JP2022527935A - Cd3結合分子 - Google Patents
Cd3結合分子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022527935A JP2022527935A JP2021557885A JP2021557885A JP2022527935A JP 2022527935 A JP2022527935 A JP 2022527935A JP 2021557885 A JP2021557885 A JP 2021557885A JP 2021557885 A JP2021557885 A JP 2021557885A JP 2022527935 A JP2022527935 A JP 2022527935A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antigen
- antibody
- variable region
- chain variable
- light chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
CDR1:SFGIS
CDR2:GFIPVLGTANYAQKFQG
CDR3:RGNWNPFDP、又は
アミノ酸配列:
CDR1:SX1TFTIS、
CDR2:GIIPX2FGTITYAQKFQG、
CDR3:RGNWNPFDP、
(配列中、
X1=K又はRであり、
X2=L又はIである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
好ましい実施形態では、X1=Kであり、かつX2=Lである。
好ましい実施形態では、X1=Rであり、かつX2=Iである。
CDR1:SKTLTIS、
CDR2:GIIPIFGSITYAQKFQD、
CDR3:RGNWNPFDP、又は
アミノ酸配列:
CDR1:GSGIS、
CDR2:GFIPFFGSANYAQKFRD、
CDR3:RGNWNPX13DP
(配列中、
X13=L又はFである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRSFGISWVRQAPGQGLEWMGGFIPVLGTANYAQKFQGRVTIIADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFKSKTFTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPLFGTITYAQKFQGRVTITADKSTNTAFMELSSLRSEDTAMYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
EVQLVQSGSELKKPGSSVKVSCKASGVTFNSRTFTISWVRQAPGQGLEWLGSIIPIFGTITYAQKFQGRVTITADKSTSTAFMELTSLRSEDTAIYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRGSGISWVRQAPGQGLEWVGGFIPFFGSANYAQKFRDRVTITADKSATTAYMELSSLRSEDTAIYYCAKRGNWNPLDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGVTFKSKTLTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPIFGSITYAQKFQDRVSITADKSTNTAYLELNSLRSEDTAIYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRGSGISWVRQAPGQGLEWVGGFIPFFGSANYAQKFRDRVTITADKSATTAYMELSSLRSEDTAIYYCAKRGNWNPFDPWGQGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
CDR1:RX3WIG、
CDR2:IIYPGDSDTRYSPSFQG、
CDR3:X4IRYFX5WSEDYHYYX6DV
(配列中、
X3=F又はYであり、
X4=H又はNであり、
X5=D又はVであり、
X6=L又はMである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTRFWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSTSTAYLQWSSLKASDTGMYYCVRHIRYFDWSEDYHYYLDVWGKGTTVTVSS、又は
EVQLVESGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTRYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCVRNIRYFVWSEDYHYYMDVWGKGTTVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
CDR1:SYALS、
CDR2:GISGSGRTTWYADSVKG、
CDR3:DGGYSYGPYWYFDL、を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:SYALS、
CDR2:AISGSGRTTWYADSVKG、
CDR3:DGGYTYGPYWYFDL、を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCATSGFKFSSYALSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYSYGPYWYFDLWGRGTLVTVSS、又は
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFISYALSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYTYGPYWYFDLWGRGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
CDR1:DYTMH、
CDR2:DISWSSGSIGYADSVKG、
CDR3:DHRGYGDYEGGGFDY、を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:DYTMH、
CDR2:DISWSX7GX8X9X10YADSVKG、
CDR3:DHX11GYGDYEGGGFDX12
(配列中、
X7=S又はGであり、
X8=S又はTであり、
X9=I又はTであり、
X10=G又はYであり、
X11=R又はMであり、
X12=H又はYである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFNFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLWLQMNSLRTEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDHWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVESGGVVVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSGGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGRGTLVTVSS、又は
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCVTSGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGTTGYADSVKGRFTISRDNAKDSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDHMGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
DIQMT QSPSS LSASV GDRVT ITCRA SQSIS SYLNW YQQKP GKAPK LLIYA ASSLQ SGVPS RFSGS GSGTD FTLTI SSLQP EDFAT YYCQQ SYSTP PTFGQ GTKVE IK又はDIQMT QSPSS LSASV GDRVT ITCRA SQSIS SYLNW YQQKP GKAPK LLIYA ASSLQ SGVPS RFSGS GSGTD FTLTI SSLQP EDFAT YYCQQ SYSTP PITFG QGTRL EIKを含み、
0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加又はこれらの組み合わせを有する。
DGGYSYGPYWYFDL及びDHRGYGDYEGGGFDYをコードする核酸を含むクローン、HCDR2配列GFIPVLGTANYAQKFQG、GIIPLFGTITYAQKFQG、及びSIIPIFGTITYAQKFQGをコードする核酸配列を含むクローンは除外されることを条件とし、あるいはVH配列
QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCATSGFKFSSYALSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYSYGPYWYFDLWGRGTLVTVSS、
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFNFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLWLQMNSLRTEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSS、
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRSFGISWVRQAPGQGLEWMGGFIPVLGTANYAQKFQGRVTIIADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFKSKTFTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPLFGTITYAQKFQGRVTITADKSTNTAFMELSSLRSEDTAMYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、及び
EVQLVQSGSELKKPGSSVKVSCKASGVTFNSRTFTISWVRQAPGQGLEWLGSIIPIFGTITYAQKFQGRVTITADKSTSTAFMELTSLRSEDTAIYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSSをコードする核酸配列を含むクローンは、
除外されることを条件とし、あるいは当該群からのクローンは、二重特異性抗体によって構成されるか、又は二重特異性抗体で構成されるように設計されたHCDR3をコードする核酸を含むことを条件とする。
