KR20220016117A

KR20220016117A - 카이네이스 저해제의 결정질 염 형태

Info

Publication number: KR20220016117A
Application number: KR1020217041796A
Authority: KR
Inventors: 프레넬 데모린; 칼리드 샤; 사가르 샤카; 피터 웡; 코트니 에스. 존슨; 멜라니 자넬 베빌; 스테판 디. 페어런트
Original assignee: 엑셀리시스, 인코포레이티드
Priority date: 2019-06-03
Filing date: 2019-12-12
Publication date: 2022-02-08
Also published as: EP3976587A1; MX2021014773A; US20230052703A1; JP2022535072A; PE20220962A1; CA3139148A1; CL2021003205A1; BR112021024300A2; CR20210616A; CN113939503A; WO2020247019A1; AU2019449809A1; DOP2021000236A; SG11202111978VA; CO2021017343A2; IL288484A; MA56001A

Abstract

본 발명은 화합물 1의 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 1의 고체 결정질 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 단백질 카이네이스의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

카이네이스 저해제의 결정질 염 형태

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 미국 특허 가출원 제62/856,404호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

본 발명의 기술 분야

본 발명은 화합물 1의 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 1의 고체 결정질 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 단백질 카이네이스의 생체내 활성을 조절하는 것에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 증후군의 치료 방법에 관한 것이다.

인간 Axl은 Mer을 포함하는 수용체 타이로신 카이네이스의 Tyro3, Axl 및 Mer(TAM) 서브패밀리에 속한다. TAM 카이네이스는 2개의 면역글로불린-유사 도메인 및 2개의 파이브로넥틴 유형 III 도메인으로 구성되는 세포외 리간드 결합 도메인을 특징으로 한다. Axl은 여러 종양 세포 유형에서 과발현되며, 처음에는 만성 골수성 백혈병 환자로부터 클로닝되었다. 과발현되면, Axl은 변형 가능성을 나타낸다. Axl 신호전달은 증식 및 항-세포자멸 신호전달 경로의 활성화를 통해 종양 성장을 유발하는 것으로 여겨진다. Axl은 폐암, 골수성 백혈병, 자궁암, 난소암, 신경교종, 흑색종, 갑상선암, 신세포암종, 골육종, 위암, 전립선암 및 유방암과 같은 암과 관련이 있다. Axl의 과발현은 명시된 암을 갖는 환자에 대해 좋지 않은 예후예측으로 이어진다.

Axl과 같은 Mer의 활성화는 종양 성장 및 활성화를 유발하는 하류 신호전달 경로를 전달한다. Mer은 가용성 단백질 Gas-6과 같은 리간드에 결합한다. Mer에 대한 Gas-6의 결합은 세포내 도메인에서 Mer의 자가인산화를 유도하여, 하류 신호 활성화를 유발한다. 암세포에서 Mer의 과발현은 전이를 증가시키며, 유인 수용체(decoy receptor)로서 가용성 Mer 세포외 도메인 단백질의 생성에 의해 발생한다. 종양 세포는 가용성 Gas-6 리간드가 내피 세포에서 Mer을 활성화하는 능력을 감소시켜 암 진행을 유발하는 가용성 형태의 세포외 Mer 수용체를 분비한다.

따라서, 선택된 암의 치료를 위해 Axl 및 Mer과 같은 TAM 수용체 타이로신 카이네이스를 저해하는 화합물이 필요하다.

본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물 1의 염의 결정질 형태, N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-(메틸카바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)사이클로프로페인-1,1-다이카복사마이드를 제공한다:

화합물 1은 그 내용이 전체가 참조에 의해 원용되어 있는 WO 2019/148044에 개시되어 있다.

화합물 1과 같은 원료 의약품(active pharmaceutical ingredient: API)의 특정 결정질 염 형태는 저장 또는 가공 동안 증가된 안정성, 보다 유리한 용해도 및 증가된 생체이용률과 같은 다른 다형 또는 비정질 형태에 비해 여러 이점을 가질 수 있다. 화합물 1의 여러 안정한 결정질 염 형태가 본 명세서에 보고되어 있다.

일 양태에서, 본 발명은 하기 화합물 1의 결정질 염 형태를 포함하되,

결정질 염 형태는 화합물 1 베실레이트 형태 A, 화합물 1 베실레이트 형태 B, 화합물 1 벤조에이트 형태 A, 화합물 1 캄실레이트 형태 A, 화합물 1 캄실레이트 형태 B, 화합물 1 시트레이트 형태 A, 화합물 1 시트레이트 형태 B, 화합물 1 에실레이트 형태 A, 화합물 1 에실레이트 형태 B, 화합물 1 HBr 형태 A, 화합물 1 HBr 형태 B, 화합물 1 락테이트 형태 A, 화합물 1 말레이트 형태 A, 화합물 1 말레에이트 형태 A, 화합물 1 말레에이트 형태 B, 화합물 1 메실레이트 형태 A, 화합물 1 메실레이트 형태 B, 화합물 1 메실레이트 형태 C, 화합물 1 옥살레이트 형태 A, 화합물 1 옥살레이트 형태 B, 화합물 1 옥살레이트 형태 C, 화합물 1 프로피오네이트 형태 A, 화합물 1 석시네이트 형태 A, 화합물 1 설페이트 형태 A, 화합물 1 설페이트 형태 B, 화합물 1 설페이트 형태 C, 화합물 1 타트레이트 형태 A, 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B, 화합물 1 타트레이트 형태 C, 화합물 1 토실레이트 형태 A 및 화합물 1 토실레이트 형태 B로부터 선택된다.

일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 결정질 염 형태 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 결정질 염 형태 또는 약제학적 조성물을 단백질 카이네이스의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 카이네이스의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법을 포함한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 단백질 카이네이스의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 증후군은 암이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 단백질 카이네이스를 저해하는 방법을 포함하며, 방법은 단백질 카이네이스를 본 명세서에 기재된 결정질 염 형태 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 단백질 카이네이스는 Axl, Mer, c-Met, KDR 또는 이들의 조합이다.

추가의 양태는 고체 형태 본 명세서에 기재된 고체 형태를 제조하는 방법을 제공한다.

도 1은 화합물 1 베실레이트 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 2는 화합물 1 베실레이트 형태 A의 DSC 서모그램(thermogram)이다.
도 3은 화합물 1 베실레이트 형태 A의 TGA 서모그램이다.
도 4는 화합물 1 베실레이트 형태 B(화합물 1 베실레이트 형태 A와의 혼합물)의 XRPD 패턴이다.
도 5는 화합물 1 벤조에이트 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 6은 화합물 1 캄실레이트 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 7은 화합물 1 캄실레이트 형태 A의 DSC 서모그램이다.
도 8은 화합물 1 캄실레이트 형태 A의 TGA 서모그램이다.
도 9는 화합물 1 캄실레이트 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 10은 화합물 1 시트레이트 형태 A(화합물 1 형태 A와의 혼합물)의 XRPD 패턴이다.
도 11은 화합물 1 시트레이트 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 12는 화합물 1 시트레이트 형태 B의 DSC 서모그램이다.
도 13은 화합물 1 시트레이트 형태 B의 TGA 서모그램이다.
도 14는 화합물 1 시트레이트 형태 B의 DVS 등온선 플롯(DVS isotherm plot)이다.
도 15는 화합물 1 에실레이트 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 16은 화합물 1 에실레이트 형태 A의 DSC 서모그램이다.
도 17은 화합물 1 에실레이트 형태 A의 TGA 서모그램이다.
도 18은 화합물 1 에실레이트 형태 B(화합물 1 에실레이트 형태 A와의 혼합물)의 XRPD 패턴이다.
도 19는 화합물 1 HBr 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 20은 화합물 1 HBr 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 21은 화합물 1 락테이트 형태 A(화합물 1 형태 A와의 혼합물)의 XRPD 패턴이다.
도 22는 화합물 1 말레이트 형태 A(화합물 1 형태 A와의 혼합물)의 XRPD 패턴이다.
도 23은 화합물 1 말레에이트 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 24는 화합물 1 말레에이트 형태 A의 DSC 서모그램이다.
도 25는 화합물 1 말레에이트 형태 A의 TGA 서모그램이다.
도 26A 내지 도 26E는 (A) 주위 온도에서 결정질 형태를 나타내는 28.0℃, (B) 결정질 형태의 변화가 없는 129.3℃, (C) 약간의 용융 상태인 133.0℃, (D) 완전 용융 상태인 140.0℃ 및 (E) 주위 온도에서 재결정이 없음을 나타내는 28.3℃까지의 냉각에서 화합물 1 말레에이트 형태 A 보여주는 핫 스테이지 현미경 사진(hot stage photomicrograph)이다.
도 27은 화합물 1 말레에이트 형태 A의 DVS 등온선 플롯이다.
도 28은 화합물 1 말레에이트 형태 B(화합물 1 말레에이트 형태 A와의 혼합물)의 XRPD 패턴이다.
도 29는 화합물 1 메실레이트 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 30은 화합물 1 메실레이트 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 31은 화합물 1 메실레이트 형태 C의 XRPD 패턴이다.
도 32는 화합물 1 메실레이트 형태 C의 DSC 서모그램이다.
도 33은 화합물 1 메실레이트 형태 C의 TGA 서모그램이다.
도 34는 화합물 1 메실레이트 형태 C의 DVS 등온선 플롯이다.
도 35는 화합물 1 옥살레이트 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 36은 화합물 1 옥살레이트 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 37은 화합물 1 옥살레이트 형태 C의 XRPD 패턴이다.
도 38은 화합물 1 프로피오네이트 형태 A(화합물 1 형태 A와의 혼합물)의 XRPD 패턴이다.
도 39는 화합물 1 석시네이트 형태 A(화합물 1 형태 A와의 혼합물)의 XRPD 패턴이다.
도 40은 화합물 1 설페이트 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 41은 화합물 1 설페이트 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 42는 화합물 1 설페이트 형태 C의 XRPD 패턴이다.
도 43은 화합물 1 타트레이트 형태 A(화합물 1 형태 A와의 혼합물)의 XRPD 패턴이다.
도 44는 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 45는 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B의 DSC 서모그램이다.
도 46은 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B의 TGA 서모그램이다.
도 47은 화합물 1 토실레이트 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 48은 화합물 1 토실레이트 형태 A의 DSC 서모그램이다.
도 49는 화합물 1 토실레이트 형태 A의 TGA 서모그램이다.
도 50은 화합물 1 토실레이트 형태 A의 DVS 등온선 플롯이다.
도 51A 내지 도 51D는 (A) 주위 온도에서 결정질 형태를 나타내는 29.9℃, (B) 결정질 형태의 변화가 없는 199.3℃, (C) 약간의 용융 상태인 214.4℃ 및 (D) 완전한 용융 상태인 217.9℃에서 화합물 1 토실레이트 형태 A를 보여주는 핫 스테이지 현미경 사진이다.
도 52는 화합물 1 토실레이트 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 53은 화합물 1 토실레이트 형태 B의 DSC 서모그램이다.
도 54는 화합물 1 토실레이트 형태 B의 TGA 서모그램이다.
도 55는 화합물 1 토실레이트 형태 B의 DVS 등온선 플롯이다.
도 56A 내지 도 56E는 (A) 주위 온도에서 결정질 형태를 나타내는 25.5℃, (B) 결정질 형태의 변화가 없는 172.0℃, (C) 매우 적은 용융 상태인 188.0℃, (D) 거의 완전 용융 상태인 194.0℃, (E) 완전한 용융 상태인 200.1℃, (E) 초기 재결정 상태인 28.4℃에서 화합물 1 토실레이트 형태 B를 보여주는 핫 스테이지 현미경 사진이다.
도 57은 할당된 소광 기호(extinction symbol), 단위 셀 매개변수(unit cell parameter) 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 베실레이트 형태 A에 대한 인덱싱 결과이다.
도 58은 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 캄실레이트 형태 A에 대한 인덱싱 결과이다.
도 59는 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 시트레이트 형태 B에 대한 인덱싱 결과이다.
도 60은 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 에실레이트 형태 A에 대한 인덱싱 결과이다.
도 61은 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 HBr 형태 B에 대한 인덱싱 결과이다.
도 62는 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 말레에이트 형태 A에 대한 인덱싱 결과이다.
도 63은 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 메실레이트 형태 A에 대한 인덱싱 결과이다.
도 64는 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 메실레이트 형태 B에 대한 인덱싱 결과이다.
도 65는 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 메실레이트 형태 C에 대한 인덱싱 결과이다.
도 66은 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B에 대한 인덱싱 결과이다.
도 67은 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 토실레이트 형태 A에 대한 인덱싱 결과이다.
도 68은 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 표로 작성된 공간군을 포함하는, 화합물 1 토실레이트 형태 B에 대한 인덱싱 결과이다.
도 69는 화합물 1 타트레이트 형태 C의 XRPD 패턴이다.

정의, 약어 및 두문자어

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한 다음의 정의가 적용되어야 한다.

본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 95th Ed]의 원소의 주기율표, CAS 버전에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 그 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌["Organic Chemistry," 2^nd Ed., Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006, 및 "March's Advanced Organic Chemistry," 7th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2013]에 기술되어 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "낮은/제한된/상당한 흡습성(hygroscopisity)"은 특정 RH 범위에 걸쳐 0.5 미만/2.0 미만/2.0 이상의 wt%의 수분 흡수를 나타내는 물질을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "화학량론적 수화물(stoichiometric hydrate)"은 넓은 RH 범위에 걸쳐 정의된 수분 함량을 갖는 결정질 물질을 지칭한다. 전형적인 화학량론적 수화물은 반수화물, 일수화물, 세스퀴수화물, 이수화물 등이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "가변성 수화물(variable hydrate)"은 넓은 RH 범위에 걸쳐 다양한 수분 함량을 갖지만 상 변화는 없는 결정질 물질을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "형태"로 지정된 화학 용어는 단일 상으로 구성된 화합물 또는 이의 염을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "낮은/제한된/중간/양호한/높은 용해도"는 1/1 - 20/20 - 100/100 - 200 미만/200 초과 ㎎/㎖의 용해도를 갖는 물질을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "결정질"은 (기기 피크 폭과 유사한) 날카로운 피크 및 피크에 비해 약한 확산 산란(diffuse scattering)을 갖는 XRPD 패턴을 생성하는 물질을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "무질서한 결정질(disordered crystalline)"은 (기기 피크 폭에 비해) 넓은 피크 및/또는 피크에 비해 강한 확산 산란을 갖는 XRPD 패턴을 생성하는 물질을 지칭한다. 무질서한 물질은 다음과 같을 수 있다:

1) 미정질(microcrystalline),

2) 큰 결함 밀도를 갖는 결정질,

3) 결정질과 X-선 비정질상의 혼합물, 또는

4) 위의 조합.

본 명세서에서 사용되는 용어 "불충분한 신호"는 샘플의 분광학적 분석이 예상되는 배경 잡음(background noise)보다 신호가 불충분한 스펙트럼 또는 패턴(출력)을 생성하였음을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "단일 결정질상"은 단일 단위 셀로 인덱싱되는 브래그 피크(Bragg peak)로 인해 단일 결정질 형태의 증거를 포함하는 것으로 판단되는 XRPD 패턴을 지칭한다. 인덱싱은 회절 패턴의 각 피크에 Miller 인덱스 라벨을 할당하는 과정이다. 또한, 결정 단위 셀의 크기 및 모양이 인덱싱 과정 중에 결정된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "슬러리"는 용해되지 않은 고체가 존재하도록 주위 조건에서 주어진 용매에 충분한 고체를 첨가하여 제조된 현탁액을 지칭한다. 전형적인 슬러리는 장기간 동안 주어진 온도에서 밀봉된 바이알에서 "슬러리화"라고도 하는 교반(agitation)(전형적으로, 교반(stirring) 또는 진동에 의함)을 포함한다. 전형적으로, 고체는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 주어진 기간 후에 회수된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "X-선 비정질" 또는 "비정질"은 확산 산란이 존재하지만 XRPD 패턴에서 브래그 피크에 대한 증거가 없는 물질을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "결정질"은, 예를 들어, 고정된 기하학적 패턴 또는 단단한 장거리 질서를 갖는 격자로 배열된 주기적이고 반복적인 3차원 내부 배열의 결정의 원자, 이온 또는 분자 특성을 갖는 고체 상태의 화합물을 지칭한다. 용어 결정질은 반드시 화합물이 결정으로 존재한다는 것을 의미하는 것이 아니라, 이러한 결정-유사 내부 구조 배열을 가짐을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 결정질"은 고정된 기하학적 패턴 또는 단단한 장거리 질서를 갖는 격자로 우세하게 배열된 고체 물질을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 결정질 물질은 약 85% 초과의 결정도(crystallinity)(예를 들어, 약 90% 초과의 결정도, 약 95% 초과의 결정도 또는 약 99% 초과의 결정도)를 갖는다. 또한, 용어 '실질적으로 결정질'은 이전 단락에서 정의된 기술어(descriptor) '결정질'을 포함한다는 점에 유의한다.

본 발명의 목적을 위하여 "환자"는 인간 및 임의의 다른 동물, 특히 포유동물 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서, 방법은 인간 요법 및 수의학적 응용 모두에 적용 가능하다. 바람직한 실시형태에서, 환자는 포유동물이며, 가장 바람직한 실시형태에서, 환자는 인간이다. 바람직한 포유동물의 예는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 및 영장류를 포함한다.

"카이네이스-의존성 질환 또는 병태"는 하나 이상의 카이네이스의 활성에 의존하는 병리학적 병태를 지칭한다. 카이네이스는 증식, 부착, 이동, 분화 및 침입을 포함하는 다양한 세포 활성의 신호 전달 경로에 직접 또는 간접적으로 참여한다. 카이네이스 활성과 관련된 질환은 종양 성장, 고체 종양 성장을 지원하는 병리학적 신생혈관을 포함하며, 안과 질환(당뇨병성 망막증, 노화 관련 황반변성증 등) 및 염증(건선, 류마티스성 관절염 등)과 같이 과도한 국부적 혈관화가 수반되는 기타 질환과 관련된다.

"치료적 유효량"은 환자에게 투여될 때, 질환의 증상을 개선하는 화합물 1의 결정질 염 형태의 양이다. "치료적 유효량"을 구성하는 화합물 1의 결정질 염 형태의 양은 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료될 환자의 연령 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 유효량은 당업자의 지식 및 본 개시내용을 고려하여 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.

어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익 위험 비에 비례하는 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 어구 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로-허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 부형제는 일반적으로 안전하고 무독성이고, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 제약 용도를 위해 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일 실시형태에서, 각 성분은 본 명세서에 정의되는 바와 같이 "약제학적으로 허용 가능"하다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of　^'Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al, Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Pref or mulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009] 참조.

"암"은 다음을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 세포-증식 질환 상태를 지칭한다: 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 두경부: 두경부의 편평세포암종, 후두 및 하인두암, 비강 및 부비동암, 비인두암, 침샘암, 구강 및 인두암; 폐: 기관지 암종(편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종, 비-소세포 폐암), 폐포(세기관지) 암종, 폐포 육종, 폐포 연부 육종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종, 중피종; 결장: 결장직장암, 선암종, 위장관 기질 종양, 림프종, 카르시노이드, 터콧 증후군; 위장관: 위암, 위식도 접합부 선암종, 식도(편평세포암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(도관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관선종, 융모선종, 과오종, 평활근종); 유방: 전이성 유방암, 유방 상피내 암종, 침윤성 도관 암종, 세관 암종, 수질 암종, 점액성 암종, 상피내 소엽 암종, 삼중 음성 유방암; 비뇨생식관: 신장(선암종, 윌름스 종양[신아세포종], 림프종, 백혈병, 신세포암종, 전이성 신세포암종), 방광 및 요도(편평세포암종, 이행세포암종, 선암종, 요로상피 암종), 전립선(선암종, 육종, 거세저항성 전립선암, 골 전이, 거세저항성 전립선암과 관련된 골전이), 고환(정상피종, 기형종, 배아암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포암종, 섬유종, 섬유선종, 선종 종양, 지방종), 투명 세포암종, 유두 암종, 음경암, 음경 편평세포암종; 간: 간암(간세포암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 연골종, 골연골종(뼈연골 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골섬유종, 유골골종 및 거대 세포 종양; 갑상선: 갑상선 수질암, 분화된 갑상선암, 유두상 갑상선암, 여포성 갑상선암, 휘르틀 세포암 및 역형성 갑상선암; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 배아종[송과체종], 다형성 교아종, 희소돌기신경교종, 슈반세포종, 망막아종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종), NF1, 신경섬유종증, 총상 신경섬유종; 부인과: 자궁(자궁내막암), 자궁경부(자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종[장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 난소고환종, 악성 기형종), 외음부(편평세포암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명세포암종, 편평세포암종, 포도상 육종(배아 횡문근육종), 나팔관(암종); 혈액: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 골수섬유증, 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종[악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포암종, 편평세포암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경아세포종. 따라서, 본 명세서에서 제공되는 용어 "암성 세포"는 위에서 확인된 병태 중 어느 하나에 의해 영향을 받는 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조합이 HIV, 겸상 적혈구 질환, 이식편대 숙주 질환, 급성 이식편대 숙주 질환, 만성 이식편대 숙주 질환 및 겸상 적혈구 빈혈을 포함한 질환의 치료에 사용될 수 있다.

일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 국제 순수 및 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry: IUPAC)에 의해 채택된 명명 규칙에 기초한다. 본 명세서에 나타낸 화학 구조는 CHEMDRAW®를 사용하여 준비되었다. 본 명세서의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자를 나타내는 임의의 열린 원자가(open valency)는 수소 원자의 존재를 나타낸다.

실시형태

일 양태에서, 본 발명은 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-메톡시-6-(메틸카바모일)퀴놀린-4-일]옥시페닐]사이클로프로페인-1,1-다이카복사마이드 또는 N'-(4-플루오로페닐)-N-[4-[7-메톡시-6-(메틸카바모일)퀴놀린-4-일]옥시페닐]사이클로프로페인-1,1-다이카복사마이드인 하기 화합물 1의 결정질 염 형태를 포함하되,

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 베실레이트 형태 A를 특징으로 한다.

일 실시형태에서, 화합물 1 베실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 3.78, 7.56, 10.08, 10.42, 11.70, 11.78, 12.00, 12.71, 13.20, 13.92, 14.06, 14.44, 14.93, 15.18, 15.96, 16.21, 16.40, 16.73, 16.86, 17.38, 18.32, 19.07, 20.07, 20.26, 20.51, 20.94, 21.45, 21.60, 22.30, 22.90, 23.05, 23.28, 23.71, 24.28, 24.97, 25.30, 25.69, 26.33, 26.71, 27.29, 27.65, 28.07, 29.22 및 29.50으로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 베실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 3.78, 7.56, 10.42, 20.51, 20.94, 21.60 및 25.30으로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 베실레이트 형태 A는 3.78, 7.56, 10.42, 20.51, 20.94, 21.60 및 25.30으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 베실레이트 형태 A는 3.78, 7.56, 10.08, 10.42, 11.70, 11.78, 12.00, 12.71, 13.20, 13.92, 14.06, 14.44, 14.93, 15.18, 15.96, 16.21, 16.40, 16.73, 16.86, 17.38, 18.32, 19.07, 20.07, 20.26, 20.51, 20.94, 21.45, 21.60, 22.30, 22.90, 23.05, 23.28, 23.71, 24.28, 24.97, 25.30, 25.69, 26.33, 26.71, 27.29, 27.65, 28.07, 29.22 및 29.50으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 베실레이트 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 144℃에서의 제1 흡열과 약 170℃의 온도에서의 제2 흡열을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 베실레이트 형태 A는 TGA 서모그램에서 39℃ 내지 177℃의 온도 범위에서 약 7.9%의 중량 손실을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 베실레이트 형태 B로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 베실레이트 형태 B는 도 4와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 벤조에이트 형태 A로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 벤조에이트 형태 A는 도 5와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 캄실레이트 형태 A로 로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.55, 7.90, 8.25, 8.38, 9.55, 9.87, 10.26, 11.12, 11.34, 12.50, 12.94, 13.40, 13.65, 14.79, 15.83, 16.16, 16.41, 16.54, 16.82, 17.10, 17.69, 18.02, 18.22, 18.47, 18.91, 19.10, 19.47, 20.04, 20.87, 21.05, 22.16, 22.36, 22.93, 23.71, 24.55, 25.33, 26.02, 26.40, 27.09, 27.33, 27.97, 28.32, 28.68 및 28.98로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.55, 9.87, 10.26, 16.16, 16.82, 20.87, 22.36 및 23.71로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 5.55, 9.87, 10.26, 16.16, 16.82, 20.87, 22.36 및 23.71로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 5.55, 7.90, 8.25, 8.38, 9.55, 9.87, 10.26, 11.12, 11.34, 12.50, 12.94, 13.40, 13.65, 14.79, 15.83, 16.16, 16.41, 16.54, 16.82, 17.10, 17.69, 18.02, 18.22, 18.47, 18.91, 19.10, 19.47, 20.04, 20.87, 21.05, 22.16, 22.36, 22.93, 23.71, 24.55, 25.33, 26.02, 26.40, 27.09, 27.33, 27.97, 28.32, 28.68 및 28.98로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 110℃의 온도에서의 제1 흡열과 약 174℃에서의 제2 흡열을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 TGA 서모그램에서 38℃ 내지 170℃의 온도 범위에서 약 5.9%의 중량 손실을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 캄실레이트 형태 B로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 캄실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.25, 8.32, 8.51, 8.76, 9.05, 9.58, 9.88, 10.00, 10.52, 10.80, 11.06, 11.96, 12.24, 12.58, 13.98, 15.62, 15.81, 16.15, 16.70, 17.12, 17.42, 17.71, 18.41, 19.37, 19.55, 20.63, 21.13, 21.56, 21.89, 22.50, 23.04, 24.43, 26.08, 27.07, 27.97, 28.22 및 28.73으로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 캄실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.25, 10.52, 16.15, 21.13, 21.56 및 21.89로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 캄실레이트 형태 B는 5.25, 10.52, 16.15, 21.13, 21.56 및 21.89로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 캄실레이트 형태 B는 5.25, 8.32, 8.51, 8.76, 9.05, 9.58, 9.88, 10.00, 10.52, 10.80, 11.06, 11.96, 12.24, 12.58, 13.98, 15.62, 15.81, 16.15, 16.70, 17.12, 17.42, 17.71, 18.41, 19.37, 19.55, 20.63, 21.13, 21.56, 21.89, 22.50, 23.04, 24.43, 26.08, 27.07, 27.97, 28.22 및 28.73으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 시트레이트 형태 A로 특징지어진다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 도 10과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 시트레이트 형태 B로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 시트레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.58, 5.95, 7.61, 8.88, 9.19, 9.94, 11.93, 13.26, 13.79, 14.29, 14.68, 15.26, 15.95, 16.64, 17.11, 17.87, 18.21, 18.43, 18.90, 19.36, 19.67, 20.14, 20.57, 21.47, 22.30, 22.64, 23.06, 23.80, 24.25, 24.55, 24.81, 25.10, 25.45, 25.54, 25.85, 26.35, 26.51, 26.83, 27.16, 27.57, 27.85, 28.08 및 28.47로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 시트레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.58, 5.95, 8.88, 11.93, 13.79, 14.29, 16.64, 18.90, 21.47, 23.80, 24.25 및 25.85로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 시트레이트 형태 B는 4.58, 5.95, 8.88, 11.93, 13.79, 14.29, 16.64, 18.90, 21.47, 23.80, 24.25 및 25.85로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 시트레이트 형태 B는 4.58, 5.95, 7.61, 8.88, 9.19, 9.94, 11.93, 13.26, 13.79, 14.29, 14.68, 15.26, 15.95, 16.64, 17.11, 17.87, 18.21, 18.43, 18.90, 19.36, 19.67, 20.14, 20.57, 21.47, 22.30, 22.64, 23.06, 23.80, 24.25, 24.55, 24.81, 25.10, 25.45, 25.54, 25.85, 26.35, 26.51, 26.83, 27.16, 27.57, 27.85, 28.08 및 28.47로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 시트레이트 형태 B는 DSC 서모그램에서 약 175℃에서의 흡열을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 시트레이트 형태 B는 DSC 서모그램에서 약 175℃에서 개시 온도를 갖는 흡열을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 시트레이트 형태 B는 TGA 서모그램에서 175℃ 이상의 온도에서 중량 손실을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 시트레이트 형태 B는 TGA 서모그램에서 약 159℃의 온도에서 시작하여 약 220℃에서 끝나는 중량 손실을 특징으로 한다.

일 실시형태에서, 화합물 1 시트레이트 형태 B는 5% 상대 습도의 환경에서 95% 상대 습도의 환경으로 취해질 때, DVS에 의해 측정되는 바와 같이 약 4.1 wt%의 증가를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 에실레이트 형태 A로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 에실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 3.97, 7.95, 9.89, 10.62, 10.92, 11.03, 11.34, 11.77, 12.03, 12.53, 12.71, 13.27, 14.00, 14.70, 15.08, 15.94, 16.17, 16.92, 17.01, 17.19, 17.35, 17.61, 18.15, 18.76, 19.03, 19.66, 19.89, 20.26, 20.65, 20.78, 21.44, 22.08, 23.14, 23.27, 23.99, 24.32, 25.43, 25.66, 25.85, 26.52, 26.87, 27.61, 27.96, 28.18, 28.40 및 28.91로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 화합물 1 에실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 3.97, 7.95, 9.89, 10.62, 13.27, 15.08, 16.17, 16.92, 17.01, 20.65, 20.78, 21.44, 22.08, 23.99, 25.43 및 26.52로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 에실레이트 형태 A는 3.97, 7.95, 9.89, 10.62, 13.27, 15.08, 16.17, 16.92, 17.01, 20.65, 20.78, 21.44, 22.08, 23.99, 25.43 및 26.52로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 에실레이트 형태 A는 3.97, 7.95, 9.89, 10.62, 10.92, 11.03, 11.34, 11.77, 12.03, 12.53, 12.71, 13.27, 14.00, 14.70, 15.08, 15.94, 16.17, 16.92, 17.01, 17.19, 17.35, 17.61, 18.15, 18.76, 19.03, 19.66, 19.89, 20.26, 20.65, 20.78, 21.44, 22.08, 23.14, 23.27, 23.99, 24.32, 25.43, 25.66, 25.85, 26.52, 26.87, 27.61, 27.96, 28.18, 28.40 및 28.91로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 에실레이트 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 69℃의 온도에서의 제1 흡열, 약 156℃의 온도에서의 제2 흡열 및 약 190℃의 온도에서의 제3 흡열을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 에실레이트 형태 A는 TGA 서모그램에서 38℃ 내지 188℃의 온도 범위에서 약 8.5 wt%의 중량 손실을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 에실레이트 형태 B로 특징지어진다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 에실레이트 형태 B는 도 18과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 HBr 형태 A로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 HBr 형태 A는 도 19와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 HBr 형태 B로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 HBr 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.26, 8.29, 9.75, 9.91, 10.56, 10.72, 12.25, 12.50, 12.75, 13.31, 13.54, 14.11, 14.72, 14.89, 15.87, 16.29, 16.50, 17.36, 17.78, 18.09, 18.44, 18.75, 19.12, 19.24, 19.56, 19.92, 20.40, 20.55, 20.69, 21.18, 22.09, 22.64, 23.24, 24.56, 25.80, 26.52, 27.23, 27.43, 28.13, 28.46, 28.76, 29.08, 29.66 및 30.07로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 HBr 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.26, 9.91, 10.72, 20.55, 20.69, 21.18, 22.09, 23.24, 24.56 및 25.80으로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 HBr 형태 B는 5.26, 9.91, 10.72, 20.55, 20.69, 21.18, 22.09, 23.24, 24.56 및 25.80으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 HBr 형태 B는 5.26, 8.29, 9.75, 9.91, 10.56, 10.72, 12.25, 12.50, 12.75, 13.31, 13.54, 14.11, 14.72, 14.89, 15.87, 16.29, 16.50, 17.36, 17.78, 18.09, 18.44, 18.75, 19.12, 19.24, 19.56, 19.92, 20.40, 20.55, 20.69, 21.18, 22.09, 22.64, 23.24, 24.56, 25.80, 26.52, 27.23, 27.43, 28.13, 28.46, 28.76, 29.08, 29.66 및 30.07로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 락테이트 형태 A로 특징지어진다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 락테이트 형태 A는 도 21과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 말레이트 형태 A로 특징지어진다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 말레이트 형태 A는 도 22와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 말레에이트 형태 A이다.

