニン等のアミノ酸から誘導される。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
適当な有機アニオンの例としては、以下の有機酸:2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルチェプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、吉草酸から誘導されるものがあげられるが、これらに限定されない。適当な高分子有機アニオンの例としては、以下の高分子酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものがあげられるが、これらに限定されない。
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び/又は取り扱うことが便利又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書において、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒との複合体をいう、従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜的に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等という場合がある。
当該特定の化合物は、例えば凍結乾燥により、固体形態で単離することができる。
本開示の特定の化合物は、1つ以上の特定の幾何学的、光学的、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピメリック、アトロピック、立体異性体、互変異性体、立体配座、又はシスー及びトランス体であってこれらに限定されないアノマー体;E-及びZ-体;c-、t-及びr-体;エンド-及びエキソ-体;R-、S-及びメソ-体;D-及びL-体;d-及びl-体;(+)及び(-)体;ケト、エノール-及びエノレート-体;シン-及びアンチ-体;向斜-体;α-及びβ-体;アキシアル及びエクアトリアル-形態;舟形、椅子形、ツイスト状、エンベロープ、及びハーフチェア-形態;並びにそれらの組み合わせで存在することができる(以下、総称して「異性体」というが、これらに限定されない)。
「ジアステレオマー」とはキラル性の中心を2つ以上があるが、その分子は相互に鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性)がある。ジアステレオマーの混合物は、高分離能分析手順(例えば、電気泳動及びクロマトグラフィー)の下で分離してよい。
「エナンチオマー」とは、互いに鏡像を重ね合わせられない化合物の立体異性体をいう。
生体外細胞増殖アッセイ
一般に、抗体-薬物複合体(ADC)の細胞傷害性活性又は細胞増殖抑制活性は、細胞培養培地中で受容体タンパク質がある哺乳動物細胞をADCの抗体に曝露すること;細胞を約6時間~約5日間培養すること;及び細胞生存率を測定することによって決定される。細胞系の生体外アッセイは、本開示のADCの生存性(増殖)、細胞毒性、及びアポトーシスの誘導(カスパーゼ活性化)の測定に用いられる。
各ADC希釈液(100μl)の4つの反復ウェルを、細胞懸濁液(100μl)をあらかじめ平板培養した96ウェルブラックプレートに分注し、最終容量200μlとする。対照ウェルには細胞培養培地(100μl)を投与する。
細胞系の倍加時間が30時間を超える場合、ADCインキュベーションは5日間であり、さもなければ4日間インキュベーションする。
本開示の複合体を用いて、標的位置にPBD化合物を提供することができる。
標的位置は、好ましくは増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団に存在する抗原に対する抗体である。
リンカーは、標的位置に存在する酵素によって切断されることができる。
標的位置は、生体外、生体内又はエクスビボであってよい。
従って、1つの態様では、本開示は、治療用の本明細書に記載される複合体化合物を提供する。
当業者は、候補複合体がいずれかの特定の細胞型について増殖状態を治療するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって提供される活性の評価に有利に用いられることができるアッセイは、以下の実施例に記載される。
いかなる治療されうる細胞としては、肺、胃腸(例えば、腸、結腸を含む)、乳房(乳房)、卵巣、前立腺、肝臓(肝臓)、腎臓(腎臓)、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含むが、これらに限定されない。
本開示の複合体は、治療方法で用いることができる。また、治療が必要な被験体に、本開示の複合体化合物の治療有効量を投与することを含む、治療方法が提供される。用語「治療有効量」は、患者が利益を示すのに十分な量である。当該有益性は、少なくとも1つの症状の改善であってよい。実際に投与される量、及び投与の速度及び時間経過は、治療されるものの性質及び重症度による。治療薬の処方、例えば投与量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。
複合体化合物を単独で用いること(例えば、投与)ができるが、しばしば、それを組成物又は処方物として提示することが好ましい。
一の実施形態では、当該組成物は、本明細書に記載されるような複合体化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物(例えば、処方、調製、薬剤)である。
一実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの複合体化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含むが、これらに限定されない、当業者に周知の1つ以上の薬学的に許容される成分とを含む医薬組成物である。
適当な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な薬学的テキストに記載されている。例えば、Handbook of Pharmaceutical Additives,2nd Edition(eds.M.Ash and I.Ash),2001(Synapse Information Resources,Inc.,Endicott,New York,USA),Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th edition,pub.Lippincott,Williams & Wilkins,2000;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients,2nd edition,1994である。
複合体化合物、及び複合体化合物を含む組成物の適当な投与量は、患者によって変化してよいことが当業者によって理解されるであろう。最適な投与量を決定するには、一般に、治療的効果のレベルとあらゆるリスク又は有害な副作用とのバランスをとる必要がある。選択される投薬量レベルは、様々な要因に依存し、そのような要因として、特定化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び/又は材料、症状の重篤度、ならびに被験体の種、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態、及び過去の病歴が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医師、又は臨床医の判断に任されるが、一般に、投薬量は、実質的に有害な又は危険な副作用を引き起こさずに所望の効果を達成する局所濃度を作用部位で達成するように選択される。
本明細書で用いる用語「治療」は、病状を治療するという文脈で用いられる場合、一般的には、ヒトであろうと動物(例えば、獣医学的用途)であろうと、所望の治療効果、例えば、病状の進行の抑制が達成される治療及び治療に関するものであり、進行速度の低下、進行速度の停止、病状の退縮、病状の改善、及び病状の治癒を含む。予防手段(すなわち、予防、予防)としての治療も含まれる。