GFIPVLGTANYAQKFQG、GIIPLFGTITYAQKFQG及びSIIPIFGTITYAQKFQGをコードする核酸を含むクローンは除外されることを条件とし、あるいはVH配列
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRSFGISWVRQAPGQGLEWMGGFIPVLGTANYAQKFQGRVTIIADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFKSKTFTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPLFGTITYAQKFQGRVTITADKSTNTAFMELSSLRSEDTAMYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
EVQLVQSGSELKKPGSSVKVSCKASGVTFNSRTFTISWVRQAPGQGLEWLGSIIPIFGTITYAQKFQGRVTITADKSTSTAFMELTSLRSEDTAIYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSSをコードする核酸を含むクローンは、
除外されることを条件とし、あるいは当該群からのクローンは、二重特異性抗体によって構成されるか、又は二重特異性抗体で構成されるように設計されたHCDR3をコードする核酸を含むことを条件とする。用語「スーパー-クラスター3」又は「スーパークラスター3」は、本明細書では、クローンの群、並びに同じVH V遺伝子セグメントの使用(VH3-23)、及びHCDR3において少なくとも70%の配列同一性かつそのスーパークラスターのメンバーと同じHCDR3長を有することに基づいて、クローンの群が産生することができる結合ドメインを指す。例えば、MF8397、及びMF8562が含まれる。別の好ましい実施形態では、本明細書における抗CD3抗体は、VH3-23の同じVH V遺伝子セグメントの使用、及び/又はHCDR3における少なくとも80%の同一性、より好ましくはHCDR3における90%、最も好ましくは95%の同一性かつ同じHCDR3長を有することに基づく。別の好ましい実施形態では、本明細書における抗CD3抗体は、VH3-23の同じVH V遺伝子セグメントの使用、及び/又はHCDR3における少なくとも80%の同一性かつコードされたCDR3セグメントDGGYSYGPYWYFDLと比べて同じHCDR3長を有することに基づき、好ましくはHCDR3における少なくとも90%の配列同一性かつ同じHCDR3長を有し、より好ましくは95%又は最も好ましくは98%の同一性かつ同じHCDR3長を有するが、但し、HCDR3配列DGGYSYGPYWYFDLをコードする核酸を含むクローンは除外されることを条件とし、あるいはVH配列
QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCATSGFKFSSYALSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYSYGPYWYFDLWGRGTLVTVSSをコードする核酸を含むクローンは、
除外されることを条件とし、あるいは当該群からのクローンは、二重特異性抗体によって構成されるか、又は二重特異性抗体で構成されるように設計されたHCDR3をコードする核酸を含むことを条件とする。
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFNFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLWLQMNSLRTEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSSをコードする核酸を含むクローンは、
除外されることを条件とし、あるいは当該群からのクローンは、二重特異性抗体によって構成されるか、又は二重特異性抗体で構成されるように設計されたHCDR3をコードする核酸を含むことを条件とする。
V遺伝子セグメントVH1-69、又は
当該V遺伝子セグメントの配列に対して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、及びより好ましくは少なくとも95%の配列同一性を含むV遺伝子セグメントVH1-69の変異体によってコードされたVHを有する可変ドメインを含む二重特異性抗体を更に提供し、
このVHは、
MF8048、MF8056、MF8057、MF8058、MF8078又はMF8101のHCDR3、
又は当該HCDR3と少なくとも70%の配列同一性及び当該HCDR3の同じ長さを含む、当該HCDR3の変異体を更に含む。
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFKSKTFTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPLFGTITYAQKFQGRVTITADKSTNTAFMELSSLRSEDTAMYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVQSGSELKKPGSSVKVSCKASGVTFNSRTFTISWVRQAPGQGLEWLGSIIPIFGTITYAQKFQGRVTITADKSTSTAFMELTSLRSEDTAIYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSSを有するV遺伝子セグメントVH1-69の変異体によりコードされるVHを有さない。
V遺伝子セグメントVH3-23、又は
当該V遺伝子セグメントの配列に対して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、及びより好ましくは少なくとも95%の配列同一性を含むV遺伝子セグメントVH2-23の変異体によってコードされたVHを有する可変ドメインを含む二重特異性抗体を更に提供し、
このVHが、
MF8397、又はMF8562のHCDR3、
又は当該HCDR3と少なくとも70%の配列同一性及び当該HCDR3の同じ長さを含む、当該HCDR3の変異体を更に含む。
V遺伝子セグメントVH3-9、又は
当該V遺伝子セグメントの配列に対して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、及びより好ましくは少なくとも95%の配列同一性を含むV遺伝子セグメントVH3-9の変異体によってコードされたVHを有する可変ドメインを含む二重特異性抗体を更に提供し、
このVHは、
MF8508、MF8998、MF1041、又はMF10428のHCDR3、
又は当該HCDR3と少なくとも70%の配列同一性及び当該HCDR3の同じ長さを含む、当該HCDR3の変異体を更に含む。
V遺伝子セグメントVH5-51、又は
当該V遺伝子セグメントの配列に対して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、及びより好ましくは少なくとも95%の配列同一性を含むV遺伝子セグメントVH5-51の変異体によってコードされたVHを有する可変ドメインを含む二重特異性抗体を更に提供し、
このVHは、
MF9249又はMF9267のHCDR3、
又は当該HCDR3と少なくとも70%の配列同一性及び当該HCDR3の同じ長さを含む、当該HCDR3の変異体を更に含む。
V遺伝子セグメントVH1-69、又は
当該V遺伝子セグメントの配列に対して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、及びより好ましくは少なくとも95%の配列同一性を含むV遺伝子セグメントVH1-69の変異体によってコードされたVHを更に提供し、
このVHは、
MF8048、MF8056、MF8057、MF8058、MF8078又はMF8101のHCDR3、
又は当該HCDR3と少なくとも70%の配列同一性及び当該HCDR3の同じ長さを含む、当該HCDR3の変異体を更に含む。
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRSFGISWVRQAPGQGLEWMGGFIPVLGTANYAQKFQGRVTIIADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、又は
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFKSKTFTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPLFGTITYAQKFQGRVTITADKSTNTAFMELSSLRSEDTAMYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVQSGSELKKPGSSVKVSCKASGVTFNSRTFTISWVRQAPGQGLEWLGSIIPIFGTITYAQKFQGRVTITADKSTSTAFMELTSLRSEDTAIYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSSを有するV遺伝子セグメントVH1-69の変異体によりコードされるVHではない。
V遺伝子セグメントVH3-23、又は
当該V遺伝子セグメントの配列に対して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、及びより好ましくは少なくとも95%の配列同一性を含むV遺伝子セグメントVH2-23の変異体によってコードされたVHを更に提供し、
このVHは、
MF8397、又はMF8562のHCDR3、
又は当該HCDR3と少なくとも70%の配列同一性及び当該HCDR3の同じ長さを含む、当該HCDR3の変異体を更に含む。
V遺伝子セグメントVH3-9、又は
当該V遺伝子セグメントの配列に対して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、及びより好ましくは少なくとも95%の配列同一性を含むV遺伝子セグメントVH3-9の変異体によってコードされたVHを更に提供し、
このVHは、
MF8508、MF8998、MF10401、又はMF10428のHCDR3、
又は当該HCDR3と少なくとも70%の配列同一性及び当該HCDR3の同じ長さを含む、当該HCDR3の変異体を更に含む。
V遺伝子セグメントVH5-51、又は
当該V遺伝子セグメントの配列に対して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、及びより好ましくは少なくとも95%の配列同一性を含むV遺伝子セグメントVH5-51の変異体によってコードされたVHを更に提供し、
このVHは、
MF9249又はMF9267のHCDR3、
又は当該HCDR3と少なくとも70%の配列同一性及び当該HCDR3の同じ長さを含む、当該HCDR3の変異体を更に含む。
HGNC:3430;Entrez Gene:2064;Ensembl:ENSG00000141736;OMIM:164870;UniProtKB:P04626。
アミノ酸配列:
CDR1:SFGIS;CDR2:GFIPVLGTANYAQKFQG;CDR3:RGNWNPFDP
又は
アミノ酸配列:
CDR1:SX1TFTIS、
CDR2:GIIPX2FGTITYAQKFQG、
