JP2022529698A - Ｐｄｅ４阻害剤の塩および多形 - Google Patents

Abstract

化合物１の遊離塩基結晶形態および結晶塩が本明細書に提供される。【選択図】【化１】TIFF2022529698000021.tif2658

Description

ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ４）は、セカンドメッセンジャーｃＡＭＰ調節に関連し、学習および記憶機能に深く関連する酵素であることが知られている（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３，２６０：１６６１－４）。ＰＤＥ４阻害剤は、インビトロで神経可塑性を促進し、インビボで様々なモデルにおける学習および記憶を改善または促進することが示されている（ＰＮＡＳ １９９８，９５：１５０２０－５；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ２００５，１１：３３２９－３４）。さらに、ｃＡＭＰ合成酵素活性は、ＡＤ患者において減少し、病的状態におけるｃＡＭＰシグナル伝達の減少が想定され得る（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ １９９７，１８：２７５－９）。ＰＤＥ４ＢＤは、ＰＤＥ４の１つのアイソフォームであり、種々の疾患のホストにおける病因に関係している。

化合物、２－（４－（（２－（３－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）フェニル）－１－（ｌ１－オキシダネイル）エタン－１－オン（「化合物１」）は、ＰＤＥ４阻害剤として有用であり、脆弱Ｘ症候群のための治療法として臨床試験が実施されている。

異なる化学的および物理的安定性を有する化合物１の塩および結晶形態、ならびにそれらの製剤および使用が必要とされている。

遊離塩基結晶形態および結晶塩を含む、化合物１の結晶形態および塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、遊離塩基化合物１の結晶形態（形態Ａ）が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物１およびｐ－ジオキサンの結晶形態（形態Ｂ）が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物１およびジクロロメタンの結晶形態（形態Ｃ）が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物１カルシウム塩の結晶形態（形態Ｄ）が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物１カリウム塩の結晶形態（形態Ｅ）が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物１カリウム塩の結晶形態（形態Ｆ）が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物１ナトリウム塩の結晶形態（形態Ｇ）が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物１ナトリウム塩の結晶形態（形態Ｈ）が本明細書に提供される。

本明細書に開示されるような化合物１またはその塩の結晶形態および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物がまた、本明細書に提供される。

ＰＤＥ４Ｄ関連障害の治療を必要とする対象におけるＰＤＥ４Ｄ関連障害を治療する方法であり、対象に、本明細書に開示される結晶形態を、ＰＤＥ４Ｄ関連障害を治療する（脅かす(threat)）のに有効な量で投与することを含む、方法がさらに本明細書に提供される。

化合物１遊離塩基無水結晶形態ＡのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。 化合物１遊離塩基無水結晶形態Ａの示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）サーモグラフを示す。 化合物１遊離塩基無水結晶形態Ａの熱重量分析（「ＴＧＡ」）トレースを示す。 化合物１遊離塩基無水結晶形態Ａの動的蒸気収着（「ＤＶＳ」）グラフを示す。 化合物１遊離塩基結晶形態ＢのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。 化合物１遊離塩基結晶形態ＣのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。 化合物１遊離塩基結晶形態Ｃの熱重量分析（「ＴＧＡ」）トレースを示す。 化合物１結晶性カルシウム塩形態ＤのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。 化合物１結晶性カリウム塩形態ＥのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。 化合物１結晶性カリウム塩形態ＦのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。 化合物１結晶性ナトリウム塩形態ＧのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。 化合物１結晶性ナトリウム塩形態Ｇの熱重量分析（「ＴＧＡ」）トレースを示す。 化合物１結晶性ナトリウム塩形態ＨのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。 化合物１結晶性ナトリウム塩形態Ｈの熱重量分析（「ＴＧＡ」）トレースを示す。 化合物１結晶性ナトリウム塩形態Ｈの示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）サーモグラフを示す。

本開示は、本明細書で「化合物１」と名付けられ、以下の構造を有する、２－（４－（（２－（３－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）フェニル）－１－（ｌ１－オキシダネイル）エタン－１－オンの塩および多形を提供する。

化合物１の遊離塩基形態および塩形態の実施形態は、以下でさらに詳細に記載されるパラメータのうちの１つ以上を特徴とすることができる。

化合物１の遊離塩基結晶形態
化合物１の遊離塩基結晶形態が本明細書に提供される。実施形態において、化合物１の遊離塩基結晶形態は、化合物１の非イオン性形態であることができる。実施形態において、化合物１の遊離塩基結晶形態は、溶媒和物であることができる。実施形態において、化合物１の遊離塩基結晶形態は、無水であることができる。

遊離塩基無水結晶形態Ａ
化合物１の遊離塩基無水結晶形態Ａ（「形態Ａ」）は、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約１２．７２、１５．９０、１９．３９、２０．８０、２０．９８、２３．１５、および２６．０８±０．２°２θにピークを有する、実施例に示されるように得られる、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。形態Ａは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約４．６３、１７．４０、１９．８５、２０．０７、２２．８４、２５．１０、および２７．４７±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とし得る。形態Ａは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約８．２４、９．２９、１６．９７、１８．６５、２１．１９、２１．５９、２３．８９、２４．２０、２５．５５、２５．８２、および２８．１４±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とし得る。形態Ａは、任意選択的に、実施例で示される表２に示されるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ａは、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることを意味する。スペクトルの相対的なピーク高さは、試料調製および機器の形状などのいくつかの要因に依存するが、ピーク位置は実験の詳細に比較的影響を受けないことは、ＸＲＰＤの分野では周知である。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフは、形態Ａについて、実施例に示されているように得られた。ＤＳＣ曲線は、約１３１℃±３℃で吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態において、形態Ａは、約１２５℃～約１３５℃の範囲で開始する固体－固体転移吸熱を有するＤＳＣサーモグラフを特徴とし得る。例えば、いくつかの実施形態において、形態Ａは、図２に示されるような、ＤＳＣを特徴とする。

