JP2022528927A - 抗IgE抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、IgEに結合する抗体及び自己免疫疾患、特に、水疱性類天疱瘡(BP)及び慢性自発性蕁麻疹(CSU)の治療におけるその使用に関する。抗IgE抗体は、野生型Fcドメインと比べて増大した親和性でFc受容体FcRnに結合するバリアントFcドメインを含む。抗IgE抗体は、ABDEG(商標)技術を組み込んでいるバリアントFcドメインを含むことができ、ここで、バリアントABDEG(商標) Fcドメインは、野生型Fcドメインと比べて増大した親和性でFcRnに結合する。FcRnは、IgG自己抗体を含むIgG抗体の血漿再循環に重要である。したがって、本発明の抗IgE抗体は、自己免疫疾患の治療におけるIgE及びIgG自己抗体の二重標的化を提供する。
免疫グロブリンE(IgE)は、1966年に最初に発見された。これは、最も存在量の少ない免疫グロブリンクラス又はアイソタイプである。IgE分子は、主に、肥満細胞及び好塩基球上の受容体、具体的には、FcεRI受容体とのその高親和性会合により、ヒトアレルギーにおいて中心的な役割を果たす。IgE分子へのアレルゲン結合は、FcεRI受容体架橋を引き起こし、それにより、「脱顆粒」と呼ばれるプロセスにおけるエフェクター細胞からのヒスタミン及び他の炎症性メディエータの放出が誘発される。IgE媒介姓刺激は、炎症応答を生じる数多くのサイトカイン及び他の因子の合成も引き起こす。IgEは、B細胞、マクロファージ、及び血小板を含む細胞型に位置する低親和性受容体(FcεRII又はCD23)とも会合する。
アレルギー疾患と自己免疫疾患の両方におけるIgE免疫グロブリンの重要性を考慮すると、IgEを標的とする改善された薬剤、例えば、抗体を開発する必要がある。本発明は、新規の抗IgE抗体の提供によって、この問題に対処する。
(A.定義)
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は全て、本発明の技術分野の専門家によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
表1: CDR定義
2残基の付番はChothiaらの文献(上記)の命名体系に従う
3残基の付番はMacCallumらの文献(上記)の命名体系に従う
表2:ヒトヒンジ配列
表3 オマリズマブのCDR、VH及びVL配列
表4 リゲリズマブのCDR、VH及びVL配列
(i)バリアントFcドメイン及びそのFcRn結合断片
第一の態様において、本発明は、IgEに結合する抗体(すなわち、抗IgE抗体)を提供し、ここで、該抗体は、少なくとも1つのバリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片を含む。このバリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片は、野生型Fcドメインと比べて増大した親和性で新生児Fc受容体FcRnに結合する能力を特徴とする。言い換えると、本明細書に記載される抗IgE抗体のバリアントFcドメイン又はFcRn結合断片とFcRnとの間の結合親和性は、野生型FcドメインとFcRnとの間の結合親和性と比較してより高い。
(i)それぞれ、EU位置252、254、256、433、434、及び436のY、T、E、K、F、及びY;
(ii)それぞれ、EU位置250及び428のQ及びL;
(iii)それぞれ、EU位置308及び434のP及びA;
(iv)それぞれ、EU位置308及び434のP及びY;又は
(v)それぞれ、EU位置252、286、及び434のY、E、及びY
から選択されるアミノ酸の組合せを含む。
(i)M252Y、S254T、T256E、H433K、及びN434F;
(ii)T250Q及びM428L;
(iii)V308P及びN434A;
(iv)V308P及びN434Y;又は
(v)M252Y、N286E、及びN434Y
から選択されるアミノ酸置換の組合せを含む。
好ましい実施態様において、本発明は、IgEに結合する抗体(すなわち、抗IgE抗体)を提供し、ここで、該抗体は、ABDEG(商標)技術を組み込んでいる少なくとも1つのバリアントFcドメインを含む。Vaccaroらの文献(Nat. Biotechnology(2005) 23(10):1283-8)で報告されているように、ABDEG(商標)抗体(つまり、「IgG分解を増強する抗体」)は、改変又はバリアントFc領域を含む。この改変又はバリアントFc領域は、野生型抗体のFc領域と比較してより高い親和性及び低下したpH依存度で新生児Fc受容体FcRnに結合することができる。
表5.バリアントFcドメイン及びバリアントFcドメインを組み込んでいる重鎖定常領域の非限定的な例のアミノ酸配列
本発明の抗IgE抗体は、該抗体が上記のような少なくとも1つのバリアントFcドメイン又はFcRn結合断片を含むという条件で、IgEに対する免疫反応性を示す任意の好適な抗体のフォーマットを取ることができる。これに関して、「抗体」という用語は、そのヒト化及び生殖系列化バリアントを含む二価の四量体抗体を包含し、かつ非ネイティブな免疫グロブリン構造を有する修飾抗体も包含するように広く解釈されるべきである。
本明細書に記載される抗IgE抗体はいずれも、pH依存的抗原結合、すなわち、IgEへのpH依存的結合を示すことができる。
本発明の抗IgE抗体は、ラクダ科動物由来であってもよい。ラクダ科動物由来抗体は、重鎖のみの抗体、すなわち、VHH抗体であってもよく、又は従来のヘテロ四量体抗体であってもよい。好ましい実施態様において、本発明の抗IgE抗体は、ラクダ科動物のヘテロ四量体抗体に由来する。
ある実施態様において、本発明の抗IgE抗体は、以下のもの:
(i)配列番号11を含むHCDR3;配列番号10を含むHCDR2;配列番号9を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号54を含むLCDR1;
(ii)配列番号14を含むHCDR3;配列番号13を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号58を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号57を含むLCDR1;
(iii)配列番号17を含むHCDR3;配列番号16を含むHCDR2;配列番号15を含むHCDR1;配列番号61を含むLCDR3;配列番号60を含むLCDR2;及び配列番号59を含むLCDR1;
(iv)配列番号19を含むHCDR3;配列番号18を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号61を含むLCDR3;配列番号60を含むLCDR2;及び配列番号59を含むLCDR1;
(v)配列番号22を含むHCDR3;配列番号21を含むHCDR2;配列番号20を含むHCDR1;配列番号63を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号62を含むLCDR1;
(vi)配列番号24を含むHCDR3;配列番号23を含むHCDR2;配列番号20を含むHCDR1;配列番号66を含むLCDR3;配列番号65を含むLCDR2;及び配列番号64を含むLCDR1;
(vii)配列番号27を含むHCDR3;配列番号26を含むHCDR2;配列番号25を含むHCDR1;配列番号66を含むLCDR3;配列番号67を含むLCDR2;及び配列番号54を含むLCDR1;
(viii)配列番号22を含むHCDR3;配列番号21を含むHCDR2;配列番号20を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号69を含むLCDR2;及び配列番号68を含むLCDR1;
(ix)配列番号30を含むHCDR3;配列番号29を含むHCDR2;配列番号28を含むHCDR1;配列番号72を含むLCDR3;配列番号71を含むLCDR2;及び配列番号70を含むLCDR1;
(x)配列番号33を含むHCDR3;配列番号32を含むHCDR2;配列番号31を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号54を含むLCDR1;
(xi)配列番号22を含むHCDR3;配列番号23を含むHCDR2;配列番号34を含むHCDR1;配列番号63を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号62を含むLCDR1;
(xii)配列番号37を含むHCDR3;配列番号36を含むHCDR2;配列番号35を含むHCDR1;配列番号75を含むLCDR3;配列番号74を含むLCDR2;及び配列番号73を含むLCDR1;
(xiii)配列番号38を含むHCDR3;配列番号21を含むHCDR2;配列番号20を含むHCDR1;配列番号63を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号62を含むLCDR1;
(xiv)配列番号40を含むHCDR3;配列番号39を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号78を含むLCDR3;配列番号77を含むLCDR2;及び配列番号76を含むLCDR1;
(xv)配列番号43を含むHCDR3;配列番号42を含むHCDR2;配列番号41を含むHCDR1;配列番号81を含むLCDR3;配列番号80を含むLCDR2;及び配列番号79を含むLCDR1;
(xvi)配列番号14を含むHCDR3;配列番号13を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号82を含むLCDR1;
(xvii)配列番号45を含むHCDR3;配列番号44を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号66を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号54を含むLCDR1;
(xviii)配列番号48を含むHCDR3;配列番号47を含むHCDR2;配列番号46を含むHCDR1;配列番号85を含むLCDR3;配列番号84を含むLCDR2;及び配列番号83を含むLCDR1;
(xix)配列番号50を含むHCDR3;配列番号49を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号88を含むLCDR3;配列番号87を含むLCDR2;及び配列番号86を含むLCDR1;並びに
(xx)配列番号53を含むHCDR3;配列番号52を含むHCDR2;配列番号51を含むHCDR1;配列番号91を含むLCDR3;配列番号90を含むLCDR2;及び配列番号89を含むLCDR1
から選択される可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変重鎖CDR2(HCDR2)、及び可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変軽鎖CDR3(LCDR3)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)、及び可変軽鎖CDR1(LCDR1)の組合せを含む抗体から選択される。
(i)配列番号22を含むHCDR3;配列番号21を含むHCDR2;配列番号132を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号69を含むLCDR2;及び配列番号68を含むLCDR1;
