BR112021014509A2 - Compostos de beta-lactama ou sais dos mesmos para uso na prevenção de ação prolongada ou tratamento de um transtorno de metabolismo de glicose - Google Patents

Compostos de beta-lactama ou sais dos mesmos para uso na prevenção de ação prolongada ou tratamento de um transtorno de metabolismo de glicose Download PDF

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Yu Chi Kao
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Jyh Shing Hsu
Cheng Hsien Hsu
Yen Chun Huang
Ya Chien Huang
Chun Tsung Lo
Hui Fang Liao
Yu Wen Liu
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Abstract

compostos de beta-lactama ou sais dos mesmos para uso na prevenção de ação prolongada ou tratamento de um transtorno de metabolismo de glicose. a presente invenção se refere a um método de ação prolongada para prevenir ou tratar transtornos de metabolismo de glicose que incluem administrar um composto de beta-lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo. o método para prevenir ou tratar transtornos de metabolismo de glicose tem um efeito de ação prolongada que dura mais de dois dias mesmo após o medicamento ter sido interrompido.

Description

“COMPOSTOS DE BETA-LACTAMA OU SAIS DOS MESMOS PARA USO NA PREVENÇÃO DE AÇÃO PROLONGADA OU TRATAMENTO DE UM TRANSTORNO DE METABOLISMO DE GLICOSE” CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente revelação se refere a métodos para prevenir ou tratar transtornos de metabolismo de glicose, e se refere particularmente a métodos para prevenção ou tratamento de ação prolongada de transtornos de metabolismo de glicose administrando-se a um indivíduo em necessidade do mesmo um composto de beta-lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
ANTECEDENTES
[0002] A energia é necessária para o funcionamento normal dos órgãos do corpo. Muitos tecidos utilizam gordura ou proteína como uma fonte de energia, mas outros, como o cérebro e os glóbulos vermelhos, utilizam apenas glicose. Portanto, a glicose é a fonte de energia celular mais importante e, assim, seu metabolismo é altamente regulado.
[0003] Um alto nível de glicose no sangue estimula a secreção de insulina produzida pelas células beta pancreáticas. A insulina secretada no sangue ativa a captação de glicose pelos músculos e células adiposas, levando ao armazenamento de glicogênio e triglicerídeos e à síntese de proteínas e, através disso, o nível de glicose no sangue é mantido em uma faixa adequada. As interrupções dessa rede regulatória podem resultar em diabetes e suas síndromes associadas.
[0004] Os transtornos de metabolismo de glicose podem causar hiperglicemia, hiperinsulinemia ou intolerância à glicose. Um exemplo de transtorno frequentemente associado a níveis aberrantes de glicose é a resistência à insulina, na qual as células hepáticas, adiposas e musculares perdem sua capacidade de responder aos níveis normais de insulina no sangue. A obesidade e a resistência à insulina compartilham uma relação complexa que leva ao desenvolvimento de vários tipos de transtornos metabólicos, como diabetes tipo 2. Os triglicerídeos acumulados nos adipócitos e os ácidos graxos livres liberados por essas células são precursores do colesterol que desempenham funções importantes no desenvolvimento e na progressão da diabetes e seus transtornos associados.
[0005] Os pacientes são considerados pré-diabetes por um certo período de tempo antes do diagnóstico clínico final de diabetes. A glicose de jejum diminuída (IFG, 100-126 mg/dl) e a tolerância à glicose diminuída (IGT, 140-200 mg/dl) são os dois principais testes para o diagnóstico de pré-diabetes. Os níveis de glicose no sangue de pessoas com pré-diabetes são mais altos que o normal, mas não são altos o suficiente para serem considerados diabetes. O pré- diabetes apresenta um risco maior de diabetes no futuro, bem como de doenças cardíacas. O pré-diabetes pode ser controlado por dieta e exercícios; por exemplo, diminuir o peso corporal em 5 a 10 % por meio de dieta e exercícios pode reduzir significativamente o risco de desenvolver diabetes no futuro. Intervenções médicas também podem ser necessárias para evitar que se transforme em diabetes.
[0006] Para manter o nível de glicose no sangue em um nível estável ao longo do dia, por exemplo, antes e após as refeições e durante o sono com horas de jejum prolongado,
são usados medicamentos com início, pico e duração diferentes dos efeitos de tratamento. Por exemplo, de acordo com a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, há quatro tipos de tratamentos com insulina, incluindo (i) insulina de ação rápida que começa a funcionar em apenas 15 minutos após a ingestão e atinge o pico em 30 a 90 minutos enquanto dura por três a cinco horas, (ii) insulina de ação curta que leva cerca de 30 a 60 minutos para se tornar ativa e atinge o pico em duas a quatro horas enquanto dura de cinco a oito horas, (iii) insulina de ação intermediária que leva de um a três horas para começar a funcionar e picos em oito horas, durando de 12 a 16 horas, e (iv) insulina de ação prolongada que leva mais tempo para começar a funcionar, mas pode durar até 24 horas.
[0007] Apesar de uma variedade de opções de tratamento, o controle dos transtornos de metabolismo de glicose ainda representa um problema. Os pacientes nem sempre atingem suas metas glicêmicas, e a adesão a um plano de tratamento que depende de dosagem frequente e específica para refeições deixa margem para erro humano. Os tratamentos com efeitos de ação prolongada são preferenciais devido ao fato de que o número de injeções no tratamento para controle de nível de glicose é baixo, melhorando a qualidade de vida dos pacientes e sua adesão ao tratamento. No entanto, a insulina de ação mais longa atual é de 42 horas e ainda requer uma injeção diária.
[0008] Portanto, ainda há uma necessidade não atendida de composições e métodos úteis para terapia de longa ação de transtornos do metabolismo da glicose.
SUMÁRIO
[0009] Tendo em vista o anteriormente mencionado, a presente revelação fornece um composto de beta-lactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode prevenir ou tratar um transtorno de metabolismo de glicose com um efeito de ação prolongada.
[0010] Em uma modalidade da presente revelação, um método para prevenção ou tratamento de ação prolongada de transtornos de metabolismo de glicose em um indivíduo em necessidade do mesmo é fornecido. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de beta-lactama ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] Em uma modalidade da presente revelação, o composto de beta-lactama para uso na prevenção ou tratamento de ação prolongada de um transtorno de metabolismo de glicose é um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I), em que: R1 e R3 são independentemente H ou uma fração substituída ou não substituída selecionada a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, fluoroalquila, cloroalquila, bromoalquila,
iodoalquila, perfluoroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, carboxila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroaralquila, heteroaralquenila, heteroaralquinila, heterociclila, acila, benzila, fenila, aminocarbonila, aminoalquila, amino, hidroxila, alcóxi, acilóxi, sililóxi, amido, imidoíla, carbamoíla, halo, tio, tioéter, sulfo, sulfônico, sulfamoíla, tiazolila, tiazolidinila, pirrolila, pirrolidinila, triazolila, azetidinila e sulfonamido; R2 é H ou (C1-C6)-alquila; e R4 é H ou (C1-C6)-alquila ou metal alcalino ou metal alcalinoterroso, em que o metal alcalino ou o metal alcalinoterroso é sódio, potássio, lítio, césio, rubídio, bário, cálcio ou magnésio.
[0012] Em uma modalidade da presente revelação, o composto da fórmula (I) pode ser um composto representado pela fórmula (II) abaixo: (II), em que R é definido como R1 acima, e R2 e R3 são como definido acima.
[0013] Em uma modalidade da presente revelação, na fórmula (I) ou (II), R3 pode ser representado por uma das fórmulas (I-a) a (I-l) abaixo:
(I-a),
(I-b), (I-c),
(I-d), (I-e),
(I-f), (I-g),
(I-h),
(I-i), (I-j),
(I-k), e (I-l), em que: R9 e R13 são independentemente H ou (C1-C6)-alquila ou metal alcalino ou metal alcalinoterroso, em que o metal alcalino ou o metal alcalinoterroso é sódio, potássio, lítio, césio, rubídio, bário, cálcio ou magnésio; R10 e R11 são independentemente H, halo, ciano, (C1- C6)-alquila, nitro, hidróxi, carbóxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1- C6)-alcoxicarbonila, aminossulfonila, (C1-C6)- alquilaminossulfonila, di-(C1-C6)-alquilaminossulfonila, carbamoíla, (C1-C6)-alquilcarbamoíla, di-(C1-C6)- alquilcarbamoíla, trifluorometila, ácido sulfônico, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C1-C6)-alquilamino, (C1-C6)- alquanoilamino, (C1-C6)-alquanoil(N-(C1-C6)-alquil)amino, (C1-C6)-alcanossulfonamido, ou (C1-C6)-alquil-S(O)n, em que n é 0 a 2; e R12 é H ou (C1-C6)-alquila.
[0014] Em uma modalidade da presente revelação, o composto da fórmula (II) pode ser um composto representado pela seguinte fórmula:
(IIA), (IIB), (IIC), ou (IID), em que R é definido como R1 acima.
[0015] Em uma modalidade da revelação, o composto para uso na prevenção ou tratamento de ação prolongada de um transtorno de metabolismo de glicose é um composto representado pela fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(III), em que: R' é H ou uma fração substituída ou não substituída selecionada a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, fluoroalquila, cloroalquila, bromoalquila, iodoalquila, perfluoroalquila, arila, fenila, fenoxila, benzila, naftalenila, isoxazolila, piperazinila, oxopiperazinila, pirrolidinila, pirazolila, piridiazinila, heteroarila, piridinila, ciclopentapiridinila, quinolinila, cicloalquila, cicloalquenila, carboxila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroaralquila, heteroaralquenila, heteroaralquinila, heterociclila, acila, aminocarbonila, aminoalquila, amino, imino, alquilamino, imidazolila, oxoimidazolidinila, ciano, furanila, hidroxila, alcóxi, acilóxi, sililóxi, amido, imidoíla, carbamoíla, triazinanila, triazolila, tetrazolila, halo, tio, tioéter, tienila, tietanila, tiofenila, tiazolila, tiadiazolila, sulfo, sulfanila, sulfonila, fosfônico, sulfônico e sulfonamido; R5 é H ou um alcóxi substituído ou não substituído; e R6 é conectado com R7 para formar um heterociclo de 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
[0016] Em uma modalidade da presente revelação, o composto da fórmula (III) pode ser um composto representado pela seguinte fórmula: (IIIA), ou (IIIB), em que R' e R5 são como definido acima, e R8 é definido como R'.