抗体薬物複合体は、有機化学反応、条件、及び薬物-リンカー試薬との抗体の求核性基の反応を含む当業者に公知の試薬を用いて、いくつかの経路によって調製することができる。この方法は、本開示の抗体-薬物複合体の調製に用いることができる。
抗体は、DTT(クレランド試薬、ジチオスレイトール)やTCEP(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩Getz et al(1999)Anal.Biochem.Vol 273:73-80;Soltec Ventures,Beverly,MA)等の還元剤で処理することで、リンカー試薬との連結に対して反応性を付与することができる。このように、各システインのジスルフィドブリッジは、理論的には2つの反応性チオール求核基を形成する。リジンを2-イミノチオラン(Traut試薬)と反応させ、アミンをチオールに変換することで、抗体に追加の求核基を導入することができる。
被験体/患者
被験体/患者は、動物、哺乳類、胎盤哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えば、アヒル科カモノハシ)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ラゴモルフ(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ類(例えば、イヌ)、ネコ類(例えば、ネコ)、ウマ類(例えば、馬)、ブタ類(例えば、ブタ)、羊類(例えば。ヒツジなど)、ウシ類(牛など)、霊長類、類人猿(サルや猿など)、サル(マーモセット、ヒヒなど)、猿(ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボンなど)、又はヒトであってよい。
さらに、被験体は、その発生形態、例えば胎児のいずれであってよい。好ましい一実施形態では、被験体はヒトである。
以下の好ましい態様は、上記のように、本開示のすべての態様に適用されることができるか、又は単一の態様に関連してよい。好ましくは、いかなる組み合わせで組み合わせることができる。
ある実施形態では、R6’、R7’、R9’、及びY’は、好ましくは、それぞれ、R6、R7、R9、及びYと同一である。
Y及びY’は好ましくはOである。
R’’は、好ましくは、置換基がないC3-7アルキレン基であり、より好ましくは、C3、C5又はC7アルキレンである。最も好ましくは、R’’はC3又はC5アルキレンである。
R9は好ましくはHである。
R6は、好ましくはH、OH、OR、SH、NH2、ニトロ及びハロから選択され、より好ましくはH又はハロであり、最も好ましくはHである。
R7は、好ましくは、H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、及びハロから選択され、より好ましくは、独立して、H、OH及びORから選択され、ここで、Rは、好ましくは、場合によっては置換されたC1~7アルキル、C3~10ヘテロシクリル及びC5~10アリール基から選択される。Rはより好ましくはC1-4アルキル基であり得、これは置換されていてもされなくてよい。対象となる置換基は、C5-6アリール基(例えば、フェニル)であり、7位の特に好ましい置換基は、OMe及びOCH2Phである。特に対象となる他の置換基は、ジメチルアミノ(すなわち、-NMe2);-(OC2H4)qOMe(式中、qは0~2である);窒素含有C6ヘテロシクリル(モルホリノ、ピペリジニル及びN-メチルピペラジニルを含む)である。
これ好ましい実施形態は各々R9’、R6’及びR7’に当てはまる。
C2’とC3’の間に二重結合が存在する場合、R12は以下の中から選択される:
(a)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1~7アルキル、C3~7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1~3アルキレンを含む群から選択される1つ以上の置換基によって置換されてよいC5~10アリール基;
(b)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(c)C3-6飽和シクロアルキル;
(d)
(e)
R12がC5-10アリール基である場合、それにはいかなる数の置換基があってよい。好ましくは、1~3つの置換基があり、1及び2つがより好ましく、単置換基が最も好ましい。置換基は、いかなる位置であってよい。
R12がC5-10アリール基である場合のR12上の置換基がハロである場合、それは好ましくはF又はCl、より好ましくはClである。
R12がC5-10アリール基である場合のR12上の置換基がエーテルである場合、それは、いくつかの実施形態では、アルコキシ基、例えば、C5-7のアルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)であってよく、又はいくつかの実施形態では、それは、C5-7アリールオキシ基(例えば、フェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ)であってよい。アルコキシ基はそれ自体、例えばアミノ基(例えば、ジメチルアミノ)によってさらに置換されてよい。
R12がC5-10アリール基である場合のR12上の置換基がC1-7アルキルである場合、それは好ましくはC1-4アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル)であってよい。
R12がC5-10アリール基である場合のR12上の置換基がビス-オキシ-C1-3アルキレンである場合、これは好ましくはビス-オキシ-メチレン又はビス-オキシ-エチレンである。
R12がC5-10アリール基である場合のR12上の置換基がエステルである場合、これは好ましくはメチルエステル又はエチルエステルである。
R12がC5-10アリール基である場合の特に好ましい置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス-オキシ-メチレン、メチル-ピペラジニル、モルホリノ及びメチル-チオフェニルがあげられる。R12の他の特に好ましい置換基は、ジメチルアミノプロピルオキシ及びカルボキシである。
R12が以下の:
他の実施形態では、R21、R22及びR23の2つはHであり、他の基はH、C1-3飽和アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される。
ある実施形態では、Hでない基は、メチル及びエチルから選択される。ある実施形態では、Hでない基はメチルである。
ある実施形態では、R21、及びはHである。
ある実施形態では、R22はHである。
ある実施形態では、R23はHである。
ある実施形態では、R21及びR22はHである。
ある実施形態では、R21及びR23はHである。
ある実施形態では、R22及びR23はHである。
特に関心のある基R12グループは以下の:
ある態様では、R24は、H、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される。ある実施形態では、R24はH及びメチルから選択される。
R12は、R26a及びR26bが独立してH、F、C1-4飽和アルキル、C2-3アルケニルから選択され、このアルキル及びアルケニル基は、C1-4アルキルアミド及びC1-4アルキルエステルから選択される基によって場合によっては置換されてよい;又は、R26a及びR26bの一方がHである場合、他方は、ニトリル及びC1-4アルキルエステルから選択される。
ある実施形態では、R26a及びR26bはともにHであるのが好ましい。
他の実施形態では、R26a及びR26bはともにメチルであるのが好ましい。
さらなる実施形態では、R26a及びR26bの1つはHであり、他方はC1-4飽和アルキル、C2-3アルケニルから選択され、アルキル及びアルケニル基は場合によっては置換されてよい。これらのさらなる実施形態では、Hでない基がメチル及びエチルから選択されることがさらに好ましい。
R12の上記の好ましい実施形態は、R2に等しく適用される。
