JP2022523303A - グルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療に使用するためのβ-ラクタム化合物またはその塩 - Google Patents
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Abstract
本開示は、β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、グルコース代謝障害を予防または治療するための長時間作用型の方法を提供する。当該グルコース代謝障害を予防または治療する方法は、投与を中止した後でも、作用が2日間以上続くという長時間作用型の効果がある。【選択図】なし
Description
本開示は、グルコース代謝障害を予防または治療するための方法に関し、特に、β-タラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与することによる、グルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療のための方法に関する。
体の器官を正常に機能させるためには、エネルギーが必要である。多くの組織はエネルギー源として脂肪やタンパク質を使用しているが、脳や赤血球のような他の組織ではグルコースのみを使用している。ゆえに、グルコースは最も重要な細胞エネルギー源であるため、その代謝は高度に調節されている。
高い血糖レベルは、膵臓のβ細胞によって生成されるインスリンの分泌を刺激する。血中に分泌されたインスリンは、筋肉や脂肪細胞によるグルコースの取り込みを活性化し、グリコーゲンおよびトリグリセリドの貯蔵とタンパク質の合成とをもたらすため、血中のグルコースレベルが適切な範囲に維持される。この調節ネットワークの崩壊は、糖尿病とそれに関連する症候群を引き起こす可能性がある。
グルコース代謝障害では、高血糖症、高インスリン血症、または耐グルコース能障害を引き起こす可能性がある。通常、異常なグルコースレベルに関連する障害の例としては、肝臓、脂肪、および筋細胞が正常な血中インスリンレベルに応答する能力を失うというインスリン抵抗性である。肥満とインスリン抵抗性は、複雑な関係を有しており、2型糖尿病のようなさまざまな種類の代謝障害の発症につながる。脂肪細胞に蓄積されたトリグリセリドと前記細胞によって放出された遊離脂肪酸は、両方とも、糖尿病とそれに関連する障害の発症と進行において重要な役割を果たすコレステロール前駆体である。
糖尿病の最終的な臨床診断の前に、患者は、一定期間においては糖尿病前症(prediabetes)があると思われる。空腹時血糖障害(IFG、100~126mg/dL)と耐グルコース能障害(IGT、140~200mg/dL)は、糖尿病前症の診断のための2つの主要な検査である。糖尿病前症患者の血糖レベルは、通常よりも高いが、糖尿病と見なされるほど高くはない。糖尿病前症は、将来的に糖尿病や心臓病を発症するリスクが高くなる。糖尿病前症は、食事療法と運動によって制御される可能性があり、例えば、食事療法と運動によって体重が5~10%減少すると、将来的に糖尿病を発症するリスクが大幅に減少する可能性がある。糖尿病になるのを防ぐために、医学的介入も必要になる場合がある。
血糖レベルを1日を通して、例えば、食事の前後や、長時間の絶食時間を伴う睡眠中に、一定のレベルに維持するために、治療効果の開始、ピーク、および持続期間が異なる薬剤を使用してきた。例えば、米国食品医薬品局(FDA)によると、インスリン治療には、(i)服用後わずか15分間で機能を開始し、30~90分間以内にピークに達し、3~5時間持続するという速効型インスリン、(ii)活性化するのに約30~60分間かかり、2~4時間以内にピークに達し、5~8時間持続するという短時間作用型インスリン、(iii)機能を開始するのに1~3時間かかり、8時間以内にピークに達し、12~16時間持続するという中間作用型インスリン、および、(iv)機能を開始するのに最も長い時間がかかるが、最大は24時間持続するという長時間作用型インスリンを含む、4つのタイプがある。
さまざまな治療オプションがあるにもかかわらず、グルコース代謝障害の管理は依然として問題がある。患者は、常に血糖目標に到達して特定の頻度や食事服用量に依存する治療計画を遵守するとは限らないので、人為的ミスの余地を残す。血糖レベルの制御のために、治療における注射の回数が少なく、患者の生活の質および治療へのコンプライアンスを改善するため、長時間作用型の治療が好ましい。しかし、現在最も長く作用するインスリンは42時間であり、依然として毎日の注射が必要である。
したがって、グルコース代謝障害の長時間作用型の治療に有用な組成物および方法に対する未だ満たされていない要求が依然として存在する。
本開示は、前記の内容に基づいて、長時間作用型の効果を有し、グルコース代謝障害を予防または治療することができる、β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示の一実施形態では、必要とする対象におけるグルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療のための方法を提供する。この方法は、有効量のβ-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
本開示の一実施形態では、グルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療に使用するためのβ-ラクタム化合物は、式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式中、R1およびR3は、独立して、H、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、フルオロアルキル基、クロロアルキル基、ブロモアルキル基、ヨードアルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、カルボキシル基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアラルケニル基、ヘテロアラルキニル基、ヘテロシクリル基、アシル基、ベンジル基、フェニル基、アミノカルボニル基、アミノアルキル基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、シリルオキシ基、アミド基、イミドイル基、カルバモイル基、ハロゲン、チオ基、チオエーテル基、スルホ基、スルホン酸基、スルファモイル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、トリアゾリル基、アゼチジニル基およびスルホンアミド基からなる群から選択される置換または非置換の部分であり、
R2は、H、または(C1-C6)-アルキル基であり、
R4は、H、(C1-C6)-アルキル基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、当該アルカリ金属またはアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムまたはマグネシウムである。
R2は、H、または(C1-C6)-アルキル基であり、
R4は、H、(C1-C6)-アルキル基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、当該アルカリ金属またはアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムまたはマグネシウムである。
本開示の一実施形態では、式(I)の化合物は、以下の式(II)で表される化合物であり得る。
式中、Rは上記のR1として定義され、R2およびR3は上記で定義された通りである。
本開示の一実施形態では、式(I)または(II)において、R3は、以下の式(I-a)~(I-1)のいずれか1つによって表されることができる。
式中、R9およびR13は、独立して、H、(C1-C6)-アルキル基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、当該アルカリ金属またはアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムまたはマグネシウムであり、
