JP2022525535A - 単純ヘルペスウイルス感染の予防及び処置のためのモノクローナル抗体 - Google Patents
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単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)に結合する抗体及び抗原結合断片、抗体及び/又は抗原結合断片を用いる使用方法並びに抗体及び/又は抗原結合断片を含む医薬組成物が提供される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、2019年3月19日に出願された米国仮特許出願第62/820,495号明細書に対する優先権を主張する。
本出願は、その内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、2019年3月19日に出願された米国仮特許出願第62/820,495号明細書に対する優先権を主張する。
政府支援の記述
本発明は、National Institutes of Healthにより授与された助成金番号AI117321の下で政府支援によりなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
本発明は、National Institutes of Healthにより授与された助成金番号AI117321の下で政府支援によりなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
ヘルペスウイルス感染は、ヒト集団における大きい健康上の問題である。現在、活動性感染に対するいくらかの活性を有する小分子抗ウイルス処置が存在するが、HSV-1又はHSV-2感染に対する市販のワクチンは、存在しない。さらに、HSV処置に有効なモノクローナル抗体は、存在しない。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYSFTTYD(配列番号1)、
IYPREGST(配列番号2)、及び
ATYGSSRYYTMDY(配列番号3)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
ESVDNFGISF(配列番号4)、
AAS(配列番号5)、及び
QQSKEVPLT(配列番号6)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYSFTTYD(配列番号1)、
IYPREGST(配列番号2)、及び
ATYGSSRYYTMDY(配列番号3)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
ESVDNFGISF(配列番号4)、
AAS(配列番号5)、及び
QQSKEVPLT(配列番号6)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYSITNGNH(配列番号7)、
IRSSGSS(配列番号8)、及び
ARGGGLRHYFDY(配列番号9)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
GNIHNY(配列番号10)、
HAE(配列番号11)、及び
QHFWSTPYT(配列番号12)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYSITNGNH(配列番号7)、
IRSSGSS(配列番号8)、及び
ARGGGLRHYFDY(配列番号9)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
GNIHNY(配列番号10)、
HAE(配列番号11)、及び
QHFWSTPYT(配列番号12)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GFTFTDYY(配列番号13)、
IRNKANGYTT(配列番号14)、及び
ACGNYVGYAMDY(配列番号15)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QSLLNSRTRKNY(配列番号16)、
WAS(配列番号17)、及び
KQSYNLYT(配列番号18)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GFTFTDYY(配列番号13)、
IRNKANGYTT(配列番号14)、及び
ACGNYVGYAMDY(配列番号15)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QSLLNSRTRKNY(配列番号16)、
WAS(配列番号17)、及び
KQSYNLYT(配列番号18)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GFSLSRHD(配列番号79)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QDISSY(配列番号82)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GFSLSRHD(配列番号79)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QDISSY(配列番号82)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYTFTNYD(配列番号87)、
IYPRDGST(配列番号88)、及び
ARGIFYVNYDVY(配列番号89)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINNW(配列番号90)、
GAA(配列番号91)、及び
QQYWSSPLT(配列番号92)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYTFTNYD(配列番号87)、
IYPRDGST(配列番号88)、及び
ARGIFYVNYDVY(配列番号89)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINNW(配列番号90)、
GAA(配列番号91)、及び
QQYWSSPLT(配列番号92)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
EYEFPSHD(配列番号93)、
INSDGGST(配列番号94)、及び
ARHSSGYVLDY(配列番号95)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINHW(配列番号96)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPYT(配列番号98)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
EYEFPSHD(配列番号93)、
INSDGGST(配列番号94)、及び
ARHSSGYVLDY(配列番号95)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINHW(配列番号96)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPYT(配列番号98)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
EYEFPSHD(配列番号85)、
INSDGGST(配列番号80)、及び
ARHSSGYVLDY(配列番号81)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINHW(配列番号86)、
GAT(配列番号83)、及び
QQYWSTPYT(配列番号84)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
EYEFPSHD(配列番号85)、
INSDGGST(配列番号80)、及び
ARHSSGYVLDY(配列番号81)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINHW(配列番号86)、
GAT(配列番号83)、及び
QQYWSTPYT(配列番号84)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
抗体の重鎖可変領域をコードする核酸であって、重鎖可変領域は、
GYSFTTYD(配列番号1)、
IYPREGST(配列番号2)、及び
ATYGSSRYYTMDY(配列番号3);又は
GYSITNGNH(配列番号7);
IRSSGSS(配列番号8)、及び
ARGGGLRHYFDY(配列番号9);又は
GFTFTDYY(配列番号13)、
IRNKANGYTT(配列番号14)、及び
ACGNYVGYAMDY(配列番号15);又は
GFSLSRHD(配列番号79)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81);又は
GFSLNNYD(配列番号85)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81);又は
GYTFTNYD(配列番号87)、
IYPRDGST(配列番号88)、及び
ARGIFYVNYDVY(配列番号89);又は
EYEFPSHD(配列番号93)、
INSDGGST(配列番号94)、及び
ARHSSGYVLDY(配列番号95)
を含むアミノ酸配列を有する、核酸。
GYSFTTYD(配列番号1)、
IYPREGST(配列番号2)、及び
ATYGSSRYYTMDY(配列番号3);又は
GYSITNGNH(配列番号7);
IRSSGSS(配列番号8)、及び
ARGGGLRHYFDY(配列番号9);又は
GFTFTDYY(配列番号13)、
IRNKANGYTT(配列番号14)、及び
ACGNYVGYAMDY(配列番号15);又は
GFSLSRHD(配列番号79)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81);又は
GFSLNNYD(配列番号85)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81);又は
GYTFTNYD(配列番号87)、
IYPRDGST(配列番号88)、及び
ARGIFYVNYDVY(配列番号89);又は
EYEFPSHD(配列番号93)、
INSDGGST(配列番号94)、及び
ARHSSGYVLDY(配列番号95)
を含むアミノ酸配列を有する、核酸。
抗体の軽鎖可変領域をコードする核酸であって、軽鎖可変領域は、
ESVDNFGISF(配列番号4);
AAS(配列番号5);及び
QQSKEVPLT(配列番号6)、又は
GNIHNY(配列番号10);
HAE(配列番号11);及び
QHFWSTPYT(配列番号12)、又は
QSLLNSRTRKNY(配列番号16);
WAS(配列番号17);及び
KQSYNLYT(配列番号18);又は
QDISSY(配列番号82)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84);又は
QDINSY(配列番号86)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84);又は
DHINNW(配列番号90)、
GAA(配列番号91)、及び
QQYWSSPLT(配列番号92);又は
DHINHW(配列番号96)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPYT(配列番号98)
を含むアミノ酸配列を有する、核酸。
ESVDNFGISF(配列番号4);
AAS(配列番号5);及び
QQSKEVPLT(配列番号6)、又は
GNIHNY(配列番号10);
HAE(配列番号11);及び
QHFWSTPYT(配列番号12)、又は
QSLLNSRTRKNY(配列番号16);
WAS(配列番号17);及び
KQSYNLYT(配列番号18);又は
QDISSY(配列番号82)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84);又は
QDINSY(配列番号86)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84);又は
DHINNW(配列番号90)、
GAA(配列番号91)、及び
QQYWSSPLT(配列番号92);又は
DHINHW(配列番号96)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPYT(配列番号98)
を含むアミノ酸配列を有する、核酸。
本明細書に記載の抗体の軽鎖の軽鎖相補性決定領域(LCDR)LCDR1、LCDR2及びLCDR3をコードする核酸。
本明細書に記載の抗体の重鎖の重鎖相補性決定領域(HCDR)HCDR1、HCDR2及びHCDR3をコードする核酸。
本明細書に記載の核酸の1つ以上を含む宿主細胞。
治療剤に結合又はコンジュゲートされている、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片。
対象における単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)活性を阻害する方法であって、対象におけるHSV-2活性を阻害するために有効な量において、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片を投与することを含む方法。
単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)によって感染された細胞の抗体依存性細胞毒性(ADCC)を活性化させる方法であって、細胞を、細胞のADCCを生じさせる量における、本明細書に記載の単離抗体又は抗原結合断片と接触させることを含む方法。
対象における単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)感染に伴う疾患又は病態を処置又は予防するための、有効量の、本明細書に記載の抗体若しくは抗原結合断片又は本明細書に記載の医薬組成物の使用。
当業者は、下記の図面が説明の目的にすぎないことを理解する。図面は、本教示の範囲を決して限定するものではない。
特許又は出願書類は、着色された少なくとも1つの図面を含む。有色図面を有する本特許又は特許出願公開の複写物は、請求及び必要費用の支払い時に官庁により提供される。