(ii)配列番号22を含むHCDR3;配列番号21を含むHCDR2;配列番号20を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号69を含むLCDR2;及び配列番号135を含むLCDR1;
(iii)配列番号22を含むHCDR3;配列番号21を含むHCDR2;配列番号132を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号69を含むLCDR2;及び配列番号135を含むLCDR1;
(iv)配列番号24を含むHCDR3;配列番号23を含むHCDR2;配列番号133を含むHCDR1;配列番号66を含むLCDR3;配列番号65を含むLCDR2;及び配列番号64を含むLCDR1;
(v)配列番号24を含むHCDR3;配列番号23を含むHCDR2;配列番号20を含むHCDR1;配列番号66を含むLCDR3;配列番号65を含むLCDR2;及び配列番号64を含むLCDR1;
(vi)配列番号19を含むHCDR3;配列番号18を含むHCDR2;配列番号134を含むHCDR1;配列番号61を含むLCDR3;配列番号60を含むLCDR2;及び配列番号59を含むLCDR1;並びに
(vii)配列番号19を含むHCDR3;配列番号18を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号136を含むLCDR3;配列番号60を含むLCDR2;及び配列番号59を含むLCDR1
から選択される可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変重鎖CDR2(HCDR2)、及び可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変軽鎖CDR3(LCDR3)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)、及び可変軽鎖CDR1(LCDR1)の組合せを含む抗体から選択される。
-
-
-
-
-
-
:を含む。
:を含む。
(i)配列番号92のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号93のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(ii)配列番号94のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号95のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(iii)配列番号96のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号97のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(iv)配列番号98のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号99のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(v)配列番号100のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号101のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(vi)配列番号102のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号103のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(vii)配列番号104のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(viii)配列番号106のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号107のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(ix)配列番号108のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号109のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(x)配列番号110のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号111のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xi)配列番号112のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号113のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xii)配列番号114のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号115のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xiii)配列番号116のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号117のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xiv)配列番号118のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号119のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xv)配列番号120のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号121のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xvi)配列番号122のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号123のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xvii)配列番号124のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号125のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xviii)配列番号126のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号127のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xix)配列番号128のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号129のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;及び
(xx)配列番号130のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号131のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン
から選択される可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含む抗体から選択される。
(i)配列番号137のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号107のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(ii)配列番号106のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号138のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(iii)配列番号137のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号138のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(iv)配列番号139のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号103のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(v)配列番号102のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号140のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(vi)配列番号139のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号140のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(vii)配列番号141のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号99のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;及び
(viii)配列番号98のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号142のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン
から選択される可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含む抗体から選択される。
本明細書の別所に記載されているように、IgEに結合する抗体は、当技術分野で公知である。本発明の抗IgE抗体は、IgE、好ましくは、ヒトIgEに対する結合特異性を示すことが知られている任意の抗IgE抗体のCDR、VH、及び/又はVLドメインアミノ酸配列を含み得る。
(i)配列番号145を含むHCDR3;配列番号144を含むHCDR2;配列番号143を含むHCDR1;配列番号149を含むLCDR3;配列番号148を含むLCDR2;及び配列番号147を含むLCDR1;並びに
(ii)配列番号153を含むHCDR3;配列番号152を含むHCDR2;配列番号151を含むHCDR1;配列番号157を含むLCDR3;配列番号156を含むLCDR2;及び配列番号155を含むLCDR1;
から選択される可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変重鎖CDR2(HCDR2)、及び可変重鎖CDR1(HCDR1)、可変軽鎖CDR3(LCDR3)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)、及び可変軽鎖CDR1(LCDR1)の組合せを含む抗体から選択される。
(i)配列番号146のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号150のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;並びに