일 실시형태에서, 화합물 1 말레에이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 7.58, 8.34, 10.92, 12.38, 12.87, 14.17, 15.13, 15.78, 16.43, 16.91, 17.51, 18.09, 18.71, 20.30, 21.60, 21.99, 22.30, 22.49, 23.32, 23.56, 23.92, 24.79, 26.04, 26.41, 26.92, 27.62, 28.18, 28.54 및 29.01로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 말레에이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 10.92, 15.13, 15.78, 16.43, 18.09, 18.71, 20.30, 21.99, 22.30, 22.49, 23.32, 23.56, 24.79, 26.41, 26.92 및 29.01로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 말레에이트 형태 A는 10.92, 15.13, 15.78, 16.43, 18.09, 18.71, 20.30, 21.99, 22.30, 22.49, 23.32, 23.56, 24.79, 26.41, 26.92 및 29.01로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 말레에이트 형태 A는 7.58, 8.34, 10.92, 12.38, 12.87, 14.17, 15.13, 15.78, 16.43, 16.91, 17.51, 18.09, 18.71, 20.30, 21.60, 21.99, 22.30, 22.49, 23.32, 23.56, 23.92, 24.79, 26.04, 26.41, 26.92, 27.62, 28.18, 28.54 및 29.01로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 말레에이트 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 117℃의 온도에서의 흡열을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 말레에이트 형태 A는 TGA 서모그램에서 42℃ 내지 146℃의 온도 범위에서 약 3.1 wt%의 중량 손실을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 말레에이트 형태 A는 5% 상대 습도의 환경에서 95% 상대 습도의 환경으로 취해질 때, DVS에 의해 측정되는 바와 같이 약 2.5 wt%의 증가를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 말레에이트 형태 B로 특징지어진다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 말레에이트 형태 B는 도 28과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 메실레이트 형태 A로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.06, 6.65, 7.66, 8.35, 10.16, 10.72, 11.98, 12.62, 13.32, 14.41, 14.79, 15.42, 15.72, 15.89, 16.23, 16.77, 17.20, 17.59, 18.08, 18.40, 18.81, 19.33, 19.53, 19.71, 20.14, 20.38, 20.73, 21.05, 21.56, 21.83, 22.16, 23.14, 24.06, 24.54, 24.77, 25.75, 26.82, 27.71, 27.94, 28.71, 29.27 및 29.85로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.06, 7.66, 14.79, 15.42, 16.23, 17.20, 17.59, 18.40, 19.33, 19.53, 20.38, 20.73, 21.83, 22.16, 23.14, 24.06 및 24.77로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 A는 5.06, 7.66, 14.79, 15.42, 16.23, 17.20, 17.59, 18.40, 19.33, 19.53, 20.38, 20.73, 21.83, 22.16, 23.14, 24.06 및 24.77로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 A는 5.06, 6.65, 7.66, 8.35, 10.16, 10.72, 11.98, 12.62, 13.32, 14.41, 14.79, 15.42, 15.72, 15.89, 16.23, 16.77, 17.20, 17.59, 18.08, 18.40, 18.81, 19.33, 19.53, 19.71, 20.14, 20.38, 20.73, 21.05, 21.56, 21.83, 22.16, 23.14, 24.06, 24.54, 24.77, 25.75, 26.82, 27.71, 27.94, 28.71, 29.27 및 29.85로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 메실레이트 형태 B로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.14, 6.62, 7.72, 7.89, 10.33, 10.73, 12.74, 13.31, 13.88, 14.23, 14.61, 15.21, 15.52, 15.87, 16.17, 17.18, 17.41, 17.88, 18.15, 18.46, 18.73, 19.13, 19.54, 20.15, 20.53, 20.75, 20.98, 21.27, 21.60, 22.03, 22.28, 23.07, 23.32, 24.16, 24.42, 24.87, 25.13, 25.64, 26.24, 26.95, 27.17, 27.49, 27.77, 28.42 및 29.54로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 14.61, 15.21, 16.17, 17.18, 17.41, 18.46, 19.13, 19.54, 20.15, 20.53, 20.75, 20.98, 21.27, 21.60, 22.03, 23.32, 24.16, 24.42, 24.87 및 25.13으로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 B는 14.61, 15.21, 16.17, 17.18, 17.41, 18.46, 19.13, 19.54, 20.15, 20.53, 20.75, 20.98, 21.27, 21.60, 22.03, 23.32, 24.16, 24.42, 24.87 및 25.13으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 B는 5.14, 6.62, 7.72, 7.89, 10.33, 10.73, 12.74, 13.31, 13.88, 14.23, 14.61, 15.21, 15.52, 15.87, 16.17, 17.18, 17.41, 17.88, 18.15, 18.46, 18.73, 19.13, 19.54, 20.15, 20.53, 20.75, 20.98, 21.27, 21.60, 22.03, 22.28, 23.07, 23.32, 24.16, 24.42, 24.87, 25.13, 25.64, 26.24, 26.95, 27.17, 27.49, 27.77, 28.42 및 29.54로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 메실레이트 형태 C로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 7.55, 9.53, 10.25, 11.04, 11.49, 11.65, 12.24, 12.51, 13.88, 14.44, 15.36, 15.66, 16.29, 16.58, 17.16, 17.54, 19.04, 19.20, 19.79, 20.54, 21.12, 21.24, 21.62, 22.22, 23.15, 23.57, 23.99, 24.61, 24.77, 25.22, 25.61, 25.99, 26.60, 26.89, 27.29, 27.91, 29.03 및 29.29로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 7.55, 9.53, 11.49, 12.51, 14.44, 19.04, 20.54, 21.12, 21.24 및 23.15로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 C는 7.55, 9.53, 11.49, 12.51, 14.44, 19.04, 20.54, 21.12, 21.24 및 23.15로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 C는 7.55, 9.53, 10.25, 11.04, 11.49, 11.65, 12.24, 12.51, 13.88, 14.44, 15.36, 15.66, 16.29, 16.58, 17.16, 17.54, 19.04, 19.20, 19.79, 20.54, 21.12, 21.24, 21.62, 22.22, 23.15, 23.57, 23.99, 24.61, 24.77, 25.22, 25.61, 25.99, 26.60, 26.89, 27.29, 27.91, 29.03 및 29.29로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 C는 DSC 서모그램에서 약 96℃ 내지 98℃의 온도로부터의 제1 흡열 및 약 198℃ 내지 203℃의 온도로부터의 제2 흡열을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 C는 약 69℃의 온도에서 피크를 갖는 제1 흡열을 특징으로 하되, 제1 흡열은 약 36℃의 온도의 하한과 약 96℃의 온도의 상한 및 약 208℃의 온도에서 피크를 갖는 제2 흡열을 갖고, 제2 흡열은 약 169℃의 온도의 하한 및 약 219℃의 온도의 상한을 갖는다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 C는 TGA 서모그램에서 36℃ 내지 130℃의 온도 범위에서 0.5 wt% 내지 3.0 wt%의 중량 손실을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 메실레이트 형태 C는 5% 상대 습도의 환경에서 95% 상대 습도의 환경으로 취해질 때, DVS에 의해 측정되는 바와 같이 5.1 wt%의 증가를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 옥살레이트 형태 A로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.90, 5.25, 6.20, 8.05, 9.87, 10.54, 12.29, 14.79, 15.35, 15.84, 16.49, 16.89, 17.55, 18.27, 18.67, 19.12, 19.40, 19.81, 20.26, 20.50, 21.06, 21.74, 22.17, 22.93, 23.26, 23.50, 23.81, 24.66, 25.06, 25.95, 26.90, 27.82 및 28.24로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.90, 5.25, 9.87, 10.54, 12.29, 15.35, 18.67, 19.40, 19.81, 20.26, 22.93 및 24.66으로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 A는 4.90, 5.25, 9.87, 10.54, 12.29, 15.35, 18.67, 19.40, 19.81, 20.26, 22.93 및 24.66으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 A는 4.90, 5.25, 6.20, 8.05, 9.87, 10.54, 12.29, 14.79, 15.35, 15.84, 16.49, 16.89, 17.55, 18.27, 18.67, 19.12, 19.40, 19.81, 20.26, 20.50, 21.06, 21.74, 22.17, 22.93, 23.26, 23.50, 23.81, 24.66, 25.06, 25.95, 26.90, 27.82 및 28.24로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 옥살레이트 형태 B로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.20, 7.59, 8.02, 8.42, 10.53, 12.36, 12.66, 13.09, 13.35, 13.88, 14.15, 14.46, 15.06, 15.23, 17.42, 17.75, 18.28, 19.07, 19.52, 20.33, 21.18, 21.43, 21.74, 22.08, 22.59, 23.53, 24.21, 24.52, 24.71, 25.24, 25.85, 26.24, 26.55, 26.90, 27.43, 28.56, 29.30 및 29.51로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.20, 7.59, 10.53, 15.06, 15.23, 19.52, 21.18, 21.43, 22.59, 24.21 및 25.85로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 B는 4.20, 7.59, 10.53, 15.06, 15.23, 19.52, 21.18, 21.43, 22.59, 24.21 및 25.85로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 B는 4.20, 7.59, 8.02, 8.42, 10.53, 12.36, 12.66, 13.09, 13.35, 13.88, 14.15, 14.46, 15.06, 15.23, 17.42, 17.75, 18.28, 19.07, 19.52, 20.33, 21.18, 21.43, 21.74, 22.08, 22.59, 23.53, 24.21, 24.52, 24.71, 25.24, 25.85, 26.24, 26.55, 26.90, 27.43, 28.56, 29.30 및 29.51로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 옥살레이트 형태 C로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.13, 7.70, 10.29, 10.59, 13.09, 13.70, 14.13, 15.33, 15.87, 16.57, 17.19, 17.50, 17.83, 18.15, 18.61, 19.24, 19.42, 20.11, 20.34, 20.64, 21.07, 21.47, 21.59, 21.91, 22.56, 22.92, 23.37, 23.87, 24.35, 25.35, 25.91, 26.47, 26.68, 27.74, 28.47 및 29.14로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 7.70, 10.29, 10.59, 13.09, 13.70, 15.33, 17.83, 18.15, 20.11, 21.07, 21.91 및 22.56으로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 C는 7.70, 10.29, 10.59, 13.09, 13.70, 15.33, 17.83, 18.15, 20.11, 21.07, 21.91 및 22.56으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 옥살레이트 형태 C는 4.13, 7.70, 10.29, 10.59, 13.09, 13.70, 14.13, 15.33, 15.87, 16.57, 17.19, 17.50, 17.83, 18.15, 18.61, 19.24, 19.42, 20.11, 20.34, 20.64, 21.07, 21.47, 21.59, 21.91, 22.56, 22.92, 23.37, 23.87, 24.35, 25.35, 25.91, 26.47, 26.68, 27.74, 28.47 및 29.14로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 프로피오네이트 형태 A로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 프로피오네이트 형태 A는 도 38과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 석시네이트 형태 A로 특징지어진다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 석시네이트 형태 A는 도 39와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 설페이트 형태 A로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.74, 5.85, 9.47, 10.04, 11.74, 11.95, 13.77, 14.99, 15.42, 15.71, 16.48, 17.36, 17.66, 17.92, 18.59, 18.95, 19.36, 19.74, 20.22, 20.77, 21.38, 21.86, 22.74, 23.30, 23.70, 24.33, 25.07, 25.32, 25.67, 26.23 및 27.00으로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.74, 5.85, 9.47, 10.04, 11.74, 11.95, 16.48, 20.22 및 22.74로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 A는 4.74, 5.85, 9.47, 10.04, 11.74, 11.95, 16.48, 20.22 및 22.74로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 A는 4.74, 5.85, 9.47, 10.04, 11.74, 11.95, 13.77, 14.99, 15.42, 15.71, 16.48, 17.36, 17.66, 17.92, 18.59, 18.95, 19.36, 19.74, 20.22, 20.77, 21.38, 21.86, 22.74, 23.30, 23.70, 24.33, 25.07, 25.32, 25.67, 26.23 및 27.00으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 설페이트 형태 B로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.27, 8.57, 9.32, 10.95, 11.29, 12.07, 12.87, 13.25, 13.82, 14.13, 14.67, 16.94, 17.21, 17.64, 19.99, 20.26, 21.03, 21.44, 22.00, 22.71, 23.85, 25.20 및 26.02로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.27, 8.57, 9.32, 16.94, 19.99, 21.03, 21.44, 22.00 및 26.02로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 B는 4.27, 8.57, 9.32, 16.94, 19.99, 21.03, 21.44, 22.00 및 26.02로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 B는 4.27, 8.57, 9.32, 10.95, 11.29, 12.07, 12.87, 13.25, 13.82, 14.13, 14.67, 16.94, 17.21, 17.64, 19.99, 20.26, 21.03, 21.44, 22.00, 22.71, 23.85, 25.20 및 26.02로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 설페이트 형태 C로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 3.19, 5.35, 9.04, 9.62, 10.73, 11.31, 11.60, 12.27, 12.67, 13.76, 14.31, 14.65, 15.21, 15.63, 16.11, 16.33, 16.63, 17.11, 18.32, 18.75, 18.99, 19.36, 19.47, 20.16, 20.55, 21.01, 21.52, 21.62, 21.89, 22.19, 22.53, 23.19, 23.79, 24.23, 24.81, 25.07, 25.41, 26.06, 26.73, 27.58, 28.16, 28.63, 28.90, 29.22, 29.47 및 29.73으로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 3.19, 5.35, 9.62, 12.27, 16.33, 17.11, 18.75, 18.99, 19.36, 19.47, 20.55, 21.01, 21.52, 21.62, 21.89, 22.19, 23.79, 25.07 및 26.06으로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 C는 3.19, 5.35, 9.62, 12.27, 16.33, 17.11, 18.75, 18.99, 19.36, 19.47, 20.55, 21.01, 21.52, 21.62, 21.89, 22.19, 23.79, 25.07 및 26.06으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 설페이트 형태 C는 3.19, 5.35, 9.04, 9.62, 10.73, 11.31, 11.60, 12.27, 12.67, 13.76, 14.31, 14.65, 15.21, 15.63, 16.11, 16.33, 16.63, 17.11, 18.32, 18.75, 18.99, 19.36, 19.47, 20.16, 20.55, 21.01, 21.52, 21.62, 21.89, 22.19, 22.53, 23.19, 23.79, 24.23, 24.81, 25.07, 25.41, 26.06, 26.73, 27.58, 28.16, 28.63, 28.90, 29.22, 29.47 및 29.73으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 타트레이트 형태 A로 특징지어진다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 타트레이트 형태 A는 도 43과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.17, 5.66, 7.22, 9.27, 10.10, 10.40, 11.37, 11.55, 12.77, 13.94, 14.51, 15.60, 16.06, 16.48, 17.09, 17.69, 17.90, 18.27, 18.94, 19.15, 19.59, 19.81, 20.06, 20.32, 21.23, 21.83, 22.34, 22.84, 23.53, 24.26, 24.70, 25.26, 25.80, 26.78, 27.29, 27.90, 29.04 및 29.45로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.17, 5.66, 10.10, 10.40, 11.37, 11.55, 14.51, 17.09, 21.23, 21.83, 23.53, 24.26, 25.26 및 26.78로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 5.17, 5.66, 10.10, 10.40, 11.37, 11.55, 14.51, 17.09, 21.23, 21.83, 23.53, 24.26, 25.26 및 26.78로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 5.17, 5.66, 7.22, 9.27, 10.10, 10.40, 11.37, 11.55, 12.77, 13.94, 14.51, 15.60, 16.06, 16.48, 17.09, 17.69, 17.90, 18.27, 18.94, 19.15, 19.59, 19.81, 20.06, 20.32, 21.23, 21.83, 22.34, 22.84, 23.53, 24.26, 24.70, 25.26, 25.80, 26.78, 27.29, 27.90, 29.04 및 29.45로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 DSC 서모그램에서 약 111℃의 온도에서의 제1 흡열 및 약 148℃의 온도에서의 제2 흡열을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 TGA 서모그램에서 39℃ 내지 157℃의 온도 범위에서 약 7.4 wt%의 중량 손실을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 타트레이트 형태 C로 특징지어진다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 타트레이트 형태 C는 도 69와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 토실레이트 형태 A로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 5.81, 7.05, 8.52, 9.74, 10.40, 10.99, 11.26, 11.66, 12.58, 12.81, 14.28, 14.62, 15.30, 15.80, 16.03, 16.34, 17.12, 17.55, 18.03, 18.94, 19.26, 19.67, 20.31, 20.65, 21.02, 21.43, 22.11, 22.44, 22.66, 22.94, 23.07, 23.54, 23.79, 24.55, 24.88, 25.42, 25.83, 26.10, 26.53, 27.70, 28.11, 28.62, 29.18, 29.40, 29.66 및 29.83으로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 8.52, 9.74, 14.28, 16.03, 17.55, 18.94, 19.26, 20.31, 21.02, 21.43, 22.11, 22.44, 22.66, 23.07, 24.55 및 27.70으로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 A는 8.52, 9.74, 14.28, 16.03, 17.55, 18.94, 19.26, 20.31, 21.02, 21.43, 22.11, 22.44, 22.66, 23.07, 24.55 및 27.70으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 A는 5.81, 7.05, 8.52, 9.74, 10.40, 10.99, 11.26, 11.66, 12.58, 12.81, 14.28, 14.62, 15.30, 15.80, 16.03, 16.34, 17.12, 17.55, 18.03, 18.94, 19.26, 19.67, 20.31, 20.65, 21.02, 21.43, 22.11, 22.44, 22.66, 22.94, 23.07, 23.54, 23.79, 24.55, 24.88, 25.42, 25.83, 26.10, 26.53, 27.70, 28.11, 28.62, 29.18, 29.40, 29.66 및 29.83으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 214℃의 온도에서의 흡열을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 214℃에서 개시 온도를 갖는 흡열을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 A는 TGA 서모그램에서 72℃ 내지 231℃의 온도 범위에서 약 0.9 wt%의 중량 손실을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 A는 5% 상대 습도의 환경에서 95% 상대 습도의 환경으로 취해질 때, DVS에 의해 측정되는 바와 같이 약 0.9 wt%의 증가를 특징으로 한다.

이 양태의 일 실시형태에서, 결정질 형태는 화합물 1 토실레이트 형태 B로 특징지어진다.

일 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.61, 8.69, 9.25, 10.68, 12.44, 12.69, 13.76, 14.42, 14.81, 15.47, 16.08, 16.57, 17.45, 17.76, 18.44, 18.83, 19.01, 19.35, 20.42, 20.84, 21.15, 21.69, 22.09, 22.86, 23.12, 24.08, 24.53, 24.86, 25.22, 25.91, 26.33, 26.82, 27.63, 28.61, 29.11 및 29.77로부터 선택된다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 4.61, 9.25, 12.44, 15.47, 17.76, 19.01, 19.35, 25.91, 26.33 및 27.63으로부터 선택된다.

추가의 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 B는 4.61, 9.25, 12.44, 15.47, 17.76, 19.01, 19.35, 25.91, 26.33 및 27.63으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 B는 4.61, 8.69, 9.25, 10.68, 12.44, 12.69, 13.76, 14.42, 14.81, 15.47, 16.08, 16.57, 17.45, 17.76, 18.44, 18.83, 19.01, 19.35, 20.42, 20.84, 21.15, 21.69, 22.09, 22.86, 23.12, 24.08, 24.53, 24.86, 25.22, 25.91, 26.33, 26.82, 27.63, 28.61, 29.11 및 29.77로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 B는 DSC 서모그램에서 약 183℃의 온도에서의 날카로운 흡열을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 B는 DSC 서모그램에서 약 183℃에서 개시 온도를 갖는 날카로운 흡열을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 B는 DSC 서모그램에서 약 191℃의 온도에서 피크를 갖는 날카로운 흡열을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 B는 TGA 서모그램에서 39℃ 내지 214℃의 온도 범위에서 약 0.7 wt%의 중량 손실을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1 토실레이트 형태 B는 5% 상대 습도의 환경에서 95% 상대 습도의 환경으로 취해질 때, DVS에 의해 측정되는 바와 같이 약 0.9 wt%의 증가를 특징으로 한다.

본 발명의 결정질 형태

화합물 1 베실레이트 형태 A

화합물 1 베실레이트 형태 A는 화합물 1과 벤젠설폰산의 1:1 염이며, 결정 격자에 1몰 당량의 아세톤을 추가로 포함한다.

화합물 1 베실레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 1에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 1에 제공되어 있다.

화합물 1 베실레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 이는 물질이 주로 또는 오로지 단일 결정질상으로 구성됨을 시사한다.

화합물 1 베실레이트 형태 A에 대한 단위 셀 데이터:

화합물 1 베실레이트 형태 A에 대한 DSC 및 TGA 서모그램은 각각 도 2 및 도 3에 제공되어 있다. TGA에 의한 39℃ 내지 177℃의 온도에서의 약 7.9%의 중량 손실은 1몰 당량의 아세톤에 해당한다. DSC는 약 144℃ 및 약 170℃에서 2개의 넓은 흡열을 보여준다.

화합물 1 베실레이트 형태 B

화합물 1 베실레이트 형태 B는 화합물 1 베실레이트 형태 A의 탈용매화 후에 생성된 물질이다. 이는 베실레이트 형태 A와의 혼합물로 검출되었다.

화합물 1 베실레이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴은 도 4에 제공되어 있다.

화합물 1 벤조에이트 형태 A

화합물 1 벤조에이트 형태 A는 뜨거운 메탄올 중 화합물 1에 벤조산을 첨가하여 형성된 1:1 염이다.

화합물 1 벤조에이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 5에 제공되어 있다.

화합물 1 캄실레이트 형태 A

화합물 1 캄실레이트 형태 A는 화합물 1과 캄포설폰산의 1:1 염이며, 결정 격자에 1몰 당량의 아세톤을 추가로 포함한다.

화합물 1 캄실레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 6에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 2에 제공되어 있다.

XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었다.

화합물 1 캄실레이트 형태 A에 대한 단위 셀 데이터

화합물 1 캄실레이트 형태 A에 대한 양성자 NMR 스펙트럼은 1몰 당량의 아세톤이 존재하는 화합물 1의 화학 구조와 일치한다.

TGA 분석은 물질이 가열시 쉽게 탈용매화되어 38℃ 내지 170℃에서 5.9 wt%가 손실되며(도 8), 이는 1몰 당량의 아세톤에 해당함을 나타낸다. DSC 서모그램은 110℃ 및 174℃에서 2개의 넓은 흡열을 보여준다(도 7).

화합물 1 캄실레이트 형태 B

화합물 1 캄실레이트 형태 B는 화합물 1 캄실레이트 형태 A의 탈용매화 후 생성된 물질이다.

화합물 1 캄실레이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴은 도 9에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 3에 제공되어 있다.

화합물 1 시트레이트 형태 A

화합물 1 시트레이트 형태 A는 아세톤 중 화합물 1과 시트르산의 1:1 혼합물로부터 결정화되었다.

화합물 1 시트레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 물질이 화합물 1의 유리 염기 형태와의 혼합물임을 보여준다. 패턴은 도 10에 제공되어 있다.

화합물 1 시트레이트 형태 B

화합물 1 시트레이트 형태 B는 화합물 1과 시트르산의 1:1 염을 제공하기 위해 아세톤 중 2몰 당량의 시트르산을 화합물 1에 첨가하여 제공되는 1:1 염이다.

화합물 1 시트레이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴은 도 11에 제공되어 있으며, XRPD 패턴도 또한 성공적으로 인덱싱되었다. A 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 4에 제공되어 있다.

화합물 1 시트레이트 형태 B에 대한 단위 셀 데이터

화합물 1 시트레이트 형태 B에 대한 TGA 서모그램(도 13)은 분해가 약 159℃에서 시작하여 약 220℃에서 끝날 때까지 무시해도 될 정도의 중량 손실을 보여준다. DSC 서모그램(도 12)은 또한 분해를 나타내는 약 175℃에서 시작되는 날카로운 흡열을 보여준다.

DVS 분석(도 14)은 화합물 1 시트레이트 형태 B의 샘플이 5%에서 95% 상대 습도로 약 4.1%의 중량 증가를 겪었음을 제공한다. 상대 습도가 95%에서 5%로 감소됨에 따라 샘플에 의해 흡수된 수분이 방출되었다. XRPD 분석은 DVS 분석 후 샘플이 화합물 1 시트레이트 형태 B로 남아 있음을 보여준다.

화합물 1 에실레이트 형태 A

화합물 1 에실레이트 형태 A는 화합물 1과 에테인설폰산의 1:1 염이며, 결정 격자에 1몰 당량의 아세톤을 추가로 포함한다.

화합물 1 에실레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 15에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 5에 제공되어 있다.

XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었다.

화합물 1 에실레이트 형태 A에 대한 단위 셀 데이터

화합물 1 에실레이트 형태 A에 대한 DSC 서모그램은 도 16에 제공되어 있으며, 약 69℃, 약 156℃ 및 약 190℃에서의 흡열을 보여준다. TGA 서모그램(도 17)은 물질이 38℃ 내지 188℃의 온도 범위에서 약 8.5%의 중량 손실을 겪음을 보여주며, 이는 1몰 당량의 아세톤의 손실과 일치한다.

화합물 1 에실레이트 형태 B

화합물 1 에실레이트 형태 B는 화합물 1 에실레이트 형태 A의 탈용매화에 의해 형성되었고, 화합물 1 에실레이트 형태 A와의 혼합물인 것으로 결정되었다. 이 형태는 더 이상 특성화되지 않았다.

화합물 1 에실레이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴은 도 18에 제공되어 있다.

화합물 1 HBr 형태 A

화합물 1 HBr 형태 A는 HBr을 뜨거운 아세톤 슬러리 중 화합물 1에 첨가하여 형성된 1:1 염이다.

화합물 1 HBr 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 19에 제공되어 있다.

화합물 1 HBr 형태 B

화합물 1 HBr 형태 B는 1몰 당량의 HBr을 뜨거운 MEK 슬러리 중 화합물 1에 첨가하여 형성된 1:1 염이다.

화합물 1 HBr 형태 B에 대한 XRPD 패턴은 도 20에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 6에 제공되어 있다.

화합물 1 HBr 형태 B에 대한 XRPD는 성공적으로 인덱싱되었다.

화합물 1 HBr 형태 B에 대한 단위 셀 데이터

화합물 1 락테이트 형태 A

화합물 1 락테이트 형태 A는 1몰 당량의 락트산을 뜨거운 아세톤 슬러리 중 화합물 1에 첨가하여 형성되었다. 물질은 화합물 1의 유리 염기의 결정질 형태와의 혼합물인 것으로 결정되었다.

화합물 1 락테이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 21에 제공되어 있다.

화합물 1 말레이트 형태 A

화합물 1 말레이트 형태 A는 L-말산을 아세톤 중 화합물 1에 첨가하여 제조하였다. 물질은 화합물 1의 유리 염기의 결정질 형태와의 혼합물인 것으로 결정되었다.

화합물 1 말레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 22에 제공되어 있다.

화합물 1 말레에이트 형태 A

화합물 1 말레에이트 형태 A는 수성 말레산을 뜨거운 MEK 또는 아세톤 중 화합물 1의 슬러리에 첨가하여 만든 1:1 염이다.

화합물 1 말레에이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 23에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 7에 제공되어 있다.

화합물 1 말레에이트 형태 A의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 이는 물질이 단일 결정질상으로 구성되어 있음을 보여준다.

화합물 1 말레에이트 형태 A에 대한 단위 셀 데이터

TGA 서모그램(도 25)의 곡선은 42℃ 내지 146℃의 온도 범위에서 약 3.1%의 중량 손실을 보여주며, 대부분은 말레산의 분해로 인해 약 117℃ 이상이다. DSC 서모그램(도 24)의 곡선은 약 117℃에서 시작되는 단일의 넓은 흡열을 나타낸다.

화합물 1 말레에이트 형태 A에 대한 핫 스테이지 이미지(도 26A 내지 도 26E)는 이벤트를 용융물(melt)로 확인한다.

DVS 등온선(도 27)은 수착(sorption)/탈착(desorption) 실험(RH = 5% 내지 95%)을 통해 약 2.5%의 중량의 증가/손실을 나타낸다.

실험으로부터 회수된 물질은 변하지 않은 채로 남아있었고, XRPD에 의해 화합물 1 말레에이트 형태 A로 확인되었다.

화합물 1 말레에이트 형태 B

화합물 1 말레에이트 형태 B는 아세톤 중 화합물 1 말레에이트 형태 A를 생성하기 위해 규모 확대 절차에서 생성되었다. 화합물 1 말레에이트 형태 B는 화합물 1 말레에이트 형태 A와의 혼합물로서만 제조되었다.

화합물 1 말레에이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴은 도 28에 제공되어 있다.

화합물 1 메실레이트 형태 A

화합물 1 메실레이트 형태 A는 실온에서 화합물 1 및 메테인설폰산을 THF에 슬러리화하여 생성된 1:1 염이다.

화합물 1 메실레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 29에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 8에 제공되어 있다.

화합물 1 메실레이트 형태 A의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 이는 물질이 단일 결정질상으로 구성되어 있음을 나타낸다.

화합물 1 메실레이트 형태 A에 대한 단위 셀 데이터

화합물 1 메실레이트 형태 B

화합물 1 메실레이트 형태 B는 뜨거운 클로로폼에서 화합물 1과 메테인설폰산을 혼함하여 생성된 1:1 염이다. 물질은 또한 화합물 1의 몰당 약 1.5몰의 클로로폼을 포함한다.

화합물 1 메실레이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴은 도 30에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 9에 제공되어 있다.

화합물 1 메실레이트 형태 B의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 이는 물질이 단일 결정질상으로 구성되어 있음을 나타낸다.

화합물 1 메실레이트 형태 B에 대한 단위 셀 데이터

화합물 1 메실레이트 형태 C

화합물 1 메실레이트 형태 C는 뜨거운 메탄올에서 화합물 1과 메테인설폰산을 혼합하여 생성된 1:1 염이다. 물질은 또한 약 0.1몰 당량의 메탄올을 가졌다.

화합물 1 메실레이트 형태 C에 대한 XRPD 패턴은 도 31에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 10에 제공되어 있다.

화합물 1 메실레이트 형태 C의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 이는 물질이 단일 결정질상으로 구성되어 있음을 나타낸다.

화합물 1 메실레이트 형태 C에 대한 단위 셀 데이터

화합물 1 메실레이트 형태 C에 대한 DSC 서모그램은 도 32에 제공되어 있으며, 약 69℃에서 피크를 갖는 넓은 흡열을 보여주며, 여기서 흡열은 약 36℃의 하한 및 약 96℃의 상한을 갖는다. 서모그램은 또한 약 208℃에서 피크를 갖는 또 다른 날카로운 흡열을 보여주며, 흡열은 약 169℃의 하한 및 약 219℃의 상한을 갖는다. 도 33의 TGA는 38℃ 내지 115℃의 온도 범위에서 약 0.08몰 당량의 메탄올에 해당하는 약 2.3%의 중량 손실을 나타낸다.

DVS 등온선(도 34)은 수착/탈착 실험(RH = 5% 내지 95%)을 통해 약 5.1%의 중량의 증가/손실을 나타낸다.

화합물 1 옥살레이트 형태 A

화합물 1 옥살레이트 형태 A는 뜨거운 아세톤 중 옥살산을 화합물 1에 첨가하고 슬러리를 형성하여 생성된 1:1 염이다.

화합물 1 옥살레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 35에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 11에 제공되어 있다.

화합물 1 옥살레이트 형태 B

화합물 1 옥살레이트 형태 B는 수성 옥살산을 뜨거운 MEK 중 화합물 1에 첨가하고 슬러리를 형성하여 생성된 1:1 염이다.

화합물 1 옥살레이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴은 도 36에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 12에 제공되어 있다.

화합물 1 옥살레이트 형태 C

화합물 1 옥살레이트 형태 C는 뜨거운 TFE 중 옥살산을 화합물 1에 첨가하고 슬러리를 형성하여 생성된 1:1 염이다.

화합물 1 옥살레이트 형태 C에 대한 XRPD 패턴은 도 37에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 13에 제공되어 있다.

화합물 1 프로피오네이트 형태 A

화합물 1 프로피오네이트 형태 A는 프로피온산을 화합물 1에 첨가하고 뜨거운 아세톤에서 슬러리화하여 생성된 1:1 염이다. 화합물 1 프로피오네이트 형태 A는 화합물 1의 유리 염기 형태와의 혼합물의 아주 일부분으로서만 형성되었다.

화합물 1 프로피오네이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 38에 제공되어 있다.

화합물 1 석시네이트 형태 A

화합물 1 석시네이트 형태 A는 1 또는 2몰 당량의 석신산을 화합물 1에 첨가하고 뜨거운 아세톤에서 슬러리화하여 생성된 염이다. 화합물 1 석시네이트 형태 A는 화합물 1의 유리 염기 형태와의 혼합물로서만 형성되었다.

화합물 1 석시네이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 39에 제공되어 있다.

화합물 1 설페이트 형태 A

화합물 1 설페이트 형태 A는 1몰 당량의 황산을 THF 중 화합물 1에 첨가하여 생성된 1:1 염이다.

화합물 1 설페이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 40에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 14에 제공되어 있다.

화합물 1 설페이트 형태 B

화합물 1 설페이트 형태 B는 1몰 당량의 황산을 뜨거운 메탄올 중 화합물 1에 첨가하여 생성된 1:1 염이다.

화합물 1 설페이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴은 도 41에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 15에 제공되어 있다.

화합물 1 설페이트 형태 C

화합물 1 설페이트 형태 C는 1몰 당량의 황산을 뜨거운 클로로폼 중 화합물 1에 첨가하여 생성된 1:1 염이다.

화합물 1 설페이트 형태 C에 대한 XRPD 패턴은 도 42에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 16에 제공되어 있다.

화합물 1 타트레이트 형태 A

화합물 1 타트레이트 형태 A는 1몰 당량의 L-타타르산을 THF 중 화합물 1에 첨가하여 생성된 1:1 염이다. 화합물 1 타트레이트 형태 A는 화합물 1의 유리 염기 형태와의 혼합물로서만 형성되었다.

화합물 1 타트레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 43에 제공되어 있다.