抗呼吸器合胞体ウイルス(RSV)F中和モノクローナル抗体(mAb)パリビズマブによる予防的処置は、高リスク乳児及び幼児におけるRSV感染の重度合併症の予防において有効であることが証明されており、現在、この目的のために認可されており、規則に従って使用される。市販の抗HSV-2又は抗HSV-1抗体処置は、極めて有用であるが、これまで存在していない。このような製品は、免疫不全患者又は未発達免疫応答を有する未成熟患者において特に有用である。
抗体、抗原結合断片並びに抗体及び抗原結合断片をコードする核酸が本明細書に開示される。抗体又は抗原結合断片は、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)抗原に結合する。抗体又は抗原結合断片は、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含むアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含むアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域又はそれらの組み合わせを含む。抗体又は抗原結合断片は、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むアミノ酸配列を有する重鎖可変領域;軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域;又はそれらの組み合わせを含む。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYSFTTYD(配列番号1)、
IYPREGST(配列番号2)、及び
ATYGSSRYYTMDY(配列番号3)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
ESVDNFGISF(配列番号4)、
AAS(配列番号5)、及び
QQSKEVPLT(配列番号6)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYSFTTYD(配列番号1)、
IYPREGST(配列番号2)、及び
ATYGSSRYYTMDY(配列番号3)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
ESVDNFGISF(配列番号4)、
AAS(配列番号5)、及び
QQSKEVPLT(配列番号6)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYSITNGNH(配列番号7)、
IRSSGSS(配列番号8)、及び
ARGGGLRHYFDY(配列番号9)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
GNIHNY(配列番号10)、
HAE(配列番号11)、及び
QHFWSTPYT(配列番号12)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYSITNGNH(配列番号7)、
IRSSGSS(配列番号8)、及び
ARGGGLRHYFDY(配列番号9)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
GNIHNY(配列番号10)、
HAE(配列番号11)、及び
QHFWSTPYT(配列番号12)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又はその抗原結合断片であって、
GFTFTDYY(配列番号13)、
IRNKANGYTT(配列番号14)、及び
ACGNYVGYAMDY(配列番号15)
を含む重鎖可変領域、並びに/又は
QSLLNSRTRKNY(配列番号16)、
WAS(配列番号17)、及び
KQSYNLYT(配列番号18)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GFTFTDYY(配列番号13)、
IRNKANGYTT(配列番号14)、及び
ACGNYVGYAMDY(配列番号15)
を含む重鎖可変領域、並びに/又は
QSLLNSRTRKNY(配列番号16)、
WAS(配列番号17)、及び
KQSYNLYT(配列番号18)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GFSLSRHD(配列番号79)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QDISSY(配列番号82)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GFSLSRHD(配列番号79)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QDISSY(配列番号82)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GFSLNNYD(配列番号85)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QDINSY(配列番号86)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GFSLNNYD(配列番号85)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QDINSY(配列番号86)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYTFTNYD(配列番号87)、
IYPRDGST(配列番号88)、及び
ARGIFYVNYDVY(配列番号89)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINNW(配列番号90)、
GAA(配列番号91)、及び
QQYWSSPLT(配列番号92)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYTFTNYD(配列番号87)、
IYPRDGST(配列番号88)、及び
ARGIFYVNYDVY(配列番号89)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINNW(配列番号90)、
GAA(配列番号91)、及び
QQYWSSPLT(配列番号92)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
EYEFPSHD(配列番号93)、
INSDGGST(配列番号94)、及び
ARHSSGYVLDY(配列番号95)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINHW(配列番号96)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPYT(配列番号98)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
EYEFPSHD(配列番号93)、
INSDGGST(配列番号94)、及び
ARHSSGYVLDY(配列番号95)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINHW(配列番号96)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPYT(配列番号98)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYTFTNYW(配列番号99)、
IHPNIGIT(配列番号100)、及び
ARGSDSGSAWFAY(配列番号101)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINNW(配列番号90)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPLT(配列番号102)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYTFTNYW(配列番号99)、
IHPNIGIT(配列番号100)、及び
ARGSDSGSAWFAY(配列番号101)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINNW(配列番号90)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPLT(配列番号102)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYTFTSYW(配列番号103)、
IHPNSGIT(配列番号104)、及び
ARGSNSGSAWFAY(配列番号105)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINNW(配列番号90)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPLT(配列番号102)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYTFTSYW(配列番号103)、
IHPNSGIT(配列番号104)、及び
ARGSNSGSAWFAY(配列番号105)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINNW(配列番号90)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPLT(配列番号102)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYTFTSYW(配列番号103)、
IHPNSGIT(配列番号104)、及び
ARGSNSGSAWFAY(配列番号105)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINNW(配列番号90)、
GAA(配列番号91)、及び
QQYWSSPLT(配列番号92)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYTFTSYW(配列番号103)、
IHPNSGIT(配列番号104)、及び
ARGSNSGSAWFAY(配列番号105)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINNW(配列番号90)、
GAA(配列番号91)、及び
QQYWSSPLT(配列番号92)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYTFTTYG(配列番号107)、
INTYSGVS(配列番号108)、及び
AQLNYGMDY.(配列番号109)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QDVSTS(配列番号110)、
SAS(配列番号111)、及び
HQHYSIPRT(配列番号112)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYTFTTYG(配列番号107)、
INTYSGVS(配列番号108)、及び
AQLNYGMDY.(配列番号109)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QDVSTS(配列番号110)、
SAS(配列番号111)、及び
HQHYSIPRT(配列番号112)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYTFTTYG(配列番号107)、
INTYSGVS(配列番号108)、及び
AQVNYAMDY(配列番号113)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QDVSTA(配列番号114)、
SAS(配列番号111)、及び
QQHYSTPRT(配列番号115)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYTFTTYG(配列番号107)、
INTYSGVS(配列番号108)、及び
AQVNYAMDY(配列番号113)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QDVSTA(配列番号114)、
SAS(配列番号111)、及び
QQHYSTPRT(配列番号115)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
抗体又は抗原結合断片であって、
GYSITSGYD(配列番号116)、
ISYSGLT(配列番号117)、及び
ARGPPWYFDV(配列番号118)
を含む重鎖可変領域;
QIVRAT(配列番号119)、
LAS(配列番号120)、及び
LQYWNYPYT(配列番号121)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
GYSITSGYD(配列番号116)、
ISYSGLT(配列番号117)、及び
ARGPPWYFDV(配列番号118)
を含む重鎖可変領域;
QIVRAT(配列番号119)、
LAS(配列番号120)、及び
LQYWNYPYT(配列番号121)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片が提供される。
実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、IgG抗体である。実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、IgG2cアイソタイプを有するIgG抗体である。
実施形態において、抗体又はその断片は、ヒト化抗体である。
実施形態において、抗体が提供される。実施形態において、抗原結合断片が提供される。実施形態において、抗原は、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)抗原である。例えば、HSV-2抗原は、糖タンパク質B(gB)である。
実施形態において、抗体又はその断片は、Fcガンマ受容体RIII(FcγRIII)に結合するFc領域を含む。実施形態において、抗体又はその断片は、ヒトFcγRIIIを、それに結合した場合に活性化させるFc領域を含む。実施形態において、ヒトFcγRIII受容体は、FcγRIIIaである。
実施形態において、抗体又はその断片は、Fcガンマ受容体RIV(FcγRIV)に結合する。
実施形態において、抗体又はその断片は、HSV-2抗原に結合する。
