JP2022518506A - キナーゼ依存性障害の治療のための化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、プロテインキナーゼ酵素活性を調節することによって、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、及び化学浸潤のような細胞活性を調節する化合物、ならびにそれらの組成物、ならびにそのような化合物を使用する方法に関する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／７９７，１３０号及び２０１９年７月２４に出願された米国仮特許出願第６２／８７８，１７３号に対する優先権を主張し、それら双方の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、プロテインキナーゼ酵素活性を調節することによって、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、及び化学浸潤のような細胞活性を調節する化合物、ならびにそれらの組成物、ならびにそのような化合物を使用する方法に関する。
ヒトＡｘｌはＭｅｒを含む受容体型チロシンキナーゼのＴＡＭサブファミリーに属する。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメインと２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインから成る細胞外リガンド結合ドメインを特徴とする。Ａｘｌはいくつかの腫瘍細胞型で過剰発現しており、慢性骨髄性白血病の患者から最初にクローン化された。過剰発現すると、Ａｘｌは形質転換能を示す。Ａｘｌシグナル伝達は、増殖性及び抗アポトーシス性のシグナル伝達経路の活性化を介して腫瘍増殖を引き起こすと考えられている。Ａｘｌは、肺癌、骨髄性白血病、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、腎細胞癌、骨肉腫、胃癌、前立腺癌、乳癌のようながんに関連づけられている。Ａｘｌの過剰発現は、示されたがんの患者の予後不良をもたらす。
Ｍｅｒの活性化は、Ａｘｌと同様に、腫瘍の増殖と活性化を引き起こす下流のシグナル伝達経路を伝達する。Ｍｅｒは可溶性タンパク質Ｇａｓ－６のようなリガンドと結合する。Ｇａｓ－６がＭｅｒに結合すると、細胞内ドメインでＭｅｒの自己リン酸化が誘導され、下流のシグナルの活性化を生じる。がん細胞におけるＭｅｒの過剰発現は、おそらくデコイ受容体として可溶性Ｍｅｒ細胞外ドメインタンパク質が生成されることにより、転移の増加をもたらす。腫瘍細胞は、可溶性Ｇａｓ－６リガンドが内皮細胞上でＭｅｒを活性化する能力を低下させる細胞外Ｍｅｒ受容体の可溶性型を分泌し、がんの進行を引き起こす。
したがって、選択されたがんの治療のために、ＡｘｌやＭｅｒのようなＴＡＭ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物が必要とされる。
一態様では、本発明は、式Ｉ’：
Figure 2022518506000001
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
ＡはＣ１－６アルコキシ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１はＣ１－６アルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－であり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ３はハロ、ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣＦ３であり、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５及びＲ６の一方は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ５及びＲ６の他方はＨまたは－ＣＨＲ’Ｒ”であり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ及びＣ１－６アルコキシから成る群から選択され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ｘは０、１、２、３または４であり、
ｙは０、１、２、３または４であり、
ｚは０、１、２、３、４または５である。
別の態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022518506000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－であり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ３はハロ、ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣＦ３であり、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５及びＲ６の一方は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ５及びＲ６の他方はＨまたは－ＣＨＲ’Ｒ”であり、
Ｒ’及びＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ及びＣ１－６アルコキシから成る群から選択され、
Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ｘは０、１、２、３または４であり、
ｙは０、１、２、３または４であり、
ｚは０、１、２、３、４または５である。
別の態様は、式ＩＩ：
Figure 2022518506000003
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－であり、
Ｒ２ａはＨまたはハロであり、
Ｒ５及びＲ６の一方は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ５及びＲ６の他方はＨまたは－ＣＨＲ’Ｒ”であり、
Ｒ’及びＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ及びＣ１－６アルコキシから成る群から選択される。
別の態様は、プロテインキナーゼの生体内活性を調節することが少なくとも部分的に介在する疾患、障害、または症候群の治療のために、式Ｉ’、式Ｉまたは式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を使用する方法を提供する。
さらなる態様は、式Ｉ’、式Ｉ及び式ＩＩの化合物を製造するためのプロセスを提供する。
これら及び他の態様及び実施形態を以下に説明する。
略語と定義
以下の略語及び用語は、全体を通して、ここで示された意味を有する。
Figure 2022518506000004
Figure 2022518506000005
記号「－」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数形の参照を含む。
可変要素が一般的に定義され、いくつかの可能な置換基がある場合、個々のラジカルそれぞれは結合の有無にかかわらず定義することができる。例えば、Ｒｚが水素であることができれば、これは、Ｒｚの定義にて「－Ｈ」または「Ｈ」として示すことができる。
化学構造が描かれている、または記載されている場合、別様に明記されていない限り、炭素はすべて４価に適合する水素置換を有すると見なされる。例えば、下の概略図の左側の構造には９つの水素が暗示されている。９つの水素は右側の構造で描かれている。構造における特定の原子は、テキスト式で、置換として水素（単数）または水素（複数）（明示的に定義された水素）を有するもの、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－として記載されることがある。前述の記述手法は、そうでなければ複雑な構造となる記述に簡潔さと単純さを提供するために化学技術において一般的であることが当業者によって理解される。
Figure 2022518506000006
本明細書で使用されるとき、波線
Figure 2022518506000007
は化学部分の結合点を示すことができる。例えば、構造
Figure 2022518506000008
では、フェニル基はメチル基に対してパラ位にて分子の残りの部分に結合される。
基「Ｒ」が環系上で「フローティング」として、例えば、次の式のように表されているならば、
Figure 2022518506000009
特に定義されていない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、環原子の１つからの図示される、暗示される、または明示的に定義される水素の置換を仮定して、環系の任意の原子上に存在してもよい。
基「Ｒ」が飽和炭素を含有する環系に存在するものとして、例えば、次の式で描かれ、
Figure 2022518506000010
この例において、「ｙ」が、それぞれが、環上に現在描かれている、暗示されている、または明示的に定義されている水素を置き換えると仮定して複数であることができる場合、特に定義されていない限り、結果として得られる構造が安定している場合、２つの「Ｒ」は同じ炭素上に存在してもよい。簡単な例は、Ｒがメチル基の場合、描かれている環の炭素（「環状」炭素）上にジェミナルジメチルが存在することができることである。別の例では、同じ炭素（その炭素を含む）上の２つのＲが環を形成してもよく、したがって、例えば、次の式のように、描写された環を有するスピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作り出してもよい。
Figure 2022518506000011
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「Ｃｎ－ｍ」または「Ｃｎ－Ｃｍ」という用語は端点を含む範囲を示し、その際、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を示す。例には、Ｃ１－４、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－６、Ｃ１－Ｃ６、などが挙げられる。
「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルのような、１～８の炭素原子の分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を指す。「Ｃｎ－ｍアルキル」または（Ｃｎ－Ｃｍ）アルキルという用語はｎからｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
「アルキレン」は、１～１０の炭素原子、１～８の炭素原子、１～６の炭素原子、１～４の炭素原子、または１～２の炭素原子を有する任意で置換された二価の飽和脂肪族ラジカルを指す。「Ｃｎ－ｍアルキレン」という用語はｎからｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例には、メチレン、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，３－ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」基は、アルキル－Ｏ－基を指し、「アルキル」は前に定義されている。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」は、環構造の一部として１以上のアルケニレン基を任意で含有してもよく、ホウ素、窒素、イオウ、酸素、及びリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有し、４～１４の環員、４～１０の環員、４～７の環員、または４～６の環員を有する非芳香族の環または環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語の範囲内に含まれるのは、単環式の４－、５－、６－、及び７－員環のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式または多環式の（例えば、２または３の縮合環または架橋環を有する）環系またはスピロ環を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、イオウ、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は任意で酸化されて、オキソ基またはスルフィド基または他の酸化された結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ－オキシドなど）を形成することができ、または窒素原子を四級化することができる。ヘテロシクロアルキル基は環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は０～３の二重結合を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は０～２の二重結合を含有する。ヘテロシクロアルキルの定義に含まれるのはまた、ヘテロシクロアルキル環、例えば、ピペリジン、モルフォリン、アゼピンなどのベンゾ誘導体またはチエニル誘導体に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１以上の芳香環を有する部分である。縮合芳香環を含有する縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む、任意の環形成原子を介して結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、及びチオモルホリノが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「脱離基」（ＬＧ）は、不均等結合開裂において電子対と共に離れる分子断片を指す当該技術分野で理解されている用語であり、その際、分子断片はアニオン分子または中性分子である。本明細書で使用されるとき、脱離基は求核試薬によって置換され得る原子または基であることができる。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ ｅｄ．（５０１－５０２）を参照のこと。例示的な脱離基には、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、－ＯＲＬＧ（Ｏ原子がカルボニル基に結合している場合）、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧ、または－Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧ（例えば、トシル、メシル、ベシル）が挙げられるが、これらに限定されず、その際、ＲＬＧは任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアリール、または任意で置換されたヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、脱離基はハロゲンである。
本明細書に記載されている反応のそれぞれについての「収率」は理論収量の百分率として表される。
本発明の目的のための「患者」には、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物、及び他の生物が含まれる。したがって、この方法はヒトの治療と獣医用途の双方に適用できる。好ましい実施形態では、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。好ましい哺乳動物の例には、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、及び霊長類が挙げられる。
「キナーゼ依存性の疾患または状態」は、１以上のキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。キナーゼは、増殖、接着、遊走、分化、及び浸潤を含む種々の細胞活動のシグナル伝達経路に直接的にまたは間接的に関与する。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍増殖や、固形腫瘍増殖を支援する、及び眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症など）及び炎症（乾癬、関節リウマチなど）のような過剰な局所血管新生が関与する他の疾患に関連する病的血管新生が含まれる。
「治療有効量」は、患者に投与されたときに疾患の症状を改善する本発明の化合物の量である。「治療有効量」とみなされる本発明の化合物の量は、化合物、病状及びその重症度、治療される患者の年齢などに応じて変化するであろう。治療有効量は、当業者によって、自身の知識及び本開示を考慮して日常的に決定することができる。
「がん」は：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；頭頸部：頭頸部の扁平上皮癌、喉頭癌及び下咽頭癌、鼻腔癌及び鼻傍洞癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、口腔癌及び咽頭癌；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、非小細胞の肺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支の腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；結腸：大腸癌、腺癌、消化管間質の腫瘍、リンパ腫、カルチノイド、ターコット症候群；胃腸：胃癌、胃食道接合部腺癌、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；乳癌：転移性乳癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌、管状腺癌、髄質癌、粘液性癌、非浸潤性小葉癌、トリプルネガティブ乳癌；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病、腎細胞癌）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、尿路上皮癌）、前立腺（腺癌、肉腫、去勢耐性前立腺癌）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、明細胞癌、乳頭癌；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨形成性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；甲状腺：甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、及び未分化甲状腺癌；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜腫（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚芽腫［松果体腫瘍］、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、肉芽腫－髄腔細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患の状態を指す。したがって、本明細書で提供されているような「がん性細胞」という用語は、上記で特定された状態のいずれか１つを患う細胞を含む。
「薬学的に許容される塩」には、「薬学的に許容される酸付加塩」及び「薬学的に許容される塩基付加塩」が含まれる。「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたはその他の望ましくないものではなく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、ならびに例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸と共に形成される塩を指す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などのような無機塩基に由来するものが挙げられる。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級、及び三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などのような塩基性イオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。（例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９を参照のこと。）
本明細書で使用されるとき「化合物」という用語は、描写される構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体すべてを含むことを意味する。その用語はまた、それらがどのように、例えば、合成的に、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）、またはそれらの組み合わせに介して調製されるかに関係なく、本発明の化合物を指すことを意味する。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に存在する原子の同位体すべてを含むこともできる。同位体には同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムと重水素が挙げられる。
本明細書で開示されている及び／または請求されているプロセスステップまたはプロセス順序のいずれも、不活性気体の雰囲気下、さらに具体的にはアルゴンまたは窒素のもとで実施することができる。加えて、本発明の方法は、半連続的または連続的なプロセスとして、さらに好ましくは連続的プロセスとして実施することができる。
さらに、本明細書に記載されているプロセスステップ及びプロセス順序の多くはテレスコーピングを行うことができる。
一般に、本出願で使用される命名法は国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって採用された命名規則に基づく。本明細書に示す化学構造はＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）を使用して作成された。本明細書の構造における炭素原子、酸素原子、または窒素原子に現れる任意の開放原子価は水素原子の存在を示す。
本発明の実施形態
一態様は、式Ｉ’：
Figure 2022518506000012
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
ＡはＣ１－６アルコキシ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１はＣ１－６アルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－であり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ３はハロ、ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣＦ３であり、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５及びＲ６の一方は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ５及びＲ６の他方はＨまたは－ＣＨＲ’Ｒ”であり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ及びＣ１－６アルコキシから成る群から選択され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ｘは０、１、２、３または４であり、
ｙは０、１、２、３または４であり、
ｚは０、１、２、３、４または５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－６アルキルまたは
Figure 2022518506000013
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022518506000014
である。他の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022518506000015
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立してＦである。
この態様のいくつかの実施形態では、ｘは０または１である。いくつかの実施形態では、ｙは０または１である。またいくつかの実施形態では、ｚは０または１である。いくつかの実施形態では、ｘ、ｙ、及びｚはそれぞれ独立して０または１である。いくつかの実施形態では、ｙは０である。いくつかの実施形態では、ｚは１である。いくつかの実施形態では、ｙは０であり、ｚは１である。
この態様のいくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６の一方は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、他方はＨである。この態様のいくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ６はＨである。この態様の他の実施形態では、Ｒ６は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ５はＨである。この態様の他の実施形態では、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して－ＣＨＲ’Ｒ”である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６はそれぞれメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はｓ－ＣＨ２Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
この態様のいくつかの実施形態では、Ｑ１はＣＨである。この態様のいくつかの実施形態では、Ｑ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２はそれぞれＣＨである。この態様のいくつかの実施形態では、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２はＮである。他の実施形態では、Ｑ１はＮであり、Ｑ２はＣＨである。さらに他の実施形態では、Ｑ１及びＱ２はそれぞれＮである。
この態様のいくつかの実施形態では、ＡはＣ１－６アルコキシである。別の実施形態では、Ａはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、またはｔ－ブトキシである。さらなる実施形態では、Ａはメトキシである。
この態様のいくつかの実施形態では、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、その際、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＨまたはＣ１－６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ７及びＲ８の一方はＨであり、他方はＣ１－６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７及びＲ８の双方がＨである。別の実施形態では、Ｒ７及びＲ８の双方がＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｃ１－４アルキルは独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。さらなる実施形態では、各Ｃ１－４アルキルはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｑ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ３はＮである。
別の態様は、式Ｉ：
Figure 2022518506000016
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－であり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ３はハロ、ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣＦ３であり、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５及びＲ６の一方は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ５及びＲ６の他方はＨまたは－ＣＨＲ’Ｒ”であり、
Ｒ’及びＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ及びＣ１－６アルコキシから成る群から選択され、
Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ｘは０、１、２、３または４であり、
ｙは０、１、２、３または４であり、
ｚは０、１、２、３、４または５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－６アルキルまたは
Figure 2022518506000017
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022518506000018
である。他の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022518506000019
である。
この態様のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立してＦである。
この態様のいくつかの実施形態では、ｘは０または１である。いくつかの実施形態では、ｙは０または１である。またいくつかの実施形態では、ｚは０または１である。いくつかの実施形態では、ｘ、ｙ、及びｚはそれぞれ独立して０または１である。いくつかの実施形態では、ｙは０である。いくつかの実施形態では、ｚは１である。いくつかの実施形態では、ｙは０であり、ｚは１である。
この態様のいくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６の一方は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、他方はＨである。この態様のいくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ６はＨである。この態様の他の実施形態では、Ｒ６は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ５はＨである。この態様の他の実施形態では、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して－ＣＨＲ’Ｒ”である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６はそれぞれメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はｓ－ＣＨ２Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
この態様のいくつかの実施形態では、Ｑ１はＣＨである。この態様のいくつかの実施形態では、Ｑ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２はそれぞれＣＨである。この態様のいくつかの実施形態では、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２はＮである。他の実施形態では、Ｑ１はＮであり、Ｑ２はＣＨである。さらに他の実施形態では、Ｑ１及びＱ２はそれぞれＮである。
この態様のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式ＩＡ：
Figure 2022518506000020
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、ｘ、ｙ及びｚは、式Ｉの実施形態のいずれかで定義されているとおりであり、Ｒ６は－ＣＨＲ’Ｒ”である（その際、Ｒ’及びＲ”は式Ｉの実施形態のいずれかで定義されているとおりである）。この実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。この実施形態の他の実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＨである。この実施形態の他の実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
この態様のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式ＩＡ－１：
Figure 2022518506000021
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、ｘ、ｙ及びｚは式Ｉの実施形態のいずれかで定義されているとおりであり、Ｒ’”はＨまたはメチルである。この実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ’”はＨである。
この態様のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式ＩＢ：
Figure 2022518506000022
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、ｘ、ｙ及びｚは、式Ｉの実施形態のいずれかで定義されているとおりであり、Ｒ５は－ＣＨＲ’Ｒ”である（その際、Ｒ’及びＲ”は式Ｉの実施形態のいずれかで定義されているとおりである）。この実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。この実施形態の他の実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２ＯＨである。この実施形態の他の実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
この態様のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式ＩＢ－１：
Figure 2022518506000023
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、ｘ、ｙ及びｚは式Ｉの実施形態のいずれかで定義されているとおりであり、Ｒ””はＨまたはメチルである。この実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ””はＨである。
別の態様は、式ＩＩ：
Figure 2022518506000024
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－であり、
Ｒ２ａはＨまたはハロであり、
Ｒ５及びＲ６の一方は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ５及びＲ６の他方はＨまたは－ＣＨＲ’Ｒ”であり、
Ｒ’及びＲ”のそれぞれは独立してＨ、ＯＨ及びＣ１－６アルコキシから成る群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－６アルキルまたは
Figure 2022518506000025
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。他の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022518506000026
である。他の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022518506000027
である。
この態様のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨである。別の実施形態では、Ｒ２ａはＦである。