R10およびR11は、独立して、H、ハロゲン、シアノ基、(C1-C6)-アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、(C1-C6)-アルコキシ基、(C1-C6)-アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、(C1-C6)-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-C6)-アルキルアミノスルホニル基、カルバモイル基、(C1-C6)-アルキルカルバモイル基、ジ-(C1-C6)-アルキルカルバモイル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、アミノ基、(C1-C6)-アルキルアミノ基、ジ-(C1-C6)-アルキルアミノ基、(C1-C6)-アルカノイルアミノ基、(C1-C6)-アルカノイル(N-(C1-C6)-アルキル)アミノ基、(C1-C6)-アルカンスルホンアミド基、または(C1-C6)-アルキル-S(O)n(ここで、nは0~2である。)であり、
R12は、Hまたは(C1-C6)-アルキル基である。
R10およびR11は、独立して、H、ハロゲン、シアノ基、(C1-C6)-アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、(C1-C6)-アルコキシ基、(C1-C6)-アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、(C1-C6)-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-C6)-アルキルアミノスルホニル基、カルバモイル基、(C1-C6)-アルキルカルバモイル基、ジ-(C1-C6)-アルキルカルバモイル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、アミノ基、(C1-C6)-アルキルアミノ基、ジ-(C1-C6)-アルキルアミノ基、(C1-C6)-アルカノイルアミノ基、(C1-C6)-アルカノイル(N-(C1-C6)-アルキル)アミノ基、(C1-C6)-アルカンスルホンアミド基、または(C1-C6)-アルキル-S(O)n(ここで、nは0~2である。)であり、
R12は、Hまたは(C1-C6)-アルキル基である。
本開示の一実施形態では、式(II)の化合物は、以下の式で表される化合物であり得る。
Rは、上記のR1として定義されている。
本開示の一実施形態では、グルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療に使用するための化合物は、式(III)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式中、R’は、H、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、フルオロアルキル基、クロロアルキル基、ブロモアルキル基、ヨードアルキル基、パーフルオロアルキル基、アリール基、フェニル基、フェノキシル基、ベンジル基、ナフタレニル基、イソキサゾリル基、ピペラジニル基、オキソピペラジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピリジアジニル基、ヘテロアリール基、ピリジニル基、シクロペンタピリジニル基、キノリニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、カルボキシル基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアラルケニル基、ヘテロアラルキニル基、ヘテロシクリル基、アシル基、アミノカルボニル基、アミノアルキル基、アミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基、イミダゾリル基、オキソイミダゾリジニル基、シアノ基、フラニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、シリルオキシ基、アミド基、イミドイル基、カルバモイル基、トリアジナニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ハロゲン、チオ基、チオエーテル基、チエニル基、チエタニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、スルホ基、スルファニル基、スルホニル基、ホスホン酸基、スルホン酸基およびスルホンアミド基からなる群から選択される置換または非置換の部分であり、
R5は、H、または置換または非置換のアルコキシ基であり、
R6とR7は、結合して、置換または非置換の5員または6員複素環を形成する。
R5は、H、または置換または非置換のアルコキシ基であり、
R6とR7は、結合して、置換または非置換の5員または6員複素環を形成する。
本開示の一実施形態では、式(III)の化合物は、以下の式で表される化合物であり得る。
式中、R’およびR5は、上記で定義された通りであり、R8は、R’として定義されている。
本開示の一実施形態では、式(IIIA)において、R’は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアラルキル基からなる群から選択される置換の部分である。
本開示の一実施形態では、式(IIIB)において、R5は、Hまたはメトキシ基であり、R8は、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基およびチオ基からなる群から選択される置換の部分である。
本開示の一実施形態では、グルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療に使用するためのβ-ラクタム化合物は、ペニシリン、セファロスポリン(cephalosporins)、およびカルバペネム(carbapenems)のうちの1つ以上であり得る。別の実施形態において、β-ラクタム化合物は、エルタペネム(ertapenem)、ドリペネム(doripenem)、イミペネム(imipenem)、メロペネム(meropenem)、ビアペネム(biapenem)、パニペネム(panipenem)、トモペネム(tomopenem)、レナペネム(lenapenem)、テビペネム(tebipenem)、ラズペネム(razupenem)、チエンペネム(thienpenem)、ペニシリンG、ペニシリンO、ペニシリンN、ペニシリンK、ペニシリンV、フェネチシリン(phenethicillin)、プロパシリン(propacillin)、アンピシリン(ampicillin)、アモキシシリン(amoxicillin)、アズロシリン(azlocillin)、カルベニシリン(carbenicillin)、エピシリン(epicillin)、メチシリン(methicillin)、メズロシリン(mezlocillin)、オキサシリン(oxacillin)、ピペラシリン(piperacillin)、クロキサシリン(cloxacillin)、ジクロキサシリン(dicloxacillin)、フルクロキサシリン(flucloxacillin)、スルベニシリン(sulbenicillin)、チカルシリン(ticarcillin)、ナフシリン(nafcillin)、メタンピシリン(metampicillin)、オキサシリン(oxacillin)、セフトリアキソン(ceftriaxone)、セファロチン(cefalotin)、セフォキシチン(cefoxitin)、セフォテタン(cefotetan)、セフタジジム(ceftazidime)、セフォタキシム(cefotaxime)、セフェピム(cefepime)、セファセトリル(cefacetrile)、セファドロキシル(cefadroxil)、セファレキシン(cefalexin)、セファログリシン(cefaloglycin)、セファロニウム(cefalonium)、セファロリジン(cefaloridine)、セファピリン(cefapirin)、セファトリジン(cefatrizine)、セファザフル(cefazaflur)、セファゼドン(cefazedone)、セファゾリン(cefazolin)、セフラジン(cefradine)、セフロキサジン(cefroxadine)、セフテゾール(ceftezole)、セファクロル(cefaclor)、セフォニシド(cefonicid)、セフプロジル(cefprozil)、セフロキシム(cefuroxime)、セフゾナム(cefuzonam)、セフメタゾール