実施形態において、軽鎖及び/又は重鎖のフレームワーク領域は、ヒトフレームワーク領域であるか、又はそれと85%以上の同一性を有する。実施形態において、軽鎖及び/又は重鎖のフレームワーク領域は、ヒトフレームワーク領域である。
実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV1-85の生殖細胞系列VH、IGHD1-1のD及びIGHJ4のJHに由来する。実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV1-85の生殖細胞系列VH、IGHD1-1のD及びIGHJ4のJHと95%以上の同一性を有する。実施形態において、軽鎖は、IGKV3-2の生殖細胞系列VL及びIGKJ5のJLに由来する。実施形態において、軽鎖は、IGKV3-2の生殖細胞系列VL及びIGKJ5のJLと95%以上の同一性を有する。
実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV3-4の生殖細胞系列VH、IGHD2のD及びIGHJ4のJHに由来する。実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV3-4の生殖細胞系列VH、IGHD2のD及びIGHJ4のJHと95%以上の同一性を有する。実施形態において、軽鎖は、IGKV12-41の生殖細胞系列VL及びIGKJ2のJLに由来する。実施形態において、軽鎖は、IGKV12-41の生殖細胞系列VL及びIGKJ2のJLと95%以上の同一性を有する。
実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV7-3の生殖細胞系列VH、IGHD2-1のD及びIGHJ4のJHに由来する。実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV7-3の生殖細胞系列VH、IGHD2-1のD及びIGHJ4のJHと95%以上の同一性を有する。実施形態において、軽鎖は、IGKV8-21の生殖細胞系列VL及びIGKJ2のJLに由来する。実施形態において、軽鎖は、IGKV8-21の生殖細胞系列VL及びIGKJ2のJLと95%以上の同一性を有する。
実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV2-3の生殖細胞系列VH、IGHD2-1のD及びIGHJ3のJHに由来する。実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV2-3の生殖細胞系列VH、IGHD2-1のD及びIGHJ3のJHと95%以上の同一性を有する。実施形態において、軽鎖は、IGKV14-111の生殖細胞系列VL及びIGKJ5のJLに由来する。実施形態において、軽鎖は、IGKV14-111のVLの生殖細胞系列VL及びIGKJ5のJLと95%以上の同一性を有する。
実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV1-85の生殖細胞系列VH、IGHD2-1のD及びIGHJ3のJHに由来する。実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV1-85の生殖細胞系列VH、IGHD2-1のD及びIGHJ3のJHと95%以上の同一性を有する。実施形態において、軽鎖は、IGKV13-85の生殖細胞系列VL及びIGKJ5のJLに由来する。実施形態において、軽鎖は、IGKV13-85のVLの生殖細胞系列VL及びIGKJ5のJLと95%以上の同一性を有する。
実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV5-2の生殖細胞系列VH、IGHD3-2のD及びIGHJ4のJHに由来する。実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV5-2の生殖細胞系列VH、IGHD3-2のD及びIGHJ4のJHと95%以上の同一性を有する。実施形態において、軽鎖は、IGKV13-85の生殖細胞系列VL及びIGKJ2のJLに由来する。実施形態において、軽鎖は、IGKV13-85のVLの生殖細胞系列VL及びIGKJ2のJLと95%以上の同一性を有する。
実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV1-64の生殖細胞系列VH、IGHD3-2のD及びIGHJ3のJHに由来する。実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV1-64の生殖細胞系列VH、IGHD3-2のD及びIGHJ3のJHと95%以上の同一性を有する。実施形態において、軽鎖は、IGKV13-85の生殖細胞系列VL及びIGKJ5のJLに由来する。実施形態において、軽鎖は、IGKV13-85のVLの生殖細胞系列VL及びIGKJ5のJLと95%以上の同一性を有する。
実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV9-3の生殖細胞系列VH、IGHD2-12のD及びIGHJ4のJHに由来する。実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV9-3の生殖細胞系列VH、IGHD2-12のD及びIGHJ4のJHと95%以上の同一性を有する。実施形態において、軽鎖は、IGKV6-17の生殖細胞系列VL及びIGKJ1のJLに由来する。実施形態において、軽鎖は、IGKV6-17のVLの生殖細胞系列VL及びIGKJ1のJLと95%以上の同一性を有する。
実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV3-1の生殖細胞系列VH、IGHD6-3のD及びIGHJ1のJHに由来する。実施形態において、重鎖V(D)J再編成物は、IGHV3-1の生殖細胞系列VH、IGHD6-3のD及びIGHJ1のJHと95%以上の同一性を有する。実施形態において、軽鎖は、IGKV6-14の生殖細胞系列VL及びIGKJ2のJLに由来する。実施形態において、軽鎖は、IGKV6-14のVLの生殖細胞系列VL及びIGKJ2のJLと95%以上の同一性を有する。
有効量の、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物も提供される。実施形態において、医薬組成物は、抗ウイルス小分子薬をさらに含む。抗ウイルス小分子は、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル又はそれらの組み合わせを含む。実施形態において、小分子抗ウイルス薬は、アシクロビルである。
以下は、抗HSV抗体の例示的なヌクレオチド配列及びアミノ酸配列である。対応する重鎖又は軽鎖CDR(例えば、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3)に順序どおりに下線を付す。ヌクレオチド配列及びアミノ酸配列のまとめを、例示的抗HSV抗体の対応するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含め、表4に提供する。
実施形態において、上記に列挙される重鎖アミノ酸配列の1つの重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに上記に列挙される軽鎖アミノ酸配列のいずれか1つの軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3を有する抗体が提供される。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、BMPC-23の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、33B8の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、22D10の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSV010-4の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSV010-8の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSV010-7の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSV010-34の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSV010-6の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSC010-9の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSV010-13の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSV010-14の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSV010-15の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSV010-16の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSV010-28の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。実施形態において、重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3並びに軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3の両方は、HSV010-20の重鎖HCDR及び軽鎖LCDRと同じである。
抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸が提供される。抗体又は抗原結合断片をコードする単離核酸分子も提供される。
実施形態において、抗体の軽鎖をコードする核酸が提供される。特に、核酸は、抗体の軽鎖可変領域をコードする。軽鎖は、ラムダ鎖又はカッパ鎖である。実施形態において、核酸は、ヒトフレームワーク領域もコードする。核酸は、単離核酸分子であり得る。
実施形態において、核酸は、配列番号21、配列番号25、配列番号29、配列番号33、配列番号69、配列番号37、配列番号41、配列番号45、配列番号49、配列番号53、配列番号57、配列番号73、配列番号77、配列番号61又は配列番号66を含む核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、軽鎖が、配列番号21、配列番号25、配列番号29、配列番号33、配列番号69、配列番号37、配列番号41、配列番号45、配列番号49、配列番号53、配列番号57、配列番号73、配列番号77、配列番号61又は配列番号66と95%以上の同一性を有する核酸配列を有する、抗体の軽鎖可変領域をコードする。
実施形態において、核酸は、
ESVDNFGISF(配列番号4);
AAS(配列番号5);及び
QQSKEVPLT(配列番号6)、又は
GNIHNY(配列番号10);
HAE(配列番号11);及び
QHFWSTPYT(配列番号12)、又は
QSLLNSRTRKNY(配列番号16);
WAS(配列番号17);及び
KQSYNLYT(配列番号18)、又は
QDISSY(配列番号82);
RAN(配列番号83);及び
LQYDEFPLT(配列番号84)、又は
QDINSY(配列番号86);
RAN(配列番号83);及び
LQYDEFPLT(配列番号84)、又は
DHINNW(配列番号90);
GAA(配列番号91);及び
QQYWSSPLT(配列番号92)、又は
DHINHW(配列番号96)
GAT(配列番号97)
QQYWSTPYT(配列番号98)、又は
DHINNW(配列番号90);
GAT(配列番号97);及び
QQYWSTPLT(配列番号102)、又は
DHINNW(配列番号90);
GAT(配列番号97);及び
QQYWSSPLT(配列番号92)、又は
QDVSTS(配列番号110);
SAS(配列番号111);及び
HQHYSIPRT(配列番号112)、又は
QDVSTA(配列番号114);
SAS(配列番号111);及び
QQHYSTPRT(配列番号115)、又は
QIVRAT(配列番号119);
LAS(配列番号120);及び
LQYWNYPYT(配列番号122)
(LCDR1、LCDR2及びLCDR3をそれぞれの順で列挙する)
を含むアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。
ESVDNFGISF(配列番号4);
AAS(配列番号5);及び
QQSKEVPLT(配列番号6)、又は
GNIHNY(配列番号10);
HAE(配列番号11);及び
QHFWSTPYT(配列番号12)、又は
QSLLNSRTRKNY(配列番号16);
WAS(配列番号17);及び
KQSYNLYT(配列番号18)、又は
QDISSY(配列番号82);
RAN(配列番号83);及び
LQYDEFPLT(配列番号84)、又は
QDINSY(配列番号86);
RAN(配列番号83);及び
LQYDEFPLT(配列番号84)、又は
DHINNW(配列番号90);
GAA(配列番号91);及び
QQYWSSPLT(配列番号92)、又は
DHINHW(配列番号96)
GAT(配列番号97)
QQYWSTPYT(配列番号98)、又は
DHINNW(配列番号90);
GAT(配列番号97);及び
QQYWSTPLT(配列番号102)、又は
DHINNW(配列番号90);
GAT(配列番号97);及び
QQYWSSPLT(配列番号92)、又は
QDVSTS(配列番号110);
SAS(配列番号111);及び
HQHYSIPRT(配列番号112)、又は
QDVSTA(配列番号114);
SAS(配列番号111);及び
QQHYSTPRT(配列番号115)、又は
QIVRAT(配列番号119);
LAS(配列番号120);及び
LQYWNYPYT(配列番号122)
(LCDR1、LCDR2及びLCDR3をそれぞれの順で列挙する)
を含むアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。
実施形態において、核酸は、ヒトフレームワーク領域もコードする。実施形態において、軽鎖は、ラムダ鎖又はカッパ鎖である。
