JP2022516509A - 非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎａｆｌｄ）を治療するための組成物および方法 - Google Patents

非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎａｆｌｄ）を治療するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本明細書で提供されるのは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に有用な方法および併用療法である。特に、本明細書で提供されるのは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および／あるいは（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および／あるいは（ｄ）メトホルミン、を含む併用療法を投与することによってＮＡＦＬＤを治療するための、方法および併用療法である。式（Ｉ）の化合物およびＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび／またはメトホルミンを含む医薬組成物および医薬組み合わせも提供される。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年１２月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７８６，６１８号および２０１９年４月１日に出願された同６２／８２７，３４９号の優先権を主張し、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
分野
本開示は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に有用な方法および併用療法に関する。特に、本開示は、式（Ｉ）の化合物であるＰＰＡＲγ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＳＧＬＴ－２阻害剤、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および／あるいはＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および／あるいはメトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を含む併用療法を投与することによってＮＡＦＬＤを治療するための、方法および併用療法に関する。
背景
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、過度のアルコール摂取、他の既知の肝疾患、または脂肪合成薬物療法の長期使用を含む脂肪肝の二次的原因がない場合の肝脂肪蓄積の存在を特徴とする（Ｐｅｒｕｍｐａｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１７，２３（４７）：８２６３－８４３８（非特許文献１）およびＣｈａｌａｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１８，６７（１）：３２８－３５７（非特許文献２））。ＮＡＦＬＤには、単純性非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の２つのカテゴリがある。通常、ＮＡＦＬはより緩徐な進行過程を示すが、ＮＡＳＨは炎症に関連するより重篤な形態であり、より急速に進行して末期肝疾患になる可能性がある。ＮＡＦＬおよび／またはＮＡＳＨには、肝線維症またはより重症の肝硬変として知られる肝臓の瘢痕化も含まれる場合がある。肝臓の瘢痕化は、肝不全までの肝機能を低減させる。
ＮＡＦＬＤは現在、世界で最も一般的な肝疾患であり（Ｐｅｒｕｍｐａｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１７，２３（４７）：８２６３－８４３８（非特許文献１））、成人人口の約４分の１が世界中でＮＡＦＬＤに罹患している（Ｓｕｍｉｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８，５３：３６２－３７６（非特許文献３））。特にＩＩ型糖尿病およびＮＡＦＬＤに密接に関連する、高血圧、肥満、糖尿病および高脂血症を含むＮＡＦＬＤに関連する多くの危険因子がある（Ｖｅｒｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１１，３４：２７４－２８５（非特許文献４））。
食事のカロリー制限と運動を含むライフスタイルへの介入は、ＮＡＦＬＤの予防および治療の最も効果的な方法である（Ｓｕｍｉｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８，５３：３６２－３７６（非特許文献３））。ただし、これらは従うのが難しい治療法である可能性がある。したがって、ＮＡＦＬＤを治療するための医薬品が必要である。ＮＡＦＬＤについてはまだ承認されていないが、以前の試験で提案またはテストされた現在の医薬品治療としては、ビタミンＥ、ω３脂肪酸、スタチン、メトホルミン、オリスタット、チアゾリジンジオン（「ＴＺＤ」）、ウロデオキシコール酸、ピオグリタゾン、およびペントキシフィリンが挙げられる（Ｓｕｍｉｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８，５３：３６２－３７６（非特許文献３））。ただし、現在、ＮＡＦＬＤに対して承認された薬物療法はない。
Ｐｅｒｕｍｐａｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１７，２３（４７）：８２６３－８４３８ Ｃｈａｌａｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１８，６７（１）：３２８－３５７ Ｓｕｍｉｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８，５３：３６２－３７６ Ｖｅｒｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１１，３４：２７４－２８５
概要
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、対象に、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000001
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、対象に、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000002
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、対象を治療する方法であって、方法が、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000003
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、対象を治療する方法であって、方法が、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を特定することと、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000004
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、対象に、
（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000005
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含む、方法。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、対象を治療する方法であって、方法が、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと、
（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000006
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと
を含む、方法。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、対象に、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000007
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、対象に、
（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000008
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含む、方法。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、対象を治療する方法であって、方法が、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000009
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、対象を治療する方法であって、方法が、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を特定することと、
（ｃ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000010
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｄ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、対象に、
（ｃ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000011
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｄ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含む、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、対象を治療する方法であって、方法が、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと、
（ｃ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000012
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｄ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと
を含む、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、対象に、
（ｃ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000013
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｄ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、対象に、
（ｃ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000014
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｄ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含む、方法である。
いくつかのより特定の実施形態において、（ａ）および（ｂ）は同時に投与される。
いくつかのより特定の実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、いずれかの順序で連続して投与される。
いくつかのより特定の実施形態において、方法は、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、および／あるいは（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含み、たとえば、いくつかのより特定の実施形態では、方法は、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。いくつかの他のより特定の実施形態において、方法は、（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。さらに他のより特定の実施形態において、方法は、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、および（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、対象に、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000015
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、対象を治療する方法であって、方法が、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000016
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、対象を治療する方法であって、方法が、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を特定することと、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000017
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、対象に、
（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000018
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含む、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、対象を治療する方法であって、方法が、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと、
（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000019
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと
を含む、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、対象に、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000020
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、対象に、
（ｃ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000021
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
（ｄ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
を含む、方法である。
いくつかのより特定の実施形態において、（ａ）および（ｂ）は同時に投与される。
いくつかのより特定の実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、いずれかの順序で連続して投与される。
いくつかのより特定の実施形態において、方法は、（ｃ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および／あるいは（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含み、たとえば、いくつかのより特定の実施形態では、方法は、（ｃ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することをさらに含み、あるいは、方法は、（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。他のより特定の実施形態において、方法は、（ｃ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。