[0017] Em uma modalidade da presente revelação, na fórmula (IIIA), R' é uma fração substituída selecionada a partir do grupo que consiste em alquila, hidroxialquila, arila, heteroarila e aralquila.
[0018] Em uma modalidade da presente revelação, na fórmula (IIIB), R5 é H ou metóxi, e R8 é uma fração substituída selecionada a partir do grupo que consiste em heteroarila, heterociclila, alcóxi e tio.
[0019] Em uma modalidade da presente revelação, o composto de beta-lactama para uso na prevenção ou tratamento de ação prolongada de um transtorno de metabolismo de glicose pode ser um ou mais dentre penicilinas, cefalosporinas e carbapenéns. Em outra modalidade, o composto de beta-lactama é selecionado a partir do grupo que consiste em ertapeném, doripeném, imipeném, meropeném, biapeném, panipeném, tomopeném, lenapeném, tebipeném, razupeném, tiempeném, penicilina G, penicilina O, penicilina N, penicilina K, penicilina V, feneticilina, propacilina, ampicilina, amoxicilina, azlocilina, carbenicilina, epicilina, meticilina, mezlocilina, oxacilina, piperacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, sulbenicilina, ticarcilina, nafcilina, metampicilina, oxacilina, ceftriaxona, cefalotina, cefoxitina, cefotetano, ceftazidima, cefotaxima, cefepima, cefacetrila, cefadroxila, cefalexina, cefaloglicina, cefalônio, cefaloridina, cefapirina, cefatrizina, cefazaflur, cefazedona, cefazolina, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefonicida, cefprozila, cefuroxima, cefuzonam, cefmetazol, cefbuperazona, cefminox, cefotiam, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoreno, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefovecina, cefpimizol, cefpodoxima, cefteram, ceftibuteno, ceftiofur, ceftioleno, ceftizoxima, cefoperazona, cefclidina, cefiderocol, cefluprenam, cefoselis, cefozoprano, cefpiroma, cefquinoma, ceftobiprol, ceftarolina, ceftolozano, cefaparol, cefmatileno, cefsumida e uma combinação dos mesmos.
[0020] Em uma modalidade da presente revelação, a prevenção ou tratamento de ação prolongada de um transtorno de metabolismo de glicose consiste na prevenção ou tratamento de um sintoma do transtorno de metabolismo de glicose por mais de dois dias após a administração do composto (isto é, o medicamento do composto é interrompido). Em outra modalidade, o efeito de ação prolongada na prevenção ou tratamento do transtorno de metabolismo de glicose dura pelo menos uma semana após a administração do composto. Ainda em outra modalidade, o efeito de ação prolongada dura pelo menos 6 semanas após a administração do composto. Ainda em outra modalidade, o efeito de ação prolongada dura 6 a 10 semanas após a administração do composto.
[0021] Em uma modalidade da presente revelação, o transtorno de metabolismo de glicose é obesidade, sobrepeso, hiperglicemia, hiperinsulinemia, intolerância à glicose, diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2. Em outra modalidade, o transtorno de metabolismo de glicose é hiperglicemia, e a administração reduz um nível de glicose no plasma no indivíduo. Ainda em outra modalidade, o transtorno de metabolismo de glicose é intolerância à glicose, e a administração aumenta a tolerância à glicose no indivíduo.
[0022] Em uma modalidade da presente revelação, o indivíduo é mamífero. Em outra modalidade, o indivíduo é humano.
[0023] Em uma modalidade da presente revelação, o indivíduo sofre de diabetes tipo 1. Em outra modalidade, o indivíduo sofre de diabetes tipo 2.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0024] A FIG. 1 mostra as concentrações de glicose no sangue na semana 3 após o tratamento de ertapeném. DB: camundongos db/db alimentados por via oral com água destilada e injetados por via intraperitoneal (i.p.) com uma solução salina. DB+DMH: camundongos db/db tratados com ertapeném (0,41 mg/g de bw/dia), i.p.
[0025] A FIG. 2 mostra o histórico de diferentes tecidos após o tratamento de ertapeném. DB: camundongos db/db alimentados por via oral com água destilada e injetados por via intraperitoneal (i.p.) com uma solução salina. DB+DMH: camundongos db/db tratados com ertapeném (0,41 mg/g de bw/dia), i.p. Barra de escala: 40 µm. EFP: coxins de gordura epididimal.
[0026] A FIG. 3 ilustra o esquema do tempo de tratamento, idades do camundongo e tempo de aquisição de dados. A glicose plasmática em jejum (FPG) é medida nas semanas indicadas com OneTouch UltraEasi. O teste de tolerância à glicose oral (OGTT) foi feito nas semanas indicadas com seringas. Os níveis de alguns marcadores inflamatórios de fígado e rim foram analisados na semana 19 (indicado com uma seta). Todos os medicamentos foram interrompidos na semana 6.
[0027] A FIG. 4 mostra as concentrações de glicose no sangue nas semanas 6, 12, 16 e 18 após o tratamento. : camundongos m/m alimentados por via oral com água destilada e injetados por via intraperitoneal (i.p.) com uma solução salina. : camundongos db/db tratados da mesma forma que os camundongos m/m. : camundongos db/db administrados por via oral com metformina (MET) (0,3 mg/g de bw/dia). : camundongos db/db tratados com ertapeném (0,1 mg/g de bw/dia), i.p. : camundongos db/db tratados com ertapeném (0,2 mg/g de bw/dia), i.p. : camundongos db/db tratados com ertapeném (0,4 mg/g de bw/dia), i.p.
[0028] A FIG. 5 mostra o histórico de quatro tecidos diferentes após o tratamento. G1: camundongos m/m, água ad libitum, solução salina, i.p. (10 µl/g de bw) diariamente; G2: camundongos db/db, água ad libitum, solução salina, i.p. (10 µl/g de bw) diariamente; G3: camundongos db/db, metformina (MET) por via oral (0,3 mg/g de bw /dia); G4: camundongos db/db, ertapeném, i.p. (0,1 mg/g de bw /dia); G5: camundongos db/db, ertapeném, i.p. (0,2 mg/g de bw /dia); G6: camundongos db/db, ertapeném, i.p. (0,4 mg/g de bw /dia). Barra de escala: 40 µm. EFP: coxins de gordura epididimal.
[0029] As FIGs. 6A e 6B mostram as concentrações de glicose no sangue na semana 6 (FIG. 6A) e semana 9 (FIG. 6B) após o tratamento. : camundongos m/m alimentados por via oral com água destilada e injetados por via intraperitoneal (i.p.) com uma solução salina. : camundongos db/db tratados da mesma forma que os camundongos m/m. : camundongos db/db tratados com ertapeném (DMH) (0,41 mg/g de bw/dia), i.p. : camundongos db/db tratados com hidrato de meropeném (MER) (0,205 mg/g de bw/dia), i.p. : camundongos db/db tratados com ceftriaxona (CEFT) (0,82 mg/g de bw/dia), i.p. : camundongos db/db tratados com penicilina G (PEN) (1,473 mg/g de bw/dia). : camundongos db/db tratados com tienam (TIE) (0,41 mg/g de bw/dia). : camundongos db/db administrados por via oral com metformina (MET) (0,3 mg/g de bw/dia).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0030] Os exemplos a seguir são usados para ilustrar a presente revelação. Um técnico no assunto pode conceber facilmente as outras vantagens e efeitos da presente revelação, com base na revelação do relatório descritivo. A presente revelação também pode ser implantada ou aplicada como descrito em diferentes exemplos. É possível modificar ou alterar os seguintes exemplos para realizar essa revelação sem violar seu espírito e escopo, para diferentes aspectos e aplicações.
[0031] É adicionalmente notado que, como usado nesta revelação, as formas singulares “um”, “uma” e “o”, “a” incluem referências no plural, salvo se expressa e inequivocamente limitadas a um referente. O termo “ou” é usado intercambiavelmente com o termo “e/ou” salvo se o contexto indicar claramente o contrário.
[0032] O termo “paciente” ou “indivíduo” como usado intercambiavelmente no presente documento no contexto de uma terapia se refere a um ser humano ou um animal não humano, como o recipiente de uma terapia ou cuidado preventivo.
[0033] A frase “tolerância à glicose” como usado no presente documento se refere à capacidade de um indivíduo controlar o nível de glicose plasmática e/ou insulina plasmática quando a ingestão de glicose oscila. Por exemplo, a tolerância à glicose abrange a capacidade de reduzir o nível de glicose plasmática de volta para um nível antes da ingestão de glicose em cerca de 120 minutos ou assim por diante.
[0034] A frase “pré-diabetes” como usado no presente documento se refere a uma condição que pode ser determinada pelo uso do teste de glicose plasmática em jejum (FPG) ou do teste oral de tolerância à glicose (OGTT). Ambos exigem que uma pessoa jejue durante a noite. No teste de FPG, a glicose no sangue de uma pessoa é medida, primeiro, pela manhã, antes de comer. No OGTT, a glicose no sangue de uma pessoa é verificada após o jejum e novamente 2 horas após a ingestão de uma bebida rica em glicose. Em um indivíduo saudável, um resultado de teste normal de FPG indicaria um nível de glicose abaixo de cerca de 100 mg/dl. Um indivíduo com pré-diabetes teria um nível de FPG entre cerca de 100 mg/dl e cerca de 125 mg/dl. Se o nível de glicose no sangue subir para cerca de 126 mg/dl ou mais, o indivíduo é determinado como tendo “diabetes”. No OGTT, a glicose no sangue do indivíduo é medida após um jejum e 2 horas após a ingestão de uma bebida rica em glicose. A glicose sanguínea normal em um indivíduo saudável está abaixo de cerca de 140 mg/dl em 2 horas após a bebida. Em um indivíduo pré- diabetes, a glicose no sangue em 2 horas é de cerca de 140 mg/dl a cerca de 199 mg/dl. Se a glicose no sangue de 2 horas subir para 200 mg/dl ou mais, o indivíduo é determinado como tendo “diabetes”.