ある実施形態では、R22は式IIaである。
式IIaの場合、R22中のAは、フェニル基又はC5-7ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニル及びピリジルであってよい。ある実施形態では、Aは好ましくはフェニルである。
他の実施形態では、Q1は-CH=CH-である。
、NRNRL2’を含むリストから選択される群であって、RNは、H及びC1-4アルキルを含む群から選択される。Xは、好ましくは、OH、SH、CO2H、-N=C=O又はNHRNであってよく、より好ましくは、O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、-NH-C(=O)-RL2’又はNH-RL2’であってよい。特に好ましい基としては、O-RL2’、S-RL2’及びNH-RL2’があげられ、NH-RL2’が最も好ましい基である。
ある実施形態では、R10及びR11は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子の間にともに二重結合を形成する。
ある実施形態では、R11はOHである。
ある実施形態では、R11はOMeである。
ある実施形態では、R11は、SOzMであり、ここで、zは2又は3であり、Mは、薬学的に許容される一価のカチオンである。
ある実施形態では、R11aはOHである。
ある実施形態では、R11aはOMeである。
ある実施形態では、R11aはSOzMであり、ここでzは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価のカチオンである。
ある実施形態では、R20及びR21は共に、それらが結合している窒素原子及び炭素原子の間に二重結合を形成する。
ある実施形態では、R20はHである。
ある実施形態では、R20はRCである。
ある実施形態では、R21はOHである。
ある実施形態では、R21はOMeである。
ある実施形態では、R21は、SOzMであり、ここで、zは2又は3であり、Mは、薬学的に許容される一価のカチオンである。
ある実施形態では、R30及びR31は、共に、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する。
ある実施形態では、R31はOHである。
ある実施形態では、R31はOMeである。
ある実施形態では、R31は、SOzMであり、ここで、zは2又は3であり、Mは、薬学的に許容される一価のカチオンである。
Mは、薬学的に許容される一価のカチオンであるのが好ましく、より好ましくはNa+である。
zは、好ましくは3である。
Lは、KAAG1に連結する抗体(Ab)である抗体であり;
C2’とC3’の間が二重結合である場合、R12は、以下の:
(ia)場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択される1又はそれ以上の置換基により置換される、C5-10アリール基;
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3-6飽和シクロアルキル;
(id)以下の:
(ie)以下の:
(if)以下の:
からなる群から選択され;
C2’とC3’の間に単結合がある場合、R12は、以下の:
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択され;
ここで、R及びR’は、独立して、場合によっては、置換された、C1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル、及びC5-20アリール基から独立して選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択され;
R’’は、C3-12アルキレン基であり、鎖は、1又はそれ以上のヘテロ原子、例えばO、S、NRN2(ここで、RN2は、H又はC1-4アルキルである)、及び/又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されてよく;
Y、Y’はO、S、NHから選択され;
R6’、R7’、R9’は各々、R6、R7、R9と同じ基から選択され;
上記[式I]において、
RL1’は抗体(Ab)に連結するリンカーであり;
R11aは、OH、ORA(式中、RAはC1-4アルキルである)、及びSOzM(式中、zは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価のカチオンである)から選択され;
R20とR21は、結合している窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成するか、又は;
R20は、H及びRCから選択され、ここでRCはキャッピング基であり;
R21は、OH、ORA、SOzMから選択され;
C2とC3との間に二重結合がある場合、R2は、以下の:
(ia)場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択される1又はそれ以上の置換基により置換されてよい、C5-10アリール基;
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(c)C3-6飽和シクロアルキル;
(id)以下の:
(ie)以下の
からなる群から選択され:
C2とC3の間に単結合がある場合、
R2は、以下の
上記[式II]の場合は、
R22は、以下の式IIIa、式IIIb又は式IIIc:
(a)式IIIaは以下の、
(i)Q1は単結合であり、Q2は単結合及び-Z-(CH2)n-から選択され、ここで、Zは、単結合、O、S及びNHから選択され、nは1~3であり;
(ii)Q1は-CH=CH-であり、Q2は単結合であり;のいずれかであり;
(b)式IIIbは以下の、
Xは、O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、NH-C(=O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、
RL2’は、抗体(Ab)に連結するリンカーであり;
R10とR11はともに、結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか;又は
R10はHであり、R11はOH、ORA及びSOzMから選択され;
R30及びR31は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は;
R30はHであり、R31はOH、ORA及びSOzMから選択される)
で表される、複合体である。
4.R7は、C1-4アルキルオキシ基である、3に記載の複合体。
5.YはOである、1~4のいずれか一項に記載の複合体。
6.R”は、C3-7アルキレンである、1~5のいずれか一項に記載の複合体。
7.R9はHである、1~6のいずれか一項に記載の複合体。
8.R6は、H及びハロから選択される、1~7のいずれか一項に記載の複合体。
9.C2’とC3’の間に二重結合があり、R12がC5-7アリール基である、1~8のいずれか一項に記載の複合体。
10.R12がフェニルである、9に記載の複合体。
11.C2’とC3’の間に二重結合があり、R12がC8-10アリール基である、1~8のいずれか一項に記載の複合体。
12.R12に1~3個の置換基がある、9~11のいずれか一項に記載の複合体。
13.置換基が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス-オキシ-メチレン、メチル-ピペラジニル、モルホリノ及びメチル-チオフェニルから選択される、9~12のいずれか一項に記載の複合体。
14.C2’とC3’の間に二重結合があり、R12がC1-5飽和脂肪族アルキル基である、1~8のいずれか一項に記載の複合体。
15.R12は、メチル、エチル又はプロピルである、16に記載の複合体。
16.C2’とC3’の間に二重結合があり、R12がC3-6飽和シクロアルキル基である、1~8のいずれか一項に記載の複合体。
17.R12は、シクロプロピルである、16に記載の複合体。