(ii)配列番号154のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号158のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン
から選択される可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含む抗体から選択される。
:を含む。
:を含む。
:を含む。
本発明はまた、本発明の抗IgE抗体又はその断片をコードするポリヌクレオチド分子を提供し、宿主細胞又は無細胞発現系における該抗体又はその断片の発現を可能にする調節配列に機能的に連結された本発明の該ヌクレオチド配列を含有する発現ベクター、及びこの発現ベクターを含有する宿主細胞又は無細胞発現系も提供する。
さらなる態様において、本発明は、本発明の抗IgE抗体を産生する方法であって、該抗体の発現を可能にする条件下で該抗体をコードするポリヌクレオチド(例えば、発現ベクター)を含有する宿主細胞(又は無細胞発現系)を培養すること、及び発現された抗体を回収することを含む、方法も提供する。この組換え発現プロセスは、ヒトでの治療的使用が意図されるモノクローナル抗体を含む、本発明による抗IgEの大規模製造に使用することができる。インビボでの治療的使用に好適な組換え抗体の大規模製造のための好適なベクター、細胞株、及び製造プロセスは、一般に、当技術分野で入手可能であり、かつ当業者に周知である。
本発明の範囲には、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤とともに製剤化された、本発明の抗IgEのうちの1つ又は組合せを含有する医薬組成物が含まれる。そのような組成物は、(例えば、2以上の異なる)抗IgE抗体のうちの1つ又は組合せを含むことができる。ヒトでの治療的使用のためのモノクローナル抗体を製剤化するための技法は、当技術分野で周知であり、例えば、その内容が本明細書中に完全に組み込まれる、Wangらの文献、Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.96, pp1-26, 2007で概説されている。
本明細書に記載される抗IgE抗体及び医薬組成物は、治療方法における使用が意図される。したがって、本発明は、医薬として使用するための本発明の第一の態様による抗IgE抗体又はそれを含む医薬組成物を提供する。
様々な刊行物が前述の説明において及び以下の実施例の全体を通して引用されており、これらは各々、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照して、さらに理解される。
(A.ラマの免疫)
不完全フロイントアジュバントと混合した後、4頭のラマを、首への筋肉内注射によって、組換えヒト免疫グロブリンE(hIgE)(Abcam製のプロテインL精製IgE; cat# ab65866)で免疫した。免疫スキームは、表6にまとめられている。
表6:免疫スケジュール及び組織回収のまとめ
Fabライブラリーを次のように構築した: Qiagen製のRneasy Midiキットを用いて、mRNAを免疫ラマの血液から単離されたPBMCから精製した。RNAの完全性をExperion StdSens Analysis Kitによって確認した。mRNAをランダムヘキサマープライマーで逆転写させて、cDNAを得た。重鎖及び軽鎖ライブラリーの構築のために、2段階PCRを使用した。まず、非タグ化プライマーをcDNAに対して直接用いて、VH-CH1、VL-CL、及びVk-Ckを増幅させた。その後、PCR産物を精製し、タグ化プライマーとともに第二のPCRで用いて、VH-CH、VL、及びVkを増幅させた。軽鎖(Vλ-Cλ又はVκ-Cκ)を同じラマに由来する重鎖(VH-CH)ライブラリーに再クローニングして、Fabライブラリーを作成した。
表7:作製されたライブラリーのサイズ(CFU)
・作戦1: 3つ全ての選択ラウンドを、Abcamで購入したhIgEを用いて行った(cat# ab65866)。1~9で始まるクローンをこの作戦で得た。
・作戦2:第一の選択ラウンドを、Abcam hIgEを用いて行った。第二及び第三の選択ラウンドを、Kerafastで購入したhIgE:(cat # EX0011)を用いて行った。10~20で始まるクローンをこの作戦で得た。
表8:第一の選択ラウンド(R1)
hIgEへのFabの結合能力を試験するために、ELISA結合アッセイを確立した。簡潔に述べると、MaxisorpプレートをhIgE(1μg/mL)でコーティングし、その後、PBS 1%カゼインでブロッキングした後、Fab-Mycを含有するペリプラズム抽出物(PBS中、希釈1/4)とともにインキュベートした。抗Myc-HRP抗体を用いて、バインダーの検出を実施した。Tecan装置を用いて、吸光度を450nm(基準620nm)で測定した。
IgE-FcεRIα相互作用を遮断するFabを同定するために、競合ELISA結合アッセイを確立した。簡潔に述べると、Maxisorpプレートを1μg/mlの可溶性FcεRIα(R&D system, cat #6678-FC)でコーティングし、その後、PBS 1%カゼインでブロッキングした。ビオチン化hIgEをペリプラズム抽出物(PBS中、希釈1/4)とともにプレインキュベートした後、FcεRIαをコーティングしたウェルに添加した。ストレプトアビジン-HRP試薬を用いて、hIgE結合を検出した。Tecan装置を用いて、吸光度を450nm(基準620nm)で測定した。
hIgEへの結合能力を、pH 7.4及びpH 5.5で、Biacore T3000で解析した。このために、CM5チップに、2000RUでhIgEをコーティングした。ペリプラズム抽出物(HBSEP pH7.4バッファー又はHBSEP pH5.5中、希釈1/10)をhIgEでコーティングしたチップに注入した。生データを、ブランク減算を用いて、BIA評価ソフトウェアにより解析した。
表11: IgEに結合するFabの重鎖CDR配列
(A. Fabクローンのシークエンシング及び再フォーマット化)
以下の8つのFabクローン: 3D6、16E4、3A1、3D1、13E4、18B9、20D5、及び18E2を、さらなる特徴解析のために、ヒトhIgG1 Fcに再クローニングした。
ELISAとT3000 Biacoreを用いるSPRとを用いて、抗hIgE mAbパネルの結合特性を評価した。
hIgEの配列をWGSデータベースから取得した。モタビズマブ抗体のVH及びhIgEの定常重鎖(Cε1~Cε4)をコードするDNAを合成し、発現ベクターに再クローニングした。モタビズマブ軽鎖の可変及び定常ヒトκと一緒に、IgEベクターをCHO K1細胞にトランスフェクトし、組換えモタビズマブヒトIgE(rMota-hIgE)を産生した。MabSelect(商標) SuRe(商標)を用いて、hIgEを精製した。rMota-hIgEを用いて、ELISAにより、8つの抗hIgE mAbの相対的結合特性を評価した。簡潔に述べると、Maxisorpプレートを組換えヒト呼吸器合胞体ウイルスタンパク質F(RSV-F)(0.5μg/mL)でコーティングし、その後、3%BSA及び0.05%Tweenを含むPBSでブロッキングした。1μg/mlのrMota-hIgEを捕捉した後、抗hIgE mAbの連続希釈物とともにインキュベートした。pH 7.4又はpH 5.5での数回の洗浄工程の後、抗ヒトFc-HRP抗体を用いて、結合したmAbの検出を実施した。Tecan装置を用いて、吸光度を450nM(基準620nm)で測定した。再クローニングされた抗体は全て、ヒトIgEに結合することができた(図2を参照)。
初期のスクリーニング時に使用された設定とちょうど同じ設定において、8つの異なる抗hIgE抗体によるhFcεRIαへのhIgE結合の阻害をpH 7.4及びpH 6でELISAによって解析した。生データ(OD値)をGraphPad Prism 7.01でプロットした。各々の化合物のIC50値を、非線形回帰(対数(アゴニスト)対応答可変勾配(4パラメータ))を用いて計算した。結果は、図3及び表14に示されている。クローン13E4は、pH 7.4でhIgEに対する最大の親和性を示した。3つのクローン: 3D6、16E4、及び18B9は、hIgEに対する最大のpH依存的示差親和性を示した。
表14: ELISAによるFcεRIへのhIgE結合の阻害のIC50(nM)
ヒト抗hIgE IgG1 mAbの結合能力をBiacore T3000で解析した。このために、競合アプローチを設定した。CM5チップに、1500RUでhFcεRIαをコーティングした。固定濃度のhIgE(1μg/mL)を連続濃度のヒトIgG1抗体パネルとともにプレインキュベートした後、hFcεRIαでコーティングしたチップに注入した。このアッセイをHBS-EP pH7.4又はHBS-EP pH 5.5中で実施した。生データを、ブランク減算(2-1)を用いて、BIA評価ソフトウェアにより解析した。RU値をGraphPad Prism 7.01でプロットした。各々の化合物のIC50値を、非線形回帰(対数(アゴニスト)対応答可変勾配(4パラメータ))を用いて計算した。結果は、下の図4及び表15に示されている。競合ELISAで観察されたように、最大効力を有する抗体は、クローン13E4である。このアプローチにおいて、クローン3D6は、最大のpH依存度を示した。
表15: BiacoreによるFcεRIへのhIgE結合の阻害のIC50(nM)
cIgEの配列をWGSデータベースから取得した。この配列は、完全なFc(Cε1~Cε4)で85%の同一性を示した。モタビズマブ抗体のVH及びcIgEの定常重鎖(Cε1~Cε4)をコードするDNAを合成し、発現ベクターに再クローニングした。モタビズマブのVLをコードするDNAを、Vカッパ定常領域を含有する発現ベクターにクローニングした。プラスミドをCHO K1細胞にトランスフェクトした。MabSelect(商標) SuRe(商標)を用いて、cIgEを精製した。ELISAとT3000 Biacoreを用いるSPRとを用いて、抗hIgE mAbパネルの交差反応性を評価した。
hIgEに使用された設定と同様の設定において、8つの抗hIgE mAbの相対的結合特性をELISAによって解析した。簡潔に述べると、MaxisorpプレートをRSV-F(0.5μg/mL)でコーティングし、その後、3%BSA及び0.05%Tweenを含むPBSでブロッキングした。1μg/mlのrMota-cIgEを捕捉した後、抗hIgE mAbの連続希釈物とともにインキュベートした。pH 7.4又はpH 5.5での数回の洗浄工程の後、結合したmAbの検出を、抗ヒトFc-HRP抗体を用いて行った。Tecan装置を用いて、吸光度を450nM(基準620nm)で測定した。最後に、生データ(OD値)をGraphPad Prism 7.01でプロットした。8つのクローンは、様々な親和性でcIgEに結合することができる(図5を参照)。クローン3D6及び13E4は、cIgEに対するpH依存的結合親和性を有する。
(A. pH依存的IgE結合の改変)
pH依存度を増大させるために、3つの抗体を選択した。ヒスチジン突然変異を、引用により本明細書中に組み込まれるWO2018/206748号に記載されているように、合理的な位置選択によってCDR配列に導入して、突然変異させた。
表16: hIgEに対するpH依存的親和性を増大させるために産生された抗体の重鎖CDR配列
表19: pH依存性改変抗hIgEクローンのIC50