この態様のいくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６の一方は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、他方はＨである。この態様のいくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ６はＨである。この態様の他の実施形態では、Ｒ６は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ５はＨである。この態様の他の実施形態では、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して－ＣＨＲ’Ｒ”である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６はそれぞれメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
この態様のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は式ＩＩＡ：
Figure 2022518506000028
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１及びＲ２ａは式ＩＩの実施形態のいずれかで定義されているとおりであり、Ｒ６は－ＣＨＲ’Ｒ”である（その際、Ｒ’及びＲ”は式ＩＩの実施形態のいずれかで定義されているとおりである）。この実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。この実施形態の他の実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＨである。この実施形態の他の実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。この態様のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は式ＩＩＡ－１：
Figure 2022518506000029
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１及びＲ２ａは式ＩまたはＩＩの実施形態のいずれかで定義されているとおりであり、Ｒ’”はＨまたはメチルである。この実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ’”はＨである。この実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ’”はメチルである。
この態様のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は式ＩＩＢ：
Figure 2022518506000030
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１及びＲ２ａは式ＩＩの実施形態のいずれかで定義されているとおりであり、Ｒ５は－ＣＨＲ’Ｒ”である（その際、Ｒ’及びＲ”は式ＩＩの実施形態のいずれかで定義されているとおりである）。この実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。この実施形態の他の実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２ＯＨである。この実施形態の他の実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
この態様のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は式ＩＩＢ－１：
Figure 2022518506000031
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１及びＲ２ａは式ＩまたはＩＩの実施形態のいずれかで定義されているとおりであり、Ｒ””はＨまたはメチルである。この実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ””はＨである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ’の化合物は式ＩＩＩａ：
Figure 2022518506000032
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｑ１、Ｑ２、ｘ及びｚは式Ｉ’の実施形態のいずれかで定義されているとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ’の化合物は式ＩＩＩｂ：
Figure 2022518506000033
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７，Ｒ８，Ｑ１、Ｑ２、ｘ及びｚは式Ｉ’の実施形態のいずれかで定義されているとおりである。
いくつかの実施形態では、ＡはＣ１－６アルコキシである。さらなる実施形態では、Ａはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、またはｔ－ブトキシである。その上さらなる実施形態では、Ａはメトキシである。
いくつかの他の実施形態では、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である。
別の実施形態では、Ｒ７及びＲ８の一方はＨであり、他方はＣ１－６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ７及びＲ８の一方はＨであり、他方はメチルである。
他のいくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８の双方がＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロである。さらなる実施形態では、Ｒ２はＦである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦである。
一実施形態では、部分
Figure 2022518506000034
は
Figure 2022518506000035
である。
いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３はそれぞれＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ３はそれぞれＣＨであり、Ｑ２はＮである。
いくつかの実施形態では、Ｑ１及びＱ２はそれぞれＣＨであり、Ｑ３はＮである。
別の態様では、本発明は表１に提供されている、式Ｉ’、Ｉ、またはＩＩの化合物またはその薬学的に許容されるその塩を提供する。
表１．式Ｉ’、Ｉ、またはＩＩの化合物
Figure 2022518506000036
Figure 2022518506000037
Figure 2022518506000038
Figure 2022518506000039
Figure 2022518506000040
一般的な投与
本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩の、純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性を提供するための許容される投与様式または薬剤のいずれかを介して実施することができる。したがって、投与は、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性カプセル剤及び硬質ゼラチンカプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどのような固体、半固体の形態、凍結乾燥した粉末、または液体の剤形にて、好ましくは正確な投与量の単純な投与に好適な単位剤形にて例えば、経口で、経鼻で、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）で、局所に、経皮で、膣内に、膀胱内に、嚢内に、または直腸で行うことができる。
組成物は、従来の医薬担体または賦形剤と、単一の活性剤／活性剤の１つとしての本発明の化合物とを含むが、加えて、他の薬剤、医薬剤、担体、補助剤などを含んでもよい。本発明の組成物は、がんの治療を受けている患者に一般的に投与される抗癌剤または他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。補助剤には保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味料、芳香剤、乳化剤、及び分散剤が挙げられる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含めることも望ましくあり得る。注射可能な医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、及びゼラチンの使用によってもたらすことができる。
所望であれば、本発明の医薬組成物はまた、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのような、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤などのような少量の補助物質も含有してもよい。
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、及び無菌の注射可能溶液または分散液に再構成するための無菌の粉末を含んでもよい。好適な水性及び非水性の担体、希釈液、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合に必要な粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
１つの好ましい投与経路は経口であり、治療される病状の重症度に従って調整することができる好都合な毎日の投与計画を使用する。
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な通常の賦形剤（もしくは担体）、または（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のような充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアガム、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、錯体ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含んでもよい。
上述のような固形剤形は、腸溶コーティング及び当該技術分野で周知の他のもののようなコーティング及びシェルと共に調製することができる。それらは緩和剤を含有してもよく、またそれらが腸管のある特定の部分にて遅延して活性化合物（単数）または活性化合物（複数）を放出するような組成のものであることができる。使用できる埋め込まれた組成物の例は高分子物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切な場合、上記の賦形剤の１以上を伴うマイクロカプセル化された形態であることもできる。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。そのような剤形は、例えば、本発明の化合物（複数可）、または薬学的に許容されるその塩と、任意の医薬補助剤とを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどのような担体；可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、及びジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物などに溶解、分散などすることによって調製され、それによって溶液または懸濁液を形成する。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。
直腸投与用の組成物は、例えば、本発明の化合物を、例えば、常温で固体であるが、体温で液体であるので、好適な体腔内で溶融し、その中に活性成分を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスのような好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
本発明の化合物の局所投与用の剤形には軟膏、粉剤、スプレー、及び吸入剤が挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体及び必要に応じて任意の防腐剤、緩衝液、または高圧ガスと混合される。眼科用製剤、眼軟膏、粉剤、及び溶液もまた、本発明の範囲内であることが企図される。
一般に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容される組成物は、約１重量％～約９９重量％の本発明の化合物（複数可）または薬学的に許容されるその塩と、９９重量％～１重量％の好適な医薬賦形剤とを含有するであろう。一例では、組成物は、約５重量％～約７５重量％の間の本発明の化合物（複数可）または薬学的に許容されるその塩であり、残りは好適な医薬賦形剤である。
そのような剤形を調製する実際の方法は、この技術分野の当業者に知られている、または明らかになるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照のこと。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教示に従って病状を治療するために、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有するであろう。
本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩は、治療有効量で投与される。治療有効量は、採用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、モード、及び 投与方法及び時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の病状の重症度、及び治療を受けている宿主を含む種々の要因に応じて変化するであろう。本発明の化合物は、１日あたり約０．１～約１，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常な成人については、１日あたり体重１キログラムあたり約０．０１から約１００ｍｇの範囲の投与量が一例である。しかしながら、使用される特定の投与量は異なることができる。例えば、投与量は、患者の要件、治療される状態の重症度、及び使用される化合物の薬理学的活性を含む多数の要因に左右され得る。特定の患者に最適な投与量の決定は当業者に周知である。
併用療法
本明細書で開示されている化合物は、単剤療法として、または疾患または障害、例えば、がんのような過剰増殖に関連する疾患または障害の治療のための１以上の追加の治療法との併用（「同時投与」）で投与することができる。本明細書で開示されている化合物と組み合わせて使用されてもよい治療法には、（ｉ）手術、（ｉｉ）放射線療法（例えば、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、及び全身放射性同位元素）、（ｉｉｉ）内分泌療法、（ｉｖ）アジュバント療法、免疫療法、ＣＡＲＴ細胞療法、及び（ｖ）他の化学療法剤が挙げられる。
「同時投与される」（「同時投与すること」）という用語は、本発明の化合物またはその塩と、細胞傷害剤及び放射線治療を含むさらなる活性医薬成分（単数）または成分（複数）との同時投与または任意の方法の別個の連続投与のいずれかを指す。投与が同時ではない場合、化合物は互いに近接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所に投与されてもよく、且つ別の化合物が経口で投与されてもよい。
通常、治療されている疾患または状態に対して活性を有する任意の薬剤が同時投与されてもよい。がん治療のためのそのような薬剤の例は、例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ－ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｄｒｕｇｓ（最後のアクセス：２０１９年１月２２日）及びＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），１１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１８），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓのような公共で利用できる情報源に見いだすことができる。当業者は、薬物の特定の特徴及び関与する疾患に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを識別することができる。
一実施形態では、治療方法は、本明細書で開示されているような化合物または薬学的に許容されるその塩と少なくとも１つの免疫療法との同時投与を含む。免疫療法（生物学的反応修飾物質療法、生物学的療法、生物療法、免疫療法、または生物学的療法とも呼ばれる）は、免疫系の一部を使用して病気と戦う治療法である。免疫療法は、免疫系ががん細胞を認識するのを助けたり、がん細胞に対する反応を高めたりすることができる。免疫療法には、能動免疫療法と受動免疫療法が含まれる。能動免疫療法は身体自体の免疫系を刺激するが、受動免疫療法は一般に体外で作り出された免疫系成分を使用する。
能動免疫療法の例には、がんワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自己または同種異系）、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルスワクチン、もしくはインターロイキン－２（ＩＬ－２）を伴う腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンを含むワクチンを含むワクチン、またはリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞療法が挙げられるが、これらに限定されない。
受動免疫療法の例には、モノクローナル抗体、及び毒素を含有する標的療法が挙げられるが、これらに限定されない。モノクローナル抗体には、裸の抗体及びコンジュゲートモノクローナル抗体（タグ付き抗体、標識された抗体、または負荷された抗体とも呼ばれる）が含まれる。裸のモノクローナル抗体は薬物や放射性物質が結合されていないのに対して、コンジュゲートモノクローナル抗体は、例えば、化学薬品（化学標識）、放射性粒子（放射性標識）、または毒素（免疫毒素）に結合される。これらの裸のモノクローナル抗体薬の例には、例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の治療に使用されるＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ（リツキサン）、例えば、進行性乳癌の治療に使用されるＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）、例えば、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）の治療に使用されるＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ（カンパス）、例えば、進行性結腸直腸癌及び頭頸部癌を治療するために、例えば、イリノテカンと組み合わせて使用されるＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ（アービタックス）、ＶＥＧＦタンパク質に対して作用する抗血管新生療法であり、例えば、転移性結腸直腸癌を治療するために化学療法と組み合わせて使用されるベバシズマブ（アバスチン）が挙げられるが、これらに限定されない。コンジュゲートモノクローナル抗体の例には、放射活性をがん性Ｂリンパ球に直接送達し、例えばＢ細胞非ホジキンリンパ腫の治療に使用される放射性標識抗体であるイブリツモマブチウキセタン（ゼバリン）、例えば、ある特定の種類の非ホジキンリンパ腫の治療に使用される放射性標識抗体であるトシツモマブ（ベキサール）、カリケアマイシンを含有し、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用される免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＢＬ２２は、例えば、有毛細胞白血病を治療するためのコンジュゲートモノクローナル抗体、例えば、白血病、リンパ腫、及び脳腫瘍を治療するための免疫毒素、ならびに例えば、結腸直腸癌及び卵巣癌のためのＯｎｃｏＳｃｉｎｔ及び例えば、前立腺癌のためのＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔのような放射性標識抗体である。
使用することができる治療用抗体のさらなる例には、転移性乳癌患者の治療のためのヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｃａｌｉｆ．）、血餅形成を防止するための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるＲＥＯＰＲＯ．ＲＴＭ（アブシキシマブ）（セントコール）、急性腎同種移植片拒絶反応を防止するための免疫抑制性のヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるＺＥＮＡＰＡＸ（商標）（ダクリズマブ）（Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、マウス抗１７－ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３ｅｐｉｔｏｐｅ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）、キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体であるＩＭＣ－Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）、ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／Ｍｅｄｌｍｍｕｎｅ）、ヒト化抗ＣＤ５２ＩｇＧ１抗体であるＣａｍｐａｔｈ１Ｈ／ＬＤＰ－０３（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）、ヒト化抗ＣＤ３３ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔＭ１９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）、キメラ抗ＣＤ２０ＩｇＧ１抗体であるＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）、ヒト化抗ＣＤ２２ＩｇＧ抗体であるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）Ｙ－９０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、リンフォスキャン（Ｔｃ－９９ｍ標識、ラジオイメージング、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、Ｎｕｖｉｏｎ（ＣＤ３に対する、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）である。ＩＤＥＣ－１１４は霊長類化された抗ＣＤ８０抗体である（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）。ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）は放射性標識されたマウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ）。ＩＤＥＣ－１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）。ＩＤＥＣ－１５１は霊長類化された抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）。ＩＤＥＣ－１５２は霊長類化された抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）。ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３ＩｇＧである（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）。５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ）。Ｄ２Ｅ７はヒト化抗ＴＮＦ－α抗体である（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）。ＣＤＰ８７０ヒト化抗ＴＮＦ－αＦａｂ断片である（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）。ＩＤＥＣ－１５１は霊長類化された抗ＣＤ４ＩｇＧ１抗体である（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）。ＭＤＸ－ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４ＩｇＧ抗体である（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）。ＣＤ２０－スレプトダビジン（＋ビオチン－イットリウム９０、ＮｅｏＲｘ）。ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ－αＩｇＧ４抗体である（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）。ＬＤＰ－０２はヒト化抗α４β７抗体である（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）。ＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４ＩｇＧ抗体である（ＯｒｔｈｏＢｉｏｔｅｃｈ）。ＡＮＴＯＶＡ（商標）はヒト化抗ＣＤ４０ＬＩｇＧ抗体である（Ｂｉｏｇｅｎ）。ＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標）はヒト化抗ＶＬＡ－４ＩｇＧ抗体である（Ｅｌａｎ）。またＣＡＴ－１５２はヒト抗ＴＧＦ－β２抗体である（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ）。他は後の段落で提供されている。
本明細書で開示されているような化合物と組み合わせて使用することができる免疫療法にはアジュバント免疫療法が挙げられる。例には、例えば、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球－コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）－１－α、インターロイキン（ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、及びＩＬ－２７）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－αを含む）、及びインターフェロン（ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、及びＩＦＮ－ガンマを含む）のようなサイトカイン；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）；スカシガイヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ－２１；ＤＥＴＯＸ；レバミゾール；及びジニトロフェニル（ＤＮＰ）、及びそれらの組み合わせ、例えば、インターロイキン、例えば、ＩＬ－２と、ＩＦＮ－αのような他のサイトカインとの組み合わせが挙げられる。
種々の実施形態では、本発明の化合物は免疫療法及び／または免疫治療剤と組み合わせることができる。種々の実施形態では、免疫療法及び／または免疫治療剤には、以下：養子細胞移入、血管新生阻害剤、カルメット・ゲラン桿菌療法、生化学療法、がんワクチン、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、サイトカイン療法、遺伝子療法、免疫チェックポイント調節剤、免疫複合体、放射性複合体、腫瘍溶解性ウイルス療法、または標的薬物療法の１以上を挙げることができる。免疫療法または免疫治療剤は本明細書ではまとめて「免疫療法剤」と呼ばれる。
本開示は、本発明の化合物と免疫療法剤とを含む治療有効量の組み合わせを投与することを含む、新生物、腫瘍またはがんを予防する、治療する、軽減する、抑制するまたは制御することを、それを必要とする対象にて行うための方法を提供する。非限定的な一実施形態では、方法は免疫療法剤と組み合わせて本発明の化合物を含む治療有効量の組み合わせを投与することを含む。種々の実施形態では、組み合わせは、各治療単独と比較して、組み合わせで治療された場合にがん細胞の数を減少させることにおいて協調効果、相加効果、または相乗効果を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物と免疫療法剤とを含む治療有効量の組み合わせの投与は、本発明の化合物または免疫療法剤単独の投与の相加効果よりも強力である相乗的な抗腫瘍活性及び／または抗腫瘍活性を生じる。
ヒトのがんは、多数の遺伝的な及びエピジェネティックな変化を内部に有し、免疫系によって潜在的に認識可能なネオアンチゲンを生成する（Ｓｊｏｂｌｏｍ，ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１４：２６８－７４）。Ｔリンパ球とＢリンパ球で構成される適応免疫系は、強力な抗がん能を有し、多様な腫瘍抗原に応答する幅広い能力と絶妙な特異性を備えている。さらに、免疫系はかなりの可塑性と記憶成分を示す。適応免疫系のこれらすべての属性をうまく利用することで、免疫療法はすべてのがん治療様式の中で独特になる。
本開示は本発明の化合物と免疫療法剤との組み合わせを提供する。これらの例示された組み合わせを用いてがんを有する対象を治療することができる。種々の実施形態では、本発明の組成物、製剤及び方法で有用性を見いだす免疫療法剤には、養子細胞移入、血管新生阻害剤、カルメット・ゲラン桿菌療法、生化学療法、がんワクチン、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、サイトカイン療法、遺伝子療法、免疫チェックポイント調節剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤、免疫複合体、放射性複合体、腫瘍溶解性ウイルス療法、または標的薬物療法を含む１以上の薬剤または治療法を挙げることができる。
本開示のある特定の実施形態では、治療上有効な組み合わせは本発明の化合物及び免疫療法剤を含む。種々の関連する実施形態では、本発明の化合物は免疫療法剤の活性を増強する。
前述の態様のそれぞれのある特定の実施形態、ならびに本明細書の他の場所に記載される他の態様及び実施形態では、免疫療法剤は本発明の化合物の活性を増強する。
前述の態様のそれぞれのある特定の実施形態、ならびに本明細書の他の場所に記載される他の態様及び実施形態では、本発明の化合物及び免疫療法剤は相乗的に作用する。本明細書に記載されている種々の実施形態では、例示的な免疫療法剤は、共刺激分子のアゴニストまたは活性化因子から選択される免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞など）修飾物質であり、その際、修飾物質はモノクローナル抗体、１以上の免疫チェックポイント抗原結合部分を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または当該技術分野で知られている免疫細胞に結合する多価抗体／融合タンパク質／構築物である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は共刺激分子を調節し、免疫細胞またはがん細胞の表面上の抗原に結合する抗体であることができる。これらのさまざまな実施形態のそれぞれでは、抗体修飾物質は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、三重特異性または多重特異性フォーマット抗体、融合タンパク質、またはその断片、例えば、ダイアボディ、単鎖（ｓｃ）ダイアボディ（ｓｃＦｖ）２、ミニ抗体、ミニボディ、バルナーゼ・バルスター、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ｓｃ（Ｆａｂ）２、三量体抗体構築物、トリアボディ抗体構築物、三量体抗体構築物、トリボディ抗体構築物、コラボディ抗体構築物、（ｓｃＦｖ－ＴＮＦａ）３、またはＦ（ａｂ）３／ＤＮＬ抗体構築物であることができる。
前述の態様のそれぞれのある特定の実施形態、ならびに本明細書の他の場所に記載される他の態様及び実施形態では、免疫療法剤は、免疫応答を調節する薬剤、例えば、チェックポイント阻害剤またはチェックポイントアゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は抗腫瘍免疫応答を増強する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は細胞性免疫を高める薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤はＴ細胞活性を高める薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）活性を高める薬剤である。
いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、分子、例えば、結合剤、例えば、チェックポイントタンパク質を調節する（活性化するまたは阻害する）抗体またはその機能的断片と組み合わせて一緒に本発明の化合物を投与することを含んでもよい。チェックポイント阻害剤は、例えば、内在性免疫チェックポイント阻害剤を促進することによって、免疫チェックポイントの発現に関与する転写因子を阻害することによって、及び／またはいくつかの追加の外的因子と協調して作用することによって免疫チェックポイントを阻害する、及び／または、免疫チェックポイントの阻害剤を促進する任意の分子、薬剤、治療及び／または方法であることができる。例えば、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント遺伝子の発現に関与する転写因子を阻害する、または腫瘍抑制遺伝子、例えば、ＢＡＣＨ２（Ｌｕａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１６）．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ Ａｇｅ：Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ．Ｂｌｏｏｄ，１２８（２２），５９８３））の転写因子の発現を促進する治療を含み得る。さらに、チェックポイント阻害剤は免疫チェックポイント遺伝子の転写、免疫チェックポイントｍＲＮＡの修飾及び／またはプロセッシング、免疫チェックポイントタンパク質の翻訳、及び／または免疫または免疫チェックポイント経路に関与する分子、例えば、ＨＩＦ－１、ＳＴＡＴ３、ＮＦ－κＢ、及びＡＰ－１のようなＰＤ－１転写因子、または例えば、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＲＡＳ／ＥＲＫ、またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲのような一般的な発癌経路の活性化（開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれるＺｅｒｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ，ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｇａｎｄ １ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌｕｍｅ，３７，ｐａｇｅｓ４６３９－４６６１（２０１８））を阻害することができる。