18.C2’とC3’の間に二重結合があり、R12は、以下の:
19.R12基中の炭素原子の総数が4個以下である、18に記載の複合体。
20.R12基中の炭素原子の総数が3個以下である、19に記載の複合体。
21.R21、R22及びR23の1つがHであり、他の2つの基は、H、C1-3飽和アルキル;C2-3アルケニル;C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、18~20のいずれか1項に記載の複合体。
22.R21、R22及びR23の2つがHであり、残りの1つの基は、H、C1-3飽和アルキル;C2-3アルケニル;C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、18~20のいずれか1項に記載の複合体。
23.C2’とC3’の間に二重結合があり、R12は、以下の:
26.R24は、H、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、25に記載の複合体。
27.R24は、H、メチル又はエチルである、26に記載の複合体。
28.C2’とC3’の間に単結合があり、R12は、以下の:
で表される基であり、R26a及びR26bの一方はHであり、他方はC1-3飽和アルキル;C2-3アルケニルから選択され、ここで、場合によっては、前記アルキル及びアルケニル基は置換されてよい、1~8のいずれか一項に記載の複合体。
31.C2とC3の間に二重結合があり、R2がC5-7アリール基である、1~30のいずれか一項に記載の複合体。
32.R2がフェニルである、31に記載の複合体。
33.C2とC3の間に二重結合があり、R2がC8-10アリール基である、1~30のいずれか一項に記載の複合体。
34.R2に1~3個の置換基がある、31~33のいずれか一項に記載の複合体。
35.置換基が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス-オキシ-メチレン、メチル-ピペラジニル、モルホリノ及びメチル-チオフェニルから選択される、31~34のいずれか一項に記載の複合体。
36.C2とC3の間に二重結合があり、R2がC1-5飽和脂肪族アルキル基である、1~30のいずれか一項に記載の複合体。
37.R2は、メチル、エチル又はプロピルである、36に記載の複合体。
38.C2とC3の間に二重結合があり、R2がC3-6飽和シクロアルキル基である、1~30のいずれか一項に記載の複合体。
39.R2は、シクロプロピルである、38に記載の複合体。
40.C2とC3の間に二重結合があり、R2は、以下の:
41.R2基中の炭素原子の総数が4個以下である、40に記載の複合体。
42.R2基中の炭素原子の総数が3個以下である、41に記載の複合体。
43.R11、R12及びR13の1つがHであり、他の2つの基は、H、C1-3飽和アルキル;C2-3アルケニル;C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、40~42のいずれか1項に記載の複合体。
44.R11、R12及びR13の2つがHであり、残りの1つの基は、H、C1-3飽和アルキル;C2-3アルケニル;C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、40~42のいずれか1項に記載の複合体。
45.C2とC3の間に二重結合があり、R2は、以下の:
48.R14は、H、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、48に記載の複合体。
49.R14は、H、メチル又はエチルである、48に記載の複合体。
50.C2とC3の間に単結合があり、R2は、以下の:
53.R11aがOHである、1~52のいずれか一項に記載の複合体。
54.R21がOHである、1~53のいずれか一項に記載の複合体。
55.R21がOMeである、1~53のいずれか一項に記載の複合体。
56.R20がHである、1~55のいずれか一項に記載の複合体。
57.R20がRCである、1~55のいずれか一項に記載の複合体。
58.RCが、Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZからなる群より選択される、57に記載の複合体。
60.RCが以下の:
で表される基である、57に記載の複合体。
61.G2は、Ac若しくはMocであるか、又はAlloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZからなる群より選択される、60に記載の複合体。
62.R20及びR21が共に、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、1~53のいずれか一項に記載の複合体。
63.R22は、式IIIaであり、Aがフェニルである、1~30のいずれか一項に記載の複合体。
64.R22は、式IIaであり、Q1が単結合である、1~30及び63のいずれか一項に記載の複合体。
65.Q2は単結合である、63に記載の複合体。
66.Q2は-Z-(CH2)n -であり、ZがO又はSであり、nが1又は2である、63に記載の複合体。
67.R22は式IIIaであり、Q1は-CH=CH-である、1~30及び63のいずれか一項に記載の複合体。
68.R22は、式IIIbであり、かつ、RC1、RC2及びRC3は、独立して、H及びメチルから選択される、1~30のいずれか一項に記載の複合体。
69.RC1、RC2及びRC3は、全てHである、68に記載の複合体。
70.RC1、RC2及びRC3は、全てメチルである、68に記載の複合体。
71.R22は式IIIa又は式IIIbであり、Xは、O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、-N-C(=O)-RL2’及びNH-RL2’から選択される、1~30及び63~70のいずれか一項に記載の複合体。
72.XがNH-RL2’である、71に記載の複合体。
73.R22が式IIIcであり、QがNRN-RL2’である、1~30のいずれか一項に記載の複合体。
74.RNは、H又はメチルである、73に記載の複合体。
75.R22が式IIIcであり、QがO-RL2’又はS-RL2’である、1~30のいずれか一項に記載の複合体。
76.R11がOHである、1~30及び63~75のいずれか一項に記載の複合体。
77.R11がOMeである、1~30及び63~75のいずれか一項に記載の複合体。
78.R10がHである、1~30及び63~77のいずれか一項に記載の複合体。
79.R10及びR11は共に、それらが結合する窒素及び炭素原子の間に二重結合を形成する、1~30及び63~75のいずれか一項に記載の複合体。
80.R31がOHである、1~30及び63~79のいずれか一項に記載の複合体。
81.R31がOMeである、1~30及び63~79のいずれか一項に記載の複合体。
82.R30がHである、1~30及び63~81のいずれか一項に記載の複合体。
83.R30及びR31は共に、それらが結合する窒素及び炭素原子の間に二重結合を形成する、1~30及び63~79のいずれか一項に記載の複合体。
84.R6’、R7’、R9’、及びY’は、R6、R7、R9、及びYと同一である、1~83のいずれか一項に記載の複合体。
85.L-RL1’又はL-RL2’は以下の:
である、1~84のいずれか一項に記載の複合体。
86.L1は、酵素により切断されうる、85に記載の複合体。
87.L1は、アミノ酸が連続した配列を含む、85又は86に記載の複合体。
88.L1はジペプチドを含み、かつ、ジペプチド-NH-X1-X2-CO-における基-X1-X2-は、以下の:
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、及び
-Trp-Cit-
から選択される、87に記載の複合体。
89.ジペプチド-NH-X1-X2-CO-における基-X1-X2-は、以下の:
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-
-Val-Cit-
から選択される、88に記載の複合体。