抗体の重鎖をコードする核酸が提供される。特に、核酸は、抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、ヒトフレームワーク領域もコードする。核酸は、単離核酸分子であり得る。
実施形態において、核酸は、重鎖が、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号67、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号71、配列番号75、配列番号59又は配列番号63を含む核酸配列を有する、抗体の重鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、重鎖が、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号67、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号71、配列番号75、配列番号59又は配列番号63と95%以上の同一性を有する核酸配列を有する、抗体の重鎖可変領域をコードする。
実施形態において、核酸は、
GYSFTTYD(配列番号1);
IYPREGST(配列番号2);及び
ATYGSSRYYTMDY(配列番号3)、又は
GYSITNGNH(配列番号7)、
IRSSGSS(配列番号8);及び
ARGGGLRHYFDY(配列番号9)、又は
GFTFTDYY(配列番号13);
IRNKANGYTT(配列番号14);及び
ACGNYVGYAMDY(配列番号15)、又は
GFSLSRHD(配列番号79);
IWGDGST(配列番号80);及び
AKEDYGIFPY(配列番号81)、又は
GFSLNNYD(配列番号85);
IWGDGST(配列番号80);及び
AKEDYGIFPY(配列番号81)、又は
GYTFTNYD(配列番号87);
IYPRDGST(配列番号88);及び
ARGIFYVNYDVY(配列番号89)、又は
EYEFPSHD(配列番号93);
INSDGGST(配列番号94);及び
ARHSSGYVLDY(配列番号95)、又は
GYTFTNYW(配列番号99);
IHPNIGIT(配列番号100);及び
ARGSDSGSAWFAY(配列番号101)、又は
GYTFTSYW(配列番号103);
IHPNSGIT(配列番号104);及び
ARGSNSGSAWFAY(配列番号105)、又は
GYTFTTYG(配列番号107);
INTYSGVS(配列番号108);及び
AQLNYGMDY(配列番号109)、又は
GYTFTTYG(配列番号107);
INTYSGVS(配列番号108);及び
AQVNYAMDY(配列番号113)、又は
GYSITSGYD(配列番号116);
ISYSGLT(配列番号117);及び
ARGPPWYFDV(配列番号118)
(HCDR1、HCDR2及びHCDR3をそれぞれの順で列挙する)
を含むアミノ酸配列を有する抗体の重鎖可変領域をコードする。
GYSFTTYD(配列番号1);
IYPREGST(配列番号2);及び
ATYGSSRYYTMDY(配列番号3)、又は
GYSITNGNH(配列番号7)、
IRSSGSS(配列番号8);及び
ARGGGLRHYFDY(配列番号9)、又は
GFTFTDYY(配列番号13);
IRNKANGYTT(配列番号14);及び
ACGNYVGYAMDY(配列番号15)、又は
GFSLSRHD(配列番号79);
IWGDGST(配列番号80);及び
AKEDYGIFPY(配列番号81)、又は
GFSLNNYD(配列番号85);
IWGDGST(配列番号80);及び
AKEDYGIFPY(配列番号81)、又は
GYTFTNYD(配列番号87);
IYPRDGST(配列番号88);及び
ARGIFYVNYDVY(配列番号89)、又は
EYEFPSHD(配列番号93);
INSDGGST(配列番号94);及び
ARHSSGYVLDY(配列番号95)、又は
GYTFTNYW(配列番号99);
IHPNIGIT(配列番号100);及び
ARGSDSGSAWFAY(配列番号101)、又は
GYTFTSYW(配列番号103);
IHPNSGIT(配列番号104);及び
ARGSNSGSAWFAY(配列番号105)、又は
GYTFTTYG(配列番号107);
INTYSGVS(配列番号108);及び
AQLNYGMDY(配列番号109)、又は
GYTFTTYG(配列番号107);
INTYSGVS(配列番号108);及び
AQVNYAMDY(配列番号113)、又は
GYSITSGYD(配列番号116);
ISYSGLT(配列番号117);及び
ARGPPWYFDV(配列番号118)
(HCDR1、HCDR2及びHCDR3をそれぞれの順で列挙する)
を含むアミノ酸配列を有する抗体の重鎖可変領域をコードする。
実施形態において、核酸は、配列番号19の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号21の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号23の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号25の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号27の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号29の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号31の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号33の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号67の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号69の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号35の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号37の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号39の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号41の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号43の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号45の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号47の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号49の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号51の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号53の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号55の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号57の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号71の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号73の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号75の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号77の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号59の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号61の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。実施形態において、核酸は、配列番号63の核酸配列を有する抗体の重鎖可変領域及び配列番号65の核酸配列を有する抗体の軽鎖可変領域をコードする。
実施形態において、核酸は、ヒトFc領域もコードする。実施形態において、核酸は、FcγRIIIに結合するヒトFc領域もコードする。実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、ヒトFcγRIIIを、それに結合した場合に活性化させるFc領域を含む。実施形態において、ヒトFcγRIII受容体は、FcγRIIIaである。実施形態において、重鎖は、ガンマ鎖である。
実施形態において、本開示の核酸は、500アミノ酸長未満、250アミノ酸長未満又は120アミノ酸長未満であるポリペプチドをコードする。実施形態において、本開示のアミノ酸は、70~100アミノ酸長であるポリペプチドをコードする。
核酸の実施形態において、核酸は、DNAである。実施形態において、核酸は、cDNAである。実施形態において、核酸は、RNAである。
本明細書に開示される核酸は、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片の組換え産生に好適である。したがって、本発明は、抗体又は抗原結合断片をコードする核酸配列を含有するベクター及び宿主細胞にも関する。
本明細書に記載の核酸分子をコードするベクターが提供される。本明細書に記載の核酸の1つ以上又は本明細書に記載のベクターを含む宿主細胞も提供される。
抗体又は抗原結合断片は、異種分子に結合又はコンジュゲートされ得る。異種分子は、治療剤、例えば細胞毒性薬、放射性同位体、免疫調節剤、二次抗体、抗ウイルス小分子又はそれらの組み合わせであり得る。実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、治療剤に結合又はコンジュゲートされ得る。
対象におけるHSV-2を阻害する方法は、対象におけるHSV-2活性を阻害するために有効な量において抗体又は抗原結合断片を投与することを含む。抗体又は抗原結合断片は、対象からウイルスを除去し、対象におけるHSV-2の播種を予防し、対象における潜伏の確立を予防し、且つ/又はHSV-2による対象の感染を予防することにより、対象におけるHSV-2活性を阻害し得る。
実施形態において、対象は、HSV-2によって感染されている。実施形態において、対象は、未だにHSV-2によって感染されていない。実施形態において、対象は、免疫不全である。実施形態において、免疫不全患者は、癌を有するか、移植を受けたことがあるか、又は免疫抑制医薬の投薬中である。実施形態において、対象は、妊娠している。実施形態において、対象は、新生児である。
実施形態において、対象は、抗ウイルス療法を受けているか又は受けたことがある。抗ウイルス療法は、対象への抗ウイルス小分子の投与を含む。抗ウイルス小分子は、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル又はそれらの組み合わせを含む。実施形態において、抗ウイルス療法は、対象へのアシクロビルの投与を含む。
HSV-2によって感染された細胞の抗体依存性細胞毒性(ADCC)を活性化させる方法は、細胞を、細胞のADCCを生じさせる量における単離抗体又は抗原結合断片と接触させることを含む。
実施形態において、細胞は、HSV-2によって感染されている対象中に存在する。
対象における単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)感染に伴う疾患又は病態の処置又は予防における使用のための、本明細書に記載の抗体若しくは抗原結合断片又は抗体若しくは抗原結合断片を含む医薬組成物が提供される。
対象におけるHSV-2感染に伴う疾患又は病態を処置又は予防するための医薬品の製造のための、有効量の、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片の使用。
本明細書に記載の1つ又は複数の抗体は、1つ又は複数の単離抗体であり得る。同様に、本明細書に記載の抗原結合断片は、単離抗原結合断片であり得る。
実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、キメラ又はヒト化である。実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、ヒト配列Fc領域を有する。
実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、モノクローナル抗体、scFv、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片又はそれらの組み合わせを含む。
実施形態において、単離抗体、単離抗原結合断片、抗体又は抗原結合断片は、モノクローナル抗体、scFv、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片又はそれらの組み合わせを含む。scFvは、厳密には抗体の断片ではなく、融合タンパク質である一方、本明細書において使用される抗体の抗原結合断片は、特に記載のない限り、scFvを含むことに留意されたい。
実施形態において、方法は、対象における神経HSV-2感染症状の処置及び予防のためのものである。
実施形態において、方法は、上皮HSV-2感染症状の処置及び予防のためのものである。
実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、表2若しくは表4において命名されるヒト生殖細胞系列のフレームワーク配列を含むVHフレームワーク、及び/又は(ii)表2若しくは表4において命名されるヒト生殖細胞系列のフレームワーク配列を含むVLフレームワークを含む。実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、表2若しくは表4において命名されるヒト生殖細胞系列のフレームワーク配列と95%以上の同一性を含むVHフレームワーク、及び/又は(ii)表2若しくは表4において命名されるヒト生殖細胞系列のフレームワーク配列と95%以上の同一性を含むVLフレームワークを含む。
実施形態において、抗体又はその断片は、約1×10-9モル濃度(M)~約1×10-12Mの結合親和性(KD)でHSV-2表面抗原に結合する。