화합물 1 헤미타트레이트 형태 B

화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 1몰 당량의 L-타타르산을 아세톤 중 화합물 1에 첨가하여 생성된 2:1 염이다. 물질은 또한 약 0.7몰 당량의 아세톤을 함유한다.

화합물 1 헤미타트레이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴은 도 44에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 17에 제공되어 있다.

화합물 1 헤미타트레이트 형태 B의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 이는 물질이 단일 결정질상으로 구성되어 있음을 나타낸다.

화합물 1 헤미타트레이트 형태 B에 대한 단위 셀 데이터

화합물 1 헤미타트레이트 형태 B에 대한 DSC 서모그램은 도 45에 제공되어 있으며, 약 111℃에서 넓은 흡열 및 약 148℃에서 또 다른 날카로운 흡열을 보여준다. 도 46의 TGA는 39℃ 내지 157℃의 온도 범위에서 0.8몰 당량의 아세톤에 해당하는 약 7.4%의 중량 손실을 나타낸다.

화합물 1 토실레이트 형태 A

화합물 1 토실레이트 형태 A는 1몰 당량의 p-톨루엔설폰산을 뜨거운 아세톤 중 화합물 1에 첨가하여 생성된 1:1 염이다. 물질은 또한 약 0.2몰 당량의 아세톤을 함유한다.

화합물 1 토실레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 47에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 18에 제공되어 있다.

화합물 1 토실레이트 형태 A의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 이는 물질이 단일 결정질상으로 구성되어 있음을 나타낸다.

화합물 1 토실레이트 형태 A에 대한 단위 셀 데이터

화합물 1 토실레이트 형태 A에 대한 DSC 서모그램은 도 48에 제공되어 있으며, 약 214℃에서 시작하는 날카로운 흡열을 보여준다. 도 49의 TGA는 72℃ 내지 231℃의 온도 범위에서 0.1몰 당량의 아세톤에 해당하는 약 0.9%의 중량 손실을 나타낸다.

도 51A 내지 도 51D에 나타낸 핫 스테이지 현미경 사진은 화합물 1 토실레이트 형태 A의 용융 온도가 약 214℃임을 확인한다.

DVS 등온선(도 50)은 수착/탈착 실험(RH = 5% 내지 95%)을 통해 약 0.9%의 중량의 증가/손실을 나타낸다.

화합물 1 토실레이트 형태 B

화합물 1 토실레이트 형태 B는 화합물 1 토실레이트 형태 A 규모 확대 절차 동안 생성된 1:1 염이다.

화합물 1 토실레이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴은 도 52에 제공되어 있으며, 패턴으로부터의 피크의 목록은 하기 표 19에 제공되어 있다.

화합물 1 토실레이트 형태 B의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 이는 물질이 단일 결정질상으로 구성되어 있음을 나타낸다.

화합물 1 토실레이트 형태 B에 대한 단위 셀 데이터

화합물 1 토실레이트 형태 B에 대한 DSC 서모그램은 도 53에 제공되어 있으며, 약 183℃에서 날카로운 흡열을 보여준다. 도 54의 TGA는 39℃ 내지 214℃의 온도 범위에서 약 0.7%의 중량 손실을 나타낸다.

도 56A 내지 도 56F에 나타낸 핫 스테이지 현미경 사진은 화합물 1 토실레이트 형태 B가 약 183℃에서 용융을 시작하고, 약 194℃에서 여전히 녹고 있으며, 200℃까지 완전히 녹지 않음을 보여준다.

DVS 등온선(도 55)은 수착/탈착 실험(RH = 5% 내지 95%)을 통한 약 0.9%의 중량의 증가/손실을 나타낸다.

일반적인 투여

화합물 1의 결정질 염 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물로의 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위한 임의의 허용된 투여 방식 또는 작용제를 통해 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어, 정제, 좌약, 알약, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에어로졸 등과 같은 고체, 반-고체, 동결건조된 분말의 형태 또는 액체 투여 형태로, 바람직하게는 정확한 투여량의 간단한 투여에 적합한 단위 투여 형태로, 예를 들어, 경구, 비강, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 낭내 또는 직장으로 이루어질 수 있다.

조성물은 활성제로서 종래의 약제학적 부형제 및 화합물 1의 결정질 염 형태를 포함할 것이고, 추가로 다른 의약제, 약제학적 작용제, 보조제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 암 치료를 받고 있는 환자에게 투여되는 항암제 또는 다른 작용제와 함께 사용될 수 있다. 보조제는 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미제, 향료, 유화제 및 붕해제를 포함한다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 확보될 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어, 당, 소듐 클로라이드 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 초래될 수 있다.

필요한 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄, 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레이트, 뷰틸화된 하이드록시톨루엔 등과 같은 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등과 같은 보조 물질의 최소량을 함유할 수 있다.

비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 부형제, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

하나의 바람직한 투여 경로는 치료될 질환-상태의 중증도에 따라서 조절될 수 있는 편리한 1일 투여 양생법을 사용하는 경구이다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 통상적인 비활성 부형제, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리바이닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아검, (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카멜로스 소듐, 복합 실리케이트 및 소듐 카보네이트, (e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

위에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태는 코팅 및 셸, 예컨대, 장용 코팅 및 당업계에 잘 알려진 것으로 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 소정의 부분에서 지연 방식으로 활성 화합물 또는 화합물을 방출하는 그러한 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매된 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절하다면 하나 이상의 위에 언급된 부형제로 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 부형제; 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-뷰틸렌글리콜 및 다이메틸폼아마이드; 오일, 특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터; 또는 이들 물질의 혼합물 등에 화합물 1의 결정질 염 형태 및 선택적인 약제학적 보조제를, 예를 들어, 용해, 분산시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다.

현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔트 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

직장 투여를 위한 조성물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 적합한 비-자극 부형제, 또는 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 보통의 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이므로 적합한 체강 내에 있는 동안 융용되고 그 안의 활성 성분을 방출하는 좌약 왁스와 같은 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.

본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 생리학적으로 허용 가능한 부형제 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충액 또는 추진제와 멸균 조건하에서 혼합된다. 안과용 제형, 안연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 상정된다.

일반적으로, 의도되는 투여 방식에 따라, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 화합물 1의 결정질 염 형태 및 99 중량% 내지 1 중량%의 적합한 약제학적 부형제를 함유할 것이다. 한 예에서, 조성물은 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 화합물 1의 결정질 염 형태일 것이며, 나머지는 적합한 약제학적 부형제이다.

이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 21^st Ed., (Lippincott, Williams and Wilkins Philadelphia, PA, 2006)]을 참조한다. 투여되는 조성물은 어떤 경우에도 본 발명의 교시에 따른 질환-상태의 치료를 위해 치료적 유효량의 화합물 1의 결정질 염 형태를 함유할 것이다.

화합물 1의 결정질 염 형태는 화합물 1의 활성, 대사 안정성 및 화합물 1의 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 또는 시간, 배설률, 약물 조합, 특정 질환-상태의 중증도 및 숙주가 받고 있는 요법을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있는 치료적 유효량으로 투여된다. 화합물 1의 결정질 염 형태는 하루당 약 0.1㎎ 내지 약 1,000㎎ 범위의 투여 수준으로 환자에게 투여될 수 있다. 약 70 킬로그램의 체중을 갖는 정상의 인간 성인의 경우, 하루당 체중 1 킬로그램당 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎ 범위의 투여량이 일례이다. 그러나, 사용되는 특정 투여량은 변할 수 있다. 예를 들어, 투여는 환자의 요건, 치료 중인 병태의 중증도 및 사용 중인 화합물의 약리학적 활성을 포함하는 다수의 인자에 의존할 것이다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당업자에게 잘 알려져 있다.

병용 요법

본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태는 단일 요법으로서 또는 질환 또는 장애, 예를 들어, 암과 같은 과증식과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 하나 이상의 추가적인 요법과 조합하여("공동-투여") 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 요법은 (i) 수술; (ii) 방사선요법(예를 들어, 감마 방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법 및 전신 방사성 동위원소); (iii) 내분비 요법; (iv) 보조제 요법, 면역요법, CAR T-세포 요법; 및 (v) 다른 화학요법제를 포함한다.

용어 "공동 투여된"("공동 투여하는")은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태, 및 세포독성제 및 방사선 치료를 포함하는 추가의 원료 의약품 또는 성분의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별적인 순차적 투여를 지칭한다. 동시에 투여되지 않는 경우, 화합물은 서로 근접한 시간에 투여된다. 또한, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지는 문제가 되지 않으며, 예를 들어, 하나의 화합물은 국소 투여될 수 있고, 또 다른 화합물이 경구로 투여될 수 있다.

전형적으로, 치료 중인 질환 또는 병태에 대해 활성을 갖는 임의의 작용제가 공동 투여될 수 있다. 암 치료를 위한 이러한 작용제의 예는, 예를 들어, https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs(2019년 1월 22일 마지막 방문) 및 문헌[Cancer Principles and Practice of Oncology by V. T. Devita and S. Hellman (editors), 11^th edition (2018), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]과 같은 공개적으로 이용 가능한 소스에서 찾을 수 있다. 당업자는 관련된 약물 및 질환의 특정 특성에 기초하여 어떠한 조합이 유용할 것인지를 식별할 수 있을 것이다.

일 실시형태에서, 치료 방법은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태 및 적어도 하나의 면역요법의 공동-투여를 포함한다. 면역요법(생물학적 반응 조절 요법, 생물학적 요법, 생물요법, 면역 요법 또는 생물학적 요법이라고도 함)은 면역계의 일부를 사용하여 질환과 싸우는 치료이다. 면역요법은 면역계가 암세포를 인식하도록 돕거나 암세포에 대한 반응을 향상시킬 수 있다. 면역요법은 능동 및 수동 면역요법을 포함한다. 능동 면역요법은 신체 자체의 면역계를 자극하는 반면, 수동 면역요법은 일반적으로 신체 외부에서 생성된 면역계 성분을 사용한다.

능동 면역요법의 예는 암 백신, 종양 세포 백신(자가 또는 동종 이계), 수지상 세포 백신, 항원 백신, 이디오타입 백신, DNA 백신, 바이러스 백신 또는 인터류킨-2(IL-2) 또는 림포카인-활성화 살해(Lymphokine-Activated Killer: LAK) 세포 요법이 포함된 종양-침윤 림프구(Tumor-Infiltrating Lymphocyte: TIL) 백신을 포함하는 백신을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

수동 면역요법의 예는 단일클론 항체 및 독소를 함유하는 표적화된 요법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 단일클론 항체는 네이키드(naked) 항체 및 접합된 단일클론 항체(태그된, 표지된 또는 로딩된 항체라고도 함)를 포함한다. 네이키드 단일클론 항체는 약물 또는 방사성 물질이 부착되어 있지 않은 반면, 접합된 단일클론 항체는, 예를 들어, 화학요법 약물(화학표지됨), 방사성 입자(방사성표지됨) 또는 독소(면역독소)에 연결된다. 이러한 네이키드 단일클론 항체 약물의 예는, 예를 들어, B 세포 비-호지킨 림프종을 치료하는데 사용되는 CD20 항원에 대한 항체인 리툭시맙(Rituximab)(리툭산(Rituxan)); 예를 들어, 진행성 유방암을 치료하는데 사용되는 HER2 단백질에 대한 항체인 트라스투주맙(Rituximab)(허셉틴(Herceptin)); 예를 들어, B 세포 만성 림프구성 백혈병(B-CLL)을 치료하는데 사용되는 CD52 항원에 대한 항체인 알렘투주맙(Alemtuzumab)(캄파스(Campath)); 예를 들어, 진행성 결장직장암 및 두경부암을 치료하기 위해, 예를 들어, 이리노테칸(irinotecan)과 조합하여 사용되는 EGFR 단백질에 대한 항체인 세툭시맙(Cetuximab)(어비툭스(Erbitux)); 및 VEGF 단백질에 대해 작용하며, 예를 들어, 전이성 결장직장암을 치료하기 위해, 예를 들어, 화학요법과 조합하여 사용되는 항혈관신생 요법인 베바시주맙(Bevacizumab)(아바스틴(Avastin))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 접합된 단일클론 항체의 예는 암성 B 림프구에 직접 방사능을 전달하며, 예를 들어, B 세포 비-호지킨 림프종을 치료하는데 사용되는 방사성 표지된 항체 이브리투모맙 티우세탄(Ibritumomab tiuxetan)(제발린(Zevalin)); 예를 들어, 소정의 유형의 비-호지킨 림프종을 치료하는데 사용되는 방사성 표지된 항체 토시투모맙(Tositumomab)(벡사르(Bexxar)); 및 칼리케미신(calicheamicin)을 함유하고, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는데 사용되는 면역독소 겜투주맙 오조가미신(Gemtuzumab ozogamicin)(마일로타그(Mylotarg))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. BL22는, 예를 들어, 털세포 백혈병을 치료하기 위한 접합된 단일클론 항체, 예를 들어, 백혈병, 림프종 및 뇌종양을 치료하기 위한 면역독소 및, 예를 들어, 결장직장암 및 난소암의 경우 온코신트(OncoScint)와 같은 방사성 표지된 항체 및, 예를 들어, 전립선 암의 경우 프로스타신트(ProstaScint)이다.

사용될 수 있는 치료적 항체의 추가의 예는 전이성 유방암 환자의 치료를 위한 인간화된 항-HER2 단일클론 항체인 HERCEPTIN™(트라스투주맙)(제넨테크(Genentech), 캘리포니아 소재); 혈전 형성의 방지를 위한 혈소판상의 항-당단백질 IIb/IIIa 수용체인 REOPRO.RTM.(아브식시맙(abciximab))(센토코(Centocor)); 급성 신장 동종이식 거부반응의 예방을 위한 면역억제성 인간화된 항-CD25 단일클론 항체인 ZENAPAX™(다클리주맙(daclizumab))(로슈 파마슈티칼스, 스위스 소재); 뮤린 항-17-IA 세포 표면 항원 IgG2a 항체(글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)/센토코)인 PANOREX™; 뮤린 항-이디오타입(GD3에피토프) IgG 항체(임클론 시스템(ImClone System))인 BEC2; 키메라 항-EGFR IgG 항체(임클론 시스템)인 IMC-C225; 인간화된 항-알파 V 베타 3 인테그린 항체(어플라이드 몰리큘러 에볼루션(Applied Molecular Evolution)/메드이뮨(Medlmmune))인 VITAXIN™; 인간화된 항 CD52 IgG1 항체(류코사이트(Leukosite))인 캄파스 1H/LDP-03; 인간화된 항-CD33 IgG 항체(프로테인 디자인 랩(Protein Design Lab)/가네보(Kanebo))인 Smart M195; 키메라 항-CD20 IgG1 항체(IDEC 팜(IDEC Pharm)/제넨테크, 로슈(Roche)/제티아쿠(Zettyaku))인 RITUXAN™; 인간화된 항-CD22 IgG 항체(이뮤노메딕스(Immunomedics))인 LYMPHOCIDE™; LYMPHOCIDE™ Y-90(이뮤노메딕스); 림포스칸(Lymphoscan)(Tc-99m-표지됨; 방사선이미징; 이뮤노메딕스); 누비온(Nuvion)(CD3에 대한; 프로테인 디자인 랩스); 인간화된 항-ICAM3 항체(ICOS 팜(ICOS Pharm))인 CM3; 영장류화된 항-CD80 항체(IDEC 팜/미츠비시(Mitsubishi))인 IDEC-114; 방사성 동위원소 표지된 뮤린 항-CD20 항체(IDEC/쉐링 AG(Schering AG))인 ZEVALIN™; 인간화된 항-CD40L 항체(IDEC/에자이(Eisai))인 IDEC-131; 영장류화된 항-CD4 항체(IDEC)인 IDEC-151; 영장류화된 항-CD23 항체(IDEC/세이카가쿠(Seikagaku))인 IDEC-152; 인간화된 항-CD3 IgG(프로테인 디자인 랩)인 SMART 항-CD3; 인간화된 항-보체 인자 5(C5) 항체(알렉시온 팜(Alexion Pharm))인 5G1.1; 인간화된 항-TNF-알파 항체(CAT/BASF)인 D2E7; 인간화된 항-TNF-알파. Fab 단편(셀테크(Celltech))인 CDP870; 영장류화된 항-CD4 IgG1 항체(IDEC 팜/스미스클라인 비첨(SmithKline Beecham))인 IDEC-151; 인간 항-CD4 IgG 항체(메다렉스(Medarex)/에자이/젠맙(Genmab))인 MDX-CD4; CD20-스트렙타비딘(+바이오틴-이트륨 90; 네오알엑스(NeoRx)); 인간화된 항-TNF-알파. IgG4 항체(셀테크)인 CDP571; 인간화된 항-알파4 베타7 항체(류코사이트/제넨테크)인 LDP-02; 인간화된 항-CD4 IgG 항체(오쏘 바이오테크(Ortho Biotech))인 OrthoClone OKT4A; 인간화된 항-CD40L IgG 항체(바이오젠(Biogen))인 ANTOVA™; 인간화된 항-VLA-4 IgG 항체(엘란(Elan))인 ANTEGREN™; 및 인간 항-TGF-베타₂ 항체(캠브리지 에이비 테크(Cambridge Ab Tech))인 CAT-152를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 것들은 나중 단락에서 제공된다.

본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태와 조합하여 사용될 수 있는 면역요법은 보조제 면역요법을 포함한다. 예는 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: GM-CSF), 과립구-콜로니-자극 인자(granulocyte-colony-stimulating factor: G-CSF), 대식세포 염증성 단백질(macrophage inflammatory protein: MIP)-1-알파, 인터류킨(IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 및 IL-27 포함), 종양 괴사 인자(TNF-알파 포함) 및 인터페론(IFN-알파, IFN-베타 및 IFN-감마 포함); 알루미늄 하이드록사이드(명반); 바실리 칼메트-궤린(Bacille Calmette-Guerin: BCG); 키홀 림펫 헤모사이아닌(Keyhole limpet hemocyanin: KLH); 불완전 프로인트 보조제(Incomplete Freund's adjuvant: IFA); QS-21; DETOX; 레바미솔; 및 다이나이트로페닐(Levamisole: DNP) 및 이들의 조합, 예컨대, 인터류킨, 예를 들어, IL-2와 IFN-알파와 같은 다른 사이토카인의 조합과 같은 사이토카인을 포함한다.

다양한 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태는 면역학적 요법 및/또는 면역학적 치료제와 조합될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 면역학적 요법 및/또는 면역학적 치료제는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 입양 세포 전달, 혈관신생 저해제, 바실리 칼메트-궤린 요법, 생화학요법, 암 백신, 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor: CAR) T-세포 요법, 사이토카인 요법, 유전자 요법, 면역 관문 조절제, 면역접합체, 방사성접합체, 종양용해성 바이러스 요법 또는 표적화 약물 요법. 면역학적 요법 또는 면역학적 치료제는 본 명세서에서 집합적으로 "면역치료제"로 지칭된다.

본 개시내용은 치료적 유효량의 화합물 1의 결정질 염 형태를 면역치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 신생물(neoplasia), 종양 또는 암의 예방, 치료, 감소 또는 저해 또는 조절을 필요로 하는 대상체에서 신생물, 종양 또는 암을 예방, 치료, 감소 또는 저해 또는 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 비제한적인 실시형태에서, 방법은 화합물 1의 결정질 염 형태를 면역치료제와 함께 포함하는 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 조합은 각각의 치료 단독과 비교하여 조합으로 치료될 때 암세포의 수를 감소시키는데 있어서 협동 효과, 상가적 효과 또는 상승적 효과를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태 및 면역치료제를 포함하는 조합의 치료적 유효량의 투여는 화합물 1의 결정질 염 형태 또는 면역치료제 단독의 투여의 상가적 효과보다 더 강력한 상승적 항-종양 활성 및/또는 항종양 활성을 초래한다.

인간 암은 수많은 유전적 및 후성적 변경을 갖고 있어, 잠재적으로 면역계에 의해 인식될 수 있는 신생항원을 생성한다(문헌[Sjoblom et al.(2006) Science 314:268-74]). T 림프구 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력과 정교한 특이성으로 강력한 항암 잠재력을 갖고 있다. 또한, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 성분을 보여준다. 적응 면역계의 이러한 모든 속성을 성공적으로 활용하면 면역요법이 모든 암 치료 방식 중에서 고유하게 될 것이다.

본 개시내용은 화합물 1의 결정질 염 형태 및 면역치료제의 조합을 제공한다. 이들 예시된 조합은 암에 걸린 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 본 발명의 조성물, 제형 및 방법에서 유용성을 발견하는 면역치료제는 다음을 포함하는 하나 이상의 작용제 또는 요법을 포함할 수 있다: 입양 세포 전달, 혈관신생 저해제, 바실리 칼메트-궤린 요법, 생화학요법, 암 백신, 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포 요법, 사이토카인 요법, 유전자 요법, 면역 관문 조절제, 예를 들어, 면역 관문 저해제, 면역접합체, 방사성접합체, 종양용해성 바이러스 요법 또는 표적화 약물 요법.

본 개시내용의 소정의 실시형태에서, 치료적으로 유효한 조합은 화합물 1의 결정질 염 형태 및 면역치료제를 포함한다. 다양한 관련된 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태는 면역치료제의 활성을 향상시킨다.

각각의 상기 언급된 양태의 소정의 실시형태뿐만 아니라 본 명세서의 다른 곳에 기재된 다른 양태 및 실시형태에서, 면역치료제는 본 발명의 화합물 1의 결정질 염 형태의 활성을 향상시킨다.

각각의 상기 언급된 양태의 소정의 실시형태뿐만 아니라 본 명세서의 다른 곳에 기재된 다른 양태 및 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태 및 면역치료제는 상승적으로 작용한다. 본 명세서에 기재된 다양한 실시형태에서, 예시적인 면역치료제는 공동자극 분자의 효능제 또는 활성화제로부터 선택되는 조절제이되, 조절제는 단일클론 항체, 하나 이상의 면역 관문 항원 결합 모이어티를 포함하는 이중특이성 항체, 삼중특이성 항체 또는 당업계에 공지된 면역 세포-관여 다가 항체/융합 단백질/작제물이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 공동자극 분자를 조절하고, 면역 세포 또는 암세포의 표면 상의 항원에 결합하는 항체일 수 있다. 이러한 상이한 실시형태의 각각에서, 항체 조절제는 단일클론 항체, 다중클론 항체, 이중특이성 항체, 삼중특이성 또는 다중특이성 형식 항체, 융합 단백질 또는 이들의 단편, 예를 들어, 다이어바디, 단일-쇄(sc)-다이어바디(scFv)2, 미니항체, 미니바디, 바나세-바스타(Barnase-barstar), scFv-Fc, sc(Fab)2, 삼량체 항체 작제물, 트라이어바디 항체 작제물, 트라이머바디 항체 작제물, 트라이바디 항체 작제물, 콜라바디(Collabody) 항체 작제물, (scFv-TNFa)3 또는 F(ab)3/DNL 항체 작제물일 수 있다.

각각의 상기 언급된 양태의 소정의 실시형태뿐만 아니라 본 명세서의 다른 곳에 기재된 다른 양태 및 실시형태에서, 면역치료제는 면역 반응, 예를 들어, 관문 저해제 또는 관문 효능제를 조절하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 항-종양 면역 반응을 향상시키는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 세포-매개성 면역을 증가시키는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 T-세포 활성을 증가시키는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 세포독성 T-세포(cytolytic T-cell: CTL) 활성을 증가시키는 작용제이다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 치료 방법은 화합물 1의 결정질 염 형태를 분자, 예를 들어, 결합제, 예를 들어, 관문 단백질을 조절(활성화 또는 저해)하는 항체 또는 이의 기능적 단편과 조합하여 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 관문 저해제는, 예를 들어, 고유(intrinsic) 면역 관문 저해제를 촉진함으로써; 면역 관문의 발현에 관여하는 전사 인자를 저해함으로써; 그리고/또는 일부 추가적인 외적 인자와 협력하여 작용함으로써 면역 관문을 저해하고/하거나 면역 관문의 저해제를 촉진하는 임의의 분자, 작용제, 치료 및/또는 방법일 수 있다. 예를 들어, 관문 저해제는 면역 관문 유전자의 발현에 관여하는 전사 인자를 저해하거나 또는 종양-억제 유전자, 예를 들어, BACH2에 대한 전사 인자의 발현을 촉진하는 치료를 포함할 수 있다(문헌[Luan et al., (2016). Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor expression with Age: Markers of Immunosenescence. Blood, 128(22), 5983]). 더욱이, 관문 저해제는 면역 관문 유전자의 전사; 면역 관문 mRNA의 변형 및/또는 가공; 면역 관문 단백질의 번역; 및/또는 면역 또는 면역 관문 경로에 관여하는 분자, 예를 들어, HIF-1, STAT3, NF-κB 및 AP-1과 같은 PD-1 전사 인자 또는 JAK/STAT, RAS/ERK 또는 PI3K/AKT/mTOR과 같은 일반적인 종양원성 경로의 활성화를 저해할 수 있다(문헌[Zerdes et al., Genetic, transcriptional and post-translational regulation of the programmed death protein ligand 1 in cancer: biology and clinical correlations, Oncogene volume 37, pages 4639-4661 (2018)], 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨).

관문 저해제는, 예를 들어, RNA-간섭 경로 공동-억제 및/또는 전사후 유전자 침묵(post-transcriptional gene silencing: PTGS)(예를 들어, 마이크로RNA, miRNA; 침묵-RNA, 작은-간섭-RNA 또는 짧은-간섭-RNA(siRNA)를 사용하여 전사 수준에서 면역 관문을 조절하는 치료, 분자, 작용제 및/또는 방법을 포함할 수 있다. 관문 분자의 전사 조절은 관문 mRNA CD80, CD274(PD-L1) 및 CD40의 3'UTR을 표적으로 하는 것으로 밝혀진 mir-16을 포함하는 것으로 나타났다(문헌[Leibowitz et al., Post-transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir-16 in melanoma, Annals of Oncology (2017) 28; v428-v448]). Mir-33a도 또한 폐 선암종의 경우에 PD-1의 발현을 조절하는데 관여하는 것으로 나타났다(문헌[Boldini et al., Role of microRNA-33a in regulating the expression of PD-1 in lung adenocarcinoma, Cancer Cell Int. 2017; 17: 105], 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨).

T-세포-특이적 압타머-siRNA 키메라는 면역 관문 경로에서 분자를 저해하는 매우 특이적인 방법으로 제안되었다(문헌[Hossain et al., The aptamer-siRNA conjugates: reprogramming T cells for cancer therapy, Ther. Deliv. 2015 Jan; 6(1): 1-4], 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨).

대안적으로, 면역 관문 경로의 구성원은 관련된 경로, 예를 들어, 대사에 영향을 미치는 치료를 사용하여 저해될 수 있다. 예를 들어, CAD 대식세포로부터의 미토콘드리아에서 해당 중간체 피루베이트를 과잉 공급하면 골형성 단백질 4/인산화 SMAD1/5/IFN 조절 인자 1(BMP4/p-SMAD1/5/IRF1) 신호전달 경로의 유도를 통해 PD-L1의 발현이 촉진된다. 따라서, 대사 경로를 조절하는 치료를 시행하면 면역저해성 PD-1/PD-L1 관문 경로의 후속적인 조절이 발생할 수 있다(문헌[Watanabe et al., Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1 and suppresses T cell immunity, J Clin Invest. 2017 Jun 30; 127(7): 2725-2738]).

관문 면역은, 즉, 특정 작용제(예를 들어, 항체, miRNA, siRNA 등)를 암세포에 운반하고, 이의 종양용해 및 면역 관문 저해와 상승작용을 일으키기 위해 사이토카인 및 케모카인의 분비에 영향을 미치는 유전적 벡터로 작용함으로써, 종양 세포 내에서 선택적으로 복제하고 종양-미세-환경에서 급성 면역 반응을 유도하는 종양용해성 바이러스를 통해 조절될 수 있다(문헌[Shi et al., Cancer Immunotherapy: A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints, Int J Mol Sci. 2018 May; 19(5): 1389]). 현재, 관문 저해제로서 하기 바이러스를 활용하는 임상 시험이 진행 중이다: 소아마비 바이러스, 홍역 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 단순포진 바이러스(herpes simplex virus: HSV), 콕사키바이러스, 레오바이러스, 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus: NDV), T-VEC(GM-CSF로 암호화된 헤르페스 바이러스(과립구-대식세포 콜로니 자극 인자)) 및 H101(문헌[Shi et al.], 상기).

관문 저해제는 관문 면역의 번역 수준에서 작동할 수 있다. mRNA의 단백질로의 번역은 유전자 발현의 조절의 핵심 이벤트이므로, 면역 관문 번역의 저해는 면역 관문 경로가 저해될 수 있는 방법이다.

면역 관문 경로의 저해는 면역 관문 번역 과정의 임의의 단계에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 약물, 분자, 작용제, 치료 및/또는 방법은 개시 과정을 저해할 수 있다(그에 따라 40S 리보솜 서브유닛이 mRNA의 5' 말단으로 동원되고, mRNA의 5'UTR을 3' 말단으로 스캔함). 저해는 개시자 메티오닐-전달 RNA(tRNA)(Met-tRNAi)의 안티코돈, 시작 코돈과의 염기-페어링 또는 면역-관문-특이적 유전자의 번역에서 아미노산의 연장 및 순차적임 첨가를 시작하기 위한 60S 서브유닛의 동원을 표적화함으로써 발생할 수 있다. 대안적으로, 관문 저해제는 삼원 복합체(ternary complex: TC), 즉, 진핵생물 개시 인자(eIF)2(또는 이의 α, β 및 γ 서브유닛 중 하나 이상); GTP; 및 Met-tRNAi의 형성을 방지함으로써 번역 수준에서 관문을 저해할 수 있다.

관문 저해는 단백질 카이네이스 R(PKR), PERK, GCN2 또는 HRI를 통한 인산화를 방해함으로써 또는 TC가 40S 리보솜 및/또는 다른 개시 인자와 회합하는 것을 방해함으로써 eIF2α의 불안정화를 통해 일어날 수 있으며, 따라서 개시전 복합체(preinitiation complex: PIC)가 형성되는 것을 방지하고; eIF4F 복합체 및/또는 이의 캡-결합 단백질 eIF4E, 스캐폴딩 단백질 eIF4G 또는 eIF4A 헬리케이스를 저해한다. 암의 번역 제어를 논의하는 방법은 문헌[Truitt et al., New frontiers in translational control of the cancer genome, Nat Rev Cancer. 2016 Apr 26; 16(5): 288-304]에 논의되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.

관문 저해제는 또한, 예를 들어, 면역 관문 수용체를 저해함으로써 세포 및/또는 단백질 수준에서 면역 관문을 조절하는 치료, 분자, 작용제 및/또는 방법을 포함할 수 있다. 관문의 저해는 항체, 항체 단편, 항원-결합 단편, 소분자 및/또는 다른 약물, 작용제, 치료 및/또는 방법의 사용을 통해 발생할 수 있다.

면역 관문은 자가-관용(self-tolerance)을 유지하고, 말초 조직 손상을 최소화하기 위해 면역계 반응의 정도를 조절하는 역할을 하는 면역계의 저해성 경로를 지칭한다. 그러나, 종양 세포는 또한 종양 조직에 대한 면역 반응의 효율성을 감소(면역 반응을 '차단')시키기 위해 면역계 관문을 활성화할 수 있다. 대다수의 항암제와 달리, 관문 저해제는 종양 세포를 직접 표적으로 하지 않지만, 오히려 면역계의 내인성 항종양 활성을 향상시키기 위해 림프구 수용체 또는 이의 리간드를 표적으로 한다(문헌[Pardoll, 2012, Nature Reviews Cancer 12:252-264]).

일부 실시형태에서, 면역치료제는 PD-1 활성의 조절제, PD-L1 활성의 조절제, PD-L2 활성의 조절제, CTLA-4 활성의 조절제, CD28 활성의 조절제, CD80 활성의 조절제, CD86 활성의 조절제, 4-1BB 활성의 조절제, OX40 활성의 조절제, KIR 활성의 조절제, Tim-3 활성의 조절제, LAG3 활성의 조절제, CD27 활성의 조절제, CD40 활성의 조절제, GITR 활성의 조절제, TIGIT 활성의 조절제, CD20 활성의 조절제, CD96 활성의 조절제, IDO1 활성의 조절제, 사이토카인, 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인, 종양 괴사 인자(TNF) 패밀리의 구성원 또는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드이다. 일부 실시형태에서, 면역 관문 조절제는, 즉, 저해제 또는 길항제이거나, 또는 활성화제 또는 효능제, 예를 들어, CD28 조절제, 4-1BB 조절제, OX40 조절제, CD27 조절제, CD80 조절제, CD86 조절제, CD40 조절제 또는 GITR 조절제, Lag-3 조절제, 41BB 조절제, LIGHT 조절제, CD40 조절제, GITR 조절제, TGF-베타 조절제, TIM-3 조절제, SIRP-알파 조절제, TIGIT 조절제, VSIG8 조절제, BTLA 조절제, SIGLEC7 조절제, SIGLEC9 조절제, ICOS 조절제, B7H3 조절제, B7H4 조절제, FAS 조절제 및/또는 BTNL2 조절제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 위에 기재된 바와 같은 면역 관문 조절제(예를 들어, 단일클론 항체, 하나 이상의 면역 관문 항원 결합 모이어티를 포함하는 이중특이성 항체, 삼중특이성 항체 또는 당업계에 공지된 면역 세포-관여 다가 항체/융합 단백질/작제물의 형태일 수 있는 면역 관문 조절제 항체)이다.