90.ジペプチド-NH-X1-X2-CO-における基-X1-X2-は、-Phe-Lys-、-Val-Ala-又は-Val-Cit-である、89に記載の複合体。
91.基X2-COは、L2に結合している、88~90のいずれか一項に記載の複合体。
92.基NH-X1-はAに連結されている、88~91のいずれか一項に記載の複合体。
93.OC(=O)とL2はともに自己-非移動性リンカーを形成する、88~92のいずれか一項に記載の複合体。
94.C(=O)OとL2は共に以下の基:
を形成する、93に記載の複合体。
95.YはNHである、94に記載の複合体。
96.nが0である、94又は95に記載の複合体。
97.L1及びL2はOC(=O)-とともに以下の:
のどちらかである、95に記載の複合体。
98.波線は、Aへの連結点を示す、97に記載の複合体。
99.Aは、以下の:
(i)
102.抗体は、アミノ酸配列が配列番号8で表されるVL CDR1、アミノ酸配列が配列番号9で表されるVL CDR2、及びアミノ酸配列が配列番号10で表されるVL CDR3を含むVLドメインを含む、1~101のいずれか一項に記載の複合体。
103.抗体は、配列が配列番号2、配列番号13、又は配列番号15で表されるVLドメインを含む、1~102のいずれか1項に記載の複合体。
104.抗体は配列が配列番号2で表されるVLドメインを含む、1~102のいずれか一項に記載の複合体。
105.抗体は配列が配列番号3で表される重鎖を含む、1~104のいずれか一項に記載の複合体。
106.抗体は配列が配列番号11で表される重鎖を含む、1~104のいずれか一項に記載の複合体。
107.抗体は、配列が配列番号4、配列番号14、又は配列番号16で表される軽鎖を含む、1~106のいずれか一項に記載の複合体。
108.抗体は配列が配列番号4で表される軽鎖を含む、1~106のいずれか一項に記載の複合体。
109.抗体は完全な抗体である、1~108のいずれか一項に記載の複合体。
110.抗体は、ヒト化、脱免疫化、又は再表面化されている、1~109のいずれか一項に記載の複合体。
111.抗体は、完全ヒトモノクローナルIgG1抗体、好ましくはIgG1、κである、1~108のいずれか一項に記載の複合体。
113.pが1、2、3又は4である、112に記載の複合体。
114.抗体-薬物複合体化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬物積載量は、約2~約5である、抗体-薬物複合体化合物の混合物を含む、112に記載の複合体。
116.被験体における増殖性疾患の治療で用いるための、1~114のいずれか一項に記載の複合体。
117.疾患ががんである、116記載の複合体。
119.治療有効量の化学治療薬をさらに含む、118に記載の医薬組成物。
120.被験体における増殖性疾患の治療で用いるための医薬の調製における1~114のいずれか一項に記載の複合体の使用。
122.患者に、複合体と化学治療薬が併用投与される、121記載の方法。
薬物-リンカー及び放出される化合物の調製及び特性に関する実験的方法
薬物-リンカー及び本明細書に開示された放出される化合物の合成及び特性に関する詳細な例は、例えば、国際公開第号パンフレットWO2014/05719(第106頁以降の実施例の項目、特に実施例1~10を参照のこと)に見出すことができる。
当該実施例は、本明細書で参照され、かつ、参考として援用される。
ADCの生成
抗KAAG1抗体3A4(各々配列番号1及び2であるVH及びVL配列がある)を、薬物リンカーEと連結させて、以下の方法によりADCxKAAG1を得た。
30mMヒスチジン、200mMスクロース、pH6.0中の3A4を、500mM Tris、25mM EDTA、pH 8.5を用いてpH 7.5に調整し、18~22℃で1.24モル当量のTCEPを添加することにより90分間還元した。
4モル当量の10mM SG3249(別名、薬物リンカーE)をDMAに90分間、18~22℃で添加し、反応を、8モル当量のN-アセチルシステインを30分間、18~22℃で添加することによりクエンチした。
400mM ヒスチジン-HCl、pH 4.0を添加してpHを6.2に調節し、そして複合体を0.2μMフィルターを通して濾過した。複合体を、ペリコン3 Ultracell膜を用いて、30mMヒスチジン、175mMショ糖、pH 6.0の12のダイアボリュームを用いて透析濾過した。
ADCを30mMヒスチジン、175mMスクロース、pH 6.0で5mg/mlの最終タンパク質濃度に希釈し、Tween-20を0.02%(v/v)の最終濃度に加えた。最終的にバルクを0.2μMフィルターを通して濾過し、-70℃以下で保存した。
薬物-リンカーEと連結されたB12抗HIVgp120抗体を用いて、上記と同様の方法により対照非KAAG1標的ADCを生成した。
HICによって測定したADCxKAAG1の最終DARは2.2であり、%単量体はサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって測定した場合で95%であった。
細胞培養
PC3、SN12C、SKOV3細胞を用いた。
コンフルエンスが80~90%で対数増殖した細胞をPBSで洗浄し、トリプシン-EDTA(0.25%)で分離(適宜)し、細胞特異的培地に再懸濁した。次いで、細胞を6×104細胞/mlに希釈し、50μl/ウェルを、標識した白色96ウェルの平らな底部白色透明プレートにアリコートした。
各ADCの400μlストック溶液を、細胞増殖培地中でフィルター滅菌したADCの希釈によって20μg/μlの濃度にした。
この原液を用いて、1:5倍希釈範囲を作製し、7種類の希釈セットを作製し、各ADC希釈液(原液を含む)50μlを、細胞懸濁液50μlを含有する標識白色96ウェル平底プレートの2つの反復ウェルに分注した。
培地対照:100μlの細胞増殖培地を2つの反復ウェルに分注した。
細胞株対照:50μlの細胞増殖培地+50μlの細胞懸濁液を2つの反復ウェルに分注した。
次いで、プレートを、細胞株特異的曝露時間;PC3及びSN12Cについては3日間、SKOV3については4日間、CO2ガスインキュベーター中で37℃でインキュベートした。
雌の無胸腺ヌードマウス(Crl:NU(Ncr)‐Foxn1nu、Charles River)は8週齢であり、試験1日目に体重(BW)は20.7~31.2gであった。各マウスに、5×106細胞のMDA-MB-231腫瘍細胞を右側腹部に皮下(s.c.)注射した。
腫瘍はキャリパーを用いて二次元で測定し、体積は式を用いて計算した:
腫瘍体積(mm3) = w2×l/2
(式中、w=腫瘍の幅、l=長さ、単位mmである)
腫瘍質量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に相当すると仮定すると推定される。
16日後、試験の1日目に指定されたマウスを、個々の腫瘍体積が108~144mm3の範囲で、腫瘍体積が113~124mm3の群平均である治療群(n=8)に分類した。
試験第1日に、薬物を単回注射(1日1回×1回)で静脈内(i.v.)投与した。投与量は体重20g当たり0.2mL(10mL/kg)とし、各個体の体重に合わせた。
腫瘍は、1週間に2回、キャリパーを用いて測定し、各動物は、腫瘍がエンドポイントの体積1500mm3に達した時点又は試験終了(59日目)のいずれか早い方で安楽死させた。
雌の重症複合免疫不全マウス(Fox Chase SCID(登録商標)、CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl、Charles River)は9週齢であり、試験1日目の体重(BW)は15.4~22.2gであった。腫瘍移植日に、各試験マウスに5×106個のSN12C細胞(50%マトリゲル(登録商標)マトリックスリン酸緩衝生理食塩水に0.1mLの細胞懸濁液)を右側腹部に皮下移植した。
腫瘍はキャリパーを用いて二次元で測定し、体積は式を用いて計算した:
腫瘍体積(mm3) = w2×l/2
(式中、w=腫瘍の幅、l=長さ、単位mmである)
腫瘍質量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に相当すると仮定すると推定される。