形態Ａはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、形態Ａは、約０％～約１％の範囲の重量損失、および２７６℃などの約２７０℃～２８２℃の範囲の分解の開始を特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ａは、実質的に図３に示されるような熱重量分析を有し、「実質的に」とは、報告されたＴＧＡ特性が約±５℃で変動し得ることを意味する。実施形態において、形態Ａは、実質的に図４に示されるような動的蒸気収着（「ＤＶＳ」）を有する。

遊離塩基結晶形態Ｂ
化合物１およびｐ－ジオキサンの遊離塩基結晶形態Ｂ（「形態Ｂ」）は、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約２０．０２、２０．２９、２１．３２、２１．５１、および２３．５７±０．２°２θにピークを有する、実施例に示されるように得られる、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。形態Ｂは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約４．９０、１６．４６、１８．０３、１８．７４、１８．８９、１９．３９、１９．７１、および２１．７５±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とし得る。形態Ｂは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約１８．０３、２１．１４、２２．４３、２２．９３、２３．２９、２３．８３、２４．２２、２５．６５、２６．０２、および２６．７７±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とし得る。形態Ｂは、任意選択的に、実施例で示される表３に示されるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、実質的に図５に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることを意味する。形態Ｂは、モノ－ジオキサン溶媒和物を特徴とし得る。

遊離塩基結晶形態Ｃ
化合物１およびジクロロメタンの遊離塩基結晶形態Ｃ（「形態Ｃ」）は、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約４．５９、１３．００、１９．０９、２１．７４、２２．２７、２３．８２、および２４．１１±０．２°２θにピークを有する、実施例に示されるように得られる、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。形態Ｃは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約９．５０、１６．４４、１８．０１、１８．３８、２０．１１、２１．１３、２２．５１、２２．８０、および２８．４６±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とし得る。形態Ｃは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約７．８２、９．２０、１０．５０、１４．８１、１７．０５、１９．３８、２０．８７、２１．３６、２４．６３、２４．８７、２８．７９、および２９．８０±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とし得る。形態Ｃは、任意選択的に、実施例で示される表４に示されるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、実質的に図６に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることを意味する。形態Ｃは、モノ－ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒和物を特徴とし得る。実施形態において、形態Ｃは、化合物１のモノジクロロメタンとの１対１の比を有することができる。

形態Ｃはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、形態Ｃは、約４０℃～約６０℃の範囲の開始温度で約９％～約１２％の範囲の重量損失を特徴とし得る。例えば、形態Ｃは、約１００℃まで、約１１．１％の重量損失を特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、実質的に図７に示されるような熱重量分析を有し、「実質的に」とは、報告されたＴＧＡ特性が約±５℃で変動し得ることを意味する。

化合物１塩
結晶性カルシウム塩形態Ｄ
化合物１カルシウム塩の結晶形態（「形態Ｄ」）は、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約６．１０、９．１７、１５．６８、１９．８６、および２６．４６±０．２°２θにピークを有する、実施例に示されるように得られる、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。形態Ｄは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、５．４１、６．４９、７．７０、８．６０、１０．８６、１２．８４、１５．４６、１５．６８、１９．８６、２１．６２、２１．８４、２２．０３、２３．５７、２３．７５、２４．５３、２５．６７、および２６．４６±０．２°２θであり得る。形態Ｄは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約８．７４、１６．０８、１９．８１、および２８．５８±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とし得る。形態Ｄは、任意選択的に、実施例で示される表６に示されるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ｄは、実質的に図８に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることを意味する。

結晶性カリウム塩形態Ｅ
化合物１カリウム塩の結晶形態（「形態Ｅ」）は、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約３．０２、３．８８、６．０７、７．０１、および８．３２±０．２°２θにピークを有する、実施例に示されるように得られる、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。形態Ｅは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、６．８６、１５．６３、１８．３５、１９．００、１９．６４、２０．２２、２１．０８、２１．７９、２２．０３、２２．６０、２２．９３、２３．６１、および２４．７１±０．２°２θであり得る。形態Ｅは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約７．７９、８．８７、９．１２、９．５１、９．７７、１０．４４、１２．１９、１４．８５、１６．０８、１６．３６、１７．１０、１７．３０、２５．２９、および２５．９９±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とし得る。形態Ｅは、任意選択的に、実施例で示される表７に示されるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ｅは、実質的に図９に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告されたピークが約±０．２°で変動し得ることを意味する。