[0035] A presente revelação fornece um método para tratar um paciente que sofre de hiperglicemia, hiperinsulinemia, intolerância à glicose, etc. Tais condições também são comumente associadas a muitos outros transtornos de metabolismo de glicose. Como tal, os pacientes de transtornos de metabolismo de glicose podem ser candidatos para terapia de acordo com os métodos da presente revelação.
[0036] A frase “transtorno de metabolismo de glicose” abrange qualquer transtorno caracterizado por um sintoma clínico ou uma combinação de sintomas clínicos que estão associados a um nível elevado de glicose e/ou um nível elevado de insulina em um indivíduo em relação a um indivíduo saudável. Níveis elevados de glicose e/ou insulina podem se manifestar nos seguintes transtornos e/ou condições: diabetes tipo 2 (por exemplo, diabetes com resistência à insulina), diabetes gestacional, resistência à insulina, tolerância à glicose diminuída, hiperinsulinemia, metabolismo da glicose prejudicado, pré- diabetes, transtornos metabólicos (como a síndrome metabólica, também conhecida como síndrome X), obesidade ou transtorno relacionado à obesidade.
[0037] Um exemplo de um paciente adequado pode ser aquele que é hiperglicêmico e/ou hiperinsulinêmico e que também é diagnosticado com diabetes mellitus (por exemplo, diabetes tipo 2). “Diabetes” se refere a uma doença progressiva do metabolismo de carboidratos envolvendo a produção ou utilização inadequada de insulina e é caracterizada por hiperglicemia e glicosúria.
[0038] O termo “hiperglicemia” como usado no presente documento é uma condição na qual uma quantidade elevada de glicose circula no plasma sanguíneo em relação a um indivíduo saudável e pode ser diagnosticada usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a hiperglicemia pode ser diagnosticada como tendo um nível de glicose no sangue em jejum entre 5,6 mM a 7 mM (pré-diabetes) ou maior que 7 mM (diabetes).
[0039] O termo “hiperinsulinemia” como usado no presente documento é uma condição na qual há níveis elevados de insulina circulante, enquanto os níveis de glicose no sangue podem estar elevados ou permanecer normais. A hiperinsulinemia pode ser causada pela resistência à insulina que está associada à dislipidemia, como triglicerídeos altos, colesterol alto, lipoproteína de alta densidade baixa (LDL) e lipoproteína de alta densidade baixa (HDL), ácido úrico alto, síndrome dos ovários policísticos, diabetes tipo 2 e obesidade. A hiperinsulinemia pode ser diagnosticada como tendo um nível de insulina no plasma superior a cerca de 2 µU/ml.
[0040] Um paciente com qualquer um dos transtornos acima pode ser um candidato adequado com necessidade de uma terapia de acordo com a presente revelação, de modo a receber tratamento para transtornos de metabolismo da glicose. A administração dos compostos de β-lactama da presente revelação em tal indivíduo pode restaurar a homeostase da glicose e também pode diminuir um ou mais dos sintomas associados aos transtornos.
[0041] Os candidatos para tratamento usando os métodos da presente revelação podem ser determinados usando métodos de diagnóstico conhecidos na técnica, por exemplo, analisando-se os níveis de glicose e/ou insulina no plasma. Os candidatos para o tratamento incluem aqueles que exibiram ou estão exibindo níveis de glicose/insulina plasmática acima do normal. Esses pacientes incluem aqueles que têm uma concentração de glicose no sangue em jejum (onde o teste é feito após 8 a 10 horas de jejum) superior a cerca de 100 mg/dl, por exemplo, superior a cerca de 110 mg/dl, superior a cerca de 120 mg/dl, cerca de 150 mg/dl até cerca de 200 mg/dl ou mais. Indivíduos adequados para serem tratados também incluem aqueles que têm uma concentração de glicose no sangue pós-prandial de 2 horas ou uma concentração após um teste de tolerância à glicose
(por exemplo, 2 horas após a ingestão de uma bebida rica em glicose), em que a concentração é superior a cerca de 140 mg/dl, por exemplo, superior a cerca de 150 mg/dl até 200 mg/dl ou mais. A concentração de glicose também pode ser apresentada na unidade de mmol/l, que pode ser adquirida dividindo-se mg/dl por um fator de 18.
[0042] Os indivíduos com suspeita de ter, ou em risco de desenvolver um transtorno do metabolismo da glicose são contemplados para a terapia descrita no presente documento.
[0043] O termo “tratamento” como usado no presente documento se refere a uma situação em que pelo menos uma melhoria dos sintomas associados à condição que aflige o indivíduo é alcançada, onde a melhoria se refere a pelo menos uma redução na magnitude de um parâmetro, por exemplo, um sintoma, associado à condição a ser tratada. Como tal, o tratamento inclui uma situação em que a condição, ou pelo menos um sintoma associado à mesma, é reduzida ou evitada. O tratamento inclui: (i) como intercambiável com prevenção, reduzir o risco de desenvolvimento de sintomas clínicos, incluindo fazer com que os sintomas clínicos não se desenvolvam, por exemplo, prevenir a progressão da doença para um estado prejudicial ou indesejado; e (ii) inibição, isto é, interromper o desenvolvimento ou desenvolvimento adicional de sintomas clínicos, por exemplo, mitigar ou inibir completamente uma doença ativa (por exemplo, diminuir o nível de insulina e/ou glicose na corrente sanguínea, aumentar a tolerância à glicose para minimizar a oscilação dos níveis de glicose e/ou proteção contra doenças causadas pela interrupção da homeostase da glicose).
[0044] Os métodos relacionados a transtornos do metabolismo da glicose descritos no presente documento incluem, por exemplo, o uso dos compostos de β-lactama descritos acima para terapia isolada ou em combinação com outros tipos de terapia. O método envolve a administração a um indivíduo de um composto de β-lactama da presente revelação (por exemplo, por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa). Como observado acima, os métodos são úteis no contexto de tratamento ou prevenção de uma ampla variedade de transtornos relacionados ao metabolismo da glicose.
[0045] Os métodos da presente revelação envolvem administrar um composto de β-lactama da presente revelação em um indivíduo que tem um transtorno de metabolismo de glicose. Os métodos da presente revelação incluem administrar um composto representado pela fórmula (I), (II), ou (III) como revelado acima no contexto de uma variedade de condições que incluem os transtornos como exemplificado acima (tanto na terapia de prevenção quanto de pós- diagnóstico).
[0046] Em uma modalidade, o composto de β-lactama da presente revelação para uso na prevenção ou tratamento de ação prolongada de um transtorno de metabolismo de glicose pode ser carbapenéns representadas pela fórmula (IIA), (IIB), (IIC) ou (IID), como ertapeném, doripeném, imipeném, meropeném, biapeném e panipeném.
[0047] Em uma modalidade, o composto de β-lactama da presente revelação para uso na prevenção ou tratamento de ação prolongada de um transtorno de metabolismo de glicose pode ser penicilinas representado pela fórmula (IIIA), como penicilina G, penicilina O, penicilina N, penicilina K,
penicilina V, feneticilina, propacilina, ampicilina, amoxicilina, azlocilina, carbenicilina, epicilina, meticilina, mezlocilina, oxacilina, piperacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, sulbenicilina, ticarcilina, nafcilina, metampicilina e oxacilina.
[0048] Em uma modalidade, o composto de β-lactama da presente revelação para uso na prevenção ou tratamento de ação prolongada de um transtorno de metabolismo de glicose pode ser cefalosporinas representadas pela fórmula (IIIB), como ceftriaxona, cefalotina, cefoxitina, cefotetano, ceftazidima, cefotaxima, cefepima, cefacetrila, cefadroxila, cefalexina, cefaloglicina, cefalônio, cefaloridina, cefapirina, cefatrizina, cefazaflur, cefazedona, cefazolina, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefonicida, cefprozila, cefuroxima, cefuzonam, cefmetazol, cefbuperazona, cefminox, cefotiam, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoreno, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefovecina, cefpimizol, cefpodoxima, cefteram, ceftibuteno, ceftiofur, ceftioleno, ceftizoxima, cefoperazona, cefclidina, cefiderocol, cefluprenam, cefoselis, cefozoprano, cefpiroma, cefquinoma, ceftobiprol, ceftarolina, ceftolozano, cefaparol, cefmatileno e cefsumida.
[0049] Nos métodos da presente revelação, o composto de β-lactama pode ser administrado em uma forma de uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode compreender um ou mais dentre os compostos de β-lactama descritos no presente documento e/ou um agente terapêutico adicional para o transtorno como exemplificado acima. A composição farmacêutica pode ser administrada a um indivíduo (por exemplo, um paciente humano) para, por exemplo, alcançar e/ou manter homeostase da glicose, por exemplo, para reduzir um nível de glicose na corrente sanguínea e/ou para reduzir um nível de insulina para uma faixa encontrada em um indivíduo saudável. Os indivíduos para tratamento incluem aqueles que têm um transtorno do metabolismo da glicose, como descrito no presente documento.
[0050] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente revelação compreendem ainda um carreador, diluente, excipiente ou solvato farmaceuticamente aceitável e podem ser preparadas em formas de dosagem adequadas. Exemplos de formas de dosagem adequadas são comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, grânulos, soluções e xaropes para administração oral; emplastros, pastas, cremes e pomadas medicinais para administração transdérmica; supositórios para administração retal; e soluções estéreis para administração por via de injeção ou aerossol.