本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片を産生する方法であって、宿主細胞を、抗体又はその抗原結合断片が宿主細胞によって産生される条件下で培養することを含む方法が提供される。用語「宿主細胞」は、抗体又は抗原結合断片をコードする外因性核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞としては、「形質転換体」、「形質転換細胞」、「形質移入体」、「形質移入細胞」及び「形質導入細胞」が挙げられ、それらは、初代形質転換/形質移入/形質導入細胞及び継代数にかかわらず、それらに由来する子孫を含む。子孫は、親細胞と核酸含有量が完全に同一でなくてよく、突然変異を含有し得る。最初に形質転換された細胞においてスクリーニング又は選択されたものと同じ機能又は生物学的活性を有する突然変異体子孫も含まれる。
宿主細胞は、哺乳類宿主細胞であり得る。本明細書に提供される抗体又はその抗原結合断片を発現させるための哺乳類宿主細胞の例としては、チャイニーズハムスター卵巣(CHO細胞)、例えばCHO-K1、CHO-S、CHO-K1SV、NSO骨髄腫細胞、COS細胞、HEK293細胞、HKB11細胞、BHK21細胞、CAP細胞、EB66細胞、SP2細胞及びExpi293F細胞が挙げられる。実施形態において、宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。実施形態において、宿主細胞は、Expi293F細胞である。
本明細書において使用される用語「抗体」は、インタクト(完全)抗体、すなわち完全Fc及びFv領域を有する抗体を指す。インタクト抗体は、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも2つの重(H)鎖及び2つの軽(L)鎖を含む糖タンパク質である。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域(VH)及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2及びCH3を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域(VL)及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、CLを含む。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存された領域が散在する相補性決定領域(CDR)と称される超可変の領域にさらに下位分類される。それぞれのVH及びVLは、3つのCDR及び4つのFRから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順で配置される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメイン又は結合部分を含有する。
本明細書において使用される用語「抗原結合断片」又は「抗原結合部分」は、完全抗体未満であるが、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の任意の部分又は一緒に結合している抗体の部分を指す。抗原結合断片は、それが特異的結合のための断片であるインタクト抗体と競合する。この場合、抗原は、HSV-2抗原である。抗原は、HSV-1抗原であり得る。「抗体」又はその「断片」は、任意のクラスの免疫グロブリン、例えばIgG、IgM、IgA、IgD及びIgEを含み得る。例示的なクラスは、IgGであり、例示的なアイソタイプは、IgG2cである。
抗体の用語「抗原結合断片」又は「抗原結合部分」内に包含される例としては、Fab断片(VL、VH、CL及びCH1ドメインからなる一価断片)、F(ab’)2断片(ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により結合している2つのFab断片を含む二価断片)、Fab’断片(フリースルフヒドリル基を有する、F(ab’)2断片の還元により産生される一価断片)、抗体の単一アームのVL及びVHドメインからなる断片、Fv断片(抗体の単一アームのVL及びVHドメインからなる断片)、単鎖断片(scFv、ペプチドリンカーを介して結合している可変ドメイン軽鎖(VL)及び可変ドメイン重鎖(VH))、dAb断片(VHドメインからなる);単離相補性決定領域(CDR)、ナノボディ(単一可変ドメイン及び2つの定常ドメインを含有する重鎖可変領域)、それらの突然変異体、天然発生バリアント、要求される特異性の抗原認識部位を有する抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体並びに要求される特異性の抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変立体配置が挙げられる。
抗原結合断片は、例えば、インタクト抗体を開裂させることにより又は組換え手段により調製することができる。一般に、Fundamental Immunology,Ch.7(参照により全体として本明細書に組み込まれるPaul,W.,ed.,2nd ed.Raven Press,N.Y.(1989))を参照されたい。抗原結合断片は、組換えDNA技術により、又はインタクト抗体の酵素的若しくは化学的開裂により、又は分子生物学技術により産生することができる。一部の実施形態において、断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、相補性決定領域(CDR)断片又は単鎖抗体(scFv)である。scFv断片の場合、VL及びVHは、別個の遺伝子によりコードされ、組換え手段を介して、VL及びVH領域が対合して一価分子を形成する単一タンパク質鎖としてのそれらの作製を可能とする合成リンカーにより一緒に結合される。実施形態において、scFvは、ヒト可変ドメインFR1、FR2、FR3又はFR4と同一の配列を有する可変ドメインフレームワーク配列を含む。実施形態において、scFvは、5~30アミノ酸残基長のペプチドである合成リンカーを含む。例えば、scFvは、グリシン、セリン及びトレオニン残基の1つ以上を含むリンカーペプチドを含む。実施形態において、scFvのリンカーは、10~25アミノ酸長である。実施形態において、ペプチドリンカーは、グリシン、セリン及び/又はトレオニン残基を含む(例えば、それぞれ参照により全体として本明細書に組み込まれるBird et al.,Science,242:423-426(1988)及びHuston et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:5879-5883(1988)を参照されたい)。
抗原結合断片は、ポリペプチド上のHSV-2抗原特異的結合を付与するために十分である抗体の少なくとも一部を含有するポリペプチド、例としてダイアボディであり得る。N末端からC末端まで、成熟軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方は、領域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及びFR4を含む。それぞれのドメインに対するアミノ酸の割り当ては、それぞれ参照により全体として本明細書に組み込まれるKabat,Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1987 and 1991))、Chothia&Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)又はChothia et al.(Nature 342:878-883(1989))の定義に従う。本明細書において使用される用語「ポリペプチド」は、天然又は人工タンパク質、タンパク質断片及び/又はタンパク質配列のポリペプチドアナログを包含する。ポリペプチドは、モノマー又はポリマーであり得る。本明細書において使用されるFd断片は、VH及びCH1ドメインからなる抗体断片を意味し;Fv断片は、抗体の単一アームのV1及びVHドメインからなり;dAb断片(参照により全体として本明細書に組み込まれるWard et al.,Nature 341:544-546(1989))は、VHドメインからなる。一部の実施形態において、断片は、少なくとも5、6、8又は10アミノ酸長である。他の実施形態において、抗原結合断片は、少なくとも14、少なくとも20、少なくとも50又は少なくとも70、80、90、100、150又は200アミノ酸長である。
本明細書において使用される用語「モノクローナル抗体」又は「mAb」は、実質的に均一の抗体の集団の抗体メンバーを指し、すなわち、集団をなす個々の抗体は、微量で存在し得る可能な突然変異、例えば天然発生突然変異を除いて同一である。したがって、修飾語「モノクローナル」は、区別される抗体の混合物でないという抗体の性質を示す。典型的には、異なる抗原決定基(エピトープ)に対して指向される異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物のそれぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。モノクローナル抗体調製物は、それらの特異性に加えて、それらが典型的には他の免疫グロブリンにより汚染されていないという点で有利である。したがって、同定されたモノクローナル抗体は、その配列が同定されたら、非ハイブリドーマ技術により、例えば適切な組換え手段により産生することができる。
本明細書に記載の本発明の実施形態において、抗体は、単離されている。本明細書において使用される用語「単離抗体」は、その起源又は由来の資源の点で以下の少なくとも1つ(例えば、1、2、3又は4つ)を有する抗体を指す:(1)その天然状態でそれに伴う天然に付随する構成成分を伴わないか、(2)同じ種からの他のタンパク質を有さないか、(3)異なる種からの細胞により発現されるか、又は(4)人工でない限り天然に生じない。
実施形態において、抗体は、ヒト化である。本明細書において使用される「ヒト化抗体」は、ヒト及び非ヒト(例えば、ネズミ、ラット)抗体の両方からの配列を含有する抗体の形態を指す。非ヒト(例えば、ネズミ)抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態において、ヒト化抗体は、ネズミ超可変領域(HVR)(又はCDR)からの残基以外にヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)の配列を有する抗体である。実施形態において、ネズミmAbのフレームワーク(FR)残基は、対応するヒト免疫グロブリン可変ドメインフレームワーク(FR)残基により置き換えられている。これらのヒト化抗体は、抗体性能をリファインするためにさらに改変することができる。ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にもドナー抗体中にも見出されない残基を含み得る。代わりに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にもドナー抗体中にも見出されない残基を含まない。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FRの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、任意選択で、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部も含む。例えば、それぞれの内容が参照により全体として本明細書に組み込まれるJones et al.,Nature 321:522-525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988);Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992);Vaswani and Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998);Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995);Hurle and Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994);並びに米国特許第6,982,321号明細書及び同第7,087,409号明細書を参照されたい。一実施形態において、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にもドナー抗体中にも見出されない残基を含み、ヒト化抗体のFc領域は、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる国際公開第99/58572号パンフレットに記載のとおり改変される。
モノクローナル抗体をヒト化するための技術は、周知であり、例えばそれぞれの内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第4,816,567号明細書;同第5,807,715号明細書;同第5,866,692号明細書;同第6,331,415号明細書;同第5,530,101号明細書;同第5,693,761号明細書;同第5,693,762号明細書;同第5,585,089号明細書;及び同第6,180,370号明細書に記載されている。非ヒト免疫グロブリンに由来する抗原結合部位を含む多数の「ヒト化」抗体分子、例としてヒト定常ドメインに融合している齧歯類又は改変齧歯類V領域及びそれらに付随する相補性決定領域(CDR)を有する抗体が記載されている。例えば、それぞれの内容が参照により全体として本明細書に組み込まれるWinter et al.Nature 349:293-299(1991)、Lobuglio et al.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 86:4220-4224(1989)、Shaw et al.J.Immunol.138:4534-4538(1987)及びBrown et al.Cancer Res.47:3577-3583(1987)を参照されたい。他の参照文献は、適切なヒト抗体定常ドメインとの融合前にヒト支持フレームワーク領域(FR)中にグラフトされた齧歯類超可変領域又はCDRを記載している。例えば、それぞれの内容が参照により全体として本明細書に組み込まれるRiechmann et al.Nature 332:323-327(1988)、Verhoeyen et al.Science 239:1534-1536(1988)及びJones et al.Nature 321:522-525(1986)を参照されたい。別の参照文献は、組換えにより合わせた齧歯類フレームワーク領域により支持される齧歯類CDRを記載している - 欧州特許出願公開第0519596号明細書(参照により全体として組み込まれる)。これらの「ヒト化」分子は、ヒトレシピエントにおけるそれらの部分の治療適用の継続期間及び有効性を限定する齧歯類抗ヒト抗体分子に対する不所望な免疫学的応答を最小化するように設計される。抗体定常領域は、それが免疫学的に不活性になる(例えば、補体溶解をトリガーしない)ようにエンジニアリングすることができる。例えば、国際公開第99/58572号パンフレット;英国特許出願第9809951.8号明細書を参照されたい。同様に利用することができる抗体をヒト化する他の方法は、Daugherty et al.,Nucl.Acids Res.19:2471-2476(1991)により、及び米国特許第6,180,377号明細書;同第6,054,297号明細書;同第5,997,867号明細書;同第5,866,692号明細書;同第6,210,671号明細書;及び同第6,350,861号明細書;並びに国際公開第01/27160号パンフレット(それぞれ参照により全体として組み込まれる)に開示されている。