結晶性カリウム塩形態Ｆ
化合物１カルシウム塩の結晶形態（「形態Ｆ」）は、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約３．８、７．１、７．５、８．６、９．４、１８．１、および２３．５±０．２°２θにピークを有する、実施例に示されるように得られる、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。形態Ｆは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、１０．３、１１．２、１１．５、１３．１、１３．７、１４．０、１５．０、１６．１、１７．２、１７．７、１８．６、１９．５、２０．３、２０．８、２１．１、２１．５、２２．１、２５．９、２８．７、および２９．４±０．２°２θであり得る。形態Ｆは、任意選択的に、実施例で示される表８に示されるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ｆは、実質的に図１０に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告されたピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。

結晶性ナトリウム塩形態Ｇ
化合物１ナトリウム塩の結晶形態（「形態Ｇ」）は、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約３．９３、１９．６６、２０．４８、および２１．１０±０．２°２θにピークを有する、実施例に示されるように得られる、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。形態Ｇは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、１３．７０、１８．１２、１９．２８、２２．９０、２４．０１、２５．９９、および２６．６４±０．２°２θであり得る。形態Ｇは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約７．８３、１２．３７、１６．３１、２０．１７、２０．７７、２１．６２、２１．９６、２４．４１、２４．７６、２６．４５、２８．８３、および２９．３２±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とし得る。形態Ｇは、任意選択的に、実施例で示される表９に示されるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ｇは、実質的に図１１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告されたピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。

形態Ｇはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、形態Ｇは、約２５℃～約５０℃の範囲の開始温度で約５％～約１５％の範囲の重量損失を特徴とし得る。例えば、形態Ｇは、約１２５℃まで、約９．６９％の重量損失を特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ｇは、実質的に図１２に示されるような熱重量分析を有し、「実質的に」とは、報告されたＴＧＡ特性が約±５℃で変動し得ることを意味する。

結晶性ナトリウム塩形態Ｈ
化合物１ナトリウム塩の結晶形態（「形態Ｈ」）は、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約７．０９、８．３９、１９．５６、２３．６４、および２４．７０±０．２°２θにピークを有する、実施例に示されるように得られる、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。形態Ｈは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、４．０１、６．１７、１４．９４、１５．８７、１８．３８、２１．０６、２２．５１、２２．８０、２３．０２、および２６．０５±０．２°２θであり得る。形態Ｈは、任意選択的に、Ｃｕ Ｋα照射を使用して、約６．６８、９．００、９．６５、１０．４６、１２．３９、１９．０７、１９．３３、１９．９４、２０．２０、２０．３８、２０．８１、２１．３５、２２．０３、２４．０４、２５．３９、２６．４８、および２８．４２±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とし得る。形態Ｈは、任意選択的に、実施例で示される表１０に示されるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ｈは、実質的に図１３に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告されたピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフは、形態Ｈについて、実施例に記載されているように得られた。ＤＳＣ曲線は、約１１８℃±３℃および１９３℃±３℃で吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態において、形態Ｈは、約２０５℃～約２０７℃の範囲で開始する固体－固体転移吸熱を有するＤＳＣサーモグラフを特徴とし得る。例えば、いくつかの実施形態において、形態Ｈは、図１４に示されるような、ＤＳＣを特徴とする。

形態Ｈはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、形態Ｈは、約３０℃～１００℃の範囲の開始温度で約＿％～約＿％の範囲の重量損失を特徴とし得る。例えば、形態Ｈは、約１２５℃まで、約６％の重量損失を特徴とし得る。いくつかの実施形態において、形態Ｈは、実質的に図１５に示されるような熱重量分析を有し、「実質的に」とは、報告されたＴＧＡ特性が約±５℃で変動し得ることを意味する。

医薬組成物
本明細書に記載の化合物１またはその塩の結晶形態、および薬学的に許容される担体含む医薬組成物がまた、本明細書に提供される。実施形態において、担体は賦形剤を含むことができる。

「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のない、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適したリガンド、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。本明細書に記載の組成物は、任意の投与形態用に製剤化することができる。様々な場合において、組成物は、経口投与用である。様々な場合において、組成物は、錠剤形態である。

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という表現は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という文言は、医薬品投与に適合する、緩衝剤、注射用滅菌水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤などを含む。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例として、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および置換もしくは非置換のβ－シクロデキストリンなどのデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび座剤用ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質。特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は非発熱性であり、すなわち患者に投与されたときに著しい体温上昇を引き起こさない。

湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、賦形剤として組成物中に存在し得る。

薬学的に許容される抗酸化剤の例として、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム塩、メタ亜重硫酸ナトリウム塩、亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸パルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなど、および（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。

医薬組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実にすることができる。糖などの等張調節剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、注射用医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによって、もたらされ得る。

場合によっては、本明細書に提供される１つ以上の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口的に投与される化合物の吸収遅延は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成することができる。

組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用から保護されなければならない。微生物作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗細菌剤および抗真菌剤によって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムなどを含めることが好ましいであろう。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。

滅菌注射液は、必要量の活性化合物を、上に列挙した成分の１つまたは組み合わせとともに適切な溶媒に組み込み、その後、必要に応じて滅菌濾過することによって調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒および上に列挙したものから必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法はフリーズドライ（凍結乾燥）であり、活性成分の粉末および任意の追加の所望の成分が、予め濾過滅菌されたその溶液から得られる。