[0051] Outros exemplos de formas de dosagem adequadas são aquelas com liberação sustentada e baseadas em, por exemplo, lipossomos, para administração por via oral ou por injeção.
[0052] As formas de dosagem também podem conter outros ingredientes convencionais, por exemplo, um agente conservante, um estabilizante, um tensoativo, um tampão, um sal regulador da pressão osmótica, um emulsificante, um adoçante, um corante, um agente aromatizante e similares.
[0053] Além disso, quando necessário para terapias particulares, a composição farmacêutica de acordo com a presente revelação também pode conter outros ingredientes farmacologicamente ativos, cuja administração simultânea é útil.
[0054] A quantidade do composto de beta-lactama de acordo com a presente revelação pode variar dentro de uma ampla faixa com base, por exemplo, no tipo de doença a ser tratada, na gravidade da doença, no peso corporal do paciente, na forma de dosagem, na via de administração selecionada, no número de administrações diárias e na eficácia do composto de beta-lactama selecionado. No entanto, um técnico no assunto pode determinar a quantidade ótima de uma maneira simples e rotineira com base na presente revelação, como necessário.
[0055] Nos métodos da presente revelação, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de beta-lactama é administrada a um indivíduo em necessidade. Ou seja, o composto de beta-lactama faz com que o nível de glicose plasmática e/ou insulina retorne para um nível normal em relação a um indivíduo saudável quando o composto é entregue para a corrente sanguínea em uma quantidade eficaz para um paciente que anteriormente não tinha um nível normal de glicose/insulina em relação a um indivíduo saudável antes de ser tratado. A quantidade administrada varia de acordo com o objetivo da administração, a saúde e condição física e idade do indivíduo a ser tratado, a atividade dos compostos empregados, a avaliação do médico responsável pelo tratamento da situação médica, a condição do indivíduo, o peso corporal do indivíduo, a gravidade da desregulação de glicose/insulina e o estágio da doença e outros fatores relevantes. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos que possam acompanhar a administração do composto.
[0056] Espera-se que a quantidade caia em uma faixa relativamente ampla que pode ser determinada por meio de testes de rotina. Por exemplo, a quantidade do composto empregado para restaurar a homeostase da glicose não é mais que cerca da quantidade que poderia ser irreversivelmente tóxica para o indivíduo (isto é, a dose máxima tolerada). Em outros casos, a quantidade está em torno ou até bem abaixo do limite tóxico, mas ainda em uma faixa de concentração eficaz ou mesmo tão baixa quanto a dose limite.
[0057] Além disso, doses e regimes de dosagem adequados podem ser determinados por comparação com indicadores do metabolismo da glicose. Essas dosagens incluem dosagens que resultam em níveis estabilizados de glicose e insulina, por exemplo, comparáveis a um indivíduo saudável, sem efeitos colaterais significativos. O tratamento de dosagem pode ser um esquema de dose única ou um esquema de dose múltipla (por exemplo, incluindo aumento e doses de manutenção). Como indicado abaixo, uma composição farmacêutica pode ser administrada em conjunto com outros agentes e, assim, as doses e os regimes podem variar nesse contexto também para se adequar às necessidades do indivíduo.
[0058] As doses individuais normalmente não são inferiores a uma quantidade necessária para produzir um efeito mensurável no indivíduo e podem ser determinadas com base na farmacocinética e farmacologia para absorção, distribuição, metabolismo e excreção (“ADME”) dos compostos ou seus subprodutos e, portanto, com base na disposição da composição dentro do assunto. Isso inclui a consideração da via de administração, bem como a quantidade de dosagem, que pode ser ajustada para enteral (aplicada através do trato digestivo para efeitos sistêmicos ou locais quando retida em parte do trato digestivo) ou parenteral (aplicada por outras vias que não o trato digestivo para efeitos sistêmicos ou locais). Por exemplo, a administração dos compostos é tipicamente através de injeção e frequentemente por via intravenosa, intramuscular ou uma combinação das mesmas.
[0059] A frase “em uma quantidade eficaz” significa que há uma diferença detectável entre um nível de um indicador medido antes e depois da administração da quantidade de uma terapia particular. Os indicadores incluem, porém sem limitação, glicose e insulina. Por exemplo, pode significar que a administração dessa quantidade a um indivíduo, em uma dose única, como parte de uma série da mesma ou de diferentes composições, seja eficaz para ajudar a restaurar a homeostase do metabolismo da glicose como avaliado por glicose e/ou níveis de insulina em um indivíduo. Como observado acima, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser ajustada em conexão com o regime de dosagem e análise de diagnóstico da condição do indivíduo (por exemplo, monitoramento dos níveis de glicose e/ou insulina no plasma) e similares.
[0060] As formas de dosagem da composição farmacêutica de acordo com a presente revelação podem ser preparadas de acordo com técnicas que são bem conhecidas pelos químicos farmacêuticos, incluindo mistura, granulação, compressão, dissolução, esterilização e similares.
[0061] O termo “ação prolongada” ou “efeito de ação prolongada” como usado intercambiavelmente no presente documento como um efeito na prevenção ou no tratamento de um transtorno de metabolismo de glicose que dura pelo menos 24 horas, pelo menos 48 horas, pelo menos 72 horas, pelo menos 96 horas, pelo menos uma semana, pelo menos dois semanas, pelo menos três semanas, pelo menos quatro semanas, pelo menos cinco semanas, pelo menos seis semanas, pelo menos sete semanas, pelo menos oito semanas, pelo menos nove semanas, pelo menos dez semanas, pelo menos onze semanas, ou pelo menos doze semanas mesmo após o medicamento do composto de β-lactama ser interrompido para ser administrado. Em uma modalidade, os compostos de β- lactama da presente revelação não são apenas úteis para prevenir ou tratar um transtorno de metabolismo de glicose, mas também exibem um efeito de ação prolongada na prevenção ou no tratamento de um transtorno de metabolismo de glicose mesmo após administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, em que o efeito de ação prolongada pode durar pelo menos dois dias, pelo menos uma semana, pelo menos dois semanas, pelo menos três semanas, pelo menos quatro semanas, pelo menos cinco semanas, pelo menos seis semanas, pelo menos sete semanas, pelo menos oito semanas, pelo menos nove semanas, pelo menos dez semanas, pelo menos onze semanas ou pelo menos doze semanas.
EXEMPLOS
[0062] Os exemplos a seguir são apresentados de modo a fornecer aos técnicos no assunto uma revelação e descrição completas de como fazer e usar a presente revelação, e não se destinam a limitar o escopo do que deve ser considerado como a invenção, nem para representar que os experimentos abaixo são todos ou os únicos experimentos realizados.
Esforços foram feitos para garantir a precisão no que diz respeito aos números usados (por exemplo, quantidades, pesos, temperatura, etc.), mas alguns erros experimentais e desvios devem ser contabilizados. Materiais e Métodos
[0063] Os materiais e métodos usados nos exemplos a seguir foram descritos em detalhes abaixo. Os materiais usados na presente revelação, mas não anotados no presente documento, estão comercialmente disponíveis. (1) Animais
[0064] Nos exemplos a seguir, camundongos db/db defeituosos no gene de receptor de leptina (Lepr) que exibem resistência à insulina similar aos pacientes com diabetes tipo 2 são usados para investigar os efeitos de compostos candidatos na regulação da homeostase da glicose no sangue.
[0065] Camundongos db/db de quatro a cinco semanas de idade (BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb/JNarl) e camundongos m/m (BKS.Cg-Dock7m +/Dock7m +) foram obtidos do National Laboratory Animal Center (Nangang, Taipei, Taiwan). Esses animais foram mantidos em uma instalação com um ciclo claro-escuro de 12 horas a 24±2 °C e 65±5 % de umidade e receberam alimentação (nº 5001; PMI Nutrition International, Brentwood, MO) e água ad libitum. Para experimentos, o peso corporal médio de camundongos m/m foi de aproximadamente 20 g e aquele dos camundongos db/db foi de aproximadamente 30 g.
[0066] O peso corporal do camundongo (bw) e as quantidades de água e ingestão de alimentos foram registrados semanalmente durante todo o período de estudo.
(2) Medição de glicose plasmática em jejum (FPG)
[0067] Para cada camundongo, o sangue foi coletado da veia da cauda e medido para os níveis de FPG usando um medidor de glicose no sangue (OneTouch UltraEasy, Johnson & Johnson, EUA) em um intervalo de tempo predestinado. (3) Teste oral de tolerância à glicose (OGTT)
[0068] Para OGTT, todos os camundongos jejuaram por 16 horas antes do teste, mas a água foi fornecida ad libitum. O sangue foi coletado da veia da cauda e os níveis de FPG foram medidos e registrados como os níveis básicos de glicose no sangue. Após as medições de FPG, os camundongos foram administrados por via oral com 2 mg/g de glicose (uma solução de glicose a 20 %) e medidos para os níveis de glicose no sangue em 15, 30, 60 e 120 min após a alimentação. A área total sob a curva (AUC) em OGTT foi plotada e calculada pelo Programa de Área Sob Coordenadas (StatsToDo Server, Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Universidade Chinesa de Hong Kong). (4) Outras análises
[0069] Marcadores inflamatórios, como aspartato aminotransferase sérica (AST), alanina aminotransferase (ALT), nitrogênio ureico no sangue (BUN), creatinina (Cr) e hemoglobina A1c (HbA1c) foram medidos usando um analisador químico BMC-Hitachi 717.