(cefmetazole)、セフブペラゾン(cefbuperazone)、セフミノックス(cefminox)、セフォチアム(cefotiam)、セフカペン(cefcapene)、セフダロキシム(cefdaloxime)、セフジニル(cefdinir)、セフジトレン(cefditoren)、セフェタメット(cefetamet)、セフィキシム(cefixime)、セフメノキシム(cefmenoxime)、セフォジジム(cefodizime)、セフォベシン(cefovecin)、セフピミゾール(cefpimizole)、セフポドキシム(cefpodoxime)、セフテラム(cefteram)、セフチブテン(ceftibuten)、セフチオフル(ceftiofur)、セフチオレン(ceftiolene)、セフチゾキシム(ceftizoxime)、セフォペラゾン(cefoperazone)、セフクリジン(cefclidine)、セフィデロコル(cefiderocol)、セフルプレナム(cefluprenam)、セフォセリス(cefoselis)、セフォゾプラン(cefozopran)、セフピロム(cefpirome)、セフキノム(cefquinome)、セフトビプロール(ceftobiprole)、セフタロリン(ceftaroline)、セフトロザン(ceftolozane)、セファパロール(cefaparole)、セフマチレン(cefmatilen)、セフスミド(cefsumide)およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本開示の一実施形態では、グルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療は、化合物の投与後(すなわち、化合物の投与が停止された後)にグルコース代謝障害の症状を2日間を超えて予防または治療することである。別の実施形態において、グルコース代謝障害を予防または治療する長時間作用効果は、化合物の投与後に少なくとも1週間持続する。さらに別の実施形態では、長時間作用効果は、化合物の投与後に少なくとも6週間持続する。さらに別の実施形態では、長時間作用効果は、化合物の投与後に6から10週間持続する。
本開示の一実施形態では、グルコース代謝障害は、肥満、過体重、高血糖症、高インスリン血症、耐グルコース能障害、1型糖尿病または2型糖尿病である。別の実施形態において、グルコース代謝障害は、高血糖症であり、化合物の投与により対象の血漿グルコースレベルを低下させる。さらに別の実施形態では、グルコース代謝障害は、耐グルコース能障害であり、化合物の投与により対象の耐グルコース能を増加させる。
本開示の一実施形態では、対象が哺乳動物である。別の実施形態において、対象がヒトである。
本開示の一実施形態では、対象が1型糖尿病に罹患している。別の実施形態において、対象が2型糖尿病に罹患している。
以下の例は、本開示を説明するために使用される。当業者は、本明細書の開示に基づいて、本開示の他の利点および効果を容易に想像することができる。また、本開示は異なる実施例に記載されるように実施または適用することができる。異なる実施態様および用途のために、その精神および範囲に違反することなく、本開示を実行するために以下の例を修飾または変更することが可能である。
さらに、本開示で使用される場合、単数形「一つ(a)」、「一つ(an)」および「当該(the)」は、明示的かつ明確に1つの指示対象に限定されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。「または」という用語は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、「および/または」という用語と交換可能に使用される。
治療の文脈において、本明細書で交換可能に使用される「患者」または「対象」という用語は、治療または予防的ケアの受容者としてのヒトまたは非ヒト動物を指す。
本明細書で使用される「耐グルコース能」という用語は、グルコース摂取量が変動するときに、血漿グルコースおよび/または血漿インスリンのレベルを制御する対象の能力を指す。例えば、耐グルコース能は、血漿グルコースのレベルを約120分間程度以内にグルコースを摂取する前のレベルに戻す能力を包含する。
本明細書で使用される「糖尿病前症」という用語は、空腹時血漿グルコース(FPG)試験または経口グルコース負荷試験(OGTT)のいずれかを使用することによって決定され得る状態を指す。どちらも被験者が一晩断食する必要がある。FPG試験では、被験者の血糖値は、食事をする前の朝に最初に測定される。OGTTでは、絶食後とグルコースが豊富な飲み物を飲んだ2時間後に、被験者の血糖値がチェックされる。健康な個体では、FPGの通常の検査結果は、約100mg/dL未満の血糖値を示す。糖尿病前症の対象は、約100mg/dL~約125mg/dLのFPGレベルになる。血糖値が約126mg/dL以上に上昇した場合、対象は「糖尿病」であると判断される。OGTTでは、対象の血糖値は、絶食後とグルコースが豊富な飲み物を飲んだ後2時間で測定される。健康な個体の正常な血糖値は、飲んだ後2時間で約140mg/dL未満である。糖尿病前症の対象では、2時間の血糖値は約140mg/dL~約199mg/dLである。2時間の血糖値が200mg/dL以上に上昇した場合、対象は「糖尿病」であると判断される。
本開示は、高血糖症、高インスリン血症、耐グルコース能障害などに罹患している患者を治療する方法を提供する。また、これらの症状は、通常、他の多くのグルコース代謝障害に関連している。したがって、グルコース代謝障害の患者は、本開示の方法による治療の候補となり得る。
「グルコース代謝障害」という用語は、健康な個体と比較して、対象におけるグルコースレベルの上昇および/またはインスリンレベルの上昇に関連する臨床症状または臨床症状の組み合わせを特徴とする任意の障害を包含する。グルコースおよび/またはインスリンのレベルの上昇は、2型糖尿病(例えば、インスリン抵抗性糖尿病)、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、耐グルコース能障害、高インスリン血症、グルコース代謝障害、糖尿病前症、代謝障害(メタボリックシンドロームXとも呼ばれるメタボリックシンドロームなど)、肥満、または肥満関連障害などの障害および/または症状で現れる可能性がある。
適切な患者の例としては、高血糖症および/または高インスリン血症に罹患し、かつ、真性糖尿病(例えば、2型糖尿病)も診断されている患者であり得る。「糖尿病」は、インスリンの不十分な産生または利用を伴う炭水化物代謝の進行性疾患を指し、高血糖症および糖尿を特徴とする。
本明細書で使用される「高血糖症」という用語は、健康な個体と比較して、上昇した量のグルコースが血漿中を循環する症状であり、当技術分野で知られている方法を使用して診断することができる。例えば、高血糖症は、空腹時血糖レベルが5.6mM~7mM(糖尿病前症)の間、または7mMを超える(糖尿病)と診断され得る。
本明細書で使用される「高インスリン血症」という用語は、血中グルコースレベルが上昇するか、または正常のままである可能性がある一方で、循環インスリンのレベルが上昇している症状である。高インスリン血症は、高トリグリセリド、高コレステロール、高い低密度リポタンパク質(LDL)および低い高密度リポタンパク質(HDL)、高尿酸、多嚢胞性卵巣症候群、2型糖尿病、肥満などの脂質異常症に関連するインスリン抵抗性によって引き起こされる可能性がある。高インスリン血症は、血漿インスリンレベルが約2μU/mLを超えると診断され得る。
上記の障害のいずれかを有する患者は、グルコース代謝障害の治療を受けるために、本開示による治療を必要とする適切な候補者であり得る。そのような対象に本開示のβ-ラクタム化合物を投与することにより、グルコース恒常性(homeostasis)を回復することができ、また、障害に関連する1つ以上の症状を減少させることができる。
本開示の方法を使用する治療の候補者は、当技術分野で知られている診断方法を使用して、例えば、血漿グルコースおよび/またはインスリンレベルを分析することによって、決定することができる。治療の候補者には、血漿グルコース/インスリンのレベルが通常よりも高いことを示した者、または示している者が含まれる。そのような患者には、空腹時血糖濃度(8~10時間の絶食後に試験が行われる)が、約100mg/dLより高い患者、例えば、約110mg/dLより高い患者、約120mg/dLより高い患者、約150mg/dL~約200mg/dLにある患者、またはそれ以上にある患者が含まれる。治療に適した個体には、食後2時間の血糖濃度またはグルコース負荷試験後の濃度(例えば、グルコースが豊富な飲み物の摂取後2時間)の濃度が約140mg/dLより高く、例えば、約150mg/dL~200mg/dL、またはそれ以上にある個体も含まれる。グルコース濃度は、mmol/Lの単位で表すこともでき、mg/dLを18で割ることによって取得できる。