CDR3:RGNWNPFDP、
(配列中、
X1=K又はRであり、X2=L又はIである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:SKTLTIS;CDR2:GIIPIFGSITYAQKFQD;CDR3:RGNWNPFDP;又は
アミノ酸配列:
CDR1:GSGIS;CDR2:GFIPFFGSANYAQKFRD;CDR3:RGNWNPX13DP;
(配列中、
X13=又はL又はFである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:RX3WIG;CDR2:IIYPGDSDTRYSPSFQG;CDR3:X4IRYFX5WSEDYHYYX6DV;
(配列中、
X3=F又はYであり、X4=H又はNであり、X5=D又はVであり、かつX6=L又はMである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:SYALS;CDR2:GISGSGRTTWYADSVKG、CDR3:DGGYSYGPYWYFDL、を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:SYALS;CDR2:AISGSGRTTWYADSVKG、CDR3:DGGYTYGPYWYFDL、を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:DYTMH;CDR2:DISWSSGSIGYADSVKG、CDR3:DHRGYGDYEGGGFDY、を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:DYTMH、
CDR2:DISWSX7GX8X9X10YADSVKG、
CDR3:DHX11GYGDYEGGGFDX12
(配列中、
X7=S又はGであり、
X8=S又はTであり、
X9=I又はTであり、
X10=G又はYであり、
X11=R又はMであり、
X12=H又はYであり、
好ましくは、X7、X8、X9及びX10は、S、S、I及びGであり、又はG、S、I及びYであり、又はS、T、T及びGであり、好ましくは、X11及びX12は、R及びH、又はR及びY、又はM及びYであり、より好ましくは、X7、X8、X9、X10、X11及びX12は、S、S、I、G、R及びHであり、又はG、S、I、Y、R及びYであり、又はS、T、T、G、M及びYであり、あるいは、他の言い方をすれば、好ましくは、X7、X8、X9及びX10は、S、S、I及びGであり、かつX11及びX12は、R及びHであり、あるいは、X7、X8、X9及びX10は、G、S、I及びYであり、かつX11及びX12は、R及びYであり、あるいは、X7、X8、X9及びX10は、S、T、T及びGであり、かつX11及びX12は、M及びYである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRSFGISWVRQAPGQGLEWMGGFIPVLGTANYAQKFQGRVTIIADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFKSKTFTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPLFGTITYAQKFQGRVTITADKSTNTAFMELSSLRSEDTAMYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
EVQLVQSGSELKKPGSSVKVSCKASGVTFNSRTFTISWVRQAPGQGLEWLGSIIPIFGTITYAQKFQGRVTITADKSTSTAFMELTSLRSEDTAIYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRGSGISWVRQAPGQGLEWVGGFIPFFGSANYAQKFRDRVTITADKSATTAYMELSSLRSEDTAIYYCAKRGNWNPLDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGVTFKSKTLTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPIFGSITYAQKFQDRVSITADKSTNTAYLELNSLRSEDTAIYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRGSGISWVRQAPGQGLEWVGGFIPFFGSANYAQKFRDRVTITADKSATTAYMELSSLRSEDTAIYYCAKRGNWNPFDPWGQGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTRFWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSTSTAYLQWSSLKASDTGMYYCVRHIRYFDWSEDYHYYLDVWGKGTTVTVSS、又は
EVQLVESGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTRYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCVRNIRYFVWSEDYHYYMDVWGKGTTVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCATSGFKFSSYALSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYSYGPYWYFDLWGRGTLVTVSS、又は
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFISYALSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYTYGPYWYFDLWGRGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFNFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLWLQMNSLRTEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSS、
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDHWGQGTLVTVSS、
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCVTSGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGTTGYADSVKGRFTISRDNAKDSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDHMGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSSを含み、又は
EVQLVESGGVVVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSGGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGRGTLVTVSS、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNANTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAKDRHWHWWLDAFDYWGQGTLVTVSS(CDR以外の1つ以上の位置で、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する)を含む重鎖可変領域を含むか、又はMF4327(CLEC12A)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAKGTTGDWFDYWGQGTLVTVSS(0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを含む)を含む重鎖可変領域を含む。
CDR1:SFGIS
CDR2:GFIPVLGTANYAQKFQG
CDR3:RGNWNPFDP、又は
アミノ酸配列:
CDR1:SX1TFTIS、
CDR2:GIIPX2FGTITYAQKFQG、
CDR3:RGNWNPFDP、
(配列中、
X1=K又はRであり、
X2=L又はIである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:SKTLTIS、
CDR2:GIIPIFGSITYAQKFQD、
CDR3:RGNWNPFDP、又は
アミノ酸配列:
CDR1:GSGIS、
CDR2:GFIPFFGSANYAQKFRD、
CDR3:RGNWNPX13DP
(配列中、
X13=又はL又はFである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3(aa CDR1,CDR2 and CDR3)を含む。
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRSFGISWVRQAPGQGLEWMGGFIPVLGTANYAQKFQGRVTIIADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFKSKTFTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPLFGTITYAQKFQGRVTITADKSTNTAFMELSSLRSEDTAMYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
EVQLVQSGSELKKPGSSVKVSCKASGVTFNSRTFTISWVRQAPGQGLEWLGSIIPIFGTITYAQKFQGRVTITADKSTSTAFMELTSLRSEDTAIYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRGSGISWVRQAPGQGLEWVGGFIPFFGSANYAQKFRDRVTITADKSATTAYMELSSLRSEDTAIYYCAKRGNWNPLDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGVTFKSKTLTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPIFGSITYAQKFQDRVSITADKSTNTAYLELNSLRSEDTAIYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRGSGISWVRQAPGQGLEWVGGFIPFFGSANYAQKFRDRVTITADKSATTAYMELSSLRSEDTAIYYCAKRGNWNPFDPWGQGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
CDR1:RX3WIG、
CDR2:IIYPGDSDTRYSPSFQG、
CDR3:X4IRYFX5WSEDYHYYX6DV
(配列中、