いくつかのより特定の実施形態において、方法は、（ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および／あるいは（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含み、たとえば、いくつかのより特定の実施形態では、方法は、（ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することをさらに含み、あるいは方法は、（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。他のより特定の実施形態において、方法は、（ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000022
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｂ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
１つ以上の医薬賦形剤、を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000023
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
１つ以上の医薬賦形剤、を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000024
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
１つ以上の医薬賦形剤、を含み、
（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000025
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
１つ以上の医薬賦形剤、を含み、
（ａ）および（ｂ）および（ｃ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000026
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｃ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩、および
１つ以上の医薬賦形剤、を含み、
（ａ）および（ｂ）および（ｃ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000027
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｃ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩、および
１つ以上の医薬賦形剤、を含み、
（ａ）および（ｂ）および（ｃ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物である。
いくつかの実施形態において本明細書に提供されるのは、医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000028
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩、および
１つ以上の医薬賦形剤、を含み、
（ａ）および（ｂ）および（ｃ）および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物である。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
いくつかの実施形態において、線維症は肝線維症である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、薬学的に許容される塩として提供される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物として提供されるＳＧＬＴ－２阻害剤である。他の実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、薬学的に許容される塩として提供されるＳＧＬＴ－２阻害剤である。いくつかの実施形態において、メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩は、メトホルミン遊離塩基として提供される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト遊離塩基として提供される。
本明細書で提供される医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。
いくつかのより特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される医薬組成物を、対象に、１日に２回、毎日、２日に１回、週３回、週２回、毎週、２週間に１回、月２回、または毎月、投与することを含む。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料は、本発明で使用するために本明細書に記載されており、当該技術分野で周知である他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が制御するものとする。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
実施例２に記載の試験の終末のＤＩＯ－ＮＡＳＨマウスの絶対体重を示す。 実施例２に記載の試験の終末のＤＩＯ－ＮＡＳＨマウスの相対体重を示す。 実施例２に記載の試験の１～２週目の個別の毎日の食物摂取量を示す。 実施例２に記載の試験の１～２週目の累積した毎日の食物摂取量を示す。 実施例２に記載の試験の３～１２週目の毎週の食物摂取量を示す。 試験前後の生検の病理組織学的スコアリングの線維症ステージの概要を提供する。各群について、試験前と比較して、試験後のスコアが高い（悪化している）、同じまたは低い（改善している）動物の数を、バーの高さにより示す。治療群でスコアが低い動物が多いほど、改善が見られる。 試験前後の生検の病理組織学的スコアリングのＮＡＦＬＤ活動性スコアの概要を提供する。各群について、試験前と比較して、試験後のスコアが高い（悪化している）、同じまたは低い（改善している）動物の数を、バーの高さにより示す。治療群でスコアが低い動物が多いほど、改善が見られる。 ＮＡＦＬＤ活動性スコアの概要を提供し、試験前後の生検の個々の脂肪肝のスコアを示す。各群について、試験前と比較して、試験後のスコアが高い（悪化している）、同じまたは低い（改善している）動物の数を、バーの高さにより示す。治療群でスコアが低い動物が多いほど、改善が見られる。 試験前後の生検の小葉内炎症の個々のスコアを示すＮＡＦＬＤ活動性スコアの概要を提供する。各群について、試験前と比較して、試験後のスコアが高い（悪化している）、同じまたは低い（改善している）動物の数を、バーの高さにより示す。治療群でスコアが低い動物が多いほど、改善が見られる。 ＮＡＦＬＤ活動性スコアの概要を提供し、試験前後の生検の気球状変性の個々のスコアを示す。各群について、試験前と比較して、試験後のスコアが高い（悪化している）、同じまたは低い（改善している）動物の数を、バーの高さにより示す。治療群でスコアが低い動物が多いほど、改善が見られる。 実施例３に記載のように、ＮＡＳＨを治療するための、ＣＨＳ－１３１（式（Ｉ）の化合物）単独および他の治療薬と組み合わせた治療の効果を評価するための試験の概要を提供する。
詳細な説明
定義
「約」という用語への言及は、同じ効果を達成することができる量の合理的な変動を可能にするための医薬組成物の文脈におけるその通常の意味を有し、本明細書では、提供された値のプラスマイナス１０％の値も指す。たとえば、「約２０」は、１８～２２までのおよび２２を含む量を意味するまたは含む。
「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、哺乳動物、鳥、魚、または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に化合物または医薬組成物の投与量を与える方法を指す。好ましい投与方法は、様々な要因、たとえば、医薬組成物の成分、疾患の部位、および疾患の重症度に応じて異なり得る。
本明細書で使用される「ＣＨＳ－１３１」という用語は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000029
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を指す。
式（Ｉ）の化合物は、選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γモジュレーターである。式（Ｉ）の化合物は、たとえば、米国特許第７，０４１，６９１号、同６，２００，９９５号、同６，５８３，１５７号、同６，６５３，３３２号、および米国公開特許出願第２０１６／０２６０３９８号に開示されており、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
式（Ｉ）の化合物を、たとえば、米国特許第６，５８３，１５７号または米国特許第６，２００，９９５号に記載されている方法によって調製することができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、異なる塩、たとえば、ベシレート、トシレートＨＣｌ、またはＨＢｒ塩、および／あるいは式（Ｉ）の化合物の多形が、本明細書に記載の方法および組成物内で使用される。本明細書で提供されるものなどの式（Ｉ）の化合物の塩および多形は、米国特許に記載されている方法に従って調製され得る。米国特許第６，５８３，１５７号および同第７，２２３，７６１号の各々の内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
本明細書で使用される「ＳＧＬＴ阻害剤」という用語は、１つ以上のナトリウムグルコース共輸送体を阻害する化合物を指す。一実施形態では、ＳＬＧＴ阻害剤は、ナトリウムグルコース共輸送体－１（ＳＧＬＴ－１）を阻害する化合物である。別の実施形態では、ＳＬＧＴ阻害剤は、ナトリウムグルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ－２）を阻害する化合物である。さらに別の実施形態では、ＳＬＧＴ阻害剤は、ＳＧＬＴ－１およびＳＧＬＴ－２の両方を阻害する化合物である。
本明細書で使用される「ＳＧＬＴ－１阻害剤」という用語は、ナトリウムグルコース共輸送体－１（ＳＧＬＴ－１）を阻害する化合物を指す。ＳＧＬＴ－１は主に小腸でブドウ糖を吸収し、腎臓でもブドウ糖を再吸収する。これらの機能を破壊することにより、ＳＧＬＴ－１阻害剤はグルコース低下効果を発揮する。Ｓｐａｔｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒ．２０１７；９（１）：４２７－４３０を参照されたい。「ＳＧＬＴ－１阻害剤」という用語は、ＳＧＬＴ－１のみを阻害する化合物に限定されず、したがって、ＳＧＬＴ－１阻害に加えて他の活性を有する化合物を含む。ＳＧＬＴ－１阻害剤の例には、ＬＸ２７６１（Ｌｅｘｉｃｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１７ Ｊｕｌ；３６２（１）：８５－９７）、ｌｉｃｏｆｌｉｇｌｏｚｉｎおよびｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＺＹＮＱＵＩＳＴＡ（商標））が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ＳＧＬＴ－２阻害剤」という用語は、ナトリウムグルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ－２）を阻害する化合物を指す。ＳＧＬＴ－２阻害剤は、腎臓によるブドウ糖の再吸収を妨害し、したがって、ブドウ糖低下効果を発揮する。ＳＬＧＴ－２阻害剤は、インスリンとは無関係に糖尿を増強することにより、２型糖尿病を治療し、心血管転帰を改善することが示されている。Ｗｒｉｇｈｔ，２００１，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８０：Ｆ１０およびＳｃｈｅｅｎ，２０１８，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １２２：１４３９を参照されたい。ＳＧＬＴ２阻害剤には、グリフロジンとして知られるクラスの薬剤が含まれる。「ＳＧＬＴ－２阻害剤」という用語は、ＳＧＬＴ－２のみを阻害する化合物に限定されず、したがって、ＳＧＬＴ－２阻害に加えて他の活性を有する化合物を含む。ＳＧＬＴ－２阻害薬の例には、ベキサグリフロジン、カナグリフロジン（ＩＮＶＯＫＡＮＡ（登録商標））、ダパグリフロジン（ＦＡＲＸＩＧＡ（登録商標））、エンパグリフロジン（ＪＡＲＤＩＡＮＣＥ（登録商標））、エルツグリフロジン（ＳＴＥＧＬＡＴＲＯ（商標））、イプラグリフロジン（ＳＵＧＬＡＴ（登録商標））、ルセオグリフロジン（ＬＵＳＥＦＩ（登録商標））、レモグリフロジン、セルフリフロジン（ｓｅｒｆｌｉｆｌｏｚｉｎ）、リコフリグロジン、ソタグリフロジン（ＺＹＮＱＵＩＳＴＡ（商標））、およびトホグリフロジンが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ＳＧＬＴ－１／２二重阻害剤」および「ＳＧＬＴ二重阻害剤」という用語は、ＳＧＬＴ－１およびＳＧＬＴ－２の両方を阻害する化合物を指す。Ｄａｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１８ Ｊｕｎ；２０（Ｓ２）：Ｓ２６９－Ｓ２７７を参照されたい。二重阻害剤の例には、リコフリグロジンおよびソタグリフロジン（ＺＹＮＱＵＩＳＴＡ（商標））が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」または「ＧＬＰ－１ ＲＡ」という用語は、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体のアゴニストを指す。ＧＬＰ－１ ＲＡは、空腹時と食後の両方で、グルコース依存性インスリン分泌を増強し、不適切に上昇したグルカゴンレベルを抑制し、胃内容排出を遅らせる。Ｋａｒｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２０１６ Ｍａｒ－Ａｐｒ；２０（２）：２５４－２６７。ＧＬＰ－１ ＲＡは、２型糖尿病を治療することが示されている。ＧＬＰ－１ ＲＡの例には、アルビグルチド、デュラグルチド、エフペグレナチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、およびチルゼパチドが含まれるが、これらに限定されない。
ＧＬＰ－１受容体アゴニストには、天然ＧＬＰ－１の類似体（たとえば、以下の天然ＧＬＰ－１（７－３７）アミノ酸配列を参照）、およびアメリカドクトカゲに由来するペプチドであるエキセンディンに基づくペプチドが含まれる。ＧＬＰ－１受容体アゴニストの非限定的な例には、リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標）、ＮＮ２２１１）、デュラグルチド（ＬＹ２１８９２６５、ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標））、エキセナチド（ＢＹＥＴＴＡ（登録商標）、ＢＹＤＵＲＥＯＮ（登録商標）、エキセンディン－４）、タスポグルチド、リキシセナチド（ＬＹＸＵＭＩＡ（登録商標））、アルビグルチド（ＴＡＮＺＥＵＭ（登録商標））、セマグルチド（ＯＺＥＭＰＩＣ（登録商標））、ＺＰ２９２９、ＮＮＣ０１１３－０９８７、ＢＰＩ－３０１６、およびＴＴ４０１が含まれる。天然ＧＬＰ－１の類似体の非限定的な例には、リラグルチドおよびセマグルチドが含まれる。エキセンディンに基づくＧＬＰ－１受容体アゴニストの非限定的な例には、エキサナチドおよびリキシセナチドが含まれる。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、本明細書に記載のＧＬＰ－１受容体アゴニストのいずれか、たとえば、表１に示されるＧＬＰ－１受容体アゴニストの配列に対して９０％以上の配列同一性を有する化合物である。たとえば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、または９９％以上の配列同一性。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、本明細書に記載のＧＬＰ－１受容体アゴニストのいずれかに対して少なくとも９０％以上の配列同一性、および、たとえば、環状アデノシン－リン酸応答エレメント（ＣＲＥ）－ルシフェラーゼベースのレポーター遺伝子アッセイ、ｃＡＭＰ応答性ＣＲＥ４－ルシフェラーゼアッセイ、またはｃＡＭＰ応答性ＣＲＥ－ＢＬＡＭレポーターアッセイ（たとえば、Ｓａｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０１７ Ｍａｒ；１８（３）：５７８およびＧｌａｅｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．２０１０ Ｍａｙ；２６（４）：２８７－９６）によって決定される場合の活性の少なくとも８０％を有する化合物である。たとえば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、または９９％以上の配列同一性、および少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の活動性。