・突然変異S35Hは、pH 7.4でIgE結合に影響を及ぼさないが、クローン18E2におけるpH依存度を増大させる。対照的に、この突然変異は、クローン18B9及び3D1のIgE結合を消失させる。
・クローン18E2について、最も優れたpH依存性バインダーは、pH 5.5でのIC50とpH 7.4でのIC50の間で6.3の比を有する18E2_VH_S35H_VL_Y34Hである。しかしながら、pH 7.4での親和性は、WTクローンと比較して、2.5倍低下している。
・クローン18B9について、最も優れたpH依存性バインダーは、pH 5.5でのIC50とpH 7.4でのIC50の間で5.4の比を有するVL18B9_Y49Hである。pH 7.4での親和性は、影響を受けない。
・クローンWT 3D1は、pH 5.5でのIC50とpH 7.4でのIC50の間で8.6の比を有する最も優れたpH依存的親和性を示した。His突然変異は、pH 7.4でのIgE結合に影響を及ぼし、WT抗体と比較して、pH 5.5でのIC50とpH 7.4でのIC50の間の比を増大させない。
(A.ヒトIgG1 Fc-ABDEG(商標)ヒトIgG1 Fc-LALA-ABDEG(商標)への抗IgE Fabの再フォーマット化)
3つのFabクローン: 13E4; 18E2_VH_S35H_VL_Y34H(18E2His2);及びVL18B9_Y49H(18B9His)を、ABDEG(商標)突然変異を含有するヒトhIgG1 Fcに再クローニングした。このために、BsmBI制限部位を含有する各々のクローンのVHのDNA列を注文した。消化及び浄化後、DNAのライゲーションを行って、ABDEG(商標)突然変異を有するヒトIgG1重鎖の定常ドメインを含有する予めBsmBiで消化したベクター(CH1-CH2-CH3、pUPEX32a)又はLALA及びABDEG(商標)突然変異を有するヒトIgG1重鎖の定常ドメインを含有する予めBsmBiで消化したベクター(CH1-CH2-CH3、pUPEX94)に入れた。熱ショック及びアンピシリン(ベクターの耐性遺伝子)を含むアガロースプレート上への形質転換細菌の移し替えによって、ライゲーションされた産物の各々の形質転換を行い、Top10細菌に入れた。クローン(HC及びLC)毎に、4~8個のコロニーを拾い、シークエンシングに送った。適切な挿入物を示すクローンを選択し、DNA配列を精製する(MidiPrep)ために増幅させた。
ELISAとT3000 Biacoreを用いるSPRとを用いて、抗hIgE-ABDEG(商標)mAbの結合特性を評価した。
上で使用された設定とちょうど同じ設定において、3つの抗hIgE-ABDEG(商標)抗体の相対的結合特性をELISAによって解析した。生データ(OD値)をGraphPad Prism 7.01でプロットした(図6を参照)。
・3つのクローンは全て、hIgEに結合し、hIgEへの結合をFcεRIAと競合することができた。
・クローン13E4は、hIgEに対する最も高い親和性を有していた。
・クローン18E2His2は、最も高いpH依存度を示した。
上で使用された設定とちょうど同じ設定において、抗hIgE-ABDEG(商標)抗体によるhFcεRIαへのhIgE結合の阻害をpH 7.4及びpH 6でELISAによって解析した。生データ(OD値)をGraphPad Prism 7.01でプロットした。各々の化合物のIC50値を、非線形回帰(対数(アゴニスト)対阻害可変勾配(4パラメータ))を用いて計算した。結果は、下の表20に示されている。
表20: IgE競合ELISAのIC50。ABDEG(商標)機能は、IgE結合に影響を及ぼさない。
・クローン13E4は、IgE:FcεRIα相互作用を阻害するための最も効力のあるクローンであった。
上記のように、競合アプローチを用いて、ヒトIgG1 mAb抗hIgEの結合能力をBiacore T3000で解析した。このアッセイをHBS-EP pH7.4又はHBS-EP pH 5.5中で実施した。生データを、ブランク減算(2-1)を用いて、BIA評価ソフトウェアにより解析した。RU値をGraphPad Prism 7.01でプロットした。各々の化合物のIC50値を、非線形回帰(対数(アゴニスト)対応答可変勾配(4パラメータ))を用いて計算した。結果を以下の表21に示す。得られた結果は、競合ELISAで観察されたデータを裏付けた。
表21: IgE競合のIC50、SPR解析
ABDEG(商標)を備えた完全抗体のFcRnへの結合能力を試験するために、ELISA結合アッセイを確立した。簡潔に述べると、Maxisorpプレートをニュートラアビジン(1μg/mL、ThermoFisher Cat# 31000)でコーティングし、その後、PBS1%カゼインでブロッキングした。ビオチン化ヒトFcRn(0.5μg/ml、ImmuniTrack, cat# ITF01)を添加した後、hIgEとともにプレインキュベートされた又はプレインキュベートされていない抗hIgG1-ABDEG抗体の連続希釈物とともにインキュベートした。ヤギF(ab')2抗ヒトIgG-Fc-HRP(1/20,000、Abcam cat# ab98595)を用いて、バインダーの検出を実施した。アッセイをpH 6及びpH7で実施した。Tecan装置を用いて、吸光度を450nm(基準620nm)で測定した。結果は、図7に示されている。ABDEG(商標)突然変異を備えたヒトIgG1 Fcに再フォーマット化された抗体は、pH 6及びpH 7でヒトIgG1 Fc WTよりも高いFcRnに対する親和性を有していた。
ABDEG(商標)を備えた完全抗体におけるABDEG(商標)の機能性をインビトロアッセイで試験するために、競合ELISA結合アッセイを確立した。手短に述べると、Maxisorpプレートをニュートラアビジン(1μg/mL、ThermoFisher Cat# 31000)でコーティングし、その後、PBS1%カゼインでブロッキングした。ビオチン化ヒトFcRn(0.5μg/ml、ImmuniTrack, cat# ITF01)、組換えhIgG3(自家生産)、及びhIgEとともにプレインキュベートされた又はインキュベートされていない抗hIgG1-ABDEG抗体の連続希釈物の混合物をプレートに添加した。マウス抗ヒトIgG3(ThermoFisher Cat# MH1732)ヤギF(ab')2抗ヒトIgG-Fc-HRP(1/20,000、Abcam cat# ab98595)を用いて、結合したIgG3の検出を実施した。アッセイをpH 6で実施した。Tecan装置を用いて、吸光度を450nm(基準620nm)で測定した。結果は、図8に示されている。
hFcεRIα+細胞へのIgE結合を阻害する抗hIgE-ABDEG(商標)抗体の能力を解析した。骨髄細胞をTg hIgE/hFcεRIαマウスから単離した。これらの細胞を、マウスIL-3の存在下、インビトロで30日間、肥満細胞に分化させた。骨髄由来肥満細胞を抗IgE-ABDEG(商標) mAbの連続希釈物の存在下でヒトIgEとともにインキュベートした。残存するhIgE結合をフローサイトメトリーによって測定した。FlowJoソフトウェアを用いて計算された蛍光強度中央値をGraphPad Prism 7.01でプロットした。各々の化合物のIC50値を、非線形回帰(対数(アゴニスト)対阻害可変勾配(4パラメータ))を用いて計算した。結果は、図9に示されている。
・3つのクローンは、hFcεRIα+細胞へのhIgE結合を阻害することができた。
・クローン13E4は、最も高い効力を示した。
・Fc断片中のABDEG(商標)突然変異は、様々なクローンの抗IgE機能に影響を及ぼさない。
(A. IgE架橋ELISA)
FcεRIαと関連したヒトIgEへの抗体結合をELISAによって解析した。簡潔に述べると、MaxisorpプレートをhFcεRIα(0.5μg/mL)でコーティングし、その後、1%BSA及び0.05%Tweenを含むPBSでブロッキングした。3μg/mlのrMota-cIgEを捕捉した後、抗hIgE mAbの連続希釈物とともにインキュベートした。数回の洗浄工程の後、結合したmAbの検出を、抗ヒトFc-HRP抗体を用いて行った。Tecan装置を用いて、吸光度を450nM(基準620nm)で測定した。最後に、生データ(OD値)をGraphPad Prism 7.01でプロットした(図10を参照)。
・クローン13E4及び18B9Hisは、hFcεRIα+と関連したIgEに結合することができた。
・クローン18E2His2は、hFcεRIα+と関連したIgEに結合しない。
ヒト好塩基球に予め結合したヒトIgEへの抗体結合をフローサイトメトリーによって解析した。血液をイエダニアレルギーを有するドナーから得た。好塩基球活性化を抗hIgE-ABDEG(商標)抗体の存在下でFLOW CAST(登録商標)キット(BUHLMANN)に従って測定した。結果をフローサイトメトリーによって解析し、生データをFlowJoソフトウェアを用いて処理した。好塩基球細胞は、CCR3+細胞として同定した。活性化好塩基球は、CCR3+CD63+細胞として定義した。活性化好塩基球のパーセンテージ(%)は、下の表22に示されている。
・クローン13E4及び18B9Hisは、好塩基球活性化を誘導する。
・クローン18E2His2は、好塩基球活性化を誘導しない。
表22:好塩基球活性化試験
IgE及びIgGクリアランスを増大させる抗hIgE-ABDEG(商標)抗体の能力をマウスにおいてインビボで解析した。抗hIgE-ABDEG mAbを注射する2時間前に、rMota-hIgEをC75BL6マウスに注射した。血液をマウスから回収し、hIgE及びマウスIgGレベルをELISAによって測定した(図11を参照)。
・ABDEG(商標)突然変異を備えた非IgE結合クローン(HEL-hIgG1-ABDEG)は、IgG枯渇を誘導したが、IgE枯渇を誘導しなかった。
・オマリズマブは、IgE枯渇もIgG枯渇も誘導することができなかった。
・クローン18E2His2-hIgG1-ABDEGは、IgG枯渇及びIgE枯渇を誘導した。
実施例2及び3由来の選択された抗IgE Fabクローンを、ラマCDR配列をヒトフレームワーク配列に移植することによる生殖系列化に供した。生殖系列化されたFabクローンは: 13E4; 18E2_VH_35H_VL_Y34H(18E2His2); VL18E2_Y34H; VH18E2_S35H;及びVL18B9_Y49H(18B9His)であった。生殖系列化クローンのVH及びVL配列は、下の表23に示されている。
表23 生殖系列化抗IgE FabクローンのVH及びVL配列
初期のスクリーニング時に使用された設定とちょうど同じ設定において、5つの異なる抗hIgE生殖系列化クローンによるhFcεRIαへのhIgE結合の阻害をpH 7.4及びpH 6でELISAによって解析した。生データ(OD値)をGraphPad Prism 7.01でプロットした。各々の抗体のIC50値を、非線形回帰(対数(アゴニスト)対応答可変勾配(4パラメータ))を用いて計算した。結果は、下の表24に示されている。全てのクローンが依然としてIgEに結合することができた。先に観察されたように、クローン13E4は、pH 7.4でhIgEに対する最も高い親和性を示した。クローン18E2VHS35HVLY34HMG(生殖系列化18E2His2)は、hIgEに対する最も高いpH依存的示差親和性を示した。
表24 ELISAによるFcεRIへのhIgE結合の阻害のIC50(ng/ml)
クローンCL-2Cの抗IgE FabのpH依存性バリアントを図12に模式的に示されている方法に従って人為作製した。この方法の様々な段階は、以下で詳細に説明されている。