X3=F又はYであり、
X4=H又はNであり、
X5=D又はVであり、
X6=L又はMである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTRFWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSTSTAYLQWSSLKASDTGMYYCVRHIRYFDWSEDYHYYLDVWGKGTTVTVSS、又は
EVQLVESGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTRYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCVRNIRYFVWSEDYHYYMDVWGKGTTVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
CDR1:SYALS、
CDR2:GISGSGRTTWYADSVKG、
CDR3:DGGYSYGPYWYFDL、を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:SYALS、
CDR2:AISGSGRTTWYADSVKG、
CDR3:DGGYTYGPYWYFDL、を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCATSGFKFSSYALSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYSYGPYWYFDLWGRGTLVTVSS、又は
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFISYALSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYTYGPYWYFDLWGRGTLVTVSSを含み、CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
CDR1:DYTMH、
CDR2:DISWSSGSIGYADSVKG、
CDR3:DHRGYGDYEGGGFDY、を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:DYTMH、
CDR2:DISWSX7GX8X9X10YADSVKG、
CDR3:DHX11GYGDYEGGGFDX12
(配列中、
X7=S又はGであり、
X8=S又はTであり、
X9=I又はTであり、
X10=G又はYであり、
X11=R又はMであり、
X12=H又はYであり、
好ましくは、X7、X8、X9及びX10は、S、S、I及びGであり、又はG、S、I及びYであり、又はS、T、T及びGであり、好ましくは、X11及びX12は、R及びH、又はR及びY、又はM及びYであり、より好ましくは、X7、X8、X9、X10、X11及びX12は、S、S、I、G、R及びHであり、又はG、S、I、Y、R及びYであり、又はS、T、T、G、M及びYであり、あるいは、他の言い方をすれば、好ましくは、X7、X8、X9及びX10は、S、S、I及びGであり、かつX11及びX12は、R及びHであり、あるいは、X7、X8、X9及びX10は、G、S、I及びYであり、かつX11及びX12は、R及びYであり、あるいは、X7、X8、X9及びX10は、S、T、T及びGであり、かつX11及びX12は、M及びYである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFNFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLWLQMNSLRTEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSS、
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDHWGQGTLVTVSS、
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCVTSGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGTTGYADSVKGRFTISRDNAKDSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDHMGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVESGGVVVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSGGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGRGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
CDR1:SFGIS
CDR2:GFIPVLGTANYAQKFQG
CDR3:RGNWNPFDP、又は
アミノ酸配列:
CDR1:SX1TFTIS、
CDR2:GIIPX2FGTITYAQKFQG、
CDR3:RGNWNPFDP、
(配列中、
X1=K又はRであり、
X2=L又はIである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:SKTLTIS、
CDR2:GIIPIFGSITYAQKFQD、
CDR3:RGNWNPFDP、又は
アミノ酸配列:
CDR1:GSGIS、
CDR2:GFIPFFGSANYAQKFRD、
CDR3:RGNWNPX13DP
(配列中、
X13=又はL又はFである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRSFGISWVRQAPGQGLEWMGGFIPVLGTANYAQKFQGRVTIIADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFKSKTFTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPLFGTITYAQKFQGRVTITADKSTNTAFMELSSLRSEDTAMYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
EVQLVQSGSELKKPGSSVKVSCKASGVTFNSRTFTISWVRQAPGQGLEWLGSIIPIFGTITYAQKFQGRVTITADKSTSTAFMELTSLRSEDTAIYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRGSGISWVRQAPGQGLEWVGGFIPFFGSANYAQKFRDRVTITADKSATTAYMELSSLRSEDTAIYYCAKRGNWNPLDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGVTFKSKTLTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPIFGSITYAQKFQDRVSITADKSTNTAYLELNSLRSEDTAIYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRGSGISWVRQAPGQGLEWVGGFIPFFGSANYAQKFRDRVTITADKSATTAYMELSSLRSEDTAIYYCAKRGNWNPFDPWGQGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
CDR1:RX3WIG、
CDR2:IIYPGDSDTRYSPSFQG、
CDR3:X4IRYFX5WSEDYHYYX6DV
(配列中、
X3=F又はYであり、
X4=H又はNであり、
X5=D又はVであり、
X6=L又はMである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTRFWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSTSTAYLQWSSLKASDTGMYYCVRHIRYFDWSEDYHYYLDVWGKGTTVTVSS、又は
EVQLVESGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTRYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCVRNIRYFVWSEDYHYYMDVWGKGTTVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
CDR1:SYALS、
CDR2:GISGSGRTTWYADSVKG、
CDR3:DGGYSYGPYWYFDL、を含むCDR1、CDR2、及びCDR3を含む。
CDR1:SYALS、
CDR2:AISGSGRTTWYADSVKG、
CDR3:DGGYTYGPYWYFDL、を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCATSGFKFSSYALSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYSYGPYWYFDLWGRGTLVTVSS、又は
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFISYALSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYTYGPYWYFDLWGRGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
CDR1:DYTMH、
CDR2:DISWSSGSIGYADSVKG、
CDR3:DHRGYGDYEGGGFDY、を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
CDR1:DYTMH、
CDR2:DISWSX7GX8X9X10YADSVKG、
CDR3:DHX11GYGDYEGGGFDX12
(配列中、
X7=S又はGであり、
X8=S又はTであり、
X9=I又はTであり、
X10=G又はYであり、
X11=R又はMであり、
X12=H又はYであり、
好ましくは、X7、X8、X9及びX10は、S、S、I及びGであり、又はG、S、I及びYであり、又はS、T、T及びGであり、好ましくは、X11及びX12は、R及びH、又はR及びY、又はM及びYであり、より好ましくは、X7、X8、X9、X10、X11及びX12は、S、S、I、G、R及びHであり、又はG、S、I、Y、R及びYであり、又はS、T、T、G、M及びYであり、あるいは、他の言い方をすれば、好ましくは、X7、X8、X9及びX10は、S、S、I及びGであり、かつX11及びX12は、R及びHであり、あるいは、X7、X8、X9及びX10は、G、S、I及びYであり、かつX11及びX12は、R及びYであり、あるいは、X7、X8、X9及びX10は、S、T、T及びGであり、かつX11及びX12は、M及びYである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む。