注射用デポー剤形は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に本明細書に提供される化合物のマイクロカプセルまたはナノカプセルマトリックスを形成することによって作製することができる。薬物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソーム、マイクロエマルション、またはナノエマルション中に薬物を封入することによっても調製される。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される多形および塩は、治療用化合物を体からの急速な消失から保護する担体、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などによって調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。そのような製剤は、標準的な技術を用いて調製されてもよいか、または例えばＡｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから商業的に入手されてもよい。リポソーム懸濁液（細胞抗原に対するモノクローナル抗体で選択した細胞を標的とするリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、当業者に既知の方法に従って、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、調製することができる。

医薬組成物は、投与説明書と一緒に容器、パック、またはディスペンサーに含まれてもよい。

使用方法
本明細書に開示される塩の使用は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤としての使用を含む。開示される方法は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４Ｄ）を、本明細書に開示される塩または結晶に、ＰＤＥ４Ｄを阻害するのに有効な量で接触させることを含む方法によって、ＰＤＥ４Ｄを阻害することを含む。いくつかの実施形態において、接触させることは、インビトロである。他の態様において、接触させることは、インビボである。様々な実施形態において、接触させることは、塩または結晶を、それを必要とする対象に投与することを含む。様々な実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物対象は、ヒトである。

「治療有効量」は、治療される対象を治療するか、または対象の発症を予防するか、あるいは対象の既存の症状を緩和するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果を達成することをもたらす、塩または結晶形態の量を指す。例えば、好ましい一実施形態において、治療有効量の本明細書に開示される塩または結晶形態は、ＰＤＥ４Ｄ活性を対照と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９０％低減させる。

本明細書に開示される塩および結晶形態は、神経系の特定の疾患および障害の治療に有用であり得る。ＰＤＥ４阻害が有用であり得る中枢神経系障害には、アルツハイマー病を含む皮質認知症、ＡＩＤＳ関連認知症（ＨＩＶ認知症）、および軽度認知障害（ＭＣＩ）が含まれる。ＰＤＥ４阻害が有用であり得る神経変性障害には、低酸素症、低血糖症、てんかんなどの障害における神経変性または神経壊死、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）外傷（脊髄および頭部損傷など）の場合、高圧酸素痙攣および毒性、痴呆、例えば老人性痴呆、およびＨＩＶ関連神経変性障害（ＨＡＮＤ）、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、コルサコフ症候群、および脳血管障害に関連する障害が含まれる。ＰＤＥ４阻害が有用であることが証明され得るさらなる障害には、中枢および末梢神経系の神経障害が含まれ、例えば、ＩｇＡ神経障害、膜性神経障害、特発性神経障害、薬物誘発性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、および慢性炎症性脱髄性多発神経障害、ならびに横断性脊髄炎、ギランバレー病、脳炎、および神経系の癌が含まれる。本明細書に開示される化合物はまた、精神障害の治療に使用され得、不安、抑うつ、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害、および心的外傷後ストレス障害が含まれる。本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、例えば、脳卒中、脳虚血を含む虚血（血栓性脳卒中である局所、虚血、ならびに、例えば、心臓停止および虚血性心臓に続発する全虚血の両方）、および虚血／再灌流から生じる神経系損傷、耳毒性および聴力損失、音響外傷、爆風ノイズ（例えば、軍人が経験する）を含む内耳への急性侵襲、癌療法のための耳毒性化学療法剤（シスプラチンなど）およびアミノグリコシド抗生物質による治療への曝露、ならびに他の神経系外傷の治療において使用され得る。

さらに、本明細書に開示される塩および結晶形態は、遅延性アヘン鎮痛薬を必要とする患者におけるアヘン耐性、およびベンゾジアゼピンを服用している患者におけるベンゾジアゼピン耐性、ならびに他の習慣性行動、例えば、ニコチン中毒、アルコール依存症、および摂食障害の治療または予防に使用することができる。さらに、塩および結晶形態は、薬物脱離症状の治療または予防、例えば、アヘン剤、アルコール、またはタバコ依存症からの脱離症状の治療または予防に有用であり得る。

本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、急性および慢性の疼痛および炎症の治療に使用することができる。それらは、神経障害、神経障害性疼痛、または反射性交感神経性ジストロフィー／カウザルギー（神経損傷）、末梢神経障害（糖尿病性神経障害を含む）、難治性癌性疼痛、複合性局所疼痛症候群、および絞扼性神経障害（手根管症候群）などの炎症性疼痛を有する患者を治療するために有用であり得る。それらはまた、急性帯状ヘルペス（帯状疱疹）、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、および眼痛などの関連する疼痛症候群に関連する疼痛の治療にも有用であり得る。それらはさらに、外科的鎮痛などの疼痛の治療における鎮痛剤として、または発熱の治療のための解熱剤として有用であり得る。疼痛の兆候には、心臓手術後を含む様々な手術における術後痛、歯痛／歯摘出、癌に起因する疼痛、筋肉痛、乳房痛、皮膚の傷害に起因する疼痛、腰痛、片頭痛などを含む様々な病因の頭痛などが含まれるが、これらに限定されない。塩および結晶形態はまた、接触性アロデイニアおよび痛覚過敏などの疼痛関連障害の治療のためにも有用であり得る。疼痛は、体細胞性（侵害受容性または神経障害性のいずれか）、急性、および／または慢性であり得る。ＰＤＥ４阻害剤はまた、ＮＳＡＩＤ、モルヒネ、もしくはフェンタニルオピエート、および／または他のオピオイド鎮痛薬が伝統的に投与される状態でも有用であり得る。