チェックポイント阻害剤は、例えば、ＲＮＡ干渉経路の共抑制及び／または転写後遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）（例えばマイクロＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ；サイレンシング－ＲＮＡ、低分子干渉－ＲＮＡ、または短鎖干渉－ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ））を用いて転写レベルで免疫チェックポイントを調節する治療、分子、薬剤、及び／または方法を含むことができる。チェックポイント分子の転写調節は、チェックポイントｍＲＮＡ ＣＤ８０、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）及びＣＤ４０の３’ＵＴＲを標的とすることが示されているｍｉｒ－１６が関与することが示されている（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｇｅｎｅｓ ｂｙ ｍｉｒ－１６ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，（２０１７），２８；ｖ４２８－ｖ４４８）。Ｍｉｒ－３３ａも、肺腺癌の場合のＰＤ－１の発現の調節に関与することが示されている（開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれるＢｏｌｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ－３３ａ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＤ－１ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔ．２０１７；１７：１０５）。
Ｔ細胞特異的アプタマー・ｓｉＲＮＡキメラは、免疫チェックポイント経路の分子を阻害する非常に特異的な方法として提案されている（開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれるＨｏｓｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ａｐｔａｍｅｒ－ｓｉＲＮＡ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｔｈｅｒ．Ｄｅｌｉｖ．２０１５，Ｊａｎ；６（１）：１－４）。
あるいは、免疫チェックポイント経路のメンバーは関連する経路、例えば、代謝に影響を与える治療を使用して阻害することができる。例えば、ＣＡＤマクロファージ由来ミトコンドリアにて解糖系中間体ピルビン酸を過剰に供給すると、骨形成タンパク質４／リン酸化ＳＭＡＤ１／５／ＩＦＮ調節因子１（ＢＭＰ４／ｐ－ＳＭＡＤ１／５／ＩＲＦ１）シグナル伝達経路の誘導を介してＰＤ－Ｌ１の発現が促進された。したがって、代謝経路を調節する治療を実施すると、免疫抑制性ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント経路のその後の調節を生じることができる（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｙｒｕｖａｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１７，Ｊｕｎ．３０；１２７（７）：２７２５－２７３８）。
チェックポイント免疫は、腫瘍細胞内で選択的に複製し、腫瘍微小環境で急性免疫応答を誘発する腫瘍溶解性ウイルスを介して、すなわち、特定の薬剤（例えば、抗体、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなど）をがん細胞に運ぶ遺伝子ベクターとして作用し、サイトカイン及びケモカインの腫瘍溶解及び分泌を達成して、免疫チェックポイント阻害と相乗作用を行うことによって調節することができる（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１８，Ｍａｙ；１９（５）：１３８９）。現在、以下のウイルス、すなわちポリオウイルス、はしかウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、コクサッキーウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、Ｔ－ＶＥＣ（ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子）と共にコードされるヘルペスウイルス）、及びＨ１０１（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，上記）をチェックポイント阻害剤として利用する臨床試験が進行中である。
チェックポイント阻害剤は、チェックポイント免疫の翻訳レベルで機能することができる。ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳は遺伝子発現の調節における重要な事象を表すので、免疫チェックポイント翻訳の阻害は、免疫チェックポイント経路を阻害することができる方法である。
免疫チェックポイント経路の阻害は、免疫チェックポイントの翻訳プロセスのどの段階でも発生することができる。例えば、薬物、分子、薬剤、治療、及び／または方法は、開始プロセスを阻害することができる（それによって、４０ＳリボソームサブユニットがｍＲＮＡの５’末端に動員され、その３’末端に向かってｍＲＮＡの５’ＵＴＲを走査する）。阻害は、免疫チェックポイント特異的遺伝子の翻訳にてイニシエーターのメチオニル転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）（Ｍｅｔ－ｔＲＮＡｉ）のアンチコドン、開始コドンとの塩基対形成、または６０Ｓサブユニットの動員を標的にしてアミノ酸の伸長と連続的な付加を開始することによって発生することができる。あるいは、チェックポイント阻害剤は、三元複合体（ＴＣ）、すなわち、真核生物開始因子（ｅＩＦ）２（またはそのα、β、及びγサブユニットの１以上）、ＧＴＰ、及びＭｅｔ－ｔＲＮＡｉの形成を妨げることによって翻訳レベルでチェックポイントを阻害することができる。
チェックポイント阻害は、プロテインキナーゼＲ（ＰＫＲ）、ＰＥＲＫ、ＧＣＮ２、またはＨＲＩを介したそのリン酸化を排除することにより、またはＴＣが４０Ｓリボソーム及び／または他の開始因子と結合することを排除することにより、したがって前開始複合体（ＰＩＣ）が形成するのを妨げることによって、ｅＩＦ４Ｆ複合体及び／またはそのキャップ結合タンパク質ｅＩＦ４Ｅ、足場タンパク質ｅＩＦ４Ｇ、またはｅＩＦ４Ａヘリカーゼを阻害することによってｅＩＦ２αの不安定化を介して発生することができる。がんの翻訳制御を考察する方法は、Ｔｒｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｏｍｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１６，Ａｐｒ．２６；１６（５）：２８８－３０４で考察されおり、その開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
チェックポイント阻害剤はまた、例えば免疫チェックポイント受容体を阻害することによって、細胞レベル及び／またはタンパク質レベルで免疫チェックポイントを調節する治療、分子、薬剤、及び／または方法も含むことができる。チェックポイントの阻害は、抗体、抗体断片、抗原結合断片、小分子、及び／または他の薬物、薬剤、治療、及び／または方法の使用を介して発生することができる。
免疫チェックポイントは、自己寛容を維持し、免疫系の反応の程度を調節して末梢組織の損傷を最小限に抑えるのに関与する免疫系の抑制経路を指す。しかしながら、腫瘍細胞は免疫系のチェックポイントを活性化して、腫瘍組織に対する免疫応答の有効性を低下させる（免疫応答を「ブロック」する）こともできる。大多数の抗癌剤とは対照的に、チェックポイント阻害剤は腫瘍細胞を直接標的とすることはないが、むしろ免疫系の内在性抗腫瘍活性を増強するためにリンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的とする（Ｐａｒｄｏｌｌ，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，１２：２５２－２６４）。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ－１活性の修飾物質、ＰＤ－Ｌ１活性の修飾物質、ＰＤ－Ｌ２活性の修飾物質、ＣＴＬＡ－４活性の修飾物質、ＣＤ２８活性の修飾物質、ＣＤ８０活性の修飾物質、ＣＤ８６活性の修飾物質、４－１ＢＢ活性の修飾物質、ＯＸ４０活性の修飾物質、ＫＩＲ活性の修飾物質、Ｔｉｍ－３活性の修飾物質、ＬＡＧ３活性の修飾物質、ＣＤ２７活性の修飾物質、修飾物質ＣＤ４０活性、ＧＩＴＲ活性の修飾物質、ＴＩＧＩＴ活性の修飾物質、ＣＤ２０活性の修飾物質、ＣＤ９６活性の修飾物質、ＩＤＯ１活性の修飾物質、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバー、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント修飾物質、すなわち、阻害剤またはアンタゴニストである、または活性化因子またはアゴニストであり、例えば、ＣＤ２８修飾物質、４－１ＢＢ修飾物質、ＯＸ４０修飾物質、ＣＤ２７修飾物質、ＣＤ８０修飾物質、ＣＤ８６修飾物質、ＣＤ４０修飾物質、またはＧＩＴＲ修飾物質、Ｌａｇ－３修飾物質、４１ＢＢ修飾物質、ＬＩＧＨＴ修飾物質、ＣＤ４０修飾物質、ＧＩＴＲ修飾物質、ＴＧＦ－β修飾物質、ＴＩＭ－３修飾物質、ＳＩＲＰ－α修飾物質、ＴＩＧＩＴ修飾物質、ＶＳＩＧ８修飾物質、ＢＴＬＡ修飾物質、ＳＩＧＬＥＣ７修飾物質、ＳＩＧＬＥＣ９修飾物質、ＩＣＯＳ修飾物質、Ｂ７Ｈ３修飾物質、Ｂ７Ｈ４修飾物質、ＦＡＳ修飾物質、及び／またはＢＴＮＬ２修飾物質である。いくつかの実施形態では、免疫治療剤は、上述のような免疫チェックポイント修飾物質である（例えば、モノクローナル抗体、１以上の免疫チェックポイント抗原結合部分を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または当該技術分野で知られている免疫細胞に結合する多価抗体／融合タンパク質／構築物の形態であることができる、免疫チェックポイント修飾物質抗体）。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤はＰＤ－１の活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤はＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２の活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤はＣＴＬＡ－４の活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤はＣＤ８０及び／またはＣＤ８６の活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤はＴＩＧＩＴの活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤はＫＩＲの活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント受容体を活性化する活性を増強するまたは刺激する薬剤である。
ＰＤ－１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ １、ＣＤ２７９、ＰＤＣＤ１としても知られている）は、免疫系の刺激シグナルと抑制シグナルの間のバランスを調節し、末梢性免疫寛容を維持する上で重要な役割を持つ細胞表面受容体である（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．１９９２，ＥＭＢＯ Ｊ．１１，３８８７；Ｋｉｅｒ，Ｍａｒｙ Ｅ．ｅｔ ａｌ．２００８，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６，６７７－７０４；Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔａｋｕ ｅｔ ａｌ．２００７，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９，８１３－８２４）。ＰＤ－１はＣＤ２８と相同性のある免疫グロブリンスーパーファミリーの抑制性メンバーである。ＰＤ－１の構造は、１つの免疫グロブリン可変様細胞外ドメインと、免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）及び免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含む細胞質ドメインとから成る単量体１型膜貫通タンパク質である。ＰＤ－１の発現は、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）のシグナル伝達を介したリンパ球の活性化の際、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球で誘導可能である（Ｋｉｅｒ，Ｍａｒｙ Ｅ．ｅｔ ａｌ．２００８，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６，６７７－７０４；Ａｇａｔａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．１９９６，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８，７６５－７２）。ＰＤ－１は、Ｂ７ファミリーの細胞表面発現メンバーであるリガンドＣＤ８０、ＣＤ８６、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３）の受容体である（Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．２０００，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１０２７、Ｌａｔｃｈｍａｎ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．２００１，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２：２６１）。リガンドが結合すると、ＰＤ－１はＳＨＰ－１やＳＨＰ－２のようなホスファターゼを、その細胞内チロシンモチーフに動員し、その後、ＴＣＲまたはＢＣＲのシグナル伝達によって活性化されたエフェクター分子を脱リン酸化する（Ｃｈｅｍｎｉｔｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．２００４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：９４５－９５４、Ｒｉｌｅｙ，Ｊａｍｅｓ Ｌ．２００９，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２２９：１１４－１２５）。このように、ＰＤ－１は、ＴＣＲまたはＢＣＲと同時に結合する場合にのみ、阻害シグナルをＴ細胞及びＢ細胞に伝達する。
ＰＤ－１は、細胞内在性及び細胞外来性の双方の機能メカニズムを介してエフェクターＴ細胞応答を下方調節することが実証されている。ＰＤ－１を介した抑制性シグナル伝達はＴ細胞に無反応状態を誘導し、その結果、細胞がクローン状に増殖する、または最適なレベルのエフェクターサイトカインを産生することができなくなる。ＰＤ－１は、共刺激による生存シグナルを阻害する能力を介してＴ細胞のアポトーシスを誘導し得、それはＢｃｌ－ＸＬのような主要な抗アポトーシス分子の発現の低下につながる（Ｋｉｅｒ，Ｍａｒｙ Ｅ．ｅｔ ａｌ．２００８，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７－７０４）。これらの直接的な影響に加えて、最近の出版物は、ＰＤ－１を制御性Ｔ細胞（ＴＲＥＧ）の誘導と維持を促進することによってエフェクター細胞の抑制に関与していると意味づけている。例えば、樹状細胞で発現したＰＤ－Ｌ１は、ＴＧＦ－βと相乗的に作用して、サプレッサー機能が強化されたＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋ＴＲＥＧの誘導を促進することが示された（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｌｏｉｓｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．２００９，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０６：３０１５－３０２９）。
ＴＩＭ－３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有－３、ＴＩＭ－３、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２、ＨＡＶＣＲ２、ＨＡＶｃｒ－２、ＫＩＭ－３、ＴＩＭＤ－３、ＴＩＭＤ３、Ｔｉｍ－３、ＣＤ３６６としても知られる）は、免疫応答に関与する約３３．４ｋＤａの膜１回貫通Ｉ型膜タンパク質である（Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｆｕｅｙｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｍ－３ ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ １－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｕｔｏ－ ａｎｄ ａｌｌｏｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：１０９３－１１０１（２００３））。
ＴＩＭ－３は、Ｔｈ１細胞、及び食細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞）にて選択的に発現される。ヒトの発現を低下させるｓｉＲＮＡまたはブロッキング抗体の使用は、ＣＤ４陽性Ｔ細胞からのインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）の分泌を高め、ヒトＴ細胞におけるＴＩＭ－３の阻害性の役割を意味づけている。自己免疫疾患患者由来の臨床試料の分析は、ＣＤ４陽性細胞におけるＴＩＭ－３の発現を示さなかった。特に、多発性硬化症患者の脳脊髄液由来のＴ細胞クローンでは、正常な健常者由来のクローンよりもＴＩＭ－３の発現レベルが低く、ＩＦＮ－γの分泌が高い（Ｋｏｇｕｃｈｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０３：１４１３－８．（２００６））。
ＴＩＭ－３は、β－ガラクトシド；ホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）（ＤｅＫｒｙｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｔ ｃｅｌｌ／ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ，Ｉｇ，ａｎｄ ｍｕｃｉｎ－３ ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｅ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，Ｆｅｂ．１５；１８４（４）：１９１８－３０）；高移動度群タンパク質１（ＨＭＧＢ１、ＨＭＧ１、ＨＭＧ３、ＳＢＰ－１、ＨＭＧ－１、及び高移動度群ボックス１としても知られている）（Ｃｈｉｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ＤＣｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴＩＭ－３ ａｎｄ ｔｈｅ ａｌａｒｍｉｎ ＨＭＧＢ１，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，Ｓｅｐ；１３（９）：８３２－４２）；及び癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＧＰ、ＢＧＰ１、ＢＧＰＩ、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１としても知られる）（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＣＥＡＣＡＭ１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＴＩＭ－３－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ．２０１５，Ｊａｎ．１５；５１７（７５３４）：３８６－９０）と結合する種々の細胞型で遍在的に発現されるガレクチンファミリーのメンバーであるリガンドガレクチン－９の受容体である。
ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター、ＢＴＬＡ１、ＣＤ２７２、及びＢ及びＴリンパ球関連としても知られている）は、免疫応答中のリンパ球阻害に関与する約２７．３ｋＤａの膜１回貫通Ｉ型膜タンパク質である。ＢＴＬＡはＢ細胞とＴ細胞の双方で構成的に発現されている。ＢＴＬＡは、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーのメンバーであるＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエーター）と相互作用する（Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００５，１０２：１１１６－２１）。免疫グロブリンスーパーファミリーのＣＤ２８ファミリーに属するＢＴＬＡと、共刺激性腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体（ＴＮＦＲ）であるＨＶＥＭとの相互作用は、これら２つの受容体ファミリー間のクロストークを定義するという点で独特である。ＢＴＬＡは、膜近位免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）と膜遠位免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含有する。ＩＴＩＭまたはＩＴＳＭのいずれかが破壊されると、ＢＴＬＡがＳＨＰ１またはＳＨＰ２のいずれかを動員する能力が失われるということは、ＢＴＬＡがＰＤ－１とは異なる方法でＳＨＰ１及びＳＨＰ２を動員し、Ｔ細胞の活性化を阻止するには双方のチロシンモチーフが必要であることを示唆している。ＢＴＬＡ細胞質尾部は、Ｇｒｂ－２動員部位（ＹＸＮ）に配列で類似する、細胞質ドメイン内の第３の保存されたチロシン含有モチーフも含有する。また、このＢＴＬＡのＮ末端チロシンモチーフを含有するリン酸化ペプチドは、試験管内でＧＲＢ２及びＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットと相互作用することができるが、この相互作用の機能的効果は生体内では未解明のままである（Ｇａｖｒｉｅｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３，３１２，１２３６－４３）。ＢＴＬＡはリガンドＰＴＰＮ６／ＳＨＰ－１、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ－２、ＴＮＦＲＳＦ１４／ＨＶＥＭ、及びＢ７Ｈ４の受容体である。
ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサーＶＳＩＲ、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７Ｈ５、ＧＩ２４、ＰＰ２１３５、ＳＩＳＰ１、ＤＤ１α、ＶＩＳＴＡ、Ｃ１０ｏｒｆ５４、第１０染色体オープンリーディングフレーム５４、ＰＤ－１Ｈ、及びＶセット免疫調節受容体としても知られる）は、Ｔ細胞阻害応答、ＢＭＰ４シグナル伝達阻害を介した胚性幹細胞の分化、及びＭＭＰ１４が介在するＭＭＰ２の活性化に関与する約３３．９ｋＤａの膜１回貫通Ｉ型膜タンパク質である（Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｐ５３，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５，Ｊｕｌ．３１；３４９（６２４７）。ＶＩＳＴＡはリガンドＶＳＩＧ－３と相互作用する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＶＳＩＧ－３ ａｓ ａ ｌｉｇａｎｄ ｏｆ ＶＩＳＴＡ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｕｍａｎ Ｔ－ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１９，Ｊａｎ；１５６（１）：７４－８５）。
ＬＡＧ－３（リンパ球活性化遺伝子３、ＬＡＧ３、ＣＤ２２３、及びリンパ球活性化３としても知られている）は、ＨＬＡクラスＩＩ抗原にも結合するリンパ球活性化に関与する約５７．４ｋＤａの膜１回貫通Ｉ型膜タンパク質である。ＬＡＧ－３は免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーのメンバーであり、活性化Ｔ細胞（Ｈｕａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，３９：２１３）、ＮＫ細胞（Ｔｒｉｅｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１：１３９３－１４０５）、制御性Ｔ細胞（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２１：５０３－５１３、Ｃａｍｉｓａｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：６５４５－６５５１、Ｇａｇｌｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９：７３９－７４６）、及び形質細胞様樹状細胞（ＤＣ）（Ｗｏｒｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８２：１８８５－１８９１）で発現される。ＬＡＧ－３は第１２染色体上に位置する遺伝子によってコードされる膜タンパク質であり、構造的に且つ遺伝的にＣＤ４に関連する。ＣＤ４と同様に、ＬＡＧ－３は細胞表面のＭＨＣクラスＩＩ分子と相互作用することができる（Ｂａｉｘｅｒａｓ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７６：３２７－３３７；Ｈｕａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：１１８０－１１８６）。ＬＡＧ－３のＭＨＣクラスＩＩへの直接結合はＣＤ４＋Ｔリンパ球の抗原依存性刺激を下方調節することに役割を担っていること（Ｈｕａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：３２１６－３２２１）が示唆されており、且つＬＡＧ－３遮断は、腫瘍抗原または自己抗原（Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：３３８３－３３９２）及びウイルスモデル（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：２９－３７）の双方でＣＤ８＋リンパ球を再活性化することも示されている。さらに、ＬＡＧ－３の細胞質内領域は、ＣＤ３／ＴＣＲ活性化経路の下方調節に関与するシグナル伝達分子であるＬＡＰ（ＬＡＧ－３関連タンパク質）と相互作用することができる（（Ｉｏｕｚａｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：２８８５－２８９１））。さらに、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は活性化の際にＬＡＧ－３を発現することが示されており、それはＴｒｅｇ細胞のサプレッサー活性に寄与する（Ｈｕａｎｇ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２１：５０３－５１３）。ＬＡＧ－３は、Ｔ細胞依存性及び非依存性の双方のメカニズムでＴｒｅｇ細胞によるＴ細胞の恒常性を負に調節することもできる（Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｃ．Ｊ．及びＶｉｇｎａｌｉ，Ｄ．Ａ．，２００５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７４：６８８－６９５）。
ＬＡＧ－３はＭＨＣクラスＩＩ分子と相互作用することが示されている（Ｈｕａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，ＣＤ４／ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｌａｓｓ ＩＩ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｚｅｄ ｗｉｔｈ ＣＤ４－ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ－３（ＬＡＧ－３）－Ｉｇ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５，Ｓｅｐ；２５（９）：２７１８－２１）。
さらに、いくつかのキナーゼがチェックポイント阻害剤であることが知られている。例えば、ＣＨＥＫ－１、ＣＨＥＫ－２、及びＡ２ａＲである。
ＣＨＥＫ－１（ＣＨＫ１キナーゼ、ＣＨＫ１、及びチェックポイントキナーゼ１としても知られている）は、チェックポイントが介在する細胞周期停止、及びＤＮＡ損傷及び／または複製されていないＤＮＡに応答したＤＮＡ修復の活性化に関連する約５４．４ｋＤａのセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。
ＣＨＥＫ－２（ＣＨＫ２キナーゼ、ＣＤＳ１、ＣＨＫ２、ＨｕＣｄｓ１、ＬＦＳ２、ＰＰ１４２５、ＲＡＤ５３、ｈＣｄｓ１、及びチェックポイントキナーゼ２としても知られる）はチェックポイントが介在する細胞周期停止、ＤＮＡ修復の活性化、及び二本鎖切断が介在するアポトーシスに関与する約６０．９ｋＤａのセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。
Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２Ａ受容体、ＡＤＯＲＡ２Ａ、アデノシンＡ２ａ受容体、Ａ２ａＲ、ＡＤＯＲＡ２、及びＲＤＣ８としても知られる）は、アデノシン及びその他のリガンドの約４４．７ｋＤａに対する複数回貫通膜受容体である。
いくつかの実施形態では、実例となる免疫療法剤には、当該技術分野で既知の数ある中でもＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、３及び／または－５）、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－β、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ－α、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、及び／またはＢＴＮＬ２を標的とする１以上の抗体修飾物質を挙げることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性を高める薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は免疫応答の抑制を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤はサプレッサー細胞またはサプレッサー細胞の活性を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤はＴｒｅｇ活性を阻害する薬剤または治療法である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は阻害性免疫チェックポイント受容体の活性を阻害する薬剤である。
いくつかの実施形態では、本開示の組み合わせは、本発明の化合物と免疫療法剤とを含み、その際、免疫療法剤は、共刺激分子のアゴニストまたは活性化因子から選択されるＴ細胞修飾物質を含む。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＳＬＡＭ（例えば、ＳＬＡＭＦ７）、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３のリガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合断片、または可溶性融合物）から選択される。他の実施形態では、エフェクター細胞の組み合わせは二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（例えば、ＣＤ３及び腫瘍抗原（例えば、とりわけＥＧＦＲ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２）に結合する二重特異性抗体分子）を含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ－１活性の修飾物質、ＰＤ－Ｌ１活性の修飾物質、ＰＤ－Ｌ２活性の修飾物質、ＣＴＬＡ－４活性の修飾物質、ＣＤ２８活性の修飾物質、ＣＤ８０活性の修飾物質、ＣＤ８６活性の修飾物質、４－１ＢＢ活性の修飾物質、ＯＸ４０活性の修飾物質、ＫＩＲ活性の修飾物質、Ｔｉｍ－３活性の修飾物質、ＬＡＧ３活性の修飾物質、ＣＤ２７活性の修飾物質、修飾物質ＣＤ４０活性、ＧＩＴＲ活性の修飾物質、ＴＩＧＩＴ活性の修飾物質、ＣＤ２０活性の修飾物質、ＣＤ９６活性の修飾物質、ＩＤＯ１活性の修飾物質、ＳＩＲＰ－α活性の修飾物質、ＴＩＧＩＴ活性の修飾物質、ＶＡＩＧ８活性の修飾物質、ＢＴＬＡ活性の修飾物質、ＳＩＧＬＥＣ７活性の修飾物質、ＳＩＧＬＥＣ９活性の修飾物質、ＩＣＯＳ活性の修飾物質、Ｂ７Ｈ３活性の修飾物質、Ｂ７Ｈ４活性の修飾物質、ＦＡＳ活性の修飾物質、ＢＴＮＬ２活性の修飾物質、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバー、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント修飾物質（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１活性の阻害剤、ＰＤ－Ｌ１活性の修飾物質、ＰＤ－Ｌ２活性の修飾物質、ＣＴＬＡ－４の修飾物質、またはＣＤ４０アゴニスト（例えば、抗ＣＤ４０抗体分子）、（ｘｉ）ＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０抗体分子）、または（ｘｉｉ）ＣＤ２７アゴニスト（例えば、抗ＣＤ２７抗体分子））である。一実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、３及び／または－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／またはＴＧＦβ、ガレクチン９、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、及びＴＩＭ－４の阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、３及び／または－５）、ＣＴＬＡ－４、またはそれらの任意の組み合わせを阻害する。
一実施形態では、免疫療法剤は、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３及びＣＤ２８ＨのようなＴ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストである。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている組み合わせで（例えば、本発明の化合物と組み合わせて）使用される免疫療法剤は、共刺激分子の活性化因子またはアゴニストである。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＣＤ２、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３のリガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合断片、または可溶性融合物）から選択される。
阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質のレベルで実行することができる。実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）を使用して、阻害性分子の発現を阻害することができる。他の実施形態では、阻害性シグナルの阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／または－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／またはＴＧＦβ、ガレクチン９、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－４、またはそれらの組み合わせに結合する阻害性分子、例えば、抗体またはその断片（本明細書では「抗体分子」とも呼ばれる）に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ－１－ＩｇまたはＣＴＬＡ－４ Ｉｇ）、またはその抗体もしくはその抗原結合断片、例えば、モノクローナル抗体、１以上の免疫チェックポイント抗原結合部分を含む二重特異性抗体、三重特異性抗体、または当該技術分野で知られている免疫細胞に結合する多価抗体／融合タンパク質／構築物である。
いくつかの実施形態では、組み合わせが本発明の化合物及び免疫療法剤を含む場合、免疫療法剤はモノクローナル抗体または二重特異性抗体である。例えば、モノクローナル抗体または二重特異性抗体は、ｃ－Ｍｅｔ経路のメンバー及び／または免疫チェックポイント修飾物質と特異的に結合し得る（例えば、二重特異性抗体は、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）及び本明細書に記載されている免疫チェックポイント修飾物質、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－β、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ－α、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２またはＣＤ２７と結合する抗体の双方に結合する）。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＨＧＦＲタンパク質と、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４のうちの１つと特異的に結合する。
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、ＫＩＲアンタゴニスト、Ｔｉｍ－３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、またはＩＤＯ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１と特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１と結合する抗体は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ－３４７５；メルク）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１；Ｃｕｒｅｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｎｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ Ｌｔｄ．）、ＰＤＲ－００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、またはＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１と結合する抗体は、ＰＣＴ公開ＷＯ ２０１４／１７９６６４に記載されており、例えば、ＡＰＥ２０５８、ＡＰＥ１９２２、ＡＰＥ１９２３、ＡＰＥ１９２４、ＡＰＥ１９５０、またはＡＰＥ１９６３（Ａｎａｐｔｙｓｂｉｏ）として識別される抗体、またはこれらの抗体のいずれかのＣＤＲ領域を含有する抗体である。他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、例えば、ＡＭＰ－２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストはペプチド阻害剤、例えば、ＡＵＮＰ－１２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１と特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１と結合する抗体は、アテゾリズマブ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ）、ＫＤ０３３の抗体部分、またはＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１と結合する抗体はＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０５５８９７に記載されており、例えば、Ａｂ－１４、Ａｂ－１６、Ａｂ－３０、Ａｂ－３１、Ａｂ－４２、Ａｂ－５０、Ａｂ－５２またはＡｂ－５５、またはこれらの抗体のいずれかのＣＤＲ領域を含有する抗体であり、その開示は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストはＣＴＬＡ－４と特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４と結合する抗体はイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ｐｆｉｚｅｒ）である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４融合タンパク質または可溶性ＣＴＬＡ－４受容体、例えば、ＫＡＲＲ－１０２（Ｋａｈｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．）である。
いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストはＬＡＧ３と特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３と結合する抗体は、ＩＭＰ７０１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）、ＩＭＰ７３１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＧＳＫ２８３１７８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎ）である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストには可溶性ＬＡＧ３受容体、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＫＩＲアンタゴニストはＫＩＲと特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＫＩＲと結合する抗体はリリルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ／Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、サイトカイン、例えば、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、または腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ１５、またはインターフェロンγである。
上記の態様のいずれかまたは本明細書の他の場所に記載されているもののいくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、腎臓癌（例えば、腎臓尿路上皮）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮（移行細胞）癌）、乳癌、大腸癌（例えば、結腸腺癌）、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、甲状腺癌、肉腫（例えば、軟組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、骨形成性肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、または横紋筋肉腫）、前立腺癌、神経膠癌、子宮頸癌、胸腺癌、白血病（例えば、急性リンパ球ｉｃ白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄細胞性白血病（ＣＭＬ）、慢性好酸球性白血病、または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、血液悪性腫瘍、血液組織の癌、Ｂ細胞癌、気管支癌、胃癌、脳または中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、子宮癌または子宮内膜癌、口腔または咽頭の癌、肝臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸癌または盲腸癌、唾液腺癌、副腎癌、腺癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、真性多血症、脊索腫、滑膜腫、ユーイング腫瘍、有棘細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、髄質癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞症、家族性好酸球増多症、神経内分泌癌、またはカルチノイド腫瘍から成る群から選択される。
上記の態様のいずれかまたは本明細書の他の場所に記載されているもののいくつかの実施形態では、対象のがんまたは腫瘍は、免疫チェックポイント阻害（例えば、ＰＤ－１アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストのような本明細書に記載されている免疫チェックポイント阻害剤）に応答しない、または対象のがんまたは腫瘍は、免疫チェックポイント阻害（例えば、ＰＤ－１アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストのような本明細書に記載されている任意の免疫チェックポイント阻害剤）に対する最初の応答に続いて進行している。
種々の実施形態では、免疫療法剤は抗体またはその抗原結合断片を含むことができる。この定義の範囲内で、免疫チェックポイント阻害剤には、当該技術分野で知られている二重特異性抗体及び免疫細胞に関与する多価抗体／融合タンパク質／構築物が含まれる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体を含む免疫療法剤は二価であり、且つ免疫チェックポイント分子の同じエピトープ、同じ免疫チェックポイント分子の２つの異なるエピトープ、または２つの異なる免疫チェックポイントの異なるエピトープのいずれかと結合する二重特異性抗体を含んでもよい。
当業者はこの分野で知られているいくつかの二重特異性抗体フォーマットを組み込んで、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、種々のＢ－７リガンド、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２キナーゼ、ＢＴＬＡ、Ａ２ａＲ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－β、ＳＩＲＰ－α、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２及び本明細書に記載されている組み合わせで使用するためのその他の１以上を標的とすることができる。
種々の実施形態では、免疫療法剤は、免疫細胞に結合する多価抗体／融合タンパク質／構築物を含むことができる。
本開示の一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用して、他の部位への原発腫瘍もしくはがんの転移、または原発腫瘍もしくはがんから遠位の他の部位での転移性の腫瘍もしくはがんの形成もしくは確立を低減し、または抑制し、それによって腫瘍もしくはがんの再発または腫瘍もしくはがんの進行を抑制する、または低減する。
本開示のさらなる実施形態では、本明細書で提供されるのは、がんを治療するための併用療法であり、それは、本発明の化合物と、強化された治療効果及びさらに管理しやすい毒性を持つ強力で耐久性のある免疫応答を誘発する能力のあるチェックポイント阻害剤とを含む。
本開示のさらなる実施形態では、本明細書で提供されるのは、がんを治療するための併用療法であり、それは本発明の化合物と免疫チェックポイント阻害剤とを含む。本明細書で提供される本開示の一実施形態では、本明細書で提供されるのは、本発明の化合物を採用することによってがんを治療する、及び／または転移の確立を防止する方法であり、本発明の化合物はチェックポイント阻害剤と相乗的に作用する。
さらなる実施形態では、本開示は、以下：１）転移を潜在的に発症するまたは発症する腫瘍細胞またはがん細胞の成長、増殖、移動性または浸潤性を低減するまたは阻害すること、２）原発の腫瘍またはがんとは異なる１以上の他の部位、場所、または領域への原発の腫瘍またはがんから生じる転移の形成または確立を低減するまたは阻害すること、３）転移が形成された、または確立された後の原発の腫瘍またはがんとは異なる１以上の他の部位、場所または領域での転移の成長または増殖を低減するまたは阻害すること、４）転移が形成された、または確立された後の追加の転移の形成または確立を低減するまたは阻害すること、５）全生存期間の延長、６）無増悪生存期間の延長、または７）疾患の安定化のうちの１以上のための方法を提供する。方法は、本明細書に記載されているようなチェックポイント阻害剤と併用して、本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本開示の一実施形態では、免疫療法剤を伴う本発明の化合物の投与は、所与の対象の状態において検出可能または測定可能な改善、例えば、細胞増殖性または細胞性過剰増殖性の障害、新生物、腫瘍またはがん、または転移の存在に関連する１以上の有害な（身体的）症状または結果を緩和するまたは改善すること、すなわち、治療的利益または有益な効果を提供する。
治療上の利益または有益な効果は、例えば、新生物、腫瘍またはがん、または転移のような細胞増殖障害または細胞過剰増殖性障害に関連するまたはそれが原因である有害症状の状態または病状、発症、重症度、期間または頻度の減少における客観的または主観的、一過性、一時的、または長期の改善である。それは改善された生存をもたらし得る。本開示に係る治療方法の満足のいく臨床エンドポイントは、例えば、１以上の関連する病状、有害な症状または合併症の重症度、期間または頻度の漸進的または部分的な減少がある場合、あるいは新生物、腫瘍またはがん、または転移のような細胞増殖障害または細胞過剰増殖性障害の生理学的、生化学的または細胞の症状または特徴の１以上の阻害または逆転がある場合に達成される。したがって、治療上の利益または改善は、標的増殖細胞（例えば、新生物、腫瘍またはがん、または転移）の破壊、あるいは新生物、腫瘍またはがん、または転移のような細胞増殖障害または細胞増殖性障害に関連するまたはそれが原因である病状、有害症状または合併症の１以上、ほとんどまたはすべての消失であってもよいが、これらに限定されない。しかしながら、治療上の利益または改善は、標的増殖細胞（例えば、新生物、腫瘍またはがん、または転移）の治癒または完全な破壊、あるいは新生物、腫瘍またはがん、または転移のような細胞増殖障害または細胞増殖性障害に関連するまたはそれが原因である病状、有害症状または合併症の完全な消失である必要はない。例えば、腫瘍またはがんの進行または悪化を抑制することによる腫瘍またはがんの細胞塊の部分的破壊、または腫瘍またはがんの塊、サイズまたは細胞数の安定化は、たとえ腫瘍またはがんの塊、サイズ、または細胞の一部または大部分が残っていても、死亡率を低下させ、数日、数週間、または数ヵ月であっても、寿命を延ばすことができる。
治療効果の具体的な非限定的な例には、新生物、腫瘍またはがん、または転移の容積（サイズまたは細胞質量）または細胞数の減少、新生物、腫瘍またはがんの容積の増加を抑制するまたは防ぐこと（例えば、安定化）、新生物、腫瘍またはがんの進行、悪化または転移を遅らせるまたは抑制すること、あるいは新生物、腫瘍またはがんの増殖、成長または転移を阻害することが挙げられる。
本開示の一実施形態では、本発明の化合物との併用療法での免疫療法剤の投与は、以下：（ｉ）ｉｒＣＲ－－測定可能かどうかにかかわらず、すべての病変が完全に消失し、新しい病変がない（最初に文書化された日から４週間以上の繰り返しの連続評価による確認）、（ｉｉ）ｉｒＰＲ－－ベースラインと比較して５０％以上の全身腫瘍組織量の減少（最初の文書化から少なくとも４週間後の連続評価によって確認される）の１以上を含む（時点応答評価から導出され、全身腫瘍組織量に基づくような）ｉｒＲＣに従って検出可能なまたは測定可能な改善または全体的応答を提供する。
任意で、本明細書に記載されている方法は直ちに効力を生じなくてもよい。例えば、治療の後に、新生物、腫瘍またはがんの細胞の数または質量の増加が続き得るが、時間の経過とともに、所与の対象にて腫瘍細胞の質量、サイズまたは細胞数の最終的な安定化または減少がその後に生じ得る。
抑制する、軽減する、減らす、遅延させるまたは予防することができる、新生物、腫瘍、がん及び転移に関連する追加の有害な症状及び合併症には、例えば、悪心、食欲の欠如、嗜眠、疼痛及び不快感が挙げられる。したがって、細胞の過剰増殖性障害に関連する、またはそれが原因である有害症状または合併症の重症度、期間または頻度の部分的なまたは完全な減少または軽減、対象の生活の質及び／または健全性、例えば、エネルギーの増加、食欲、心理的健全性における改善はすべて、治療効果の特定の非限定的な例である。
したがって、治療上の利益または改善には、治療される対象の生活の質の主観的な改善も挙げることができる。追加の実施形態では、方法は対象の寿命（生存）を延ばすまたは延長する。さらなる実施形態では、方法は対象の生活の質を改善する。
一実施形態では、本発明の化合物との併用療法での免疫療法剤の投与は、以下：（ｉ）：全体生存率、（ｉｉ）：進行のない生存率、（ｉｉｉ）：全体的な奏効率、（ｉｖ）：転移性疾患の減少、（ｖ）：炭水化物抗原１９．９（ＣＡ１９．９）や癌胎児性抗原（ＣＥＡ）または腫瘍に応じたその他のような腫瘍抗原の循環レベル、（ｖｉｉ）栄養状態（体重、食欲、血清アルブミン）、（ｖｉｉｉ）：疼痛管理または鎮痛薬の使用、（ｉｘ）：ＣＲＰ／アルブミン比の１以上から選択される病状及び進行の１以上のマーカーでの臨床的に関連する改善をもたらす。
免疫療法剤と併用した本発明の化合物による治療は、自然免疫及び１型免疫の発達だけでなく、適切な免疫機能をさらに効率的に回復させる免疫調節も含む、さらに複雑な免疫を生じさせる。
種々の例示的な方法では、目的のチェックポイント分子（例えば、ＰＤ－１）に向けられたチェックポイント阻害剤抗体（モノクローナルまたはポリクローナル、二重特異性、三重特異性、または免疫細胞に結合する多価抗体／融合タンパク質／構築物）を配列決定し、次に、ポリヌクレオチド配列を発現または増殖のためにベクターにクローニングしてもよい。目的の抗体またはその抗原結合断片をコードする配列は、宿主細胞内のベクターで維持されてもよく、次いで、宿主細胞は、将来の使用のために増殖させ、凍結することができる。細胞培養における組換えモノクローナル抗体の産生は、当該技術分野で知られている手段により、Ｂ細胞からの抗体遺伝子のクローニングを介して実施することができる。例えば、Ｔｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，３２９，１１２；米国特許第７，３１４，６２２号を参照のこと。
本開示に係る本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、薬学的に許容される担体に分散される有効量の本発明の化合物、免疫療法剤、及び／またはその双方を含むであろう。「薬学的または薬理学的に許容される」という表現は、必要に応じて、例えばヒトのような動物に投与されたときに有害な、アレルギー性のまたは他の厄介な反応を生じない分子実体及び組成物を指す。本発明の化合物を含有する医薬組成物の調製は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０に例示されているように、本開示に照らして当業者に知られるであろう。さらに、動物（例えば、ヒト）投与のためには、製剤は、無菌性、発熱性、一般的な安全性及び純度の基準を満たす必要があることが理解されるであろう。本明細書に記載されている免疫療法剤と混合した本発明の化合物を含有する、併用組成物のための薬理学的に許容される担体の具体例は、ホウ酸緩衝液または滅菌生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）である。
免疫療法剤の製剤、例えば、本開示に従って使用される免疫チェックポイント修飾物質抗体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．［１９８０］にて十分に記載され、例示説明されているように、凍結乾燥製剤または水溶液及び／または懸濁液の形態で所望の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することによって保存のために調製することができる。許容される担体、賦形剤、緩衝剤または安定剤は、採用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、本開示の医薬組成物で採用されてもよい好適な水性及び／または非水性の賦形剤、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材の使用によって、分散液の場合に必要な粒度の維持によって、及び界面活性剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のような緩衝液の使用によって維持することができる。酸化防止剤、例えば、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなどのような油溶性抗酸化剤、（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤、防腐剤（例えば、塩化オクタド－シルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）、低分子量（約１０残基未満）が含まれてもよい。他の例示的な薬学的に許容される賦形剤には、ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンのようなアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／または、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標） またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤が挙げられてもよい。
例示的な一実施形態では、医薬組成物は任意で、ｐＨ調整剤及び緩衝剤及び毒性調整剤のような生理学的条件に近似するために必要とされる薬学的に許容される補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び乳酸ナトリウムを含有することができる。いくつかの実施形態では、本開示のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合断片は、保存のために製剤化され、凍結乾燥することができ、当該技術分野で知られている凍結乾燥及び再構成の技術に従って使用する前に好適な賦形剤で再構成することができる。１以上のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合断片を含有する１つの例示的な医薬組成物では、組成物は、静脈内投与または皮下投与のための１以上のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合断片の無菌の防腐剤を含まない溶液として製剤化される。製剤は、単回使用のプレフィルドペンとして、例えば約１ｍＬのプレフィルドガラスシリンジを含有する単回使用として、または単回使用の施設用バイアルとして供給することができる。好ましくは、チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合断片を含有する医薬組成物は、透明で無色であり、ｐＨは約６．９～５．０、好ましくはｐＨ６．５～５．０、一層さらに好ましくはｐＨは約６．０から約５．０の範囲である。種々の実施形態では、医薬組成物を含む製剤は再構成されて対象に投与される際に、溶液のｍＬあたり約５００ｍｇ～約１０ｍｇ、または約４００ｍｇ～約２０ｍｇ、または約３００ｍｇ～約３０ｍｇ、または約２００ｍｇ～約５０ｍｇのチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合断片を含有することができる。例示的な注射賦形剤または注入賦形剤は、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下の投与のために、マンニトール、クエン酸一水和物、二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び水を含むことができる。
別の例示的な実施形態では、１以上の免疫療法剤、またはその抗原結合断片は、約５から６の範囲のｐＨにて酢酸ナトリウム、ポリソルベート８０、及び塩化ナトリウムと共に１～７５ｍｇ／ｍＬ、またはさらに好ましくは約５～６０ｍｇ／ｍＬ、またはその上さらに好ましくは約１０～５０ｍｇ／ｍＬ、または一層さらに好ましくは約１０～４０ｍｇ／ｍＬの抗体を含有する無菌水溶液として静脈内投与または皮下投与のために製剤化される。好ましくは、静脈内製剤または皮下製剤は、ｐＨ５．５にて２０ｍＭ酢酸ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍＬポリソルベート８０、及び１４０ｍＭ塩化ナトリウムと共に５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍｇ／ｍＬの免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合断片を含有する無菌水溶液である。さらに、チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合断片を含む溶液は、他の多数の化合物の中でも、ヒスチジン、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリシン、ポリ（エチレングリコール）グリコール、ＥＤＴＡ、メチオニン、及びそれらの任意の組み合わせ、及び関連技術で知られている他の多数の化合物を含むことができる。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、以下の成分：５～５００ｍｇの本開示の免疫療法剤またはその抗原結合断片、１０ｍＭのヒスチジン、５％のスクロース、及びｐＨ５．８での０．０１％のポリソルベート８０、及び本発明の化合物を含む。この組成物は凍結乾燥粉末として提供されてもよい。粉末が全量で再構成されるとき、組成物は同じ配合を保持する。あるいは、粉末を半容量で再構成してもよく、その場合、組成物は、１０～５００ｍｇの本開示の免疫療法剤またはその抗原結合断片、２０ｍＭのヒスチジン、１０％のスクロース、及びｐＨ５．８での０．０２％のポリソルベート８０を含む。
一実施形態では、用量の一部は静脈内ボーラスによって投与され、残りは免疫療法剤製剤の注入によって投与される。例えば、約０．００１～約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの免疫療法剤またはその抗原結合断片の静脈内注射をボーラスとして与えてもよく、残りの抗体用量は静脈内注射によって投与されてもよい。免疫療法剤またはその抗原結合断片の所定の用量が、例えば、１時間～２時間～５時間の時間にわたって投与されてもよい。
さらなる実施形態では、用量の一部は皮下注射及び／またはボーラス形態の注入によって投与され、残りは免疫療法剤製剤の注入によって投与される。一部の例示的な用量では、免疫療法剤製剤は、約０．００１～約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の免疫療法剤またはその抗原結合断片の静脈内注射の用量で皮下に投与することができる。いくつかの実施形態では、用量は、ボーラスとして与えられてもよく、免疫療法剤用量の残りは、皮下注射または静脈内注射によって投与されてもよい。免疫療法剤またはその抗原結合断片の所定の用量が、例えば、１時間～２時間～５時間の時間にわたって投与されてもよい。
本明細書の製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な１を超える活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補活性を有するものを含有してもよい。例えば、他の特異性を持つ１以上の免疫療法剤を提供することが望ましくあり得る。代わりに、またはさらに、組成物は、抗炎症剤、化学療法剤、細胞傷害剤、サイトカイン、増殖阻害剤及び／または小分子アンタゴニストを含んでもよい。そのような分子は、意図された目的に有効である量で組み合わせて好適に存在する。
生体内投与に使用される製剤は、無菌でなければならない、またはほぼ無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。
種々の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物の例示的な製剤は、医薬製剤の分野で広く知られている方法を使用して調製することができる。一般に、そのような調製方法は、活性成分を担体または１以上の他の付属成分と合わせ、次いで、必要に応じて、製品を所望の単回または複数回の投与単位に包装するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む組成物はまた、小胞で送達することもでき、免疫療法剤は、同じリポソーム製剤、または本発明の化合物を含有するリポソーム製剤と適合性のある別個の製剤で送達することができる。いくつかの例示的な例では、リポソームが１以上のリポソーム表面部分、例えば、ポリエチレングリコールと、所望の腫瘍表面抗原、受容体、増殖因子、糖タンパク質、糖脂質またはネオアンチゲンを標的とする抗体、及びその抗体断片とを含有し、それらは特定の細胞または器官に選択的に輸送され、そのようにして標的化された薬物送達が強化される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、小胞、特にリポソームで送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７－１５３３（１９９０）、Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ ＬＩＰＯＳＯＭＥＳ ＩＮ ＴＨＥ ＴＨＥＲＡＰＹ ＯＦ ＩＮＦＥＣＴＩＯＵＳ ＤＩＳＥＡＳＥ ＡＮＤ ＣＡＮＣＥＲ，Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．３５３－３６５（１９８９）、Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，同上，ｐｐ．３１７－３２７を参照；一般的に同上を参照）。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物、または組み合わせを含有する組成物、または免疫療法剤を含有する組成物は制御放出システムで送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ，上記、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，８８：５０７（１９８０）、Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照のこと）。別の実施形態では、本発明の化合物の制御放出は、持続放出、中間放出、パルス放出、または代替放出を提供するためのポリマー材料を含むことができる（ＭＥＤＩＣＡＬ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ ＯＦ ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ ＲＥＬＥＡＳＥ， Ｌａｎｇｅｒ及びＷｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）、ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ ＤＲＵＧ ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ，ＤＲＵＧ ＰＲＯＤＵＣＴ ＤＥＳＩＧＮ ＡＮＤ ＰＥＲＦＯＲＭＡＮＣＥ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）を参照のこと。Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２８：１９０（１９８５）、Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）、Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）も参照のこと）。Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７－１５３３（１９９０））による概説で考察されている他の徐放性システムを使用することができる。
選択された媒体における活性成分（複数可）の最適濃度は、当業者に周知の手順に従って経験的に決定することができ、所望の最終的な医薬製剤及び採用される用途に左右されるであろう。
本開示はまた、本開示の医薬組成物の成分の１以上で満たされた１以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供し、それは最低限、本発明の化合物と、本明細書に記載されているような１以上のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合断片とを含むであろう。他の実施形態では、キットは薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤を提供する１以上のさらなる容器を含有してもよい。一実施形態では、キットは少なくとも１つの容器を含んでもよく、その際、容器は、本発明の化合物と、本開示のチェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合断片とを含むことができる。キットはまた、チェックポイント分子が介在する疾患または障害の治療のために最終的な医薬組成物を調製し、それを必要とする対象に投与するための一連の使用説明書も含んでもよい。
本開示のいくつかの実施形態では、免疫療法剤は免疫細胞の集団であり、それは、がんを有する対象を治療するために本発明の化合物と併用して投与することができる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、目的の抗原に結合する受容体を含む（例えば、発現する）白血球（有核白血球）のような免疫細胞の集団である。本開示の白血球は、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球であってもよい。いくつかの実施形態では、白血球はリンパ球である。リンパ球の例には、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはＮＫＴ細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔｈ（Ｔヘルパー）細胞、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、γδＴ細胞、または制御性（サプレッサー）Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞は樹状細胞である。