グルコース代謝障害を有するか、有すると疑われるか、または発症するリスクがある対象は、本明細書に記載の治療に用いられると考えられる。
本明細書で使用される「治療」という用語は、対象を苦しめる状態に関連する症状の少なくとも改善が達成される状況を指し、改善とは、治療されている状態に関連するパラメーター、例えば、症状の大きさの少なくとも減少を指す。したがって、治療には、状態、または少なくともそれに関連する症状を軽減または回避する状況が含まれる。治療には、(i)予防と互換性があり、臨床症状を発症させないことを含む臨床症状の発症リスクを低減すること、例えば、有害またはその他の望ましくない状態への疾患の進行を予防すること、および(ii)阻害、すなわち、臨床症状の発生またはさらなる発症を阻止すること、例えば、活動性疾患を軽減または完全に阻害すること(例えば、血液中のインスリンおよび/またはグルコースのレベルの低下、グルコースレベルの変動を最小限にするための耐グルコース能の増加、および/またはグルコース恒常性の破壊によって引き起こされる病気からの保護)が含まれる。
本明細書に記載のグルコース代謝障害に関連する方法には、例えば、単独の治療または他のタイプの治療と組み合わせた治療のための上記のβ-ラクタム化合物の使用が含まれる。この方法は、本開示のβ-ラクタム化合物を対象に(例えば、皮下、筋肉内、または静脈内に)投与することを含む。上記のように、この方法は、グルコース代謝に関連するさまざまな障害を治療または予防する状況において有用である。
本開示の方法は、グルコース代謝障害を有する対象に、本開示のβ-ラクタム化合物を投与することを含む。本開示の方法は、上記に例示された障害を含む様々な症状の状況(予防および診断後治療の両方)において、上記に開示された式(I)、(II)、または(III)で表される化合物を投与することを含む。
一実施形態では、グルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療に使用するための本開示のβ-ラクタム化合物は、式(IIA)、(IIB)、(IIC)、または(IID)で表されるカルバペネムであってもよく、例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、およびパニペネムであってもよい。
一実施形態では、グルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療に使用するための本開示のβ-ラクタム化合物は、式(IIIA)で表されるペニシリンであってもよく、例えば、ペニシリンG、ペニシリンO、ペニシリンN、ペニシリンK、ペニシリンV、フェネチシリン、プロパシリン、アンピシリン、アモキシシリン、アズロシリン、カルベニシリン、エピシリン、メチシリン、メズロシリン、オキサシリン、ピペラシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ナフシリン、メタンピシリン、およびオキサシリンであってもよい。
一実施形態では、グルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療に使用するための本開示のβ-ラクタム化合物は、式(IIIB)で表されるセファロスポリンであってもよく、例えば、セフトリアキソン、セファロチン、セフォキシチン、セフォテタン、セフタジジム、セフォタキシム、セフェピム、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セフォニシド、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフメタゾール、セフブペラゾン、セフミノックス、セフォチアム、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォベシン、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフクリジン、セフィデロコル、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン、セファパロール、セフマチレン、およびセフスミドであってもよい。
本開示の方法において、β-ラクタム化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。医薬組成物は、本明細書に記載のβ-ラクタム化合物の1つ以上、および/または上記で例示した障害の追加の治療薬を含み得る。医薬組成物は、例えば、グルコース恒常性を達成および/または維持するために、対象(例えば、ヒト患者)に投与することができ、例えば、健康な個体において、血流中のグルコースレベルを低下させ、および/またはインスリンレベルをある範囲に低下させる。治療の対象には、本明細書に記載のグルコース代謝障害を有する対象が含まれる。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または溶媒和物をさらに含み、適切な剤形に調製することができる。適切な剤形の例としては、経口投与用の錠剤、カプセル剤、コーティング錠剤、顆粒剤、溶液剤およびシロップ剤;経皮投与用の薬用膏薬、ペースト剤、クリーム剤および軟膏剤;直腸投与用の坐剤;注射またはエアロゾル経路を介して投与するための滅菌溶液がある。
適切な剤形の他の例としては、経口または注射経路のいずれかを介して投与するための、徐放性を有する、例えば、リポソームに基づくものがある。
剤形は、他の従来の成分、例えば、保存剤、安定剤、界面活性剤、緩衝液、浸透圧調節塩、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤なども含み得る。
さらに、特定の治療が必要な場合には、本開示に係る医薬組成物は、同時投与が有用である他の薬理学的活性成分も含み得る。
本開示に係るβ-ラクタム化合物の量は、例えば、治療される疾患のタイプ、疾患の重症度、患者の体重、剤形、選択された投与経路、毎日の投与回数、および選択されたβ-ラクタム化合物の有効性に基づいて、広い範囲内で変動し得る。しかしながら、当業者は、必要に応じて、本開示に基づいて、単純かつ日常的な方法で最適量を決定することができる。
本開示の方法において、治療有効量のβ-ラクタム化合物は、それを必要とする対象に投与される。すなわち、治療を受ける前では、健康な個体と比較して正常なレベルのグルコース・インスリンを持っていなかった患者に、β-ラクタム化合物を有効な量で血流に送達することにより、血漿グルコースおよび/またはインスリンのレベルを健康な個体と比較して正常なレベルに戻す。投与量は、投与の目的、治療を受ける個体の健康と体調および年齢、使用される化合物の活性、治療を行う臨床医による病状の評価、対象の状態、対象の体重、グルコース・インスリンの調節不全の重症度、および疾患の病期、ならびに他の関連する要因によって異なる。用量の大きさは、化合物の投与に伴う可能性のある有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定される。
その量は、通常の試験によって決定される可能性のある比較的広い範囲に収まると予想される。例えば、グルコース恒常性を回復するために使用される化合物の量は、対象に対して不可逆的に毒性を有する可能性がある量(すなわち、最大耐量)を超えない。他の場合では、その量は毒性閾値付近またはそれよりかなり低いが、それでも有効濃度範囲内であるか、または閾値用量と同じくらい低い。
また、適切な用量および投与計画(regimen)は、グルコース代謝の指標との比較によって決定され得る。そのような投与量は、例えば、重大な副作用がなく、健康な個体に相当する安定したレベルのグルコースおよびインスリンをもたらす投与量を含む。投与治療は、単回投与スケジュールまたは複数回投与スケジュール(例えば、ランプおよび維持用量を含む)であり得る。以下に示すように、医薬組成物は、他の薬剤と組み合わせて投与することができるので、用量および投与計画は、この状況においても、対象のニーズに適合するように変化し得る。