[0070] Para avaliação histopatológica, todos os camundongos foram sacrificados por asfixia com 95 % de CO2 no final do período de estudo. Seu cérebro, fígado, rim, pâncreas e coxins de gordura epididimal foram removidos, fixados em formalina tamponada com fosfato a 10 % e incluídos em parafina. Tecidos embebidos em parafina foram cortados em seções de 4 µm de espessura que foram, então, coradas com hematoxilina-eosina (isto é, coloração H&E). (5) Análise estatística
[0071] Os resultados calculados de pelo menos 6 camundongos em cada grupo experimental foram mostrados como médias ± SEM. Um valor de P < 0,05 foi considerado significativo (ANOVA seguida pelo teste de Duncan). Os tratamentos médicos foram considerados eficazes (valor de P < 0,05) na redução dos níveis de glicose no sangue se os níveis de FPG após o tratamento fossem significativamente menores que aqueles antes do tratamento, ou se os valores de tolerância oral à glicose (OGT) após o tratamento fossem significativamente maiores que aqueles antes do tratamento. Exemplo 1: Efeito de tratamento de ertapeném em um transtorno de metabolismo de glicose
[0072] Nesse exemplo, o efeito de ertapeném (doravante no presente documento também abreviado como “DMH”) em um transtorno de metabolismo de glicose é investigado em comparação com metformina (Met), uma conhecida farmacoterapia de primeira linha para o tratamento de diabetes tipo 2.
[0073] Doze camundongos db/db de 7 ou 8 semanas de idade foram divididos aleatoriamente em 2 grupos e injetados por via intraperitoneal (i.p.) com ou sem ertapeném (isto é, os grupos DB+DMH ou DB, respectivamente). Os tratamentos de cada grupo foram explicados especificamente na Tabela 1 abaixo. Tabela 1. Os camundongos foram divididos em 2 grupos para diferentes tratamentos
Camundongos Grupo Tratamento Usados 6 Solução salina, i.p. (10 µl/g DB camundongos de peso corporal (bw)/dia) m/m 6 Ertapeném, i.p. (0,41 mg/g de DB+DMH camundongos bw/dia) db/db
[0074] Cada camundongo foi tratado com solução salina ou ertapeném intraperitonealmente uma vez por dia, e esses tratamentos duraram um total de três semanas. Os testes e resultados foram descritos como a seguir. (1-1) Tratamento de ertapeném reduziu a ingestão de alimentos e água
[0075] Como mostrado na Tabela 2 abaixo, verificou-se que os camundongos tratados com ertapeném (ou seja, o grupo DB+DMH) tiveram a ingestão de alimentos e água reduzida durante todo o período de estudo (P < 0,05). Esse resultado mostrou claramente que o ertapeném é eficaz no controle da ingestão de alimentos e água em ratos com diabetes. Tabela 2. A ingestão média de água e alimentos entre os grupos de camundongo Semana Ingestão de dieta Ingestão de água Grupos (g/camundongo/dia) (ml/camundongo/dia) DB 5,8±1 13,3±2,7 DB+DMH 5,0±0,9* 6,8±1,6* * P < 0,05
(1-2) Tratamento com ertapeném aumentou a tolerância oral à glicose
[0076] OGTT foi realizado na semana 3, ou seja, no final do tratamento com ertapeném. Como mostrado na FIG. 1, a concentração de glicose no grupo BD+DMH foi significativamente menor que no grupo BD nos intervalos de tempo de 90 minutos e 120 minutos.
[0077] Além disso, a área total sob a curva (AUC) em OGTT foi plotada e calculada como mostrado na Tabela 3. Os resultados mostraram que a AUC de camundongos tratados com ertapeném (grupo DB+DMH) foi significativamente menor (P < 0,05) que a de camundongos não tratados (grupo DB). Tabela 3. AUCs de OGTT de dois grupos de camundongo Semana 3 Semanas Grupos DB 1666±81 DB+DMH 1298±186* * P < 0,05 (1-3) Análise de parâmetros bioquímicos do plasma
[0078] AST e ALT, anteriormente denominadas transaminase glutâmica oxaloacética (GOT) e transaminase pirúvica glutâmica sérica (GPT), respectivamente, são marcadores inflamatórios do fígado. BUN e Cr são marcadores inflamatórios do rim. Esses marcadores e HbA1c foram medidos na semana 3, ou seja, no final do tratamento com ertapeném. Os resultados foram relatados na Tabela 4. Verificou-se que os níveis de AST, ALT, BUN e HbA1c em camundongos com diabetes foram significativamente reduzidos pelo tratamento com ertapeném.
Tabela 4. Parâmetros bioquímicos no plasma em camundongos de dois grupos de camundongo Semana AST ALT BUN Creatinina HbA1c Grupos (U/l) (U/l) (mg/dl) (mg/dl) (%) DB 99±21 71±14 36±3 0,54±0,02 7,6±0,5 DB+DMH 61±7* 34±6* 27±2* 0,57±0,02* 6,1±0,8* * P < 0,05 (1-4) Alteração histológica do tratamento com ertapeném
[0079] No final do período de estudo, todos os camundongos foram sacrificados e seus cérebros, fígados, rins, pâncreas e bolsas de gordura epididimal (EFP) foram coletados e examinados histologicamente para lesões.
[0080] Como mostrado na FIG. 2, os resultados não indicaram alterações histológicas nos pâncreas, nos coxins de gordura do epidídimo e nos cérebros de todos os ratos.
[0081] Além disso, nos tecidos do fígado dos dois grupos, níveis muito leves a leves de armazenamento de glicogênio foram observados no citoplasma dos hepatócitos ao redor da região venosa central. A gravidade e a incidência desse armazenamento de glicogênio no grupo BD+DMH são menores que no grupo BD.
[0082] Em tecidos renais, a degeneração e a necrose de células epiteliais tubulares renais, deposição de mineralização e fundição de hialina foram observadas em alguns camundongos, enquanto a gravidade e a incidência de tais alterações histológicas não foram significativamente diferentes entre os dois grupos.
[0083] No geral, não foram observadas lesões significativas no cérebro, fígado, rim, pâncreas e coxins de gordura epididimal após o tratamento com ertapeném. Exemplo 2: Efeito de tratamento com ertapeném em um transtorno de metabolismo de glicose após o tratamento ter sido interrompido
[0084] Para examinar os efeitos dos tratamentos com ertapeném e metformina (Met) após o tratamento ter sido interrompido, oito camundongos m/m de 8 semanas foram usados como controle normal (G1), e quarenta camundongos db/db de 8 semanas de idade foram divididos aleatoriamente em 5 grupos (G2 a G6). Cada grupo recebe diferentes tratamentos, como explicado na Tabela 5 abaixo. Tabela 5. Os camundongos foram divididos em 6 grupos para diferentes tratamentos Grupo Camundongos Tratamento Usados G1 8 Solução salina, i.p. (10 µl/g de camundongos bw/dia) m/m G2 8 Solução salina, i.p. (10 µl/g de camundongos bw/dia) db/db G3 8 Metformina, oral (0,3 mg/g de camundongos bw/dia) db/db G4 8 Ertapeném, i.p. (0,1 mg/g de camundongos bw/dia) db/db
Grupo Camundongos Tratamento Usados G5 8 Ertapeném, i.p. (0,2 mg/g de camundongos bw/dia) db/db G6 8 Ertapeném, i.p. (0,4 mg/g de camundongos bw/dia) db/db
[0085] Os tratamentos duraram um total de seis semanas e todos os medicamentos foram interrompidos após seis semanas. Os testes foram realizados em intervalos de tempo com a idade do camundongo correspondente, como ilustrado no esquema da FIG. 3. Os testes e resultados foram descritos como a seguir. (2-1) Tratamentos com ertapeném reduzem o peso corporal
[0086] Como mostrado na Tabela 6 abaixo, verificou-se que os camundongos G1 tiveram o menor peso corporal durante todo o período de estudo (P < 0,05). Nenhuma mudança significativa no peso corporal foi encontrada entre os camundongos tratados com metformina (G3) e outros grupos de camundongos de teste.