本開示の免疫細胞は、いくつかの実施形態では、抗原結合受容体を発現するように遺伝子操作されている。細胞が操作された（外来性の）核酸を含む場合、細胞は「操作された」と見なされる。本開示の操作された核酸を、任意の既知の（例えば、従来の）方法によって細胞に導入してもよい。例えば、操作された核酸は、エレクトロポレーション（例えば、Ｈｅｉｓｅｒ Ｗ．Ｃ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ．ＴＭ．２０００；１３０：１１７－１３４を参照）、化学的に（例えば、リン酸カルシウムまたは脂質）、形質移入（例えば、Ｌｅｗｉｓ Ｗ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｔ．１９８０，Ｍａｙ；６（３）：３３３－４７、Ｃｈｅｎ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９８７，Ａｕｇｕｓｔ；７（８）：２７４５－２７５２を参照）、組換えプラスミドを含有する細菌プロトプラストとの融合（例えば、Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ Ｗ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９８０，Ａｐｒｉｌ；７７（４）：２１６３－７を参照）、精製されたＤＮＡの細胞の核への直接微量注入（例えば、Ｃａｐｅｃｃｈｉ Ｍ．Ｒ．Ｃｅｌｌ．１９８０，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；２２（２Ｐｔ ２）：４７９－８８を参照）、またはレトロウイルスによる形質導入によって細胞に導入されてもよい。
本開示のいくつかの態様は、がんを有する対象から免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）を単離し、免疫細胞を（例えば、キメラ抗原受容体のような抗原結合受容体を発現するように）遺伝子操作し、細胞を生体外で増殖させ、次いで免疫細胞を対象に再導入することを含む「養子細胞」アプローチを提供する。この方法は、従来の遺伝子送達法及びワクチン接種法によって達成され得るものと比べて、対象にてさらに多くの操作された免疫細胞をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫細胞は対象から単離され、遺伝子操作なしに生体外で増殖させ、次いで、対象に再導入される。
本開示の免疫細胞は、本明細書で提供されるように、体外から送達された核酸によってコードされる抗原のような抗原に結合する受容体を含む。いくつかの実施形態では、白血球は、抗原に結合する受容体を発現するように改変される（例えば、遺伝子改変される）。受容体は、いくつかの実施形態では、天然に存在する抗原受容体（通常は免疫細胞上で発現される）、組換え抗原受容体（通常は免疫細胞上で発現されない）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であってもよい。本開示に包含される天然に存在する及び組換えの抗原受容体には、Ｔ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、ＮＫ細胞受容体、ＮＫＴ細胞受容体及び樹状細胞受容体が挙げられる。「キメラ抗原受容体」は、腫瘍細胞によって発現される抗原を認識してそれに結合するように操作された人工的な免疫細胞受容体を指す。一般に、ＣＡＲはＴ細胞用に設計されており、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のシグナル伝達ドメインと抗原認識ドメイン（例えば、抗体の単鎖断片（ｓｃＦｖ））のキメラである（開示の全体が、参照によって本明細書に組み込まれるＥｎｂｌａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；２６（８）：４９８－５０５））。
いくつかの実施形態では、抗原結合受容体はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。ＣＡＲを発現したＴ細胞を「ＣＡＲＴ細胞」と呼ぶ。ＣＡＲＴ細胞受容体は、いくつかの実施形態では、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のシグナル伝達ドメインと抗原認識ドメイン（例えば、抗体の単鎖断片（ｓｃＦｖ））とを含む（開示の全体が参照によってそ本明細書に組み込まれるＥｎｂｌａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；２６（８）：４９８－５０５））。
ＣＡＲには４つの世代があり、そのそれぞれが異なる成分を含有する。第１世代のＣＡＲは、ヒンジ及び膜貫通ドメインを介して抗体由来のｓｃＦｖをＴ細胞受容体のＣＤ３ζ（ζまたはｚ）細胞内シグナル伝達ドメインに連結する。第２世代のＣＡＲは、共刺激シグナルを供給するために追加のドメイン、例えば、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（４１ＢＢ）、またはＩＣＯＳを組み込んでいる。第３世代のＣＡＲはＴｃＲのＣＤ３ζ鎖と融合した２つの共刺激ドメインを含有する。第３世代の共刺激ドメインには、例えば、ＣＤ３ｚ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＩＣＯＳ、またはＯＸ４０の組み合わせが含まれてもよい。ＣＡＲは、いくつかの実施形態では、通常、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）に由来する細胞外ドメイン（例えば、ＣＤ３）と、ヒンジと、膜貫通ドメインと、ＣＤ３Ｚ及び／または共刺激分子に由来する１つ（第１世代）、２つ（第２世代）、３つ（第３世代）のシグナル伝達ドメインを有する細胞内ドメインとを含有する（開示の全体参照によって本明細書に組み込まれる、Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２５（２６）：４０１７－４０２３、Ｋａｋａｒｌａ ａｎｄ Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１４；２０（２）：１５１－１５５））。
いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、第４世代ＣＡＲとしても知られる、普遍的なサイトカイン殺傷に向け直されたＴ細胞（ＴＲＵＣＫ）である。ＴＲＵＣＫは、標的組織、例えば標的腫瘍組織に蓄積するトランスジェニックサイトカインを産生し、放出するのに媒体として使用されるＣＡＲリダイレクトＴ細胞である。トランスジェニックサイトカインは、標的のＣＡＲ結合の際に放出される。ＴＲＵＣＫ細胞は標的にて種々の治療用サイトカインを沈着させてもよい。これは、標的部位に治療濃度をもたらし、全身毒性を回避し得る。
ＣＡＲは通常、その機能的特性で異なる。Ｔ細胞受容体のＣＤ３ζのシグナル伝達ドメインは、結合すると、Ｔ細胞の増殖を活性化し、誘導するが、アネルギー（生体の防御機構による反応の欠如であって、末梢リンパ球寛容の直接誘導をもたらす）につながり得る。リンパ球は特異抗原に反応できないと、アネルギーと見なされる。第２世代のＣＡＲにおける共刺激ドメインの追加は、操作されたＴ細胞の複製能力と持続性を改善した。同様の抗腫瘍効果がＣＤ２８または４－１ＢＢ ＣＡＲで試験管内にて観察されるが、前臨床の生体内試験は、４－１ＢＢ ＣＡＲが優れた増殖及び／または持続性を生じ得ることを示唆している。臨床試験は、これらの第２世代ＣＡＲの双方が生体内で実質的なＴ細胞増殖を誘導できることを示唆しているが、４－１ＢＢ共刺激ドメインを含有するＣＡＲはさらに長く持続するようである。第３世代のＣＡＲは、複数のシグナル伝達ドメイン（共刺激）を組み合わせて効力を増強する。第４世代のＣＡＲは、トランスジェニックサイトカインの構成的なまたは誘導性の発現カセットでさらに操作され、それはＣＡＲ Ｔ細胞によって放出されてＴ細胞応答を調節する。例えば、開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれるＥｎｂｌａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；２６（８）：４９８－５０５、Ｃｈｍｉｅｌｅｗｓｋｉ ａｎｄ Ｈｉｎｒｉｃｈ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１５；１５（８）：１１４５－１１５４を参照のこと。
いくつかの実施形態では、例示的な免疫療法剤は第１世代のキメラ抗原受容体ＣＡＲである。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は第３世代のＣＡＲである。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は第２世代のＣＡＲである。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体は第３世代のＣＡＲである。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、第４世代ＣＡＲまたは普遍的なサイトカイン殺傷に向け直されたＴ細胞（ＴＲＵＣＫ）である。
いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞質ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは完全にヒト型である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲの抗原結合ドメインは１以上の抗原に特異的である。いくつかの実施形態では、「スペーサー」ドメインまたは「ヒンジ」ドメインは、ＣＡＲの細胞外ドメイン（抗原結合ドメインを含む）と膜貫通ドメインとの間、またはＣＡＲの細胞質ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置する。「スペーサードメイン」は、ポリペプチド鎖にて膜貫通ドメインを細胞外ドメイン及び／または細胞質ドメインに連結するように機能する任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを指す。「ヒンジドメイン」は、ＣＡＲまたはそのドメインに柔軟性を提供するように、またはＣＡＲまたはそのドメインの立体障害を防止するように機能する任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、スペーサードメインまたはヒンジドメインは、最大３００のアミノ酸（例えば、１０～１００のアミノ酸、または５～２０のアミノ酸）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１以上のスペーサードメイン（複数可）がＣＡＲの他の領域に含まれてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲは、腫瘍抗原に特異的な単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）のような抗原結合ドメインを含む。結合ドメインの選択は標的細胞の表面を規定するリガンドの種類と数に依存する。例えば、抗原結合ドメインは、がんまたは自己免疫疾患のような特定の病状に関連する標的細胞上の細胞表面マーカーとして作用するリガンドを認識するように選択されてもよい。したがって、本開示のＣＡＲにおける抗原結合ドメインのリガンドとして作用し得る細胞表面マーカーの例には、がん細胞及び／または他の形態の罹患細胞に関連するものが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、本明細書に提供されているように、操作された核酸によってコードされる腫瘍細胞上の抗原に特異的に結合する所望の抗原結合ドメインを操作することによって、目的の腫瘍抗原を標的とするように操作される。
標的またはエピトープに「特異的に結合する」抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は当該技術分野で理解されている用語であり、そのような特異的結合を決定する方法も当該技術分野で知られている。分子は、代替の標的よりも特定の標的抗原とさらに頻繁に、さらに迅速に、さらに長い持続時間及び／またはさらに大きな親和性で反応するまたは会合するならば、「特異的結合」を示すと言われる。第１の標的抗原に特異的に結合する抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、第２の標的抗原に特異的に結合してもよいし、または結合しなくてもよい。したがって、「特異的結合」は、排他的結合を（含むことはできるが）必ずしも必要としない。
いくつかの実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、複数の標的または抗原を認識するように遺伝子改変され、これによって、腫瘍細胞上の固有の標的または抗原の発現パターンの認識が可能になる。複数の標的と結合することができるＣＡＲの例には、複数の抗原を発現する腫瘍に完全な免疫細胞の活性化を限定する「スプリットシグナルＣＡＲ」、２つのｓｃＦｖを有する細胞外ドメインを含有する「タンデムＣＡＲ」（ＴａｎＣＡＲ）、及び、アビジンまたはフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）に特異的なｓｃＦｖを組み込んでタグ付きモノクローナル抗体（Ｍａｂ）とインキュベートした腫瘍細胞を認識する「普遍的な細胞外ドメインＣＡＲ」が挙げられる。
ＣＡＲは、２つの異なる抗原を認識する（２つの異なる抗原認識ドメインを有する）ならば、「二重特異性」と見なされる。いくつかの実施形態では、二重特異性ＣＡＲは、単一のトランスジェニック受容体上に縦一列になって存在する２つの別個の抗原認識ドメインから構成される（ＴａｎＣＡＲと呼ばれる。例えば、全体が参照によって本明細書に組み込まれるＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ２０１３；２：ｅ１０５を参照のこと）。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、本発明の化合物と本発明の化合物と免疫療法剤が抗原をコードする操作された核酸である免疫療法剤とを含む組み合わせを腫瘍に送達すること、または自己抗原の発現を誘導する操作された核酸を腫瘍に送達すこと、及びそのうちの一方は操作された核酸によってコードされる２つの抗原に結合する二重特異性ＣＡＲを発現する免疫細胞を腫瘍に送達することを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、例えば、腫瘍外毒性を回避するために使用されてもよい、抗原特異的阻害性ＣＡＲ（ｉＣＡＲ）である（全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１３年１２月１１日オンラインで公開されたＦｅｄｏｒｏｖ，Ｖ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ）。ｉＣＡＲは、例えば、余分な腫瘍標的の発現に起因してもよい非特異的免疫抑制を阻止するための抗原特異的阻害性受容体を含有する。ｉＣＡＲは、例えば、阻害分子ＣＴＬＡ－４またはＰＤ－１に基づいてもよい。いくつかの実施形態では、これらのｉＣＡＲは、それらの内在性Ｔ細胞受容体または活性化ＣＡＲのいずれかによって活性化されたＴ細胞からのＴ細胞応答を遮断する。いくつかの実施形態では、この阻害効果は一時的なものである。
いくつかの実施形態では、ＣＡＲは養子細胞移入において使用されてもよく、その際、免疫細胞が対象から取り出され、抗原、例えば、腫瘍特異的抗原に特異的な受容体を発現するように操作される。次にがん細胞を認識して殺傷し得る操作された免疫細胞が対象に再導入される（それぞれが参照によって全体が本明細書に組み込まれるＰｕｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ．２００３；５（３）：２１１－２２６、Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２５（２６）：４０１７－４０２３）。
本開示の他の態様によれば、本発明のワクチンにおける腫瘍抗原性成分は、任意の天然または合成の腫瘍関連のタンパク質もしくはペプチド、または腫瘍関連のタンパク質及び／またはペプチドもしくは糖タンパク質もしくは糖ペプチドの組み合わせである。その上さらなる他の態様では、抗原性成分は、患者特異的である、または特定の型の癌を持つ多くのまたはほとんどの患者に共通であることができる。一態様によれば、抗原性成分は、治療されている患者から取り出された腫瘍組織に由来する細胞溶解物から成る。別の態様では、溶解物は、腫瘍組織に由来するエクソソームから操作するまたは合成することができる。さらに別の態様では、抗原性成分は、１以上の無関係な個体または腫瘍細胞株から抽出された腫瘍組織に由来する細胞溶解物から成る。
種々の実施形態では、例示的な免疫療法剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するための１以上のがんワクチンを含む。ワクチンの腫瘍関連抗原成分は、種々の周知の技術のいずれかによって製造されてもよい。個々のタンパク質成分については、抗原性タンパク質は、例えば、高圧液体クロマトグラフィーまたはアフィニティークロマトグラフィーのような標準的なクロマトグラフィー手段によって腫瘍組織または腫瘍細胞株から単離される、または代わりに、好適な発現系、例えば、大腸菌、酵母、植物において標準的な組換えＤＮＡ技術によって合成される。次に、腫瘍関連抗原性タンパク質は、標準的なクロマトグラフィー手段によって発現系から精製される。ペプチド抗原性成分の場合、これらは一般に標準的な自動合成によって調製される。タンパク質及びペプチドは、アミノ酸、脂質、及びその他の薬剤の付加によって改変されて、ワクチンの送達システム（多層リポソームなど）への取り込みを改善することができる。患者自身の腫瘍または他の個体に由来する腫瘍または細胞株に由来する腫瘍関連抗原性成分については、腫瘍組織、または腫瘍組織に由来する単個細胞浮遊液は通常、好適な緩衝液中でホモジネートされる。ホモジネートはまた、遠心分離などによって分画されて、細胞膜または可溶性物質のような特定の細胞成分を単離することができる。腫瘍材料を直接使用することができ、または界面活性剤のような好適な薬剤を低濃度で含有する緩衝液を使用して、ワクチンに組み込むために腫瘍関連抗原を抽出することができる。腫瘍組織、腫瘍細胞、及び腫瘍細胞膜から抗原性タンパク質を抽出するための好適な界面活性剤の例は、ジヘプタノイルホスファチジルコリンである。腫瘍組織または腫瘍細胞に由来するエクソソームは、患者にとって自家または異種であるかどうかにかかわらず、ワクチンに組み込むための抗原性成分に、または腫瘍関連抗原の抽出のための出発物質として使用することができる。
本開示のいくつかの実施形態では、併用療法はがんワクチン免疫療法剤との併用で本発明の化合物を含む。種々の例では、がんワクチンは、少なくとも１つの腫瘍関連抗原と、少なくとも１つの免疫刺激剤と、任意で、少なくとも１つの細胞に基づいた免疫療法剤とを含む。いくつかの実施形態では、本開示のがんワクチンにおける免疫刺激成分は、治療用がんワクチンの有効性を増強して患者におけるがん細胞に対する液性及び細胞性の免疫応答を誘導するする能力を有する任意の生体応答調節剤（ＢＲＭ）である。一態様によれば、免疫刺激剤はサイトカインまたはサイトカインの組み合わせである。そのようなサイトカインの例には、ＩＦＮ－γのようなインターフェロン、ＩＬ－２、ＩＬ－１５及びＩＬ－２３のようなインターロイキン、Ｍ－ＣＳＦ及びＧＭ－ＣＳＦのようなコロニー刺激因子、及び腫瘍壊死因子が挙げられる。別の態様によれば、開示されているがんワクチンの免疫刺激成分は、免疫刺激サイトカインの有無にかかわらず、ＡＰＣ Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストまたは共刺激／細胞接着膜タンパク質のような１以上のアジュバント型免疫刺激剤を含む。Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストの例には、リピドＡ及びＣｐＧ、及びＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＣＡＭ－１のような共刺激／接着タンパク質が挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２３、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、腫瘍壊死因子、リピドＡ、ＣｐＧ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＣＡＭ－１、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される。他の態様によれば、細胞に基づく免疫療法剤は、樹状細胞、腫瘍浸潤性Ｔリンパ球、患者の腫瘍型に向けられたキメラ抗原受容体修飾Ｔエフェクター細胞、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー細胞、骨髄細胞、及び患者の免疫系の他の細胞、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される。一態様では、がんワクチン免疫刺激剤には、インターロイキン２（ＩＬ－２）、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、及びインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）のような１以上のサイトカイン、モノホスホリルリピドＡ、リピドＡ、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）脂質複合体及び二本鎖ＲＮＡのような１以上のＴｏｌｌ様受容体アゴニスト及び／またはアジュバント、またはＣＤ８０、ＣＤ８６及びＩＣＡＭ－１のような１以上の共刺激膜タンパク質及び／または細胞接着タンパク質、または上記の任意の組み合わせが挙げられる。一態様では、がんワクチンには、インターロイキン２（ＩＬ－２）、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、及びインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）から成る群から選択されるサイトカインである免疫刺激剤が含まれる。別の態様では、がんワクチンには、モノホスホリルリピドＡ、リピドＡ、及びムラミルジペプチド（ＭＤＰ）脂質抱合体及び二本鎖ＲＮＡから成る群から選択されるＴｏｌｌ様受容体アゴニスト及び／またはアジュバントである免疫刺激剤が含まれる。さらに別の態様では、がんワクチンには、ＣＤ８０、ＣＤ８６、及びＩＣＡＭ－１から成る群から選択される共刺激膜タンパク質及び／または細胞接着タンパク質である免疫刺激剤が含まれる。
種々の実施形態では、免疫療法剤は、がんワクチンを含むことができ、その際、がんワクチンは、本発明に従って融合タンパク質を構築するのに潜在的に使用することができる任意の腫瘍抗原及び特に以下を組み込む：（ａ）例えば、黒色腫、肺、頭頸部、ＮＳＣＬＣ、乳房、胃腸、及び膀胱の腫瘍に対処するために使用することができるＮＹ－ＥＳＯ－１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１、ならびにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ及びＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えば、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、及びＭＡＧＥ－１２を含む癌精巣抗原、（ｂ）種々の固形腫瘍、例えば、大腸癌、肺癌、頭頸部癌に関連するｐ５３；例えば、黒色腫、膵臓癌、結腸直腸癌に関連するｐ２１／Ｒａｓ；例えば、黒色腫に関連するＣＤＫ４；例えば、黒色腫に関連するＭＵＭ１；例えば、頭頸部癌に関連するカスパーゼ－８；例えば、膀胱癌に関連するＣＩＡ０２０５；例えば黒色腫に関連するＨＬＡ－Ａ２－Ｒ１７０１、βカテニン；例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫に関連するＴＣＲ；例えば慢性骨髄性白血病に関連するＢＣＲ－ａｂｌ；トリオースリン酸イソメラーゼ；ＫＩＡ０２０５；ＣＤＣ－２７、及びＬＤＬＲ－ＦＵＴ含む変異抗原、（ｃ）例えば、大腸癌に関連するガレクチン４；例えば、ホジキン病に関連するガレクチン９；例えば、慢性骨髄性白血病に関連するプロテイナーゼ３；例えば、種々の白血病に関連するＷＴ１；例えば、腎癌に関連する炭酸脱水酵素；例えば、肺癌に関連するアルドラーゼＡ；黒色腫などに関連するＰＲＡＭＥ；例えば、乳癌、結腸癌、肺癌、及び卵巣癌に関連するＨＥＲ－２／ｎｅｕ；例えば肝細胞癌に関連するマンマグロビン、α－フェトプロテイン；例えば、大腸癌に関連するＫＳＡ；例えば、膵臓癌及び胃癌に関連するガストリン；例えば、乳癌及び卵巣癌に関連するテロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ－１；例えば、腎細胞癌に関連するＧ－２５０；例えば、乳癌、結腸癌に関連するｐ５３；及び、例えば、乳癌、肺癌、及び大腸癌のような消化管の癌に関連する癌胎児性抗原を含む過剰発現された抗原、（ｄ）例えば、黒色腫に関連するＭＡＲＴ－１／ＭｅｌａｎＡのような黒色腫－メラノサイト分化抗原；ｇｐｌ００；ＭＣ１Ｒ；メラノサイト刺激ホルモン受容体；チロシナーゼ；チロシナーゼ関連タンパク質－１／ＴＲＰ１及びチロシナーゼ関連タンパク質－２／ＴＲＰ２を含む共有抗原、（ｅ）例えば前立腺癌に関連するＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ－Ｐ１、ＰＳＭ－Ｐ１、ＰＳＭ－Ｐ２を含む前立腺関連抗原、（ｆ）骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫に関連する免疫グロブリンイディオタイプ。ある特定の実施形態では、１以上のＴＡＡは、ｐｉ５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ－４０、Ｈ－Ｒａｓ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、Ｅ６及びＥ７を含むヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原、Ｂ型及びＣ型の肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス抗原、ＴＳＰ－１８０、ｐｌ８５ｅｒｂＢ２、ｐｌ８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｍｎ－２３Ｈ１、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、ｐｉ６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、β－ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ－ＣＯ－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０（Ｍａｃ－２結合タンパク質／シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ、またはそれらの任意の組み合わせから選択することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトタンパク質のアミノ酸配列全体、その一部、または特定の免疫原性エピトープを含む腫瘍抗原を含むことができるがんワクチンと組み合わせて使用するための本発明の化合物を提供する。
種々の実施形態では、例示的な免疫療法剤は、がんワクチンを合成するのに有用な前述のがん抗原のいずれか１以上をコードするように動作可能なｍＲＮＡを含んでもよい。いくつかの例示的な実施形態では、ｍＲＮＡに基づくがんワクチンは、以下の特性のうちの１以上を有し得る：ａ）各がん抗原をコードするｍＲＮＡが切断感受性部位によって散在している、ｂ）各がん抗原をコードするｍＲＮＡがリンカーなしで互いに直接連結される、ｃ）各がん抗原をコードするｍＲＮＡが単一のヌクレオチドリンカーで互いに連結される、ｄ）各がん抗原が２０～４０アミノ酸を含み、中心に位置するＳＮＰ変異を含む、ｅ）がん抗原の少なくとも４０％が対象由来のクラスＩＭＨＣ分子に対して最も高い親和性を有する、ｆ）がん抗原の少なくとも４０％が対象由来のクラスＩＩＭＨＣ分子に対して最も高い親和性を有する、ｇ）がん抗原の少なくとも４０％がＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及び／またはＤＲＢ１に対してＩＣ＞５００ｎＭの予測される結合親和性を有する、ｈ）ｍＲＮＡは１～１５のがん抗原をコードする、ｉ）がん抗原の１０～６０％がクラスＩＭＨＣに対して結合親和性を有し、がん抗原の１０～６０％がクラスＩＩＭＨＣに対して結合親和性を有する、及び／またはｊ）がん抗原をコードするｍＲＮＡががん抗原が偽エピトープを最小化するように順序付けられるように配置される。
種々の実施形態では、本発明の化合物及び本明細書で開示されているようながんワクチン免疫療法剤を含む組み合わせは、がん抗原に対する対象における免疫応答を誘導するために使用することができる。この方法は、同時に投与される、または連続して投与される同じ組成物または別個の組成物のいずれかで、本発明の化合物を投与することと併用して少なくとも１つの抗原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片をコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチドを含むＲＮＡワクチンを対象に投与し、それによって、対象にて抗原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片に特異的な免疫応答を誘導することを含み、その際、がんに対する従来のワクチンの予防有効用量でワクチン接種された対象における抗原性ポリペプチド抗体力価と比べて、対象における抗抗原性ポリペプチド抗体力価はワクチン接種に続いて上昇する。「抗抗原性ポリペプチド抗体」は、抗原性ポリペプチドに特異的に結合する血清抗体である。
予防有効用量は、臨床的に許容できるレベルでがんの進行を防ぐ治療有効用量である。いくつかの実施形態では、治療有効用量はワクチンの添付文書に記載されている用量である。本明細書で使用されるとき従来のワクチンは本発明のｍＲＮＡワクチン以外のワクチンを指す。例えば、従来のワクチンには、生微生物ワクチン、死滅微生物ワクチン、サブユニットワクチン、タンパク質抗原ワクチン、ＤＮＡワクチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、従来のワクチンは、規制当局の承認を達成した、及び／または国の医薬品規制機関、例えば米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって登録されているワクチンである。
いくつかの実施形態では、対象における抗抗原性ポリペプチド抗体力価は、がんに対する予防有効用量の従来のワクチンでワクチン接種された対象における抗抗原性ポリペプチド抗体力価と比べて、ワクチン接種後に１ｌｏｇから１０ｌｏｇ上昇する。いくつかの実施形態では、対象における抗抗原性ポリペプチド抗体力価は、がんに対する予防有効用量の従来のワクチンでワクチン接種された対象における抗抗原性ポリペプチド抗体力価と比べて、ワクチン接種後に１ｌｏｇ上昇する。いくつかの実施形態では、対象における抗抗原性ポリペプチド抗体力価は、がんに対する予防有効用量の従来のワクチンでワクチン接種された対象における抗抗原性ポリペプチド抗体力価と比べて、ワクチン接種後に２ｌｏｇ上昇する。
本発明の態様は、第１の抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１以上のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンを提供し、その際、ＲＮＡポリヌクレオチドは、宿主への生体内投与のための製剤中に存在し、それは、許容可能なパーセントのヒト対象に対する第１の抗原の血清保護の基準より優れた抗体力価を付与する。いくつかの実施形態では、本発明のｍＲＮＡワクチンによって作り出される抗体力価は中和抗体力価である。いくつかの実施形態では、中和抗体力価はタンパク質ワクチンよりも大きい。いくつかの実施形態では、本発明のｍＲＮＡワクチンによって作り出される中和抗体力価はアジュバント化タンパク質ワクチンよりも大きい。さらに他の実施形態では、本発明のｍＲＮＡワクチンによって作り出される中和抗体力価は、１，０００～１０，０００、１，２００～１０，０００、１，４００～１０，０００、１，５００～１０，０００、１，０００～５，０００、１，０００～４，０００、１，８００～１０，０００、２０００～１０，０００、２０００～５，０００、２，０００～３，０００、２，０００～４，０００、３，０００～５，０００、３，０００～４，０００、または２，０００～２，５００である。中和力価は通常、プラーク数を５０％減らすために必要な最高の血清希釈として表される。
好ましい態様では、本開示のＲＮＡワクチン免疫療法剤（例えば、ｍＲＮＡワクチン）は、ワクチン接種された対象の血液または血清にて、予防上及び／または治療上有効なレベル、濃度及び／または力価の抗原特異的抗体を産生する。本明細書で定義されているように、抗体力価という用語は、対象、例えば、ヒト対象において産生される抗原特異的抗体の量を指す。例示的な実施形態では、抗体力価は、依然として陽性の結果を与える最大希釈（連続希釈における）の逆数として表される。例示的な実施形態では、抗体力価は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定される、または測定される。例示的な実施形態では、抗体力価は、中和アッセイによって、例えば、マイクロ中和アッセイによって決定される、または測定される。ある特定の態様では、抗体力価測定は１：４０、１：１００のような比率として表される。
本発明の例示的な実施形態では、有効なワクチンは、１：４０を超える、１：１００を超える、１：４００を超える、１：１０００を超える、１：２０００を超える、１：３０００を超える、１：４０００を超える、１：５００を超える、１：６０００を超える、１：７５００を超える、１：１００００を超える抗体力価を生じる。例示的な実施形態では、抗体力価は、ワクチン接種後１０日までに、ワクチン接種後２０日までに、ワクチン接種後３０日までに、ワクチン接種後４０日までに、またはワクチン接種後５０日以上までに作り出される、または達成される。例示的な実施形態では、力価は対象に投与されたワクチンの単回投与後に作り出される、または達成される。他の実施形態では、力価は、複数回投与後、例えば、第１及び第２回の投与（例えば、追加免疫投与）後に作り出される、または達成される。本発明の例示的な態様では、抗原特異的抗体はｇ／ｍｌの単位で測定される、またはＩＵ／Ｌ（１リットルあたりの国際単位）またはｍＩＵ／ｍｌ（１ｍｌあたりのミリ国際単位）の単位で測定される。本発明の例示的な実施形態では、有効なワクチンは、０．５μｇ／ｍＬ超、０．１μｇ／ｍＬ超、０．２μｇ／ｍＬ超、０．３５μｇ／ｍＬ超、０．５μｇ／ｍＬ超、１μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ超、５μｇ／ｍＬ超または１０μｇ／ｍＬ超を作り出す。本発明の例示的な実施形態では、有効なワクチンは、１０ｍＩＵ／ｍＬ超、２０ｍＩＵ／ｍＬ超、５０ｍＩＵ／ｍＬ超、１００ｍＩＵ／ｍＬ超、２００ｍＩＵ／ｍＬ超、５００ｍＩＵ／ｍｌ超、または１０００ｍＩＵ／ｍｌ超を作り出す。例示的な実施形態では、抗体のレベルまたは濃度は、ワクチン接種後１０日までに、ワクチン接種後２０日までに、ワクチン接種後３０日までに、ワクチン接種後４０日までに、またはワクチン接種後５０日以上までに作り出される、または達成される。例示的な実施形態では、レベルまたは濃度は対象に投与されたワクチンの単回投与後に作り出される、または達成される。他の実施形態では、レベルまたは濃度は、複数回投与後、例えば、第１及び第２の投与（例えば、追加免疫投与）後に作り出される、または達成される。例示的な実施形態では、抗体のレベルまたは濃度は酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定される、または測定される。例示的な実施形態では、抗体のレベルまたは濃度は、中和アッセイによって、例えば、マイクロ中和アッセイによって決定される、または測定される。提供されるのはまた、第１の抗原性ポリペプチドまたは鎖状体ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１以上のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンであり、その際、ＲＮＡポリヌクレオチドは、安定化要素を有するまたはアジュバントと共に製剤化され、第１の抗原性ポリペプチドをコードしているｍＲＮＡワクチンによって誘導される抗体力価よりも長く持続する高抗体力価を誘導するように宿主への生体内投与用の製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡポリヌクレオチドは、単回投与の１週間以内に中和抗体を産生するように製剤化される。いくつかの実施形態では、アジュバントはカチオン性ペプチド及び免疫刺激性核酸から選択される。いくつかの実施形態では、カチオン性ペプチドはプロタミンである。