（表１）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの配列および修飾
Figure 2022516509000030
Figure 2022516509000031
「メトホルミン」は、以下に示す化合物Ｎ，Ｎ－ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドを指す。
Figure 2022516509000032
本明細書で提供される化合物の「有効投与量」または「治療有効量」または「薬学的有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分であり、病状の性質および重症度、ならびに化合物の効力に応じて変化し得る量である。治療効果は、疾患の１つ以上の症状のある程度の軽減であり、疾患の治癒を含むことができる。「治癒」とは、活動性疾患の症状がなくなることを意味する。しかし、治癒が得られた後でも、疾患の特定の長期的または永続的な影響（たとえば、広範な組織損傷など）が存在する可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物の「治療有効量」は、単剤療法として有効な化合物の量を指す。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）、脂肪肝、肝炎、肝損傷を示すバイオマーカー、ならびに肝線維症および／または肝硬変から選択される１つ以上のパラメータから判定される。たとえば、治療効果には、症状の減少、ＮＡＳの減少、脂肪肝の量の低減、肝炎の減少、肝障害を示すバイオマーカーのレベルの減少、ならびに肝線維症および／または肝硬変の低減、肝線維症および／または肝硬変のさらなる進行がないこと、あるいは本明細書に記載の１つまたは複数の化合物の投与後の肝線維症および／または肝硬変の進行の遅延の１つ以上が含まれ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される２つ以上の化合物の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である（たとえば、式（Ｉ）の化合物およびＳＧＬＴ－２阻害剤またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である）。このような実施形態において、各薬剤の量は、「共同で治療上有効な量」とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される２つ以上の化合物の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である（たとえば、式（Ｉ）の化合物およびＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび／またはメトホルミンの量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である）。このような実施形態において、各薬剤の量は、「共同で治療上有効な量」とも呼ばれる。たとえば、本明細書に記載の組み合わせの治療薬は、たとえば、それらが相互作用（たとえば、共同治療効果）を示すような時間間隔で、同時にまたは別々に（たとえば、時系列的にずらされた様式で、たとえば、配列特異的な様式で）患者に与えられる。たとえば、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効であり、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせの共同治療効果は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物単独の治療効果よりも、１０％～１００％大きく、たとえば、１０％～５０％、２０％～６０％、３０％～７０％、４０％～８０％、５０％～９０％、または６０％～１００％などよりも大きく、たとえば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％などよりも大きい。
いくつかの実施形態において、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効であり、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせの共同治療効果は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物単独の治療効果よりも、１０％～１００％大きく、たとえば、１０％～５０％、２０％～６０％、３０％～７０％、４０％～８０％、５０％～９０％、または６０％～１００％などよりも大きく、たとえば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％などよりも大きい。
いくつかの実施形態において、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩は合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効であり、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｄ）メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩の組み合わせの共同治療効果は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物単独の治療効果よりも、１０％～１００％大きく、たとえば、１０％～５０％、２０％～６０％、３０％～７０％、４０％～８０％、５０％～９０％、または６０％～１００％などよりも大きく、たとえば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％などよりも大きい。
いくつかの実施形態において、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および／あるいは（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および／あるいは（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩は合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効であり、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および／あるいは（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および／あるいは（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせの共同治療効果は、ＳＧＬＴ－２阻害剤単独、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはＧＬＰ－１受容体アゴニスト単独、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはメトホルミン単独、またはその薬学的に許容される塩の治療効果よりも、１０％～１００％大きく、たとえば、１０％～５０％、２０％～６０％、３０％～７０％、４０％～８０％、５０％～９０％、または６０％～１００％などよりも大きく、たとえば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％などよりも大きい。
本明細書で使用される「予防する」という用語は、本明細書に記載の疾患または状態、またはその症状の全体的または部分的な発症、再発または拡大の予防を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または姑息的手段を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、が含まれるが、これらに限定されない。疾患の進行の遅延または遅れ、病状の改善または緩和（たとえば、疾患の１つ以上の症状）、および寛解（部分的または全体的）、検出可能または検出不可能が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して生存を延長することを意味する場合がある。
本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」は、診断、予後、または治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物対象、たとえば、ヒトを指す。
「治療レジメン」および「投薬レジメン」という用語は、本発明の組み合わせにおける各治療薬の用量および投与のタイミングを指すように交換可能に使用される。
本明細書で使用される「医薬組み合わせ」という用語は、複数の有効成分の混合または組み合わせから生じる医薬治療を指し、有効成分の固定および非固定の両方の組み合わせを含む。
本明細書で使用される「併用療法」という用語は、２つの異なる治療的に活性な薬剤（すなわち、組み合わせの成分または組み合わせパートナー）（たとえば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および／あるいはメトホルミン、あるいはＳＧＬＴ－２阻害剤およびＧＬＰ－１受容体アゴニストの両方、あるいはＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミンの各々））の投薬レジメンを指し、治療活性剤は、医療従事者によって処方された方法で、または本明細書で定義された規制機関に従って、一緒にまたは別々に投与される。一実施形態において、併用療法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、ＳＧＬＴ－２阻害剤（たとえば、エンパグリフロジン）との組み合わせを含む。一実施形態において、併用療法は、本質的に、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（たとえば、エンパグリフロジン）の組み合わせからなる。一実施形態において、併用療法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（たとえば、リラグルチド）の組み合わせを含む。一実施形態において、併用療法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（たとえば、エンパグリフロジン）、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（たとえば、リラグルチド）の組み合わせを含む。一実施形態において、併用療法は、本質的に、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（たとえば、エンパグリフロジン）、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（たとえば、リラグルチド）の組み合わせからなる。一実施形態において、併用療法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（たとえば、エンパグリフロジン）、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（たとえば、リラグルチド）、および（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む。一実施形態において、併用療法は、本質的に、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（たとえば、エンパグリフロジン）、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（たとえば、リラグルチド）、および（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせからなる。
「固定された組み合わせ」という用語は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの追加の治療薬（たとえば、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および／またはメトホルミン、ＳＧＬＴ－２阻害剤とＧＬＰ－１受容体アゴニストの両方、あるいはＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミンの各々）は両方とも、単一の組成または投与量の形で同時に被験者に投与されることを意味する。
「非固定の組み合わせ」という用語は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの追加の治療薬（たとえば、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ－２阻害剤とＧＬＰ－１受容体アゴニストの両方、あるいはＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミンの各々）が、それらが可変の介在時間制限と同時にまたは連続してそれを必要とする対象に投与され得るように、別個の組成物または投薬量として処方され、そのような投与が対象の体内に有効レベルの２つ以上の化合物を提供することを意味する。これらは、カクテル療法、たとえば、３つ以上の有効成分の投与にも適用される。
当該技術分野で理解され得るように、併用療法は、ある期間患者に投与され得る。いくつかの実施形態において、期間は、患者への異なる治療処置／薬剤または治療処置／薬剤の異なる組み合わせの投与後に生じる。いくつかの実施形態において、期間は、対象への異なる治療処置／薬剤または治療処置／薬剤の異なる組み合わせの投与の前に生じる。
適切な期間は、当業者（たとえば、医師）が決定することができる。当該技術分野で理解され得るように、適切な期間は、患者の病期、患者の体重および性別、臨床試験ガイドライン（たとえば、ｆｄａ．ｇｏｖウェブサイトにあるもの）、および承認された医薬品表示に関する情報の１つ以上に基づいて、当業者によって決定され得る。たとえば、適切な期間は、たとえば、１週間～２年、１週間～２２ヶ月、１週間～２０ヶ月、１週間～１８ヶ月、１週間～１６ヶ月、１週間～１４ヶ月、１週間～１２ヶ月、１週間～１０ヶ月、１週間～８ヶ月、１週間～６ヶ月、１週間～４ヶ月、１週間～２ヶ月、１週間～１ヶ月、２週間～２年、２週間～２２ヶ月、２週間～２０ヶ月、２週間～１８ヶ月、２週間～１６ヶ月、２週間～１４ヶ月、２週間～１２ヶ月、２週間～１０ヶ月、２週間～８ヶ月、２週間～６ヶ月、２週間～４ヶ月、２週間～２ヶ月、２週間～１ヶ月、１ヶ月～２年、１ヶ月～２２ヶ月、１ヶ月～２０ヶ月、１ヶ月～１８ヶ月、１ヶ月～１６ヶ月、１ヶ月～１４ヶ月、１ヶ月～１２ヶ月、１ヶ月～１０ヶ月、１ヶ月～８ヶ月、１ヶ月～６ヶ月、１ヶ月～４ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～２年、２ヶ月～２２ヶ月、２ヶ月～２０ヶ月、２ヶ月～１８ヶ月、２ヶ月～１６ヶ月、２ヶ月～１４ヶ月、２ヶ月～１２ヶ月、２ヶ月～１０ヶ月、２ヶ月～８ヶ月、２ヶ月～６ヶ月、２ヶ月～４ヶ月、３ヶ月～２年、３ヶ月～２２ヶ月、３ヶ月～２０ヶ月、３ヶ月～１８ヶ月、３ヶ月～１６ヶ月、３ヶ月～１４ヶ月、３ヶ月～１２ヶ月、３ヶ月～１０ヶ月、３ヶ月～８ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、４ヶ月～２年、４ヶ月～２２ヶ月、４ヶ月～２０ヶ月、４ヶ月～１８ヶ月、４ヶ月～１６ヶ月、４ヶ月～１４ヶ月、４ヶ月～１２ヶ月、４ヶ月～１０ヶ月、４ヶ月～８ヶ月、４ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～２年、６ヶ月～２２ヶ月、６ヶ月～２０ヶ月、６ヶ月～１８ヶ月、６ヶ月～１６ヶ月、６ヶ月～１４ヶ月、６ヶ月～１２ヶ月、６ヶ月～１０ヶ月、６ヶ月～８ヶ月月、８ヶ月～２年、８ヶ月～２２ヶ月、８ヶ月～２０ヶ月、８ヶ月～１８ヶ月、８ヶ月～１６ヶ月、８ヶ月～１４ヶ月、８ヶ月～１２ヶ月、８ヶ月～１０ヶ月、１０ヶ月～２年、１０ヶ月～２２ヶ月、１０ヶ月～２０ヶ月、１０ヶ月～１８ヶ月、１０ヶ月～１６ヶ月、１０ヶ月～１４ヶ月、１０ヶ月～１２ヶ月、１２ヶ月～２年、１２ヶ月～２２ヶ月、１２ヶ月～２０ヶ月、１２ヶ月～１８ヶ月、１２ヶ月～１６ヶ月、または１２ヶ月～１４ヶ月（これらの数字の期間すべてを含める）であり得る。いくつかの実施形態において、適切な期間は、たとえば、１ヶ月～１０年、１ヶ月～５年、５年～１０年、３年～７年、１年～３年、３年～６年、６年～９年、２年～３年、３年～４年、４年～５年、５年～６年、６年～７年、７年～８年、８年～９年、または９年～１０年であり得る。