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFNFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLWLQMNSLRTEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSS、
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDHWGQGTLVTVSS、
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCVTSGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGTTGYADSVKGRFTISRDNAKDSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDHMGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVESGGVVVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSGGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGRGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
MF4327(CLEC12A)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVPOSTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAKGTTGDWFDYWGQGTLVTVSSのアミノ酸配列を含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する。
BxPC3は、ヒト膵臓癌細胞株である。
CD3に結合するヒト抗体の生成のために、ヒト共通軽鎖及びヒト重鎖(HC)ミニ遺伝子座(選択したヒトV遺伝子セグメント、全てのヒトD及び全てのヒトJを含む)(参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2009/157771号を参照)のトランスジェニックマウスを、TCR/CD3含有リポ粒子(Intergral Molecular)で免疫化した。これらのマウスは、「MeMo(登録商標)」マウスと称される。本明細書に開示される配列を有する特定の重鎖可変領域、又は三価多量体については、これらは、当業者に既知の任意の手段によって調製することができる。
MWGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVMDSNYQLIWGAGTKLIIKPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
5D5M TCRβ
MRIRLLCCVAFSLLWAGPVIAGITQAPTSQILAAGRRMTLRCTQDMRHNAMYWYRQDLGLGLRLIHYSNTAGTTGKGEVPDGYSVSRANTDDFPLTLASAVPSQTSVYFCASSEAGGNTGELFFGEGSRLTVLEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
力価は、ヒトTCR/CD3において1/300であるか(リポ粒子を使用するELISAにおいて)、又は、
力価は、ヒトTCR/CD3において1/300未満及び1/100超であり、最後のブースター免疫化の間に増加しなかった。
TCR/CD3についてMeMo(登録商標)マウスにおける体液性免疫応答をプライミングするために、ヒト5D5M TCRαβの組み合わせを含むリポ粒子を免疫化のために使用した。リポ粒子を、第1及び第2の注射用のGerbuアジュバントと共に使用した。
マウスを、細胞懸濁液の皮下注射によって免疫した。第1のブースター免疫化(28日目)は、PBS中の細胞とアジュバントとの混合物を含み、後続の注射全ては、PBS中の細胞からのみ構成される。35日目に、ヒトTCR/CD3に対する1/300の血清lgG力価(リポ粒子を使用したELISAにより測定)を発現したマウスは、42、43、及び44日目に細胞を追加注射された。これらの基準を満たすことができなかったマウスは、細胞によるブースター免疫を受ける(42日目及び49日目)。全ての後続の免疫化は、PBS中の細胞の皮下注射として与えられる。最終免疫化後、マウスを屠殺し、血清及び脾臓及び左鼠径リンパ節を回収する。
暫定血清IgG力価を、TCR/CD3含有リポ粒子と「ヌル」リポ粒子を使用したELISAによりスクリーニングした。抗マウスlgG染色を使用して、血清lgG力価を測定したが、なぜなら、この染色が最も敏感であることが示されたからである。
成功裏に免疫化されたマウスからの鼠径リンパ節を、「免疫」ファージ抗体レパートリーの構築に使用した。Trizol LSを用いてリンパ組織からRNAを抽出し、IgG-CH1特異的プライマーを用いたRT反応で1μgの全RNAを使用した。次いで、得られたcDNAを使用して、基本的にMarks et al.(J Mol Biol.1991 Dec 5;222(3):581-97)に記載されているように、自社開発VH特異的プライマーを使用して、VHコードcDNAのポリクローナルプールを増幅した。ファージ上にFab断片を提示するために、次いで、得られたPCR産物のクローニングを、ファージミドベクターで、de Haard et al.(J Biol Chem.1999 Jun 25;274(26):18218-30)に記載されるように行ったが、但し、軽鎖が全ての抗体に対して同じであり、ベクターによってコードされたことは除く。ライゲーション後、ファージミドを使用してE.coli TG1細菌を形質転換し、形質転換細菌をアンピシリン及びグルコースを含有するLB-寒天プレート上に播種した。全てのファージライブラリーは、>10e6個の形質転換体を含有し、>80%のインサート頻度を有した。一晩増殖後に細菌を採集し、確立されたプロトコル(de Haard et al.,J Biol Chem.1999 Jun 25;274(26):18218-30)に従ってファージを調製するために使用した。
標準化された手順に従ってファージライブラリーをレスキューし(J Mol Biol,1991 Dec 5;222(3):581-97;J Biol Chem.1999 Jun 25;274(26):18218-30)、及びファージを、免疫ファージ抗体レパートリーの選択の1つ以上のラウンドで選択した。第1ラウンドでは、組換えCD3タンパク質をmaxisorp(商標)ELISAプレートのウェル又はNUNC免疫チューブにコーティングしたが、第2ラウンドでは、組換えCD3タンパク質、又はヒトCD3タンパク質を過剰発現する細胞のいずれかを使用した。maxisorp(商標)ELISAプレート又は免疫チューブを4%のELKでブロックした。ファージ抗体ライブラリーもまた、4%のELKでブロックし、ファージライブラリーをコーティングされた抗原に添加する前に、Fc領域結合剤を枯渇させるために、ヒトIgGを過剰に使用した。
本明細書で使用される二重特異性抗体は、典型的には、可変ドメインのうちの1つ又は両方の重鎖可変領域の特定のアミノ酸配列においてのみ、互いに異なる。重鎖可変領域を、重鎖及び軽鎖の発現のために発現ベクターにクローニングすることによって作製した。二重特異性抗体の産生方法は、当該技術分野において既知である。
抗体を含有する培地を回収し、遠心分離して細胞残屑を除去する。続いて、Protein Aセファロースビーズを培地に添加する。培地及びProtein Aセファロースビーズを抗体とインキュベートして結合させる。
精製された抗体を脱塩するために、フィルタープレート又はフィルターカラムを使用して抗体画分を遠心分離する。プレート又はカラムを遠心分離して、抗体画分の体積を減少させる。続いて、PBS又は必要な緩衝液を画分に添加して、緩衝液を低塩緩衝液と置き換える。任意に、抗体の保存緩衝液を更に脱塩するために、この遠心分離ステップに続いて緩衝液を追加することを繰り返す。
細胞傷害性アッセイにおいて、腫瘍抗原特異的T細胞活性化及び腫瘍抗原陽性標的細胞の溶解を誘導するための特定のCD3×腫瘍抗原二重特異性IgGの組み合わせの能力を試験した。エフェクター細胞は健康なドナー由来の休止T細胞であり、標的細胞はBxPC3細胞又はHTC-116細胞であった。
%殺傷率=(100-(RLU試料/RLU IgGなし)×100)。
候補EGFR/CD3 IgG二重特異性抗体は、任意の好適なアッセイを使用して結合について試験することができる。例えば、HPB-ALL細胞(DSMZ、ACC483)上の膜発現CD3への結合は、フローサイトメトリーによって(国際公開第2014/051433号に以前に記載されたFACS手順に従って)評価することができる。一実施形態では、HPB ALL細胞上のCD3への候補EGFR/CD3二重特異性抗体の結合は、当技術分野で知られている標準的な手順に従って実施されるフローサイトメトリーによって実証される。細胞発現CD3への結合は、CD3δ/ε又はCD3γ/εでトランスフェクトされたCHO細胞を使用して確認され得る。候補二重特異性IgG1のEGFRへの結合は、BxPC3及びHCT-116、並びにEGFR発現構築物でトランスフェクトされたCHO細胞を使用して決定することができ、CD3単一特異性抗体及びEGFR単一特異性抗体、並びに無関係なIgG1アイソタイプ対照mAbは、対照としてアッセイに含まれる(例えば、CD3及び破傷風毒素(TT)などの別の抗原に結合する抗体)。
免疫ファージライブラリスクリーニングから(「ヒトCD3に特異的に結合するFab断片を保有するファージの選択」のセクションに記載されるように)、追加のクローンは、ヒトCD3に特異的に結合するFab断片を保有することを特徴とした。スーパークラスター1から、MF8048、MF8101、及びMF8056を含む更なるクローンを特定した。追加のクローンは、スーパークラスター3のMF8562及びスーパークラスター4のMF8998を含むスーパークラスター3及びスーパークラスター4から特定した。
スーパークラスター1からの更なるクローンを、二重特異性フォーマットにおけるそれらの機能活性に関して特性評価した。二重特異性CD3×EGFR抗体のEGFR結合ドメインは、MF8233によりコードされるアミノ酸配列を有する。対照として、これらのCD3クローンはまた、MF1337によりコードされるアミノ酸配列を有する別の抗原(例えば、破傷風毒素)で試験した。スーパークラスター1(MF8057及びMF8058)からの参照MFは、上述の「抗体腫瘍抗原特異的T細胞活性化及びBxPC3細胞の溶解、又はHTC-116細胞の溶解」及び「CD3二重特異性抗体の特性評価」に従って、スーパークラスター1からの既に特性評価されたMFクローンの親和性と、配列変異体の親和性を直接比較するために含めた。フローサイトメトリーを用いたヒトCD3-TCR複合体を発現するHPB-All細胞に対する結合親和性(図14A及び図18)、並びに細胞傷害性アッセイにおけるT細胞活性化及び腫瘍抗原陽性標的細胞(HCT-116)の溶解(図14B~E)についてのアッセイを行った。MF1337対照アームを有する二重特異性抗体では、標的細胞の溶解は観察されなかった。試験した異なるCD3クローンについて、標的細胞溶解を用量依存的な方法で観察した。低標的細胞溶解が、MF8048について観察された。CD4及びCD8 T細胞上の活性化マーカーCD69及びCD25の発現レベルを、T細胞活性化の評価のためにFACS染色で測定した。全てのクローンについて用量依存性T細胞活性化が観察され、陰性対照ではT細胞活性化は観察されなかった。最後に、標準的な製造業者の指示書に従い、Luminex(登録商標)アッセイ(eBiosciences(商標))を使用して、48時間後にHCT-116細胞を用いたEGFR×CD3細胞傷害性アッセイに由来する上清中で、IFN-γ及びTNF-αのサイトカイン産生を測定した(図14F~G)。