[0087] No entanto, os camundongos G4 tinham peso corporal significativamente menor que os camundongos G2 e G3 durante as semanas 2 a 9, e os camundongos G6 tinham peso corporal mais baixo que os camundongos G2 (nas semanas 3 a 7 e 9) e os camundongos G3 (durante as semanas 3 a 9). Esses dados mostraram que os tratamentos com ertapeném (0,1 mg/g de bw e 0,4 mg/g de bw) tiveram efeitos positivos na redução do peso corporal em camundongos db/db. Esse efeito ocorreu devido ao fato de que os camundongos db/db reduziram sua ingestão de alimentos e água durante o tratamento com ertapeném. Tabela 6. Peso corporal entre os grupos de camundongo n° Semana Linha Grupos de 1 2 3 4 5 6 Base G1: 19,26 19,17± 20,33± 20,63±0 20,84± 20,98± 21,04± camundongos ±0,21a 0,16a 0,21a ,25a 0,26a 0,27a 0,23a m/m G2: 31,16 31,15± 33,61± 36,79± 37,59± 39,88± 40,85± camundongos ± 0,61b 0,51c 0,56d 0,86c 1,05c 1,35cd db/db 0,55b G3: 31,17 camundongos 30,81± 32,61± 35,97± 37,47± 40,15± 41,82± ± db/db + 0,3 0,48b 0,46bc 0,57cd 0,79c 0,93c 0,98d 0,47b Met G4: 29,44 camundongos 29,21± 29,95± 32,38± 33,49± 35,72± 36,73± ± db/db + 0,1 2,01b 1,79b 1,38b 1,13b 1,01b 0,95b 2,09b
DMH G5: 31,70 camundongos 31,31± 31,81± 34,36± 35,55± 37,76± 39,06± ± db/db + 0,2 1,48b 1,12bc 0,75bc 0,61bc 0,49bc 0,54bc 1,46b
DMH G6: 31,61 camundongos 31,23± 31,62± 33,98± 34,29± 36,44± 37,16± ± db/db + 0,4 0,98b 0,77bc 0,54b 0,59b 0,71b 0,8b 1,03b
DMH n° Semana Grupos 7 8 9 10 11 12 13 G1: 20,76 22,15± 22,56± 23,21± 23,89± 24,26± 24,43± camundongos ± 0,39a 0,35a 0,31a 0,23a 0,23a 0,31a m/m 0,33a n° Semana G2: 40,10 41,00± 42,09± 42,23± 43,09± 43,76± 44,22± camundongos ± 1,75bc 2,07cd 2,19b 2,5b 2,86b 3,14b db/db 1,52cd G3: 42,38 camundongos 43,04± 43,68± 43,40± 44,15± 45,24± 44,68± ± db/db + 0,3 1,54c 1,58d 1,4b 1,37b 1,37b 1,6b 1,25d Met G4: 36,68 camundongos 37,83± 38,46± 39,43± 40,86± 42,59± 44,21± ± db/db + 0,1 0,77b 0,8b 0,81b 0,82b 0,87b 0,99b 0,83b
DMH G5: 39,07 camundongos 39,99± 40,63± 41,39± 42,98± 44,66± 46,52± ± db/db + 0,2 0,39bc 0,27bcd 0,29b 0,35b 0,38b 0,45b 0,45bc
DMH G6: 37,16 camundongos 38,67± 39,72± 40,81± 42,61± 44,54± 45,69± ± db/db + 0,4 1,24b 1,36bc 1,34b 1,31b 1,63b 1,86b 0,93b
DMH n° Semana Grupos 14 15 16 17 18 19 G1: 23,07 24,41± 24,54± 24,59± 24,71± 23,58± camundongos ± 0,3a 0,34a 0,33a 0,38a 0,41a 0,37a m/m G2: 43,10 45,06± 46,08± 45,86± 46,57± 47,89± camundongos ± 3,23b 3,33b 3,36b 3,65b 3,7b db/db 3,17b G3: 43,94 camundongos 46,46± 47,68± 48,31± 49,57± 51,98± ± db/db + 0,3 1,39b 1,32b 1,38b 1,47b 1,66b 1,54b
DMH G4: 43,56 camundongos 45,90± 46,80± 47,21± 48,14± 50,91± ± db/db + 0,1 1,18b 1,29b 1,26b 1,23b 1,22b 1,08b
DMH n° Semana G5: 46,10 camundongos 48,58± 49,65± 49,96± 50,71± 52,73± ± db/db + 0,2 0,55b 0,63b 0,68b 0,87b 1,04b 0,51b
DMH G6: 45,08 camundongos 47,29± 48,79± 48,99± 50,70± 53,56± ± db/db + 0,4 1,95b 1,95b 1,87b 1,87b 1,99b 1,89b
DMH
[0088] Na Tabela 6, os valores da média do grupo ± EPM do peso corporal foram representados e a diferença no valor foi significativa (P < 0,05) entre as diferentes letras em itálico. Por exemplo, ao comparar os valores representados por a com b, houve significância estatística (P < 0,05) no peso corporal entre os dois; e ao comparar os valores representados por b com c, houve significância estatística (P < 0,05) em peso corporal entre os dois também. Além disso, o valor representado por bc foi significativamente diferente dos valores representados por “a” ou “d”. (2-2) Tratamentos com ertapeném reduziram o nível de glicose no sangue
[0089] A medição de FPG foi realizada nos camundongos com 8, 11, 14, 17, 20, 24 e 26 semanas de idade, em que os níveis de FPG de camundongos com 8 semanas de idade foram definidos como os níveis na semana 0. Assim, os níveis de FPG de camundongos de 11, 14, 17, 20, 24 e 26 semanas de idade foram os níveis de 3, 6, 9, 12, 16 e 18 semanas de idade, respectivamente, após o tratamento. Os níveis de FPG de cada grupo de camundongos foram relatados na Tabela 7 abaixo. Tabela 7. Níveis médios de FPG de camundongos n° Semana Grupos 0 3 6 9 12 16 18 G1: camundongos 55±3a 61±2a 59±4a 76±3a 74±6a 89±8a 91±4a m/m G2: 169± 209± 331± 286± 374± 221± 377± camundongos 27b 34c 40c 31cd 58d 59b 67b db/db G3: camundongos 160± 136± 222± 310± 267± 215± 346± db/db 0,3 21b 13b 30b 25d 43cd 27b 50b Met G4: camundongos 139± 134± 219± 217± 154± 126± 263± db/db 0,1 21b 21b 36b 37bc 30ab 43ab 58b
DMH G5: camundongos 142± 158± 166± 212± 191± 154± 308± db/db 0,2 20b 25bc 21b 30bc 42bc 56ab 51b
DMH G6: camundongos 141± 121± 175± 172± 166± 108± 266± db/db + 0,4 23b 23ab 30b 27b 26ac 22ab 35b
DMH
[0090] Na Tabela 7, são apresentados os valores das médias de grupo ± EPM de níveis de FPG, e a diferença entre os valores foi significativa (P < 0,05), como explicado acima.
[0091] Como mostrado na Tabela 7 acima, os camundongos G1 tiveram os níveis mais baixos de FPG em todos os pontos de medição (P < 0,05).
[0092] Na semana 3, os níveis de FPG dos camundongos G3, G4 e G6 foram significativamente menores que os dos camundongos G2 (P < 0,05), sugerindo que os tratamentos com ertapeném (0,1 mg/g de bw e 0,4 mg/g de bw) foram tão eficazes quanto a metformina (0,3 mg/g de peso corporal) na redução dos níveis de glicose no sangue em camundongos db/db.
[0093] Na semana 6, os níveis de FPG dos camundongos G3, G4, G5 e G6 foram todos significativamente menores que os dos camundongos G2 (P <0,05), indicando que o ertapeném em todas as concentrações teve um efeito similar ao da metformina (0,3 mg/g de bw) nos níveis de glicose no sangue em camundongos db/db com diabetes tipo 2 espontânea.
[0094] Nas semanas 9, 12, 16 e 18, os níveis de FPG de camundongos tratados com metformina (G3) foram similares aos de camundongos db/db (G2). Isso é concebível devido ao fato de que a metformina tem uma meia-vida plasmática de apenas aproximadamente 6 horas e é eliminada do sangue em 24 horas.
[0095] Surpreendentemente, na semana 9, os níveis de FPG dos camundongos G6 foram significativamente menores que os dos camundongos G2 (P < 0,05) e G3 (P = 0,0059) e os dos camundongos G4 e G5 também foram menores que os dos camundongos G3 (P < 0,05). Na semana 12, os níveis de FPG dos camundongos G4, G5 e G6 ainda eram menores que os dos camundongos G2, e não houve diferenças significativas nos níveis de FPG entre os camundongos G4, G5 e G6. Esses resultados mostraram claramente que o efeito do ertapeném é de longa duração.
[0096] Esses resultados mostraram claramente que o ertapeném foi tão eficaz quanto a metformina no controle dos níveis de glicose no sangue e que o efeito redutor da glicose no sangue do ertapeném durou pelo menos 6 semanas em camundongos, embora o tratamento com ertapeném tenha sido interrompido. (2-3) Tratamentos com ertapeném aumentaram a tolerância oral à glicose
[0097] OGTT foi realizado às 6, 12, 16 e 18 semanas após o tratamento (camundongos com 14, 20, 24 e 26 semanas de idade).
[0098] Como mostrado na Tabela 8 e FIG. 4, o ertapeném aumentou significativamente a tolerância oral à glicose (OGT) de camundongos db/db na maioria dos pontos de tempo nas semanas 6 e 12. No entanto, nenhuma mudança significativa na OGT foi encontrada em camundongos tratados com metformina na maioria dos pontos de medição, e apenas pequenas mudanças foram observadas entre os grupos de camundongos db/db na maioria dos pontos de medição nas semanas 16 e 18. Tabela 8. Níveis de OGTT entre os grupos nas semanas 6, 12, 16 e 18 Semana 6 n° Tempo (min) Grupos 0 15 30 60 120 G1: camundongos 59±4a 223±28a 116±16a 143±10a 94±5a m/m G2: camundongos 331±40c 937±66c 986±43d 721±98d 538±91d db/db
Semana 6 n° Tempo (min) G3: camundongos 222±30b 828±33bc 832±42c 710±86cd 417±42cd db/db + 0,3 Met G4: camundongos 219±36b 866±38bc 671±62b 486±57b 286±44bc db/db + 0,1
DMH G5: camundongos 166±21b 750±57b 618±68b 425±63b 316±92bc db/db + 0,2
DMH G6: camundongos 175±30b 747±38b 669±69b 418±56b 223±27ab db/db + 0,4
DMH Semana 12 n° Tempo (min) Grupos 0 15 30 60 120 G1: camundongos 74±6a 285±16a 198±14a 150±10a 99±7a m/m G2: camundongos 374±58d 872±15b 933±55d 798±79c 610±82c db/db G3: camundongos 267±43cd 821±47b 839±40cd 741±51c 564±70c db/db + 0,3 Met
Semana 6 n° Tempo (min) G4: camundongos 154±30ab 866±36b 794±60bc 503±67b 372±83b db/db + 0,1
DMH G5: camundongos 191±42bc 879±45b 790±40bc 548±69b 440±81bc db/db + 0,2
DMH G6: camundongos 166±26ac 859±50b 698±65b 489±55b 324±47b db/db + 0,4
DMH Semana 16 n° Tempo (min) Grupos 0 15 30 60 120 G1: camundongos 89±8a 248±24a 155±16a 143±15a 118±10a m/m G2: camundongos 221±59b 592±58b 727±32b 652±50b 409±66cd db/db G3: camundongos 215±27b 611±24b 703±15b 637±27b 444±62cd db/db + 0,3 Met G4: camundongos 126±43ab 575±44b 609±39c 506±52c 270±65bd db/db + 0,1
DMH
Semana 6 n° Tempo (min) G5: camundongos 154±56ab 619±48b 686±34bc 551±52bc 314±54bc db/db + 0,2
DMH G6: camundongos 108±22ab 543±57b 650±29bc 535±43bc 244±35ab db/db + 0,4
DMH Semana 18 n° Tempo (min) Grupos 0 15 30 60 120 G1: camundongos 91±4a 352±19a 193±21a 162±19a 120±10a m/m G2: camundongos 377±71b 812±84b 875±105b 819±115b 679±113c db/db G3: camundongos 346±58b 836±58b 885±73b 769±55b 589±67bc db/db + 0,3 Met G4: camundongos 263±58b 785±57b 894±49b 735±47b 447±53b db/db + 0,1
DMH G5: camundongos 308±51b 943±43b 941±53b 753±70b 541±63bc db/db + 0,2
DMH
Semana 6 n° Tempo (min) G6: camundongos 266±35b 872±46b 860±58b 637±64b 480±73b db/db + 0,4
DMH
[0099] Na Tabela 8, os valores das médias de grupo ± SEM de níveis de OGTT foram listados. A diferença entre os valores foi significativa (P < 0,05) se as letras em itálico em sobrescrito não se sobrepusessem, como explicado acima.