クローンCL-2CのVH及びVL(Vκ)ドメインのタンパク質配列は、引用により本明細書中に組み込まれる米国特許US7531169号に記載されている。これらのVH及びVLドメインから始めて、図12に示されている模式図の第一の工程に示されているアプローチに従って、ヒスチジン突然変異をCDR領域中の各々の位置(VH及びVL)に導入した。Kabat付番方式を用いて、可変ドメインのアミノ酸残基を付番した。好適なクローニング部位と一緒にVκ及びVH可変領域のCDR中に所望の突然変異を有する遺伝子断片を設計した。フレームワーク領域3(FR3)をFR3aとFR3bに分割し、その間にクローニング部位を入れた(図12に示されている)。
ライブラリー構築への第一の工程として、Vκ突然変異体(Vκm)サブライブラリーを、BsmBI消化されたVκ遺伝子断片のApaLI/XhoI pCB13-CKファージミドベクターへのクローニングによって構築した。このVκサブライブラリーから始めて、2つのアプローチ(下で説明されているA及びB)を用いて、最終的なFabライブラリーを作製した。
両方のアプローチからのFabライブラリーを用いてFabファージディスプレイを実施し、解離速度洗浄(可溶性標的の存在下での洗浄)とpH溶出を組み合わせて、増大したストリンジェンシーで選択を実施した。溶出ファージを大腸菌TG1細胞の感染に使用した。数回の選択ラウンドからの溶出ファージの産出物をプレーティングして、単一コロニーを得た。個々のクローンを無作為に拾い、6つのマスタープレートを作製した。
ペリプラズム抽出物(PERIと呼ばれる分泌された単量体Fabを含有する粗画分)を、作製された全てのマスタープレートから得られた1mlの大腸菌培養物(IPTGで誘導)から産生した。上の実施例2に記載されているプロトコルに正確に従って、hIgE結合ELISAを実施した。hIgEへのpH依存的結合を示すクローンのシークエンシングにより、His突然変異に富むVκ及びVH中の位置が明らかになった。これらの結果は、図13に模式的に示されている。
さらなる特徴解析のために、下の表25に示されている8つのVκ及び5つのVH列を、ヒト定常ドメイン(ヒトhIgG1)を含有する哺乳動物発現ベクターに再クローニングした。
表25
改変CL-2C抗体パネルのhIgE結合特性を、実施例2に記載されているプロトコルに従って、SPR解析(Biacore 3000を使用)によって及びIgE結合ELISAによって評価した。
SPR解析の結果は、下の表26に示されている。pH 5.5で測定されたKDとpH 7.4で測定されたKDの比をCL-2C抗体の各々について計算した。
表26 Biacoreによって測定されたhIgEへのpH改変CL-2C抗体の結合
hIgE結合ELISAの結果は、下の表27に示されている。pH 7.4で測定されたOD450とpH 6で測定されたOD450の比をCL-2C抗体の各々について計算した。
表27 ELISAによって測定されたhIgEへのpH改変CL-2C抗体の結合
表28 pH改変VHドメインの重鎖CDR配列
pH依存性バリアントの作製の前に、オマリズマブ抗体を親和性成熟のプロセスに供した。これらの方法は、以下で詳細に記載されている。
(A.ライブラリー作製)
オマリズマブVH及びVLドメインのCDR領域における重要な残基を突然変異誘発に供した。CDRアミノ酸残基の付番をKabat付番方式に従って実施した。CDRサブライブラリー当たり最大6つの残基を突然変異させた(6.40×107という理論上の多様性を生じる)。ライブラリー設計は、天然の抗体配列に基づく溶媒露出残基及び/又は高変動性をベースにした。
2μgのオマリズマブVHWT cDNAをNcoI/NheIで消化し、2μgのオマリズマブVkWTをApalI/BswiIで消化した。試料を1%アガロースゲル中で分離し、pCB13.ck4とのさらなるライゲーションのために精製した。43ngのオマリズマブVHWT及びオマリズマブVkWT DNA断片を、それぞれ、NcoI/NheI及びApalI/BsiWIで消化した200ngのpCB 13 Ck4ベクターとライゲーションした。精製した10μlのライゲーション液の形質転換を、25μlのECC TG1 細胞(Lucigen Cat nr 60502 2)を用いて実施した。
Vk及びVH遺伝子バリアントを、8つの重複するオリゴヌクレオチドを用いるPCR及び遺伝子アセンブリプロトコルによって作製した。NcoI/NheI消化したVLWT pCB13へのNcoI/NheI消化したVHのライゲーション及びApalI BsiWI消化したVHWTpCB13へのApalI/BsiWI消化したVLのライゲーションによって、ライブラリーを作製した。ライブラリーをECC TG1細胞(Lucigen Cat nr 60502 2)へと形質転換した。
上記のように作製されたFabライブラリーを用いて、Fabファージディスプレイを実施した。増大したストリンジェンシー及び解離速度洗浄(可溶性標的の存在下での洗浄)で、選択を実施した。溶出ファージを大腸菌TG1細胞の感染に使用した。数回の選択ラウンドからの溶出ファージの産出物をプレーティングして、単一コロニーを得た。個々のクローンを無作為に拾い、マスタープレート(MP)に入れた。
ペリプラズム抽出物(PERIと呼ばれる分泌された単量体Fabを含有する粗画分)を、作製された全てのマスタープレートから得られた1mlの大腸菌培養物(IPTGで誘導)から産生した。hIgEへのFabペリプラズム抽出物の結合を実施例2に記載されているSPR解析によって評価した。結果は、下の表31に示されている。
表31 Biacoreによって測定されたhIgEへの親和性成熟オマリズマブ抗体の結合
(A. pH依存性オマリズマブ抗体バリアントの産生)
CL-2Cについて実施例9に記載されているものと同様のアプローチにおいて、ヒスチジン突然変異をオマリズマブ親抗体のVH及びVLドメインのCDR領域中の各々の位置に導入した。
VH: CDR2中のG55H及びCDR3中のW100bH
Vκ: CDR1中のD28H及びCDR1中のS31H
改変されたオマリズマブ抗体パネルのhIgE結合特性を、実施例2に記載されているプロトコルに従って、SPR解析(Biacore 3000を使用)、IgE結合ELISA、及びIgE競合ELISAによって評価した。
表35 改変VHドメインの重鎖CDR配列
ヒト肥満細胞を、KITとFcεRIを共発現し、FcεRIの架橋によって脱顆粒することができるまで、CD34+血液前駆細胞(健常ドナー)から、SCF、IL-6、及びIL-3とともに12週間培養した。キメラNP特異的IgE(ヒト定常領域;マウス可変領域)を、JW8/5/13細胞(Sigma) を用いて産生し、オマリズマブ結合セファロースを用いて精製した。NP特異的IgEをAPCにカップリングさせた。ヒト肥満細胞を様々な濃度の様々な抗IgE mAbとともにプレインキュベートした後、APC-hIgEを添加した。APC蛍光を1時間後に解析して、IgE+肥満細胞のパーセンテージ(%)を決定した。結果は、図14に示されている。18E2His2-MG-hIgG1-ABDEGは、ヒト肥満細胞に対する最大の競合能力を示した。OMAVH15G55H-VL3S31Hは、ヒト肥満細胞に対する最小の競合能力を示した。
本明細書中の別所に記載されているように、抗IgE抗体は、細胞表面のFcεRIαに既に結合しているIgEの架橋などの望ましくない特性を示すことがある。この架橋は、肥満細胞及び好塩基球活性化などの下流の効果をもたらし、望ましくないアナフィラキシーを開始することがある。受容体に結合したIgEに結合し、それにより、下流の事象を誘発する本明細書に記載される様々な抗IgE抗体の能力を下記のように評価した。
骨髄細胞をhIgE/hFcεRIαマウスから単離した。細胞をRPMI+10%FBS+Glut+Pen/Strep+30ng/mL IL-3中で16日間分化させた。96ウェル中、100μLの3E+06/mLの骨髄肥満細胞を3μg/mLのIgEで2.5時間感作させて、受容体FcεRIαをロードした。余分なIgEを除去した後、様々な濃度の抗IgE抗体を感作細胞に30分間添加した。100μLの細胞上清を200μLの氷冷FACSバッファーに移して、脱顆粒反応及びCD63リサイクリングを停止させた。cKit+ CD49b-(肥満細胞) CD63+ 細胞(活性化マーカー)を調べることにより、活性化肥満細胞を同定した。結果は、図15に示されている。パートAは、20μg/mLの抗体による刺激を示し、パートBは、200μg/mlの抗体による刺激を示す。抗体13E4-hIgG1-ABDEG(商標)及び18B9-hIgG1-ABDEGを例外として、様々な被験抗IgE抗体は、基本的には、最も高い被験濃度でも肥満細胞の活性化を示さなかった。
ヒト好塩基球に予め結合したヒトIgEへの抗体結合をフローサイトメトリーによって解析した。血液をイエダニアレルギーを有するドナーから得た。好塩基球活性化を様々な抗hIgE-ABDEG(商標)抗体の存在下でFLOW CAST(登録商標)キット(BUHLMANN)に従って測定した。結果をフローサイトメトリーによって解析し、生データをFlowJoソフトウェアを用いて処理した。好塩基球細胞は、CCR3+細胞として同定した。活性化好塩基球は、CCR3+CD63+細胞として定義した。活性化好塩基球のパーセンテージ(%)及び刺激指数(SI)は、下の表38に示されている。2を上回るSI(投与後に活性化した%対基底状態で活性化した%)及び5%を上回る好塩基球活性化が陽性とみなされる。
表38 抗IgE抗体による好塩基球活性化
インビボでのアナフィラキシー反応の可能性を評価するために、マウスを様々な抗IgE抗体で刺激した。-1日目に、hFcεRIα/hIgEマウスを15mg/kgの組換えヒトIgEのi.p.注射によって感作した。1日後、マウスを50mg/kg又は15mg/kgの抗IgEクローンでi.v.刺激した。体温を15分毎に2時間測定した。結果は、図16に示されている。パートA及びBは、15mg/kgの用量で投与された抗体についての実験の時間経過にわたる体温変化を示している。パートCは、50mg/kgの用量で投与された抗体についての実験の時間経過にわたる体温変化を示している。
マウス水疱性類天疱瘡BP疾患モデルを用いて、インビボで疾患を修飾するABDEG(商標)抗体の能力を評価した。
8週齢のヒトNC16Aノックインマウスに、抗hNC16A IgG(250μg/g体重)をHEL-ABDEG(商標)(50μg/g体重)の非存在下又は存在下でi.p.注射し、注射から48時間後に調べた。結果は、図17のパート(A)及び(B)に示されている。HEL-ABDEG(商標)は、皮膚疾患の重症度を有意に低下させ(図17Aを参照)、これは、循環中の抗NC16A IgGのレベルの有意な低下と関連していた(図17Bを参照)。各々の群について、*p<0.001、n=6。
8週齢のhFcεRI/hNC16Aマウスの耳介に、抗hNC16A IgE又は対照IgE(100ng/g体重)を注射し、その後、18E2VLHis-ABDEG(商標)(50μg/g体重)をi.p.注射した。マウスをIgE注射から48時間後に調べた。結果は、図17のパート(C)及び(D)に示されている。18E2VLHis-ABDEG(商標)で処置されたマウスは、臨床的疾患活性の有意な低下を示し(図17Cを参照)、これは、皮膚タンパク質抽出物における好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)活性のレベルの有意な低下(IgEの低下を示す)と関連していた(図17Dを参照)。各々の群について、*p<0.01、n=3~5。
Claims (76)