上述のように、スーパークラスター1及びスーパークラスター4からの2つのクローン、すなわち、それぞれMF8058及びMF8998は、腫瘍細胞抗原としてのEGFRに結合するFabアーム結合としてのクローンMF8233との二重特異性フォーマットで、類似の溶解活性を有することが見出された(図17)。この実験では、HCT-116細胞に対する溶解活性を、本明細書で上述したように測定した。陽性対照としてMF9257×MF8233を使用し、MF9257×MF1337を陰性対照とした。図17及び表5から分かるように、複数の試験二重特異性抗体について用量依存性の高い殺傷率が観察された。
セクション「CD3二重特異性抗体の特性評価」に記載されているように、追加のCD3クローンの結合親和性を、ヒトCD3を発現するHPB-ALL細胞上でFACSで分析した。CD3に対するMF6955及びMF6964の親和性を、BIAcore(商標)T100を使用して表面プラズモン共鳴(SPR)技術によって測定した。抗ヒトIgGマウスモノクローナル抗体(Becton and Dickinson,cat.Nr.555784)を、遊離アミン化学(NHS/EDC)を使用して、CM5センサーチップの表面に結合した。次いで、CD3×TAA二重特異性抗体をこのセンサー表面上に捕捉した。その後、組換え精製抗原のヒトCD3δε-Fcを、オン及びオフレートを測定するための濃度範囲でセンサー表面上に流した。各サイクルの後、センサー表面をHClのパルスによって再生し、CD3×TAA二重特異性抗体を再び捕捉した。得られたセンサーグラムから、オン及びオフレートをBIA評価ソフトウェアを使用して決定した。図18は、生成されたCD3パネルの結合親和性範囲を説明する。
Claims (33)
- 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体可変ドメインを含む、ヒトCD3に結合する抗原結合タンパク質であって、前記重鎖可変領域が、下記のアミノ酸配列:
CDR1:SFGIS
CDR2:GFIPVLGTANYAQKFQG
CDR3:RGNWNPFDP、
又は
アミノ酸配列:
CDR1:SX1TFTIS、
CDR2:GIIPX2FGTITYAQKFQG、
CDR3:RGNWNPFDP
(配列中、
X1=K又はRであり、
X2=L又はIである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む、抗原結合タンパク質。 - X1=Kであり、かつX2=Lであるか、又はX1=Rであり、かつX2=Iである、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
- 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体可変ドメインを含む、ヒトCD3に結合する抗原結合タンパク質であって、前記重鎖可変領域が、下記のアミノ酸配列:
CDR1:SKTLTIS、
CDR2:GIIPIFGSITYAQKFQD、
CDR3:RGNWNPFDP、
又はアミノ酸配列:
CDR1:GSGIS、
CDR2:GFIPFFGSANYAQKFRD、
CDR3:RGNWNPX13DP
(配列中、
X13=L又はFである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む、抗原結合タンパク質。 - 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体可変ドメインを含む、ヒトCD3に結合する抗原結合タンパク質であって、前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRSFGISWVRQAPGQGLEWMGGFIPVLGTANYAQKFQGRVTIIADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFKSKTFTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPLFGTITYAQKFQGRVTITADKSTNTAFMELSSLRSEDTAMYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVQSGSELKKPGSSVKVSCKASGVTFNSRTFTISWVRQAPGQGLEWLGSIIPIFGTITYAQKFQGRVTITADKSTSTAFMELTSLRSEDTAIYYCTRRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、又は
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRGSGISWVRQAPGQGLEWVGGFIPFFGSANYAQKFRDRVTITADKSATTAYMELSSLRSEDTAIYYCAKRGNWNPLDPWGQGTLVTVSS、又は
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGVTFKSKTLTISWVRQAPGQGLEWLGGIIPIFGSITYAQKFQDRVSITADKSTNTAYLELNSLRSEDTAIYYCARRGNWNPFDPWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRGSGISWVRQAPGQGLEWVGGFIPFFGSANYAQKFRDRVTITADKSATTAYMELSSLRSEDTAIYYCAKRGNWNPFDPWGQGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する、抗原結合タンパク質。 - 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体可変ドメインを含む、ヒトCD3に結合する抗原結合タンパク質であって、前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列:
CDR1:RX3WIG、
CDR2:IIYPGDSDTRYSPSFQG、
CDR3:X4IRYFX5WSEDYHYYX6DV
(配列中、
X3=F又はYであり、
X4=H又はNであり、
X5=D又はVであり、
X6=L又はMである)を含むCDR1、CDR2、及びCDR3を含む、抗原結合タンパク質。 - X3=Fであり、X4=Hであり、X5=Dであり、かつX6=Lであるか、又はX3=Yであり、X4=Nであり、X5=Vであり、かつX6=Mである、請求項5に記載の抗原結合タンパク質。
- 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体可変ドメインを含む、ヒトCD3に結合する抗原結合タンパク質であって、前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTRFWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSTSTAYLQWSSLKASDTGMYYCVRHIRYFDWSEDYHYYLDVWGKGTTVTVSS、又は
EVQLVESGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTRYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCVRNIRYFVWSEDYHYYMDVWGKGTTVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する、抗原結合タンパク質。 - 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体可変ドメインを含む、ヒトCD3に結合する抗原結合タンパク質であって、前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列:
CDR1:SYALS、
CDR2:GISGSGRTTWYADSVKG、
CDR3:DGGYSYGPYWYFDL、を含むCDR1、CDR2、及びCDR3を含む、抗原結合タンパク質。 - 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体可変ドメインを含む、ヒトCD3に結合する抗原結合タンパク質であって、前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列:
CDR1:SYALS、
CDR2:AISGSGRTTWYADSVKG、
CDR3:DGGYTYGPYWYFDL、を含むCDR1、CDR2、及びCDR3を含む、抗原結合タンパク質。 - 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体可変ドメインを含む、ヒトCD3に結合する抗原結合タンパク質であって、重鎖可変領域が、アミノ酸配列
QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCATSGFKFSSYALSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYSYGPYWYFDLWGRGTLVTVSS、又は
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCATSGFTFISYALSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGRTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGYTYGPYWYFDLWGRGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する、抗原結合タンパク質。 - 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体可変ドメインを含む、ヒトCD3に結合する抗原結合タンパク質であって、前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列:
CDR1:DYTMH、
CDR2:DISWSSGSIGYADSVKG、