[0100] Então, a área total sob a curva (AUC) em OGTT foi traçada e calculada como mostrado na Tabela 9 abaixo. Os resultados mostraram que as AUCs de camundongos tratados com ertapeném (G4 e G5) foram significativamente menores (P < 0,05) que aquelas de camundongos tratados com metformina (G3) e camundongos db/db não tratados (G2) nas semanas 6, 12 e 16. Não houve significância estatística nas AUCs entre os grupos G2 e G3 em nenhum dos pontos de medição. Tabela 9. AUCs de OGTT de seis grupos de camundongo n° Semana Grupos 6 12 16 18 G1: camundongos 260±13a 317±12a 297±28a 354±29a m/m G2: camundongos 1455±132c 1518±120d 1142±101c 1532±186b db/db G3: camundongos 1288±93c 1391±94cd 1143±55c 1456±85b db/db + 0,3 Met G4: camundongos 1033±87b 1096±119b 902±85b 1339±80b db/db + 0,1 DMH n° Semana Grupos 6 12 16 18 G5: camundongos 916±110b 1171±117bc 1002±88bc 1462±104b db/db + 0,2 DMH G6: camundongos 884±84b 1026±94b 916±68b 1291±118b db/db + 0,4 DMH
[0101] Na Tabela 9 acima, os valores de médias de grupo ± SEM de AUCs de OGTT foram listados e a diferença entre os valores foi significativa (P < 0,05) se as letras em itálico em sobrescrito não se sobrepusessem, como explicado acima.
[0102] Esses resultados demonstraram que ertapeném aumentou de modo eficaz a tolerância à glicose oral de camundongos db/db mesmo após o tratamento ter sido interrompido por 10 semanas. (2-4) Níveis de marcadores inflamatórios com tratamento de DMH
[0103] Os níveis dos marcadores de inflamação foram medidos na semana 19. A glicemia (GLU) e a creatinina (Cr) foram similares entre os camundongos dos grupos de teste (G2 a G6), mas foram superiores aos do G1. Nenhuma mudança significativa de outros criadores inflamatórios foi encontrada entre os camundongos nos grupos de teste (G2 a G6). (2-5) Mudança histológica após tratamento com DMH
[0104] Fígado, rim, pâncreas e coxins de gordura epididimal dos camundongos foram examinados histologicamente para lesões.
[0105] Como mostrado na FIG. 5, os resultados não indicaram alterações histológicas no pâncreas de todos os camundongos. Uma quantidade traço de glicogênio foi encontrada acumulada nos hepatócitos ao redor da veia central em camundongos db/db, mas não em camundongos m/m.
[0106] Nenhuma alteração histológica foi encontrada nos rins de camundongos m/m, mas degeneração e necrose de células epiteliais tubulares renais, deposição de mineralização e elenco hialino foram observados em alguns camundongos db/db. Essas alterações histológicas foram mais aparentes em camundongos tratados com metformina que em camundongos tratados com ertapeném.
[0107] Em coxins de gordura epididimal, gotículas de óleo eram maiores em camundongos db/db que em camundongos m/m, e nenhuma diferença histológica entre os grupos foi observada.
[0108] Não foram observadas lesões significativas no fígado, rim, pâncreas e coxins de gordura epididimal após o tratamento com ertapeném. Exemplo 3: Efeito de tratamento de composto de beta-lactama em um transtorno de metabolismo de glicose após o tratamento ter sido interrompido
[0109] Para examinar os efeitos dos compostos de beta- lactama após o tratamento ter sido interrompido, seis camundongos m/m de 8 semanas de idade foram usados como o controle normal (G7), e quarenta e dois camundongos db/db de 7 ou 8 semanas de idade foram divididos aleatoriamente em 7 grupos (G8 a G14). Cada grupo recebe diferentes tratamentos, como explicado na Tabela 10 abaixo. Tabela 10. Os camundongos foram divididos em 8 grupos para diferentes tratamentos
Camundongos Grupo Tratamento Usados 6 camundongos Solução salina, i.p. (10 µl/g de G7 m/m bw/dia) 6 camundongos Solução salina, i.p. (10 µl/g de G8 db/db bw/dia) 6 camundongos Ertapeném, i.p. (0,41 mg/g de G9 db/db bw/dia) 6 camundongos Hidrato de meropeném, i.p. G10 db/db (0,205 mg/g de bw/dia) 6 camundongos Ceftriaxona, i.p. (0,82 mg/g de G11 db/db bw/dia) 6 camundongos Penicilina G, i.p. (1,473 mg/g de G12 db/db bw/dia) 6 camundongos G13 Tienam, i.p. (0,41 mg/g de bw/dia) db/db 6 camundongos Metformina, oral (0,3 mg/g de G14 db/db bw/dia)
[0110] Especialmente, os tratamentos recebidos para cada grupo são os seguintes:
[0111] G7: camundongos m/m, água ad libitum, solução salina i.p. (10 µl/g de bw) diariamente;
[0112] G8: camundongos db/db, água ad libitum, solução salina i.p. (10 µl/g de bw) diariamente;
[0113] G9: camundongos db/db, ertapeném (DMH) i.p. (0,41 mg/g de bw, equivalente a 0,033 g/kg em ser humano) diariamente;
[0114] G10: camundongos db/db, hidrato de meropeném (MER) i.p. (0,205 mg/g de bw, equivalente a 0,017 g/kg em ser humano) diariamente;
[0115] G11: camundongos db/db, ceftriaxona (CEFT) i.p. (0,82 mg/g de bw, equivalente a 0,067 g/kg em ser humano) diariamente;
[0116] G12: camundongos db/db, penicilina G (PEN) i.p. (1,473 mg/g de bw, equivalente a 0,12 g/kg em ser humano) diariamente;
[0117] G13: camundongos db/db, tienam (TIE) i.p. (0,41 mg/g de bw, equivalente a 0,033 g/kg em ser humano) diariamente; e
[0118] G14: camundongos db/db, metformina (MET) por via oral (0,3 mg/g de bw) diariamente.
[0119] Os tratamentos duraram um total de três semanas; ou seja, todos os medicamentos foram interrompidos após três semanas. Os testes ou medições foram realizados em intervalos de tempo predestinados, incluindo o início da medicação (também anotado como linha de base ou semana 0), o momento em que a medicação foi realizada por 3 semanas (também anotado como semana 3), o ponto de tempo que a medicação foi interrompida por 3 semanas (também anotada como semana 6), e o momento em que a medicação foi interrompida por 6 semanas (também anotada como semana 9). Os testes e resultados foram descritos como a seguir. (3-1) Efeito de tratamento de composto de beta-lactama no peso corporal
[0120] Como mostrado na Tabela 11 abaixo, verificou-se que, exceto para o grupo de controle, camundongos G12 tiveram o menor peso corporal durante todo o período de estudo (P < 0,05). Tabela 11. Peso corporal entre os grupos de camundongo
G10 G11 G12 G13 G14 Grupos G9 db/db G7 m/m G8 db/db db/db db/db db/db db/db db/db Semana +DMH +MER +CEFT +PEN +TIE +MET Linha de 28,9± 19,1±1a 29,6±1b 29,3±1b 28,3±1b 30,0±1b 31,1±1b 30,6±2b Base 1b c 32,9±1 35,9± Semana 3 20,6±1a 34,6±1cd 33,5±1cd 33,6±1cd 25,7±1b 31,9±2c d 1d b 37,7±2 39,5± Semana 6 22,2±1a 37,7±1bc 35,1±1b 37,1±1bc 34,1±2b 24,6±1a c 1c 39,7± Semana 9 23,5±1a 39,5±1c 40,0±1c 38,2±2c 38,8±2c 32,4±1b 42,6±3c 1c 37,0± Final 22,9±1a 37,6±1c 38,3±1c 36,0±2bc 37,8±2c 32,2±1b 40,6±3c 1c
[0121] Na Tabela 11 acima, os valores de média de grupo ± SEM de peso corporal foram representados, e a diferença entre os valores foi significativa (P < 0,05) se as letras em itálico em sobrescrito não se sobrepusessem, como explicado acima. (3-2) Efeito de tratamentos de composto de beta- lactama na ingestão de alimentos e água
[0122] Como mostrado na Tabela 12 abaixo, verificou-se que os tratamentos de DMH, CEFT e PEN reduziram significativamente a ingestão de alimentos em camundongos db/db (P < 0,05), e os tratamentos de DMH, CEFT, TIE e PEN reduziram significativamente a ingestão de água em camundongos db/db (P < 0,05). Tabela 12. A ingestão média de água e alimentos entre os grupos de camundongo Ingestão Ingestão de dieta Ingestão de água Grupos (g/camundongos/dia) (ml/camundongos/dia) G7: m/m 4,9±1b 4,4±1a G8: db/db 6,0±1c 14,7±1e
Ingestão Ingestão de dieta Ingestão de água Grupos (g/camundongos/dia) (ml/camundongos/dia) G9: 5,2±1b 8,4±1c db/db+DMH G10: 5,9±1c 14,7±1e db/db+MER G11: 5,0±1b 7,1±1b db/db+CEFT G12: 4,0±0,9a 8,3±4c db/db+PEN G13: 6,8±1d 9,4±1c db/db+TIE G14: 6,2±1c 12,1±1d db/db+MET
[0123] Na Tabela 12 acima, os valores de média de grupo ± SEM de ingestão de alimentos e água foram representados, e a diferença entre os valores foi significativa (P < 0,05) se as letras em itálico em sobrescrito não se sobrepusessem, como explicado acima. (3-3) Efeito de tratamentos de composto de beta- lactama em tolerância à glicose oral
[0124] OGTT foi realizado na semana 6 e semana 9, isto é, os intervalos de tempo que o medicamento foi interrompido para 3 semanas e 6 semanas, respectivamente.