- IgEに結合する抗体であって、野生型Fcドメインと比べて増大した親和性でFcRnに結合するバリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片を含む、前記抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が野生型IgG Fcドメインと比べて増大した親和性でFcRnに結合する、請求項1記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が野生型ヒトIgG Fcドメイン、好ましくは、野生型ヒトIgG1 Fcドメインと比べて増大した親和性でヒトFcRnに結合する、請求項1記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、pH 6.0及びpH 7.4で、増大した親和性でヒトFcRnに結合する、請求項1~3のいずれか一項記載の抗体。
- pH 6.0でのヒトFcRnに対する前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片の結合親和性が、野生型ヒトIgG1 Fcドメインと比べて、少なくとも20倍、好ましくは、少なくとも30倍増大している、請求項1~4のいずれか一項記載の抗体。
- pH 6.0でのヒトFcRnに対する前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片の結合親和性がKD 15nMよりも強い、請求項1~5のいずれか一項記載の抗体。
- pH 7.4でのヒトFcRnに対する前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片の結合親和性がKD 320nMよりも強い、請求項1~6のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、対応する野生型Fcドメインと比較して、少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、請求項1~7のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、以下のもの: 237M; 238A; 239K; 248I; 250A; 250F; 250I; 250M; 250Q; 250S; 250V; 250W; 250Y; 252F; 252W; 252Y; 254T; 255E; 256D; 256E; 256Q; 257A; 257G; 257I; 257L; 257M; 257N; 257S; 257T; 257V; 258H; 265A; 270F; 286A; 286E; 289H; 297A; 298G; 303A; 305A; 307A; 307D; 307F; 307G; 307H; 307I; 307K; 307L; 307M; 307N; 307P; 307Q; 307R; 307S; 307V; 307W; 307Y; 308A; 308F; 308I; 308L; 308M; 308P; 308Q; 308T; 309A; 309D; 309E; 309P; 309R; 311A; 311H; 311I; 312A; 312H; 314K; 314R; 315A; 315H; 317A; 325G; 332V; 334L; 360H; 376A; 378V; 380A; 382A; 384A; 385D; 385H; 386P; 387E; 389A; 389S; 424A; 428A; 428D; 428F; 428G; 428H; 428I; 428K; 428L; 428N; 428P; 428Q; 428S; 428T; 428V; 428W; 428Y; 433K; 434A; 434F; 434H; 434S; 434W; 434Y; 436H; 436I、及び436Fから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、ここで、該位置がEU付番に従って規定される、請求項1~8のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、
(i)それぞれ、EU位置252、254、256、433、434、及び436のアミノ酸Y、T、E、K、F、及びY;
(ii)それぞれ、EU位置250及び428のアミノ酸Q及びL;
(iii)それぞれ、EU位置308及び434のアミノ酸P及びA;
(iv)それぞれ、EU位置308及び434のアミノ酸P及びY;又は
(v)それぞれ、EU位置252、286、及び434のアミノ酸Y、E、及びY
:を含む、請求項1~9のいずれか一項記載の抗体。 - 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、それぞれ、EU位置252、254、256、433、434、及び436のアミノ酸Y、T、E、K、F、及びYを含む、請求項10記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、G237M; P238A; S239K; K248I; T250A; T250F; T250I; T250M; T250Q; T250S; T250V; T250W; T250Y; M252F; M252W; M252Y; S254T; R255E; T256D; T256E; T256Q; P257A; P257G; P257I; P257L; P257M; P257N; P257S; P257T; P257V; E258H; D265A; D270F; N286A; N286E; T289H; N297A; S298G; V303A; V305A; T307A; T307D; T307F; T307G; T307H; T307I; T307K; T307L; T307M; T307N; T307P; T307Q; T307R; T307S; T307V; T307W; T307Y; V308A; V308F; V308I; V308L; V308M; V308P; V308Q; V308T; V309A; V309D; V309E; V309P; V309R; Q311A; Q311H; Q311I; D312A; D312H; L314K; L314R; N315A; N315H; K317A; N325G; I332V; K334L; K360H; D376A; A378V; E380A; E382A; N384A; G385D; G385H; Q386P; P387E; N389A; N389S; S424A; M428A; M428D; M428F; M428G; M428H; M428I; M428K; M428L; M428N; M428P; M428Q; M428S; M428T; M428V; M428W; M428Y; H433K; N434A; N434F; N434H; N434S; N434W; N434Y; Y436H; Y436I、及びY436F:から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、ここで、該位置がEU付番に従って規定される、請求項1~11のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、アミノ酸置換:
(i)M252Y、S254T、T256E、H433K、及びN434F;
(ii)T250Q及びM428L;
(iii)V308P及びN434A;
(iv)V308P及びN434Y;又は
(v)M252Y、N286E、及びN434Y
を含む、請求項1~12のいずれか一項記載の抗体。 - 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、アミノ酸置換M252Y、S254T、T256E、H433K、及びN434Fを含む、請求項13記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、それぞれ、EU位置252、308、及び434のアミノ酸Y、P、及びYの組合せを含まないか、又はアミノ酸置換: M252Y、V308P、及びN434Yの組合せを含まない、請求項1~14のいずれか一項記載の抗体。
- IgEに結合する抗体であって、バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片を含み、該バリアントFcドメイン又はFcRn結合断片が、それぞれ、EU位置252、254、256、433、434、及び436にアミノ酸Y、T、E、K、F、及びYを含む、前記抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片がバリアントヒトFcドメイン又はそのFcRn結合断片である、請求項1~16のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片がバリアントIgG Fcドメイン又はそのFcRn結合断片である、請求項1~17のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片がバリアントIgG1 Fcドメイン又はそのFcRn結合断片である、請求項1~18のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、対応する野生型Fcドメインと比較して、20以下のアミノ酸置換からなる、請求項1~19のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、対応する野生型Fcドメインと比較して、10以下のアミノ酸置換からなる、請求項1~19のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片が、対応する野生型Fcドメインと比較して、5以下のアミノ酸置換からなる、請求項1~19のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメインが、配列番号1、配列番号2、もしくは配列番号3に示されるアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなる、請求項1~22のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメインが、配列番号5、配列番号6、もしくは配列番号7に示されるアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなる、請求項1~22のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFcドメイン又はそのFcRn結合断片がバリアントFc領域内に含まれ、該バリアントFc領域が2つのFcドメイン又はそのFcRn結合断片からなる、請求項1~24のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFc領域の2つのFcドメイン又はFcRn結合断片が同一である、請求項25記載の抗体。
- 前記バリアントFc領域の2つのFcドメインが各々配列番号1、配列番号2、もしくは配列番号3に示されるアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなる、請求項26記載の抗体。
- 前記バリアントFc領域の2つのFcドメインが各々配列番号5、配列番号6、もしくは配列番号7に示されるアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなる、請求項26記載の抗体。