CDR3:DHRGYGDYEGGGFDY、を含むCDR1、CDR2、及びCDR3を含む、抗原結合タンパク質。 - 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体可変ドメインを含む、ヒトCD3に結合する抗原結合タンパク質であって、前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFNFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLWLQMNSLRTEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSS、
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCATSGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYFCAKDHRGYGDYEGGGFDHWGQGTLVTVSS、
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCVTSGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSSGTTGYADSVKGRFTISRDNAKDSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDHMGYGDYEGGGFDYWGQGTLVTVSS、又は
EVQLVESGGVVVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYTMHWVRQAPGKGLEWVSDISWSGGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKDHRGYGDYEGGGFDYWGRGTLVTVSSを含み、
CDR以外の1つ以上の位置において、0~10個、好ましくは0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する、抗原結合タンパク質。 - 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体可変ドメインを含む、ヒトCD3に結合する抗原結合タンパク質であって、前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列:
CDR1:DYTMH、
CDR2:DISWSX7GX8X9X10YADSVKG、
CDR3:DHX11GYGDYEGGGFDX12
(配列中、
X7=S又はGであり、
X8=S又はTであり、
X9=I又はTであり、
X10=G又はYであり、
X11=R又はMであり、
X12=H又はYである)を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含み、
好ましくは、
X7、X8、X9及びX10が、S、S、I及びGであり、かつX11及びX12が、R及びHであるか、又は好ましくは、X7、X8、X9及びX10が、G、S、I及びYであり、かつX11及びX12が、R及びYであるか、又は好ましくは、X7、X8、X9及びX10が、S、T、T及びGであり、かつX11及びX12が、M及びYである、抗原結合タンパク質。 - 前記軽鎖可変領域が、共通軽鎖可変領域を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記共通軽鎖可変領域が、IgVκ1-39軽鎖可変領域を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記軽鎖可変領域が、生殖系列IgVκ1-39*01可変領域である、請求項1~15のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記軽鎖可変領域が、カッパ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01又はIgVκ1-39*01/IGJκ5*01を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記軽鎖可変領域が、生殖系列カッパ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01又はIgVκ1-39*01/IGJκ5*01を含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記軽鎖可変領域が、アミノ酸配列
DIQMT QSPSS LSASV GDRVT ITCRA SQSIS SYLNW YQQKP GKAPK LLIYA ASSLQ SGVPS RFSGS GSGTD FTLTI SSLQP EDFAT YYCQQ SYSTP PTFGQ GTKVE IK又はDIQMT QSPSS LSASV GDRVT ITCRA SQSIS SYLNW YQQKP GKAPK LLIYA ASSLQ SGVPS RFSGS GSGTD FTLTI SSLQP EDFAT YYCQQ SYSTP PITFG QGTRL EIKを含み、0~5個のアミノ酸の変異、挿入、欠失、置換、付加又はこれらの組み合わせを有する、請求項1~18のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。 - 抗体、好ましくは二重特異性抗体である、請求項1~19のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 請求項1~19のいずれか一項に記載のH/L鎖の組み合わせと、腫瘍抗原に結合するH/L鎖の組み合わせとを含む、請求項20に記載の二重特異性抗体。
- 腫瘍抗原に結合する前記H/L鎖の組み合わせが、ヒトBCMA、CD19、CD20、CD30、CD33、CD38、CD44、CD123、CD138、CEA、CLEC12A、CS-1、EGFR、EGFRvIII、EPCAM、DLL3、LGR5、MSLN、FOLR1、FOLR3、HER2、HM1.24、MCSP、PD-L1、PSMAタンパク質又はこれらの変異体に結合する、請求項21に記載の二重特異性抗体。
- ヒト又はヒト化抗体である、請求項20~22のいずれか一項に記載の抗体又は二重特異性抗体。
- 適合性ヘテロ二量体化ドメインを有する2つの異なる免疫グロブリン重鎖を含む、請求項20~23のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記適合性ヘテロ二量体化ドメインが、適合性免疫グロブリン重鎖CH3ヘテロ二量体化ドメインである、請求項24に記載の二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体が、前記二重特異性IgG抗体とFcガンマ受容体との相互作用が低減されるように、変異したCH2及び/又は下部ヒンジドメインを有するIgG抗体である、請求項20~25のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記変異したCH2及び/又は下部ヒンジドメインが、235位及び/又は236位(EU番号付けによる)でのアミノ酸置換、好ましくはL235G置換及び/又はG236R置換を含む、請求項26に記載の二重特異性抗体。
- 共通軽鎖を含む、請求項20~27のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- それを必要とする対象の治療に使用するための、請求項1~28のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質又は抗体。
- 前記対象が癌を有するか、又は癌に対して治療されている、請求項29に記載の使用のための抗原結合タンパク質又は抗体。
- 前記治療が、請求項1~3、11~13のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質又は抗体の局所投与及び/又は局所放出を含む、請求項29又は請求項30に記載の使用のための抗原結合タンパク質又は抗体。
- 前記治療が、請求項4~10のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質又は抗体を、過剰活性免疫系を有する対象に投与することを含む、請求項29に記載の使用のための抗原結合タンパク質又は抗体。
- 前記対象が自己免疫疾患を有する、請求項32に記載の使用のための抗原結合タンパク質又は抗体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023158375A JP2023179541A (ja) | 2019-03-29 | 2023-09-22 | Cd3結合分子 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP19166345 | 2019-03-29 | ||
EP19166345.9 | 2019-03-29 | ||
EP19200931 | 2019-10-01 | ||
EP19200931.4 | 2019-10-01 | ||
PCT/NL2020/050214 WO2020204708A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-03-27 | Cd3 binding molecules |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023158375A Division JP2023179541A (ja) | 2019-03-29 | 2023-09-22 | Cd3結合分子 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022527935A true JP2022527935A (ja) | 2022-06-07 |
Family
ID=70057206
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021557885A Pending JP2022527935A (ja) | 2019-03-29 | 2020-03-27 | Cd3結合分子 |
JP2023158375A Pending JP2023179541A (ja) | 2019-03-29 | 2023-09-22 | Cd3結合分子 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023158375A Pending JP2023179541A (ja) | 2019-03-29 | 2023-09-22 | Cd3結合分子 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220356251A1 (ja) |
EP (1) | EP3947456A1 (ja) |
JP (2) | JP2022527935A (ja) |
KR (1) | KR20210145136A (ja) |
AU (1) | AU2020254215A1 (ja) |
BR (1) | BR112021018632A2 (ja) |
CA (1) | CA3133624A1 (ja) |
IL (1) | IL286013A (ja) |
MX (1) | MX2021010877A (ja) |
SG (1) | SG11202109535SA (ja) |
TW (1) | TW202039578A (ja) |