実施形態において、本明細書における抗体又は断片は、組換えにより産生することができ、例えば、抗体は、宿主細胞中に形質移入される組換え発現ベクターを使用して発現させることができ、抗体は、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離することができ、抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物(例えば、マウス)から単離することができる。
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは、「VH」と称することができる。軽鎖の可変ドメインは、「VL」と称することができる。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変の部分であり、抗原結合部位を含有する。用語「可変」は、可変ドメインのある部分が抗体間の配列において大幅に異なり、それぞれの特定の抗体の、その特定の抗原に対する結合及び特異性において使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたり均等に分配されているわけではない。可変性は、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方において、超可変領域(HVR)(又はCDR)と呼ばれる3つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存的な部分は、フレームワーク(FR)と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ4つのFR領域を含み、FR領域は、大部分が3つのCDRにより接続されているベータシート立体配置をとり、CDRは、ベータシート構造に接続し、場合によりベータシート構造の一部を形成するループを形成する。それぞれの鎖中のCDRは、FR領域により近接して一緒に保持され、他の鎖からのCDRとともに抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991)を参照されたい)。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与せず、種々のエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞毒性における抗体の関与を呈示する。
任意の脊椎動物種からの抗体(免疫グロブリン)の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)及びラムダ(λ)と呼ばれる2つの明確に区別されるタイプの一方に割り当てることができる。
「フレームワーク」又は「FR」残基は、本明細書に定義されるHVR残基以外のそれらの可変ドメイン残基である。
実施形態において、本明細書における抗体は、ヒトFc領域を有する。本明細書における用語「Fc領域」は、天然配列Fc領域及びバリアントFc領域を含め、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は、変動し得るが、ヒトIgG重鎖Fc領域は、通常、Cys226位におけるアミノ酸残基又はPro230からそのカルボキシル末端まで及ぶと定義される。Fc領域のC末端リジンは、例えば、抗体の産生若しくは精製中又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換えエンジニアリングすることにより除去することができる。したがって、本明細書において使用されるインタクト抗体は、他のC末端リジンを有する又は有さない抗体であり得る。
本明細書に開示される抗体、scFv又は抗体の断片を含む組成物又は医薬組成物は、好ましくは、使用前の貯蔵及び輸送中の一定期間にわたる変性、酸化又は凝集の効果に起因するタンパク質の活性又は構造的統合性の損失を防止するために安定剤を含む。組成物又は医薬組成物は、塩、界面活性剤、pH及び等張化剤、例えば糖の任意の組み合わせの1つ以上を含み得、それらは、凝集問題の克服に寄与し得る。本発明の組成物又は医薬組成物が注射として使用される場合、およそ中性のpH範囲のpH値を有することが望まれ、界面活性剤レベルを最小化して、対象中への注射に有害な配合物中の気泡を回避することも有利である。実施形態において、組成物又は医薬組成物は、液体形態であり、溶液中で高濃度の生物活性抗体を安定的に支持し、吸入又は非経口投与に好適である。実施形態において、組成物又は医薬組成物は、哺乳類対象、特にヒト対象への投与のために配合される。実施形態において、組成物又は医薬組成物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内及び/又は皮下注射のために配合される。実施形態において、組成物又は医薬組成物は、液体形態であり得、気泡形成及びアナフィラキシー様副作用の最小化されたリスクを有する。実施形態において、組成物又は医薬組成物は、等張性である。一実施形態において、組成物又は医薬組成物は、pH又は6.8~7.4を有する。
実施形態において、本明細書に開示されるscFv又は抗体の断片は、凍結乾燥及び/又はフリーズドライされ、使用前に再構成される。
薬学的に許容可能な担体の例としては、限定されるものではないが、リン酸緩衝生理食塩溶液、滅菌水(例として、注射用水USP)、エマルジョン、例えば油/水エマルジョン及び種々のタイプの湿潤剤が挙げられる。エアロゾル又は非経口投与のための例示的な希釈剤は、リン酸緩衝生理食塩水又は正常(0.9%)生理食塩水、例えば0.9%の塩化ナトリウム溶液、USPである。このような担体を含む組成物は、周知の慣用の方法により配合される(例えば、それぞれの内容が全体として本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences,18th edition,A.Gennaro,ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990;及びRemington,The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.Mack Publishing,2000を参照されたい)。非限定的な例において、これは、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ポリソルベート80(例えば、2-[2-[3,5-ビス(2-ヒドロキシエトキシ)オキソラン-2-イル]-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル(E)-オクタデク-9-エノエート)、エデト酸二ナトリウム脱水物、スクロース、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物及び二塩基性リン酸ナトリウム二水和物の1つ以上を含み得る。
本明細書に記載の抗体若しくは抗体の断片、又は組成物、又は医薬組成物は、凍結乾燥させるか、又は任意の好適な形態、例として、限定されるものではないが、注射液剤若しくは吸入液剤、ゲル形態及び錠剤形態でも提供することができる。
抗体の置換バリアントは、本発明により包含される。置換バリアントは、抗体分子中の少なくとも1つのアミノ酸残基が除去されており、その場所に挿入された異なる残基を有する。置換突然変異誘発のために最も興味深い部位としては、超可変領域が挙げられるが、フレームワーク変更も企図される。保存的置換は、表1に「保存的置換」の見出しのもと示される。このような置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表1に「例示的置換」と指定されるか、又はアミノ酸クラスを参照して以下にさらに記載されるより実質的な変化を導入し、産物をスクリーニングすることができる。
抗体の生物学的特性の実質的な改変は、(a)置換の区域中のポリペプチド骨格の構造、例えばβ-シート若しくはヘリカル立体構造、(b)標的部位における分子の荷電若しくは疎水性、又は(c)側鎖の嵩高さの維持に対するその効果において有意に異なる置換を選択することにより達成される。天然発生残基は、共通の側鎖特性に基づいて群に分類される:
(1)非極性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)荷電を有さない極性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性(負荷電):Asp、Glu;
(4)塩基性(正荷電):Lys、Arg;
(5)鎖方向に影響を与える残基:Gly、Pro;及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe、His。
(1)非極性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)荷電を有さない極性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性(負荷電):Asp、Glu;
(4)塩基性(正荷電):Lys、Arg;
(5)鎖方向に影響を与える残基:Gly、Pro;及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe、His。
非保存的置換は、これらのクラスの1つのメンバーを別のクラスのものに交換することにより作製される。
例えば、作製することができる置換の1つのタイプは、化学反応性であり得る抗体中の1つ以上のシステインを別の残基、例えば、限定されるものではないが、アラニン又はセリンに変化させることである。例えば、非カノニカルシステインの置換が存在し得る。置換は、抗体の可変ドメインのCDR若しくはフレームワーク領域中又は定常領域中で作製することができる。一部の実施形態において、システインは、カノニカルである。抗体の適切な立体構造の維持に関与しない任意のシステイン残基も、一般に、セリンにより置換して分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止することができる。逆に、特に抗体が抗体断片、例えばFv断片である場合、システイン結合を抗体に付加してその安定性を改善することができる。
抗体は、例えば、抗体の結合特性を変更するために、例えば重鎖及び/又は軽鎖の可変ドメイン中でも改変することができる。可変領域の変化は、結合親和性及び/又は特異性を変更し得る。一部の実施形態において、1つ~5つ以下の保存的アミノ酸置換がCDRドメイン内で作製される。他の実施形態において、1つ~3つ以下の保存的アミノ酸置換がCDRドメイン内で作製される。
本明細書に記載の抗体は、組換え産生することができる。真核発現系中で産生される抗体は、Asn297に対応するFc部分上の残基におけるグリコシル化を含む。
実施形態において、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む組成物又は医薬組成物は、抗体又はその抗原結合断片に関して実質的に純粋である。本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む組成物又は医薬組成物は、組成物又は医薬組成物のサンプルの少なくとも60%~75%が抗体又はその抗原結合断片の単一種を呈する場合、抗体又は断片に関して「実質的に純粋」である。本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む実質的に純粋な組成物又は医薬組成物は、抗体又は抗原結合断片であるその部分において、単一種の抗体又は抗原結合断片の60%、70%、80%又は90%、より通常には約95%、好ましくは99%超を含み得る。純度又は均一性は、当技術分野において周知の多数の手段、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動又はHPLCにより試験することができる。
方法の実施形態において、対象は、哺乳類である。
実施形態において、哺乳類は、ヒトである。
本明細書に記載の種々の要素の全ての組み合わせは、特に本明細書に記載のない限り又は特に文脈により明らかに矛盾しない限り、本発明の範囲内である。
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のためのものにすぎず、限定的なものではない。本明細書において使用される単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その」は、内容が特に明記しない限り、複数形、例として「少なくとも1つ」を含むものとする。「少なくとも1つ」は、「1つの(a)」又は「1つの(an)」を限定するものと解釈すべきでない。「又は」は、「及び/又は」を意味する。本明細書において使用される用語「及び/又は」は、関連する列挙項目の1つ以上の任意の及び全ての組み合わせを含む。用語「含む」、「包含する」及び「有する」は、包括的であるものとし、列挙要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する。