[0125] Como mostrado na FIG. 6A, as concentrações de glicose nos grupos G9 e G12 foram significativamente menores que no grupo G8 nos momentos 30 min e 60 min; também, como mostrado na FIG. 6B, as concentrações de glicose nos grupos G9 e G12 foram significativamente menores que no grupo G8 em intervalos de tempo de 30 min, 60 min e 120 min, sugerindo que DMH e PEN ainda são eficazes na regulação da homeostase da glicose no sangue, embora os medicamentos fossem interrompidos por pelo menos 3 semanas.
[0126] Além disso, AUC total em OGTT foi traçada e calculada como mostrado na Tabela 13 abaixo. Os resultados mostraram que as AUCs de tratamentos com composto de beta- lactama (isto é, grupo G9 a G13) foram menores (P < 0,05) que a de camundongos não tratados (grupo G8), mesmo após os tratamentos terem sido interrompidos por pelo menos 3 semanas. Tabela 13. AUCs de OGTT de oito grupos de camundongo Semana Semana 6 Semana 9 Grupos G7: m/m 267±9a 267±13a G8: db/db 1691±33c 1769±30f G9: db/db+DMH 1263±135b 1356±149bc G10: db/db+MER 1599±39c 1648±61def G11: db/db+CEFT 1276±69b 1483±37ce G12: db/db+PEN 1088±91b 1181±69b G13: db/db+TIE 1301±109b 1453±101cd G14: db/db+MET 1603±46c 1707±43f
[0127] Na Tabela 13 acima, os valores de média de grupo ± SEM de AUCs de OGTT foram listados, e a diferença entre os valores foi significativa (P < 0,05) se as letras em itálico em sobrescrito não se sobrepusessem, como explicado acima.
(3-4) Análise de Parâmetros Bioquímicos de Plasma
[0128] As concentrações de AST, ALT, BUN, Cr e HbA1c em plasma de cada grupo de camundongos foram medidas na semana 9, isto é, após os tratamentos terem sido interrompidos por 6 semanas. Os resultados foram resumidos na Tabela 14 abaixo.
[0129] Verificou-se que os níveis de AST, ALT, BUN, Cr e HbA1c nos camundongos com diabetes foram reduzidos pelo tratamento com compostos de beta-lactama. Por exemplo, DMH pode reduzir os níveis de AST, ALT e HbA1c; MER pode reduzir o nível de AST; CEFT pode reduzir os níveis de AST, ALT, BUN, Cr e HbA1c; PEN pode reduzir o nível de ALT, BUN, Cr e HbA1c; e TIE pode reduzir o nível de HbA1c, mesmo após os tratamentos terem sido interrompidos por 6 semanas. Tabela 14. Parâmetros bioquímicos no plasma em cada grupo de camundongos Semana AST (U/l) ALT BUN Creatinina HbA1c (U/l) (mg/dl) (mg/dl) (%) Grupos G7: m/m 80±2a 43±4a 17±1a 0,377±0,01a 3,8±0,1a G8: db/db 130±22bcd 88±8bc 44±3cd 0,465±0,01bc 7,2±0,2e G9: 127±13ad 79±8bc 44±2d 0,467±0,01bd 5,8±0,3d db/db+DMH G10: 93±8ab 89±5bcd 43±2bd 0,488±0,03cde 6,9±0,3e db/db+MER G11: 104±10ac 80±7bc 38±2bc 0,428±0,01b 4,9±0,2c db/db+CEFT G12: 169±24de 72±20ab 41±5bd 0,424±0,02ab 4,2±0,2a db/db+PEN G13: 212±43e 104±10cd 47±4d 0,473±0.05be 5,7±0,2d db/db+TIE
Semana AST (U/l) ALT BUN Creatinina HbA1c (U/l) (mg/dl) (mg/dl) (%) Grupos G14: 194±17e 116±12d 37±1b 0,517±0,01e 6,7±0,2e db/db+MET
[0130] Na Tabela 14 acima, os valores de média de grupo ± SEM de cada parâmetro foram listados, e a diferença entre os valores foi significativa (P < 0,05) se as letras em itálico em sobrescrito não se sobrepusessem, como explicado acima.
[0131] A partir de cima, pode-se observar que os compostos de beta-lactama da presente revelação exibem um efeito de ação prolongada na melhora de um transtorno de metabolismo de glicose e, assim, pode ser útil para melhorar a qualidade de vida dos pacientes e sua conformidade com o tratamento de um distúrbio do metabolismo da glicose.
[0132] Embora algumas das modalidades da presente revelação tenham sido descritas em detalhes acima, no entanto, é possível que os técnicos no assunto façam várias modificações e alterações nas modalidades específicas mostradas sem se afastar substancialmente do ensinamento e das vantagens da presente revelação. Tais modificações e alterações são abrangidas pelo espírito e escopo da presente revelação como estabelecido nas reivindicações anexas.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ser para uso na prevenção ou tratamento de ação prolongada de um transtorno de metabolismo de glicose em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o composto é administrado ao indivíduo em uma quantidade eficaz, e o composto é representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I), em que: R1 e R3 são independentemente H ou uma fração substituída ou não substituída selecionada a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, fluoroalquila, cloroalquila, bromoalquila, iodoalquila, perfluoroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, carboxila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroaralquila, heteroaralquenila, heteroaralquinila, heterociclila, acila, benzila, fenila, aminocarbonila, aminoalquila, amino, hidroxila, alcóxi, acilóxi, sililóxi, amido, imidoíla, carbamoíla, halo, tio, tioéter, sulfo, sulfônico, sulfamoíla, tiazolila, tiazolidinila, pirrolila, pirrolidinila, triazolila, azetidinila e sulfonamido, R2 é H ou (C1-C6)-alquila, e
R4 é H ou (C1-C6)-alquila ou metal alcalino ou metal alcalinoterroso, em que o metal alcalino ou metal alcalinoterroso é sódio, potássio, lítio, césio, rubídio, bário, cálcio ou magnésio; e em que a prevenção ou tratamento de ação prolongada do transtorno de metabolismo de glicose é prevenção ou tratamento de um sintoma do transtorno de metabolismo de glicose por mais de dois dias após administração do composto.
2. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é representado por uma das fórmulas (I-a) a (I-l) abaixo: (I-a), (I-b), (Ic), (I-d), (I-e),
(I-f), (I-g),
(I-h),
(I-i), (I-j),
(I-k), e (I-l), em que: R9 e R13 são independentemente H ou (C1-C6)-alquila ou metal alcalino ou metal alcalinoterroso, em que o metal alcalino ou o metal alcalinoterroso é sódio, potássio, lítio, césio, rubídio, bário, cálcio ou magnésio, R10 e R11 são independentemente H, halo, ciano, (C1- C6)-alquila, nitro, hidróxi, carbóxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1- C6)-alcoxicarbonila, aminossulfonila, (C1-C6)- alquilaminossulfonila, di-(C1-C6)-alquilaminossulfonila, carbamoíla, (C1-C6)-alquilcarbamoíla, di-(C1-C6)-
alquilcarbamoíla, trifluorometila, ácido sulfônico, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C1-C6)-alquilamino, (C1-C6)- alquanoilamino, (C1-C6)-alquanoil(N-(C1-C6)-alquil)amino, (C1-C6)-alcanossulfonamido, ou (C1-C6)-alquil-S(O)n, em que n é 0 a 2, e R12 é H ou (C1-C6)-alquila.
3. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, sendo o composto caracterizado por ser representado pela fórmula (II) abaixo: (II), em que R é definido como R1 na reivindicação 1, e R2 e R3 são como definido na reivindicação 1.
4. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 3, sendo o composto caracterizado por ser carbapeném.
5. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 4, sendo o composto caracterizado por ser representado pela seguinte fórmula: (IIA),
(IIB), (IIC), ou (IID) em que R é definido como R1 conforme definido na reivindicação 1.
6. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 4, sendo o composto caracterizado por ser ertapeném, doripeném, imipeném, meropeném, biapeném, panipeném, tomopeném, lenapeném, tebipeném, razupeném ou tiempeném.
7. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o transtorno de metabolismo de glicose é selecionado a partir do grupo que consiste em obesidade, sobrepeso, hiperglicemia, hiperinsulinemia, intolerância à glicose, diabetes tipo 1 e diabetes tipo 2.
8. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o transtorno de metabolismo de glicose é hiperglicemia e a administração reduz um nível de glicose no plasma no indivíduo.
9. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o transtorno de metabolismo de glicose é intolerância à glicose e a administração aumenta tolerância à glicose no indivíduo.
10. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a prevenção ou tratamento de ação prolongada dura pelo menos uma semana após a administração.
11. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a prevenção ou tratamento de ação prolongada dura pelo menos 6 semanas após a administração.
12. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a prevenção ou tratamento de ação prolongada dura 6 a 10 semanas após a administração.
13. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é mamífero.
14. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ser humano.
15. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2.
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