「ある期間の前（ｐｒｉｏｒ ｔｏ）」または「ある期間の前（ｂｅｆｏｒｅ）」という句は、（１）期間中の治療薬の最初の投与の前の対象への治療の投与の完了、および／または（２）ある期間中に併用療法における治療薬の最初の投与が行われる時点で、１つ以上の治療薬が対象において治療量以下および／または検出不可能なレベルで存在するように、その期間中の本明細書に記載の併用療法における治療薬の最初の投与の前の、対象への１つ以上の治療薬の投与を意味する。いくつかの実施形態において、「ある期間の前（ｐｒｉｏｒ ｔｏ）」または「ある期間の前（ｂｅｆｏｒｅ）」という句は、ある期間中に併用療法における治療薬の最初の投与が行われるときに、１つ以上の治療薬が対象において治療量以下のレベルで存在するように、期間中の併用療法における治療薬の最初の投与の前の対象への１つ以上の治療薬の投与を指す。いくつかの実施形態において、「ある期間の前（ｐｒｉｏｒ ｔｏ）」または「ある期間の前（ｂｅｆｏｒｅ）」という句は、ある期間中に併用療法における治療薬の最初の投与が行われるときに、１つ以上の治療薬が対象において検出不可能なレベルで存在するように、期間中の併用療法における治療薬の最初の投与の前の対象への１つ以上の治療薬の投与を指す。いくつかの実施形態において、「ある期間の前（ｐｒｉｏｒ ｔｏ）」または「ある期間の前（ｂｅｆｏｒｅ）」という句は、期間中に併用療法における治療薬の最初の投与が行われるときに、１つ以上の治療薬が対象において治療量以下および／または検出不可能なレベルで存在するように、ある期間中の併用療法における治療薬の最初の投与の前の対象への１つ以上の治療薬の投与を指す。
「相乗作用」または「相乗的な」という用語は、本明細書では、併用療法の２つの治療薬の組み合わせの効果が、単独で投与された場合の各薬剤の効果の合計よりも大きいことを意味するように使用される。「相乗的量」または「相乗的有効量」は、「相乗的な」が本明細書で定義されるように、相乗効果をもたらす２つの組み合わせパートナーの組み合わせの量である。２つの組み合わせパートナー間の相乗的相互作用を決定することにより、効果の最適範囲および効果の各成分の絶対用量範囲は、治療が必要な患者に異なるｗ／ｗ（重量／重量）比範囲および用量での組み合わせパートナーの投与によって確実に測定され得る。しかしながら、インビトロモデルまたはインビボモデルにおける相乗作用の観察によって、ヒトおよび他の種における効果を予測することができ、インビトロモデルまたはインビボモデルは、本明細書に記載されるように、相乗効果を測定するために存在し、そのような試験の結果はまた、薬物動態／薬力学的方法を適用することにより、有効用量と血漿濃度比の範囲、およびヒトと他の種に必要な絶対用量と血漿濃度を予測するためにも使用され得る。例示的な相乗効果には、治療効果の増強、効力の同等または増加レベルでの投与量の減少、薬剤耐性の発生の低減または遅延、および同時の増強または同等の治療作用（たとえば、治療薬の少なくとも１つと同じ治療効果）および治療薬の少なくとも１つの望ましくない薬剤効果（たとえば、副作用および有害事象）の低減が含まれるが、これらに限定されない。
たとえば、２つの治療薬の相乗的比率は、たとえば、ＮＡＦＬＤ（たとえば、食事誘発性肥満（ＤＩＯ）－ＮＡＳＨマウスモデルまたはＨｅｒｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ．２０１７ Ｏｃｔ；９（１０）：１０７２（これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているモデルのいずれか）の技術的に受け入れられたインビボモデル（たとえば、動物モデル）における相乗効果を決定することによって特定され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＳＧＬＴ－２阻害剤、および／あるいはＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および／あるいはメトホルミンが単独で投与される場合に観察される効果の合計よりも大きい、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる効果、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかをもたらす、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および／あるいは（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および／あるいは（ｄ）メトホルミンの組み合わせを指す。いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＳＧＬＴ－２阻害剤が単独で投与される場合に観察される効果の合計よりも大きい、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる効果、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかをもたらす、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤の組み合わせを指す。
他の実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＧＬＰ－１受容体アゴニスト単独で投与される場合に観察される効果の合計よりも大きい、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる効果、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかをもたらす、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせを指す。
さらに他の実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＳＧＬＴ－２阻害剤、あるいはＧＬＰ－１受容体アゴニストが単独で投与される場合に観察される効果の合計よりも大きい、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる効果、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかをもたらす、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせを指す。
いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミンが単独で投与される場合に観察される効果の合計よりも大きい、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる効果、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかをもたらす、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせを指す。
いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤、およびメトホルミンが単独で投与される場合に観察される効果の合計よりも大きい、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる効果、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかをもたらす、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせを指す。
いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミンが単独で投与される場合に観察される効果の合計よりも大きい、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる効果、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかをもたらす、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせを指す。
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、効果をもたらす、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミン、またはそれらの薬学的に許容される塩の様々な組み合わせが企図されている。たとえば、式（Ｉ）の化合物およびＳＧＬＴ－２阻害剤、式（Ｉ）の化合物およびＧＬＰ－１受容体アゴニスト；式（Ｉ）の化合物、ＳＧＬＴ－２阻害剤、およびＧＬＰ－１受容体アゴニスト；式（Ｉ）の化合物、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミン；式（Ｉ）の化合物、ＳＧＬＴ－２阻害剤、およびメトホルミン、式（Ｉ）の化合物、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミンであり、これらの組み合わせは、組み合わせの場合の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と同じ量、ならびに組み合わせの場合のＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および／またはメトホルミンと同じ量が単独で投与される場合に観察される効果の合計よりも大きい、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる効果、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかをもたらす。これらの組み合わせは、効果、たとえば、単剤療法として特定の化合物のいずれか、または両方、またはすべてのより少ない用量を使用する治療効果をもたらす。たとえば、単剤療法で使用される量と比較して、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤のより少ない用量を使用して、単剤療法で使用される各々の量と比較して、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト；（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト；（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミン；のより少ない用量を使用して、単剤療法で使用されるそれぞれの量と比較して、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｄ）メトホルミン；（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンは治療効果を生み出す。たとえば、ＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび／またはメトホルミンと組み合わせて投与される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量は、同じ治療効果、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかをもたらす、単剤療法として投与される式（Ｉ）の化合物の用量の約０．５％～約９０％であり得る。
たとえば、ＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび／またはメトホルミンと組み合わせて投与される式（Ｉ）の化合物の用量は、単剤療法として投与される式（Ｉ）の化合物の用量の、約０．５％～３０％、約３０％～約６０％、約６０％～約９０％、たとえば、約０．５％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％であり得る。別の実施例として、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与されるＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび／またはメトホルミンの用量は、同じ治療効果、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかをもたらす、単剤療法として投与されるＳＧＬＴ－２阻害剤またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの用量の約０．５％～約９０％であり得る。たとえば、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与されるＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび／またはメトホルミンの用量は、単剤療法として投与されるＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび／またはメトホルミンの用量の約０．５％～３０％、約３０％～約６０％、約６０％～約９０％、たとえば、約０．５％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせ；あるいは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤の組み合わせ；あるいは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせ；あるいは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせ；あるいは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせ；あるいは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせであって、たとえば、単剤療法で使用される量と比較して、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および／あるいは（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび／あるいは（ｄ）メトホルミンの１つ以上のより少ない用量を使用して、治療効果をもたらす、組み合わせを指す。たとえば、ＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび／またはメトホルミンと組み合わせて投与される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量は、同じ治療効果、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかをもたらす、単剤療法として投与される式（Ｉ）の化合物の用量の約０．５％～約９０％であり得る。たとえば、ＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび／またはメトホルミンと組み合わせて投与される式（Ｉ）の化合物の用量は、単剤療法として投与される式（Ｉ）の化合物の用量の約０．５％～３０％、約３０％～約６０％、約６０％～約９０％、たとえば、約０．５％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％であり得る。同様に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび／またはメトホルミンと組み合わせて投与されるＳＧＬＴ－２阻害剤の用量は、単剤療法として投与されるＳＧＬＴ－２阻害剤の用量の約０．５％～３０％、約３０％～約６０％、約６０％～約９０％、たとえば、約０．５％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％であり得る。同様に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはメトホルミンと組み合わせて投与されるＧＬＰ－１受容体アゴニストの用量は、単剤療法として投与されるＧＬＰ－１受容体アゴニストの用量の約０．５％～３０％、約３０％～約６０％、約６０％～約９０％、たとえば、約０．５％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％であり得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストと組み合わせて投与されるメトホルミンの用量はまた、単剤療法として投与されるメトホルミンの用量の約０．５％～３０％、約３０％～約６０％、約６０％～約９０％、たとえば、約０．５％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％であり得る。