- 前記バリアントFc領域がCD16aに対する増大した親和性を有する、請求項25~28のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFc領域のFcドメインがEU位置297にN-結合型グリカンを含まない、請求項25~28のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFc領域のFcドメインがEU位置297に脱フコシル化N-結合型グリカンを含む、請求項25~28のいずれか一項記載の抗体。
- 前記バリアントFc領域のFcドメインが該FcドメインのEU位置297にバイセクティングGlcNacを有するN-結合型グリカンを含む、請求項25~28のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体がIgEのCH3ドメインに結合する、請求項1~32のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体がIgEのFcεRIへの結合を阻害する、請求項1~33のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体が肥満細胞又は好塩基球の脱顆粒を阻害する、請求項1~34のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体がアナフィラキシー性ではない、請求項1~35のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体が中性pHよりも酸性pHで低い抗原結合活性を示す、請求項1~36のいずれか一項記載の抗体。
- 酸性pHでの抗原結合活性と中性pHでの抗原結合活性の比が、KD(酸性pH)/KD(中性pH)によって測定したとき、少なくとも2である、請求項37記載の抗体。
- 1以上のCDRが1以上のHis置換を含む、請求項37又は請求項38記載の抗体。
- 前記抗体がIgG抗体、好ましくは、IgG1抗体である、請求項1~39のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体が非ヒト抗体のヒト化又は生殖系列化バリアントである、請求項1~40のいずれか一項記載の抗体。
- 前記非ヒト抗体がラクダ科動物由来である、請求項41記載の抗体。
- 前記抗体が可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含み、ここで、該VH及びVLドメインが、
(i)配列番号11を含むHCDR3;配列番号10を含むHCDR2;配列番号9を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号54を含むLCDR1;
(ii)配列番号14を含むHCDR3;配列番号13を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号58を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号57を含むLCDR1;
(iii)配列番号17を含むHCDR3;配列番号16を含むHCDR2;配列番号15を含むHCDR1;配列番号61を含むLCDR3;配列番号60を含むLCDR2;及び配列番号59を含むLCDR1;
(iv)配列番号19を含むHCDR3;配列番号18を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号61を含むLCDR3;配列番号60を含むLCDR2;及び配列番号59を含むLCDR1;
(v)配列番号27を含むHCDR3;配列番号26を含むHCDR2;配列番号25を含むHCDR1;配列番号66を含むLCDR3;配列番号67を含むLCDR2;及び配列番号54を含むLCDR1;
(vi)配列番号22を含むHCDR3;配列番号21を含むHCDR2;配列番号20を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号69を含むLCDR2;及び配列番号68を含むLCDR1;
(vii)配列番号30を含むHCDR3;配列番号29を含むHCDR2;配列番号28を含むHCDR1;配列番号72を含むLCDR3;配列番号71を含むLCDR2;及び配列番号70を含むLCDR1;
(viii)配列番号33を含むHCDR3;配列番号32を含むHCDR2;配列番号31を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号54を含むLCDR1;
(ix)配列番号22を含むHCDR3;配列番号23を含むHCDR2;配列番号34を含むHCDR1;配列番号63を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号62を含むLCDR1;
(x)配列番号37を含むHCDR3;配列番号36を含むHCDR2;配列番号35を含むHCDR1;配列番号75を含むLCDR3;配列番号74を含むLCDR2;及び配列番号73を含むLCDR1;
(xi)配列番号38を含むHCDR3;配列番号21を含むHCDR2;配列番号20を含むHCDR1;配列番号63を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号62を含むLCDR1;
(xii)配列番号40を含むHCDR3;配列番号39を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号78を含むLCDR3;配列番号77を含むLCDR2;及び配列番号76を含むLCDR1;
(xiii)配列番号43を含むHCDR3;配列番号42を含むHCDR2;配列番号41を含むHCDR1;配列番号81を含むLCDR3;配列番号80を含むLCDR2;及び配列番号79を含むLCDR1;
(xiv)配列番号14を含むHCDR3;配列番号13を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号82を含むLCDR1;
(xv)配列番号45を含むHCDR3;配列番号44を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号66を含むLCDR3;配列番号55を含むLCDR2;及び配列番号54を含むLCDR1;
(xvi)配列番号48を含むHCDR3;配列番号47を含むHCDR2;配列番号46を含むHCDR1;配列番号85を含むLCDR3;配列番号84を含むLCDR2;及び配列番号83を含むLCDR1;
(xvii)配列番号50を含むHCDR3;配列番号49を含むHCDR2;配列番号12を含むHCDR1;配列番号88を含むLCDR3;配列番号87を含むLCDR2;及び配列番号86を含むLCDR1;並びに
(xviii)配列番号53を含むHCDR3;配列番号52を含むHCDR2;配列番号51を含むHCDR1;配列番号91を含むLCDR3;配列番号90を含むLCDR2;及び配列番号89を含むLCDR1
:からなる群から選択されるCDR配列を含む、請求項1~42のいずれか一項記載の抗体。 - 前記抗体が、
(i)配列番号92のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号93のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(ii)配列番号94のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号95のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(iii)配列番号96のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号97のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(iv)配列番号98のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号99のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(v)配列番号104のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(vi)配列番号106のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号107のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(vii)配列番号108のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号109のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(viii)配列番号110のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号111のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(ix)配列番号112のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号113のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(x)配列番号114のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号115のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xi)配列番号116のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号117のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xii)配列番号118のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号119のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xiii)配列番号120のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号121のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xiv)配列番号122のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号123のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xv)配列番号124のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号125のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xvi)配列番号126のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号127のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(xvii)配列番号128のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号129のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;及び