免疫療法剤は、少なくとも１つの化学修飾を含む、または任意でヌクレオチド修飾を含まないオープンリーディングフレームを有する１以上のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンを含み、該オープンリーディングフレームは第１の抗原性ポリペプチドまたは鎖状体ポリペプチドをコードし、その際、ＲＮＡポリヌクレオチドは、宿主における抗原発現のレベルが、安定化要素を有するまたはアジュバントと共に製剤化され、第１の抗原性ポリペプチドをコードしているｍＲＮＡワクチンによって産生される抗原発現のレベルを有意に超えるように宿主への生体内投与用の製剤に存在する。
他の態様は、少なくとも１つの化学修飾を含むか、または任意でヌクレオチド修飾を含まないオープンリーディングフレームを有する１以上のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンを提供し、該オープンリーディングフレームは第１の抗原性ポリペプチドまたは鎖状体ポリペプチドをコードし、その際、ワクチンは同等の抗体力価を生じるのに未修飾のｍＲＮＡワクチンに必要とされるものよりも少なくとも１０倍少ないＲＮＡポリヌクレオチドを有する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡポリヌクレオチドは２５～１００マイクログラムの投与量で存在する。
本発明の態様はまた、ヒト対象への送達のために製剤化される、オープンリーディングフレームが第１の抗原性ポリペプチドまたは鎖状体ポリペプチドをコードする、少なくとも１つの化学修飾を含む、または任意でヌクレオチド修飾を含まないオープンリーディングフレームを有する１０μｇ～４００μｇの間の１以上のＲＮＡポリペプチドと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む使用単位ワクチンを提供する。いくつかの実施形態では、ワクチンはさらにカチオン性脂質ナノ粒子を含む。
本発明の態様は、（ａ）少なくとも１つのＲＮＡポリヌクレオチドであって、少なくとも１つの化学修飾を含むまたは任意でヌクレオチド修飾を含まない、且つ２以上のコドン最適化オープンリーディングフレームを含み、前記オープンリーディングフレームが一組の参照抗原性ポリペプチドをコードする、少なくとも１つの前記ＲＮＡポリヌクレオチドと、（ｂ）任意で薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、抗原性メモリーブースター核酸ワクチンを個体または個体の集団に投与することを含む、前記個体または個体の集団にて腫瘍に対する抗原性メモリーを作り出す、維持するまたは復元する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ワクチンは、筋肉内投与、皮内投与及び皮下投与から成る群から選択される経路を介して個体に投与される。いくつかの実施形態では、投与ステップは、組成物の注射に好適なデバイスと対象の筋肉組織を接触させることを含む。いくつかの実施形態では、投与ステップは、エレクトロポレーションと組み合わせた組成物の注射に好適なデバイスと対象の筋肉組織を接触させることを含む。
本発明の態様は、有効量での第１の抗原性ポリペプチドまたは鎖状体ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する１以上のＲＮＡポリペプチドを含む核酸ワクチン２５μｇ／ｋｇ～４００μｇ／ｋｇの単回投与量を対象に投与して対象にワクチン接種することを含む、対象にワクチン接種する方法を提供する。
他の態様は、少なくとも１つの化学修飾を含むオープンリーディングフレームを有する１以上のＲＮＡポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンを提供し、オープンリーディングフレームは第１の抗原性ポリペプチドまたは鎖状体ポリペプチドをコードし、その際、ワクチンは同等の抗体力価を生じるのに未修飾のｍＲＮＡワクチンに必要とされるものよりも少なくとも１０倍少ないＲＮＡポリヌクレオチドを有する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡポリヌクレオチドは２５～１００マイクログラムの投与量で存在する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、二重特異性抗体免疫療法剤と組み合わせて使用することができる。二重特異性抗体は、第１の抗原結合部分と、細胞傷害性免疫細胞に結合する第２の抗原結合部位とを有するタンパク質構築物を含むことができる。第１の抗原結合部位は、本発明の組み合わせで特異的に処置されている腫瘍抗原に結合することができる。例えば、第１の抗原結合部分は、とりわけ、ＥＧＦＲ、ＨＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｅｐ－ＣＡＭ、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ＣＥＡ、ｇｐＡ３３、ムチン、ＴＡＧ－７２、ＣＩＸ、ＰＳＭＡ、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、インテグリンαＶβ３、インテグリンα５β１、ＭＵＣ１、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＰ及びテネイシンから選択される腫瘍抗原の非限定的な例に結合し得る。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合部分は、対応する非腫瘍細胞と比較して、腫瘍細胞上で過剰発現されるタンパク質またはペプチドに対して特異性を有する。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合部分は、対応する非腫瘍細胞と比較して、腫瘍細胞上で過剰発現されるタンパク質対して特異性を有する。本明細書で使用されるとき「対応する非腫瘍細胞」は、腫瘍細胞の起源と同じ細胞型のものである非腫瘍細胞を指す。そのようなタンパク質は必ずしも腫瘍抗原と異なるわけではないことに留意する。非限定的な例には、ほとんどの結腸、直腸、乳房、肺、膵臓、及び消化管の癌腫で過剰発現される癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、及び子宮頸癌で頻繁に過剰発現されるヘレグリン受容体（ＨＥＲ－２、ｎｅｕまたはｃ－ｅｒｂＢ－２）、乳房、頭頸部、非小細胞肺、及び前立腺のものを含むさまざまな固形腫瘍で高度に発現される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、アシアロ糖タンパク質受容体、トランスフェリン受容体、肝細胞で発現されるセルピン酵素複合体受容体、膵管腺癌細胞で過剰発現される線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、抗血管新生遺伝子治療用の血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、非粘液性卵巣癌の９０％で選択的に過剰発現される葉酸受容体、細胞表面グリコカリックス、炭水化物受容体、ならびに高分子免疫グロブリン受容体が挙げられる。
第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞（ＣＩＫ細胞）の表面に発現される抗原またはタンパク質またはポリペプチドに特異的に結合する任意の分子である。本開示での使用に好適な細胞傷害性免疫細胞の表面に発現される例示的な非限定抗原には、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｌ、Ｆｃ受容体、ＬＦＡ、ＬＦＡ－１、ＴＣＲαβ、ＣＣＲ７、マクロファージ炎症性タンパク質１ａ、パーフォリン、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－β、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ－α、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２、ＣＤ２７及びＦａｓリガンドが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分は細胞傷害性免疫細胞、例えば、ＣＩＫ細胞のＣＤ３に結合する。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分は細胞傷害性免疫細胞のＣＤ５６に結合する。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分は細胞傷害性免疫細胞のＦｃ受容体に結合する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のＦｃ領域は細胞傷害性免疫細胞のＦｃ受容体に結合する。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分は細胞傷害性免疫細胞（ＣＩＫ細胞）の表面に発現される抗原に特異的に結合する任意の分子である。第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞上の抗原に特異的である。例示的な細胞傷害性免疫細胞には、ＣＩＫ細胞、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、活性化Ｔ細胞、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞、マクロファージ及び樹状細胞が挙げられるが、これらに限定されない。第２の抗原結合部分は、細胞傷害性免疫細胞の表面に発現される抗原に特異的に結合する。本開示による調節に好適な細胞傷害性免疫細胞の表面に発現される例示的な非限定抗原には、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｌ、Ｆｃ受容体、ＬＦＡ、ＬＦＡ－１、ＴＣＲαβ、ＣＣＲ７、マクロファージ炎症性タンパク質１ａ、パーフォリン、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－β、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ－α、ＴＩＧＩＴ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳ、ＢＴＮＬ２、ＣＤ２７及びＦａｓリガンドが挙げられ得る。他の実施形態では、二重特異性抗体修飾物質は共刺激分子の活性化因子（例えば、ＯＸ４０アゴニスト）である。一実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０及び別の腫瘍抗原または共刺激抗原に対する二重特異性抗体分子である。ＯＸ４０アゴニストは、単独で、または他の免疫調節剤との併用で、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／または－５）、ＴＩＭ－３またはＬＡＧ－３の阻害剤（例えば、抗体構築物）との併用で投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体分子は、ＧＩＴＲ及びＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／または－５）、ＴＩＭ－３またはＬＡＧ－３に結合する二重特異性抗体である。例示的な一実施形態では、ＯＸ４０抗体分子は、抗ＰＤ－１抗体分子（例えば、本明細書に記載されるような抗ＰＤ－１分子）と併用して投与される。ＯＸ４０抗体分子及び抗ＰＤ－１抗体分子は、別個の抗体組成物の形態であってもよく、または二重特異性抗体分子としてであってもよい。他の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、他の共刺激分子、例えば、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３のリガンドのアゴニストとの併用で投与することができる。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合部分は細胞傷害性免疫細胞、例えば、ＣＩＫ細胞のＦｃ受容体に結合する。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体免疫療法剤は、腫瘍抗原及びＣＩＫ細胞に対する特異性を有し、それは、腫瘍抗原発現腫瘍細胞をＣＩＫ細胞に近接させ、ＣＩＫ細胞の抗腫瘍細胞傷害を介した腫瘍細胞の排除につながる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、腫瘍抗原に対する特異性を有するが、ＣＩＫ細胞に対する特異性を有さず、しかしながら、二重特異性抗体のＦｃ領域はＣＩＫ細胞のＦｃ受容体に結合することができ、それは次に腫瘍細胞をＣＩＫ細胞に近接させ、ＣＩＫ細胞の抗腫瘍細胞傷害を介した腫瘍細胞の排除につながる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＩＫ細胞に対する特異性を有するが、腫瘍細胞に対する特異性を有さず、しかしながら、二重特異性抗体のＦｃ領域は腫瘍細胞のＦｃ受容体に結合することができ、それは次に腫瘍細胞をＣＩＫ細胞に近接させ、ＣＩＫ細胞の抗腫瘍細胞傷害を介した腫瘍細胞の排除につながる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、免疫細胞に結合する多価抗体／融合タンパク質／構築物の免疫療法剤と組み合わせて使用することができる。種々の実施形態では、例示的な免疫療法剤は、組換え構造、例えば、元のＩｇＧ構造を模倣しないすべての操作された抗体を含んでもよい免疫細胞に結合する多価抗体／融合タンパク質／構築物を含むことができる。ここでは、抗体断片を多量体化するためのさまざまな戦略が利用されている。例えば、Ｖドメイン間のペプチドリンカーを短くすることにより、ｓｃＦｖを二量体（ダイアボディ、５５ｋＤａ）に自己会合させる。二重特異性ダイアボディは、同じ細胞で発現される２つのＶＨＡ－ＶＬＢ断片及びＶＨＢ－ＶＬＡ断片の非共有結合によって形成される。これは、２つの異なる結合部位を有するヘテロダイマーの形成につながる。単鎖ダイアボディ（ｓｃ－ダイアボディ）は、ＶＨＡ－ＶＬＢ断片とＶＨＢ－ＶＬＡ断片が追加の第３のリンカーによって一緒に連結されている二重特異性分子である。タンデムダイアボディ（タンダブ）は、２つのｓｃダイアボディによって生成される４価の二重特異性抗体である。
含まれるのはまた当該技術分野で知られているジダイアボディである。この１３０ｋＤａの分子は、ＩｇＧのＶＨ３ドメインのＮ末端にダイアボディが融合することによって形成され、ＩｇＧ様の構造を生じる。さらなるダイアボディ誘導体は、トリアボディ及びテトラボディであり、それらはリンカーを５未満または０～２残基まで短縮することによって三量体断片及び四量体断片に折り畳まれる。例示されるのはまた、「二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー」（ＢＩＴＥ）として知られる（ｓｃＦｖ）２構築物である。ＢＩＴＥは、柔軟なリンカーを介して連結される２つのｓｃＦｖ抗体断片から成り、標的細胞上の表面抗原とＴ細胞上のＣＤ３に向けられる二重特異性単鎖抗体である。２価（Ｆａｂ）２及び３価（Ｆａｂ）３の抗体フォーマットも例示される。また、ｓｃＦｖから生成されたミニボディ及びトリマーボディも例示されている。腫瘍抗原を標的とするのに有用な例示的な構築物には、ダイアボディ、単鎖（ｓｃ）－ダイアボディ（ｓｃＦｖ）２、ミニ抗体、ミニボディ、バルナーゼ－バースター、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ｓｃ（Ｆａｂ）２、三量体抗体構築物、トリアボディ抗体構築物、トリマーボディ抗体構築物、トリボディ抗体構築物、コラボディ抗体構築物、（ｓｃＦｖ－ＴＮＦａ）３、Ｆ（ａｂ）３／ＤＮＬの１以上を挙げることができる。例示的な細胞傷害性免疫細胞には、ＣＩＫ細胞、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、活性化Ｔ細胞、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞、マクロファージ及び樹状細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射性複合体免疫療法剤と組み合わせて使用することができる。
種々の実施形態では、放射性複合体は放射性核種または複数の放射性核種に結合され、または他の方法で付加される小分子または大分子（本明細書では「細胞標的化剤」と呼ばれる）、例えば、抗体またはその抗体断片であり、放射性複合体のその標的（がん細胞上またはがん細胞内のタンパク質または分子）への結合が前記がん細胞の死または罹患をもたらす。種々の実施形態では、放射性複合体は放射性核種で標識された細胞標的剤であることができ、または細胞標的剤は、複数の放射性核種を含有する粒子、もしくは微粒子、もしくはナノ粒子に結合されてもよく、もしくは他の方法で付加されてもよく、その際、放射性核種は同じである、または異なる。放射性複合体を合成するための方法は当該技術分野で知られており、毒性放射性核種に結合される免疫グロブリンのクラスまたはその抗原結合部分を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、がん細胞に結合する分子は、「細胞標的化剤」として知られ得る。本明細書で使用されるとき、例示的な細胞標的化剤は、薬物含有ナノ粒子または放射性核種が、目的の特定の型の細胞を標的とすることを可能にすることができる。細胞標的化剤の例には、腫瘍関連抗原に結合するまたはそれを標的とする小分子（例えば、葉酸、アデノシン、プリン）及び高分子（例えば、ペプチドまたは抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍関連抗原の例には、アデノシン受容体、αｖβ３、アミノペプチダーゼＰ、αフェトプロテイン、がん抗原１２５、癌胚性抗原、ｃカベオリン－１、ケモカイン受容体、クラステリン、癌胎児性抗原、ＣＤ２０、上皮腫瘍抗原、黒色腫関連抗原、Ｒａｓ、ｐ５３、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、葉酸受容体、前立腺特異的膜抗原、前立腺特異的抗原、プリン受容体、放射線誘発細胞表面受容体、セルピンＢ３、セルピンＢ４、扁平細胞がん抗原、トロンボスポンジン、腫瘍抗原４、腫瘍関連糖タンパク質７２、チオシナーゼ、及びチロシンキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、細胞標的化剤は葉酸受容体（ＦＲ）に特異的に結合する葉酸または葉酸誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的化剤は、とりわけ、ＥＧＦＲ、ＨＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｅｐ－ＣＡＭ、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ＣＥＡ、ｇｐＡ３３、ムチン、ＴＡＧ－７２、ＣＩＸ、ＰＳＭＡ、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、インテグリンαＶβ３、インテグリンα５β１、ＭＵＣ１、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＰ及びテネイシンから選択されるがん抗原に特異的に結合する抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、またはそれらの抗原結合構築物である。
放射性複合体における標的化剤として葉酸を使用することにより、腫瘍細胞と制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の双方を破壊の標的にすることもできる。多数のＴｒｅｇ細胞が腫瘍免疫を抑制することは広く認められている。具体的には、Ｔｒｅｇ細胞は、（外来及び自己の）反応性Ｔ細胞を、接触依存性またはサイトカイン（例えば、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）分泌を介してそれらを殺傷することなく、抑制する。ＦＲ４はＴｒｅｇ細胞で選択的に上方調節される。ＦＲ４の抗体遮断が担癌マウスにてＴｒｅｇ細胞を枯渇させ、腫瘍免疫を誘発したことが示されている。したがって、細胞傷害剤を保持する葉酸でコーティングされたＰＢＭナノ粒子は、ＦＲ発現細胞をそれらの破壊のための対象とし、直接的（すなわち、ＢｒＣａ細胞）及び間接的（すなわち、乳房腫瘍関連及び末梢Ｔｒｅｇ細胞）の双方で腫瘍の進行を阻害する。
別のさらなる実施形態では、標的化剤は、アデノシン受容体、αｖβ３、アミノペプチダーゼＰ、αフェトプロテイン、がん抗原１２５、癌胚性抗原、ｃカベオリン－１、ケモカイン受容体、クラステリン、癌胎児性抗原、ＣＤ２０、ヒト成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、上皮腫瘍抗原、黒色腫関連抗原、ＭＵＣ１、Ｒａｓ、ｐ５３、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、葉酸受容体、前立腺特異的膜抗原、前立腺特異的抗原、プリン受容体、放射線誘発細胞表面受容体、セルピンＢ３、セルピンＢ４、扁平細胞がん抗原、トロンボスポンジン、腫瘍抗原４、腫瘍関連糖タンパク質７２、チロシナーゼ、及びチロシンキナーゼなどから成るが、これらに限定されない腫瘍関連抗原に結合することができる抗体、ペプチド、または免疫細胞関連の多価抗体／融合タンパク質／構築物である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、がんの治療のためのワクチン接種プロトコールと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ワクチンのような免疫療法剤と組み合わせて使用することができる。種々の実施形態では、例示的なワクチンには、がん抗原に対する免疫応答を刺激するのに使用されるものが挙げられる。
本明細書で開示されている化合物またはその塩、及び担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成してもよい追加の１以上の追加の治療剤（上述のような追加の治療剤を含む組成物中）の双方の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は本発明の化合物０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量を投与することができるように製剤化される。
本明細書で開示されている追加の治療剤及び化合物は相乗的に作用し得る。したがって、そのような組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法で必要とされる量よりも少なくてもよく、またはさらに低い用量が使用された患者に対する副作用がさらに少なくてもよい。ある特定の実施形態では、そのような組成物では追加の治療剤の０．０１～１０，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投与量を投与することができる。
標識化合物及びアッセイ法
本発明の別の態様は、画像化技術においてだけでなく、ヒトを含む組織試料中のプロテインキナーゼを局在化し、定量するための、及び標識された化合物の阻害結合によってプロテインキナーゼリガンドを同定するための生体内及び生体内の双方でのアッセイにおいても有用である本発明の標識化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。したがって、本発明はそのような標識化合物を含有するプロテインキナーゼアッセイを含む。
本発明はさらに、本発明の同位体標識化合物を含む。「同位体標識された」または「放射性標識された」化合物は、１以上の原子が、自然界で通常見られる（すなわち、天然に存在する）原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられる、または置換される本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれてもよい好適な放射性核種には、２Ｈ（重水素を示すようにＤとも表記）、３Ｈ（トリチウムを示すようにＴとも表記）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種はその放射性標識化合物の特定の用途に左右されるであろう。例えば、試験管内メタロプロテアーゼ標識及び競合アッセイのためには、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込んでいる化合物が一般に最も有用であろう。放射性画像化応用のためには、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般に最も有用であろう。
「放射性標識」または「標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んでいる化合物であることが理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒから成る群から選択される。
本発明はさらに、本発明の化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法を含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は当該技術分野で周知であり、当業者は本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。
本発明の標識化合物は、化合物を同定する／評価するためのスクリーニングアッセイで使用することができる。例えば、標識される新たに合成されたまたは同定された化合物（すなわち、試験化合物）を、標識の追跡を介して、プロテインキナーゼと接触するときのその濃度変動をモニターすることによって、プロテインキナーゼと結合するその能力について評価することができる。例えば、（標識された）試験化合物は、プロテインキナーゼに結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減させるその能力について評価することができる。したがって、プロテインキナーゼへの結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力はその結合親和性と直接相関する。逆に、他のいくつかのスクリーニングアッセイでは、標準化合物は標識されており、試験化合物は標識されていない。したがって、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために標識された標準化合物の濃度をモニターし、試験化合物の相対的結合親和性をこうして確認する。
合成
本発明の化合物は、以下に記載されている合成手順によって作製することができる。これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、またはＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）のような商業的供給業者から入手でき、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）のような参考文献に記述されている手順に従って当業者に既知の方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに種々の修正を加えることができ、それらは本開示を参照する当業者に示唆されるであろう。反応の出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して単離し、且つ精製されてもよい。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
反対に明記されない限り、本明細書に記載されている反応は、大気圧にて及び約－７８℃～約１５０℃、さらに好ましくは約０℃～約１２５℃、最も好ましくはほぼ室温（または周囲温度）、例えば、約２０℃の温度範囲で行われる。（水素化の場合のように）特に明記しない限り、反応はすべて窒素雰囲気下で行われる。
本明細書開示され、請求されている化合物はその構造中に不斉炭素原子または四級化窒素原子を有していてもよく、本明細書に記載されている合成を介して単一の立体異性体、ラセミ化合物、またはエナンチオマーやジアステレオマーの混合物として調製されてもよい。化合物は幾何異性体としても存在してもよい。そのようなすべての単一の立体異性体、ラセミ化合物、及び幾何異性体、及びそれらの混合物は本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明の化合物のいくつかは互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトンまたはアルデヒドが存在する場合、分子はエノールの形態で存在してもよく、アミドが存在する場合、分子はイミド酸として存在してもよく、エナミンが存在する場合、分子はイミンとして存在してもよい。そのような互変異性体はすべて本発明の範囲内にある。
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物からの単一の立体異性体の調製及び／または分離及び単離のための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、光学活性がある（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてもよく、または従来の技術を使用して分割されてもよい。エナンチオマー（Ｒ異性体及びＳ異性体）は、当業者に知られている方法によって、例えば、結晶化によって分離されてもよいジアステレオマー塩または錯体の形成；例えば、結晶化によって分離されてもよいジアステレオマー誘導体の形成を介して；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化または還元、その後の修飾及び非修飾エナンチオマーの分離；または、キラル環境での、例えば、キラル配位子が結合したシリカのようなキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下での気体・液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分割されてもよい。所望のエナンチオマーが上述の分離手順の１つによって別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離するためにさらなるステップが必要とされ得ることが理解されるであろう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換によりエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって合成されてもよい。特定のエナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物については、主成分のエナンチオマーが、再結晶化によってさらに富化されてもよい（同時に収率が低下する）。
さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒によって溶媒和された形態で存在することができる。一般に、溶媒和された形態は、本発明の目的では溶媒和されていない形態と同等であると見なされる。
本発明の方法は、半連続的または連続的なプロセスとして、さらに好ましくは連続的プロセスとして実施され得る。
上述の本発明は、別様に示されない限り、１つの溶媒または２以上の溶媒の混合物の存在下で実施されてもよい。特に、溶媒は、水性溶媒、または例えば、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、またはジブチルエーテル）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、またはペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサンまたはシクロペンタン）、または芳香族溶媒（例えば、トルエン、ｏ－、ｍ－、またはｐ－キシレン、またはｔ－ブチル－ベンゼン）またはそれらの混合物のような有機溶媒である。
出発物質及び試薬は、それらの合成経路が本明細書に明示的に開示されていないものは、一般に商業的供給源から入手可能である、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される。
プロセス
一態様は、式ＩＡ：
Figure 2022518506000041
の化合物または薬学的に許容されるその塩を作製するプロセスを提供し、該プロセスは、
式（Ａ）の化合物
Figure 2022518506000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、及びｘは、本明細書で開示されている式ＩまたはＩＡの任意の実施形態で定義されている通りである）
を、式（Ｂ）の化合物
Figure 2022518506000043
（式中、Ｒ３、Ｒ４、ｙ、ｚは、本明細書で開示されている式ＩまたはＩＡのいずれかの実施形態で定義されている通りであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒｂは脱離基である）
と反応させて式ＩＡの化合物を生成することを含む。
この態様のいくつかの実施形態では、Ｒｂはハロであり、いくつかの例では、ＲｂはＣｌである。
別の態様は、式ＩＩＡ：
Figure 2022518506000044
の化合物または薬学的に許容されるその塩を作製するプロセスを提供し、該プロセスは、
式（Ｃ）の化合物
Figure 2022518506000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、本明細書で開示されている式ＩＩまたはＩＩＡのいずれかの実施形態で定義されている通りである）
を、式（Ｄ）の化合物
Figure 2022518506000046
（式中、Ｒ６はメチルであり、Ｒｂは脱離基である）
と反応させて式ＩＩＡの化合物を生成することを含む。
この態様のいくつかの実施形態では、Ｒｂはハロであり、いくつかの例では、ＲｂはＣｌである。
別の態様は以下を含むプロセスを提供する：
式（Ｅ）の化合物
Figure 2022518506000047
（式中、Ｒ６はメチルである）
を、式（Ｆ）の化合物
Figure 2022518506000048
と反応させて式（Ｇ）の化合物
Figure 2022518506000049
を生成し、任意で、式（Ｇ）の化合物をＬｉＯＨとさらに反応させて、式（Ｈ）の化合物
Figure 2022518506000050
を形成し、任意で、式（Ｈ）の化合物をＳＯＣｌ２とさらに反応させて、式（Ｊ）の化合物
Figure 2022518506000051
を形成することを含む。
この態様のいくつかの実施形態では、式（Ｅ）及び（Ｆ）の反応はＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下で行われる。
この態様のいくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。他の実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
別の態様は、式ＩＩＩＡ：
Figure 2022518506000052
の化合物または薬学的に許容されるその塩を作製するプロセスを提供し、該プロセスは、
式（Ｋ）の化合物
Figure 2022518506000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、及びｘは、本明細書で開示されている式Ｉ’またはＩＩＩａのいずれかの実施形態で定義されている通りである）