さらに、本明細書に開示される塩および結晶形態は、インスリン抵抗性、および典型的には悪化した炎症性シグナル伝達に関連するアテローム性動脈硬化症などの他の代謝障害の治療に使用することができる。

本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、呼吸器疾患または状態の治療に使用することができ、呼吸器疾患または状態を予防および治療するための医学における使用の治療方法が含まれ、アレルゲン誘発喘息、運動誘発喘息、汚染誘発性喘息、寒冷誘発性喘息、およびウイルス誘発性喘息を含む喘息状態；気道過敏性および小気道疾患などの喘息関連疾患；正常な気流を伴う慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎、および水疱性疾患を含む慢性閉塞性肺疾患；気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、鳩愛好家病、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、間質性肺炎、吸引または吸入傷害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺浮腫、急性山岳病、急性肺高血圧症、新生児の持続性肺高血圧症、周産期吸引症候群、硝子膜疾患、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン－プロタミン反応、敗血症、喘息状態、低酸素症、呼吸困難、高炭酸血症、過膨張、低酸素血症、ならびに咳を含む炎症を伴う他の肺疾患が含まれる。

さらに、本明細書に開示される塩および結晶形態は、遅延型過敏反応、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、および慢性副鼻腔炎などのアレルギー性障害の治療に使用することができる。

本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、炎症および関連する障害の治療に使用することができる。それらは、有害な副作用が大幅に少ないという追加の利点を有して、抗炎症剤として有用であり得る。それらは、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸障害性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、および化膿性関節炎を含むがこれらに限定されない関節炎、ならびに全身性エリテマトーデス、溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性神経障害、白斑症（自己免疫性甲状腺炎）、橋本甲状腺炎、貧血、多発性筋炎を含む筋炎、円形脱毛症、グッドパスチャー症候群、下垂体炎、および肺線維症を含む自己免疫性疾患を治療するために有用である。

本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、骨粗鬆症および他の関連する骨障害の治療に使用することができる。

本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、グレーブス病（甲状腺機能亢進症）、壊死性腸炎、および潰瘍性大腸炎などの胃腸状態の治療に使用することができる。それらはまた、ウイルス感染症および嚢胞性線維症に関連するものなどの肺炎症の治療に使用することができる。

さらに、塩および結晶形態はまた、単独で、または従来の免疫調節剤と組み合わせて、臓器移植患者に有用であり得る。当該患者で治療される状態の例には、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主病）、同種移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶、および慢性同種移植片拒絶）、移植再灌流傷害、および早期移植拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶反応）が含まれる。

なおさらに、塩および結晶形態は、そう痒症および白斑症の治療に有用であり得る。

本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、血管疾患、片頭痛、結節性動脈炎、甲状腺炎、非形成性貧血、ホジキン病、強膜腫、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重力筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、腎症症候群、ランゲルハンス細胞組織球症、糸球体腎炎、再灌流傷害、膵炎、間質性嚢胞炎、ベーチェット候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏症、傷害後の腫脹、心筋虚血、心血管虚血、および心臓停止に続発する虚血を含む虚血、肝硬変、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、多臓器機能不全、冠状動脈バイパス手術後の再狭窄を含む再狭窄などの疾患における組織損傷の治療に使用することができる。

さらに、本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、ＴＮＦ、ＩＬ－１、およびＩＬ－２などのサイトカインによる療法として、移植療法における短期免疫抑制に対するアジュバントとして、多種多様な薬剤によって誘発される敗血症性および／または毒性出血性ショックに関連する全身性低血圧を含む全身性障害の改善のために、ＰＤＥ４活性を阻害するのに有用であり得る。

本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、結腸直腸癌、ならびに乳房、肺、前立腺、膀胱、子宮頸部、および皮膚の癌などの癌の治療に使用することができる。それらは、脳癌、骨癌、白血病、リンパ腫、基底細胞癌などの上皮細胞由来新生物（上皮癌腫）、腺癌、胃腸癌である口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、および胃癌など、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌である扁平上皮癌および基底細胞癌など、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに全身の上皮細胞に影響を及ぼすその他の既知の癌が含まれるが、これらに限定されない新生物の治療および予防に使用することができる。新形成は、胃腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、ならびに扁平上皮癌および基底細胞癌などの皮膚癌から選択することができる。本塩および結晶形態ならびに方法はまた、放射線療法で発生する線維症を治療するために使用することができる。本塩および結晶形態ならびに方法は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を有する対象を含む、腺腫性ポリープを有する対象を治療するために使用することができる。さらに、本塩および結晶形態ならびに方法を使用して、ＦＡＰのリスクのある患者にポリープが形成されるのを防止するために使用することができる。

本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、耳管のかゆみを含む、耳の疾患および耳のアレルギー性障害の治療に使用することができる。

本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、眼科疾患の治療に使用することができる。

さらに、本明細書に開示される塩および結晶形態は、月経痛、月経困難症、早産、子宮内膜症、腱炎、滑液包炎、皮膚関連状態である乾癬、湿疹、火傷、日焼け、皮膚炎など、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜症、強皮症、皮膚筋炎などの治療に使用することができる。本発明の塩および結晶形態を使用できる他の状態には、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、血管新生、肺高血圧症、および大動脈瘤が含まれる。