WO (1) | WO2020204708A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4238992A1 (en) * | 2022-03-01 | 2023-09-06 | Technische Universität Darmstadt | Two in one - antibodies binding to egfr/pd-l1-double positive cells |
WO2023165813A1 (en) * | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Technische Universität Darmstadt | "two-in-one"-antibodies binding to egfr/pd-l1-double positive cells |
US20240132615A1 (en) | 2022-05-05 | 2024-04-25 | Ichnos Sciences SA | CD3/BCMA/CD38 Trispecific Antibodies |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018520169A (ja) * | 2015-07-10 | 2018-07-26 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | ヒトcd3結合抗体 |
JP2019506398A (ja) * | 2016-01-21 | 2019-03-07 | ファイザー・インク | 上皮増殖因子受容体変異体iiiおよびcd3の単一および二重特異性抗体およびそれらの使用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4836451B2 (ja) | 2002-07-18 | 2011-12-14 | メルス ベー ヴェー | 抗体混合物の組換え生産 |
EA010350B1 (ru) * | 2004-06-03 | 2008-08-29 | Новиммун С.А. | Антитела против cd3 и способы их применения |
NZ573132A (en) * | 2006-06-06 | 2012-05-25 | Glaxo Group Ltd | Administration of anti-cd3 antibodies in the treatment of autoimmune diseases |
EP2471816A1 (en) | 2006-08-30 | 2012-07-04 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
JP5639039B2 (ja) | 2008-04-11 | 2014-12-10 | メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | ヒト血清アルブミンリンカーおよびそのコンジュゲート |
EP3456190B1 (en) | 2008-06-27 | 2021-11-24 | Merus N.V. | Antibody producing transgenic murine animal |
SG174378A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-28 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
CA2791109C (en) * | 2011-09-26 | 2021-02-16 | Merus B.V. | Generation of binding molecules |
PT2838917T (pt) | 2012-04-20 | 2019-09-12 | Merus Nv | Métodos e meios para a produção de moléculas similares a ig heterodiméricas |
JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
DK2900694T3 (en) | 2012-09-27 | 2018-11-19 | Merus Nv | BISPECIFIC IGG ANTIBODIES AS T-CELL ACTIVATORS |
MX2020010267A (es) | 2018-03-30 | 2020-11-06 | Merus Nv | Anticuerpo multivalente. |
-
2020
- 2020-03-26 TW TW109110304A patent/TW202039578A/zh unknown
- 2020-03-27 CA CA3133624A patent/CA3133624A1/en active Pending
- 2020-03-27 BR BR112021018632A patent/BR112021018632A2/pt unknown
- 2020-03-27 SG SG11202109535S patent/SG11202109535SA/en unknown
- 2020-03-27 JP JP2021557885A patent/JP2022527935A/ja active Pending
- 2020-03-27 US US17/438,768 patent/US20220356251A1/en active Pending
- 2020-03-27 WO PCT/NL2020/050214 patent/WO2020204708A1/en active Application Filing
- 2020-03-27 AU AU2020254215A patent/AU2020254215A1/en active Pending
- 2020-03-27 EP EP20715495.6A patent/EP3947456A1/en active Pending
- 2020-03-27 MX MX2021010877A patent/MX2021010877A/es unknown
- 2020-03-27 KR KR1020217028751A patent/KR20210145136A/ko unknown
-
2021
- 2021-08-31 IL IL286013A patent/IL286013A/en unknown
-
2023
- 2023-09-22 JP JP2023158375A patent/JP2023179541A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018520169A (ja) * | 2015-07-10 | 2018-07-26 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | ヒトcd3結合抗体 |
JP2019506398A (ja) * | 2016-01-21 | 2019-03-07 | ファイザー・インク | 上皮増殖因子受容体変異体iiiおよびcd3の単一および二重特異性抗体およびそれらの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20210145136A (ko) | 2021-12-01 |
MX2021010877A (es) | 2021-10-22 |
IL286013A (en) | 2021-10-31 |
WO2020204708A1 (en) | 2020-10-08 |
CA3133624A1 (en) | 2020-10-08 |
SG11202109535SA (en) | 2021-10-28 |
JP2023179541A (ja) | 2023-12-19 |
AU2020254215A1 (en) | 2021-09-30 |
EP3947456A1 (en) | 2022-02-09 |
US20220356251A1 (en) | 2022-11-10 |
BR112021018632A2 (pt) | 2021-11-23 |
TW202039578A (zh) | 2020-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7379446B2 (ja) | ヒトcd3結合抗体 | |
JP7425604B2 (ja) | 抗ctla4-抗pd-1二機能性抗体、その医薬組成物および使用 | |
WO2020138489A1 (ja) | 新規抗ccr8抗体 | |
JP2018522564A (ja) | 抗グリピカン3抗体およびその使用 | |
JP2021519610A (ja) | 多価抗体 | |
JP2023179541A (ja) | Cd3結合分子 | |
EP4101867A1 (en) | Anti-cd3 and anti-cd123 bispecific antibody and use thereof | |
AU2021218069B2 (en) | Anti-HER2 affibody and switchable chimeric antigen receptor using same as switch molecule | |
JP2023542900A (ja) | 4-1bbを標的とする単一ドメイン抗体、その融合タンパク質、その医薬組成物及び使用 | |
CN115232209A (zh) | 靶向gprc5d的抗体及其用途 | |
CN110291107B (zh) | 靶向cd43的独特唾液酸糖基化的癌症相关表位的单克隆抗体 | |
KR20160093723A (ko) | 새로운 항 adam17 항체 및 암의 치료를 위한 그의 용도 | |
WO2023208203A1 (en) | Anti-ccr8 antibodies and uses thereof | |
CN113544154A (zh) | Cd3结合分子 | |
CN114605546A (zh) | Cd3结合分子 | |
KR20240021959A (ko) | 항개 cd20 항체 | |
JP2024514255A (ja) | 増強された抗hvem抗体及びその使用 | |
TW202204419A (zh) | 嵌合抗原受體 | |
NZ739165B2 (en) | Human cd3 binding antibody |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211126 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221121 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230221 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230522 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230922 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230929 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20231020 |