個々の用量は、通常、対象に測定可能な効果をもたらすのに必要な量以上であり、化合物またはその副生成物の吸収、分布、代謝、および排泄(以下、「ADME」とも総称する)の薬物動態学および薬理学に基づいて決定することができるので、対象内の組成物の配置に基づく。これは、経腸(消化管の一部に保持されることにより、消化管を介して全身または局所に適用される)または非経口(消化管以外の経路により適用される)に合わせて調整できる投与経路および投与量の考慮が含まれる。例えば、化合物の投与は、典型的には、注射によるものであり、通常、静脈内、筋肉内、またはそれらの組み合わせによるものである。
「有効量」という用語は、特定の治療量の投与の前後に測定された指標のレベルの間に検出可能な差異があることを意味する。指標は、グルコースとインスリンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、それは、一連の同じまたは異なる組成物の一部もしくは単回投与のいずれかで、その量で個体への投与では、対象のグルコースおよび/またはインスリンレベルで評価されるように、グルコース代謝の恒常性の回復を効果的に寄与することを意味し得る。上記のように、治療有効量は、投与計画および対象の状態の診断分析(例えば、血漿中のグルコースおよび/またはインスリンのレベルのモニタリング)などに関連して調整され得る。
本開示に係る医薬組成物の剤形は、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌などを含む、医薬品化学者に周知の技術に従って調製することができる。
本明細書で交換可能に使用される「長時間作用型」または「長時間作用型の効果」という用語は、β-ラクタム化合物の投与が中止された後でも、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、少なくとも10週間、少なくとも11週間、または少なくとも12週間持続する、グルコース代謝障害を予防または治療する効果とする。一実施形態では、本開示のβ-ラクタム化合物は、グルコース代謝障害の予防または治療に有用であるだけでなく、必要とする対象に投与した後でも、グルコース代謝障害の予防または治療に長時間作用する効果を示し、前記長時間作用効果は、少なくとも2日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、少なくとも10週間、少なくとも11週間、または少なくとも12週間持続し得る。
以下の実施例は、当業者に、本開示を作成および使用する方法の完全な開示および説明を提供するために提示されており、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、以下の実験が実行されたすべてまたは唯一の実験であることを表するものではない。使用される数値(数量、重量、温度など)に関して正確性を確保するための努力が払われているが、いくつかの実験誤差と偏差を考慮する必要がある。
材料および方法
以下の実施例で使用された材料と方法は、以下で詳しく説明されている。本開示で使用されているが、本明細書では注釈が付けられていない材料は、市販されている。
以下の実施例で使用された材料と方法は、以下で詳しく説明されている。本開示で使用されているが、本明細書では注釈が付けられていない材料は、市販されている。
(1)動物
以下の実施例では、2型糖尿病患者と同様のインスリン抵抗性を示すレプチン受容体遺伝子(Lepr)欠損db/dbマウスを使用して、血糖恒常性の調節における候補化合物の効果を調査する。
以下の実施例では、2型糖尿病患者と同様のインスリン抵抗性を示すレプチン受容体遺伝子(Lepr)欠損db/dbマウスを使用して、血糖恒常性の調節における候補化合物の効果を調査する。
4~5週齢のdb/dbマウス(BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNarl)およびm/mマウス(BKS.Cg-Dock7m+/Dock7m+)は、台湾国立実験動物センター(南港、台北、台湾)から入手した。これらの動物は、24±2℃および65±5%の湿度で12時間の暗光サイクルの施設で飼育され、食物(No.5001;PMI Nutrition International、ミズーリ州ブレントウッド)と水を自由に与えられた。実験では、m/mマウスの平均体重は約20gであり、db/dbマウスの平均体重は約30gでした。
マウスの体重(bw)および水と食物の摂取量を、研究期間全体にわたって毎週記録した。
マウスの体重(bw)および水と食物の摂取量を、研究期間全体にわたって毎週記録した。
(2)空腹時血漿グルコース(FPG)測定
各マウスについて、所定の時点で尾静脈から血液をサンプリングし、血糖値計(OneTouch UltraEasy、Johnson&Johnson、USA)を使用してFPGレベルを測定した。
各マウスについて、所定の時点で尾静脈から血液をサンプリングし、血糖値計(OneTouch UltraEasy、Johnson&Johnson、USA)を使用してFPGレベルを測定した。
(3)経口グルコース負荷試験(OGTT)
OGTTのために、すべてのマウスを試験前に16時間絶食させたが、水は自由に与えた。尾静脈から採血し、FPG値を測定し、基本血糖値として記録した。FPG測定後、マウスに2mg/gのグルコース(20%グルコース溶液)を経口投与し、摂食後15、30、60、および120分間で血糖値を測定した。OGTTの曲線下面積(AUC)は、座標下面積プログラム(Area Under Coordinates Program)(StatsToDoサーバー、産婦人科、香港中文大学)によってプロットおよび計算された。
OGTTのために、すべてのマウスを試験前に16時間絶食させたが、水は自由に与えた。尾静脈から採血し、FPG値を測定し、基本血糖値として記録した。FPG測定後、マウスに2mg/gのグルコース(20%グルコース溶液)を経口投与し、摂食後15、30、60、および120分間で血糖値を測定した。OGTTの曲線下面積(AUC)は、座標下面積プログラム(Area Under Coordinates Program)(StatsToDoサーバー、産婦人科、香港中文大学)によってプロットおよび計算された。
(4)他の分析
血清におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、血中尿素窒素(BUN)、クレアチニン(Cr)、ヘモグロビンA1c(HbA1c)などの炎症マーカーは、BMC-Hitachi717化学自動分析装置を使用して測定した。
血清におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、血中尿素窒素(BUN)、クレアチニン(Cr)、ヘモグロビンA1c(HbA1c)などの炎症マーカーは、BMC-Hitachi717化学自動分析装置を使用して測定した。
組織病理学的評価のために、研究期間の終わりにすべてのマウスを95%CO2窒息によって犠牲にした。それらの脳、肝臓、腎臓、膵臓、および精巣上体脂肪パッドを取り除き、10%リン酸緩衝ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。パラフィンに包埋された組織を厚さ4μmの切片に切断し、ヘマトキシリン-エオジンで染色した(すなわち、H&E染色)。
(5)統計分析
各実験群の少なくとも6匹のマウスから計算された結果は、平均値±SEMとして示された。P値<0.05は、有意であると見なされた(ANOVAの後に、ダンカンの検定(Duncan’s test)が続く)。治療後のFPGレベルが治療前よりも有意に低かった場合、または治療後の経口グルコース負荷試験(OGT)の値が治療前よりも有意に高かった場合、医学的治療は血糖値の低下に効果的(P値<0.05)であると見なされた。
各実験群の少なくとも6匹のマウスから計算された結果は、平均値±SEMとして示された。P値<0.05は、有意であると見なされた(ANOVAの後に、ダンカンの検定(Duncan’s test)が続く)。治療後のFPGレベルが治療前よりも有意に低かった場合、または治療後の経口グルコース負荷試験(OGT)の値が治療前よりも有意に高かった場合、医学的治療は血糖値の低下に効果的(P値<0.05)であると見なされた。
実施例1:グルコース代謝障害に対するエルタペネム治療の効果
この実施例では、2型糖尿病を治療するための既知の第一選択薬物療法であるメトホルミン(Met)と比較して、グルコース代謝障害に対するエルタペネム(以下、「DMH」とも略す)の効果を調査する。