いくつかのより特定の実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）望ましい治療効果と、望ましくない薬物効果、副作用、または有害事象の低減とをもたらす、ＳＧＬＴ－２阻害剤またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせを指す。他のより特定の実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、望ましい治療効果と、望ましくない薬物効果、副作用、または有害事象の低減とをもたらす、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤の組み合わせを指す。さらに他のより特定の実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｃ）望ましい治療効果をもたらし、望ましくない薬物効果、副作用、または有害事象を低減するＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせを指す。いくつかのより特定の実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、望ましい治療効果をもたらし、望ましくない薬剤効果、副作用、または有害事象を低減する、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤またはＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび（ｄ）メトホルミンの組み合わせを指す。他のより特定の実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、望ましい治療効果をもたらし、望ましくない薬剤効果、副作用、または有害事象を低減する、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせを指す。さらに他のより特定の実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、望ましい治療効果をもたらし、望ましくない薬剤効果、副作用、または有害事象を低減する、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせを指す。
いくつかの実施形態において、所望の治療効果は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの単剤療法で観察される同じ治療効果、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかである。他の実施形態において、所望の治療効果は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤あるいはＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および／あるいはメトホルミンの単剤療法で観察される同じ治療効果、たとえば、ＮＡＦＬＤ、またはその症状の症状進行を遅らせる、たとえば、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果のいずれかである。
いくつかの実施形態において、望ましくない薬物効果、副作用、または有害事象は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤、あるいはＧＬＰ－１受容体アゴニストの単剤療法に関連するか、またはそれらにおいて観察される。いくつかの実施形態において、望ましくない薬物効果、副作用、または有害事象は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法に関連するか、またはそれらにおいて観察され、浮腫、体重増加、高血圧、心血管疾患、および心血管イベント（たとえば、心血管死、致命的でない心筋梗塞および致命的でない脳卒中）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、望ましくない薬物効果、副作用、または有害事象は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤および／あるいはＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および／あるいはメトホルミンの単剤療法に関連するか、またはそれらにおいて観察される。いくつかの実施形態において、望ましくない薬物効果、副作用、または有害事象は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法に関連するか、またはそれらにおいて観察され、浮腫、体重増加、高血圧、心血管疾患、および心血管イベント（たとえば、心血管死、致命的でない心筋梗塞および致命的でない脳卒中）を含むが、これらに限定されない。
方法および併用療法
本開示は、（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516509000033
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ナトリウムグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および／あるいはグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および任意選択で（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための、方法および併用療法に関する。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ナトリウムグルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤である。
いくつかの実施形態において、本開示は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することによって、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための、方法および併用療法に関する。他の実施形態において、本開示は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための、方法および併用療法に関する。さらに他の実施形態において、本開示は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することによって、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための、方法および併用療法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することによって、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための、方法および併用療法に関する。他の実施形態において、本開示は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための、方法および併用療法に関する。さらに他の実施形態において、本開示は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、それを必要とする対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための、方法および併用療法に関する。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ阻害剤は、ダパグリフロジン（たとえば、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物）またはエンパグリフロジンなどのＳＧＬＴ－２阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストはリラグルチドである。
ＮＡＦＬＤは、過剰なアルコール摂取、他の既知の肝疾患、または脂肪性薬物の長期使用を含む脂肪肝の二次的原因のない脂肪肝を特徴とする（Ｃｈａｌａｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１８，６７（１）：３２８－３５７：これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝臓（ＮＡＦＬ）と非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に分類できる。Ｃｈａｌａｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．により、ＮＡＦＬは、肝細胞バルーニングの形での肝細胞傷害の証拠のない≧５％の脂肪肝の存在として定義されている。ＮＡＳＨは、いずれかの肝線維症の有無にかかわらず、肝細胞損傷（例、バルーニング）を伴う≧５％の脂肪肝および炎症の存在として定義されている。さらに、ＮＡＳＨは一般に、肝硬変、末期肝疾患、および肝細胞癌に進行する可能性のある肝炎および肝線維症に関連している。ただし、肝線維症はＮＡＳＨに常に存在するわけではないが、線維症の重症度は長期的な転帰に関連している可能性がある。
対象がＮＡＦＬＤを有しているかどうか、もしそうなら、ＮＡＦＬＤがＮＡＦＬであるかＮＡＳＨであるかを区別することを含む疾患の重症度を評価（ａｓｓｅｓｓ）および評価（ｅｖａｌｕａｔｅ）するために使用される多くのアプローチがある。
たとえば、これらのアプローチには、１つ以上の脂肪肝（たとえば、肝臓での脂肪の蓄積）；ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）；肝炎；肝障害、肝炎、肝線維症、および／または肝硬変の１つ以上を示すバイオマーカー（たとえば、血清マーカーおよびパネル）；ならびに肝線維症および／または肝硬変の判定が含まれる。ＮＡＦＬＤの生理学的指標のさらなる例には、肝臓の形態、肝臓の硬さ、および対象の肝臓のサイズまたは重量が含まれる。いくつかの実施形態において、対象におけるＮＡＦＬＤは、肝脂肪の蓄積および肝障害を示すバイオマーカーの検出によって証明される。たとえば、血清フェリチンの上昇と血清自己抗体の力価の低下は、ＮＡＦＬＤの一般的な特徴である可能性がある。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤを評価する方法には、脂肪症を定量化するための分光法かプロトン密度脂肪率のいずれかによる磁気共鳴画像法（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）、一過性エラストグラフィ（ＦＩＢＲＯＳＣＡＮ（登録商標））、肝静脈圧勾配（ＨＰＶＧ）、重大な肝線維症および／または肝硬変を診断し、肝生検の組織学的特徴を評価するためのＭＲＥによる肝臓の硬さの測定が含まれる。いくつかの実施形態において、磁気共鳴画像法を使用して、脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ－ＭＲＩ）、肝線維症（Ｆｉｂｒｏ－ＭＲＩ）、および脂肪症の１つ以上を検出し、たとえば、米国出願公開第２０１６／１４６７１５号および同２００５／０２１５８８２号を参照されたく、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、症状の１つ以上の減少：脂肪肝の量の低減；ＮＡＳの減少；肝炎の減少；肝障害、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つ以上を示すバイオマーカーのレベルの減少；ならびに線維症および／または肝硬変の低減、線維症および／または肝硬変のさらなる進行の欠如、または線維症および／または肝硬変の進行の遅延を含む。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、対象におけるＮＡＦＬＤに関連する１つ以上の症状の減少を含む。例示的な症状には、肝臓の肥大、疲労、右上腹部の痛み、腹部膨満、皮膚表面直下の血管の肥大、男性の胸の肥大、脾腫、赤い手のひら、黄疸、および掻痒の１つ以上が含まれる。いくつかの実施形態において、対象は無症候性である。いくつかの実施形態において、対象の総体重は増加しない。いくつかの実施形態において、対象の総体重は減少する。いくつかの実施形態において、対象のボディマス指数（ＢＭＩ）は増加しない。いくつかの実施形態において、対象のボディマス指数（ＢＭＩ）は減少する。いくつかの実施形態において、対象のウエスト・ヒップ（ＷＴＨ）比は増加しない。いくつかの実施形態において、対象のウエスト・ヒップ（ＷＴＨ）比は減少する。
いくつかの実施形態において、脂肪肝は、超音波検査、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴画像法、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）、過渡エラストグラフィ（ＴＥ）（たとえば、ＦＩＢＲＯＳＣＡＮ（登録商標））、肝臓のサイズまたは重量の測定からなる群から選択される１つ以上の方法によって、または肝生検によって決定される（たとえば、Ｄｉ Ｌａｓｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２０１８ Ａｕｇ；４４（８）：１５８５－１５９６、Ｌｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１８ Ｊｕｎ ２８；６（２）：２１７－２２１、Ｒｅｅｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１１ Ｏｃｔ；３４（４）：ｓｐｃｏｎｅ、およびｄｅ Ｌｅｄｉｎｇｈｅｎ Ｖ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１６ Ａｐｒ；３１（４）：８４８－５５を参照されたく、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＮＡＦＬＤと診断された対象は、約５％を超える脂肪肝、たとえば、約５％～約２５％、約２５％～約４５％、約４５％～約６５％、または約６５％を超える脂肪肝を有する可能性がある。いくつかの実施形態において、約５％～約３３％の脂肪肝を有する対象は、ステージ１の脂肪肝を有し、約３３％～約６６％の脂肪肝を有する対象は、ステージ２の脂肪肝を有し、約６６％を超える脂肪を有する対象は、ステージ３の脂肪肝を有する。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、脂肪肝を測定することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物の投与後の脂肪肝の低減を含む。
いくつかの実施形態において、脂肪肝の量は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前に決定される。いくつかの実施形態において、脂肪肝の量は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前に決定される。他の実施形態において、脂肪肝の量は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤の組み合わせの投与前に決定される。さらに他の実施形態において、脂肪肝の量は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前に決定される。いくつかの実施形態において、脂肪肝の量は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前に決定される。他の実施形態において、脂肪肝の量は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前に決定される。さらに他の実施形態において、脂肪肝の量は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前に決定される。いくつかの実施形態において、脂肪肝の量は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後に決定される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与前と比較して、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後の脂肪肝の量の減少は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。たとえば、脂肪肝の量の約１％～約５０％、約２５％～約７５％、または約５０％～約１００％の低減は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。いくつかの実施形態において、脂肪肝の量の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の低減は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。