일부 실시형태에서, 면역치료제는 PD-1의 활성을 저해하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 PD-L1 및/또는 PD-L2의 활성을 저해하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 CTLA-4의 활성을 저해하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 CD80 및/또는 CD86의 활성을 저해하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 TIGIT의 활성을 저해하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 KIR의 활성을 저해하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 면역 관문 수용체를 활성화하는 활성을 향상시키거나 또는 자극하는 작용제이다.

PD-1(예정사 1(Programmed Death 1), CD279, PDCD1로도 알려져 있음)은 면역계에서 자극성 신호와 저해성 신호 사이의 균형을 조절하고, 말초 내성을 유지하는데 중요한 역할을 하는 세포 표면 수용체이다(문헌[Ishida, Y et al. 1992 EMBO J. 11 3887; Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704; Okazaki, Taku et al. 2007 International Immunology 19 813-824]). PD-1은 CD28과 상동성을 갖는 면역글로불린 슈퍼-패밀리의 저해성 구성원이다. PD-1의 구조는 하나의 면역글로불린 가변성-유사 세포외 도메인 및 면역수용체 타이로신-기반 저해성 모티프(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif: ITIM)와 면역수용체 타이로신-기반 스위치 모티프(immunoreceptor tyrosine-based switch motif: ITSM)를 함유하는 세포질 도메인으로 구성되는 단량체 유형 1 막관통 단백질이다. PD-1의 발현은, 예를 들어, T 세포 수용체(TCR) 또는 B 세포 수용체(BCR) 신호전달을 통한 림프구 활성화시 T 세포, B 세포, 자연 살해(natural killer: NK) 세포 및 단핵구에서 유도될 수 있다(문헌[Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704; Agata, Y et al 1996 Int Immunol 8 765-72]). PD-1은 B7 패밀리의 세포 표면 발현된 구성원인 리간드 CD80, CD86, PD-L1(B7-H1, CD274) 및 PD-L2(B7-DC, CD273)에 대한 수용체이다(문헌[Freeman, Gordon et al. 2000 J Exp Med 192 1027; Latchman, Y et al. 2001 Nat Immunol 2: 261]). 리간드 결합(engagement)시, PD-1은 SHP-1 및 SHP-2와 같은 포스파테이스를 세포내 타이로신 모티프로 동원하고 그 후에 TCR 또는 BCR 신호전달에 의해 활성화된 효과기 분자를 탈인산화한다(문헌[Chemnitz, J et al. 2004 J Immunol 173: 945-954; Riley, James L 2009 Immunological Reviews 229: 114-125]). 이러한 방식으로, PD-1은 TCR 또는 BCR과 동시에 관여할 때만 저해성 신호를 T 세포 및 B 세포로 변환한다.

PD-1은 세포-고유의 및 세포-외적인 기능적 메커니즘을 통해 효과기 T 세포 반응을 하향 조절하는 것으로 입증되었다. PD-1을 통한 저해성 신호전달은 T 세포에서 무반응 상태를 유도하여, 세포가 클로닝에 의해 증식되거나 또는 최적 수준의 효과기 사이토카인을 생성할 수 없게 한다. PD-1은 또한 공동-자극으로부터의 생존 신호를 저해하는 능력을 통해 T 세포에서 세포자멸사를 유도할 수 있으며, 이는 Bcl-XL과 같은 주요 항-세포자멸사 분자의 발현을 감소시킨다(문헌[Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26: 677-704]). 이러한 직접적인 효과 외에도, 최근의 간생물은 PD-1이 조절 T 세포(regulatory T cell: TREG)의 유도 및 유지를 촉진함으로써 효과기 세포의 억제에 관여함을 보여주었다. 예를 들어, 수지상 세포에서 발현된 PD-L1은 TGF-β와 상승작용하여 억제 기능이 향상된 CD4+ FoxP3+TREG의 유도를 촉진하는 것으로 나타났다(문헌[Francisco, Loise M et al. 2009 J Exp Med 206: 3015-3029]).

TIM-3(T-세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3, TIM-3, A형 간염 바이러스 세포 수용체 2, HAVCR2, HAVcr-2, KIM-3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3 및 CD366으로도 알려져 있음)은 면역 반응에 관여하는 약 33.4-kDa의 단일-통과 유형 I 막 단백질이다(문헌[Sanchez-Fueyo et al., Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance, Nat. Immunol. 4: 1093-1101(2003)]).

TIM-3은 Th1-세포 및 식세포(예를 들어, 대식세포 및 수지상 세포)에서 선택적으로 발현된다. 인간 TIM-3의 발현을 감소시키기 위한 siRNA 또는 차단 항체의 사용은 CD4 양성 T-세포로부터 인터페론 γ(IFN-γ)의 분비를 증가시켰으며, 이는 인간 T 세포에서 TIM-3의 저해 역할을 암시한다. 자가면역 질환 환자로부터의 임상 샘플의 분석은 CD4 양성 세포에서 TIM-3의 발현을 나타내지 않았다. 특히, 다발성 경화증 환자의 뇌척수액으로부터 유래된 T 세포 클론은 정상의 건강한 사람으로부터 유래된 클론보다 TIM-3의 발현 수준이 낮고 IFN-γ의 분비는 높다(문헌[Koguchi K et al., J Exp Med. 203: 1413-8. (2006)]).

TIM-3은 갈렉틴 패밀리의 구성원인 리간드 갈렉틴-9에 대한 수용체이며, 분자는 다양한 세포 유형에서 편재하여 발현되며, β-갈락토시드; 포스파티딜 세린(PtdSer)(문헌[DeKryff et al., T cell/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells, J Immunol. 2010 Feb 15; 184(4): 1918-30]); 높은 이동성 그룹 단백질 1(HMGB1, HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1 및 높은 이동성 그룹 박스 1로도 알려져 있음)(문헌[Chiba et al., Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1, Nat Immunol. 2012 Sep; 13(9): 832-42)]); 및 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 1(CEACAM1, BGP, BGP1, BGPI, 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 1로도 알려져 있음)(문헌[Huang et al., CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion, Nature. 2015 Jan 15; 517(7534): 386-90])에 결합한다.

BTLA(B-림프구 및 T-림프구 감쇠자, BTLA1, CD272로도 알려져 있으며 및 B 림프구 및 T 림프구와 관련됨)는 면역 반응 동안 림프구 저해에 관여하는 약 27.3-kDa의 단일-통과 유형 I 막 단백질이다. BTLA는 B 세포 및 T 세포에서 구성적으로 발현된다. BTLA는 종양-괴사 인자 수용체(tumor-necrosis factor receptor: TNFR) 패밀리의 구성원인 HVEM(herpes virus-entry mediator)(헤르페스 바이러스-진입 매개인자)와 상호작용한다(문헌[Gonzalez et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 1116-21]). 면역글로불린 슈퍼패밀리의 CD28 패밀리에 속하는 BTLA 및 공동자극 종양-괴사 인자(TNF) 수용체(TNFR)인 HVEM의 상호작용은 이들 두 수용체 패밀리 간의 상호 교차(cross talk)를 정의한다는 점에서 고유하다. BTLA는 막 근위 면역수용체 타이로신-기반 저해성 모티프(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif: ITIM) 및 막 원위 면역수용체 타이로신-기반 스위치 모티프(immunoreceptor tyrosine-based switch motif: ITSM)를 함유한다. ITIM 또는 ITSM의 중단은 SHP1 또는 SHP2를 동원하는 BTLA의 능력을 폐지하였으며, 이는 BTLA가 PD-1과는 다른 방식으로 SHP1 및 SHP2를 동원하고, 두 타이로신 모티프가 T 세포 활성화를 차단하는데 필요함을 시사한다. BTLA 세포질 꼬리는 또한 Grb-2 동원 부위(YXN)와 순서가 유사한 세포질 도메인 내에 세 번째 보존된 타이로신-함유 모티프를 함유한다. 또한, 이러한 BTLA N-말단 타이로신 모티프를 함유하는 인산화 펩타이드는 시험관내에서 GRB2 및 PI3K의 p85 서브유닛과 상호작용할 수 있지만, 이러한 상호작용의 기능적 효과는 생체내에서 탐구되지 않은 채로 남아 있다(문헌[Gavrieli et al., Bioochem. Biophysi Res Commun, 2003, 312, 1236-43]). BTLA는 리간드 PTPN6/SHP-1; PTPN11/SHP-2; TNFRSF14/HVEM; 및 B7H4에 대한 수용체이다.

VISTA(T 세포 활성화 VSIR, B7-H5, B7H5, GI24, PP2135, SISP1, DD1알파, VISTA, C10orf54, 염색체 10 오픈 리딩 프레임 54, PD-1H 및 V-세트 면역조절 수용체의 V-도메인 Ig 억제제로도 알려짐)는 T-세포 저해성 반응, BMP4 신호전달 저해를 통한 배아 줄기 세포 분화 및 MMP14-매개성 MMP2 활성화에 관여하는 약 33.9-kDa의 단일-통과 유형 I 막 단백질이다(문헌[Yoon et al., Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53, Science. 2015 Jul 31; 349(6247): 1261669]). VISTA는 리간드 VSIG-3과 상호작용한다(문헌[Wang et al., VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function, Immunology. 2019 Jan; 156(1): 74-85]).

LAG-3(림프구-활성화 유전자 3, LAG3, CD223 및 림프구 활성화 3으로도 알려짐)은 HLA 클래스-II 항원에도 결합하는 림프구 활성화에 관여하는 약 57.4-kDa의 단일-통과 유형 I 막 단백질이다. LAG-3은 면역글로불린 슈퍼유전자 패밀리의 구성원이며, 활성화된 T 세포(문헌[Huard et al., 1994, Immunogenetics 39: 213]), NK 세포(문헌[Triebel et al., 1990, J. Exp. Med. 171: 1393-1405]), 조절 T 세포(문헌[Huang et al., 2004, Immunity 21: 503-513; Camisaschi et al., 2010, J Immunol. 184: 6545-6551; Gagliani et al., 2013, Nat Med 19: 739-746]) 및 형질세포양 수지상 세포(DC)(문헌[Workman et al., 2009, J Immunol 182: 1885-1891])에서 발현된다. LAG-3은 12번 염색체에 위치한 유전자에 의해 암호화되는 막 단백질이며, CD4와 구조적으로 및 유전적으로 관련이 있다. CD4와 유사하게, LAG-3은 세포 표면 상의 MHC 클래스 II 분자와 상호작용할 수 있다(문헌[Baixeras et al., 1992, J. Exp. Med. 176: 327-337; Huard et al., 1996, Eur. J. Immunol. 26: 1180-1186]). MHC 클래스 II에 대한 LAG-3의 직접 결합은 CD4+ T 림프구의 항원-의존성 자극을 하향 조절하는 역할을 한다는 것을 시사하였고(문헌[Huard et al., 1994, Eur. J. Immunol. 24: 3216-3221]), LAG-3 차단은 또한 종양 또는 자가-항원(문헌[Gross et al., 2007, J Clin Invest. 117: 3383-3392]) 및 바이러스 모델(문헌[Blackburn et al., 2009, Nat. Immunol. 10: 29-37]) 모두에서 CD8+ 림프구를 활성화(reinvigorate)하는 것으로 나타났다. 또한, LAG-3의 세포질내 영역은 CD3/TCR 활성화 경로의 하향조절에 관여하는 신호 전달 분자인 LAP(LAG-3-관련 단백질)와 상호작용할 수 있다(문헌[Iouzalen et al., 2001, Eur. J. Immunol. 31: 2885-2891]). 더욱이, CD4+CD25+ 조절 T 세포(Treg)는 활성화시 LAG-3을 발현하는 것으로 나타났으며, 이는 Treg 세포의 억제 활성에 기여한다(문헌[Huang, C. et al., 2004, Immunity 21: 503-513]). LAG-3은 또한 T 세포-의존적 및 독립적 메커니즘 모두에서 Treg 세포에 의해 T 세포 항상성을 음성적으로 조절할 수 있다(문헌[Workman, C. J. and Vignali, D. A., 2005, J. Immunol. 174: 688-695]).

LAG-3은 MHC 클래스 II 분자와 상호작용하는 것으로 나타났다(문헌[Huard et al., CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins, Eur J Immunol. 1995 Sep; 25(9): 2718-21]).

추가적으로, 여러 카이네이스가 관문 저해제로 알려져 있다. 예를 들어, CHEK-1, CHEK-2 및 A2aR.

CHEK-1(CHK 1 카이네이스, CHK1 및 관문 카이네이스 1로도 알려져 있음)은 관문-매개성 세포 주기 정지 및 DNA 손상 및/또는 복제되지 않은 DNA에 대한 반응에서 DNA 복구의 활성화와 관련이 있는 약 54.4-kDa의 세린/트레오닌-단백질 카이네이스이다.

CHEK-2(CHK2 카이네이스, CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1 및 관문 카이네이스 2로도 알려져 있음)는 관문-매개성 세포 주기 정지, DNA-복구 활성화 및 이중-가닥 파손-매개성 세포자멸사에 관여하는 약 60.9-kDa의 세린/트레오닌-단백질 카이네이스이다.

A2aR(아데노신 A2A 수용체, ADORA2A, 아데노신 A2a 수용체, A2aR, ADORA2 및 RDC8로도 알려짐)은 아데노신 및 다른 리간드에 대한 약 44.7-kDa의 다중-통과 막 수용체이다.

일부 실시형태에서, 예시적인 면역치료제는 당업계에 공지된 다른 것들 중에서 PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF 베타, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-베타, TIM-3, SIRP-알파, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS 및/또는 BTNL2를 표적으로 하는 하나 이상의 항체 조절제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 자연 살해(NK) 세포 활성을 증가시키는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 면역 반응의 억제를 저해하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 억제 세포 또는 억제 세포 활성을 저해하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 Treg 활성을 저해하는 작용제 또는 요법이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 저해성 면역 관문 수용체의 활성을 저해하는 작용제이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조합은 화합물 1의 결정질 염 형태 및 면역치료제를 포함하되, 면역치료제는 공동자극 분자의 효능제 또는 활성화제로부터 선택되는 T 세포 조절제를 포함한다. 일 실시형태에서, 공동자극 분자의 효능제는 GITR, OX40, SLAM(예를 들어, SLAMF7), HVEM, LIGHT, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), CD30, CD40, BAFFR, CD7, NKG2C, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제(예를 들어, 효능제 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 효과기 세포 조합은 이중특이성 T 세포 관여자(예를 들어, CD3 및 종양 항원(예를 들어, 특히 EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2)에 결합하는 이중특이성 항체 분자)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 면역치료제는 PD-1 활성의 조절제, PD-L1 활성의 조절제, PD-L2 활성의 조절제, CTLA-4 활성의 조절제, CD28 활성의 조절제, CD80 활성의 조절제, CD86 활성의 조절제, 4-1BB 활성의 조절제, OX40 활성의 조절제, KIR 활성의 조절제, Tim-3 활성의 조절제, LAG3 활성의 조절제, CD27 활성의 조절제, CD40 활성의 조절제, GITR 활성의 조절제, TIGIT 활성의 조절제, CD20 활성의 조절제, CD96 활성의 조절제, IDO1 활성의 조절제, SIRP-알파 활성의 조절제, TIGIT 활성의 조절제, VSIG8 활성의 조절제, BTLA 활성의 조절제, SIGLEC7 활성의 조절제, SIGLEC9 활성의 조절제, ICOS 활성의 조절제, B7H3 활성의 조절제, B7H4 활성의 조절제, FAS 활성의 조절제, BTNL2 활성의 조절제, 사이토카인, 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인, 종양 괴사 인자(TNF) 패밀리의 구성원 또는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드이다.

일부 실시형태에서, 면역치료제는 면역 관문 조절제(예를 들어, 면역 관문 저해제, 예를 들어, PD-1 활성의 저해제, PD-L1 활성의 조절제, PD-L2 활성의 조절제, CTLA-4의 조절제) 또는 CD40 효능제(예를 들어, 항-CD40 항체 분자), (xi) OX40 효능제(예를 들어, 항-OX40 항체 분자) 또는 (xii) CD27 효능제(예를 들어, 항-CD27 항체 분자)이다. 일 실시형태에서, 면역치료제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGF 베타, 갈렉틴 9, CD69, 갈렉틴-1, CD113, GPR56, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 및 TIM-4의 저해제이다. 일 실시형태에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), CTLA-4 또는 이들의 임의의 조합을 저해한다.

일 실시형태에서, 면역치료제는 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H와 같은 T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조합(예를 들어, 본 발명의 화합물 1의 결정질 염 형태와의 조합)에서 사용되는 면역치료제는 공동자극 분자의 활성화제 또는 효능제이다. 일 실시형태에서, 공동자극 분자의 효능제는 CD2, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD30, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제(예를 들어, 효능제 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.

저해성 분자의 저해는 DNA, RNA 또는 단백질 수준에서 수행될 수 있다. 실시형태에서, 저해성 핵산(예를 들어, dsRNA, siRNA 또는 shRNA)은 저해성 분자의 발현을 저해하는데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 저해성 신호의 저해제는 폴리펩타이드, 예를 들어, 가용성 리간드(예를 들어, PD-1-Ig 또는 CTLA-4 Ig) 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 단일클론 항체, 하나 이상의 면역 관문 항원 결합 모이어티를 포함하는 이중특이성 항체, 삼중특이성 항체 또는 저해성 분자에 결합하는 당업계에 공지된 면역 세포-관여 다가 항체/융합 단백질/작제물; 예를 들어, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGF 베타, 갈렉틴 9, CD69, 갈렉틴-1, CD113, GPR56, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, TIM-4 또는 이들의 조합에 결합하는 항체 또는 이의 단편(본 명세서에서 "항체 분자"로도 지칭됨)이다.

일부 실시형태에서, 조합이 화합물 1의 결정질 염 형태 및 면역치료제를 포함하는 경우, 면역치료제는 단일클론 항체 또는 이중특이성 항체이다. 예를 들어, 단일클론 또는 이중특이성 항체는 c-Met 경로의 구성원 및/또는 면역 관문 조절제(예를 들어, 이중특이성 항체는 간세포 성장 인자 수용체(hepatocyte growth factor receptor: HGFR), 및 PD-1, PD-L1, PD-L2 또는 CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-베타, TIM-3, SIRP-알파, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2 또는 CD27에 결합하는 항체와 같은 본 명세서에 기재된 면역 관문 조절제 모두에 결합함)에 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이중특이성 항체는 인간 HGFR 단백질, 및 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4 중 하나에 특이적으로 결합한다.

본 명세서에 기재된 방법의 실시형태 중 일부에서, 면역치료제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, PD-L2 길항제, CTLA-4 길항제, CD80 길항제, CD86 길항제, KIR 길항제, Tim-3 길항제, LAG3 길항제, TIGIT 길항제, CD20 길항제, CD96 길항제 또는 IDO1 길항제이다.

일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 실시형태에서, PD-1에 결합하는 항체는 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(KEYTRUDA®, MK-3475; 머크(Merck)), 피딜리주맙(pidilizumab)(CT-011; 큐어테크 리미티드(Curetech Ltd.)), 니볼루맙(nivolumab)(OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106; 브리스톨 마이어 스퀴브(Bristol Myer Squibb)), MEDI0680(AMP-514; 아스트라제네카(AstraZenenca)/메드이뮨(MedImmune)), REGN2810(리제네론 파마슈티칼스(Regeneron Pharmaceuticals)), BGB-A317(베이진 리미티드(BeiGene Ltd.)), PDR-001(노바티스(Novartis)) 또는 STI-A1110(소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics))이다. 일부 실시형태에서, PD-1에 결합하는 항체는 PCT 공개 WO 2014/179664에 기술되어 있으며, 예를 들어, APE2058, APE1922, APE1923, APE1924, APE 1950 또는 APE1963(아납티바이오(Anaptysbio))로 확인된 항체 또는 임의의 이들 항체의 CDR 영역을 함유하는 항체이다. 다른 실시형태에서, PD-1 길항제는 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 도메인을 포함하는 융합 단백질, 예를 들어, AMP-224(아스트라제네카/메드이뮨)이다. 다른 실시형태에서, PD-1 길항제는 펩타이드 저해제, 예를 들어, AUNP-12(오리진(Aurigene))이다.

일부 실시형태에서, PD-L1 길항제는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 실시형태에서, PD-L1에 결합하는 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab)(RG7446, MPDL3280A; 제넨테크), MEDI4736(아스트라제네카/메드이뮨), BMS-936559(MDX-1105; 브리스톨 마이어 스퀴브), 아벨루맙(avelumab)(MSB0010718C; 머크 KGaA), KD033(카드몬(Kadmon)), KD033 또는 STI-A1014의 항체 부분(소렌토 테라퓨틱스)이다. 일부 실시형태에서, PD-L1에 결합하는 항체는 그 개시내용 전체가 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 PCT 공개 WO 2014/055897에 기술되어 있으며, 예를 들어, Ab-14, Ab-16, Ab-30, Ab-31, Ab-42, Ab-50, Ab-52 또는 Ab-55, 또는 임의의 이들 항체의 CDR 영역을 함유하는 항체이다.

일부 실시형태에서, CTLA-4 길항제는 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 실시형태에서, CTLA-4에 결합하는 항체는 이필리무맙(ipilimumab)(YERVOY®; 브리스톨 마이어 스퀴브) 또는 트레멜리무맙(tremelimumab)(CP-675, 206; 화이자(Pfizer))이다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 길항제는 CTLA-4 융합 단백질 또는 가용성 CTLA-4 수용체, 예를 들어, KARR-102(카 메디칼 리미티드(Kahr Medical Ltd.))이다.

일부 실시형태에서, LAG3 길항제는 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 실시형태에서, LAG3에 결합하는 항체는 IMP701(프리마 바이오메드(Prima BioMed)), IMP731(프리마 바이오메드/글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), BMS-986016(브리스톨 마이어 스퀴브), LAG525(노바티스) 및 GSK2831781(글락소스미스클라인)이다. 일부 실시형태에서, LAG3 길항제는 가용성 LAG3 수용체, 예를 들어, IMP321(프리마 바이오메드)을 포함한다.

일부 실시형태에서, KIR 길항제는 KIR에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 실시형태에서, KIR에 결합하는 항체는 리릴루맙(lirilumab)(브리스톨 마이어 스퀴브/이네이트 파르마(Innate Pharma))이다.

일부 실시형태에서, 면역치료제는 사이토카인, 예를 들어, 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인 또는 종양 괴사 인자 패밀리의 구성원이다. 일부 실시형태에서, 사이토카인은 IL-2, IL15 또는 인터페론-감마이다.

임의의 위의 양태 또는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 것들의 일부 실시형태에서, 암은 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암(NSCLC)), 신장 암(예를 들어, 신장 요로상피 암종), 방광암(예를 들어, 방광 요로상피(이행세포) 암종), 유방암, 결장직장암(예를 들어, 결장 선암종), 난소암, 췌장암, 위 암종, 식도암, 중피종, 흑색종(예를 들어, 피부 흑색종), 두경부 암(예를 들어, 두경부 편평세포암종(HNSCC)), 갑상선암, 육종(예를 들어, 연조직 육종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 골원성 육종, 골육종, 연골육종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 평활근육종 또는 횡문근육종), 전립선암, 교아종, 자궁경부 암, 흉선 암종, 백혈병(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수구성 백혈병(AML), 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 호산구성 백혈병 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)), 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종(NHL)), 골수종(예를 들어, 다발성 골수종(MM)), 균상식 육종, 메르켈 세포암, 혈액 악성 종양, 혈액 조직의 암, B 세포암, 기관지암, 위 암, 뇌 또는 중추 신경계 암, 말초 신경계 암, 자궁 또는 자궁내막암, 구강 또는 인두의 암, 간암, 고환암, 담도암, 소장 또는 맹장암, 침샘암, 부신암, 부신피질 암종, 선암종, 염증성 근섬유아세포 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 결장 암, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 장애(MPD), 진성다혈구증, 연골종, 윤활막종, 유잉 종양, 편평세포암종, 기저 세포암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 수질 암종, 기관지 암종, 신세포암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름스 종양, 방광암종, 상피 암종, 신경교종, 역형성 성상세포종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경교종, 수막종, 신경아세포종, 망막아종, 여포성 림프종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 간세포암종, 갑상선암, 소세포암, 본태성 혈소판증가증, 원인불명 골수화생, 과다호산구 증후군, 전신 비만세포증, 가족성 과다호산구증가증, 신경내분비 암 또는 카르시노이드 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

임의의 위의 양태 또는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 것들의 일부 실시형태에서, 대상체의 암 또는 종양은 면역 관문 저해(예를 들어, PD-1 길항제 또는 PD-L1 길항제와 같은 본 명세서에 기재된 임의의 면역 관문 저해제)에 반응하지 않거나 또는 대상체의 암 또는 종양은 면역 관문 저해(예를 들어, PD-1 길항제 또는 PD-L1 길항제와 같은 본 명세서에 기재된 임의의 면역 관문 저해제)에 대한 초기 반응 후에 진행되었다.

다양한 실시형태에서, 면역치료제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 이러한 정의 내에서, 면역 관문 저해제는 이중특이성 항체 및 당업계에 공지된 면역 세포-관여 다가 항체/융합 단백질/작제물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체를 포함하는 면역치료제는 2가이며, 면역 관문 분자의 동일한 에피토프, 동일한 면역 관문 분자의 2개의 상이한 에피토프 또는 2개의 상이한 면역 관문의 상이한 에피토프에 결합하는 이중특이성 항체를 포함할 수 있다.

당업자는 CTLA4, PD1, PD-L1 TIM-3, LAG-3, 다양한 B-7 리간드, B7H3, B7H4, CHK 1 및 CHK2 카이네이스, BTLA, A2aR, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-베타, SIRP-알파, TIGIT, VSIG8, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, FAS, BTNL2 및 본 명세서에 기재된 조합에 사용하기 위한 다른 것들 중 하나 이상을 표적화하기 위해 당해 분야에 공지된 여러 이중특이성 항체 형식을 구현할 수 있다.

다양한 실시형태에서, 면역치료제는 면역 세포-관여 다가 항체/융합 단백질/작제물을 포함할 수 있다.

본 개시내용의 실시형태에서, 관문 저해제는 화합물 1의 결정질 염 형태와 조합되어 원발성 종양 또는 암이 다른 부위로 전이되거나 또는 전이성 종양 또는 원발성 종양 또는 암으로부터 멀리 떨어진 다른 부위에서 암이 형성되거나 확립되는 것을 감소시키거나 저해하여 종양 또는 암 재발 또는 종양 또는 암 진행을 저해 또는 감소시키는데 사용된다.

본 개시내용의 추가의 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태 및 향상된 치료적 이점과 보다 관리 가능한 독성을 갖는 강력하고 지속적인 면역 반응을 유도할 가능성이 있는 관문 저해제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 병용 요법이 본 명세서에 제공된다.

본 개시내용의 추가의 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태 및 면역 관문 저해제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 병용 요법이 본 명세서에 제공된다. 본 개시내용의 실시형태에서, 관문 저해제와 상승적으로 작용하는 본 발명의 화합물 1의 결정질 염 형태를 사용함으로써 암을 치료하고/하거나 전이의 확립을 예방하는 방법이 본 명세서에 제공된다.

추가의 실시형태에서, 본 개시내용은 다음 중 하나 이상을 위한 방법을 제공한다: 1) 전이를 잠재적으로 발생시키거나 발생시키는 종양 또는 암세포의 성장, 증식, 이동성 또는 침윤성의 감소 또는 저해, 2) 원발성 종양 또는 암과 구별되는 하나 이상의 다른 부위, 위치 또는 영역으로의 원발성 종양 또는 암에서 발생하는 전이의 형성 또는 확립의 감소 또는 저해; 3) 전이가 형성되거나 또는 확립된 후 원발성 종양 또는 암과 구별되는 하나 이상의 다른 부위, 위치 또는 영역에서의 전이의 성장 또는 증식의 감소 또는 저해, 4) 전이가 형성되거나 또는 확립된 후 추가적인 전이의 형성 또는 확립의 감소 또는 저해, 5) 연장된 전체 생존기간, 6) 연장된 무진행 생존기간 또는 7) 질환 안정화. 방법은 본 발명의 화합물 1의 결정질 염 형태를 본 명세서에 기재된 바와 같은 관문 저해제와 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 실시형태에서, 면역치료제와 조합된 화합물 1의 결정질 염 형태의 투여는 하나 이상의 유해한(신체적) 증상 또는 세포 증식성 또는 세포 과증식성 장애, 신생물, 종양 또는 암 또는 전이의 존재와 관련된 결과를 완화 또는 개선시키는 것과 같은 주어진 대상체의 병태의 검출 가능한 또는 측정 가능한 개선, 즉, 치료적 이점 또는 유익한 효과를 제공한다.

치료적 이점 또는 유익한 효과는 병태 또는 병리의 임의의 객관적 또는 주관적, 일시적, 임시적 또는 장기적 개선 또는 신생물, 종양 또는 암 또는 전이와 같은 세포 증식성 또는 세포 과증식성 장애와 관련되거나 또는 이로 인해 유발되는 유해한 증상의 발병, 중증도, 지속기간 또는 빈도의 감소이다. 이는 생존기간을 늘릴 수 있다. 본 개시내용에 따른 치료 방법의 만족스러운 임상 종점은, 예를 들어, 하나 이상의 관련된 병리, 유해한 증상 또는 합병증의 중증도, 지속기간 또는 빈도의 점진적 또는 부분적 감소 또는 신생물, 종양 또는 암 또는 전이와 같은 세포 증식성 또는 세포 과증식성 장애의 생리학적, 생화학적 또는 세포 징후 또는 특성 중 하나 이상의 저해 또는 역전이 있을 때 달성된다. 따라서, 치료적 이점 또는 개선은 표적 증식 세포(예를 들어, 신생물, 종양 또는 암 또는 전이)의 파괴 또는 신생물, 종양 또는 암 또는 전이와 같은 세포 증식성 또는 세포 과증식성 장애와 관련되거나 또는 이에 의해 유발되는 하나 이상의, 대부분 또는 모든 병리, 유해한 증상 또는 합병증의 제거(ablation)일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 그러나, 치료적 이점 또는 개선이 모든 표적 증식 세포(예를 들어, 신생물, 종양 또는 암 또는 전이)의 치유 또는 완전한 파괴 또는 신생물, 종양 또는 암 또는 전이와 같은 세포 증식성 또는 세포 과증식성 장애와 관련되거나 또는 이에 의해 유발되는 모든 병리, 유해한 증상 또는 합병증의 제거를 필요로 하는 것은 아니다. 예를 들어, 종양 또는 암세포 덩어리의 부분적 파괴, 또는 종양 또는 암의 진행 또는 악화를 저해하여 종양 또는 암 덩어리, 크기 또는 세포 수의 안정화는 종양 또는 암 덩어리, 크기 또는 세포의 일부 또는 대부분이 남아 있더라도, 수일, 수주 또는 수개월 동안만 사망률을 낮추고 수명을 연장할 수 있다.

치료적 이점의 특정한 비제한적인 예는 신생물, 종양 또는 암 또는 전이 부피(크기 또는 세포 덩어리) 또는 세포의 수의 감소; 신생물, 종양 또는 암 부피(예를 들어, 안정화)의 증가의 저해 또는 예방; 신생물, 종양 또는 암 진행, 악화 또는 전이의 둔화 또는 저해; 또는 신생물, 종양 또는 암 증식, 성장 또는 전이의 저해를 포함한다.

본 개시내용의 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태와의 병용 요법에서 면역치료제의 투여는, 다음 중 하나 이상을 포함하는 irRC(시점 반응 평가로부터 유래되고, 종양 덩어리(tumor burden)에 기초함)에 따른 검출 가능한 또는 측정 가능한 개선 또는 전체 반응을 제공한다: (i) irCR--측정 가능 여부에 관계없이 모든 병변의 완전한 소멸 또는 새로운 병변 없음(처음 문서로 기록된 날짜로부터 최소 4주 이상 반복적이고 연속적인 평가에 의한 확인), (ii) irPR--기준선에 비해 50% 이상의 종양 덩어리의 감소(처음 문서화된 후 적어도 4 주 연속 평가에 의해 확인됨).

선택적으로, 임의의 본 명세서에 기재된 방법은 즉시 효과가 나타나지 않을 수 있다. 예를 들어, 치료는 신생물, 종양 또는 암세포 수 또는 덩어리의 증가가 뒤따를 수 있지만, 시간이 지남에 따라 주어진 대상체에서 종양 세포 덩어리, 크기 또는 세포의 수의 궁극적인 안정화 또는 감소가 후속적으로 발생할 수 있다.

저해, 감소, 저감, 지연 또는 예방될 수 있는 신생물, 종양, 암 및 전이와 관련된 추가적인 유해한 증상 및 합병증은, 예를 들어, 메스꺼움, 식욕 부진, 무기력, 통증 및 불편함을 포함한다. 따라서, 세포 과증식성 장애와 관련되거나 또는 이에 의해 유발되는 유해한 증상 또는 합병증의 중증도, 지속기간 또는 빈도의 부분적 또는 완전한 저감 또는 감소, 증가된 에너지, 식욕, 심리적 웰빙과 같은 대상체의 삶의 질 및/또는 웰빙의 개선은 모두 치료적 이점의 특정한 비제한적인 예이다.