本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ－２選択的阻害剤、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、およびＬＴＡ４加水分解酵素阻害剤と一緒になど、他の従来の抗炎症療法の代わりに、部分的または完全に併用療法で使用することができる。本明細書に開示される化合物を生物学的製剤とともに含む追加の併用療法には、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ）、およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）などの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）などのインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断剤、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）などのＢ細胞に対するモノクローナル抗体、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）などのＴ細胞共刺激遮断剤、ならびにトシリズマブ（ＲｏＡｃｔｅｍｒａまたはＡｃｔｅｍｒａ、抗ＩＬ－６受容体抗体）などのインターロイキン６（ＩＬ－６）遮断剤が含まれる。

本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、抗細菌剤または抗ウイルス剤と治療的に組み合わせる場合に、組織損傷を防止するために使用することができる。特定の実施形態において、本明細書に開示される塩および結晶形態は、インフルエンザなどのウイルス性疾患の治療のためにノイラミニダーゼ阻害剤と組み合わせることができる。

ヒトの治療に有用であることに加えて、本明細書に開示される塩および結晶形態はまた、愛玩動物、エキゾチックアニマル、および哺乳動物、げっ歯動物などを含む家畜動物の獣医学的治療のために有用であり得る。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが含まれる。

方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
様々な実施形態において、ＸＲＰＤパターンを、Ｏｐｔｉｘの長い高精度焦点源を使用して生成されたＣｕ照射の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集した。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を標本に通して検出器に焦点化させた。分析の前に、シリコン標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の標本を３μｍ厚さのフィルムで挟み、透過ジオメトリで分析した。ビームストップ、短い散乱除去エクステンション、および散乱除去ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラスリットを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンを、標本から２４０ｍｍの位置にある走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。

母液で取得されたＸＲＰＤパターンを、Ｉｎｅｌ ＸＲＧ－３０００回折計によって収集した。Ｃｕ Ｋα照射の入射ビームを、高精度焦点管および放物線状に傾斜した多層ミラーを使用して生成した。分析の前に、シリコン標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。スラリー試料の小分けを薄壁ガラスキャピラリーに入れ、遠心分離し、ビームストップを使用して空気からのバックグラウンドを最小限に抑えた。回折パターンを、Ｗｉｎｄｉｆ ｖ．６．６ソフトウェアおよび１２０°の２θ範囲を有する湾曲した位置感知Ｅｑｕｉｎｏｘ検出器を使用して、透過ジオメトリで収集した。

いくつかの実施形態のＸＲＰＤパターンを、長い高精度焦点源およびニッケルフィルターを使用して生成されたＣｕ Ｋα照射の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計によって収集した。回折計は、対称的なブラッグ・ブレンターノジオメトリを使用して構成された。分析の前に、シリコン標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の標本を、シリコンゼロバックグラウンド基板を中心とする薄い円形の層として調製した。散乱除去スリット（ＳＳ）を使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラスリットを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンを、試料から２４０ｍｍの位置にある走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００示差走査熱量計を使用して実施した。温度較正は、ＮＩＳＴ追跡可能なインジウム金属を使用して実施した。試料をアルミニウムＤＳＣパンに配置し、蓋をして、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量されたアルミニウムパンを、セルの参照側に配置した。使用したパンは、サーモグラムのコメント欄に「Ｔ０Ｃ」と省略されたＴｚｅｒｏ圧着パンであった。試料を、－３０℃から２５０℃まで１０℃／分で加熱した（サーモグラムの方法欄で「（－３０）－２５０－１０」と略記される）。

熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ２０５０熱重量分析装置を使用して実施した。温度較正を、ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して実施した。試料を白金パンに配置し、ＴＧ炉に挿入した。炉は、窒素パージ下で加熱した。試料を周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。

動的蒸気収着（ＤＶＳ）
ＤＶＳデータを、ＶＴＩ ＳＧＡ－１００蒸気収着分析装置で収集した。ＮａＣｌおよびＰＶＰを較正標準として使用した。試料は、分析前に乾燥させなかった。収着および脱着のデータを、窒素パージ下で、５％～９５％ＲＨの範囲にわたって１０％ＲＨ刻みで収集した。分析に使用された平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、３時間の最大平衡時間を有した。データは、試料の初期水分含有量について補正しなかった。

遊離塩基結晶形態Ａ～Ｃ：遊離塩基結晶形態Ａ、Ｂ、およびＣを、安定的な形態スクリーニングによって調製した。スクリーニングは、以下の表１に要約されているように、２２種の異なる溶媒システムを使用して実施された２３回のスラリー実験で構成された。様々な溶媒系を使用し、アセトン、アセトンおよび水、アセトニトリル、アセトニトリルおよび水、ジクロロメタン、ｐ－ジオキサン、エーテル（Ｅｔ₂Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、エタノールおよび水、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ＩＰＡおよび水、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）およびヘプタン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ならびにトルエンおよびヘプタンが含まれた。溶媒系の比は、以下の表１に詳細が示される。結晶化の条件、実験中の主な観察結果、および結果をも以下の表１に詳しく示す。実験のうちの多くの１７回は、室温（ＲＴ）で実施した。４回の実験を２～８℃に維持された冷室で実施し、１回の実験を５９℃で行った。最後の実験を５９℃で開始したが、試料を、溶解して、周囲温度に冷ました。試料は沈殿が観察されたときに採取し、したがって、スラリー実験ではなく沈殿実験とみなされる。