腫瘍成長は、平均サイズが100~150mm3の目標範囲に近づくにつれてモニターされた。試験の1日目と指定された腫瘍移植から23日後に、動物を個々の腫瘍体積が108~172mm3、腫瘍体積が129mm3の群(n=8)に分類した。
試験第1日に、薬物を単回注射(1日1回×1回)で静脈内(i.v.)投与した。投与量は体重20g当たり0.2mL(10mL/kg)とし、各個体の体重に合わせた。
腫瘍は、1週間に2回、キャリパーを用いて測定し、各動物は、腫瘍がエンドポイントの体積1000mm3に達した時点又は試験の終了のいずれか早い方で安楽死させた。試験は60日目に終了した。
結果を図3に示す。
雌の無胸腺Nude-Foxn1nu (Envigo; Indianapolis,In,USA)は少なくとも8週齢で、投与開始時の体重は約20gであった。ストックマウスにPDXモデルCTG-0703由来の腫瘍細胞を移植した。
腫瘍が1000~1500mm3に達した後、それらを回収し、腫瘍断片を雌マウスの左側腹部に皮下移植した。各動物に特定の継代ロット(継代7)を移植し、記録した。
腫瘍の成長をデジタルキャリパーを用いて週2回モニターし、腫瘍体積(TV)を式(0.52×[長さ×幅2])を用いて計算した。
TVが約150~300mm3に達したら、動物を腫瘍サイズでマッチさせ、溶媒対照群(n=8)又は治療群(n=8)に割り付け、0日目に投与を開始した。薬物は静脈内(i.v.)に単回注射(qd×1)で投与した。投与量は体重20g当たり0.2mL(10mL/kg)であった。
0日目の投与開始後、動物の体重をデジタルスケールを用いて週2回測定し、テレビを週2回測定し、試験最終日又は瀕死状態の動物を安楽死させた日にも測定した。
溶媒対照群の平均腫瘍容積が約1500mm3に達した時点、又は49日目までのいずれか早い方で試験を終了した。腫瘍サイズが1700mm3を超える個体を試験から除外し、安楽死させた。
結果を図4に示す。
方法論研究PDXモデルCTG-0252
雌の無胸腺マウス(Nude-Foxn1nu、Envigo)は、投与開始時の体重が18g以上の6~8週齢であった。各マウスに、左側腹部に腫瘍断片(約5×5×5mm3)を皮下(皮下)に移植した。腫瘍の成長をデジタルキャリパーを用いて週2回モニターし、腫瘍体積(TV)を式(0.52×[長さ×幅2])を用いて計算した。
結果を図5Aに示す。
雌の無胸腺マウス(Nude-Foxn1nu、Envigo)は、投与開始時の体重が18g以上の6~8週齢であった。各マウスに、左側腹部に腫瘍断片(約5×5×5mm3)を皮下(皮下)に移植した。腫瘍の成長をデジタルキャリパーを用いて週2回モニターし、腫瘍体積(TV)を式(0.52×[長さ×幅2])を用いて計算した。
結果を図5Bに示す。
雌の無胸腺マウス(Nude-Foxn1nu、Envigo)は、投与開始時の体重が18g以上の6~8週齢であった。各マウスに、左側腹部に腫瘍断片(約5×5×5mm3)を皮下(皮下)に移植した。腫瘍の成長をデジタルキャリパーを用いて週2回モニターし、腫瘍体積(TV)を式(0.52×[長さ×幅2])を用いて計算した。
TVが約100~200mm3(平均群TV 148mm3)に到達した時点で、腫瘍サイズをマッチングさせ、溶媒対照群と治療群(n=5/群)に無作為に割り付けた。試験の0日目に投与を開始し、薬物を単回注射(1日1回×1回)で静脈内(i.v.)投与した。投与量は体重20g当たり0.2mL(10mL/kg)とし、各個体の体重に合わせた。腫瘍は、キャリパーを用いて週2回測定し、各動物は、腫瘍がエンドポイントの体積2000mm3に達した時点又は試験終了(63日目)のいずれか早い方で安楽死させた。
結果を図5Cに示す。
雌の無胸腺マウス(Nude-Foxn1nu、Envigo)は、投与開始時の体重が18g以上の6~8週齢であった。各マウスに、左側腹部に腫瘍断片(約5×5×5mm3)を皮下(皮下)に移植した。腫瘍の成長をデジタルキャリパーを用いて週2回モニターし、腫瘍体積(TV)を式(0.52×[長さ×幅2])を用いて計算した。
TVが約100~200mm3(平均群TV 204mm3)に達したら、腫瘍サイズをマッチングさせ、溶媒対照群と治療群(n = 5/群)に無作為に割り付けた。試験の0日目に投与を開始し、薬物を単回注射(1日1回×1回)で静脈内(i.v.)投与した。投与量は体重20g当たり0.2mL(10mL/kg)とし、各個体の体重に合わせた。腫瘍は、キャリパーを用いて週2回測定し、腫瘍がエンドポイントの体積2000mm3に達した時点又は試験終了(55日目)のいずれか早い方で、各動物を安楽死させた。
結果を図5Dに示す。
略語
Ac アセチル
Acm アセトアミドメチル
Alloc アロッアリルオキシカルボニル
Boc ジ-tert-ブチルジカーボネート
t-Bu tert-ブチル
Bzl Bzl-OMeがメトキシベンジル、Bzl-Meがメチルベンゼンであるベンジル
Cbz又はZ Z-Cl及びZ-Brがそれぞれクロロ-及びブロモベンジルオキシカルボニルであるベンジルオキシカルボニル
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
Dnp ジニトロフェニル
DTT ジチオスレイトール
Fmoc 9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
imp N-10イミン保護基:3-(2-メトキシエトキシ)プロパノエート-Val-Ala-PAB
MC-OSu マレイミドカプロイル-O-N-スクシンイミド
Moc メトキシカルボニル
MP マレイミドプロパナミド
Mtr 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル
PAB パラアミノベンジルオキシカルボニル
PEG エチレンオキシ
PNZ p-ニトロベンジルカルバメート
Psec 2-(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
TBDPS tert-ブチルジフェニルシリル
Teoc 2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
Tos トシル
Troc 2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルクロリド
Trt トリチル
Xan キサンチル
Claims (122)
- 式L-(DL)pの複合体であり、ここで、DLは以下の式I又はII:
Lは、KAAG1に結合する抗体(Ab)である抗体であり;
C2’とC3’の間が二重結合である場合、R12は、以下の:
(ia)場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択される1又はそれ以上の置換基により置換される、C5-10アリール基;
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3-6飽和シクロアルキル;
(id)以下の:
(ie)以下の:
(if)以下の:
からなる群から選択され;
C2’とC3’の間に単結合がある場合、R12は、以下の:
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択され;
ここで、R及びR’は、独立して、場合によっては、置換された、C1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル、及びC5-20アリール基から独立して選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択され;
R’’は、C3-12アルキレン基であり、鎖は、1又はそれ以上のヘテロ原子、例えばO、S、NRN2(ここで、RN2は、H又はC1-4アルキルである)、及び/又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されてよく;
Y、Y’はO、S、NHから選択され;
R6’、R7’、R9’は各々、R6、R7、R9と同じ基から選択され;
上記[式I]において、
RL1’は抗体(Ab)に結合するリンカーであり;