따라서, 치료적 이점 또는 개선은 또한 치료되는 대상체의 삶의 질의 주관적인 개선을 포함할 수 있다. 추가적인 실시형태에서, 방법은 대상체의 수명(생존)을 연장(prolong)하거나 또는 연장(extend)한다. 추가의 실시형태에서, 방법은 대상체의 삶의 질을 개선한다.

일 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태와의 병용 요법에서 면역치료제의 투여는 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 질환 상태 및 진행의 하나 이상의 마커에서 임상적으로 관련된 개선을 초래한다: (i) 전체 생존, (ii) 무진행 생존, (iii) 전체 반응률, (iv) 전이성 질환의 감소, (v) 종양에 따른 탄수화물 항원 19.9(CA19.9) 및 발암성 항원(CEA) 또는 기타와 같은 종양 항원의 순환 수준, (vii) 영양 상태(중량, 식욕, 혈청 알부민), (viii) 통증 조절 또는 진통제 사용 및 (ix) CRP/알부민 비.

면역치료제와 조합된 화합물 1의 결정질 염 형태를 이용한 치료는 선천성 면역 및 1형 면역의 발달뿐만 아니라, 적절한 면역 기능을 보다 효율적으로 회복시키는 면역조절을 포함하는 보다 복잡한 면역을 발생시킨다.

다양한 예시적인 방법에서, 관심 있는 관문 분자(예를 들어, PD-1)에 대해 지시된 관문 저해제 항체(단일클론 또는 다중클론, 이중특이성, 삼중특이성 또는 면역 세포-관여 다가 항체/융합 단백질/작제물)는 시퀀싱될 수 있고, 그 다음 폴리뉴클레오타이드 서열은 발현 또는 증식을 위해 벡터로 클로닝될 수 있다. 관심 있는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 서열은 숙주 세포의 벡터에서 유지될 수 있고, 그 다음 숙주 세포는 추후 사용을 위해 증식되고 냉동될 수 있다. 세포 배양에서 재조합 단일클론 항체의 생산은 당업계에 공지된 수단에 의해 B 세포로부터 항체 유전자의 클로닝을 통해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Tiller et al., 2008, J. Immunol. Methods 329: 112]; 미국 특허 제7,314,622호 참조.

본 개시내용에 따른 화합물 1의 결정질 염 형태를 함유하는 약제학적 조성물은 전형적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제에 분산된 유효량의 화합물 1의 결정질 염 형태, 면역치료제 및/또는 둘 다를 포함할 것이다. 어구 "약제학적으로 또는 약리학적으로 허용 가능한"은 적절하게는, 예를 들어, 인간과 같은 동물에게 투여될 때 유해 반응, 알레르기 반응 또는 기타 바람직하지 않은 반응을 유발하지 않는 분자 독립체 및 조성물을 지칭한다. 화합물 1의 결정질 염 형태를 함유하는 약제학적 조성물의 제조는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 21^st Ed., (Lippincott, Williams and Wilkins Philadelphia, PA, 2006)]에 예시되어 있는 바와 같이 본 개시내용에 비추어 당업자에게 공지될 것이다. 더욱이, 동물(예를 들어, 인간) 투여의 경우, 제제는 멸균성, 발열원성, 일반적인 안전성 및 순도 기준을 충족하여야 함이 이해될 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이 면역치료제와 혼합된 화합물 1의 결정질 염 형태를 함유하는 조합 조성물에 대한 약리학적으로 허용 가능한 부형제의 구체적인 예는 보레이트 완충액 또는 멸균 식염수 용액(0.9% NaCl)이다.

면역치료제, 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용되는 면역 관문 조절제 항체의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 21^st Ed., (Lippincott, Williams and Wilkins Philadelphia, PA, 2006)]에 충분히 기술되고 예시된 바와 같이 목적하는 순도를 갖는 항체를 선택적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 동결건조된 제형 또는 수용액 및/또는 현탁액의 형태로 보관용으로 제조될 수 있다. 허용 가능한 부형제, 완충액 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수여체(recipient)에게 무독성이며, 본 개시내용의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및/또는 비-수성 부형제, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일 및 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스터를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제, 완충액, 예컨대, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산의 사용에 의해 유지될 수 있다. 항산화제에는, 예를 들어, (1) 수용성 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대, 아스코르빌 팔미테이트, 뷰틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 뷰틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대, 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타타르산, 인산 등; 보존제(예컨대, 옥타데-실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 뷰틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기)이 포함될 수 있다. 다른 예시적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대, 폴리바이닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대, EDTA; 당, 예컨대, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대, 소듐; 금속 복합체(예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대, TWEEN™, PLURONICS™또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다.

하나의 예시적인 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대략적인 생리학적 조건에 요구되는 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 보조 물질, 예컨대, pH 조절제 및 완충제 및 독성 조절제, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드 및 소듐 락테이트를 선택적으로 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 관문 저해제 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 당업계에 공지된 동결건조 및 재구성 기법에 따라 사용하기 전에 보관을 위해 제형화되고 동결건조될 수 있고, 적합한 부형제에서 재구성될 수 있다. 하나 이상의 관문 저해제 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 함유하는 하나의 예시적인 약제학적 조성물에서, 조성물은 정맥내 또는 피하 투여를 위한 하나 이상의 관문 저해제 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 멸균, 무보존제 용액으로서 제형화된다. 제형은 1회용, 미리충전된 펜, 예를 들어, 약 1㎖의 미리충전된 유리 주사기를 포함하는 1회용, 또는 1회용 기관용 바이알로 공급될 수 있다. 바람직하게는, 관문 저해제 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물은 투명하고 무색이며, 약 6.9 내지 5.0의 pH, 바람직하게는 6.5 내지 5.0의 pH 및 훨씬 더 바람직하게는 약 6.0 내지 약 5.0 범위의 pH를 갖는다. 다양한 실시형태에서, 약제학적 조성물을 포함하는 제형은 재구성되어 대상체에 투여될 때, 용액 ㎖당 약 500㎎ 내지 약 10㎎ 또는 약 400㎎ 내지 약 20㎎ 또는 약 300㎎ 내지 약 30㎎ 또는 약 200㎎ 내지 약 50㎎의 관문 저해제 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 함유할 수 있다. 예시적인 주사 또는 주입 부형제는 비경구 투여, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하 투여를 위한 만니톨, 시트르산 일수화물, 2염기성 소듐 포스페이트 이수화물, 1염기성 소듐 포스페이트 이수화물, 폴리소르베이트 80, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트 및 물을 포함할 수 있다.

또 다른 예시적인 실시형태에서, 하나 이상의 면역치료제 또는 이의 항원-결합 단편은 1 ㎎/㎖ 내지 75 ㎎/㎖ 또는 더욱 바람직하게는, 약 5 ㎎/㎖ 내지 60 ㎎/㎖ 또는 훨씬 더 바람직하게는, 약 10 ㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖ 또는 훨씬 더 바람직하게는, 약 10 ㎎/㎖ 내지 40 ㎎/㎖의 항체와 약 5 내지 6 범위의 pH의 소듐 아세테이트, 폴리소르베이트 80 및 소듐 클로라이드를 포함하는 멸균 수용액으로 정맥내 또는 피하 투여를 위해 제형화된다. 바람직하게는, 정맥내 또는 피하 제형은 5 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 15 ㎎/㎖, 20 ㎎/㎖, 25 ㎎/㎖, 30 ㎎/㎖, 35 ㎎/㎖, 40 ㎎/㎖, 45 ㎎/㎖ 또는 50 ㎎/㎖의 면역치료제, 예를 들어, 면역 관문 저해제 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 20mM 소듐 아세테이트, 0.2 ㎎/㎖의 폴리소르베이트 80 및 140mM 소듐 클로라이드(pH 5.5)를 포함하는 멸균 수용액이다. 또한, 관문 저해제 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 용액은 많은 다른 화합물 중에서, 히스티딘, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 글리신, 폴리(에틸렌)글리콜, EDTA, 메티오닌 및 이들의 임의의 조합 및 관련 기술분야에 공지된 많은 다른 화합물을 포함할 수 있다.

일 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 다음 성분을 포함한다: 5㎎ 내지 500㎎의 본 개시내용의 면역치료제 또는 이의 항원-결합 단편, 10mM 히스티딘, 5% 수크로스 및 0.01% 폴리소르베이트 80(pH 5.8), 화합물 1의 결정질 염 형태. 이 조성물은 동결건조된 분말로서 제공될 수 있다. 분말이 전체 부피로 재구성될 때, 조성물은 동일한 제형을 유지한다. 대안적으로, 분말은 절반 부피로 재구성될 수 있으며, 이 경우 조성물은 10㎎ 내지 500㎎의 본 개시내용의 면역치료제 또는 이의 항원-결합 단편, 20mM 히스티딘, 10% 수크로스 및 0.02% 폴리소르베이트 80(pH 5.8)을 포함한다.

일 실시형태에서, 용량의 일부는 정맥내 볼루스에 의해 투여되고, 나머지는 면역치료제 제형의 주입에 의해 투여된다. 예를 들어, 면역치료제 또는 이의 항원-결합 단편의 약 0.001 내지 약 200 ㎎/㎏, 예를 들어, 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏의 정맥내 주사는 볼루스로 주어질 수 있고, 항체 용량의 나머지는 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 미리 결정된 용량의 면역치료제 또는 이의 항원-결합 단편이, 예를 들어, 2시간 내지 5시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.

추가의 실시형태에서, 용량의 일부는 볼루스 형태의 피하 주사 및/또는 주입으로 투여되고, 나머지는 면역치료제 제형의 주입에 의해 투여된다. 일부 예시적인 용량에서, 면역치료제 제형은 면역치료제 또는 이의 항원-결합 단편의 약 0.001 내지 약 200 ㎎/㎏, 예를 들어, 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 범위의 용량의 정맥내 주사로 피하로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용량은 볼루스로 주어질 수 있고, 면역치료제 용량의 나머지는 피하 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 미리 결정된 용량의 면역치료제 또는 이의 항원-결합 단편이, 예를 들어, 2시간 내지 5시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.

본 명세서에서 제형은 또한 치료 중인 특정 적응증, 바람직하게는 서로 유해하게 영향을 미치는 상보적 활성을 갖는 것에 필요한 하나 이상의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 다른 특이성을 갖는 하나 이상의 면역치료제를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로 또는 이에 더하여, 조성물은 항-염증제, 화학요법제, 세포독성제, 사이토카인, 성장 저해성 작용제 및/또는 소분자 길항제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 제공된다.

생체내 투여에 사용되는 제형은 멸균 또는 거의 멸균이어야 한다. 이는 멸균된 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.

다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 예시적인 제형은 약제학적 제형의 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 부형제 또는 하나 이상의 다른 부속 성분과 회합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 단일-용량 또는 다중-용량 단위로 패키징하는 단계를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태를 포함하는 조성물은 또한 소낭으로 전달될 수 있고, 면역치료제는 동일한 리포솜 제형으로 또는 화합물 1의 결정질 염 형태를 함유하는 리포솜 제형과 상용성인 별개의 제형으로 전달될 수 있다. 일부 예시적인 예에서, 하나 이상의 리포솜 표면 모이어티, 예를 들어, 목적하는 종양 표면 항원, 수용체, 성장 인자, 당단백질, 당지질 또는 신생항원을 표적으로 하는 폴리에틸렌 글리콜, 항체 및 이의 항체 단편을 함유하는 리포솜은 특정 세포 또는 기관으로 선택적으로 수송되어 표적화된 약물 전달을 향상시킨다.

또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태는 소낭, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다(문헌[Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., in LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, N.Y., pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327] 참조; 전반적으로 본서 참조).

또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태, 또는 조합물을 함유하는 조성물, 또는 면역치료제를 함유하는 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Langer, 상기; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)] 참조). 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태의 제어 방출은 지속, 중간, 박동 또는 교대 방출을 제공하기 위해 중합체 물질을 포함할 수 있다(문헌[MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY, DRUG PRODUCT DESIGN AND PERFORMANCE, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983)] 참조; 또한, 문헌[Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351(1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)] 참조). 문헌[Langer(Science 249: 1527-1533(1990)]의 리뷰에서 논의된 다른 제어-방출 시스템이 사용될 수 있다.

선택된 매질에서 활성 성분(들)의 최적 농도는 당업자에게 잘 알려진 절차에 따라 경험적으로 결정될 수 있으며, 목적하는 궁극적인 약제학적 제형 및 사용될 용도에 따라 달라질 것이다.

본 개시내용은 또한 적어도 화합물 1의 결정질 염 형태 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 관문 저해제 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함할 본 개시내용의 약제학적 조성물의 성분 중 하나 이상으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 다른 실시형태에서, 키트는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 희석제를 제공하는 하나 이상의 추가 용기를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 키트는 적어도 하나의 용기를 포함할 수 있되, 용기는 화합물 1의 결정질 염 형태, 본 개시내용의 관문 저해제 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 키트는 또한 관문 분자-매개성 질환 또는 장애의 치료를 위해 최종 약제학적 조성물을 제조하고 이를 필요로 하는 대상체에 투여하기 위한 지침의 세트를 포함할 수 있다.

본 개시내용의 일부 실시형태에서, 면역치료제는 암에 걸린 대상체를 치료하기 위해 화합물 1의 결정질 염 형태와 조합하여 투여될 수 있는 면역 세포의 집단이다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 관심 있는 항원에 결합하는 수용체를 포함하는(예를 들어, 발현하는) 백혈구(유핵 백혈구)와 같은 면역 세포의 집단이다. 본 개시내용의 백혈구는, 예를 들어, 호중구, 호산구, 호염기구, 림프구 또는 단핵구일 수 있다. 일부 실시형태에서, 백혈구는 림프구이다. 림프구의 예는 T 세포, B 세포, 자연 살해(NK) 세포 또는 NKT 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, T-세포는 CD4+ Th(T 헬퍼) 세포, CD8+ 세포독성 T 세포, γδT 세포 또는 조절(억제) T 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 수지상 세포이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 면역 세포는 항원-결합 수용체를 발현하도록 유전적으로 조작된다. 세포는 조작된(외인성) 핵산을 함유하는 경우, "조작된" 것으로 간주된다. 본 개시내용의 조작된 핵산은 임의의 공지의(예를 들어, 종래의) 방법에 의해 세포에 도입될 수 있다. 예를 들어, 조작된 핵산은 전기천공법(예를 들어, 문헌[Heiser W. C. Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology.TM. 2000; 130: 117-134] 참조), 화학물질(예를 들어, 칼슘 포스페이트 또는 지질), 형질감염(예를 들어, 문헌[Lewis W. H., et al., Somatic Cell Genet. 1980 May; 6(3): 333-47; Chen C., et al., Mol Cell Biol. 1987 August; 7(8): 2745-2752] 참조), 재조합 플라스미드를 함유하는 세균성 원형질과의 융합체(예를 들어, 문헌[Schaffner W. Proc Natl Acad Sci USA. 1980 April; 77(4): 2163-7] 참조), 정제된 DNA의 세포의 핵 내로의 직접 미세주사(예를 들어, 문헌[Capecchi M. R. Cell. 1980 November; 22(2 Pt 2): 479-88] 참조) 또는 레트로바이러스 전달에 의해 세포에 도입될 수 있다.

본 개시내용의 일부 양태는 암에 걸린 대상체로부터 면역 세포(예를 들어, T-세포)를 단리하고, (예를 들어, 키메라 항원 수용체와 같은 항원-결합 수용체를 발현하도록) 면역 세포를 유전자 조작하고, 생체외에서 세포를 증식시킨 다음, 면역 세포를 대상체에 재도입하는 것을 포함하는 "입양 세포" 접근법을 제공한다. 이러한 방법은 종래의 유전자 전달 및 백신 접종 방법에 의해 달성될 수 있는 것에 비해 대상체에서 더 많은 수의 조작된 면역 세포를 생성한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 대상체로부터 단리되고, 유전적 변형 없이 생체외에서 증식된 다음 대상체에 재도입된다.

본 개시내용의 면역 세포는 본 명세서에 제공된 바와 같이 외인성으로 전달된 핵산에 의해 암호화된 항원과 같은 항원에 결합하는 수용체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 백혈구는 항원에 결합하는 수용체를 발현하도록 변형된다(예를 들어, 유전적으로 변형됨). 수용체는 일부 실시형태에서, 자연 발생적 항원 수용체(면역 세포에서 정상적으로 발현됨), 재조합 항원 수용체(면역 세포에서 정상적으로 발현되지 않음) 또는 키메라 항원 수용체(CAR)일 수 있다. 본 개시내용에 포함되는 자연 발생적 및 재조합 항원 수용체는 T 세포 수용체, B 세포 수용체, NK 세포 수용체, NKT 세포 수용체 및 수지상 세포 수용체를 포함한다. "키메라 항원 수용체"는 종양 세포에 의해 발현된 항원을 인식하고 이에 결합하도록 조작된 인공의 면역 세포 수용체를 지칭한다. 일반적으로, CAR은 T 세포에 대해 설계되며, T-세포 수용체(TcR) 복합체의 신호전달 도메인과 및 항원-인식 도메인(예를 들어, 항체의 단일쇄 단편(scFv))의 키메라이다(문헌[Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8): 498-505], 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨).

일부 실시형태에서, 항원 결합 수용체는 키메라 항원 수용체(CAR)이다. CAR을 발현하는 T 세포는 "CAR T 세포"로 지칭된다. 일부 실시형태에서, CAR T 세포 수용체는 T-세포 수용체(TcR) 복합체의 신호전달 도메인 및 항원-인식 도메인(예를 들어, 항체의 단일쇄 단편(scFv))을 포함한다(문헌[Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8): 498-505], 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨).

CAR에는 4개의 세대가 있으며, 이들 각각은 상이한 성분을 함유한다. 1세대 CAR은 힌지 및 막관통 도메인을 통해 T-세포 수용체의 CD3제타(제타 또는 z) 세포내 신호전달 도메인에 항체-유래 scFv를 연결한다. 2세대 CAR은 공동자극 신호를 제공하기 위해 추가적인 도메인, 예를 들어, CD28, 4-1BB(41BB) 또는 ICOS를 포함한다. 3세대 CAR은 TcR CD3-제타 사슬과 융합된 2개의 공동자극 도메인을 함유한다. 3세대 공동자극 도메인은, 예를 들어, CD3z, CD27, CD28, 4-1BB, ICOS 또는 OX40의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, CAR은 일반적으로 단일쇄 가변성 단편(scFv), 힌지, 막관통 도메인 및 CD3Z 및/또는 공동-자극성 분자로부터 유래되는 1개(1세대), 2개(2세대) 또는 3개(3세대) 신호전달 도메인을 갖는 엔도도메인으로부터 유래되는 엑토도메인(예를 들어, CD3)을 포함한다(문헌[Maude et al., Blood. 2015; 125(26): 4017-4023; Kakarla and Gottschalk, Cancer J. 2014; 20(2): 151-155)], 이의 개시내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨).

일부 실시형태에서, 키메라 항원 수용체(CAR)는 4세대 CAR로도 알려져 있는 보편적인 사이토카인 살해(T-cell redirected for universal cytokine killing: TRUCK)를 위해 재지시된 T-세포이다. TRUCK는 표적화된 조직, 예를 들어, 표적화된 종양 조직에 축적되는 형질전환 사이토카인을 생성 및 방출하기 위한 비히클로서 사용되는 CAR-재지시된 T-세포이다. 형질전환 사이토카인은 표적의 CAR 결합시 방출된다. TRUCK 세포는 표적에 다양한 치료적 사이토카인을 침착시킬 수 있다. 이는 표적화된 부위에서 치료적 농도를 초래하고 전신 독성을 피할 수 있다.

CAR은 전형적으로 기능적 특성이 다르다. T-세포 수용체의 CD3제타 신호전달 도메인은 결합될 때 T-세포의 증식을 활성화하고 유도할 것이지만, 무반응(anergy)을 유발할 수 있다(신체 방어 메커니즘에 의한 반응의 결여로 말초 림프구 내성을 직접 유도함). 림프구는 특정 항원에 반응하지 않을 때 무반응으로 간주된다. 2세대 CAR에 공동자극 도메인을 추가하면 변형된 T-세포의 복제 능력과 지속성이 향상되었다. 유사한 항종양 효과가 CD28 또는 4-1BB CAR이 있는 시험관내에서 관찰되었지만, 전임상 생체내 연구는 4-1BB CAR이 우수한 증식 및/또는 지속성을 생성할 수 있음을 시시한다. 임상 시험은 이러한 2세대 CAR 모두 생체내에서 실질적인 T-세포 증식을 유도할 수 있지만, 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CAR은 더 오랜 지속을 나타냄을 시사한다. 3세대 CAR은 효능을 증대시키기 위해 여러 신호전달 도메인(공동자극)과 결합한다. 4세대 CAR은 T-세포 반응을 조절하기 위해 CAR T-세포에 의해 방출되는 형질전환 사이토카인에 대한 구성적 또는 유도성 발현 카세트로 추가적으로 변형된다. 예를 들어, 그 개시내용 전체가 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8): 498-505; Chmielewski and Hinrich, Expert Opinion on Biological Therapy. 2015; 15(8): 1145-1154] 참조.

일부 실시형태에서, 예시적인 면역치료제는 1세대 키메라 항원 수용체 CAR이다. 일부 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 2세대 CAR이다. 일부 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 3세대 CAR이다. 일부 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 4세대 CAR 또는 보편적인 사이토카인 살해에 대해 재지시된 T-세포(TRUCK)이다.

일부 실시형태에서, 키메라 항원 수용체(CAR)는 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 포함하는 세포외 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 완전한 인간이다. 일부 실시형태에서, CAR의 항원 결합 도메인은 하나 이상의 항원에 대해 특이적이다. 일부 실시형태에서, "스페이서" 도메인 또는 "힌지" 도메인은 CAR의 세포외 도메인(항원 결합 도메인 포함)과 막관통 도메인 사이 또는 CAR의 세포질 도메인과 막관통 도메인 사이에 위치된다. "스페이서 도메인"은 막관통 도메인을 폴리펩타이드 사슬의 세포외 도메인 및/또는 세포질 도메인에 연결하는 기능을 하는 임의의 올리고펩타이드 또는 폴리펩타이드를 지칭한다. "힌지 도메인"은 CAR 또는 이의 도메인에 유연성을 제공하거나 또는 CAR 또는 이의 도메인의 입체 장애를 방지하는 기능을 하는 임의의 올리고펩타이드 또는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 스페이서 도메인 또는 힌지 도메인은 최대 300개의 아미노산(예를 들어, 10개 내지 100개의 아미노산 또는 5개 내지 20개의 아미노산)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 스페이서 도메인(들)은 CAR의 다른 영역에 포함될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 CAR은 종양 항원에 특이적인 단일쇄 Fv(scFv)와 같은 항원 결합 도메인을 포함한다. 결합 도메인의 선택은 표적 세포의 표면을 정의하는 리간드의 유형 및 수에 따라 다르다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은 암 또는 자가면역 질환과 같은 특정 질환 상태와 관련된 표적 세포에서 세포 표면 마커로서 작용하는 리간드를 인식하도록 선택될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 CAR에서 항원 결합 도메인에 대한 리간드로서 작용할 수 있는 세포 표면 마커의 예는 암세포 및/또는 다른 형태의 병든 세포와 관련된 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 본 명세서에 제공된 바와 같이 조작된 핵산에 의해 암호화된 종양 세포 상의 항원에 특이적으로 결합하는 목적하는 항원 결합 도메인을 조작함으로써 관심 있는 종양 항원을 표적화하도록 조작된다.

표적 또는 에피토프에 "특이적으로 결합"하는 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)은 당업계에서 이해되는 용어이며, 이러한 특이적 결합을 결정하는 방법도 또한 당업계에 공지되어 있다. 분자가 대체 표적과 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 지속기간 및/또는 더 큰 친화도로 반응하거나 또는 회합하는 경우, 분자는 "특이적 결합"을 나타낸다고 한다. 제1 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)은 제2 표적 항원에 특이적으로 결합하거나 또는 결합하지 않을 수 있다. 이와 같이, "특이적 결합"은 (배타적 결합을 포함할 수는 있지만) 배타적 결합을 반드시 필요로 하지는 않는다.

일부 실시형태에서, CAR을 발현하는 면역 세포는 종양 세포 상의 고유한 표적 또는 항원 발현 패턴의 인식을 허용하는 여러 표적 또는 항원을 인식하도록 유전적으로 변형된다. 여러 표적에 결합할 수 있는 CAR의 예는 다음을 포함한다: 여러 항원을 발현하는 종양에 대한 완전한 면역 세포 활성화를 제한하는 "분할 신호 CAR"; 2개의 scFv를 갖는 엑토도메인을 함유하는 "탠덤 CAR"(TanCAR); 및 태그된 단일클론 항체(Mab)와 함께 인큐베이션된 종양 세포를 인식하기 위해 아비딘 또는 플루오레세인 아이소티오사이아네이트(fluorescein isothiocyanate: FITC)-특이적 scFv를 포함하는 "보편적인 엑토도메인 CAR".

CAR은 2개의 별개의 항원을 인식하는 경우 "이중특이성"으로 간주된다(2개의 별개의 항원 인식 도메인을 가짐). 일부 실시형태에서, 이중특이성 CAR은 단일 형질전환 수용체 상에 나란히 존재하는 2개의 별개의 항원 인식 도메인으로 구성된다(TanCAR로도 지칭됨; 예를 들어, 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Grada Z et al. Molecular Therapy Nucleic Acids 2013; 2: e105] 참조). 따라서, 일부 실시형태에서, 방법은 화합물 1의 결정질 염 형태 및 면역치료제를 포함하는 조합물을 종양에 전달하는 단계를 포함하되, 면역치료제는 항원을 암호화하거나, 또는 자가-항원의 발현을 유도하는 핵산을 종양에 전달하거나, 2개의 항원(그 중 하나는 조작된 핵산에 의해 암호화됨)에 결합하는 이중특이성 CAR을 발현하는 면역 세포를 종양에 전달하는 조작된 핵산이다.

일부 실시형태에서, CAR은, 예를 들어, 종양외 독성을 피하기 위해 사용될 수 있는 항원-특이적 저해성 CAR(iCAR)이다(문헌[Fedorov, V D et al. Sci. Transl. Med. published online Dec. 11, 2013], 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨). iCAR은, 예를 들어, 추가 종양 표적 발현으로 인해 발생할 수 있는 비특이적 면역억제를 차단하기 위해 항원-특이적 저해성 수용체를 포함한다. iCAR은, 예를 들어, 저해성 분자 CTLA-4 또는 PD-1을 기반으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 iCAR은 이의 내인성 T 세포 수용체 또는 CAR 활성화에 의해 활성화된 T 세포로부터의 T 세포 반응을 차단한다. 일부 실시형태에서, 이러한 저해 효과는 일시적이다.

일부 실시형태에서, CAR은 입양 세포 전달에 사용될 수 있되, 면역 세포는 대상체로부터 제거되고, 항원, 예를 들어, 종양-특이적 항원에 특이적인 수용체를 발현하도록 변형된다. 그런 다음, 암세포를 인식하고 죽일 수 있는 변형된 면역 세포가 대상체에 재도입된다(문헌[Pule, et al., Cytotherapy. 2003; 5(3): 211-226; Maude et al., Blood. 2015; 125(26): 4017-4023], 이들 각각은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨).

본 개시내용의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 백신에서 종양 항원 성분은 임의의 천연 또는 합성 종양-관련된 단백질 또는 펩타이드, 또는 종양-관련된 단백질 및/또는 펩타이드 또는 당단백질 또는 당펩타이드의 조합이다. 또 다른 양태에서, 항원 성분은 특정 유형의 암에 걸린 많은 또는 대부분의 환자에게 환자-특이적이거나 또는 공통적일 수 있다. 일 양태에 따르면, 항원 성분은 치료 중인 환자로부터 제거된 종양 조직으로부터 유래된 세포 용해물로 이루어진다. 또 다른 양태에서, 용해물은 종양 조직으로부터 유래된 엑소솜으로부터 조작되거나 합성될 수 있다. 또 다른 양태에서, 항원 성분은 하나 이상의 관련 없는 개체 또는 종양-세포주로부터 추출된 종양 조직으로부터 유래된 세포 용해물로 이루어진다.

다양한 실시형태에서, 예시적인 면역치료제는 화합물 1의 결정질 염 형태와 조합하여 사용하기 위한 하나 이상의 암 백신을 포함한다. 백신의 종양-관련 항원 성분은 임의의 널리 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다. 개별 단백질 성분의 경우, 항원 단백질은 고압 액체 크로마토그래피 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 표준 크로마토그래피 수단에 의해 종양 조직 또는 종양-세포주로부터 단리되거나 또는 대안적으로, 대장균, 효모 또는 식물과 같은 적합한 발현 시스템에서 표준 재조합 DNA 기술에 의해 합성된다. 그런 다음, 종양-관련 항원 단백질은 표준 크로마토그래피 수단에 의해 발현 시스템으로부터 정제된다. 펩타이드 항원 성분의 경우, 이들은 일반적으로 표준 자동화 합성에 의해 제조된다. 단백질 및 펩타이드는 백신의 전달 시스템(예컨대, 다중층 리포솜)으로의 혼입을 개선시키기 위해 아미노산, 지질 및 다른 작용제를 첨가함으로써 변형될 수 있다. 환자 자신의 종양 또는 다른 개체 또는 세포주로부터의 종양으로부터 유래된 종양-관련 항원 성분의 경우, 종양 조직 또는 종양 조직으로부터 유래된 단일 세포 현탁액은 전형적으로 적합한 완충액에 균질화된다. 균질물은 또한 세포 막 또는 가용성 물질과 같은 특정 세포 성분을 단리하기 위해, 예컨대, 원심분리에 의해 분획화될 수 있다. 종양 물질은 직접 사용될 수 있거나, 또는 종양-관련 항원은 세제와 같은 저농도의 적합한 작용제를 함유하는 완충액을 사용하여 백신에 혼입시키기 위해 추출될 수 있다. 종양 조직, 종양 세포 및 종양-세포막으로부터 항원 단백질을 추출하는데 적합한 세제의 예는 다이헵타노일 포스파티딜콜린이다. 환자에 대해 자가 또는 이종 여부에 관계없이, 종양 조직 또는 종양 세포로부터 유래된 엑소솜은 백신에 혼입시키기 위한 항원 성분 또는 종양-관련 항원의 추출을 위한 출발 물질로 사용될 수 있다.

본 개시내용의 일부 실시형태에서, 병용 요법은 암 백신 면역치료제와 조합된 화합물 1의 결정질 염 형태를 포함한다. 다양한 예에서, 암 백신은 적어도 하나의 종양-관련 항원, 적어도 하나의 면역자극제 및 선택적으로, 적어도 하나의 세포-기반 면역치료제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 암 백신에서 면역자극제 성분은 환자의 암세포에 대해 체액성 및 세포성 면역 반응을 유도하는 치료적 암 백신의 효율성을 향상시키는 능력을 갖는 임의의 생물학적 반응 변형제(Biological Response Modifier: BRM)이다. 일 양태에 따르면, 면역자극제는 사이토카인 또는 사이토카인의 조합이다. 이러한 사이토카인의 예는 인터페론, 예컨대, IFN-감마, 인터류킨, 예컨대, IL-2, IL-15 및 IL-23, 콜로니 자극 인자, 예컨대, M-CSF 및 GM-CSF 및 종양 괴사 인자를 포함한다. 또 다른 양태에 따르면, 개시된 암 백신의 면역자극제 성분은 면역자극성 사이토카인이 있거나 없는 APC 톨-유사 수용체 효능제 또는 공동자극/세포 부착 막 단백질과 같은 하나 이상의 보조제-유형 면역자극제를 포함한다. 톨-유사 수용체 효능제의 예는 지질 A 및 CpG 및 공동자극/부착 단백질, 예컨대, CD80, CD86 및 ICAM-1을 포함한다.

일부 실시형태에서, 면역자극제는 IFN-감마(IFN-γ), IL-2, IL-15, IL-23, M-CSF, GM-CSF, 종양 괴사 인자, 지질 A, CpG, CD80, CD86 및 ICAM-1 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양태에 따르면, 세포-기반 면역치료제는 수지상 세포, 종양-침윤 T 림프구, 환자의 종양 유형에 대해 지시된 키메라 항원 수용체-변형된 T 효과기 세포, B 림프구, 천연 살해 세포, 골수 세포 및 환자의 면역계의 임의의 다른 세포 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 양태에서, 암 백신 면역자극제는 하나 이상의 사이토카인, 예컨대, 인터류킨 2(IL-2), GM-CSF, M-CSF 및 인터페론-감마(IFN-γ), 하나 이상의 톨-유사 수용체 효능제 및/또는 보조제, 예컨대, 모노포스포릴 지질 A, 지질 A, 무라밀 다이펩타이드(muramyl dipeptide: MDP) 지질 접합체 및 이중 가닥 RNA 또는 하나 이상의 공동자극 막 단백질 및/또는 세포 부착 단백질, 예컨대, CD80, CD86 및 ICAM-1 또는 위의 임의의 조합을 포함한다. 일 양태에서, 암 백신은 인터류킨 2(IL-2), GM-CSF, M-CSF 및 인터페론-감마(IFN-γ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이토카인인 면역자극제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 암 백신은 모노포스포릴 지질 A, 지질 A 및 무라밀 다이펩타이드(MDP) 지질 접합체 및 이중 가닥 RNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 톨-유사 수용체 효능제 및/또는 보조제인 면역자극제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 암 백신은 CD80, CD86 및 ICAM-1로 이루어진 군으로부터 선택되는 공동자극 막 단백질 및/또는 세포 부착 단백질인 면역자극제를 포함한다.