薬学的に許容可能:本明細書において使用される用語「薬学的に許容可能」は、動物、より特定するとヒト及び/又は非ヒト哺乳類における使用に安全である他の配合物に加えて、連邦若しくは州政府の規制機関により承認されているか、又は米国薬局方、他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。薬学的に許容可能な担体:本明細書において使用される用語「薬学的に許容可能な担体」は、本抗体又は断片とともに投与される賦形剤、希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤及び/又はビヒクルを指す。このような担体は、無菌液体、例えば水及び油、例として石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒であり得る。抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重硫酸ナトリウム;キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;及び張度の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースも担体であり得る。担体との組み合わせで組成物を産生する方法は、当業者に公知である。一部の実施形態において、言語「薬学的に許容可能な担体」は、医薬投与と適合性である任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、等張及び吸収遅延剤などを含むものとする。薬学的に活性な物質のこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において周知である。例えば、Remington,The Science and Practice of Pharmacy.20”’ed.,(Lippincott,Williams&Wilkins 2003)を参照されたい。任意の慣用の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合でない限り、組成物におけるそのような使用が企図される。
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「からなること」及び/又は「から本質的になること」を含むことが理解される。
本開示全体にわたり、本発明の種々の態様を範囲形式で提示することができる。範囲形式の記載は、単に便宜性及び簡潔性のためであることを理解すべきであり、本発明の範囲に対する変更できない限定として解釈すべきでない。したがって、範囲の記載は、全ての可能な部分的範囲及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示しているとみなすべきである。例えば、範囲の記載、例えば1~6は、部分的範囲、例えば1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6など、並びにその範囲内の個々の数、例えば1、2、3、4、5及び6を具体的に開示しているとみなすべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
本発明の他の目的、利点及び特徴は、添付の図面とともに解釈される以下の本明細書から明らかになる。
本開示を種々の実施形態を参照して記載してきた一方、本開示の範囲を逸脱せずに種々の変化形態がなされ得、均等物がその要素について置換され得ることが当業者により理解される。さらに、特定の状況又は材料を、本開示の教示に、その本質的な範囲から逸脱せずに適合させるために多くの改変形態がなされ得る。したがって、本開示は、本開示の実施のために企図される最良の方式として開示される特定の実施形態に限定されず、本開示は、添付の特許請求の範囲内に収まる全ての実施形態を含むことが意図される。
全ての引用される特許、特許出願及び他の参照文献は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。しかしながら、本出願の用語が、組み込まれる参照文献の用語と矛盾又は相反する場合、本出願からの用語が、組み込まれる参照文献からの相反用語よりも優先される。
本発明は、以下の実験詳細からよりよく理解することができる。
実験詳細
免疫優勢エンベロープ糖タンパク質Dが欠失した候補HSV-2シングルサイクルウイルスワクチン(ΔgD-2と命名)は、ネズミモデルにおけるHSV疾患からマウスを能動的又は受動的に保護し得る高力価抗体を誘導する。これらの抗体は、弱い中和性であるが、ネズミFcガンマ受容体IV(FcγRIV)を潜在的に活性化させて抗体依存性細胞媒介細胞毒性(ADCC)を活性化させる。本開示は、免疫マウスの胚中心B細胞から単離されたモノクローナル抗体(mAb)を分析し、クローニングし、シーケンシングし、試験し、ウイルス疾患からマウスを受動的に保護するいくつかを同定した。あるmAbは、HSVを有する患者(例えば、ヒト化形態におけるもの)又は播種性疾患についてリスクがある患者(例えば、新生児、免疫不全宿主)の予防及び処置に使用されるために十分に活性であった。
免疫優勢エンベロープ糖タンパク質Dが欠失した候補HSV-2シングルサイクルウイルスワクチン(ΔgD-2と命名)は、ネズミモデルにおけるHSV疾患からマウスを能動的又は受動的に保護し得る高力価抗体を誘導する。これらの抗体は、弱い中和性であるが、ネズミFcガンマ受容体IV(FcγRIV)を潜在的に活性化させて抗体依存性細胞媒介細胞毒性(ADCC)を活性化させる。本開示は、免疫マウスの胚中心B細胞から単離されたモノクローナル抗体(mAb)を分析し、クローニングし、シーケンシングし、試験し、ウイルス疾患からマウスを受動的に保護するいくつかを同定した。あるmAbは、HSVを有する患者(例えば、ヒト化形態におけるもの)又は播種性疾患についてリスクがある患者(例えば、新生児、免疫不全宿主)の予防及び処置に使用されるために十分に活性であった。
マウスをΔgD-2によりプライムブースト免疫し、脾臓、流入領域リンパ節又は骨髄を単離した。次いで、胚中心(GC)B細胞をNB-21.2D9細胞(Nojima培養物)上で培養した。培養後、上清をHSV溶解物結合IgGの存在についてELISAによりスクリーニングした。個々のマウス間のGC B細胞クローンにおけるB細胞抗原受容体(BCR)レパトア分析のための選択GC B細胞培養物から増幅されたV(D)J再編成物をシーケンシングした。次いで、選択単一GC B細胞培養物から及び単一骨髄形質細胞から再編成された抗体を、インビトロでmFcγRIVを活性化させ、受身伝達モデルにおいてマウスを保護する能力について評価した。
簡潔に述べると、マウスにΔgD-2をワクチン接種し、次いでワクチン接種の16日後、流入領域鼠径リンパ節をハーベストした。GC B細胞をそれらの組織から単離し、Nojima培養物中で培養した。これらの(輸送)組織からのGC B細胞の全クローニング効率は、フレッシュに単離された組織のものよりも低かったが(20%に対して6%)、HSV-2G株(HSV-2G又はHSV2-G)溶解物に特異的な50個のGCクローンが得られた。ELISAをHSV-2G溶解物及び非感染Vero溶解物(対照)に対して実施し、結果を図1に示す。ΔgD-2によりワクチン接種されたマウスの鼠径リンパ節からのGC B細胞を96ウェルプレート中に直接ソートした(1個の細胞/ウェル)。次いで、これらのGC B細胞をNB-21.2D9フィーダー細胞の存在下で培養した。培養後、IgGの存在を最初にELISAにより決定し、次いでHSV-2G溶解物(HSV-2G)及び非感染Vero溶解物に対する培養物上清IgGの反応性をELISAにより試験した。
GC B細胞の分子遺伝的特徴を分析した(図2)。V(D)J再編成物をHSV-2G溶解物反応性IgG+培養物のcDNAから増幅させ、次いでクローニングし、シーケンシングした。再編成されたV、D及びJ遺伝子セグメントは、IMGT V-QUEST(imgt.org/におけるワールドワイドウェブを参照されたい)を使用して決定した。VH遺伝子セグメントの多様なセットは、HSV2特異的GC B細胞により使用された。VH1-64及びVH1-26は、他の遺伝子セグメントよりも高頻度(約10%)で出現した。
それぞれのB細胞培養物から得られたV(D)J配列に基づき、対合重鎖及び軽鎖をExpi293F細胞中で(組換えマウスIgG1及びIgG2c抗体として)再発現させた(Kuraoka et al.Immunity 2016;DiLillo et al.Nature Medicine 2013)。次いで、4つの独立したHSV-2G溶解物反応性IgG+単一B細胞培養物を16日目GC B細胞から選択した。予測されるとおり、全ての組換え抗体は、HSV-2G溶解物と特異的に反応した(図3)。クローン32H6が最も強く溶解物に結合し、次いで35H7、22D10及び33B8であった。図3は、組換え抗体によるHSV-2G溶解物結合の保持を示す。HSV-2G溶解物への組換え抗体の結合は、ELISAにより試験した。重鎖及び軽鎖V(D)J再編成物の両方を選択単一B細胞培養物ウェル(22D10、32H6、33B8及び35H7)から標準的RT-PCRにより増幅させた。これらのクローニングされたV(D)J再編成物を発現ベクター中に導入した。組換え抗体をExpi293F細胞中へのそれらの発現ベクターの同時形質移入により得た。≧4mgの精製IgGを得た(示さず)。これらの抗体は、対照の非感染Vero溶解物に結合しなかった。これらの組換え抗体(それぞれ≧4mg)をインビトロFcγRIV活性化アッセイ(Promega FcγRIV ADCC Reporter Bioassay)(図4)及びインビボ保護アッセイにおいて反応抗原の同定のために試験した。
ΔgD-2プライムブーストワクチン接種は、ブーストの8ヵ月後にマウスが依然としてHSVチャレンジから保護されたことを示す結果により証明されるとおり、マウスにおいて長期のHSV反応性(及び保護性)血清IgG応答を確立する。これらの結果は、ワクチン接種が長期生存形質細胞を良好に確立することを示唆する。プライムブーストワクチン接種を受けたマウスの骨髄から保護IgGを産生するHSV反応性形質細胞を単離できることが仮定された。ナイーブマウスと比較して、ΔgD-2ワクチン接種マウスは、ΔgD-2ワクチン接種マウスから骨髄形質細胞を単離した実験において、骨髄中で4倍高い頻度の表面IgM-CD138hiB220lo/-FSChi形質細胞を含有した。
骨髄形質細胞の分子遺伝的特徴を分析するため、V(D)J再編成物を単一sIgM-CD138hiB220lo/-FSChi形質細胞のcDNAから増幅させ、次いで増幅産物をクローニングし、シーケンシングした。再編成されたV、D及びJ遺伝子セグメントは、IMGT V-QUEST(imgt.org/におけるワールドワイドウェブ上で利用可能)を使用して決定した。96個の個々の細胞から、本発明者らは、重鎖及び軽鎖の21個のペア並びに4つの重鎖のみのクローンを回収した(表1)。25個の重鎖配列は、4つのIgG3(16%)、9つのIgG1(36%)、7つのIgG2b(28%)、4つのIgG2c(16%)及び1つのIgA(4%)アイソタイプからなるものであった。20個の個々のクローン(80%)は、VH遺伝子セグメント中の少なくとも1つのヌクレオチド置換(平均4.4個のVH突然変異)を担持した。ΔgD:HSVワクチン接種マウスの骨髄形質細胞から回収されたV(D)J再編成物のまとめを以下の表2に提供する。表2に示されるとおり、CDR3は、保存残基を示す(HDCRについてC、W及びLCDRについてC、F)。BMPC-7を除き、IgG2b又はIgG2cクローン(表2の灰色行)は、VH及びVL突然変異を担持し、それらの形質細胞クローンがGC応答を介して生成されることを示唆する。
ΔgD-2ワクチン接種により誘発された血清抗体による保護は、FcγRIVの活性化に依存する。活性化FcγRに優先的に結合するIgG2c抗体に注目した。それぞれの形質細胞から得られたV(D)J配列に基づき、対合重鎖及び軽鎖を上記のとおりExpi293F細胞中で(組換えマウスIgG1及びIgG2c抗体として)再発現させた。IgG2b及びIgG2c定常領域を担持する9つのクローンを選択した(BMPC-1、BMPC-12、BMPC-7、BMPC-8、BMPC-9、BMPC-23、BMPC-26、BMPC-57及びBMPC-61)。これら9つの抗体のうち、BMPC-23は、HSV-2G溶解物と反応したが、他は反応しなかった(図5A及び5B並びにデータを示さず)。BMPC-23の結合は、19G7、ΔgD-2ワクチン接種マウスのGC B細胞からクローニングされた別のHSV-2G溶解物反応性IgGのものと同等である。BMPC-23のIgG1及びIgG2cアイソタイプをインビトロFcγRIV活性化アッセイ(図4)及びインビボ保護アッセイ(以下の説明を参照されたい、図6A~6C)において分析した。図4に示されるとおり、BMPC-23 IgG2cは、最大レベルのFcγR活性化を示した。
22D10、33B8及びBMPC-23抗体(それぞれ≧4mg)のIgG1及びIgG2c形態の両方をインビボ保護アッセイの再現性及び保護についてのIgアイソタイプへの任意の依存性について評価した。代表的な実験を図6A~6Cに示す。簡潔に述べると、2つの独立実験からの全結果は、BMPC-23のIgG2cバージョンが8/10匹のマウスを保護し、22D10が5/10匹のマウスを保護し、33B8が4/10匹のマウスを致死チャレンジから保護したことを実証する。3つのモノクローナル抗体BMPC-23、22D10及び33B8(IgG2cとして)は、HSV-2に対して有意な保護を提供した。保護を提供する能力に対するIgアイソタイプの役割を試験するため、これら3つの抗体のIgG1及びIgG2cアイソタイプを生成し、mFcγRIVシグナリングを活性化させる能力について(ADCCについての測定値として)及びインビボ保護アッセイについて評価した。結果を図4に示す。
IP-MSを実施して22D10、33B8及びBMPC-23抗体の標的を同定した。結果を図7A及び7Bに示し、ヒトヘルペスウイルス糖タンパク質B(gB)を標的として同定する。
BMPC-23は、HSV-1gB(gB-1)に結合する。抗体のgB-1結合をLuminexマルチプレックスアッセイにより決定した。抗原(gB-1)コンジュゲートマイクロスフェア(それぞれ1,000カウント)の混合物を96ウェルフィルタープレート(Millipore)のそれぞれのウェルに添加した。1%のBSA、0.05%のTween 20及び0.05%のNaN3を含有するPBSにより洗浄した後、段階希釈された組換え抗体(5E7、19G7、18G4、22E10、3A2、17G3、22D10、32H6、33B8、25H7、BMPC-23及びS5V2-29)をプレートに添加し、プレートを穏やかに撹拌しながら室温において2時間インキュベートした。サンプルを、1%の牛乳、1%のBSA、0.05%のTween 20及び0.05%のNaN3を含有するPBS中で希釈した。洗浄後、PEヤギ抗マウスIgGをプレートに添加し、穏やかに撹拌しながら室温において1時間インキュベートした。洗浄後、マイクロスフェアを、1%のBSA、0.05%のTween 20及び0.05%のNaN3を含有するPBS中で再懸濁させ、それぞれのマイクロスフェアからの蛍光シグナルをBio-Plex(登録商標)3D機器中で測定した。図8に示されるとおり、gB-1への実質的な結合を実証する唯一の抗体は、BMPC-23であった。