R11aは、OH、ORA(式中、RAはC1-4アルキルである)、及びSOzM(式中、zは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価のカチオンである)から選択され;
R20とR21は、結合している窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成するか、又は;
R20は、H及びRCから選択され、ここでRCはキャッピング基であり;
R21は、OH、ORA、SOzMから選択され;
C2とC3との間に二重結合がある場合、R2は、以下の:
(ia)場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1-3アルキレンを含む群から選択される1又はそれ以上の置換基により置換されてよい、C5-10アリール基;
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(c)C3-6飽和シクロアルキル;
(id)以下の:
(ie)以下の
(if)以下の
からなる群から選択され:
C2とC3の間に単結合がある場合、
R2は、以下の
上記[式II]の場合は、
R22は、以下の式IIIa、式IIIb又は式IIIc:
(a)式IIIaは以下の、
(i)Q1は単結合であり、Q2は単結合及び-Z-(CH2)n-から選択され、ここで、Zは、単結合、O、S及びNHから選択され、nは1~3であり;又は
(ii)Q1は-CH=CH-であり、Q2は単結合であり;のいずれかであり;
(b)式IIIbは以下の、
(c)式IIIcは以下の、
Xは、O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、NH-C(=O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、
RL2’は、抗体(Ab)に結合するリンカーであり;
R10とR11はともに、結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか;又は
R10はHであり、R11はOH、ORA及びSOzMから選択され;
R30及びR31は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は;
R30はHであり、R31はOH、ORA及びSOzMから選択される)
で表される、複合体。 - R7は、H、OH及びORから選択される、請求項1又は2のいずれか一項に記載の複合体。
- R7は、C1-4アルキルオキシ基である、請求項3に記載の複合体。
- YはOである、請求項1~4のいずれか一項に記載の複合体。
- R”は、C3-7アルキレンである、請求項1~5のいずれか一項に記載の複合体。
- R9はHである、請求項1~6のいずれか一項に記載の複合体。
- R6は、H及びハロから選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の複合体。
- C2’とC3’の間に二重結合があり、R12がC5-7アリール基である、請求項1~8のいずれか一項に記載の複合体。
- R12がフェニルである、請求項9に記載の複合体。
- C2’とC3’の間に二重結合があり、R12がC8-10アリール基である、請求項1~8のいずれか一項に記載の複合体。
- R12に1~3個の置換基がある、請求項9~11のいずれか一項に記載の複合体。
- 置換基が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス-オキシ-メチレン、メチル-ピペラジニル、モルホリノ及びメチル-チオフェニルから選択される、請求項9~12のいずれか一項に記載の複合体。
- C2’とC3’の間に二重結合があり、R12がC1-5飽和脂肪族アルキル基である、請求項1~8のいずれか一項に記載の複合体。
- R12は、メチル、エチル又はプロピルである、請求項16に記載の複合体。
- C2’とC3’の間に二重結合があり、R12がC3-6飽和シクロアルキル基である、請求項1~8のいずれか一項に記載の複合体。
- R12は、シクロプロピルである、請求項16に記載の複合体。
- R12基中の炭素原子の総数が4個以下である、請求項18に記載の複合体。
- R12基中の炭素原子の総数が3個以下である、請求項19に記載の複合体。
- R21、R22及びR23の1つがHであり、他の2つの基は、H、C1-3飽和アルキル;C2-3アルケニル;C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項18~20のいずれか1項に記載の複合体。
- R21、R22及びR23の2つがHであり、残りの1つの基は、H、C1-3飽和アルキル;C2-3アルケニル;C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項18~20のいずれか1項に記載の複合体。
- R24は、H、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、請求項25に記載の複合体。
- R24は、H、メチル又はエチルである、請求項26に記載の複合体。
- C2とC3の間に二重結合があり、R2がC5-7アリール基である、請求項1~30のいずれか一項に記載の複合体。
- R2がフェニルである、請求項31に記載の複合体。
- C2とC3の間に二重結合があり、R2がC8-10アリール基である、請求項1~30のいずれか一項に記載の複合体。
- R2に1~3個の置換基がある、請求項31~33のいずれか一項に記載の複合体。
- 置換基が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス-オキシ-メチレン、メチル-ピペラジニル、モルホリノ及びメチル-チオフェニルから選択される、請求項31~34のいずれか一項に記載の複合体。
- C2とC3の間に二重結合があり、R2がC1-5飽和脂肪族アルキル基である、請求項1~30のいずれか一項に記載の複合体。
- R2は、メチル、エチル又はプロピルである、請求項36に記載の複合体。
- C2とC3の間に二重結合があり、R2がC3-6飽和シクロアルキル基である、請求項1~30のいずれか一項に記載の複合体。
- R2は、シクロプロピルである、請求項38に記載の複合体。
- R2基中の炭素原子の総数が4個以下である、請求項40に記載の複合体。
- R2基中の炭素原子の総数が3個以下である、請求項41に記載の複合体。
- R11、R12及びR13の1つがHであり、他の2つの基は、H、C1-3飽和アルキル;C2-3アルケニル;C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項40~42のいずれか1項に記載の複合体。
- R11、R12及びR13の2つがHであり、残りの1つの基は、H、C1-3飽和アルキル;C2-3アルケニル;C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項40~42のいずれか1項に記載の複合体。
- R14は、H、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、請求項48に記載の複合体。
- R14は、H、メチル又はエチルである、請求項48に記載の複合体。
- R11aがOHである、請求項1~52のいずれか一項に記載の複合体。
- R21がOHである、請求項1~53のいずれか一項に記載の複合体。
- R21がOMeである、請求項1~53のいずれか一項に記載の複合体。
- R20がHである、請求項1~55のいずれか一項に記載の複合体。
- R20がRCである、請求項1~55のいずれか一項に記載の複合体。
- RCが、Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZからなる群より選択される、請求項57に記載の複合体。
- RCが、Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZからなる群より選択される、請求項57に記載の複合体。
- G2は、Ac若しくはMocであるか、又はAlloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZからなる群より選択される、請求項60に記載の複合体。