다양한 실시형태에서, 면역치료제는 암 백신을 포함할 수 있되, 암 백신은 본 발명에 따른 융합 단백질, 특히 다음을 구성하기 위해 잠재적으로 사용될 수 있는 임의의 종양 항원을 포함한다: (a) NY-ESO-1, SSX2, SCP1뿐만 아니라 RAGE, BAGE, GAGE 및, 예를 들어, 흑색종, 폐, 두경부, NSCLC, 유방, 위장 및 방광 종양을 치료하는데 사용될 수 있는 MAGE 패밀리 폴리펩타이드(예를 들어, GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1 MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6 및 MAGE-12)를 포함하는 암-고환 항원; (b) 다양한 고체 종양, 예를 들어, 결장직장, 폐, 두경부 암과 관련된 p53을 포함하는 돌연변이된 항원; 예를 들어, 흑색종, 췌장암 및 결장직장암과 관련된 p21/Ras; 예를 들어, 흑색종과 관련된 CDK4; 예를 들어, 흑색종과 관련된 MUM1; 예를 들어, 두경부 암과 관련된 카스페이스-8; 예를 들어, 방광암과 관련된 CIA 0205; 예를 들어, 흑색종과 관련된 HLA-A2-R1701, 베타 카테닌; 예를 들어, T-세포 비-호지킨 림프종과 관련된 TCR; 예를 들어, 만성 골수성 백혈병과 관련된 BCR-abl; 트라이오스포스페이트 아이소머레이스; KIA 0205; CDC-27 및 LDLR-FUT; (c) 예를 들어, 결장직장암과 관련된 갈렉틴 4; 예를 들어, 호지킨 질환과 관련된 갈렉틴 9; 예를 들어, 만성 골수성 백혈병과 관련된 프로테이스 3; 예를 들어, 다양한 백혈병과 관련된 WT 1; 예를 들어, 신장암과 관련된 탄산 탈수효소; 예를 들어, 폐암과 관련된 알돌레이스 A; 예를 들어, 흑색종과 관련된 PRAME; 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 난소암과 관련된 HER-2/neu; 예를 들어, 간암과 관련된 맘마글로빈, 알파-태아단백질; 예를 들어, 결장직장암과 관련된 KSA; 예를 들어, 췌장 및 위암과 관련된 가스트린; 예를 들어, 유방 및 난소암과 관련된 텔로머레이스 촉매 단백질, MUC-1; 예를 들어, 신세포암종과 관련된 G-250; 예를 들어, 유방, 결장암과 관련된 p53; 및 예를 들어, 유방암, 폐암 및 결장직장암과 같은 위장관의 암과 관련된 암배아 항원을 포함하는 과발현된 항원; (d) 예를 들어, 흑색종과 관련된 흑색종-멜라닌세포 분화 항원, 예컨대, MART-1/Melan A; gpl00; MC1R; 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체; 타이로시네이스; 타이로시네이스 관련 단백질-1/TRP1 및 타이로시네이스 관련 단백질-2/TRP2를 포함하는 공유 항원(shared antigen); (e) 예를 들어, 전립선암과 관련된 PAP, PSA, PSMA, PSH-P1, PSM-P1, PSM-P2를 포함하는 전립선 관련 항원; (f) 골수종 및 B 세포 림프종과 관련된 면역글로불린 이디오타입. 소정의 실시형태에서, 하나 이상의 TAA는 pi 5, Hom/Mel-40, H-Ras, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 엡스타인 바 바이러스 항원, EBNA, E6 및 E7을 포함하는 인간 유두종바이러스(human papillomavirus: HPV) 항원, B형 간염 및 C형 간염 바이러스 항원, 인간 T-세포 림프친화성 바이러스 항원, TSP-180, pl85erbB2, pl 80erbB-3, c-met, mn-23H1, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, pi 6, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3(CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68\KP1, CO-029, FGF-5, Ga733(EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90(Mac-2 결합 단백질/사이클로필린 C-관련 단백질), TAAL6, TAG72, TLP, TPS 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 단백질의 전체 아미노산 서열, 이의 일부 또는 이의 특정 면역원성 에피토프를 포함하는 종양 항원을 포함할 수 있는 암 백신과 조합하여 사용하기 위한 화합물 1의 결정질 염 형태를 제공한다.

다양한 실시형태에서, 예시적인 면역치료제는 암 백신을 합성하는데 유용한 상기 언급된 암 항원 중 임의의 하나 이상을 암호화하도록 작동 가능한 mRNA를 포함할 수 있다. 일부 예시적인 실시형태에서, mRNA 기반 암 백신은 다음 특성 중 하나 이상을 가질 수 있다: a) 각각의 암 항원을 암호화하는 mRNA는 절단 민감성 부위에 의해 산재되고; b) 각각의 암 항원을 암호화하는 mRNA는 링커 없이 서로 직접 연결되며; c) 각각의 암 항원을 암호화하는 mRNA는 단일 뉴클레오타이드 링커로 서로 연결되고; d) 각각의 암 항원은 20개 내지 40개의 아미노산을 포함하고, 중앙에 위치한 SNP 돌연변이를 포함하며; e) 암 항원의 적어도 40%는 대상체로부터의 클래스 I MHC 분자에 대해 가장 높은 친화도를 갖고; f) 암 항원의 적어도 40%는 대상체로부터의 클래스 II MHC 분자에 대해 가장 높은 친화도를 가지며; g) 암 항원의 적어도 40%는 HLA-A, HLA-B 및/또는 DRB1에 대해 500nM 초과의 IC의 예측된 결합 친화도를 갖고; h) mRNA는 1개 내지 15개의 암 항원을 암호화하며; i) 암 항원의 10% 내지 60%는 클래스 I MHC에 대해 결합 친화도를 갖고, 암 항원의 10% 내지 60%는 클래스 II MHC에 대해 결합 친화도를 갖고; 그리고/또는 j) 암 항원을 암호화하는 mRNA는 암 항원이 유사-에피토프를 최소화하도록 정렬되도록 배열된다.

다양한 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 암 백신 면역치료제를 포함하는 조합물은 대상체에서 암 항원에 대한 면역 반응을 유발하는데 사용될 수 있다. 방법은 적어도 하나의 항원 폴리펩타이드 또는 이의 면역원성 단편을 암호화하는 오픈 리딩 프레임을 갖는 적어도 하나의 RNA 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 RNA 백신을 화합물 1의 결정질 염 형태가 동일한 시간에 투여되거나 또는 순차적으로 투여되는 동일한 조성물 또는 별개의 조성물로 투여하는 것과 조합하여 대상체에 투여하여 대상체에서 항원 폴리펩타이드 또는 이의 면역원성 단편에 특이적인 면역 반응을 유도하는 단계를 포함하되, 대상체에서 항-항원 폴리펩타이드 항체 역가는 예방적 유효량의 암에 대한 전통적인 백신으로 예방 접종을 받은 대상체에서의 항-항원 폴리펩타이드 항체 역가에 비해 백신 접종 후 증가된다. "항-항원 폴리펩타이드 항체"는 항원 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 혈청 항체이다.

예방적 유효량은 임상적으로 허용 가능한 수준에서 암의 진행을 예방하는 치료적 유효량이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량은 백신에 대한 패키지 삽입물에 열거된 용량이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 전통적인 백신은 본 발명의 mRNA 백신 이외의 백신을 지칭한다. 예를 들어, 전통적인 백신은 살아 있는 미생물 백신, 죽은 미생물 백신, 서브유닛 백신, 단백질 항원 백신, DNA 백신 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 실시형태에서, 전통적인 백신은 규제 승인을 획득하고/하거나 국가 약물 규제 기관, 예를 들어, 미국의 식품의약국(Food and Drug Administration: FDA) 또는 유럽 의약품 기구(European Medicines Agency: EMA)에 의해 등록된 백신이다.

일부 실시형태에서, 대상체에서 항-항원 폴리펩타이드 항체 역가는 예방적 유효량의 암에 대한 전통적인 백신으로 예방 접종을 받은 대상체에서의 항-항원 폴리펩타이드 항체 역가에 비해 백신 접종 후 1 로그 내지 10 로그 증가된다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 항-항원 폴리펩타이드 항체 역가는 예방적 유효량의 암에 대한 전통적인 백신으로 예방 접종을 받은 대상체에서의 항-항원 폴리펩타이드 항체 역가에 비해 백신 접종 후 1 로그 증가된다. 일부 실시형태에서 대상체에서 항-항원 폴리펩타이드 항체 역가는 예방적 유효량의 암에 대한 전통적인 백신으로 예방 접종을 받은 대상체에서의 항-항원 폴리펩타이드 항체 역가에 비해 백신 접종 후 2 로그 증가된다.

본 발명의 양태는 제1 항원 폴리펩타이드를 암호화하는 오픈 리딩 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 백신을 제공하되, RNA 폴리뉴클레오타이드는 숙주로의 생체내 투여를 위한 제형에 존재하며, 이는 인간 대상체의 허용 가능한 백분율에 대한 제1 항원에 대한 혈청-보호 기준보다 우수한 항체 역가를 부여한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 mRNA 백신에 의해 생성된 항체 역가는 중화 항체 역가이다. 일부 실시형태에서, 중화 항체 역가는 단백질 백신보다 크다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 mRNA 백신에 의해 생성된 중화 항체 역가는 보조제가 첨가된(adjuvanted) 단백질 백신보다 크다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 mRNA 백신에 의해 생성된 중화 항체 역가는 1,000 내지 10,000, 1,200 내지 10,000, 1,400 내지 10,000, 1,500 내지 10,000, 1,000 내지 5,000, 1,000 내지 4,000, 1,800 내지 10,000, 2000 내지 10,000, 2,000 내지 5,000, 2,000 내지 3,000, 2,000 내지 4,000, 3,000 내지 5,000, 3,000 내지 4,000 또는 2,000 내지 2,500이다. 중화 역가는 전형적으로 발현된 플라크의 수의 50% 감소를 달성하는데 필요한 최고 혈청 희석으로 표현된다.

바람직한 양태에서, 본 개시내용의 RNA 백신 면역치료제(예를 들어, mRNA 백신)은 예방 접종된 대상체의 혈액 또는 혈청에서 항원-특이적 항체의 예방적- 및/또는 치료적-효능 수준, 농도 및/또는 역가를 생성한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 용어 항체 역가는 대상체, 예를 들어, 인간 대상체에서 생성된 항원-특이적 항체의 양을 지칭한다. 예시적인 실시형태에서, 항체 역가는 여전히 양성 결과를 제공하는 최대 희석(연속 희석)의 역수로 표현된다. 예시적인 실시형태에서, 항체 역가는 효소-연결 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 결정 또는 측정된다. 예시적인 실시형태에서, 항체 역가는 중화 검정, 예를 들어, 미세중화 검정에 의해 결정 또는 측정된다. 소정의 양태에서, 항체 역가 측정은 1:40, 1:100 등과 같은 비로 표현된다.

본 발명의 예시적인 실시형태에서, 효과적인 백신은 1:40 초과, 1:100 초과, 1:400 초과, 1:1000 초과, 1:2000 초과, 1:3000 초과, 1:4000 초과, 1:500 초과, 1:6000 초과, 1:7500 초과, 1:10000 초과의 항체 역가를 생성한다. 예시적인 실시형태에서, 항체 역가는 백신 접종 후 10일, 백신 접종 후 20일, 백신 접종 후 30일, 백신 접종 후 40일 또는 백신 접종 후 50일 이상까지 생성되거나 또는 이에 도달된다. 예시적인 실시형태에서, 역가는 단일 용량의 백신이 대상체에 투여된 후 생성되거나 또는 도달된다. 다른 실시형태에서, 역가는 다중 용량, 예를 들어, 제1 및 제2 용량(예를 들어, 부스터 용량) 후 생성되거나 또는 도달된다. 예시적인 본 발명의 양태에서, 항원-특이적 항체는 g/㎖의 단위로 측정되거나 또는 IU/ℓ(리터당 국제 단위) 또는 mIU/㎖(㎖당 밀리 국제 단위)의 단위로 측정된다. 본 발명의 예시적인 실시형태에서, 효과적인 백신은 0.5 ㎍/㎖ 초과, 0.1 ㎍/㎖ 초과, 0.2 ㎍/㎖ 초과, 0.35 ㎍/㎖ 초과, 0.5 ㎍/㎖ 초과, 1 ㎍/㎖ 초과, 2 ㎍/㎖ 초과, 5 ㎍/㎖ 초과 또는 10 ㎍/㎖ 초과를 생성한다. 본 발명의 예시적인 실시형태에서, 효과적인 백신은 10 mIU/㎖ 초과, 20 mIU/㎖ 초과, 50 mIU/㎖ 초과, 100 mIU/㎖ 초과, 200 mIU/㎖ 초과, 500 mIU/㎖ 초과 또는 1000 mIU/㎖ 초과를 생성한다. 예시적인 실시형태에서, 항체 수준 또는 농도는 백신 접종 후 10일, 백신 접종 후 20일, 백신 접종 후 30일, 백신 접종 후 40일 또는 백신 접종 후 50일 이상까지 생성되거나 또는 이에 도달된다. 예시적인 실시형태에서, 수준 또는 농도는 단일 용량의 백신이 대상체에 투여된 후 생성되거나 또는 도달된다. 다른 실시형태에서, 수준 또는 농도는 다중 용량, 예를 들어, 제1 및 제2 용량(예를 들어, 부스터 용량) 후 생성되거나 또는 도달된다. 예시적인 실시형태에서, 항체 수준 또는 농도는 효소-연결 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 결정 또는 측정된다. 예시적인 실시형태에서, 항체 수준 또는 농도는 중화 검정, 예를 들어, 미세중화 검정에 의해 결정 또는 측정된다. 또한, 제1 항원 폴리펩타이드 또는 연쇄동일서열 폴리펩타이드(concatemeric polypeptide)를 암호화하는 오픈 리딩 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 백신이 제공되되, RNA 폴리뉴클레오타이드는 안정화 요소를 갖거나 또는 보조제로 제형화되고 제1 항원 폴리펩타이드를 암호화하는 mRNA 백신에 의해 유도되는 항체 역가보다 더 오래 지속되는 높은 항체 역가를 유도하기 위해 숙주에 생체내 투여하기 위한 제형에 존재한다. 일부 실시형태에서, RNA 폴리뉴클레오타이드는 단일 투여 1주 이내에 중화 항체를 생성하도록 제형화된다. 일부 실시형태에서, 보조제는 양이온성 펩타이드 및 면역자극성 핵산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 양이온성 펩타이드는 프로타민(protamine)이다.

면역치료제는 적어도 하나의 화학물질 변형을 포함하거나 또는 선택적으로 뉴클레오타이드 변형을 포함하지 않는 오픈 리딩 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 백신을 포함하며, 오픈 리딩 프레임은 제1 항원 폴리펩타이드 또는 연쇄동일서열 폴리펩타이드를 암호화하되, RNA 폴리뉴클레오타이드는 안정화 요소를 갖거나 또는 보조제로 제형화되고 제1 항원 폴리펩타이드를 암호화하는 mRNA 백신에 의해 생성된 항원 발현의 수준을 현저하게 초과하도록 숙주에게 생체내 투여하기 위한 제형에 존재한다.

다른 양태는 적어도 하나의 화학물질 변형을 포함하거나 또는 선택적으로 뉴클레오타이드 변형을 포함하지 않는 오픈 리딩 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 백신을 제공하며, 오픈 리딩 프레임은 제1 항원 폴리펩타이드 또는 연쇄동일서열 폴리펩타이드를 암호화하되, 백신은 변형되지 않은 mRNA 백신이 동등한 항체 역가를 생성하는데 필요한 것보다 적어도 10배 적은 RNA 폴리뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 실시형태에서, RNA 폴리뉴클레오타이드는 25 내지 100 마이크로그램의 투여량으로 존재한다.

본 발명의 양태는 또한 인간 대상체에 전달하기 위해 제형화된 적어도 하나의 화학물질 변형을 포함하거나 또는 선택적으로 뉴클레오타이드 변형을 포함하지 않는 오픈 리딩 프레임(오픈 리딩 프레임은 제1 항원 폴리펩타이드 또는 연쇄동일서열 폴리펩타이드를 암호화함)을 갖는 10㎍ 내지 400㎍의 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오타이드 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 백신의 사용 단위(unit of use)를 제공한다. 일부 실시형태에서, 백신은 양이온성 지질 나노입자를 더 포함한다.

본 발명의 양태는 (a) 적어도 하나의 RNA 폴리뉴클레오타이드로서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 적어도 하나의 화학물질 변형을 포함하거나 또는 선택적으로 뉴클레오타이드 변형을 포함하지 않으며 2개 이상의 코돈-최적화된 오픈 리딩 프레임을 포함하고, 상기 오픈 리딩 프레임은 참조 항원 폴리펩타이드의 세트를 암호화하는, 상기 RNA 폴리뉴클레오타이드, 및 (b) 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 항원 기억 부스터 핵산 백신을 개체 또는 집단에 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체 또는 개체의 집단에서 종양에 대한 항원 기억을 생성, 유지 또는 회복시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 백신은 근육내 투여, 피내 투여 및 피하 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로를 통해 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여 단계는 대상체의 근육 조직을 조성물의 주사에 적합한 장치와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 단계는 대상체의 근육 조직을 전기천공법과 조합하여 조성물의 주사에 적합한 장치와 접촉시키는 것을 포함한다.

본 발명의 양태는 제1 항원 폴리펩타이드를 암호화하는 오픈 리딩 프레임 또는 연쇄동일서열 폴리펩타이드를 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 25 ㎍/㎏ 내지 400 ㎍/㎏의 핵산 백신의 단일 투여량을 대상체에 예방 접종하기 위한 유효량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체에 예방 접종하는 방법을 제공한다.

다른 양태는 적어도 하나의 화학물질 변형을 포함하는 오픈 리딩 프레임을 갖는 하나 이상의 RNA 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 백신을 제공하며, 오픈 리딩 프레임은 제1 항원 폴리펩타이드 또는 연쇄동일서열 폴리펩타이드를 암호화하되, 백신은 변형되지 않은 mRNA 백신이 동등한 항체 역가를 생성하는데 필요한 것보다 적어도 10배 적은 RNA 폴리뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 실시형태에서, RNA 폴리뉴클레오타이드는 25 내지 100 마이크로그램의 투여량으로 존재한다.

일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태는 이중특이성 항체 면역치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이중특이성 항체는 제1 항원 결합 모이어티 및 세포독성 면역 세포에 결합하는 제2 항원 결합 부위를 갖는 단백질 작제물을 포함할 수 있다. 제1 항원 결합 부위는 본 발명의 조합물로 특이적으로 처리되는 종양 항원에 결합할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원 결합 모이어티는 다음으로부터 선택되는 종양 항원의 비제한적인 예에 결합할 수 있다: 특히, EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, CIX, PSMA, 폴레이트-결합 단백질, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, 인테그린 αVβ3, 인테그린 α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP 및 테나신. 일부 실시형태에서, 제1 항원 결합 모이어티는 상응하는 비-종양 세포와 비교하여 종양 세포에서 과발현된 단백질 또는 펩타이드에 대한 특이성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 제1 항원 결합 모이어티는 상응하는 비-종양 세포와 비교하여 종양 세포에서 과발현된 단백질에 대한 특이성을 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 "상응하는 비-종양 세포"는 종양 세포의 기원과 동일한 세포 유형인 비-종양 세포를 지칭한다. 이러한 단백질은 종양 항원과 반드시 상이할 필요가 없다는 점에 유의한다. 비제한적인 예는 대부분의 결장, 직장, 유방, 폐, 췌장 및 위장관 암종에서 과발현되는 암배아 항원(CEA); 유방, 난소, 결장, 폐, 전립선 및 자궁경부 암에서 흔히 과발현되는 헤레굴린 수용체(HER-2, neu 또는 c-erbB-2); 유방, 두경부, 비-소세포 폐 및 전립선의 종양을 포함하여 다양한 고체 종양에서 고도로 발현되는 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor: EGFR); 아시알로당단백질 수용체; 트랜스페린 수용체; 간세포에서 발현되는 세르핀 효소 복합체 수용체; 췌장 도관 선암종 세포에서 과발현되는 섬유아세포 성장 인자 수용체(fibroblast growth factor receptor: FGFR); 항-혈관신생 유전자 요법을 위한 혈관 내피 성장 인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor: VEGFR); 비점액성 난소 암종의 90%에서 선택적으로 과발현되는 폴레이트 수용체; 세포 표면 글리코칼릭스; 탄수화물 수용체; 및 중합체 면역글로불린 수용체를 포함한다.

제2 항원-결합 모이어티는 세포독성 면역 세포(CIK 세포)의 표면 상에서 발현된 항원 또는 단백질 또는 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 임의의 분자이다. 본 개시내용과 함께 사용하기에 적합한 세포독성 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 예시적인 비제한적인 항원은 CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, Fc 수용체, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, 대식세포 염증성 단백질 1a, 퍼포린, PD-1, PD-L1, PD-L2 또는 CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-베타, TIM-3, SIRP-알파, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 및 Fas 리간드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 모이어티는 세포독성 면역 세포, 예를 들어, CIK 세포의 CD3에 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 모이어티는 세포독성 면역 세포의 CD56에 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 모이어티는 세포독성 면역 세포의 Fc 수용체에 결합한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체의 Fc 영역은 세포독성 면역 세포의 Fc 수용체에 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 항원-결합 모이어티는 세포독성 면역 세포(예를 들어, CIK 세포)의 표면 상에서 발현되는 항원에 특이적으로 결합하는 임의의 분자이다. 제2 항원 결합 모이어티는 세포독성 면역 세포 상의 항원에 특이적이다. 예시적인 세포독성 면역 세포는 CIK 세포, T-세포, CD8+ T 세포, 활성화 T-세포, 단핵구, 자연 살해(NK) 세포, NK T 세포, 림포카인-활성화 킬러(LAK) 세포, 대식세포 및 수지상 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 제2 항원 결합 모이어티는 세포독성 면역 세포의 표면 상에서 발현된 항원에 특이적으로 결합한다. 본 개시내용을 이용한 조절에 적합한 세포독성 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 예시적인 비제한적인 항원은 CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, Fc 수용체, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, 대식세포 염증성 단백질 1a, 퍼포린, PD-1, PD-L1, PD-L2 또는 CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-베타, TIM-3, SIRP-알파, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 및 Fas 리간드를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 이중특이성 항체 조절제는 공동자극 분자의 활성화제(예를 들어, OX40 효능제)이다. 일 실시형태에서, OX40 효능제는 OX40 및 또 다른 종양 항원 또는 공동자극 항원에 대한 이중특이성 항체 분자이다. OX40 효능제는 단독으로 또는 다른 면역조절제와 조합하여, 예를 들어, PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), TIM-3 또는 LAG-3의 저해제(예를 들어 항체 작제물)와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-OX40 항체 분자는 GITR 및 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), TIM-3 또는 LAG-3에 결합하는 이중특이성 항체이다. 하나의 예시적인 실시형태에서, OX40 항체 분자는 항-PD-1 항체 분자(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-PD-1 분자)와 조합하여 투여된다. OX40 항체 분자 및 항-PD-1 항체 분자는 별개의 항체 조성물의 형태로 또는 이중특이성 항체 분자로 존재할 수 있다. 다른 실시형태에서, OX40 효능제는 다른 공동자극 분자, 예를 들어, GITR, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 모이어티는 세포독성 면역 세포, 예를 들어, CIK 세포 상의 Fc 수용체에 결합한다.

일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 면역치료제는 종양 항원 및 CIK 세포에 특이성을 가지며, 이는 종양 항원 발현 종양 세포를 CIK 세포에 매우 근접하게 하여 CIK 세포의 항-종양 세포독성을 통해 종양 세포의 제거를 유도한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체는 종양 항원에 대한 특이성을 갖지만 CIK 세포에 대한 특이성은 갖지 않고, 그러나, 이중특이성 항체의 Fc 영역은 CIK 세포의 Fc 수용체에 결합할 수 있어, 결국 종양 세포를 CIK 세포에 매우 근접하게 하여 CIK 세포의 항-종양 세포독성을 통해 종양 세포를 제거한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체는 CIK 세포에 대한 특이성은 갖지만 종양 세포에 대한 특이성은 갖지 않고, 그러나, 이중특이성 항체의 Fc 영역은 종양 세포의 Fc 수용체에 결합하 수 있어, 결국 종양 세포를 CIK 세포에 매우 근접하게 하여 CIK 세포의 항-종양 세포독성을 통해 종양 세포를 제거한다.

일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태는 면역 세포-관여 다가 항체/융합 단백질/작제물 면역치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 예시적인 면역치료제는 재조합 구조, 예를 들어, 원래의 IgG 구조를 모방하지 않는 모든 조작된 항체를 포함할 수 있는 면역 세포-관여 다가 항체/융합 단백질/작제물을 포함할 수 있다. 여기에서, 항체 단편을 다량체화하기 위한 다양한 전략이 이용된다. 예를 들어, V 도메인 사이의 펩타이드 링커를 단축시키는 것은 scFv가 이량체(다이어바디; 55kDa)로 자가-회합(self-associate)되게 한다. 이중특이성 다이어바디는 동일한 세포에서 발현되는 2개의 VHA-VLB 및 VHB-VLA 단편의 비공유 회합에 의해 형성된다. 이는 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 이종이량체를 형성시킨다. 단일-쇄 다이어바디(sc-다이어바디)는 VHA-VLB 및 VHB-VLA 단편이 추가적인 제3 링커에 의해 함께 연결된 이중특이성 분자이다. 탠덤-다이어바디(Tandab)는 2개의 sc다이어바디에 의해 생성된 4가 이중특이성 항체이다.

또한, 당업계에 공지된 다이-다이어바디가 포함된다. 이 130-kDa의 분자는 다이어바디가 IgG의 CH3 도메인의 N-말단에 융합되어 형성되며, IgG-유사 구조를 생성한다. 추가의 다이어바디 유도체는 링커를 5개 미만 또는 0개 내지 2개의 잔기로 단축시켜 삼량체 및 사량체 단편으로 접히는 트라이어바디 및 테트라-바디이다. 또한, '이중특이성 T 세포 관여자'(bispecific T cell engager: BITE)로도 알려진 (scFv)₂ 작제물이 예시된다. BITE는 표적 세포 상의 표면 항원 및 T 세포 상의 CD3에 대해 지시되는 가요성 링커를 통해 연결된 2개의 scFv 항체 단편으로 구성된 이중특이성 단일-쇄 항체이다. 또한, 2가(Fab)2 및 3가(Fab)3 항체 형식이 예시된다. 또한, scFv로부터 생성되는 미니바디 및 트라이머바디가 예시된다. 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있는 종양 항원을 표적화하는데 유용한 예시적인 작제물: 다이어바디, 단일-쇄(sc)-다이어바디(scFv)2, 미니항체, 미니바디, 바나세-바스타, scFv-Fc, sc(Fab)2, 삼량체 항체 작제물, 트라이어바디 항체 작제물, 트라이머바디 항체 작제물, 트라이바디 항체 작제물, 콜라바디 항체 작제물, (scFv-TNFa)3, F(ab)3/DNL. 예시적인 세포독성 면역 세포는 CIK 세포, T-세포, CD8+ T 세포, 활성화 T-세포, 단핵구, 자연 살해(NK) 세포, NK T 세포, 림포카인-활성화 킬러(LAK) 세포, 대식세포 및 수지상 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 염 형태는 방사성접합체 면역치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

다양한 실시형태에서, 방사성접합체는 소분자 또는 큰 분자(본 명세서에서 "세포 표적화제"로도 지칭됨), 예를 들어, 방사성 핵종 또는 복수의 방사성 핵종에 결합되거나 또는 그렇지 않으면 부착되어 표적(암세포 상의 또는 암세포 내의 단백질 또는 분자)에 대한 방사성접합체의 결합이 상기 암세포의 사멸 또는 이환율을 초래할 폴리펩타이드, 항체 또는 이의 항체 단편이다. 다양한 실시형태에서, 방사성접합체는 방사성 핵종으로 표지된 세포 표적화제일 수 있거나, 또는 세포 표적화제는 복수의 방사성 핵종을 함유하는 입자 또는 마이크로입자 또는 나노입자에 결합되거나 또는 그렇지 않으면 부착될 수 있되, 방사성 핵종은 동일하거나 상이하다. 방사성접합체를 합성하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 독성 방사성 핵종에 접합되는 면역글로불린의 클래스 또는 이의 항원 결합 부분을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 암세포에 결합하는 분자는 "세포 표적화제"로 공지될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 예시적인 세포 표적화제는 약물-함유 나노입자 또는 방사성 핵종이 관심 있는 특정 유형의 세포를 표적화하도록 할 수 있다. 세포 표적화제의 예는 종양 관련 항원에 결합하거나 또는 이를 표적화하는 소분자(예를 들어, 폴레이트, 아데노신, 퓨린) 및 큰 분자(예를 들어, 펩타이드 또는 항체)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 종양 관련 항원의 예는 아데노신 수용체, 알파 ν 베타 3, 아미노펩티데이스 P, 알파 태아단백질, 암 항원 125, 암배아 항원, 카베올린-1, 케모카인 수용체, 클러스테린, 종양태아성 항원, CD20, 상피 종양 항원, 흑색종 관련된 항원, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, 폴레이트 수용체, 전립선-특이적 막 항원, 전립선 특정 항원, 퓨린 수용체, 방사선-유도성 세포 표면 수용체, 세르핀 B3, 세르핀 B4, 편평세포암종 항원, 트롬보스폰딘, 종양 항원 4, 종양-관련된 당단백질 72, 타이로시네이스 및 타이로신 카이네이스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 세포 표적화제는 폴레이트 수용체(FR)에 특이적으로 결합하는 폴레이트 또는 폴레이트 유도체이다. 일부 실시형태에서, 세포 표적화제는 다음으로부터 선택되는 암 항원에 특이적으로 결합하는 항체, 이중특이성 항체, 삼중특이성 항체 또는 이들의 항원 결합 작제물이다: 특히, EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, CIX, PSMA, 폴레이트-결합 단백질, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, 인테그린 αVβ3, 인테그린 α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP 및 테나신.

방사성접합체에서 표적화제로서 폴레이트의 사용은 종양 세포 및 조절 T(Treg) 세포가 모두 파괴의 대상이 될 수 있게 한다. 많은 수의 Treg 세포가 종양 면역을 억제한다는 것은 잘 알려져 있다. 구체적으로, Treg 세포는 접촉-의존성 또는 사이토카인(예를 들어, IL-10, TGF-베타 등) 분비를 통해 T 세포를 죽이지 않고 (외래 및 자가) 반응성 T 세포를 억제한다. FR4는 Treg 세포에서 선택적으로 상향조절된다. FR4의 항체 차단은 Treg 세포를 고갈시키고, 종양-보유 마우스에서 종양 면역을 유발하는 것으로 나타났다. 따라서, 세포독성제를 운반하는 폴레이트-코팅된 PBM 나노입자는 파괴를 위해 FR-발현 세포를 취할 것이며, 이는 직접적으로(즉, BrCa 세포) 그리고 간접적으로(즉, 유방 종양 관련 및 말초 Treg 세포) 종양 진행을 저해할 것이다.

또 다른 추가의 실시형태에서, 표적화제는 다음으로 구성되지만 이들로 제한되지 않는 종양 관련 항원과 결합할 수 있는 항체 또는 펩타이드 또는 면역 세포-관여 다가 항체/융합 단백질/작제물이다: 아데노신 수용체, 알파 ν 베타 3, 아미노펩티데이스 P, 알파 태아단백질, 암 항원 125, 암배아 항원, 카베올린-1, 케모카인 수용체, 클러스테린, 종양태아성 항원, CD20, 인간 성장 인자 수용체(HGFR), 상피 종양 항원, 흑색종 관련된 항원, MUC1, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, 폴레이트 수용체, 전립선-특이적 막 항원, 전립선 특정 항원, 퓨린 수용체, 방사선-유도성 세포 표면 수용체, 세르핀 B3, 세르핀 B4, 편평세포암종 항원, 트롬보스폰딘, 종양 항원 4, 종양-관련된 당단백질 72, 타이로시네이스, 타이로신 카이네이스 등.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태는 암의 치료를 위한 백신 접종 프로토콜과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태는 백신과 같은 면역치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 예시적인 백신은 암 항원에 대한 면역 반응을 자극하는데 사용되는 것들을 포함한다.

본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태 및 단일 투여 형태를 생성하기 위해 부형제 물질과 조합될 수 있는 추가적인 하나 이상의 추가적인 치료제(위에 기재된 바와 같은 추가적인 치료제를 포함하는 조성물에서) 둘 다의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 0.01 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화된다.