この実施例では、2型糖尿病を治療するための既知の第一選択薬物療法であるメトホルミン(Met)と比較して、グルコース代謝障害に対するエルタペネム(以下、「DMH」とも略す)の効果を調査する。
12匹の7週齢または8週齢のdb/dbマウスをランダムに2つのグループに分け、エルタペネム有り、もしくはエルタペネム無しで、腹腔内注射(i.p.)した(つまり、それぞれDB+DMHグループまたはDBグループである)。各グループの治療は、以下の表1で具体的に説明されている。
各マウスを生理食塩水またはエルタペネムで1日1回腹腔内投与し、このような治療は合計3週間続いた。試験と結果は次のように説明されている。
(1-1)エルタペネム治療により食物と水の摂取量を減少した
以下の表2に示すように、エルタペネムで治療したマウス(つまり、DB+DMHグループ)では、研究期間全体にわたって食物と水の摂取量が減少したことがわかった(P<0.05)。この結果は、糖尿病マウスの食物と水の摂取を制御するのに、エルタペネムが効果的であることを明確に示す。
以下の表2に示すように、エルタペネムで治療したマウス(つまり、DB+DMHグループ)では、研究期間全体にわたって食物と水の摂取量が減少したことがわかった(P<0.05)。この結果は、糖尿病マウスの食物と水の摂取を制御するのに、エルタペネムが効果的であることを明確に示す。
(1-2)エルタペネム治療により経口耐グルコース能を増加させた
OGTTは、3週目、すなわち、エルタペネム治療の終了時に実施された。図1に示すように、DB+DMHグループのグルコース濃度は、90分と120分の時点で、DBグループのグルコース濃度よりも有意に低かった。
OGTTは、3週目、すなわち、エルタペネム治療の終了時に実施された。図1に示すように、DB+DMHグループのグルコース濃度は、90分と120分の時点で、DBグループのグルコース濃度よりも有意に低かった。
さらに、表3に示すように、OGTTの曲線下総面積(AUC)をプロットして計算した。結果、エルタペネムで治療されたマウス(DB+DMHグループ)のAUCが、未治療のマウス(DBグループ)よりも有意に小さかった(P<0.05)ことを示した。
(1-3)血漿生化学的パラメーター分析
ASTおよびALTは、それぞれ、以前、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)および血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)と呼ばれており、肝臓の炎症マーカーである。BUNとCrは腎臓の炎症マーカーである。これらのマーカーとHbA1cは、3週目、すなわち、エルタペネム治療の終了時に測定された。結果を表4に報告した。糖尿病マウスのAST、ALT、BUNおよびHbA1cのレベルは、エルタペネムで治療することによって有意に減少することがわかった。
ASTおよびALTは、それぞれ、以前、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)および血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)と呼ばれており、肝臓の炎症マーカーである。BUNとCrは腎臓の炎症マーカーである。これらのマーカーとHbA1cは、3週目、すなわち、エルタペネム治療の終了時に測定された。結果を表4に報告した。糖尿病マウスのAST、ALT、BUNおよびHbA1cのレベルは、エルタペネムで治療することによって有意に減少することがわかった。
(1-4)エルタペネム治療の組織学的変化
研究期間の終わりに、すべてのマウスを犠牲にし、それらの脳、肝臓、腎臓、膵臓、および精巣上体脂肪パッド(EFP)を収集し、組織学的に損傷を調べた。
研究期間の終わりに、すべてのマウスを犠牲にし、それらの脳、肝臓、腎臓、膵臓、および精巣上体脂肪パッド(EFP)を収集し、組織学的に損傷を調べた。
図2に示すように、結果、すべてのマウスの膵臓、精巣上体脂肪パッドおよび脳には、組織学的変化がないことを示した。
さらに、2つのグループの肝臓組織では、中心静脈領域周辺の肝細胞の細胞質においては、非常にわずかなレベルからわずかなレベルのグリコーゲン貯蔵が観察された。DB+DMHグループにおいて、そのようなグリコーゲン貯蔵の重症度と発生率は、DBグループよりもわずかである。
腎臓組織では、一部のマウスにおいては、尿細管上皮細胞の変性と壊死、石灰化沈着、およびヒアリンキャストが観察されたが、そのような組織学的変化の重症度と発生率は、2つのグループ間で有意差はなかった。
全体として、エルタペネム治療後では、脳、肝臓、腎臓、膵臓、および精巣上体脂肪パッドにおいて、重大な損傷は観察されなかった。
実施例2:治療停止後のグルコース代謝障害に対するエルタペネム治療の効果
治療停止後のエルタペネムおよびメトホルミン(Met)治療の効果を調べるために、8匹の8週齢のm/mマウスを正常対照(G1)として使用し、40匹の8週齢のdb/dbマウスをランダムに5つのグループ(G2~G6)に分けた。以下の表5で説明されているように、各グループは異なる治療を受けた。
治療停止後のエルタペネムおよびメトホルミン(Met)治療の効果を調べるために、8匹の8週齢のm/mマウスを正常対照(G1)として使用し、40匹の8週齢のdb/dbマウスをランダムに5つのグループ(G2~G6)に分けた。以下の表5で説明されているように、各グループは異なる治療を受けた。
治療は合計6週間続き、すべての投与は6週間後に中止された。試験は、図3のスキームに示されるように、対応するマウス年齢の時点で実施された。試験と結果は次のように説明された。
(2-1)エルタペネム治療により体重を減少した
以下の表6に示すように、G1マウスの体重は、研究期間全体にわたって最も低かった(P<0.05)。メトホルミンで治療されたマウス(G3)と他の試験マウスグループの間では、体重の有意な変化は見られなかった。
以下の表6に示すように、G1マウスの体重は、研究期間全体にわたって最も低かった(P<0.05)。メトホルミンで治療されたマウス(G3)と他の試験マウスグループの間では、体重の有意な変化は見られなかった。
しかし、G4マウスは、2~9週目で、G2およびG3マウスよりも有意に体重が少なく、G6マウスは、G2マウス(3~7週目および9週目)およびG3マウス(3~9週目)よりも体重が少なかった。これらのデータにより、エルタペネム治療(0.1mg/g体重および0.4mg/g体重)がdb/dbマウスの体重低下にプラスの効果をもたらしたことを示す。この効果は、db/dbマウスがエルタペネム治療下では食物と水の摂取量を減少したので発生した。
表6では、各グループの体重の平均±SEMの値が表され、値の差は、異なるイタリック体の文字の間では有意でした(P<0.05)。例えば、aとbで表される値を比較すると、その両者の間の体重には統計的有意性(P<0.05)が存在した。また、bとcで表される値を比較すると、その両者の間の体重の間にも統計的有意性(P<0.05)が存在した。さらに、bcで表される値は、「a」または「d」で表される値とは有意に異なった。
(2-2)エルタペネム治療により血糖値を下げた
FPG測定は、8、11、14、17、20、24、および26週齢のマウスで行われ、8週齢のマウスのFPGレベルが0週目のレベルとして設定された。したがって、11、14、17、20、24、および26週齢のマウスのFPGレベルは、それぞれ、治療後の3、6、9、12、16、および18週目のレベルとなった。各グループのマウスのFPGレベルを以下の表7に報告した。
FPG測定は、8、11、14、17、20、24、および26週齢のマウスで行われ、8週齢のマウスのFPGレベルが0週目のレベルとして設定された。したがって、11、14、17、20、24、および26週齢のマウスのFPGレベルは、それぞれ、治療後の3、6、9、12、16、および18週目のレベルとなった。各グループのマウスのFPGレベルを以下の表7に報告した。
表7には、各グループのFPGレベルの平均±SEMの値が示され、上記で説明したように、値の差は有意でした(P<0.05)。
上記の表7に示すように、G1マウスは、すべての測定ポイントで最も低いFPGレベルを示した(P<0.05)。
3週目では、G3、G4、およびG6マウスのFPGレベルは、G2マウスのFPGレベルよりも有意に低く(P<0.05)、これは、エルタペネム治療(0.1mg/g体重および0.4mg/g体重)は、db/dbマウスの血糖値を下げることに対して、メトホルミン(0.3mg/g体重)と同じくらい効果的であったことを示唆している。