gB-1特異的HSV抗体の発見。Nojima培養(単一B細胞培養)後、HSV特異的抗体を胚中心B細胞からクローニングし、上記のとおりLuminexマルチプレックスアッセイによりHSV-1 gB-1への結合について試験した。図9A及び9Bは、BMPC-23と比較した10個の抗体についてのgB-1結合結果を示す。試験された抗体についての細胞起源及び単離方法を表3に示す。BMPC-23を除き、表3の抗体は、ΔgD-2による初回ワクチン接種の15~17日後に採取された胚中心B細胞(リンパ節)に由来した。BMPC-23は、ΔgD-2によるブーストの2週間後に採取された骨髄形質細胞に由来した。重鎖及び軽鎖についてのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を表4に示し、それらは、軽鎖及び重鎖CDR1、CDR2及びCDR3についてのアミノ酸配列である。
BMPC様抗体の発見。図3の10個のgB-1特異的マウスモノクローナルIgG抗体のうちの9つを、gB-1へのBMPC-23ヒトIgG抗体の結合を阻害するそれらの能力について試験した。段階希釈されたgB-1特異的マウスモノクローナル抗体又は無関連対照マウス抗体(H33Lγ1)をgB-1コンジュゲートLuminexビーズとインキュベートした。インキュベーション後、固定濃度(2ng/ml)のBMPC-23ヒトIgG抗体をそれぞれのウェルに添加した。洗浄後、マウス抗ヒトIgG-PEを添加してヒトBMPC-23抗体の結合を検出した。y軸は、gB-1に結合しない対照IgG、H33Lγ1の存在下で平均MFIとして決定された最大結合のMFI割合を示す。図10Aは、BMPC-23マウスIgG(222ng/mlにおける)がヒトBMPCを>99%阻害したことを示す。それぞれ図10B、10F及び10Gに示されるHSV010-4(222ng/mlにおいて>95%)、HSV010-7(222ng/mlにおいて>90%)及びHSV010-34(222ng/mlにおいて>80%)による強力な阻害は、それらの抗体がgB-1上のエピトープに、BMPC-23により認識されるものと密接に重複して結合することを示す。したがって、BMPC-23と同様の保護効力がそれらの抗体から予測される(実験進行中)。HSV010-28(図10Dにおける222ng/mlにおいて30%の阻害)及びHSV010-6、9、13、14(図10Eにおける222ng/mlにおいて32%~48%)による軽度の阻害は、それらの抗体により認識されるgB-1上のエピトープが、BMPC-23により認識されるものと部分的に重複することを示す。図10Cに示されるHSV010-20による無阻害は、この抗体により認識されるエピトープが、BMPC-23により認識されるものと重複しないことを示す。これらの抗体の保護効力は、試験する必要がある(実験進行中)。上記データも以下の表3にまとめる。
追加の実験。抗体22D10及び33B8についての標的抗原の決定を、BMPC-23抗体の抗原決定に使用されたものと同様の方法を使用して実施した。例えば、22D10若しくは33B8抗体により結合されるタンパク質の質量分析及び/又はHSV-1からの他の非gB精製抗原に対する22D10若しくは33B8のスクリーニングなどの方法を使用することができる。
HSV-1による眼感染症から保護する表3の12個の非試験抗体の能力は、上記の方法を使用して評価される。
表3のHSV-1結合抗体についてのエピトープの構造決定を実施した。このような方法としては、HSV-1タンパク質(例えば、gB-1)との抗体のFab断片の共結晶化、X線回折及びXDSによる分析が挙げられる(例えば、Watanabe et al,2019,Cell,177,1124-1135を参照されたい)。
Claims (36)
- 抗体又は抗原結合断片であって、
GYSFTTYD(配列番号1)、
IYPREGST(配列番号2)、及び
ATYGSSRYYTMDY(配列番号3)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
ESVDNFGISF(配列番号4)、
AAS(配列番号5)、及び
QQSKEVPLT(配列番号6)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片。 - 抗体又は抗原結合断片であって、
GYSITNGNH(配列番号7)、
IRSSGSS(配列番号8)、及び
ARGGGLRHYFDY(配列番号9)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
GNIHNY(配列番号10)、
HAE(配列番号11)、及び
QHFWSTPYT(配列番号12)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片。 - 抗体又は抗原結合断片であって、
GFTFTDYY(配列番号13)、
IRNKANGYTT(配列番号14)、及び
ACGNYVGYAMDY(配列番号15)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QSLLNSRTRKNY(配列番号16)、
WAS(配列番号17)、及び
KQSYNLYT(配列番号18)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片。 - 抗体又は抗原結合断片であって、
GFSLSRHD(配列番号79)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
QDISSY(配列番号82)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片。 - 抗体又は抗原結合断片であって、
GYTFTNYD(配列番号87)、
IYPRDGST(配列番号88)、及び
ARGIFYVNYDVY(配列番号89)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINNW(配列番号90)、
GAA(配列番号91)、及び
QQYWSSPLT(配列番号92)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片。 - 抗体又は抗原結合断片であって、
EYEFPSHD(配列番号93)、
INSDGGST(配列番号94)、及び
ARHSSGYVLDY(配列番号95)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINHW(配列番号96)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPYT(配列番号98)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片。 - 抗体又は抗原結合断片であって、
EYEFPSHD(配列番号85)、
INSDGGST(配列番号80)、及び
ARHSSGYVLDY(配列番号81)
を含む重鎖可変領域;並びに/又は
DHINHW(配列番号86)、
GAT(配列番号83)、及び
QQYWSTPYT(配列番号84)
を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又は抗原結合断片。 - IgG2cアイソタイプを有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- ヒト化抗体である、請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- ヒトFcガンマ受容体RIII(FcγRIII)に結合するFc領域を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)抗原に結合する、請求項1~10のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- HSV-2糖タンパク質Bに結合する、請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 軽鎖のフレームワーク領域、重鎖のフレームワーク領域又はそれらの組み合わせは、ヒトフレームワーク領域であるか、又は前記ヒトフレームワーク領域と85%以上の同一性を有する、請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記軽鎖の前記フレームワーク領域、前記重鎖の前記フレームワーク領域又は前記それらの組み合わせは、前記ヒトフレームワーク領域である、請求項13に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体の重鎖可変領域をコードする核酸であって、前記重鎖可変領域は、
GYSFTTYD(配列番号1)、
IYPREGST(配列番号2)、及び
ATYGSSRYYTMDY(配列番号3);又は
GYSITNGNH(配列番号7)、
IRSSGSS(配列番号8)、及び
ARGGGLRHYFDY(配列番号9);又は
GFTFTDYY(配列番号13)、
IRNKANGYTT(配列番号14)、及び
ACGNYVGYAMDY(配列番号15);又は
GFSLSRHD(配列番号79)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81);又は
GFSLNNYD(配列番号85)、
IWGDGST(配列番号80)、及び
AKEDYGIFPY(配列番号81);又は
GYTFTNYD(配列番号87)、
IYPRDGST(配列番号88)、及び
ARGIFYVNYDVY(配列番号89);又は
EYEFPSHD(配列番号93)、
INSDGGST(配列番号94)、及び
ARHSSGYVLDY(配列番号95)
を含むアミノ酸配列を有する、核酸。 - ヒト重鎖フレームワーク領域をコードする核酸配列をさらに含む、請求項15に記載の核酸。
- ヒトFc領域をコードする核酸配列をさらに含む、請求項15又は16に記載の核酸。
- 抗体の軽鎖可変領域をコードする核酸であって、前記軽鎖可変領域は、
ESVDNFGISF(配列番号4)、
AAS(配列番号5)、及び
QQSKEVPLT(配列番号6);又は
GNIHNY(配列番号10)、
HAE(配列番号11)、及び
QHFWSTPYT(配列番号12);又は
QSLLNSRTRKNY(配列番号16)、
WAS(配列番号17)、及び
KQSYNLYT(配列番号18);又は
QDISSY(配列番号82)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84);又は
QDINSY(配列番号86)、
RAN(配列番号83)、及び
LQYDEFPLT(配列番号84);又は
DHINNW(配列番号90)、
GAA(配列番号91)、及び
QQYWSSPLT(配列番号92);又は
DHINHW(配列番号96)、
GAT(配列番号97)、及び
QQYWSTPYT(配列番号98)
を含むアミノ酸配列を有する、核酸。 - ヒト軽鎖フレームワーク領域をコードする核酸配列をさらに含む、請求項18に記載の核酸。
- 請求項15~19のいずれか一項に記載の核酸の1つ以上を含む宿主細胞。
- 対象における単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)活性を阻害する方法であって、
前記対象におけるHSV-2活性を阻害するために有効な量において、請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片を投与すること
を含む方法。 - 前記対象は、HSV-2によって感染されている、請求項21に記載の方法。
- 前記対象は、未だにHSV-2によって感染されていない、請求項21に記載の方法。
- 前記対象は、免疫不全である、請求項21~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、妊娠しているか又は新生児である、請求項21~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、抗ウイルス薬を受けているか又は受けたことがある、請求項21~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ウイルス薬は、アシクロビルを含む、請求項26に記載の方法。
- 医薬組成物であって、
請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片;及び
薬学的に許容可能な担体又は賦形剤
を含む医薬組成物。 - 小分子抗ウイルス薬をさらに含む、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記小分子抗ウイルス薬は、アシクロビルである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗原結合断片は、対象における単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)感染に伴う疾患又は病態を処置又は予防するために有効な量で存在する、請求項28~30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)によって感染された細胞の抗体依存性細胞毒性(ADCC)を活性化させる方法であって、
前記細胞を、前記細胞のADCCを生じさせる量における、請求項1~14のいずれか一項に記載の単離抗体又は抗原結合断片と接触させること
を含む方法。 - 前記細胞は、HSV-2に曝露されたことがあるか又はHSV-2によって感染されている対象中に存在する、請求項32に記載の方法。
- 前記対象は、哺乳類である、請求項21~27又は32若しくは33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項21~27又は32~34のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)感染に伴う疾患又は病態を処置又は予防するための医薬品の製造のための、有効量の、請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片の使用。
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