추가적인 치료제 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태는 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물에서 추가적인 치료제의 양은 치료제만을 사용하는 단일요법에서 요구되는 양보다 적을 수 있거나, 또는 더 낮은 용량이 사용되는 경우 환자에 대한 부작용이 더 적을 수 있다. 소정의 실시형태에서, 이러한 조성물에서, 0.01 ㎍/kg 내지 10,000 ㎍/kg 체중/일의 추가적인 치료제의 투여량이 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서,　본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태는 암과 같은 본 명세서에 개시된 질환의 치료를 위한 하기 카이네이스의 하나 이상의 저해제와 조합될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-카이네이스, 포스포릴레이스 카이네이스, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, 1NS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβ/R, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAl, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYR, FRK, JAK, ABL, ALK, CDK7, CDK12, CDK13, KRAS 및 B-Raf. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 결정질 형태 또는 염 형태는 암의 치료를 위한 CD47 및 MALT1 단백질의 하나 이상의 저해제와 조합될 수 있다.

일부 실시형태에서,　본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태는 암과 같은 본 명세서에 개시된 질환의 치료를 위한 하나 이상의 폴리 ADP 리보스 폴리머레이스(Poly ADP ribose polymerase: PARP) 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 PARP 저해제는 올라파립(olaparib)(Lynparza®), 루카프립(rucaprib)(Rubraca®), 니라파립(niraparib)(Zejula®), 탈조파립(talzoparib)(Talzenna®) 및 TPST-1120을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태는 암과 같은 질환의 치료를 위한 본 명세서에 개시된 임의의 카이네이스 저해제와 함께 병용 요법에서 사용될 수 있다. 예시적인 카이네이스 저해제는 include 이마티닙(imatinib), 바리시티닙(baricitinib), 게피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 소라페닙(sorafenib), 다사티닙(dasatinib), 수니티닙(sunitinib), 라파티닙(lapatinib), 닐로티닙(nilotinib), 피르페니돈(pirfenidone), 자누브루티닙(zanubrutinib), 우파다시티닙(upadacitinib), 페드라티닙(fedratinib), 엔트렉티닙(entrectinib), 알페리십(alpelisib), 파조파닙(pazopanib), 크리조티닙(crizotinib), 베무라페닙(vemurafenib, 반데타닙(vandetanib), 룩소리티닙(ruxolitinib), 악시티닙(axitinib), 보수티닙(bosutinib), 레고라페닙(regorafenib), 토파시티닙(tofacitinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 포나티닙(ponatinib), 트라메티닙(trametinib), 다브라페닙(dabrafenib), 아파티닙(afatinib), 이브루티닙(ibrutinib), 세리티닙(ceritinib), 이델랄리십(idelalisib), 닌테다닙(nintedanib), 팔보시클립(palbociclib), 렌바티닙(lenvatinib), 코비메티닙(cobimetinib), 아베마시클립(abemaciclib), 아칼라브루티닙(acalabrutinib), 알렉티닙(alectinib), 비니메티닙(binimetinib), 브리가티닙(brigatinib), 엔코라페닙(encorafenib), 에르다피티닙(erdafitinib), 에베롤리무스(everolimus), 포스타마티닙(fostamatinib), 길터(gilter), 라로트렉티닙(larotrectinib), 롤라티닙(lorlatinib), 네타르수딜(netarsudil), 오시메르티닙(osimertinib), 펙시다르티닙(pexidartinib), 리보시클립(ribociclib), 템시롤리무스(temsirolimus), XL-147, XL-765, XL-499 및 XL-880을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 암과 같은 본 명세서에 개시된 질환의 치료를 위한 HSP90 저해제(예를 들어, XL888), 간×수용체(liver×receptor: LXR) 조절제, 레티노이드-관련 고아 수용체 감마(retinoid-related orphan receptor gamma: RORy) 조절제, CK1 저해제, CKl-a 저해제, Wnt 경로 저해제(예를 들어, SST-215) 또는 무기코르티코이드 수용체 저해제(예를 들어, 에삭세레논(esaxerenone) 또는 XL- 550)와 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 결정질 염 형태는 암과 같은 본 명세서에 개시된 질환의 치료를 위한 폴라투주맙 베도틴(polatuzumab vedotin)과 조합하여 사용될 수 있다.

표지된 화합물 및 검정 방법

또 다른 양태는 인간을 포함한 조직 샘플에서 TAM 카이네이스를 국재화 및 정량화기 위하여 그리고 표지된 화합물의 결합을 억제함으로써 TAM 카이네이스 리간드를 확인하기 위하여, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 이미징 기법뿐만 아니라 검정에도 유용할 표지된 화합물 1의 결정질 염 형태(방사성-표지, 형광-표지 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 포함하는 TAM 카이네이스 검정을 포함한다.

본 발명은 동위원소-표지된 화합물 1의 결정질 염 형태를 더 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연 발생적) 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 화합물 1의 결정질 염 형태이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 ²H(중수소에 대해 D로서도 기재됨), ³H(삼중수소에 대해서 T로서도 기재됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은 해당 방사성-표지된 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 금속단백질 표지 및 경쟁 검정의 경우, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I 또는 ³⁵S를 포함하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-이미징 적용의 경우, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 일반적으로 가장 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 결정질 형태 또는 결정질 염 형태는 하나 이상의 수소가 탄소 원자에 결합된 수소와 같은 중수소로 대체된 것이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 저항성을 나타내므로, 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다.

"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 1종의 방사성 핵종을 포함하는 화합물인 것으로 이해된다. 일부 실시형태에서, 방사성 핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명은 방사성-동위원소를 화합물 1의 결정질 염 형태에 혼입시키는 합성 방법을 더 포함할 수 있다. 방사성-동위원소를 유기 화합물에 혼입시키기 위한 합성 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 당업자는 본 발명의 화합물에 적용할 수 있는 방법을 쉽게 인식할 것이다.

표지된 화합물 1의 결정질 염 형태는 화합물을 확인/평가하기 위한 스크리닝 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새롭게 합성된 또는 확인된 화합물(즉, 테스트 화합물)은 표지의 추적을 통해 TAM 카이네이스와 접촉할 경우 그 농도의 변화를 모니터링함으로써 TAM에 결합하는 능력에 대해서 평가될 수 있다. 예를 들어, 테스트 화합물(표지됨)은 TAM 카이네이스(즉, 표준 화합물)에 결합하는 것으로 공지된 또 다른 화합물의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, TAM 카이네이스에 결합하기 위하여 표준 화합물과 경쟁하는 테스트 화합물의 능력은 이의 결합 친화도와 직접 상관관계가 있다. 반대로, 일부 다른 스크리닝 검정에서, 표준 화합물은 표지되고, 테스트 화합물은 표지되지 않는다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도가 표준 화합물과 테스트 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위해 모니터링되고, 따라서 테스트 화합물의 상대적인 결합 친화도가 확인된다.

준비 및 실시예

일반적인 실험 기법

수성 슬러리 실험: 1 ㎎/㎖ 미만의 수용해도를 갖는 것으로 결정된 화합물 1의 염을 20㎖의 물에 주위 온도에서 1일 동안 슬러리화하였다. 그런 다음, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, XRPD로 분석하였다.

급격한 냉각(CC): 화합물 1 및 다양한 반대이온의 농축된 용액을 MeOH에서 승온에서 교반하면서 제조하였다. 뜨거운 용액이 담긴 뚜껑을 닫은 바이알을 냉동고(약 -20℃)로 옮기고, 빠르게 냉각시켰다. 형성된 고체를 수집하였다. 고체가 존재하지 않는 경우, 추가적인 결정화 기법을 사용하였다.

급격한 침전(CP): 화합물 1 및 공형성체(coformer)의 맑은 용액을 다양한 용매에서 실온에서 제조하였다. 다양한 역-용매의 분취량을 용액에 서서히 첨가하고, 고체가 용액에서 부서질 때까지 부드럽게 교반하였다. 혼합물을 지정된 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

급속 냉각(FC): 화합물 1 및 다양한 반대이온의 농축된 용액을 아세톤 또는 MeOH에서 승온에서 교반하면서 제조하였다. 뜨거운 용액이 담긴 뚜껑을 닫은 바이알을 주위 온도의 벤치 탑으로 옮겼다. 형성된 고체를 수집하였다. 고체가 존재하지 않는 경우, 추가적인 결정화 기법을 사용하였다.

급속 증발(FE): 화합물 1 및 공형성체의 맑은 용액을 다양한 용매에서 제조하였다. 바이알을 뚜껑을 닫지 않은 채로 두고, 주위 조건에서 용매를 증발시켰다.

슬러리 상호전환: 용해되지 않은 고체가 존재하도록 주위 조건에서 주어진 용매 시스템에 충분한 고체를 첨가하여 화합물 1 형태 A의 슬러리를 제조하였다. 그런 다음, 포화 상태를 확보하기 위해 혼합물을 장기간 동안 교반하였다. 이어서, 관심 있는 형태의 고체를 용해되지 않은 고체가 존재하도록 포화된 용액의 분취량에 첨가하였다(0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과함). 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 장기간 동안 교반하고, 고체를 단리하였다.

단리 기법: 일반적으로, 고체를 단리하기 전에 주위 온도와의 평형을 최소화하기 위해 각각의 온도 제어 장치에서 비-주위(non-ambient) 샘플을 제거한 후 빠르게 단리하였다.

액체상 디캔팅: 용액-기반 결정화 기법에서 단리된 일부 고체는 현탁액을 원심분리하고(필요한 경우), 액체상을 버리고, 습한(damp) 고체를 남겨 수집하였다. 본 명세서에서 "습하게 분석된(analyzed damp)"으로 명시되지 않는 한 고체는 잠시 건조시켰다(예를 들어, 공기 건조 또는 질소 하에).

정압 여과: 주사기 및 Swinnex 필터 홀더 어셈블리를 통해 슬러리를 눌러 0.2-㎛ 나일론 또는 PTFE 필터에서 고체를 수집하였다. 일반적으로, 고체는 20-㎖ 주사기로 필터 위로 공기를 불어 잠시 건조시켰다. 본 명세서에서 "습하게 분석된"으로 나타낸 경우, 고체는 모액(mother liquor)으로 습한 상태로 남아 있었다. 일부 샘플을 분석 전에 질소 가스의 부드러운 흐름하에 추가로 잠시 건조시켰다.

진공 여과: 진공 여과에 의해 종이 또는 나일론 필터에서 고체를 수집하고, 바이알로 옮기기 전 잠시 감압하에 필터에서 공기 건조시켰다.

반응 결정화(RC): 화합물 1 및 다양한 공형성체의 혼합물을 승온의 아세톤 슬러리에서 합하여, 공형성체의 몰농도가 API보다 2-배 더 크도록 하였다. 용액을 주어진 시간 동안 교반하였다. 맑은 용액이 관찰되었을 때 추가적인 결정화 기법을 사용하였다.

안정성 테스트: 다양한 화합물 1 염을 75% RH 챔버(포화된 소듐 클로라이드 용액) 내의 개방형 바이알에 넣었다. RH 챔버를 40℃ 오븐에 15일 내지 16일 동안 두었다. 기간이 끝나면 샘플을 PLM 및 XRPD로 분석하였다.

느린 냉각(SC): 화합물 1 및 다양한 공형성체의 농축된 용액을 다양한 용매에서 승온에서 교반하면서 제조하였다. 바이알을 가열된 샘플 블록에 캐핑하고, 핫 플레이트를 끄고, 바이알을 가열된 바이알 블록에서 주위 온도로 점차적으로 냉각시켰다. 맑은 용액은 주위 온도로 냉각된 후 냉장고(5℃ 내지 7℃) 및/또는 냉동고(약 -20℃)에서 추가로 냉각시켰다. 고체가 존재하지 않는 경우, 추가적인 결정화 기법을 사용하였다.

느린 증발: 용액을 다양한 용매에서 교반하면서 제조하고, 전형적으로 0.2-㎛ 나일론 또는 PTFE 필터를 통해 여과하였다. 달리 언급되지 않는 한, 각각의 용액을 주위 조건에서 덮여진 바이알(예컨대, 느슨하게 뚜껑을 덮거나 또는 천공된 알루미늄 포일로 덮음)에서 증발시켰다. 부분 증발(소량의 용매가 남아 있는 고체로 존재함)로 나타내지 않는 한, 용액을 건조될 때까지 증발시켰으며, 이 경우 고체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 단리하였다.

용해도 추정: 육안 관찰에 의해 판단되는 바와 같이, 완전한 용해가 달성될 때까지 명시된 온도에서 교반(전형적으로 초음파 처리)하면서 다양한 용매의 분취량을 측정된 양의 화합물 1에 첨가하였다. 제1 분취량을 첨가한 후 용해가 발생한 경우, 값은 ">"로 보고하였다. 용해가 발생하지 않은 경우, 값은 "<"로 보고하였다.

수용해도 추정: 물의 분취량을 측정된 양의 다양한 화합물 1 염에 첨가하여 초음파 처리하였다.

슬러리 실험: 화합물 1 및 다양한 공형성체의 포화된 용액을 다양한 용매 및 용매 혼합물에서 제조하였다. 혼합물을 언급된 시간 동안 주위 및 승온에서 교반하였다. 고체를 언급된 기법에 의해 수집하고, 적절한 경우 추가적인 결정화 기법을 사용하였다.

진공 오븐 탈용매화: 다양한 분석적 방법에 의해 용매화물로 결정된 화합물 1의 염의 탈용매화를 시도하였다. 샘플을 주위에서 80℃ 범위의 온도에서 주어진 시간 동안 진공 오븐에 두었다. 탈용매화 성공의 결정을 위해 샘플을 XRPD 및/또는 TGA로 분석하였다.

증기 확산: 농축된 용액을 다양한 용매에서 제조하고, 전형적으로, 0.2-㎛ 나일론 또는 PTFE 필터를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 작은 바이알에 분배한 다음, 역-용매가 담긴 더 큰 바이알에 넣었다. 작은 바이알은 뚜껑을 덮지 않은 채로 두고, 더 큰 바이알은 증기 확산이 일어나도록 뚜껑을 덮었다. 존재하는 임의의 고체를 본 명세서에 기재된 바와 같이 단리하였다.

증기 응력: 선택된 고체를 작은 바이알로 옮긴 다음, 용매가 담긴 더 큰 바이알 안에 넣었다. 작은 바이알은 뚜껑을 덮지 않은 채로 두고, 더 큰 바이알은 명시된 온도에서 증기 응력이 발생하도록 뚜껑을 덮었다.

공형성체는 화합물 1과 관련하여 본 명세서에 개시된 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 염기 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 산을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 예시적인 공형성체는 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, HBr, 락트산, 말산, 말레산, 메테인설폰산, 옥살산, 프로피온산, 석신산, 황산, 타타르산 및 톨루엔설폰산을 포하맣ㄴ다.

기기 기법

시차 주사 열량계(DSC): DSC는 Mettler-Toledo DSC3+ 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. 온도 보정은 아다만테인, 페닐 살리실레이트, 인듐, 주석 및 아연을 사용하여 수행하였다. 샘플을 밀봉하여 밀폐된 또는 개방형 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 무게를 정확하게 기록하였다. 샘플 팬으로 구성된 칭량된 알루미늄 팬을 셀의 기준면에 놓았다. 샘플을 -30℃ 내지 250℃에서 10℃/분의 램프 속도로 분석하였다. 서모그램은 참조 온도(x-축)로 플로팅하였지만, 결과는 샘플 온도에 따라 보고하였다.

동적 증기 수착(DVS)

a. VTI: 자동화 증기 수착(VS) 데이터를 VTI SGA-100 증기 수착 분석기에서 수집하였다. NaCl 및 PVP를 보정 기준으로 사용하였다. 샘플을 분석 전에 건조시켰다. 수착 및 탈착 데이터는 질소 퍼지하에 10% RH 증가량에서 5% 내지 95% RH 범위에 걸쳐 수집하였다. 분석에 사용된 평형 기준은 최대 평형 시간 3시간에서 5분 내에 0.0100% 중량 변화 미만이었다. 샘플의 초기 수분 함량에 대한 데이터는 수정하지 않았다.

b. 인트린식(Intrinsic): 자동화 증기 수착(VS) 데이터를 표면 측정 시스템 DVS 인트린식 기기에서 수집하였다. 샘플은 분석 전에 건조시키지 않았다. 수착 및 탈착 데이터를 질소 퍼지 하에 10% RH 증가량에서 5% 내지 95% RH 범위에 걸쳐 수집하였다. 분석에 사용된 평형 기준은 최대 평형 시간 3시간에서 5분 내에 0.0100% 중량 변화 미만이었다. 샘플의 초기 수분 함량에 대한 데이터는 수정하지 않았다.

핫 스테이지 현미경(HSM): 핫 스테이지 현미경은 SPOT Insight™ 컬러 디지털 카메라가 장착된 Leica DM LP 현미경에 구비된 Linkam 핫 스테이지(FTIR 600)를 사용하여 수행하였다. 온도 보정은 USP 융점 기준을 사용하여 수행하였다. 샘플을 커버 유리 위에 놓고, 두 번째 커버 유리를 샘플 위에 놓았다. 스테이지가 가열됨에 따라, 각 샘플을 교차 편광자(polarizer)와 일차 적색 보정기(first order red compensator)가 있는 20× 대물렌즈를 사용하여 육안으로 관찰하였다. 이미지를 SPOT 소프트웨어(v. 4.5.9)를 사용하여 캡처하였다.

광학 현미경: 교차 편광자가 있는 Motic 또는 Wolfe 광학 현미경 또는 교차 편광자를 갖는 일차 적색 보정기가 있는 Leica 입체현미경하에서 샘플을 관찰하였다.

pKa 및 로그P 결정: pKa 및 로그P 결정은 파이온 인크.(Pion Inc.)/시리우스 아날리티칼 인스트루먼츠 리미티드(Sirius Analytical Instruments Ltd.)(영국, 이스트 서식스주 소재)에 의해 수행되었다.

용액 양성자 핵 자기공명 분광법( ¹ HNMR): 용액 ¹H NMR 스펙트럼은 스펙트럴 데이터 서비시스(Spectral Data Services)(미국, 샴페인 소재)에서 입수하였다. 샘플은 DMSO-d₆에 대략 5㎎ 내지 10㎎의 샘플을 용해시켜 제조하였다. 데이터 수집 매개변수는 이 보고서의 데이터 부문에 있는 각 스펙트럼의 첫 번째 페이지에 표시된다.

열중량 분석(TGA): Mettler Toledo TGA/DSC3+ 분석기를 사용하여 열중량 분석을 수행하였다. 온도 보정은 페닐 살리실레이트, 인듐, 주석 및 아연을 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 팬에 놓았다. 개방형 팬을 TG 용광로에 넣었다. 용광로를 질소 하에 가열하였다. 각각의 샘플을 2, 5 또는 10℃/분의 램프 속도로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 서모그램은 참조 온도(x-축)로 플로팅하였지만, 결과는 샘플 온도에 따라 보고하였다.

X-선 분말 회절(XRPD)

a. 반사: 실온에서(298 Kelvin) 긴, 미세-초점 공급원 및 니켈 필터를 사용하여 생성된 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 XRPD 패턴을 수집하였다. 회절계는 대칭 브래그-브렌타노 기하학(Bragg-Brentano geometry)을 사용하여 구성하였다. 분석 전에, 실리콘 시료(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-보증된 위치와 일치하는지 확인하였다. 샘플의 시료를 웰에 패키징하였다. 항산란 슬릿(antiscatter slit: SS)을 사용하여 공기에 의해 생성되되는 배경을 최소화하였다. 입사 및 회절 빔에 대해 솔러 슬릿(Soller slit)을 사용하여 축 발산으로부터의 확장을 최소화하였다. 샘플로부터 240㎜에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 각 패턴에 대한 데이터 수집 매개변수는 발산 슬릿(DS) 및 입사-빔 SS를 포함하여 이 보고서의 데이터 부문에 있는 이미지 위에 표시하였다.

b. 투과: 실온(298 Kelvin)에서 Optix의 긴, 미세-초점 공급원을 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 XRPD 패턴을 수집하였다. 타원형으로 구배된 다층 거울을 사용하여 Cu Kα X-선을 시료 통과하여 검출기 상에 초점을 맞추었다. 분석 전에, 실리콘 시료(NIST SRM 640e)를 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-보증된 위치와 일치하는지 확인하였다. 샘플의 시료를 3-㎛-두께 필름 사이에 끼우고, 투과 기하학에서 분석하였다. 빔-정지, 짧은 항산란 연장(short antiscatter extension), 항산란 나이프 엣지(antiscatter knife edge)를 사용하여 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화하였다. 입사 및 회절 빔에 대해 솔러 슬릿을 사용하여 축 발산으로부터의 확장을 최소화하였다. 시료로부터 240㎜에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기 (X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 각 패턴에 대한 데이터 수집 매개변수는 거울 앞의 발산 슬릿(DS)을 포함하여 이 보고서의 데이터 부문에 있는 이미지 위에 표시하였다.

XRPD 인덱싱

인덱싱 및 구조 개선은 전산 연구이다. 주어진 인덱싱된 XRPD 패턴에 대해 참조된 도면 내에서, 막대로 표시된 허용된 피크 위치와 관찰된 피크 사이의 일치(agreement)는 일관된 단위 셀 결정을 나타낸다. 패턴의 성공적인 인덱싱은 달리 언급되지 않는 한 샘플이 주로 단일 결정질상으로 구성되어 있음을 나타낸다. 할당된 소광 기호, 단위 셀 매개변수 및 유래된 양과 일치하는 공간군을 표로 작성하였다.

실시예

제조예 1: 화합물 1의 합성

단계 1: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)사이클로프로페인-1,1-다이카복사마이드(4):

다이메틸 아세트아마이드(DMA)(60㎖) 중 화합물 2(10g, 44.80m㏖, 1 당량) 및 화합물 3(5.87g, 53.8m㏖, 1.2 당량)의 용액에 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(EDCI)(10.31g, 53.8m㏖, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 20℃에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 수성(aq) 포화 NaHCO₃(400㎖)에 붓고, EtOAc(4×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 수성 포화 NaCl(100㎖)로 세척하고, 무수(anhyd) Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시켰다. 화합물 4(21g, 미정제)(50% 순도)를 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.16(br s, 1H), 9.72(br s, 1H), 7.61(dd, 2H), 7.34(d, 2H), 7.13(t, 2H) 6.68(d, 2H), 1.42(s, 4H); C₁₇H₁₅FN₂O₃에 대한 MS(EI), 확인치 314.9(MH+).

단계 2: 메틸 4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)카바모일]사이클로프로페인-카보닐]아미노]페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카복실레이트(6):

화합물 4(5.99g, 9.5m㏖, 1.2 당량), 화합물 5(2g, 8.0m㏖, 1.0 당량), Pd(OAc)₂(89㎎, 397.4μ㏖, 0.05 당량), rac-2-(다이-tert-뷰틸포스피노)-1,1'-(트릭시에포스(TrixiePhos), 316.71㎎, 794.7μ㏖, 0.1 당량) 및 아니솔(50㎖) 중 K₃PO₄(2.53g, 11.9m㏖, 1.5 당량)의 혼합물을 질소 분위기하에 110℃에서 2시간(h) 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 석유 에터:EtOAc 내지 20:1 EtOAc:MeOH)로 정제하였다. 화합물 6을 수득하였다(2.6g, 61.8% 수율). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.38(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.63(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.54-7.41(m, 3H), 7.18(d, 2H), 7.09-7.01(m, 2H), 6.43(d, 1H), 4.05(s, 3H), 3.97(s, 3H), 1.78-1.72(m, 2H), 1.69-1.63(m, 2H); C₂₉H₂₄FN₃O₆에 대한 MS(EI), 확인치 530.0(MH+).

단계 3: 4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)카바모일]사이클로프로페인-카보닐]아미노]페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카복실산(7)

테트라하이드로퓨란(THF)(15㎖)과 MeOH(15㎖) 중 화합물 6(1.8g, 3.4m㏖, 1 당량)의 용액에 2M 수성 NaOH(7㎖, 4.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 6℃ 내지 13℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1M 수성 HCl로 대략 8로 조절하고, 농축하여 용매를 제거하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1M 수성 HCl로 대략 6으로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물(2×10㎖)로 세척하고, 진공하게 건조시켰다. 화합물 7을 수득하였다(1.7g, 97.0% 수율). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.22(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.65(d, 1H), 8.48(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.64(dd, 2H) 7.47(s, 1H), 7.25(d, 2H), 7.15(t, 2H), 6.45(d, 1H), 3.96(s, 3H), 1.47(s, 4H); C₂₈H₂₂FN₃O₆에 대한 MS(EI), 확인치 516.1(MH+).

단계 4: 1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[7-메톡시-6-(메틸카바모일)퀴놀린-4-일]옥시페닐]사이클로프로페인-1,1-다이카복사마이드(1)

DMF(10㎖) 중 화합물 7(300㎎, 582.0μ㏖, 1 당량), HATU(332㎎, 873.2μ㏖, 1.5 당량) 및 DIEA(301㎎, 2.3m㏖, 406㎕, 4 당량)의 용액을 6℃ 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄아민 하이드로클로라이드(79㎎, 1.2m㏖, 2.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 6℃ 내지 10℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 여과액을 분취 HPLC(칼럼: 물 Xbridge 150㎜*25㎜*5μm, 구배: 10mM 수성 NH₄HCO₃중 33% 내지 63%의 아세토나이트릴, 유속: 25 ㎖/분)로 정제하였다. 화합물 1을 수득하였다(105.4㎎, 34.3% 수율). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.20(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.65(d, 1H), 8.61(s, 1H), 8.42-8.33(m, 1H), 7.77(d, 2H), 7.68-7.61(m, 2H), 7.51(s, 1H), 7.25(d, 2H), 7.19-7.11(m, 2H), 6.46(d, 1H), 4.02(s, 3H), 2.84(d, 3H) 1.47(s, 4H); C₂₉H₂₅FN₄O₅에 대한 MS(EI), 확인치 529.1(MH+).

실시예 1: 화합물 1 베실레이트 형태 A의 제조

뜨거운 아세톤 중 1몰 당량의 벤젠설폰산을 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 슬러리를 약 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 2: 화합물 1 베실레이트 형태 B의 제조

화합물 1 베실레이트 형태 A를 80℃에서 1일 동안 진공에 두어 화합물 1 베실레이트 형태 A 및 화합물 1 베실레이트 형태 B의 혼합물을 수득하였다.

실시예 3: 화합물 1 벤조에이트 형태 A의 제조

1몰 당량의 벤조산 및 화합물 1에 뜨거운 메탄올을 첨가하였다. 생성된 용액을 약 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 -20℃로 급격하게 냉각시키고, 1일 동안 방치하였다. 고체를 진공 여과에 의해 여과하였다.

실시예 4: 화합물 1 캄실레이트 형태 A의 제조

뜨거운 아세톤 중 1몰 당량의 캄포설폰산을 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 5: 화합물 1 캄실레이트 형태 B의 제조

화합물 1 캄실레이트 형태 A를 80℃에서 1일 동안 진공에 두어 화합물 1 캄실레이트 형태 B를 수득하였다.

실시예 6: 화합물 1 시트레이트 형태 A의 제조

아세톤 중 1몰 당량의 시트르산을 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 4일 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 천천히 냉각시키고, 3㎖의 아세톤을 첨가하고, 용액을 실온에서 추가로 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 7: 화합물 1 시트레이트 형태 B의 제조

아세톤 중 2몰 당량의 시트르산을 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 6일 동안 교반하였다. 고체를 뜨거운 용액의 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 8: 화합물 1 에실레이트 형태 A의 제조

뜨거운 아세톤 중 1몰 당량의 에테인설폰산을 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 9: 화합물 1 에실레이트 형태 B의 제조

화합물 1 에실레이트 형태 A를 80℃에서 1일 동안 진공에 두어 화합물 1 에실레이트 형태 B를 수득하였다.

실시예 10: 화합물 1 HBr 형태 A의 제조

1몰 당량의 하이드로브롬산을 뜨거운 아세톤 중 화합물 1의 슬러리에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 11: 화합물 1 HBr 형태 B의 제조

1몰 당량의 하이드로브롬산을 뜨거운 MEK 중 화합물 1의 슬러리에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 55℃에서 1일 동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 천천히 냉각시켰다.

실시예 12: 화합물 1 락테이트 형태 A의 제조

1몰 당량의 락트산을 뜨거운 아세통 중 화합물 1의 슬러리에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 13A: 화합물 1 말레이트 형태 A의 제조

아세톤 중 1몰 당량의 말산을 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 4일 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 천천히 냉각시키고, 3㎖의 아세톤으로 희석하고, 실온에서 1일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 13B: 화합물 1 말레이트 형태 A의 제조

아세톤 중 2몰 당량의 말산을 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 6일 동안 교반하였다. 고체를 뜨거운 용액의 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 14A: 화합물 1 말레에이트 형태 A의 제조

1몰 당량의 수성 말레산을 MEK 중 화합물 1의 슬러리에 첨가하여 1:7 물/MEK의 생성된 용액을 수득하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 55℃에서 5분 내지 1일 동안 교반하고, 천천히 냉각시키고, 용매를 부분적으로 증발시켰다(FE).

실시예 14B: 화합물 1 말레에이트 형태 A의 제조

뜨거운 아세톤 중 2몰 당량의 말레산을 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 1일 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 급속 냉각시켰다. 고체를 뜨거운 용액의 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 15: P화합물 1 말레에이트 형태 B의 제조

(규모 확대) 2몰 당량의 말레산과 화합물 1을 뜨거운 아세톤에서 시드 결정과 함께 약 50℃에서 2일 동안 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 화합물 1 말레에이트 형태 A 및 B의 혼합물을 수득하였다.

실시예 16: 화합물 1 메실레이트 형태 A의 제조

1몰 당량의 메테인설폰산을 실온에서 THF 중 화합물 1의 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 3일 동안 교반하고, 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 17: 화합물 1 메실레이트 형태 B의 제조

1몰 당량의 메테인설폰산을 클로로폼 중 화합물 1의 슬러리에 첨가하였다. 그런 다음, 슬러리를 약 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 최종 용액이 클로로폼 대 헵테인이 약 8:1이 되도록 헵테인을 첨가하고, 용액을 5시간 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 18: 화합물 1 메실레이트 형태 C의 제조

1몰 당량의 메테인설폰산을 약 60℃에서 메탄올 중 화합물 1의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 -20℃로 급격하게 냉각시키고, 2일 동안 방치하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 최종 용액이 메탄올 대 MTBE가 약 2:5가 되도록 MTBE를 첨가하고, 용액을 5시간 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 19: 화합물 1 옥실레이트 형태 A의 제조

뜨거운 아세톤 중 1몰 당량의 옥살산을 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 20: 화합물 1 옥실레이트 형태 B의 제조

1몰 당량의 수성 옥살산을 55℃에서 MEK 중 화합물 1의 슬러리에 첨가하여 1:7 물/MEK의 생성된 용액을 수득하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 55℃에서 1일 동안 교반하고, 천천히 냉각시키고, 용매를 부분적으로 증발시켰다(FE).

실시예 21: 화합물 1 옥실레이트 형태 C의 제조

TFE 중 1몰 당량의 옥살산을 55℃에서 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 실온으로 1일 동안 천천히 냉각시키고, 2℃ 내지 8℃의 냉장고에 2시간 동안 둔 후, -20℃의 냉동고에 6일 동안 두었다. 이어서, 용액을 1 부피의 MTBE로 급격하게 침전시키고, 실온에서 1일 동안 교반하고, 양압 여과에 의해 여과하였다.

실시예 22: 화합물 1 프로피오네이트 형태 A의 제조

1몰 당량의 프로피온산을 뜨거운 아세톤 중 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 23A: 화합물 1 석시네이트 형태 A의 제조

1몰 당량의 석신산을 아세톤 중 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 4일 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 냉각시키고, 하루 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 23B: 화합물 1 석시네이트 형태 A의 제조

2몰 당량의 석신산을 아세톤 중 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 약 50℃에서 6일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 24: 화합물 1 설페이트 형태 A의 제조

1몰 당량의 황산을 THF 중 화합물 1의 슬러리에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 25: 화합물 1 설페이트 형태 B의 제조

1몰 당량의 황산을 약 60℃에서 메탄올 중 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 -20℃로 급격하게 냉각시키고, 2일 동안 방치하였다. 이어서, 용매를 증발시켜(FE) 표제 형태를 수득하였다.

실시예 26: 화합물 1 설페이트 형태 C의 제조

1몰 당량의 황산을 클로로폼 중 화합물 1에 첨가하고, 생성된 용액을 약 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 실온으로 천천히 냉각시키고, 1일 동안 방치하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 27: 화합물 1 타트레이트 형태 A의 제조

1몰 당량의 L-타타르산을 THF 중 화합물 1에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 28: 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B의 제조

1몰 당량의 L-타타르산을 아세톤 중 화합물 1에 첨가하고, 생성된 용액을 약 50℃에서 34일 동안 교반하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 실온으로 천천히 냉각시키고, 1일 동안 방치하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 29: 화합물 1 토실레이트 형태 A의 제조

1몰 당량의 p-톨루엔설폰산을 아세톤 중 화합물 1에 첨가하고, 생성된 용액을 약 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 양압 여과에 의해 수집하였다.

실시예 30: 화합물 1 토실레이트 형태 B의 제조

(규모 확대) 뜨거운 아세톤 중 1몰 당량의 p-톨루엔설폰산을 약 50℃에서 아세톤 중 화합물 1에 첨가하였다. 그런 다음, 시드 결정을 첨가하고, 생성된 용액을 약 50℃에서 2일 동안 교반하였다.

기타 실시형태

전술한 개시내용은 명확성 및 이해의 목적을 위해 예시 및 예로서 일부 상세하게 기재되었다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시형태 및 기법을 참조로 하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 많은 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 변화 및 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실행될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 위의 설명이 제한적이지 않고 예시적인 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다.