6週目では、G3、G4、G5、およびG6マウスのFPGレベルは、いずれもG2マウスよりも有意に低く(P<0.05)、これは、すべての濃度のエルタペネムは、自然発生性2型糖尿病db/dbマウスの血糖値に対して、メトホルミン(0.3mg/g体重)と同様の効果を有したことを示す。
9、12、16、および18週目では、メトホルミンで治療されたマウス(G3)のFPGレベルは、未治療のdb/dbマウス(G2)のFPGレベルと同様でした。これは、メトホルミンの血漿中半減期はわずか約6時間であり、24時間以内に血液から除去されるためであると考えられる。
驚いたことに、9週目では、G6マウスのFPGレベルは、G2(P<0.05)およびG3(P=0.0059)マウスのFPGレベルよりも有意に低く、G4およびG5マウスのFPGレベルも、G3マウスのFPGレベルよりも低かった(P<0.05)。12週目では、G4、G5、およびG6マウスのFPGレベルは依然としてG2マウスよりも低く、G4、G5、およびG6マウスの間ではFPGレベルに有意差がなかった。これらの結果は、エルタペネムの効果が長時間作用し、長続きすることを明確に示す。
これらの結果は、血糖値の制御において、エルタペネムがメトホルミンと同じくらい効果的であり、たとえエルタペネムの治療が中止されたとしても、エルタペネムの血中グルコース低下効果がマウスで少なくとも6週間持続したことを明確に示す。
(2-3)エルタペネム治療により経口耐グルコース能を増加させた
OGTTは、治療後6、12、16、および18週(マウスの年齢は14、20、24、および26週齢)に実施された。
OGTTは、治療後6、12、16、および18週(マウスの年齢は14、20、24、および26週齢)に実施された。
表8および図4に示されるように、エルタペネムは、6週目と12週目のほとんどの時点で、db/dbマウスの経口耐グルコース能(OGT)を有意に増加させた。しかし、ほとんどの測定ポイントで、メトホルミンで治療されたマウスにOGTの有意な変化は見られず、また、16週目と18週目のほとんどの測定ポイントで、db/dbマウスのグループ間ではわずかな変化しか観察されなかった。
表8に、グループのOGTTレベルの平均値±SEMの値を示す。上記で説明したように、上付き文字のイタリック体の文字が重ならない場合、値の差は有意でした(P<0.05)。
次に、以下の表9に示すように、OGTTの曲線下総面積(AUC)をプロットして計算した。結果、6、12、および16週目では、エルタペネムで治療されたマウス(G4およびG5)のAUCは、メトホルミンで治療されたマウス(G3)および未治療のdb/dbマウス(G2)のAUCよりも有意に小さかった(P<0.05)ことを示す。どの測定ポイントでも、G2グループとG3グループの間のAUCには、統計的有意性はなかった。
上記の表9には、グループのOGTTのAUCの平均値±SEMの値がリストされており、上記で説明したように、上付き文字のイタリック体の文字が重なっていない場合、値の差は有意でした(P<0.05)。
これらの結果は、エルタペネムは、治療を10週間停止した後でも、db/dbマウスの経口耐グルコース能を効果的に増加させることを示す。
(2-4)DMH治療による炎症マーカーのレベル
炎症マーカーのレベルは19週目に測定された。血糖(GLU)とクレアチニン(Cr)は、試験グループ(G2~G6)のマウスの間では類似していたが、G1よりも高かった。試験グループ(G2~G6)のマウスでは、他の炎症性メーカーの有意な変化は見られなかった。
炎症マーカーのレベルは19週目に測定された。血糖(GLU)とクレアチニン(Cr)は、試験グループ(G2~G6)のマウスの間では類似していたが、G1よりも高かった。試験グループ(G2~G6)のマウスでは、他の炎症性メーカーの有意な変化は見られなかった。
(2-5)DMH治療後の組織学的変化
マウスの肝臓、腎臓、膵臓、および精巣上体脂肪パッドは、損傷について組織学的に調べられた。
マウスの肝臓、腎臓、膵臓、および精巣上体脂肪パッドは、損傷について組織学的に調べられた。
結果は、図5に示すように、すべてのマウスの膵臓には組織学的変化がないことを示した。db/dbマウスの中心静脈周囲の肝細胞には微量のグリコーゲンが蓄積していると見られたが、m/mマウスでは見られなかった。
m/mマウスの腎臓には組織学的変化は見られなかったが、一部のdb/dbマウスでは、尿細管上皮細胞の変性と壊死、石灰化沈着、ヒアリンキャストが観察された。これらの組織学的変化は、エルタペネムで治療されたマウスよりも、メトホルミンで治療されたマウスの方がより明白でした。
精巣上体脂肪パッドでは、油滴(oil droplet)はm/mマウスよりもdb/dbマウスの方が大きく、各グループ間の組織学的差異は観察されなかった。
エルタペネムの治療後、肝臓、腎臓、膵臓および精巣上体脂肪パッドに重大な損傷は観察されなかった。
実施例3:治療停止後のグルコース代謝障害に対するβ-ラクタム化合物治療の効果
治療停止後のβ-ラクタム化合物の効果を調べるために、6匹の8週齢のm/mマウスを正常対照(G7)として使用し、42匹の7週齢または8週齢のdb/dbマウスはランダムに7つのグループ(G8~G14)に分けられた。以下の表10で説明されているように、各グループは異なる治療を受けた。
治療停止後のβ-ラクタム化合物の効果を調べるために、6匹の8週齢のm/mマウスを正常対照(G7)として使用し、42匹の7週齢または8週齢のdb/dbマウスはランダムに7つのグループ(G8~G14)に分けられた。以下の表10で説明されているように、各グループは異なる治療を受けた。
具体的には、各グループで受けた治療は次のとおりである。
G7:m/mマウス、水を自由に摂取、毎日生理食塩水を腹腔内投与(10μL/g体重)
G8:db/dbマウス、水を自由に摂取、毎日生理食塩水を腹腔内投与(10μL/g体重)
G9:db/dbマウス、毎日エルタペネム(DMH)を腹腔内投与(0.41mg/g体重、ヒトでは0.033g/kgに相当)
G10:db/dbマウス、毎日メロペネム水和物(MER)を腹腔内投与(0.205mg /g体重、ヒトでは0.017g/kgに相当)
G11:db/dbマウス、毎日セフトリアキソン(CEFT)を腹腔内投与(0.82mg/ g体重、ヒトでは0.067g/kgに相当)
G12:db/dbマウス、毎日ペニシリンG(PEN)を腹腔内投与(1.473mg/g体重、ヒトでは0.12g/kgに相当)
G13:db/dbマウス、毎日ティエナム(TIE)を腹腔内投与(0.41mg/g体重、ヒトでは0.033g/kgに相当)
G14:db/dbマウス、毎日メトホルミン(MET)を経口投与(0.3mg/g体重)
G7:m/mマウス、水を自由に摂取、毎日生理食塩水を腹腔内投与(10μL/g体重)
G8:db/dbマウス、水を自由に摂取、毎日生理食塩水を腹腔内投与(10μL/g体重)
G9:db/dbマウス、毎日エルタペネム(DMH)を腹腔内投与(0.41mg/g体重、ヒトでは0.033g/kgに相当)
G10:db/dbマウス、毎日メロペネム水和物(MER)を腹腔内投与(0.205mg /g体重、ヒトでは0.017g/kgに相当)
G11:db/dbマウス、毎日セフトリアキソン(CEFT)を腹腔内投与(0.82mg/ g体重、ヒトでは0.067g/kgに相当)
G12:db/dbマウス、毎日ペニシリンG(PEN)を腹腔内投与(1.473mg/g体重、ヒトでは0.12g/kgに相当)
G13:db/dbマウス、毎日ティエナム(TIE)を腹腔内投与(0.41mg/g体重、ヒトでは0.033g/kgに相当)
G14:db/dbマウス、毎日メトホルミン(MET)を経口投与(0.3mg/g体重)
治療は合計3週間続いた。つまり、すべての投与は3週間後に中止された。試験または測定は、投与の開始時点(ベースラインまたは0週目としても注釈が付けられる)、投与が3週間行われた時点(3週目としても注釈が付けられる)、投与が3週間停止された時点(6週目としても注釈が付けられる)、および投与が6週間停止された時点(9週目としても注釈が付けられる)を含む所定の時点で実施された。試験と結果は次のように説明された。
(3-1)体重に対するβ-ラクタム化合物治療の効果
以下の表11に示すように、対照グループを除いて、G12マウスは研究期間全体にわたって最も低い体重を示した(P<0.05)。
以下の表11に示すように、対照グループを除いて、G12マウスは研究期間全体にわたって最も低い体重を示した(P<0.05)。