いくつかの実施形態において、ＮＡＬＦＤの重症度は、ＮＡＳを使用して評価され得る。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、ＮＡＳを使用して評価され得る。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、本明細書に記載の１つ以上の化合物の投与後のＮＡＳの低減を含む。いくつかの実施形態において、ＮＡＳは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＫｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００５，４１（６）：１３１３－１３２１に記載されているように決定することができる。Ｋｌｅｉｎｅｒから採用された簡略化されたＮＡＳスキームについては、たとえば、表２を参照されたい。
（表２）線維症ステージでのＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）の例
Figure 2022516509000034
いくつかの実施形態において、ＮＡＳは、たとえば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国出願公開第２０１８／０１４０２１９号に記載されているように、非侵襲的に決定される。いくつかの実施形態において、ＮＡＳは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤またはＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および／あるいは（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。いくつかの実施形態において、ＮＡＳは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。他の実施形態において、ＮＡＳは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。さらに他の実施形態において、ＮＡＳは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤の組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。いくつかの実施形態において、ＮＡＳは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。他の実施形態において、ＮＡＳは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。さらに他の実施形態において、ＮＡＳは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。いくつかの実施形態において、ＮＡＳは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後に決定される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与前と比較して、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後のＮＡＳスコアの減少は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。たとえば、ＮＡＳが１、２、３、４、５、６、または７減少すると、ＮＡＦＬＤの治療が示される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与後のＮＡＳは、７以下である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中のＮＡＳは、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中のＮＡＳは、７以下である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間後のＮＡＳは、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間後のＮＡＳは、７以下である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間後のＮＡＳは、５以下、４以下、３以下、または２以下である。
いくつかの実施形態において、肝炎の存在は、肝炎を示すバイオマーカーおよび対象からの肝生検サンプルからなる群から選択される１つ以上の方法によって決定される。いくつかの実施形態において、肝炎の重症度は、対象からの肝生検サンプルから決定される。たとえば、肝生検サンプルにおける肝炎は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＫｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２００５，４１（６）：１３１３－１３２１およびＢｒｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９９，９４：２４６７－２４７４に記載されているように評価され得る。いくつかの実施形態において、肝炎の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前に決定される。いくつかの実施形態において、肝炎の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前に決定される。いくつかの実施形態において、肝炎の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前に決定される。他の実施形態において、肝炎の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤の組み合わせの投与前に決定される。さらに他の実施形態において、肝炎の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前に決定される。いくつかの実施形態において、肝炎の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前に決定される。他の実施形態において、肝炎の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前に決定される。いくつかの実施形態において、肝炎の重症度は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後に決定される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせの投与前と比較して、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後の肝炎の重症度の減少は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。たとえば、肝炎の重症度の約１％～約５０％、約２５％～約７５％、または約５０％～約１００％の減少は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。いくつかの実施形態において、肝炎の重症度の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の減少は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、線維症および／または肝硬変の治療、たとえば、線維症の重症度の減少、線維症および／または肝硬変のさらなる進行の欠如、あるいは線維症および／または肝硬変の進行の遅延を含む。いくつかの実施形態において、線維症および／または肝硬変の存在は、一過性エラストグラフィ（たとえば、ＦＩＢＲＯＳＣＡＮ（登録商標））、肝線維症の非侵襲的マーカー、および肝生検の組織学的特徴からなる群から選択される１つ以上の方法によって判定される。いくつかの実施形態において、線維症の重症度（たとえば、ステージ）は、一過性エラストグラフィ（たとえば、ＦＩＢＲＯＳＣＡＮ（登録商標））、線維症スコアリングシステム、肝線維症のバイオマーカー（たとえば、非侵襲性バイオマーカー）、および肝静脈圧勾配（ＨＶＰＧ）からなる群から選択される１つ以上の方法によって決定される。線維症スコアリングシステムの非限定的な例には、ＮＡＦＬＤ線維症スコアリングシステム（たとえば、Ａｎｇｕｌｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００７；４５（４）：８４６－５４を参照されたい）、Ｂｒｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９９、９４：２４６７－２４７４の線維症スコアリングシステム、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００５，４１（６）：１３１３－１３２１の線維症スコアリングシステム、およびＩＳＨＡＫ線維症スコアリングシステム（Ｉｓｈａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９５；２２：６９６－９を参照されたい）が含まれ、それらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、線維症の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前に決定される。いくつかの実施形態において、線維症の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前に決定される。他の実施形態において、線維症の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤の組み合わせの投与前に決定される。さらに他の実施形態において、線維症の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前に決定される。いくつかの実施形態において、線維症の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前に決定される。他の実施形態において、線維症の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前に決定される。さらに他の実施形態において、線維症の重症度は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前に決定される。いくつかの実施形態において、線維症の重症度は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後に決定される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与前と比較して、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後の線維症の重症度の減少は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。いくつかの実施形態において、線維症の重症度の減少、線維症および／または肝硬変のさらなる進行の欠如、あるいは線維症および／または肝硬変の進行の遅延は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。いくつかの実施形態において、線維症の重症度は、本明細書に記載の線維症スコアリングシステムのいずれかなどのスコアリングシステムを使用して決定され、たとえば、スコアは、線維症のステージ、たとえば、ステージ０（線維症なし）、ステージ１、ステージ２、ステージ３、およびステージ４（肝硬変）を示し得る（たとえば、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌを参照）。いくつかの実施形態において、線維症のステージの減少は、線維症の重症度の減少である。たとえば、１、２、３、または４ステージ減少は、線維症の重症度の減少である。いくつかの実施形態において、ステージの減少、たとえば、ステージ４からステージ３へ、ステージ４からステージ２へ、ステージ４からステージ１へ、ステージ４からステージ０へ、ステージ３からステージ２へ、ステージ３からステージ１へ、ステージ３からステージ０へ、ステージ２からステージ１へ、ステージ２からステージ０へ、またはステージ１からステージ０への減少は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。いくつかの実施形態において、線維症のステージは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせまたは（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせの投与前と比較して、（ａ）および（ｂ）の組み合わせまたは（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせの投与後に、ステージ４からステージ３へ、ステージ４からステージ２へ、ステージ４からステージ１へ、ステージ４からステージ０へ、ステージ３からステージ２へ、ステージ３からステージ１へ、ステージ３からステージ０へ、ステージ２からステージ１へ、ステージ２からステージ０へ、またはステージ１からステージ０へ減少する。いくつかの実施形態において、線維症のステージは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせまたは（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせの投与前と比較して、（ａ）および（ｂ）の組み合わせまたは（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせの投与の期間中に、ステージ４からステージ３へ、ステージ４からステージ２へ、ステージ４からステージ１へ、ステージ４からステージ０へ、ステージ３からステージ２へ、ステージ３からステージ１へ、ステージ３からステージ０へ、ステージ２からステージ１へ、ステージ２からステージ０へ、またはステージ１からステージ０へ減少する。いくつかの実施形態において、線維症のステージは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与前と比較して、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間後に、ステージ４からステージ３へ、ステージ４からステージ２へ、ステージ４からステージ１へ、ステージ４からステージ０へ、ステージ３からステージ２へ、ステージ３からステージ１へ、ステージ３からステージ０へ、ステージ２からステージ１へ、ステージ２からステージ０へ、またはステージ１からステージ０へ減少する。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの存在は、肝障害、炎症、肝線維症、および／または肝硬変あるいはそれらのスコアリングシステムのうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーによって判定される。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの重症度は、肝障害、炎症、肝線維症、および／または肝硬変あるいはそれらのスコアリングシステムのうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーによって決定される。バイオマーカーのレベルは、たとえば、バイオマーカーおよび／またはバイオマーカーのペプチドまたはタンパク質をコードする遺伝子またはｍＲＮＡの発現レベルを測定、定量化、および監視することによって決定され得る。肝障害、炎症、肝線維症、および／または肝硬変ならびに／あるいはそれらのスコアリングシステムのうちの１つ以上を示すバイオマーカーの非限定的な例には、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）対血小板比指数（ＡＰＲＩ）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）とアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の比（ＡＡＲ）；ＡＰＲＩ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、および対象の年齢に基づくＦＩＢ－４スコア（たとえば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＭｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．２０１０ Ｓｅｐ；５９（９）：１２６５－９を参照されたい）；ヒアルロン酸；炎症誘発性サイトカイン；肝臓の線維症と壊死性炎症性活性の測定値を生成するために対象の年齢および性別と組み合わされた、α２－マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポプロテインＡ１、ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）からなるバイオマーカーのパネル（たとえば、ＦＩＢＲＯＴＥＳＴ（登録商標）、ＦＩＢＲＯＳＵＲＥ（登録商標））、対象の年齢および性別と組み合わされた、ビリルビン、γ－グルタミルトランスフェラーゼ、ヒアルロン酸、α２－マクログロブリンからなるバイオマーカーのパネル（たとえば、ＨＥＰＡＳＣＯＲＥ（登録商標）；たとえば、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ．２００５ Ｏｃｔ；５１（１０）：１８６７－７３を参照されたい）、およびメタロプロテイナーゼ－１、ヒアルロン酸、およびα２－マクログロブリンの組織阻害剤からなるバイオマーカーのパネル（たとえば、ＦＩＢＲＯＳＰＥＣＴ（登録商標））；メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤（ＴＩＭＰ－１）、ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）およびヒアルロン酸（ＨＡ）からなるバイオマーカーのパネル（たとえば、肝線維症（ＥＬＦ）スコアの向上；たとえば、Ｌｉｃｈｔｉｎｇｈａｇｅｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１３ Ａｕｇ；５９（２）：２３６－４２、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）が含まれる。いくつかの実施形態において、線維症の存在は、ＦＩＢ－４スコア、すなわち、肝臓の線維症および壊死性炎症性活性の測定値を生成するための対象の年齢および性別と組み合わされた、α２－マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質Ａ１、ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）からなるバイオマーカーのパネル（たとえば、ＦＩＢＲＯＴＥＳＴ（登録商標）、ＦＩＢＲＯＳＵＲＥ（登録商標））と、対象の年齢および性別と組み合わされた、ビリルビン、γ－グルタミルトランスフェラーゼ、ヒアルロン酸、α２－マクログロブリンからなるバイオマーカーのパネル（たとえば、ＨＥＰＡＳＣＯＲＥ（登録商標）；たとえば、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ．２００５ Ｏｃｔ；５１（１０）：１８６７－７３を参照されたい）、ならびにメタロプロテイナーゼ－１、ヒアルロン酸、およびα２－マクログロブリンの組織阻害剤からなるバイオマーカーのパネル（たとえば、ＦＩＢＲＯＳＰＥＣＴ（登録商標））と、メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤（ＴＩＭＰ－１）、ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）およびヒアルロン酸（ＨＡ）からなるバイオマーカーのパネル（たとえば、肝線維症増強（ＥＬＦ）スコア）と、のうちの１つ以上によって判定される。
いくつかの実施形態において、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルは増加しない。いくつかの実施形態において、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルは減少する。いくつかの実施形態において、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルは増加しない。いくつかの実施形態において、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルは減少する。いくつかの実施形態において、酵素の「レベル」は、たとえば、血液中の酵素の濃度を指す。たとえば、ＡＳＴまたはＡＬＴのレベルは、単位／Ｌとして表され得る。
いくつかの実施形態において、線維症の重症度は、ＦＩＢ－４スコア、すなわち、肝臓の線維症および壊死性炎症性活性の測定値を生成するための対象の年齢および性別と組み合わされた、α２－マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質Ａ１、ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）からなるバイオマーカーのパネル（たとえば、ＦＩＢＲＯＴＥＳＴ（登録商標）、ＦＩＢＲＯＳＵＲＥ（登録商標））と、対象の年齢および性別と組み合わされた、ビリルビン、γ－グルタミルトランスフェラーゼ、ヒアルロン酸、α２－マクログロブリンからなるバイオマーカーのパネル（たとえば、ＨＥＰＡＳＣＯＲＥ（登録商標）；たとえば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＡｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ．２００５ Ｏｃｔ；５１（１０）：１８６７－７３を参照されたい）、ならびにメタロプロテイナーゼ－１、ヒアルロン酸、およびα２－マクログロブリンの組織阻害剤からなるバイオマーカーのパネル（たとえば、ＦＩＢＲＯＳＰＥＣＴ（登録商標））と、メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤（ＴＩＭＰ－１）、ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）およびヒアルロン酸（ＨＡ）からなるバイオマーカーのパネル（たとえば、肝線維症増強（ＥＬＦ）スコア）と、のうちの１つ以上によって判定される。
いくつかの実施形態において、肝臓の炎症は、肝炎バイオマーカー、たとえば、炎症誘発性サイトカインのレベルによって判定される。肝炎を示すバイオマーカーの非限定的な例には、インターロイキン－（ＩＬ）６、インターロイキン－（ＩＬ）１β、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）－β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）－１、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＰＡＩ－１、およびＣｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ１ａ２、およびＣｏｌ４ａ１などのコラーゲンアイソフォーム（たとえば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＮｅｕｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１４ Ｄｅｃ；２８（１１）：６０７－６１８ および米国特許第９，８７２，８４４号を参照されたい）。肝炎は、マクロファージ浸潤の変化、たとえば、ＣＤ６８発現レベルの変化を測定することによっても評価され得る。いくつかの実施形態において、肝炎は、インターロイキン－（ＩＬ）６、インターロイキン－（ＩＬ）１β、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）－β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）－１、およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の１つ以上の血清レベルまたは循環レベルを測定または監視することによって判定され得る。
いくつかの実施形態において、肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。いくつかの実施形態において、肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。他の実施形態において、肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤の組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。さらに他の実施形態において、肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。いくつかの実施形態において、肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。いくつかの実施形態において、肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。いくつかの実施形態において、肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。いくつかの実施形態において、肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後に決定される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与前と比較して、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後の肝臓損傷、炎症、肝線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルの減少は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。たとえば、肝障害、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の減少は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与後の肝障害、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルの減少は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０である％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中の肝障害、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０である％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間後の肝障害、炎症、肝線維症、および／または肝硬変の１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０である％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、対象における血清胆汁酸のレベルを減少させる。いくつかの実施形態において、血清胆汁酸のレベルは、たとえば、ＥＬＩＳＡ酵素アッセイまたは参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＤａｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１７；１２（６）：ｅ０１７９２００に記載されている総胆汁酸の測定のためのアッセイによって決定される。いくつかの実施形態において、血清胆汁酸のレベルは、たとえば、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与前の血清胆汁酸のレベルの１０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、４０％～７０％、５０％～８０％、または９０％以上減少することができる。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、付随する胆汁うっ滞を伴うＮＡＦＬＤである。胆汁うっ滞では、肝臓からの胆汁酸を含む胆汁の放出がブロックされる。胆汁酸は、肝細胞の損傷を引き起こす可能性があり（たとえば、Ｐｅｒｅｚ ＭＪ，Ｂｒｉｚ Ｏ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００９ Ａｐｒ １４；１５（１４）：１６７７－８９を参照されたい）、線維症（肝硬変）の進行につながるか、その進行を増加させ、肝細胞癌のリスクを増加させる可能性がある（たとえば、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＳｏｒｒｅｎｔｉｎｏ Ｐ ｅｔ ａｌ．．Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．２００５ Ｊｕｎ；５０（６）：１１３０－５およびＳａｔａｐａｔｈｙ ＳＫ ａｎｄ Ｓａｎｙａｌ ＡＪ．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．２０１５，３５（３）：２２１－３５を参照されたい）。いくつかの実施形態において、付随する胆汁うっ滞を伴うＮＡＦＬＤは、付随する胆汁うっ滞を伴うＮＡＳＨである。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、そう痒症の治療を含む。いくつかの実施形態において、付随する胆汁うっ滞を伴うＮＡＦＬＤの治療は、そう痒症の治療を含む。いくつかの実施形態において、付随する胆汁うっ滞を伴うＮＡＦＬＤの対象は、そう痒症を有する。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、アディポネクチンの増加を含む。式（Ｉ）の化合物は、アディポネクチンによって調節される経路を含む非常に限られた数のＰＰＡＲｙ経路の選択的活性化因子である可能性があると考えられている。アディポネクチンは、肝臓の抗線維性および抗炎症性アディポカインである（たとえば、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐａｔｈｏｂｉｏｌ Ｒｅｐ．２０１５ Ｄｅｃ １；３（４）：２４３－２５２を参照されたい）。いくつかの実施形態において、アディポネクチンのレベルは、たとえば、ＥＬＩＳＡ酵素アッセイによって決定される。いくつかの実施形態において、対象におけるアディポネクチンのレベルは、少なくとも約３０％、少なくとも約６８％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％増加する。いくつかの実施形態において、増加は、少なくとも約１７５％である。いくつかの実施形態において、アディポネクチンのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。いくつかの実施形態において、アディポネクチンのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。他の実施形態において、アディポネクチンのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤の組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。さらに他の実施形態では、アディポネクチンのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。いくつかの実施形態において、アディポネクチンのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。他の実施形態において、アディポネクチンのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。さらに他の実施形態において、アディポネクチンのレベルは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、および（ｄ）メトホルミンの組み合わせの投与前の対象からのサンプルについて決定される。いくつかの実施形態において、アディポネクチンのレベルは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後に決定される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与前と比較して、（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与の期間中または期間後のアディポネクチンのレベルの増加は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。たとえば、アディポネクチンのレベルの少なくとも約３０％、少なくとも約６８％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％の増加は、ＮＡＦＬＤの治療を示す。（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）および（ｃ）の組み合わせ、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の組み合わせ、（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせ、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせの投与後のアディポネクチンのレベルの増加は、少なくとも約２００％である。