を、式（Ｌ）の化合物
Figure 2022518506000054
（式中、Ｒ４、ｚは、本明細書で開示されている式Ｉ’またはＩＩＩａのいずれかの実施形態で定義されている通りであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒｂは脱離基である）
と反応させて式ＩＩＩａの化合物を生成することを含む。
別の態様は、式ＩＣまたはＩＣ’：
Figure 2022518506000055
の化合物または薬学的に許容されるその塩を作製する方法を提供し、該方法は、
式ＩまたはＩ’の化合物をＣＹＰ４５０酵素と接触させて、式ＩＣまたはＩＣ’の化合物（式Ｉ及びＩ’の化合物は以下：
Figure 2022518506000056
の構造を有する）、または薬学的に許容されるその塩を生成することを含み、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｘ、ｙ及びｚは式Ｉまたは式Ｉ’の実施形態のいずれかで定義されているとおりである。
別の態様は、式ＩＥまたはＩＥ’：
Figure 2022518506000057
の化合物または薬学的に許容されるその塩を作製する方法を提供し、該方法は、
式ＩＤまたはＩＤ’の化合物をＣＹＰ４５０酵素と接触させて、式ＩＥまたはＩＥ’の化合物（式ＩＤ及びＩＤ’の化合物は以下：
Figure 2022518506000058
の構造を有する）または薬学的に許容されるその塩を生成することを含み、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｘ、ｙ及びｚは本明細書で開示されている式Ｉまたは式Ｉ’の実施形態のいずれかで定義されているとおりである。
別の態様は、式ＩＧまたはＩＧ’：
Figure 2022518506000059
の化合物または薬学的に許容されるその塩を作製する方法を提供し、該方法は、
式ＩＦまたはＩＦ’の化合物をＣＹＰ４５０酵素と接触させて、式ＩＧまたはＩＧ’の化合物（式ＩＦ及びＩＦ’の化合物は以下：
Figure 2022518506000060
の構造を有する）または薬学的に許容されるその塩を生成することを含み、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｘ、ｙ及びｚは本明細書で開示されている式Ｉまたは式Ｉ’の実施形態のいずれかで定義されているとおりである。
この態様のいくつかの実施形態では、プロセスは有機溶媒の存在下で実施される。
以下の実施例は、さらなる説明の目的で提供されており、請求されている発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１：４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（３）
Figure 2022518506000061
６，７－ジメトキシ－４－（４－ニトロフェノキシ）キノリン（２）：２，６－ジメチルピリジン（５０ｍＬ）中の化合物１（１０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、１当量）と４－ニトロフェノール（８．７０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物にＤＭＡＰ（１．１０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．０１ｅ－１当量）を加えた。混合物を１４０℃で３６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（３２ｇ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３水溶液（水中４ｇ（６２ｇ））を加えた。得られた混合物を０℃２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄して黄色固形物（８．０ｇ、５４．８％の収率）として化合物２を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，１Ｈ），８．３９－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値３２６．８（ＭＨ＋）。
４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（３）：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の化合物２（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にＦｅ（１．７１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、５．０当量）とＮＨ４Ｃｌ（２．６２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色の固体（１．１ｇ、６０．６％の収率）として化合物３を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，６Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）、実測値２９７．２（ＭＨ＋）。
実施例２：１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボニルクロリド（８）
Figure 2022518506000062
メチル１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６）：ＨＡＴＵ（７３ｇ、１９２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物４（２０ｇ、１５９．８ｍｍｏｌ、１９．２３ｍＬ、１当量）、化合物５（２３．０３ｇ、１５９．８２ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＰＥＡ（５９ｇ、４５６．５ｍｍｏｌ、７９．５１ｍＬ、２．９当量）の溶液に加えた。反応混合物を１０～２０℃で１７時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油（８５ｇ）として粗化合物６を得、それをさらに精製することなくその後の反応に使用した。Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯ３のＭＳ（ＥＩ）、実測値２５１．９（ＭＨ＋）。
１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸（７）：ＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の化合物６（４０ｇ、７９．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．６８ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して有機溶媒を除去した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で洗浄し、次にＨＣｌ水溶液（１２Ｍ）でｐＨ４～５に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて黄色固形物（９．０ｇ、３７．５６ｍｍｏｌ、４７．２％の収率）として化合物７を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｄ，２Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９６（ｂｒｓ，２Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ３のＭＳ（ＥＩ）、実測値２３７．８（ＭＨ＋）。
塩化１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボニル（８）：ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中の化合物７（１．３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、無水ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）と共蒸発させて、褐色の油として化合物８（１．３ｇ、収率９２．８％）を得、それをさらに精製することなくその後の反応に使用した。対応するメチルエステルＣ１３Ｈ１４ＦＮＯ３を得るためのメタノールによる試験クエンチの後のＭＳ（ＥＩ）、実測値２５２．１（ＭＨ＋）。
あるいは、化合物８は、ＷＯ２０１２１０９５１０Ａ１及びＷＯ２０１００５１３７３Ａ１に以前に記載されているように、関連化合物、塩化１－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボニルを合成するために使用されるのと同じ方法を使用し、４－フルオロアニリンを４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリンで置き換えて合成することができる。
実施例３：１－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド塩酸塩（９）
Figure 2022518506000063
１－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド塩酸塩（９）：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物３（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に化合物８（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を６～１１℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固形物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として化合物９の塩酸塩を得た（１．７６ｇ、収率６３．２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５１６．３（ＭＨ＋）。
実施例４：Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（１０）
Figure 2022518506000064
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（１０）：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物８（１．０８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．３３当量。）及び化合物３ａ（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１０～２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％～１００％石油中のＥｔＯＡｃ）によって精製し、濃縮し、凍結乾燥して、白色の固形物（９５７．０ｍｇ、５６．４％の収率）として化合物１０を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｄ，３Ｈ），７．１０（ｂｒｔ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５３４．０（ＭＨ＋）。化合物３ａは、実施例１の化合物１及び４－ニトロフェノールから化合物３を作製したのと同じ方法で、化合物１及び４－ニトロ－２－フルオロフェノールから作製することができる。
実施例５：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（１１）を、化合物３の代わりに３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（３－モルフォリン－４－イル－プロポキシ）－キノリン－４－イルオキシ］－フェニルアミン（ＵＳ２０１３／０１９７２３０）を使用して実施例４に従って調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．１３（ｑｕｉｎ，２Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ３５Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値６６９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例８：４－（（３－フルオロ－５－（１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）オキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボン酸（３３）
Figure 2022518506000065
４－（（３－フルオロ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボン酸メチル（３０）：化合物２８（５．０ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（１３．９７ｇ、４２．８８ｍｍｏｌ、２当量）を１６℃で一度に加えた。混合物を１６℃で３０分間撹拌した。化合物２９（４．５４ｇ、２５．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を１６℃で１２時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過ケーキを水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固形物として化合物３０を得た（３．５ｇ、収率４３．７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値３７３．９（ＭＨ＋）。
４－（（５－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボン酸メチル（３１）：水（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物３０（３．５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にＦｅ（２．６２ｇ、４６．８８ミリモル、５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（５．０２ｇ、９３．７６ミリモル、１０当量）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をセライト（登録商標）のパッドを介して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（３×８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、黄色の固形物として化合物３１（２．５ｇ、７７．６７％収率）を得、それをさらに精製することなくその後の反応に使用した。Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）、実測値３４３．９（ＭＨ＋）。
４－（（３－フルオロ－５－（１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）オキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボン酸メチル（３２）：化合物７（６００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）に１０℃で懸濁し、窒素下で撹拌しながら（ＣＯＣｌ）２（３２１．０２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２２１．４０μＬ、１当量）を加え、続いてＤＭＦ（１８．４９ｍｇ、２５２．９２μｍｏｌ、１９．４６μＬ、０．１当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。試料をベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗精製の酸塩化物を、化合物３１（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＡＣ（８ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。得られた反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、黄色の固形物として化合物３２を得た（７３０ｍｇ、７４．２％収率）。Ｃ２９Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５６３．５（ＭＨ＋）。
４－（（３－フルオロ－５－（１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）オキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボン酸（３３）：水（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３２（７３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、３．２４ｍＬ、５当量）をゆっくり加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝３になるまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化した。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２．０ｍｌ）で洗浄し、黄色固形物として化合物３３（６００ｍｇ、８４．３％の収率）を得た。Ｃ２９Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５４９．０（ＭＨ＋）。
実施例９：１－Ｎ－［５－フルオロ－６－［７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル］オキシピリジン－３－イル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（３４）
Figure 2022518506000066
１－Ｎ－［５－フルオロ－６－［７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル］オキシピリジン－３－イル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（３４）：化合物３３（２００ｍｇ、３６４．６４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１５２．５１ｍｇ、４０１．１０μｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（１４１．３８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１９０．５４μＬ、３当量）を加え、１０℃で３０分間撹拌した。塩酸メタンアミン（７３．８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＨＴＣ１８Ｈｉｇｈｌｏａｄ１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、勾配：アセトニトリル中２４～５４％水（０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、流速：３０ｍＬ／分）によって精製し、黄色固形物（８１．６ｍｇ、３９．８％の収率）として化合物３４を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｄ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５６２．０（ＭＨ＋）。
実施例１０：１－Ｎ－［６－（６－カルバモイル－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ－５－フルオロピリジン－３－イル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（３５）を、塩酸メタナミンの代わりにＮＨ４Ｃｌを使用して実施例９に従って調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５４８．０（ＭＨ＋）。
実施例１１：１－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（４４）
Figure 2022518506000067
２，３－ジメトキシ－５－ニトロピリジン（３７）：新たに切断したナトリウム（０．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を少しずつＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加え、ナトリウムが溶解するまで混合物を室温で撹拌した。化合物３６（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させて化合物３７（２．７８ｇ、９５％の収率）を得た。Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ４のＭＳ、実測値１８５（ＭＨ＋）。
２，３－ジメトキシ－５－ニトロピリジン（３８）：アルゴン下、化合物３７（２．７８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５３％水、８８０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１気圧のＨ２下、室温で一晩撹拌し、次にセライト（登録商標）を介して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、褐色の固形物として粗化合物３８を得た（２．３１ｇ、１００％収率）。Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２のＭＳ、実測値１５５（ＭＨ＋）。
５－（（（５，６－ジメトキシピリジン－３－イル）イミノ）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４０）：オルトギ酸トリエチル（１２ｍＬ）と化合物３９（１．４４ｇ、１０．０ミリモル）の溶液を１０６℃で２．５時間撹拌し、続いて同じ温度を維持しながら化合物３８（１．５４ｇ、１０．０ミリモル）を加えた。数分以内に沈殿物が現れた。不均質な混合物を１０５℃でさらに１０分間加熱し、室温に冷却し、濾過した。固形物をヘキサンで洗浄し、乾燥させて粗化合物４０（３．６ｇ）を得た。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ６のＭＳ、実測値３０９（ＭＨ＋）。
６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－オール（４１）：化合物４０（１．５５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（１２ｍＬ）溶液を２５０℃で３０分間加熱し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加え、混合物を濾過し、褐色の固形物として粗化合物４０を得た（０．９２ｇ、８９％収率）。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ３のＭＳ、実測値２０７（ＭＨ＋）。
８－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２，３－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン（４２）：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物４１（１．０ｇ、４．８ミリモル）、１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（０．９３ｇ、６．８ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．６ｇ、２０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、得られた混合物を濾過した。濾液を真空で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して化合物４２（６７０ｍｇ、４０％収率）を得た。Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ５のＭＳ、実測値３４６（ＭＨ＋）。
４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（４３）：ＭｅＯＨ／水（２０／５ｍＬ）中の化合物４２（６２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍｇ、９．３ミリモル）、及びＦｅ（２６０ｍｇ、４．６ミリモル）の混合物を１時間還流し、室温に冷却した。混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）水溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、褐色の固形物（５３０ｍｇ、９４％の収率）として粗化合物４３を得た。Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３のＭＳ、実測値３１６（ＭＨ＋）。
１－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（４４）：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４３（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と化合物７（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。固形物をシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４４（１２ｍｇ、２３％収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｑ，２Ｈ），１．０２（ｑ，２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ、実測値５３５（ＭＨ＋）。
実施例１２：１－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－（メトキシメチル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（４９）
Figure 2022518506000068
１－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（４６）：化合物４５（１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃でＳＯＣｌ２（５．３３ｇ、４４．８０ｍｍｏｌ、３．２５ｍＬ、１０当量）を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１）によって精製し、灰白色の固形物として化合物４６を得た（５５０ｍｇ、収率５１．８％）。Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ３のＭＳ、実測値２３７．９（ＭＨ＋）。
１－（（４－フルオロフェニル）（メトキシメチル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（４７）：化合物４６（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃でＮａＨ（２０２．３２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、６０％純度、３．０当量）を加えた。反応混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。クロロ（メトキシ）メタン（６７８．７９ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ、６４０．３７μＬ、５．０当量）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、１０℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油（４７４ｍｇ）として粗化合物４７を得、それをさらに精製することなくその後の反応に使用した。Ｃ１４Ｈ１６ＦＮＯ４のＭＳ、実測値３０３．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１－（（４－フルオロフェニル）（メトキシメチル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４８）：ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物４７（４７４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８２．８６ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。１ＮのＨＣｌ水溶液の添加によって水性層をｐＨ３～４に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油（２９０ｍｇ、６４．４％の収率）として化合物４８を得、それをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
１－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－（メトキシメチル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（４９）：化合物４８（２６０ｍｇ、９７２．８６μｍｏｌ、１当量）及び化合物３（２３０．６２ｍｇ、７７８．２９μｍｏｌ、０．８当量）のピリジン（５ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（３７３．００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～５／１）で精製し、続いてさらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢフェニル１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって精製して溶液を得た。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を該溶液に加え、次いでそれをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（５ｍＬ）の混合物に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥し、白色固形物として化合物４９（４１ｍｇ、７２．９％の収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｄ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｄｄ，２Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｂｒｓ，２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６のＭＳ、実測値５４６．１（ＭＨ＋）。
実施例１３：１－Ｎ’－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－１－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（５１）
Figure 2022518506000069
４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（５０）：化合物３ａ（２００ｍｇ、６３６．３１μｍｏｌ、１当量）と（ＨＣＨＯ）ｎ（３．８２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６９．７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（１６４．４８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２２１．６７μＬ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、次にこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１００％酢酸エチル）によって精製し、無色の固形物（２００ｍｇ、９５．７３％の収率）として化合物５０を得た。Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３のＭＳ、実測値３２８．９（ＭＨ＋）。
１－Ｎ’－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－１－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（５１）：化合物４５（１５０ｍｇ、６７２．０４μｍｏｌ、１当量）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、黄色の固形物として化合物４５の粗精製酸塩化物を得（１５０ｍｇ、収率９２．４％）、これを精製することなく次のステップに使用した。化合物５０（２００ｍｇ、６０９．１３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、化合物４５の上記の酸塩化物とＥｔ３Ｎ（６７．８０ｍｇ、６７０．０４μｍｏｌ、９３．２６μＬ、１．１当量）とを加えた。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、粗生成物を２０℃にてＥｔＯＡｃで粉砕し、続いて２０℃にてＭｅＯＨで粉砕した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡｇｅｌａＡＳＢ１５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３２％～６２％、９分）で精製し、白色固形物として化合物５１を得た（９９．９ｍｇ、３０．１％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，４Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＭＳ、実測値５３４．１（ＭＨ＋）。
生物学的実施例