１６回の実験は、ＸＲＰＤデータに基づき、他の物質を有さない形態Ａをもたらし、これには３回の準周囲温度実験および両方の高温実験が含まれた。５例の試料は、ＸＲＰＤによって形態Ａから主になるが、余分な複数ピーク（ｐｋ）が、少なくとも２つの余分な物質を示すパターンで存在した。

周囲温度でのｐ－ジオキサン中のスラリーは、直ちに、遊離溶媒がほとんどまたはまったくない固体プラグになった。ＸＲＰＤ分析によって固有のＸＲＰＤパターンが明らかになり、形態Ｂと名付けられた。指標溶液の単位セル体積は、モノ－ジオキサン溶媒和物と一致した。この結果は、試料がｐ－ジオキサン溶媒和物である形態Ｂを形成する方法と結びつけた。最後に、周囲温度のジクロロメタン（ＤＣＭ）スラリーは、新しい物質である形態Ｃをもたらした。形態ＣのＸＲＰＤパターンは成功裏に指標化され、指標化された単位セル体積はモノ－ＤＣＭ溶媒和物と一致した。試料を、ＴＧＡを使用して分析し、１００℃で１１．１重量％の損失は、溶媒和されている試料と一致する。この重量損失は、約０．６モルのＤＣＭに相当する。形態Ｃは、形態Ａに脱溶媒和することが、周囲温度真空下で１日間、および周囲温度保存条件下で７日間の両方で観察された。以下の表で使用されているＢ／Ｅは、消失を伴う複屈折を示す。

遊離塩基結晶形態Ａは、表２のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とした。

遊離塩基結晶形態Ｂは、表３のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とした。

遊離塩基結晶形態Ｃは、表４のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とした。

結晶塩形態Ｄ～Ｈ：Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨの結晶塩形態を、以下に記載されるように調製した。３つの化合物１塩－カルシウム、カリウム、ナトリウム－を結晶化する試みを、特性評価のために以下の表５に示すように行った。９つの異なる形態が認められ、すべての試料は結晶性だったが、３つのナトリウム試行試料以外はすべて、無秩序な結晶性物質だった。

２回のカルシウム塩の試みは、ピーク位置に関して同様のパターンを示し、試料が同じ結晶性物質からなることを示し、結晶性カルシウム塩形態Ｄと名付けた。２回のカリウム塩の試みは、同様な物質からなり、結晶性カリウム塩形態Ｅと名付けた。表５の手順によって生成されたカリウム塩から第２のパターンが認められ、結晶性カリウム塩形態Ｆと名付けた。

２つの物質がＸＲＰＤによって観察され、表５の手順で作成された結晶性ナトリウム塩である形態Ｇおよび形態Ｈであることが認められた。結晶性ナトリウム塩によって示されるＸＲＰＤパターンは、結晶性物質に典型的な、十分に分離されたピークからなり、したがって、それらはさらに熱的に、そしてプロトンＮＭＲ分光法を使用して特性評価した。形態ＧのＴＧＡ分析は、１２５℃で約１０％の重量損失を示し、物質が溶媒和または水和されることを示した。真空下で約６０℃で物質を脱溶媒和する試みは、無秩序化した形態Ｇを生じた。これらの結果に基づき、形態Ｇはさらに特性評価しなかった。最初の形態Ｈ試料は、ＴＧＡによって分析した。形態ＨのＴＧＡは、それが溶媒和または水和されていることを示し、７５℃で約２％の重量損失、続いて７５～１２５℃で約４％の重量損失を示した。試料を真空下で約６０℃で１日保存すると、形態ＨのＸＲＰＤパターンがわずかにシフトした試料が得られた。この試料は、７５℃で約１％のＴＧＡ重量損失、続いて７５～１２５℃で約３％のＴＧＡ重量損失を示し、試料が水和または溶媒和したままであることを示した。ＤＳＣデータは、一連の吸熱転移を明らかにした。

結晶性カルシウム塩形態Ｄは、表６のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とした。

結晶性カルシウム塩形態Ｅは、表７のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とした。

結晶性カリウム塩形態Ｆは、表８のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とした。

結晶性ナトリウム塩形態Ｇは、表９のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とした。

結晶性ナトリウム塩形態Ｈは、表１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とした。

Claims (43)

1. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、１２．７２、１５．９０、１９．３９、２０．８０、２０．９８、２３．１５、および２６．０８、±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、遊離塩基化合物１の結晶形態（形態Ａ）。
2. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、４．６３、１７．４０、１９．８５、２０．０７、２２．８４、２５．１０、および２７．４７、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
3. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、８．２４、９．２９、１６．９７、１８．６５、２１．１９、２１．５９、２３．８９、２４．２０、２５．５５、２５．８２、および２８．１４、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
4. 実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形態。
5. 示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）によって測定されるとき、１２５℃～１３５℃で吸熱転移を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形態。
6. 前記吸熱転移が、１３１℃±３℃である、請求項５に記載の結晶形態。
7. 実質的に図３に示されるような熱重量分析（「ＴＧＡ」）を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の結晶形態。
8. 実質的に図４に示されるような動的蒸気収着（「ＤＶＳ」）を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の結晶形態。
9. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、２０．０２、２０．２９、２１．３２、２１．５１、および２３．５７、±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、化合物１およびｐ－ジオキサンの結晶形態（形態Ｂ）。
10. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、４．９０、１６．４６、１８．０３、１８．７４、１８．８９、１９．３９、１９．７１、および２１．７５、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項９に記載の結晶形態。
11. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、１８．０３、２１．１４、２２．４３、２２．９３、２３．２９、２３．８３、２４．２２、２５．６５、２６．０２、および２６．７７、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項１０に記載の結晶形態。
12. 実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項９～１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
13. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、４．５９、１３．００、１９．０９、２１．７４、２２．２７、２３．８２、および２４．１１、±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、化合物１およびジクロロメタンオメタン（dichloromethaneomethane）の結晶形態（形態Ｃ）。
14. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、９．５０、１６．４４、１８．０１、１８．３８、２０．１１、２１．１３、２２．５１、２２．８０、および２８．４６、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項１３に記載の結晶形態。
15. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、７．８２、９．２０、１０．５０、１４．８１、１７．０５、１９．３８、２０．８７、２１．３６、２４．６３、２４．８７、２８．７９、および２９．８０、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項１４に記載の結晶形態。
16. 実質的に図６に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
17. 実質的に図７に示されるような熱重量分析（「ＴＧＡ」）を有する、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の結晶形態。
18. 前記結晶形態が、化合物１のモノ－ジクロロメタンとの１対１の比である、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の結晶形態。
19. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、６．１０、９．１７、１５．６８、１９．８６、および２６．４６、±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、化合物１カルシウム塩の結晶形態（形態Ｄ）。
20. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、５．４１、６．４９、７．７０、８．６０、１０．８６、１２．８４、１５．４６、１５．６８、１９．８６、２１．６２、２１．８４、２２．０３、２３．５７、２３．７５、２４．５３、２５．６７、および２６．４６、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項１７に記載の結晶形態。
21. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、１３．４３、１５．０３、１６．３２、１７．８０、１８．１３、１９．００、１９．５１、２０．４５、２０．８３、２２．８２、２８．８９、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項１８に記載の結晶形態。
22. 実質的に図８に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の結晶形態。
23. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、３．０２、３．８８、６．０７、７．０１、および８．３２、±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、化合物１カリウム塩の結晶形態（形態Ｅ）。
24. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、６．８６、１５．６３、１８．３５、１９．００、１９．６４、２０．２２、２１．０８、２１．７９、２２．０３、２２．６０、２２．９３、２３．６１、および２４．７１、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項２３に記載の結晶形態。
25. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、７．７９、８．８７、９．１２、９．５１、９．７７、１０．４４、１２．１９、１４．８５、１６．０８、１６．３６、１７．１０、１７．３０、２５．２９、および２５．９９、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項２４に記載の結晶形態。
26. 実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の結晶形態。
27. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、３．８、７．１、７．５、８．６、９．４、１８．１、および２３．５、±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、化合物１カリウム塩の結晶形態（形態Ｆ）。
28. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、１０．３、１１．２、１１．５、１３．１、１３．７、１４．０、１５．０，１６．１、１７．２、１７．７、１８．６、１９．５、２０．３、２０．８、２１．１、２１．５、２２．１、２５．９、２８．７、および２９．４、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項２７に記載の結晶形態。
29. 実質的に図１０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２７または２８に記載の結晶形態。
30. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、３．９３、１９．６６、２０．４８、および２１．１０、±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、化合物１ナトリウム塩の結晶形態（形態Ｇ）。
31. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、１３．７０、１８．１２、１９．２８、２２．９０、２４．０１、２５．９９、および２６．６４、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項３０に記載の結晶形態。
32. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、４．５３、７．８３、１２．３７、１６．３１、２０．１７、２０．７７、２１．６２、２１．９６、２４．４１、２４．７６、２６．４５、２８．８３、および２９．３２、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項３１に記載の結晶形態。
33. 実質的に図１１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の結晶形態。
34. 実質的に図１２に示されるような熱重量分析（「ＴＧＡ」）を有する、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
35. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、７．０９、８．３９、１９．５６、２３．６４、および２４．７０、±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、化合物１ナトリウム塩の結晶形態（形態Ｈ）。
36. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、４．０１、６．１７、１４．９４、１５．８７、１８．３８、２１．０６、２２．５１、２２．８０、２３．０２、および２６．０５、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項３５に記載の結晶形態。
37. Ｃｕ Ｋα照射を使用して、６．６８、９．００、９．６５、１０．４６、１２．３９、１９．０７、１９．３３、１９．９４、２０．２０、２０．３８、２０．８１、２１．３５、２２．０３、２４．０４、２５．３９、２６．４８、および２８．４２、±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークをさらに特徴とする、請求項３６に記載の結晶形態。
38. 実質的に図１３に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の結晶形態。
39. 実質的に図１４に示されるような熱重量分析（「ＴＧＡ」）を有する、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の結晶形態。
40. 示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）によって測定されるとき、１１０℃～１２０℃および２００℃～２１０℃で吸熱転移を有する、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の結晶形態。
41. 前記吸熱転移が、１１６℃±３℃および２０６℃±３℃である、請求項４０に記載の結晶形態。
42. 請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物１またはその塩の結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
43. ＰＤＥ４Ｄ関連障害を治療することを必要とする対象においてＰＤＥ４Ｄ関連障害を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～４１のいずれか一項に記載の結晶形態を、前記ＰＤＥ４Ｄ関連障害を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法。

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