(xviii)配列番号130のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号131のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン
:からなる群から選択される可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項1~43のいずれか一項記載の抗体。 - 前記抗体が可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含み、ここで、該VH及びVLドメインが、
(i)配列番号22を含むHCDR3;配列番号21を含むHCDR2;配列番号132を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号69を含むLCDR2;及び配列番号68を含むLCDR1;
(ii)配列番号22を含むHCDR3;配列番号21を含むHCDR2;配列番号20を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号69を含むLCDR2;及び配列番号135を含むLCDR1;並びに
(iii)配列番号22を含むHCDR3;配列番号21を含むHCDR2;配列番号132を含むHCDR1;配列番号56を含むLCDR3;配列番号69を含むLCDR2;及び配列番号135を含むLCDR1
:からなる群から選択されるCDR配列を含む、請求項1~42のいずれか一項記載の抗体。 - 前記抗体が、
(i)配列番号137のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号107のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;
(ii)配列番号106のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号138のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン;及び
(iii)配列番号137のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVHドメイン、及び配列番号138のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列からなるVLドメイン
:からなる群から選択される可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項1~45のいずれか一項記載の抗体。 - 前記抗体が、配列番号137のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号138のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項47記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号173のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号174のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項47記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号106のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号138のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項50記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号215のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号174のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項50記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号146のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号150のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項53記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号206のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号211のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項55記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号207のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号209のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項57記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号154のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号158のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項59記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号186のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号158のアミノ酸配列又はそれと少なくとも80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項61記載の抗体。
- 請求項1~62のいずれか一項記載の抗体をコードする、単離されたポリヌクレオチド(単数)又はポリヌクレオチド(複数)。
- 前記抗体の発現を可能にする調節配列に機能的に連結された請求項63記載のポリヌクレオチド(単数)又はポリヌクレオチド(複数)を含む発現ベクター。
- 請求項64記載の発現ベクターを含有する宿主細胞又は無細胞発現系。
- 組換え抗体又はその抗原結合断片を産生する方法であって、請求項65記載の宿主細胞又は無細胞発現系を該抗体又は抗原結合断片の発現を可能にする条件下で培養すること及び発現された抗体又は抗原結合断片を回収することを含む、前記方法。
- 請求項1~62のいずれか一項記載の抗体及び少なくとも1つの医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1~62のいずれか一項記載の抗体又は請求項67記載の医薬組成物。
- 対象の抗体媒介性障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項1~62のいずれか一項記載の抗体又は請求項67記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記抗体媒介性障害がIgE媒介性障害である、請求項69記載の方法。
- 前記抗体媒介性障害が自己免疫疾患である、請求項69又は請求項70記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、同種異系膵島移植拒絶反応、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、アルツハイマー病、抗好中球細胞質自己抗体(ANCA)、自己免疫性血球減少症、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性蕁麻疹、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン症候群、セリアックスプルー-皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性誘発性蕁麻疹、慢性自発性蕁麻疹、チャーグ-ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、CREST症候群、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状狼瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、第VIII因子欠乏症、線維筋痛-線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病(GVHD)、橋本甲状腺炎、血友病A、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgAニューロパチー、IgM多発ニューロパチー、免疫媒介性血小板減少症、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、メニエール病、混合性結合組織疾患、菌状息肉腫、多発性硬化症、1型真性糖尿病、多巣性運動ニューロパチー(MMN)、重症筋無力症、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多内分泌腺症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎、多発性神経炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シャープ症候群、シェーグレン症候群、固形臓器移植片拒絶反応、スティッフマン症候群、全身エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性表皮壊死症(TEN)、スティーブンズ-ジョンソン症候群(SJS)、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血栓性血小板減少性紫斑病、血小板減少性紫斑病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、疱疹状皮膚炎型血管炎、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、白斑、並びにウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項71記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が慢性自発性蕁麻疹である、請求項72記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が水疱性類天疱瘡である、請求項72記載の方法。
- 前記抗体が追加の治療剤と同時に又は連続的に前記対象に投与される、請求項69~74のいずれか一項記載の方法。
- 慢性自発性蕁麻疹又は水疱性類天疱瘡の治療において使用するための、請求項1~62のいずれか一項記載の抗体又は請求項67記載の医薬組成物。
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