実施例Ａ：Ａ－１７２細胞におけるＡＸＬの自己リン酸化ＥＬＩＳＡ。Ａ－１７２神経膠芽腫細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１６２０）を、１０％のＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃２６１４０－０７９）、１％ＭＥＭ ＮＥＡＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１１４０－０５０）、１％ＧｌｕＴＡＭａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃３５０５０－０６１）、及び１％ペニシリンストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１９９５－０４０）中、２４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６６２１６５）に２．５×１０５細胞／ウェルで播種した。Ａ－１７２細胞を３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートした後、無血清培地で２４時間飢餓状態にした。試験化合物を連続希釈して、新鮮な無血清培地で０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度まで８ポイント用量曲線を作成し、細胞に添加して１時間インキュベートした。次いで、細胞を１μｇ／ｍＬの組換えヒトＧａｓ６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８８５－ＧＳＢ－５００）で１５分間刺激し、冷ＰＢＳで洗浄し、直ちに冷１×溶解緩衝液［２０ｍＭトリス、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替物、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］１５０μＬで溶解した。溶解物を回収し、１００μＬ／ウェルをヒトホスホ－ＡＸＬ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹＣ２２２８－２）に加えた。アッセイを製造元の指示に従って実施し、標準としてヒトホスホ－ＡＸＬ対照（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８４１６４５）を使用して試料のホスホ－ＡＸＬ濃度を外挿した。陽性対照ウェル（１００％活性）はＧａｓ６で刺激したＤＭＳＯ処理した細胞溶解物を含有した。陰性対照ウェル（０％活性）はＧａｓ６で刺激した参照阻害剤で処理した細胞溶解物を含有した。ＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）に適合した４パラメーターロジスティック曲線を使用した非線形回帰分析によって算出した。
実施例Ｂ：ＰＣ－３細胞におけるＭｅｔの自己リン酸化ＥＬＩＳＡ。ＰＣ－３前立腺癌細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１４３５）を、１０％のＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃２６１４０－０７９）、１％ＭＥＭ ＮＥＡＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１１４０－０５０）、１％ＧｌｕＴＡＭａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃３５０５０－０６１）、及び１％ペニシリンストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１９９５－０４０）にて２４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６６２１６５）に４×１０４細胞／ウェルで播種した。ＰＣ－３細胞を３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートした後、無血清培地で３時間飢餓状態にした。試験化合物を連続希釈して、新鮮な無血清培地で０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度まで８ポイント用量曲線を作成し、細胞に添加して１時間インキュベートした。次いで、細胞を１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＨＧＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃２９４－ＨＧ－２５０）で１０分間刺激し、冷ＰＢＳで洗浄し、直ちに冷１×溶解緩衝液［２０ｍＭトリス、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替物、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］１３０μＬで溶解した。溶解物を遠心分離により清澄化し、１００μＬ／ウェルをＰａｔｈＳｃａｎホスホＭｅｔ（ｐａｎＴｙｒ）サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃７３３３）に加えた。製造業者の指示に従ってアッセイを実施した。陽性対照ウェル（１００％活性）はＨＧＦで刺激したＤＭＳＯ処理した細胞溶解物を含有した。陰性対照ウェル（０％活性）はＨＧＦで刺激した参照阻害剤で処理した細胞溶解物を含有した。ＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）に適合した４パラメーターロジスティック曲線を使用した非線形回帰分析によって算出した。
実施例Ｃ：ＨＵＶＥＣ細胞におけるＫＤＲの自己リン酸化ＥＬＩＳＡ。ヒト臍帯静脈内皮細胞またはＨＵＶＥＣ（Ｌｏｎｚａ＃Ｃ２５１９Ａ）を１％ペニシリンストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＥＧＭ－２増殖培地（Ｌｏｎｚａ＃ＣＣ－３１６２）にて９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０４）に２×１０４細胞／ウェルで播種した。ＨＵＶＥＣ細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、１％ペニシリンストレプトマイシンを含有する無血清ＥＢＭ－２基本培地（Ｌｏｎｚａ＃ＣＣ－３１５６）にて２４時間飢餓状態にした。試験化合物を連続希釈して、新鮮な無血清培地で０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度まで８ポイント用量曲線を作成し、細胞に添加して１時間インキュベートした。次いで、細胞を１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃２９３－ＶＥ－５００）で５分間刺激し、冷ＰＢＳで洗浄し、直ちに冷１×溶解緩衝液［２０ｍＭトリス、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替物、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］１３０μＬで溶解した。溶解物を回収し、１００μＬ／ウェルをヒトホスホ－ＫＤＲ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹＣ１７６６－２）に加えた。アッセイを製造元の指示に従って実施し、標準としてヒトホスホ－ＫＤＲ対照（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８４１４２１）を使用して試料のホスホ－ＫＤＲ濃度を外挿した。陽性対照ウェル（１００％活性）はＶＥＧＦ１６５で刺激したＤＭＳＯ処理した細胞溶解物を含有した。陰性対照ウェル（０％活性）は無刺激細胞溶解物を含有した。ＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）に適合した４パラメーターロジスティック曲線を使用した非線形回帰分析によって算出した。
実施例Ｄ：一過性に形質移入した２９３Ａ細胞におけるＭｅｒの自己リン酸化ＥＬＩＳＡ。２９３Ａ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ｒ７０５０７）を、１０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃２６１４０－０７９）、１％ＭＥＭ ＮＥＡＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１１４０－０５０）、１％ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃３５０５０－０６１）、及び１％ペニシリンストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１９９５－０４０）にて１．５×１０６細胞／ウェルで１００ｍｍディッシュ（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６６４１６９）に播種した。２９３Ａ細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートし、次いでＴｒａｎｓＩＴ ＬＴ１形質移入試薬（Ｍｉｒｕｓ－Ｂｉｏ＃ＭＩＲ２３０５）を使用して６μｇのＭＥＲＴＫ ＤＮＡ（Ｇｅｎｅｃｏｐｏｅｉａ＃ＥＸ－Ｚ８２０８－Ｍ０２）で形質移入した。２４時間のインキュベート後、形質移入された２９３Ａ細胞をＤＭＥＭ増殖培地にて１×１０５細胞／ウェルで９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０４）に一晩播種した。試験化合物を連続希釈して、新鮮な無血清培地で０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度まで８ポイント用量曲線を作成し、細胞に添加して１時間インキュベートした。次いで、細胞を直ちに冷１×溶解緩衝液［２０ｍＭトリス、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替物、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］１５０μＬで溶解した。溶解物を遠心分離によって清澄化し、５０μＬ／ウェルをヒトホスホ－Ｍｅｒ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹＣ２５７９－２）に加えた。アッセイを製造元の指示に従って実施し、標準としてヒトホスホ－Ｍｅｒ対照（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８４１７９３）を使用して試料のホスホ－Ｍｅｒ濃度を外挿した。陽性対照ウェル（１００％活性）はＤＭＳＯ処理した細胞溶解物を含有した。陰性対照ウェル（０％活性）は参照阻害剤で処理した細胞溶解物を含有した。ＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）に適合した４パラメーターロジスティック曲線を使用した非線形回帰分析によって算出した。
実施例Ｅ：本発明の化合物を、本明細書に例示されるように、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのアッセイで試験し、以下の範囲のＩＣ５０値を示した。Ａ：ＩＣ５０≦１０ｎＭ、Ｂ：１０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭ、Ｃ：１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦３００ｎＭ、Ｄ：ＩＣ５０＞３００ｎＭ。「ＮＴ」は試験しなかったことを意味する。結果を表２に提供する
表２．選択した化合物の生物活性
Figure 2022518506000070
Figure 2022518506000071
Figure 2022518506000072
実施例Ｆ：ミクロソームアッセイ
肝ミクロソーム組織画分を、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）（例えば、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９）が介在するフェーズＩの酸化、及び他の経路を介した代謝による化合物の代謝安定性の試験管内評価に使用した。ヒト、マウス、ラット、及びイヌの肝臓ミクロソーム組織画分を、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｅｎｔｅｓｔ及びＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴから入手した。
アッセイは９６ウェルマイクロタイタープレートで実施した。化合物を肝ミクロソームの存在下にて３７℃でインキュベートした（Ｎ＝１）。反応混合物（２５μＬ）は３．３ｍＭのＭｇＣｌ２を伴った１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４の緩衝液にて１μＭの最終濃度の試験化合物と、０．５ｍｇ／ｍｌの肝ミクロソーム（ＬＭ）タンパク質と、１ｍＭのＮＡＤＰＨとを含有した。代謝の程度を、０分の対照反応インキュベートと比較した、試験化合物の消失として算出した。ベラパミルを、アッセイ性能を検証するための陽性対照として含めた。
４つの時点のそれぞれで、内部標準（陽性ＥＳＩモードのブセチン）を含む１５０μＬのクエンチ溶液（０．１％ギ酸を含む１００％アセトニトリル）を各ウェルに移した。プレートを密封し、４０００ｒｐｍで１０℃にて１５分間遠心分離した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために上清を新しいプレートに移した。
試料はすべて、島津ＬＣ－２０ＡＤ ＬＣポンプシステムに接続されたＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００機器を使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。分析試料を、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ｄＣ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２０ｍｍｘ２．１ｍｍ）を使用して０．５ｍＬ／分の流速で分離した。移動相は、０．１％ギ酸水溶液（溶媒Ａ）と１００％アセトニトリル中の０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）から成った。アッセイ条件を表３に要約する。溶出条件を表４に詳述する。
表３．アッセイ条件
Figure 2022518506000073
 表４．溶出条件
Figure 2022518506000074
結果：本発明の化合物を、本明細書に例示されるように、本実施例Ｆのアッセイで試験した。肝ミクロソームにおける試験化合物の算出された固有クリアランス及びｔ１／２値としての代謝安定性の結果を表５に列挙する。参照化合物ベラパミルは予想どおりに作用した。
表５．ミクロソームの安定性データ
Figure 2022518506000075
他の実施形態
前述の開示を、明確性及び理解の目的で、例示説明及び例としてある程度詳細に説明した。本発明を、種々の特定の及び好ましい実施形態及び技術を参照して説明した。しかしながら、本発明の精神及び範囲内にとどまりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを理解すべきである。変更及び修正が添付のクレームの範囲内で実施することができることは当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は例示説明を意図したものであり、限定的なものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照せずに決定されるべきではなく、代わりに、以下の添付のクレームと共にそのようなクレームが権利を与えられる同等物の全範囲を参照して決定されるべきである。

Claims (55)

  1. 式Ｉ’：
    Figure 2022518506000076
    による化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
    ＡはＣ１－６アルコキシ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
    Ｒ１はＣ１－６アルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－であり、
    Ｒ２はハロであり、
    Ｒ３はハロ、ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣＦ３であり、
    Ｒ４はハロであり、
    Ｒ５及びＲ６の一方は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ５及びＲ６の他方はＨまたは－ＣＨＲ’Ｒ”であり、
    Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ’及びＲ”のそれぞれは独立してＨ、ＯＨ及びＣ１－６アルコキシから成る群から選択され、
    Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
    ｘは０、１、２、３または４であり、
    ｙは０、１、２、３または４であり、
    ｚは０、１、２、３、４または５である、
    前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１がＣ１－６アルキルまたは
    Figure 2022518506000077
    である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ１がＣ１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ１がメチルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ１が
    Figure 2022518506000078
    である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれ独立してＦである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. ｘ、ｙ及びｚがそれぞれ独立して０または１である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｑ１及びＱ２がそれぞれＣＨである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ５及びＲ６の一方が－ＣＨＲ’Ｒ”であり、他方がＨである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ５が－ＣＨＲ’Ｒ”である、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ５がメチルである、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ５が－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ６が－ＣＨＲ’Ｒ”である、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｒ６がメチルである、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｒ６が－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. ＡがＣ１－６アルコキシである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ａが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、またはｔ－ブトキシである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ａがメトキシである、請求項１７に記載の化合物。
  19. 式ＩＩＩａ：
    Figure 2022518506000079
    を有する請求項１に記載の化合物。
  20. ＡがＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ７及びＲ８の一方がＨであり、他方がＣ１－６アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ７及びＲ８の一方がＨであり、他方がメチルある、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ７及びＲ８の双方がＨである、請求項２０に記載の化合物。
  24. 式ＩＩＩｂ：
    Figure 2022518506000080
    を有する請求項１に記載の化合物。
  25. ｘが１、２、３または４である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ２がＦである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ４がＦであり、ｚが１、２、３または４である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 部分
    Figure 2022518506000081
    が
    Figure 2022518506000082
    である、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３がそれぞれＣＨである、請求項１～１８及び２０～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｑ１及びＱ３がそれぞれＣＨであり、Ｑ２がＮである、請求項１～１８及び２０～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｑ１及びＱ２がそれぞれＣＨであり、Ｑ３がＮである、請求項１～２３及び２５～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 式Ｉ：
    Figure 2022518506000083
    の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
    Ｒ１はＣ１－６アルキルまたはヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキレン－であり、
    Ｒ２はハロであり、
    Ｒ３はハロ、ＯＨ、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣＦ３であり、
    Ｒ４はハロであり、
    Ｒ５及びＲ６の一方は－ＣＨＲ’Ｒ”であり、Ｒ５及びＲ６の他方はＨまたは－ＣＨＲ’Ｒ”であり、
    Ｒ’及びＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ＯＨ及びＣ１－６アルコキシから成る群から選択され、
    Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
    ｘは０、１、２、３または４であり、
    ｙは０、１、２、３または４であり、
    ｚは０、１、２、３、４または５である、
    前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
  33. 式ＩＡ：
    Figure 2022518506000084
    を有する、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  34. 式ＩＢ：
    Figure 2022518506000085
    を有する、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  35. 式ＩＩ：
    Figure 2022518506000086
    を有し、式中、Ｒ２ａがＨまたはハロである、
    請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  36. Ｒ１がＣ１－６アルキルまたは
    Figure 2022518506000087
    である、請求項３５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  37. Ｒ１がＣ１－６アルキルである、請求項３５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  38. Ｒ１がメチルである、請求項３７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  39. Ｒ１が
    Figure 2022518506000088
    である、請求項３５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  40. Ｒ２ａがＨまたはＦである、請求項３５～３９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  41. Ｒ５及びＲ６の一方が－ＣＨＲ’Ｒ”であり、他方がＨである、請求項３５～４０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  42. Ｒ５が－ＣＨＲ’Ｒ”である、請求項４１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  43. Ｒ５がメチルである、請求項４２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  44. Ｒ５が－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項４２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  45. Ｒ６が－ＣＨＲ’Ｒ”である、請求項４１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  46. Ｒ６がメチルである、請求項４５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  47. Ｒ６が－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項４５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  48. 式ＩＩＡ：
    Figure 2022518506000089
    を有する、請求項３５～４０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  49. 式ＩＩＢ：
    Figure 2022518506000090
    を有する、請求項３５～４０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  50. Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    １－Ｎ－［５－フルオロ－６－［７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル］オキシピリジン－３－イル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    Ｎ－（５－フルオロ－６－（（７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    １－Ｎ－［６－（６－カルバモイル－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ－５－フルオロピリジン－３－イル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    Ｎ－（６－（（６－カルバモイル－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    １－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、
    １－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－１－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－（メトキシメチル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、または
    １－Ｎ’－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－１－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１－Ｎ’－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド
    から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  51. 請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
  52. 患者にてプロテインキナーゼの生体内活性を調節することが少なくとも部分的に介在する疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、それを必要とする前記患者に請求項１～５０のいずれかに記載の化合物または請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  53. プロテインキナーゼの生体内活性を調節することが少なくとも部分的に介在する前記疾患、障害、または症候群ががんである、請求項５２に記載の方法。
  54. プロテインキナーゼを阻害する方法であって、前記プロテインキナーゼを請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
  55. 前記プロテインキナーゼがＡｘｌ、Ｍｅｒ、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、またはそれらの組み合わせである、請求項５２～５４のいずれか１項に記載の方法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL300824A (en) * 2018-01-26 2023-04-01 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009096435A1 (ja) * 2008-01-29 2009-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環誘導体およびその用途
JP2009539878A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キノリン化合物および使用方法
JP2011519941A (ja) * 2008-05-05 2011-07-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ｃＭＥＴおよびＡＸＬの阻害剤並びにＥｒｂＢ阻害剤を使用するガンの治療方法
JP2013537197A (ja) * 2010-09-12 2013-09-30 アドヴェンチェン ラボラトリーズ，エルエルシー ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物
JP2014526522A (ja) * 2011-09-19 2014-10-06 ペキン コンルンス ファーマシューティカル カンパニー リミテッド キノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物及びその製造方法、並びに、該化合物を含有する薬物組成物及びその応用
US20160376239A1 (en) * 2015-06-29 2016-12-29 Ontogenesis, Llc N-Acylalkyl Prodrugs of Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors and Methods of Use
WO2018072614A1 (zh) * 2016-10-18 2018-04-26 北京康辰药业股份有限公司 一种喹啉基取代的羧酸化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物及应用
JP2018520109A (ja) * 2015-05-21 2018-07-26 中国科学院上海薬物研究所Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ピリド−アザヘテロサイクリック化合物及びその製造方法と用途
JP2021511360A (ja) * 2018-01-26 2021-05-06 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006236508B2 (en) 2005-04-15 2012-02-02 Precision Biologics, Inc. Recombinant monoclonal antibodies and corresponding antigens for colon and pancreatic cancers
KR20110099687A (ko) 2008-10-29 2011-09-08 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 항-암과 항-증식성 활성을 나타내는 시클로프로판 아미드와 유사체
NZ592827A (en) 2008-11-13 2013-06-28 Exelixis Inc Methods of preparing quinoline derivatives
US9717720B2 (en) 2011-02-10 2017-08-01 Exelixis, Inc. Processes for preparing quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds
CN114507282A (zh) 2012-10-04 2022-05-17 达纳－法伯癌症研究所公司 人单克隆抗-pd-l1抗体和使用方法
CA2910278C (en) 2013-05-02 2021-09-28 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death-1 (pd-1)
US10464902B1 (en) * 2015-06-29 2019-11-05 Ontogenesis, Llc Multi-tyrosine kinase inhibitors derivatives and methods of use

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009539878A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キノリン化合物および使用方法
WO2009096435A1 (ja) * 2008-01-29 2009-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環誘導体およびその用途
JP2011519941A (ja) * 2008-05-05 2011-07-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ｃＭＥＴおよびＡＸＬの阻害剤並びにＥｒｂＢ阻害剤を使用するガンの治療方法
JP2013537197A (ja) * 2010-09-12 2013-09-30 アドヴェンチェン ラボラトリーズ，エルエルシー ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物
JP2014526522A (ja) * 2011-09-19 2014-10-06 ペキン コンルンス ファーマシューティカル カンパニー リミテッド キノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物及びその製造方法、並びに、該化合物を含有する薬物組成物及びその応用
JP2018520109A (ja) * 2015-05-21 2018-07-26 中国科学院上海薬物研究所Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ピリド−アザヘテロサイクリック化合物及びその製造方法と用途
US20160376239A1 (en) * 2015-06-29 2016-12-29 Ontogenesis, Llc N-Acylalkyl Prodrugs of Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors and Methods of Use
WO2018072614A1 (zh) * 2016-10-18 2018-04-26 北京康辰药业股份有限公司 一种喹啉基取代的羧酸化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物及应用
JP2021511360A (ja) * 2018-01-26 2021-05-06 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物

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