따라서, 본 발명의 범위는 위의 설명을 참조하지 않고 결정되어야 하지만, 대신에 이러한 청구범위가 자격을 부여한 균등물의 전체 범위와 함께 하기 첨부된 청구범위를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims

하기 화합물 1의 결정질 염 형태로서,

화합물 1 베실레이트 형태 A, 화합물 1 베실레이트 형태 B, 화합물 1 벤조에이트 형태 A, 화합물 1 캄실레이트 형태 A, 화합물 1 캄실레이트 형태 B, 화합물 1 시트레이트 형태 A, 화합물 1 시트레이트 형태 B, 화합물 1 에실레이트 형태 A, 화합물 1 에실레이트 형태 B, 화합물 1 HBr 형태 A, 화합물 1 HBr 형태 B, 화합물 1 락테이트 형태 A, 화합물 1 말레이트 형태 A, 화합물 1 말레에이트 형태 A, 화합물 1 말레에이트 형태 B, 화합물 1 메실레이트 형태 A, 화합물 1 메실레이트 형태 B, 화합물 1 메실레이트 형태 C, 화합물 1 옥살레이트 형태 A, 화합물 1 옥살레이트 형태 B, 화합물 1 옥살레이트 형태 C, 화합물 1 프로피오네이트 형태 A, 화합물 1 석시네이트 형태 A, 화합물 1 설페이트 형태 A, 화합물 1 설페이트 형태 B, 화합물 1 설페이트 형태 C, 화합물 1 타트레이트 형태 A, 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B, 화합물 1 타트레이트 형태 C, 화합물 1 토실레이트 형태 A 및 화합물 1 토실레이트 형태 B로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 1의 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 베실레이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물 1 베실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 3.78, 7.56, 10.08, 10.42, 11.70, 11.78, 12.00, 12.71, 13.20, 13.92, 14.06, 14.44, 14.93, 15.18, 15.96, 16.21, 16.40, 16.73, 16.86, 17.38, 18.32, 19.07, 20.07, 20.26, 20.51, 20.94, 21.45, 21.60, 22.30, 22.90, 23.05, 23.28, 23.71, 24.28, 24.97, 25.30, 25.69, 26.33, 26.71, 27.29, 27.65, 28.07, 29.22 및 29.50로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 베실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 3.78, 7.56, 10.42, 20.51, 20.94, 21.60 및 25.30으로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 베실레이트 형태 A는 3.78, 7.56, 10.42, 20.51, 20.94, 21.60 및 25.30으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 베실레이트 형태 A는 3.78, 7.56, 10.08, 10.42, 11.70, 11.78, 12.00, 12.71, 13.20, 13.92, 14.06, 14.44, 14.93, 15.18, 15.96, 16.21, 16.40, 16.73, 16.86, 17.38, 18.32, 19.07, 20.07, 20.26, 20.51, 20.94, 21.45, 21.60, 22.30, 22.90, 23.05, 23.28, 23.71, 24.28, 24.97, 25.30, 25.69, 26.33, 26.71, 27.29, 27.65, 28.07, 29.22 및 29.50으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 베실레이트 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 144℃의 온도에서의 제1 흡열 및 약 170℃의 온도에서의 제2 흡열을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 베실레이트 형태 A는 TGA 서모그램에서 39℃ 내지 177℃의 온도 범위에서 약 7.9%의 중량 손실을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 베실레이트 형태 B인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제9항에 있어서, 상기 화합물 1 베실레이트 형태 B는 도 4와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 벤조에이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제11항에 있어서, 상기 화합물 1 벤조에이트 형태 A는 도 5와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 캄실레이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제13항에 있어서, 상기 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.55, 7.90, 8.25, 8.38, 9.55, 9.87, 10.26, 11.12, 11.34, 12.50, 12.94, 13.40, 13.65, 14.79, 15.83, 16.16, 16.41, 16.54, 16.82, 17.10, 17.69, 18.02, 18.22, 18.47, 18.91, 19.10, 19.47, 20.04, 20.87, 21.05, 22.16, 22.36, 22.93, 23.71, 24.55, 25.33, 26.02, 26.40, 27.09, 27.33, 27.97, 28.32, 28.68 및 28.98로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.55, 9.87, 10.26, 16.16, 16.82, 20.87, 22.36 및 23.71로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 5.55, 9.87, 10.26, 16.16, 16.82, 20.87, 22.36 및 23.71로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 5.55, 7.90, 8.25, 8.38, 9.55, 9.87, 10.26, 11.12, 11.34, 12.50, 12.94, 13.40, 13.65, 14.79, 15.83, 16.16, 16.41, 16.54, 16.82, 17.10, 17.69, 18.02, 18.22, 18.47, 18.91, 19.10, 19.47, 20.04, 20.87, 21.05, 22.16, 22.36, 22.93, 23.71, 24.55, 25.33, 26.02, 26.40, 27.09, 27.33, 27.97, 28.32, 28.68 및 28.98로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 110℃의 온도에서의 제1 흡열 및 약 174℃의 온도에서의 제2 흡열을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 캄실레이트 형태 A는 TGA 서모그램에서 38℃ 내지 170℃의 온도 범위에서 약 5.9%의 중량 손실을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 캄실레이트 형태 B인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제20항에 있어서, 상기 화합물 1 캄실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.25, 8.32, 8.51, 8.76, 9.05, 9.58, 9.88, 10.00, 10.52, 10.80, 11.06, 11.96, 12.24, 12.58, 13.98, 15.62, 15.81, 16.15, 16.70, 17.12, 17.42, 17.71, 18.41, 19.37, 19.55, 20.63, 21.13, 21.56, 21.89, 22.50, 23.04, 24.43, 26.08, 27.07, 27.97, 28.22 및 28.73으로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 화합물 1 캄실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.25, 10.52, 16.15, 21.13, 21.56 및 21.89로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 캄실레이트 형태 B는 5.25, 10.52, 16.15, 21.13, 21.56 및 21.89로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 캄실레이트 형태 B는 5.25, 8.32, 8.51, 8.76, 9.05, 9.58, 9.88, 10.00, 10.52, 10.80, 11.06, 11.96, 12.24, 12.58, 13.98, 15.62, 15.81, 16.15, 16.70, 17.12, 17.42, 17.71, 18.41, 19.37, 19.55, 20.63, 21.13, 21.56, 21.89, 22.50, 23.04, 24.43, 26.08, 27.07, 27.97, 28.22 및 28.73으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 시트레이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제25항에 있어서, 상기 화합물 1 시트레이트 형태 A는 도 10과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 시트레이트 형태 B인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제27항에 있어서, 상기 화합물 1 시트레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.58, 5.95, 7.61, 8.88, 9.19, 9.94, 11.93, 13.26, 13.79, 14.29, 14.68, 15.26, 15.95, 16.64, 17.11, 17.87, 18.21, 18.43, 18.90, 19.36, 19.67, 20.14, 20.57, 21.47, 22.30, 22.64, 23.06, 23.80, 24.25, 24.55, 24.81, 25.10, 25.45, 25.54, 25.85, 26.35, 26.51, 26.83, 27.16, 27.57, 27.85, 28.08 및 28.47로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 화합물 1 시트레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.58, 5.95, 8.88, 11.93, 13.79, 14.29, 16.64, 18.90, 21.47, 23.80, 24.25 및 25.85로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 시트레이트 형태 B는 4.58, 5.95, 8.88, 11.93, 13.79, 14.29, 16.64, 18.90, 21.47, 23.80, 24.25 및 25.85로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 시트레이트 형태 B는 4.58, 5.95, 7.61, 8.88, 9.19, 9.94, 11.93, 13.26, 13.79, 14.29, 14.68, 15.26, 15.95, 16.64, 17.11, 17.87, 18.21, 18.43, 18.90, 19.36, 19.67, 20.14, 20.57, 21.47, 22.30, 22.64, 23.06, 23.80, 24.25, 24.55, 24.81, 25.10, 25.45, 25.54, 25.85, 26.35, 26.51, 26.83, 27.16, 27.57, 27.85, 28.08 및 28.47로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 시트레이트 형태 B는 DSC 서모그램에서 약 175℃에서 개시 온도를 갖는 흡열을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 시트레이트 형태 B는 TGA 서모그램에서 약 159℃의 온도에서 시작하여 약 220℃에서 끝나는 중량 손실을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 시트레이트 형태 B는 5% 상대 습도의 환경에서 95% 상대 습도의 환경으로 취해질 때, DVS에 의해 측정되는 바와 같이 약 4.1 wt%의 증가를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 에실레이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제35항에 있어서, 상기 화합물 1 에실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 3.97, 7.95, 9.89, 10.62, 10.92, 11.03, 11.34, 11.77, 12.03, 12.53, 12.71, 13.27, 14.00, 14.70, 15.08, 15.94, 16.17, 16.92, 17.01, 17.19, 17.35, 17.61, 18.15, 18.76, 19.03, 19.66, 19.89, 20.26, 20.65, 20.78, 21.44, 22.08, 23.14, 23.27, 23.99, 24.32, 25.43, 25.66, 25.85, 26.52, 26.87, 27.61, 27.96, 28.18, 28.40 및 28.91로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 화합물 1 에실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 3.97, 7.95, 9.89, 10.62, 13.27, 15.08, 16.17, 16.92, 17.01, 20.65, 20.78, 21.44, 22.08, 23.99, 25.43 및 26.52로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 에실레이트 형태 A는 3.97, 7.95, 9.89, 10.62, 13.27, 15.08, 16.17, 16.92, 17.01, 20.65, 20.78, 21.44, 22.08, 23.99, 25.43 및 26.52로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 에실레이트 형태 A는 3.97, 7.95, 9.89, 10.62, 10.92, 11.03, 11.34, 11.77, 12.03, 12.53, 12.71, 13.27, 14.00, 14.70, 15.08, 15.94, 16.17, 16.92, 17.01, 17.19, 17.35, 17.61, 18.15, 18.76, 19.03, 19.66, 19.89, 20.26, 20.65, 20.78, 21.44, 22.08, 23.14, 23.27, 23.99, 24.32, 25.43, 25.66, 25.85, 26.52, 26.87, 27.61, 27.96, 28.18, 28.40 및 28.91로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 에실레이트 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 69℃의 온도에서의 제1 흡열, 약 156℃에서의 제2 흡열 및 약 190℃의 온도에서의 제3 흡열을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 에실레이트 형태 A는 TGA 서모그램에서 38℃ 내지 188℃의 온도 범위에서 약 8.5 wt%의 중량 손실을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 에실레이트 형태 B인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제42항에 있어서, 상기 화합물 1 에실레이트 형태 B는 도 18과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 HBr 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제44항에 있어서, 상기 화합물 1 HBr 형태 A는 도 19와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 HBr 형태 B인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제46항에 있어서, 상기 화합물 1 HBr 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.26, 8.29, 9.75, 9.91, 10.56, 10.72, 12.25, 12.50, 12.75, 13.31, 13.54, 14.11, 14.72, 14.89, 15.87, 16.29, 16.50, 17.36, 17.78, 18.09, 18.44, 18.75, 19.12, 19.24, 19.56, 19.92, 20.40, 20.55, 20.69, 21.18, 22.09, 22.64, 23.24, 24.56, 25.80, 26.52, 27.23, 27.43, 28.13, 28.46, 28.76, 29.08, 29.66 및 30.07로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 화합물 1 HBr 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.26, 9.91, 10.72, 20.55, 20.69, 21.18, 22.09, 23.24, 24.56 및 25.80로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 HBr 형태 B는 5.26, 9.91, 10.72, 20.55, 20.69, 21.18, 22.09, 23.24, 24.56 및 25.80으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 HBr 형태 B는 5.26, 8.29, 9.75, 9.91, 10.56, 10.72, 12.25, 12.50, 12.75, 13.31, 13.54, 14.11, 14.72, 14.89, 15.87, 16.29, 16.50, 17.36, 17.78, 18.09, 18.44, 18.75, 19.12, 19.24, 19.56, 19.92, 20.40, 20.55, 20.69, 21.18, 22.09, 22.64, 23.24, 24.56, 25.80, 26.52, 27.23, 27.43, 28.13, 28.46, 28.76, 29.08, 29.66 및 30.07로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 락테이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제51항에 있어서, 상기 화합물 1 락테이트 형태 A는 도 21과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 말레이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제53항에 있어서, 상기 화합물 1 말레이트 형태 A는 도 22와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 말레에이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제55항에 있어서, 상기 화합물 1 말레에이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 7.58, 8.34, 10.92, 12.38, 12.87, 14.17, 15.13, 15.78, 16.43, 16.91, 17.51, 18.09, 18.71, 20.30, 21.60, 21.99, 22.30, 22.49, 23.32, 23.56, 23.92, 24.79, 26.04, 26.41, 26.92, 27.62, 28.18, 28.54 및 29.01로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 화합물 1 말레에이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 10.92, 15.13, 15.78, 16.43, 18.09, 18.71, 20.30, 21.99, 22.30, 22.49, 23.32, 23.56, 24.79, 26.41, 26.92 및 29.01로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 말레에이트 형태 A는 10.92, 15.13, 15.78, 16.43, 18.09, 18.71, 20.30, 21.99, 22.30, 22.49, 23.32, 23.56, 24.79, 26.41, 26.92 및 29.01로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 말레에이트 형태 A는 7.58, 8.34, 10.92, 12.38, 12.87, 14.17, 15.13, 15.78, 16.43, 16.91, 17.51, 18.09, 18.71, 20.30, 21.60, 21.99, 22.30, 22.49, 23.32, 23.56, 23.92, 24.79, 26.04, 26.41, 26.92, 27.62, 28.18, 28.54 및 29.01로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 말레에이트 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 117℃의 온도에서의 흡열을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 말레에이트 형태 A는 TGA 서모그램에서 42℃ 내지 146℃의 온도 범위에서 약 3.1 wt%의 중량 손실을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 말레에이트 형태 A는 5% 상대 습도의 환경에서 95% 상대 습도의 환경으로 취해질 때, DVS에 의해 측정되는 바와 같이 약 2.5 wt%의 증가를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 말레에이트 형태 B인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제63항에 있어서, 상기 화합물 1 말레에이트 형태 B는 도 28과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 메실레이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제65항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.06, 6.65, 7.66, 8.35, 10.16, 10.72, 11.98, 12.62, 13.32, 14.41, 14.79, 15.42, 15.72, 15.89, 16.23, 16.77, 17.20, 17.59, 18.08, 18.40, 18.81, 19.33, 19.53, 19.71, 20.14, 20.38, 20.73, 21.05, 21.56, 21.83, 22.16, 23.14, 24.06, 24.54, 24.77, 25.75, 26.82, 27.71, 27.94, 28.71, 29.27 및 29.85로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.06, 7.66, 14.79, 15.42, 16.23, 17.20, 17.59, 18.40, 19.33, 19.53, 20.38, 20.73, 21.83, 22.16, 23.14, 24.06 및 24.77로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 A는 5.06, 7.66, 14.79, 15.42, 16.23, 17.20, 17.59, 18.40, 19.33, 19.53, 20.38, 20.73, 21.83, 22.16, 23.14, 24.06 및 24.77로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 A는 5.06, 6.65, 7.66, 8.35, 10.16, 10.72, 11.98, 12.62, 13.32, 14.41, 14.79, 15.42, 15.72, 15.89, 16.23, 16.77, 17.20, 17.59, 18.08, 18.40, 18.81, 19.33, 19.53, 19.71, 20.14, 20.38, 20.73, 21.05, 21.56, 21.83, 22.16, 23.14, 24.06, 24.54, 24.77, 25.75, 26.82, 27.71, 27.94, 28.71, 29.27 및 29.85로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 메실레이트 형태 B인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제70항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.14, 6.62, 7.72, 7.89, 10.33, 10.73, 12.74, 13.31, 13.88, 14.23, 14.61, 15.21, 15.52, 15.87, 16.17, 17.18, 17.41, 17.88, 18.15, 18.46, 18.73, 19.13, 19.54, 20.15, 20.53, 20.75, 20.98, 21.27, 21.60, 22.03, 22.28, 23.07, 23.32, 24.16, 24.42, 24.87, 25.13, 25.64, 26.24, 26.95, 27.17, 27.49, 27.77, 28.42 및 29.54로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 14.61, 15.21, 16.17, 17.18, 17.41, 18.46, 19.13, 19.54, 20.15, 20.53, 20.75, 20.98, 21.27, 21.60, 22.03, 23.32, 24.16, 24.42, 24.87 및 25.13으로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 B는 14.61, 15.21, 16.17, 17.18, 17.41, 18.46, 19.13, 19.54, 20.15, 20.53, 20.75, 20.98, 21.27, 21.60, 22.03, 23.32, 24.16, 24.42, 24.87 및 25.13으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 B는 5.14, 6.62, 7.72, 7.89, 10.33, 10.73, 12.74, 13.31, 13.88, 14.23, 14.61, 15.21, 15.52, 15.87, 16.17, 17.18, 17.41, 17.88, 18.15, 18.46, 18.73, 19.13, 19.54, 20.15, 20.53, 20.75, 20.98, 21.27, 21.60, 22.03, 22.28, 23.07, 23.32, 24.16, 24.42, 24.87, 25.13, 25.64, 26.24, 26.95, 27.17, 27.49, 27.77, 28.42 및 29.54로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 메실레이트 형태 C인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제75항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 7.55, 9.53, 10.25, 11.04, 11.49, 11.65, 12.24, 12.51, 13.88, 14.44, 15.36, 15.66, 16.29, 16.58, 17.16, 17.54, 19.04, 19.20, 19.79, 20.54, 21.12, 21.24, 21.62, 22.22, 23.15, 23.57, 23.99, 24.61, 24.77, 25.22, 25.61, 25.99, 26.60, 26.89, 27.29, 27.91, 29.03 및 29.29로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제75항 또는 제76항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 7.55, 9.53, 11.49, 12.51, 14.44, 19.04, 20.54, 21.12, 21.24 및 23.15로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 C는 7.55, 9.53, 11.49, 12.51, 14.44, 19.04, 20.54, 21.12, 21.24 및 23.15로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 C는 7.55, 9.53, 10.25, 11.04, 11.49, 11.65, 12.24, 12.51, 13.88, 14.44, 15.36, 15.66, 16.29, 16.58, 17.16, 17.54, 19.04, 19.20, 19.79, 20.54, 21.12, 21.24, 21.62, 22.22, 23.15, 23.57, 23.99, 24.61, 24.77, 25.22, 25.61, 25.99, 26.60, 26.89, 27.29, 27.91, 29.03 및 29.29로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 C는 약 69℃의 온도에서 피크를 갖는 제1 흡열을 특징으로 하되, 상기 제1 흡열은 약 36℃의 하한과 약 96℃의 온도의 상한을 갖고, 제2 흡열은 약 208℃의 온도에서 피크를 가지며, 상기 제2 흡열은 약 169℃의 온도의 하한과 약 219℃의 온도의 상한을 갖는, 결정질 염 형태.
제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 C는 TGA 서모그램에서 36℃ 내지 130℃의 온도 범위에서 0.5 wt% 내지 3.0 wt%의 중량 손실을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제75항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 메실레이트 형태 C는 5% 상대 습도의 환경에서 95% 상대 습도의 환경으로 취해질 때, DVS에 의해 측정되는 바와 같이 약 5.1 wt%의 증가를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 옥살레이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제83항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.90, 5.25, 6.20, 8.05, 9.87, 10.54, 12.29, 14.79, 15.35, 15.84, 16.49, 16.89, 17.55, 18.27, 18.67, 19.12, 19.40, 19.81, 20.26, 20.50, 21.06, 21.74, 22.17, 22.93, 23.26, 23.50, 23.81, 24.66, 25.06, 25.95, 26.90, 27.82 및 28.24로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제83항 또는 제84항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.90, 5.25, 9.87, 10.54, 12.29, 15.35, 18.67, 19.40, 19.81, 20.26, 22.93 및 24.66으로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 A는 4.90, 5.25, 9.87, 10.54, 12.29, 15.35, 18.67, 19.40, 19.81, 20.26, 22.93 및 24.66으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제83항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 A는 4.90, 5.25, 6.20, 8.05, 9.87, 10.54, 12.29, 14.79, 15.35, 15.84, 16.49, 16.89, 17.55, 18.27, 18.67, 19.12, 19.40, 19.81, 20.26, 20.50, 21.06, 21.74, 22.17, 22.93, 23.26, 23.50, 23.81, 24.66, 25.06, 25.95, 26.90, 27.82 및 28.24로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 옥살레이트 형태 B인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제88항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.20, 7.59, 8.02, 8.42, 10.53, 12.36, 12.66, 13.09, 13.35, 13.88, 14.15, 14.46, 15.06, 15.23, 17.42, 17.75, 18.28, 19.07, 19.52, 20.33, 21.18, 21.43, 21.74, 22.08, 22.59, 23.53, 24.21, 24.52, 24.71, 25.24, 25.85, 26.24, 26.55, 26.90, 27.43, 28.56, 29.30 및 29.51로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제88항 또는 제89항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.20, 7.59, 10.53, 15.06, 15.23, 19.52, 21.18, 21.43, 22.59, 24.21 및 25.85로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 B는 4.20, 7.59, 10.53, 15.06, 15.23, 19.52, 21.18, 21.43, 22.59, 24.21 및 25.85로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 B는 4.20, 7.59, 8.02, 8.42, 10.53, 12.36, 12.66, 13.09, 13.35, 13.88, 14.15, 14.46, 15.06, 15.23, 17.42, 17.75, 18.28, 19.07, 19.52, 20.33, 21.18, 21.43, 21.74, 22.08, 22.59, 23.53, 24.21, 24.52, 24.71, 25.24, 25.85, 26.24, 26.55, 26.90, 27.43, 28.56, 29.30 및 29.51로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 옥살레이트 형태 C인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제93항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.13, 7.70, 10.29, 10.59, 13.09, 13.70, 14.13, 15.33, 15.87, 16.57, 17.19, 17.50, 17.83, 18.15, 18.61, 19.24, 19.42, 20.11, 20.34, 20.64, 21.07, 21.47, 21.59, 21.91, 22.56, 22.92, 23.37, 23.87, 24.35, 25.35, 25.91, 26.47, 26.68, 27.74, 28.47 및 29.14로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제93항 또는 제94항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 7.70, 10.29, 10.59, 13.09, 13.70, 15.33, 17.83, 18.15, 20.11, 21.07, 21.91 및 22.56으로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 C는 7.70, 10.29, 10.59, 13.09, 13.70, 15.33, 17.83, 18.15, 20.11, 21.07, 21.91 및 22.56으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제93항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 옥살레이트 형태 C는 4.13, 7.70, 10.29, 10.59, 13.09, 13.70, 14.13, 15.33, 15.87, 16.57, 17.19, 17.50, 17.83, 18.15, 18.61, 19.24, 19.42, 20.11, 20.34, 20.64, 21.07, 21.47, 21.59, 21.91, 22.56, 22.92, 23.37, 23.87, 24.35, 25.35, 25.91, 26.47, 26.68, 27.74, 28.47 및 29.14로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 프로피오네이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제98항에 있어서, 상기 화합물 1 프로피오네이트 형태 A는 도 38과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 석시네이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제100항에 있어서, 상기 화합물 1 석시네이트 형태 A는 도 39와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 설페이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제102항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.74, 5.85, 9.47, 10.04, 11.74, 11.95, 13.77, 14.99, 15.42, 15.71, 16.48, 17.36, 17.66, 17.92, 18.59, 18.95, 19.36, 19.74, 20.22, 20.77, 21.38, 21.86, 22.74, 23.30, 23.70, 24.33, 25.07, 25.32, 25.67, 26.23 및 27.00으로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제102항 또는 제103항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.74, 5.85, 9.47, 10.04, 11.74, 11.95, 16.48, 20.22 및 22.74로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 A는 4.74, 5.85, 9.47, 10.04, 11.74, 11.95, 16.48, 20.22 및 22.74로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제102항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 A는 4.74, 5.85, 9.47, 10.04, 11.74, 11.95, 13.77, 14.99, 15.42, 15.71, 16.48, 17.36, 17.66, 17.92, 18.59, 18.95, 19.36, 19.74, 20.22, 20.77, 21.38, 21.86, 22.74, 23.30, 23.70, 24.33, 25.07, 25.32, 25.67, 26.23 및 27.00으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 설페이트 형태 B인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제107항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.27, 8.57, 9.32, 10.95, 11.29, 12.07, 12.87, 13.25, 13.82, 14.13, 14.67, 16.94, 17.21, 17.64, 19.99, 20.26, 21.03, 21.44, 22.00, 22.71, 23.85, 25.20 및 26.02로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.27, 8.57, 9.32, 16.94, 19.99, 21.03, 21.44, 22.00 및 26.02로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제107항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 B는 4.27, 8.57, 9.32, 16.94, 19.99, 21.03, 21.44, 22.00 및 26.02로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제107항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 B는 4.27, 8.57, 9.32, 10.95, 11.29, 12.07, 12.87, 13.25, 13.82, 14.13, 14.67, 16.94, 17.21, 17.64, 19.99, 20.26, 21.03, 21.44, 22.00, 22.71, 23.85, 25.20 및 26.02로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 설페이트 형태 C인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제112항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 3.19, 5.35, 9.04, 9.62, 10.73, 11.31, 11.60, 12.27, 12.67, 13.76, 14.31, 14.65, 15.21, 15.63, 16.11, 16.33, 16.63, 17.11, 18.32, 18.75, 18.99, 19.36, 19.47, 20.16, 20.55, 21.01, 21.52, 21.62, 21.89, 22.19, 22.53, 23.19, 23.79, 24.23, 24.81, 25.07, 25.41, 26.06, 26.73, 27.58, 28.16, 28.63, 28.90, 29.22, 29.47 및 29.73으로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제112항 또는 제113항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 C는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 3.19, 5.35, 9.62, 12.27, 16.33, 17.11, 18.75, 18.99, 19.36, 19.47, 20.55, 21.01, 21.52, 21.62, 21.89, 22.19, 23.79, 25.07 및 26.06으로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제112항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 C는 3.19, 5.35, 9.62, 12.27, 16.33, 17.11, 18.75, 18.99, 19.36, 19.47, 20.55, 21.01, 21.52, 21.62, 21.89, 22.19, 23.79, 25.07 및 26.06으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제112항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 설페이트 형태 C는 3.19, 5.35, 9.04, 9.62, 10.73, 11.31, 11.60, 12.27, 12.67, 13.76, 14.31, 14.65, 15.21, 15.63, 16.11, 16.33, 16.63, 17.11, 18.32, 18.75, 18.99, 19.36, 19.47, 20.16, 20.55, 21.01, 21.52, 21.62, 21.89, 22.19, 22.53, 23.19, 23.79, 24.23, 24.81, 25.07, 25.41, 26.06, 26.73, 27.58, 28.16, 28.63, 28.90, 29.22, 29.47 및 29.73으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 타트레이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제117항에 있어서, 상기 화합물 1 타트레이트 형태 A는 도 43과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제119항에 있어서, 상기 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.17, 5.66, 7.22, 9.27, 10.10, 10.40, 11.37, 11.55, 12.77, 13.94, 14.51, 15.60, 16.06, 16.48, 17.09, 17.69, 17.90, 18.27, 18.94, 19.15, 19.59, 19.81, 20.06, 20.32, 21.23, 21.83, 22.34, 22.84, 23.53, 24.26, 24.70, 25.26, 25.80, 26.78, 27.29, 27.90, 29.04 및 29.45로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제119항 또는 제120항에 있어서, 상기 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.17, 5.66, 10.10, 10.40, 11.37, 11.55, 14.51, 17.09, 21.23, 21.83, 23.53, 24.26, 25.26 및 26.78로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제119항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 5.17, 5.66, 10.10, 10.40, 11.37, 11.55, 14.51, 17.09, 21.23, 21.83, 23.53, 24.26, 25.26 및 26.78로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제119항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 5.17, 5.66, 7.22, 9.27, 10.10, 10.40, 11.37, 11.55, 12.77, 13.94, 14.51, 15.60, 16.06, 16.48, 17.09, 17.69, 17.90, 18.27, 18.94, 19.15, 19.59, 19.81, 20.06, 20.32, 21.23, 21.83, 22.34, 22.84, 23.53, 24.26, 24.70, 25.26, 25.80, 26.78, 27.29, 27.90, 29.04 및 29.45로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제119항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 DSC 서모그램에서 약 111℃의 온도에서의 제1 흡열 및 약 148℃의 온도에서의 제2 흡열을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제119항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 헤미타트레이트 형태 B는 TGA 서모그램에서 39℃ 내지 157℃의 온도 범위에서 약 7.4 wt%의 중량 손실을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 타트레이트 형태 C인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제126항에 있어서, 상기 화합물 1 타트레이트 형태 C는 도 69와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 토실레이트 형태 A인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제128항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 5.81, 7.05, 8.52, 9.74, 10.40, 10.99, 11.26, 11.66, 12.58, 12.81, 14.28, 14.62, 15.30, 15.80, 16.03, 16.34, 17.12, 17.55, 18.03, 18.94, 19.26, 19.67, 20.31, 20.65, 21.02, 21.43, 22.11, 22.44, 22.66, 22.94, 23.07, 23.54, 23.79, 24.55, 24.88, 25.42, 25.83, 26.10, 26.53, 27.70, 28.11, 28.62, 29.18, 29.40, 29.66 및 29.83으로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제128항 또는 제129항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 A는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 8.52, 9.74, 14.28, 16.03, 17.55, 18.94, 19.26, 20.31, 21.02, 21.43, 22.11, 22.44, 22.66, 23.07, 24.55 및 27.70으로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제128항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 A는 8.52, 9.74, 14.28, 16.03, 17.55, 18.94, 19.26, 20.31, 21.02, 21.43, 22.11, 22.44, 22.66, 23.07, 24.55 및 27.70으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제128항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 A는 5.81, 7.05, 8.52, 9.74, 10.40, 10.99, 11.26, 11.66, 12.58, 12.81, 14.28, 14.62, 15.30, 15.80, 16.03, 16.34, 17.12, 17.55, 18.03, 18.94, 19.26, 19.67, 20.31, 20.65, 21.02, 21.43, 22.11, 22.44, 22.66, 22.94, 23.07, 23.54, 23.79, 24.55, 24.88, 25.42, 25.83, 26.10, 26.53, 27.70, 28.11, 28.62, 29.18, 29.40, 29.66 및 29.83으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제128항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 214℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제128항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 A는 TGA 서모그램에서 72℃ 내지 231℃의 온도 범위에서 약 0.9 wt%의 중량 손실을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제128항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 A는 5% 상대 습도의 환경에서 95% 상대 습도의 환경으로 취해질 때, DVS에 의해 측정되는 바와 같이 약 0.9 wt%의 증가를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제1항에 있어서, 화합물 1 토실레이트 형태 B인 것을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제136항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.61, 8.69, 9.25, 10.68, 12.44, 12.69, 13.76, 14.42, 14.81, 15.47, 16.08, 16.57, 17.45, 17.76, 18.44, 18.83, 19.01, 19.35, 20.42, 20.84, 21.15, 21.69, 22.09, 22.86, 23.12, 24.08, 24.53, 24.86, 25.22, 25.91, 26.33, 26.82, 27.63, 28.61, 29.11 및 29.77로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제136항 또는 제137항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 B는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 4.61, 9.25, 12.44, 15.47, 17.76, 19.01, 19.35, 25.91, 26.33 및 27.63으로부터 선택되는, 결정질 염 형태.
제136항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 B는 4.61, 9.25, 12.44, 15.47, 17.76, 19.01, 19.35, 25.91, 26.33 및 27.63으로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제136항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 B는 4.61, 8.69, 9.25, 10.68, 12.44, 12.69, 13.76, 14.42, 14.81, 15.47, 16.08, 16.57, 17.45, 17.76, 18.44, 18.83, 19.01, 19.35, 20.42, 20.84, 21.15, 21.69, 22.09, 22.86, 23.12, 24.08, 24.53, 24.86, 25.22, 25.91, 26.33, 26.82, 27.63, 28.61, 29.11 및 29.77로부터 선택되는 2 세타 척도에서 XRPD 패턴에서의 피크 모두를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제136항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 B는 DSC 서모그램에서 약 183℃의 개시 온도를 갖는 날카로운 흡열을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제136항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 B는 TGA 서모그램에서 39℃ 내지 214℃의 온도 범위에서 약 0.7 wt%의 중량 손실을 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
제136항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 토실레이트 형태 B는 5% 상대 습도의 환경에서 95% 상대 습도의 환경으로 취해질 때, DVS에 의해 측정되는 바와 같이 약 0.9 wt%의 증가를 특징으로 하는, 결정질 염 형태.
약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제143항 중 어느 하나에 따른 결정질 염 형태 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
단백질 카이네이스의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제143항 중 어느 하나에 따른 결정질 염 형태 또는 제144항의 약제학적 조성물을 단백질 카이네이스의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제145항에 있어서, 상기 단백질 카이네이스의 생체내 활성을 조절함으로써 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 증후군은 암인, 방법.
단백질 카이네이스를 저해하는 방법으로서, 상기 단백질 카이네이스를 제1항 내지 제143항 중 어느 하나에 따른 결정질 염 형태와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
제145항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 카이네이스는 Axl, Mer, c-Met, KDR 또는 이들의 조합인, 방법.