上記の表11では、各グループの体重の平均値±SEMの値が表されており、上記で説明したように、上付き文字のイタリック体の文字が重なっていない場合、値の差は有意でした(P<0.05)。
(3-2)食物と水の摂取量に対するβ-ラクタム化合物治療の効果
以下の表12に示すように、DMH、CEFTおよびPENの治療により、db/dbマウスの食物の摂取量が有意に減少し(P<0.05)、DMH、CEFT、TIEおよびPENの治療により、db/dbマウスの水の摂取量が有意に減少すること(P<0.05)がわかった。
以下の表12に示すように、DMH、CEFTおよびPENの治療により、db/dbマウスの食物の摂取量が有意に減少し(P<0.05)、DMH、CEFT、TIEおよびPENの治療により、db/dbマウスの水の摂取量が有意に減少すること(P<0.05)がわかった。
上記の表12では、各グループの食物と水の摂取量の平均値±SEMの値が表されており、上記で説明したように、上付き文字のイタリック体の文字が重なっていない場合、値の差は有意でした(P<0.05)。
(3-3)経口グルコース負荷試験に対するβ-ラクタム化合物治療の効果
OGTTは、6週目と9週目の時点、つまり、投与がそれぞれ3週間と6週間停止された時点で実行された。
OGTTは、6週目と9週目の時点、つまり、投与がそれぞれ3週間と6週間停止された時点で実行された。
図6Aに示すように、G9およびG12グループのグルコース濃度は、30分間および60分間の時点で、G8グループよりも有意に低かった。また、図6Bに示されるように、G9およびG12グループのグルコース濃度は、30分間、60分間、および120分間の時点で、G8グループよりも有意に低いことから、DMHとPENは、投与が少なくとも3週間中止されたとしても、血糖恒常性の調節には依然として有効であることを示唆している。
さらに、以下の表13に示すように、OGTTの総AUCをプロットして計算した。結果、β-ラクタム化合物で治療されたマウス(すなわち、G9~G13グループ)のAUCは、治療が少なくとも3週間停止された後でも、未治療のマウス(G8グループ)のAUCよりも小さかった(P<0.05)ことを示す。
上記の表13には、各グループのOGTTのAUCの平均値±SEMの値がリストされており、上記で説明したように、上付き文字のイタリック体の文字が重なっていない場合、値の差は有意でした(P<0.05)。
(3-4)血漿生化学的パラメータ分析
各グループのマウスの血漿中のAST、ALT、BUN、Cr、およびHbA1cの濃度は、9週目、すなわち、治療を6週間停止した後に測定された。結果を以下の表14にまとめる。
各グループのマウスの血漿中のAST、ALT、BUN、Cr、およびHbA1cの濃度は、9週目、すなわち、治療を6週間停止した後に測定された。結果を以下の表14にまとめる。
結果、糖尿病マウスのAST、ALT、BUN、CrおよびHbA1cのレベルは、β-ラクタム化合物で治療することによって減少することがわかった。例えば、治療を6週間停止した後でも、DMHにより、AST、ALTおよびHbA1cのレベルを低下させ、MERにより、ASTのレベルを低下させ、CEFTにより、AST、ALT、BUN、CrおよびHbA1cのレベルを低下させ、PENにより、ALT、BUN、Cr、およびHbA1cのレベルを低下させ、また、TIEにより、HbA1cのレベルを低下させることができる。
上記の表14には、各グループの各パラメーターの平均値±SEMの値がリストされており、上記で説明したように、上付き文字のイタリック体の文字が重なっていない場合、値の差は有意でした(P<0.05)。
以上のことから、本開示のβ-ラクタム化合物は、グルコース代謝障害の改善に長時間作用する効果を示すので、患者の生活の質とグルコース代謝障害の治療へのコンプライアンスを改善するのに役立つことができる。
本開示のいくつかの実施形態は、以上で詳細に説明されてきたが、当業者は、本開示の教示および利点から実質的に逸脱することなく、示された特定の実施形態に様々な修飾および変更を加えることが可能である。そのような修飾および変更は、添付の特許請求の範囲に記載されている本開示の精神および範囲に含まれる。
Claims (15)
- 必要とする対象におけるグルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療に使用するための化合物であって、
前記の化合物は、有効量で前記対象に投与され、
前記の化合物は、式(I):
R2は、H、または(C1-C6)-アルキル基であり、
R4は、H、(C1-C6)-アルキル基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、当該アルカリ金属またはアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムまたはマグネシウムである。)
で表されるものまたはその薬学的に許容される塩であり、
前記グルコース代謝障害の長時間作用型の予防または治療は、前記の化合物の投与後にグルコース代謝障害の症状を2日間を超えて予防または治療することである、
使用するための化合物。 - R3は、以下の式(I-a)~(I-l):
(式中、R9およびR13は、独立して、H、(C1-C6)-アルキル基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、当該アルカリ金属またはアルカリ土類金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウムまたはマグネシウムであり、
R10およびR11は、独立して、H、ハロゲン、シアノ基、(C1-C6)-アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、(C1-C6)-アルコキシ基、(C1-C6)-アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、(C1-C6)-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-C6)-アルキルアミノスルホニル基、カルバモイル基、(C1-C6)-アルキルカルバモイル基、ジ-(C1-C6)-アルキルカルバモイル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、アミノ基、(C1-C6)-アルキルアミノ基、ジ-(C1-C6)-アルキルアミノ基、(C1-C6)-アルカノイルアミノ基、(C1-C6)-アルカノイル(N-(C1-C6)-アルキル)アミノ基、(C1-C6)-アルカンスルホンアミド基、または(C1-C6)-アルキル-S(O)n(ここで、nは0~2である。)であり、
R12は、Hまたは(C1-C6)-アルキル基である。)
のいずれかで表される、請求項1に記載の使用するための化合物。 - 前記の化合物は、カルバペネムである、請求項3に記載の使用するための化合物。
- 前記の化合物は、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、パニペネム、トモペネム、レナペネム、テビペネム、ラズペネム、またはチエンペネムである、請求項4に記載の使用するための化合物。
- 前記のグルコース代謝障害は、肥満、過体重、高血糖症、高インスリン血症、耐グルコース能障害、1型糖尿病、および2型糖尿病からなる群から選択される、請求項1に記載の使用するための化合物。
- 前記のグルコース代謝障害は、高血糖症であり、
前記の投与により対象の血漿グルコースレベルを低下させる、請求項7に記載の使用するための化合物。 - 前記のグルコース代謝障害は、耐グルコース能障害であり、
前記の投与により対象の耐グルコース能を増加させる、請求項7に記載の使用するための化合物。 - 前記の長時間作用型の予防または治療は、投与後に少なくとも1週間持続する、請求項1に記載の使用するための化合物。
- 前記の長時間作用型の予防または治療は、投与後に少なくとも6週間持続する、請求項1に記載の使用するための化合物。
- 前記の長時間作用型の予防または治療は、投与後に6~10週間持続する、請求項1に記載の使用するための化合物。
- 前記の対象は、哺乳動物である、請求項1に記載の使用するための化合物。
- 前記の対象は、ヒトである、請求項1に記載の使用するための化合物。
- 前記の対象は、1型糖尿病または2型糖尿病に罹患している、請求項1に記載の使用するための化合物。
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