- R20及びR21が共に、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、請求項1~53のいずれか一項に記載の複合体。
- R22は、式IIIaであり、Aがフェニルである、請求項1~30のいずれか一項に記載の複合体。
- R22は、式IIaであり、Q1が単結合である、請求項1~30及び63のいずれか一項に記載の複合体。
- Q2は単結合である、請求項63に記載の複合体。
- Q2は-Z-(CH2)n -であり、ZがO又はSであり、nが1又は2である、請求項63に記載の複合体。
- R22は式IIIaであり、Q1は-CH=CH-である、請求項1~30及び63のいずれか一項に記載の複合体。
- R22は、式IIIbであり、かつ、RC1、RC2及びRC3は、独立して、H及びメチルから選択される、請求項1~30のいずれか一項に記載の複合体。
- RC1、RC2及びRC3は、全てHである、請求項68に記載の複合体。
- RC1、RC2及びRC3は、全てメチルである、請求項68に記載の複合体。
- R22は式IIIa又は式IIIbであり、Xは、O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、-N-C(=O)-RL2’及びNH-RL2’から選択される、請求項1~30及び63~70のいずれか一項に記載の複合体。
- XがNH-RL2’である、請求項71に記載の複合体。
- R22が式IIIcであり、QがNRN-RL2’である、請求項1~30のいずれか一項に記載の複合体。
- RNは、H又はメチルである、請求項73に記載の複合体。
- R22が式IIIcであり、QがO-RL2’又はS-RL2’である、請求項1~30のいずれか一項に記載の複合体。
- R11がOHである、請求項1~30及び63~75のいずれか一項に記載の複合体。
- R11がOMeである、請求項1~30及び63~75のいずれか一項に記載の複合体。
- R10がHである、請求項1~30及び63~77のいずれか一項に記載の複合体。
- R10及びR11は共に、それらが結合する窒素及び炭素原子の間に二重結合を形成する、請求項1~30及び63~75のいずれか一項に記載の複合体。
- R31がOHである、請求項1~30及び63~79のいずれか一項に記載の複合体。
- R31がOMeである、請求項1~30及び63~79のいずれか一項に記載の複合体。
- R30がHである、請求項1~30及び63~81のいずれか一項に記載の複合体。
- R30及びR31は共に、それらが結合する窒素及び炭素原子の間に二重結合を形成する、請求項1~30及び63~79のいずれか一項に記載の複合体。
- R6’、R7’、R9’、及びY’は、R6、R7、R9、及びYと同一である、請求項1~83のいずれか一項に記載の複合体。
- L1は、酵素により切断されうる、請求項85に記載の複合体。
- L1は、アミノ酸が連続した配列を含む、請求項85又は86に記載の複合体。
- L1はジペプチドを含み、かつ、ジペプチド-NH-X1-X2-CO-における基-X1-X2-は、以下の:
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、及び
-Trp-Cit-
から選択される、請求項87に記載の複合体。 - ジペプチド-NH-X1-X2-CO-における基-X1-X2-は、以下の:
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-
-Val-Cit-
から選択される、請求項88に記載の複合体。 - ジペプチド-NH-X1-X2-CO-における基-X1-X2-は、-Phe-Lys-、-Val-Ala-又は-Val-Cit-である、請求項89に記載の複合体。
- 基X2-COは、L2に結合している、請求項88~90のいずれか一項に記載の複合体。
- 基NH-X1-はAに連結されている、請求項88~91のいずれか一項に記載の複合体。
- OC(=O)とL2はともに自己-非移動性リンカーを形成する、請求項88~92のいずれか一項に記載の複合体。
- YはNHである、請求項94に記載の複合体。
- nが0である、請求項94又は95に記載の複合体。
- 波線は、Aへの連結点を示す、請求項97に記載の複合体。
- 抗体は、アミノ酸配列が配列番号5で表されるVH CDR1、アミノ酸配列が配列番号6で表されるVH CDR2、及びアミノ酸配列が配列番号7で表されるVH CDR3を含むVHドメインを含み、場合によっては、VHドメインの配列は、配列番号1で表される、請求項1~100のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体は、アミノ酸配列が配列番号8で表されるVL CDR1、アミノ酸配列が配列番号9で表されるVL CDR2、及びアミノ酸配列が配列番号10で表されるVL CDR3を含むVLドメインを含む、請求項1~101のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体は、配列が配列番号2、配列番号13、又は配列番号15で表されるVLドメインを含む、請求項1~102のいずれか1項に記載の複合体。
- 抗体は配列が配列番号2で表されるVLドメインを含む、請求項1~102のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体は配列が配列番号3で表される重鎖を含む、請求項1~104のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体は配列が配列番号11で表される重鎖を含む、請求項1~104のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体は、配列が配列番号4、配列番号14、又は配列番号16で表される軽鎖を含む、請求項1~106のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体は配列が配列番号4で表される軽鎖を含む、請求項1~106のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体は完全な抗体である、請求項1~108のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体は、ヒト化、脱免疫化、又は再表面化されている、請求項1~109のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体は、完全ヒトモノクローナルIgG1抗体、好ましくはIgG1、κである、請求項1~108のいずれか一項に記載の複合体。
- 薬物(D)の抗体(Ab)への薬物積載量(p)が1~約8の整数である、請求項1~111のいずれか1項に記載の複合体。
- pが1、2、3又は4である、請求項112に記載の複合体。
- 抗体-薬物複合体化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬物積載量は、約2~約5である、抗体-薬物複合体化合物の混合物を含む、請求項112に記載の複合体。
- 治療で用いるための、請求項1~114のいずれか一項に記載の複合体。
- 被験体における増殖性疾患の治療で用いるための、請求項1~114のいずれか一項に記載の複合体。
- 疾患ががんである、請求項116記載の複合体。
- 請求項1~114のいずれか一項に記載の複合体と、薬学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 治療有効量の化学治療薬をさらに含む、請求項118に記載の医薬組成物。
- 被験体における増殖性疾患の治療で用いるための医薬の調製における請求項1~114のいずれか一項に記載の複合体の使用。
- 請求項118に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、がんを治療する方法。
- 患者に、複合体と化学治療薬が併用投与される、請求項121記載の方法。
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