本明細書で提供されるのは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、対象への（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含むか、または本質的にそれからなり、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。いくつかの実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含むか、または本質的にそれからなり、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
本明細書で提供されるのはまた、対象を治療する方法であって、方法が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと、を含み、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、ある期間中に投与される。
本明細書で提供されるのはまた、対象を治療する方法であって、方法が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を特定することと、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと、を含み、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、ある期間中に投与される。
本明細書で提供されるのは、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含むか、または本質的にそれからなる、ＮＡＦＬＤの治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法である。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、ある期間中に、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含むか、または本質的にそれからなる。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
本明細書で提供されるのはまた、対象を治療する方法であって、方法が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと、を含み、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、ある期間中に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
本明細書で提供されるのはまた、治療のための対象を選択する方法であって、方法が、ＮＡＦＬＤを有する対象を特定することと、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療のために特定された対象を選択することと、を含む、方法である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
本明細書で提供されるのはまた、臨床試験に参加するための対象を選択する方法であって、方法が、ＮＡＦＬＤを有する対象を特定することと、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む臨床試験に参加するための対象を選択することと、を含む、方法である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定された組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定されていない組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、約０．１～約１５ミリグラム（ｍｇ）である。たとえば、約０．１～約１０ｍｇ、約５～約１５ｍｇ、または約２～約１２ｍｇ。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約０．１～約５ｍｇ、約０．１～約４ｍｇ、約０．５～約３ｍｇ、約０．５～約２ｍｇ、約０．５～約１ｍｇ、約１～約３ｍｇ、約２～約４ｍｇ、約３～約５ｍｇ、約１～約６ｍｇ、約２～約６ｍｇ、約３～約６ｍｇ、約４～約６ｍｇ、または約５～約６ｍｇの用量で投与される。たとえば、約０．１０ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２０ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３０ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４０ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５０ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６０ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８０ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９０ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１．００ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１０ｍｇ、約１．１５ｍｇ、約１．２０ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．３０ｍｇ、約１．３５ｍｇ、約１．４０ｍｇ、約１．４５ｍｇ、約１．５０ｍｇ、約１．５５ｍｇ、約１．６０ｍｇ、約１．６５ｍｇ、約１．７０ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．８０ｍｇ、約１．８５ｍｇ、約１．９０ｍｇ、約１．９５ｍｇ、約２．００ｍｇ、約２．０５ｍｇ、約２．１０ｍｇ、約２．１５ｍｇ、約２．２０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．３０ｍｇ、約２．３５ｍｇ、約２．４０ｍｇ、約２．４５ｍｇ、約２．５０ｍｇ、約２．５５ｍｇ、約２．６０ｍｇ、約２．６５ｍｇ、約２．７０ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約２．８０ｍｇ、約２．８５ｍｇ、約２．９０ｍｇ、約２．９５ｍｇ、約３．００ｍｇ、約３．０５ｍｇ、約３．１０ｍｇ、約３．１５ｍｇ、約３．２０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．３０ｍｇ、約３．３５ｍｇ、約３．４０ｍｇ、約３．４５ｍｇ、約３．５０ｍｇ、約３．５５ｍｇ、約３．６０ｍｇ、約３．６５ｍｇ、約３．７０ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約３．８０ｍｇ、約３．８５ｍｇ、約３．９０ｍｇ、約３．９５ｍｇ、約４．００ｍｇ、約４．０５ｍｇ、約４．１０ｍｇ、約４．１５ｍｇ、約４．２０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．３０ｍｇ、約４．３５ｍｇ、約４．４０ｍｇ、約４．４５ｍｇ、約４．５０ｍｇ、約４．５５ｍｇ、約４．６０ｍｇ、約４．６５ｍｇ、約４．７０ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約４．８０ｍｇ、約４．８５ｍｇ、約４．９０ｍｇ、約４．９５ｍｇ、約５．００ｍｇ、約５．０５ｍｇ、約５．１０ｍｇ、約５．１５ｍｇ、約５．２０ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．３０ｍｇ、約５．３５ｍｇ、約５．４０ｍｇ、約５．４５ｍｇ、約５．５０ｍｇ、約５．５５ｍｇ、約５．６０ｍｇ、約５．６５ｍｇ、約５．７０ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約５．８０ｍｇ、約５．８５ｍｇ、約５．９０ｍｇ、約５．９５ｍｇ、約６．００ｍｇ、約６．０５ｍｇ、約６．１０ｍｇ、約６．１５ｍｇ、約６．２０ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．３０ｍｇ、約６．３５ｍｇ、約６．４０ｍｇ、約６．４５ｍｇ、約６．５０ｍｇ、約６．５５ｍｇ、約６．６０ｍｇ、約６．６５ｍｇ、約６．７０ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約６．８０ｍｇ、約６．８５ｍｇ、約６．９０ｍｇ、約６．９５ｍｇ、約７．００ｍｇ、約７．０５ｍｇ、約７．１０ｍｇ、約７．１５ｍｇ、約７．２０ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．３０ｍｇ、約７．３５ｍｇ、約７．４０ｍｇ、約７．４５ｍｇ、約７．５０ｍｇ、約７．５５ｍｇ、約７．６０ｍｇ、約７．６５ｍｇ、約７．７０ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約７．８０ｍｇ、約７．８５ｍｇ、約７．９０ｍｇ、約７．９５ｍｇ、約８．００ｍｇ、約８．０５ｍｇ、約８．１０ｍｇ、約８．１５ｍｇ、約８．２０ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．３０ｍｇ、約８．３５ｍｇ、約８．４０ｍｇ、約８．４５ｍｇ、約８．５０ｍｇ、約８．５５ｍｇ、約８．６０ｍｇ、約８．６５ｍｇ、約８．７０ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約８．８０ｍｇ、約８．８５ｍｇ、約８．９０ｍｇ、約８．９５ｍｇ、約９．００ｍｇ、約９．０５ｍｇ、約９．１０ｍｇ、約９．１５ｍｇ、約９．２０ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．３０ｍｇ、約９．３５ｍｇ、約９．４０ｍｇ、約９．４５ｍｇ、約９．５０ｍｇ、約９．５５ｍｇ、約９．６０ｍｇ、約９．６５ｍｇ、約９．７０ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約９．８０ｍｇ、約９．８５ｍｇ、約９．９０ｍｇ、約９．９５ｍｇ、または約１０．００ｍｇ。いくつかの実施形態において、用量は、治療上有効な量である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約０．１～約１５ｍｇの用量で投与される。たとえば、約０．１～約１０ｍｇ、約５～約１５ｍｇ、または約２～約１２ｍｇ。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約０．１～約５ｍｇ、約０．１～約４ｍｇ、約０．５～約３ｍｇ、約０．５～約２ｍｇ、約０．５～約１ｍｇ、約１～約３ｍｇ、約２～約４ｍｇ、約３～約５ｍｇ、約１～約６ｍｇ、約２～約６ｍｇ、約３～約６ｍｇ、約４～約６ｍｇ、または約５～約６ｍｇの用量で投与される。たとえば、約０．１０ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２０ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３０ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４０ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５０ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６０ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８０ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９０ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１．００ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１０ｍｇ、約１．１５ｍｇ、約１．２０ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．３０ｍｇ、約１．３５ｍｇ、約１．４０ｍｇ、約１．４５ｍｇ、約１．５０ｍｇ、約１．５５ｍｇ、約１．６０ｍｇ、約１．６５ｍｇ、約１．７０ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．８０ｍｇ、約１．８５ｍｇ、約１．９０ｍｇ、約１．９５ｍｇ、約２．００ｍｇ、約２．０５ｍｇ、約２．１０ｍｇ、約２．１５ｍｇ、約２．２０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．３０ｍｇ、約２．３５ｍｇ、約２．４０ｍｇ、約２．４５ｍｇ、約２．５０ｍｇ、約２．５５ｍｇ、約２．６０ｍｇ、約２．６５ｍｇ、約２．７０ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約２．８０ｍｇ、約２．８５ｍｇ、約２．９０ｍｇ、約２．９５ｍｇ、約３．００ｍｇ、約３．０５ｍｇ、約３．１０ｍｇ、約３．１５ｍｇ、約３．２０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．３０ｍｇ、約３．３５ｍｇ、約３．４０ｍｇ、約３．４５ｍｇ、約３．５０ｍｇ、約３．５５ｍｇ、約３．６０ｍｇ、約３．６５ｍｇ、約３．７０ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約３．８０ｍｇ、約３．８５ｍｇ、約３．９０ｍｇ、約３．９５ｍｇ、約４．００ｍｇ、約４．０５ｍｇ、約４．１０ｍｇ、約４．１５ｍｇ、約４．２０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．３０ｍｇ、約４．３５ｍｇ、約４．４０ｍｇ、約４．４５ｍｇ、約４．５０ｍｇ、約４．５５ｍｇ、約４．６０ｍｇ、約４．６５ｍｇ、約４．７０ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約４．８０ｍｇ、約４．８５ｍｇ、約４．９０ｍｇ、約４．９５ｍｇ、約５．００ｍｇ、約５．０５ｍｇ、約５．１０ｍｇ、約５．１５ｍｇ、約５．２０ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．３０ｍｇ、約５．３５ｍｇ、約５．４０ｍｇ、約５．４５ｍｇ、約５．５０ｍｇ、約５．５５ｍｇ、約５．６０ｍｇ、約５．６５ｍｇ、約５．７０ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約５．８０ｍｇ、約５．８５ｍｇ、約５．９０ｍｇ、約５．９５ｍｇ、約６．００ｍｇ、約６．０５ｍｇ、約６．１０ｍｇ、約６．１５ｍｇ、約６．２０ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．３０ｍｇ、約６．３５ｍｇ、約６．４０ｍｇ、約６．４５ｍｇ、約６．５０ｍｇ、約６．５５ｍｇ、約６．６０ｍｇ、約６．６５ｍｇ、約６．７０ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約６．８０ｍｇ、約６．８５ｍｇ、約６．９０ｍｇ、約６．９５ｍｇ、約７．００ｍｇ、約７．０５ｍｇ、約７．１０ｍｇ、約７．１５ｍｇ、約７．２０ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．３０ｍｇ、約７．３５ｍｇ、約７．４０ｍｇ、約７．４５ｍｇ、約７．５０ｍｇ、約７．５５ｍｇ、約７．６０ｍｇ、約７．６５ｍｇ、約７．７０ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約７．８０ｍｇ、約７．８５ｍｇ、約７．９０ｍｇ、約７．９５ｍｇ、約８．００ｍｇ、約８．０５ｍｇ、約８．１０ｍｇ、約８．１５ｍｇ、約８．２０ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．３０ｍｇ、約８．３５ｍｇ、約８．４０ｍｇ、約８．４５ｍｇ、約８．５０ｍｇ、約８．５５ｍｇ、約８．６０ｍｇ、約８．６５ｍｇ、約８．７０ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約８．８０ｍｇ、約８．８５ｍｇ、約８．９０ｍｇ、約８．９５ｍｇ、約９．００ｍｇ、約９．０５ｍｇ、約９．１０ｍｇ、約９．１５ｍｇ、約９．２０ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．３０ｍｇ、約９．３５ｍｇ、約９．４０ｍｇ、約９．４５ｍｇ、約９．５０ｍｇ、約９．５５ｍｇ、約９．６０ｍｇ、約９．６５ｍｇ、約９．７０ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約９．８０ｍｇ、約９．８５ｍｇ、約９．９０ｍｇ、約９．９５ｍｇ、または約１０．００ｍｇ。いくつかの実施形態において、用量は、治療上有効な量である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に１日２回、毎日、２日に１回、週３回、週２回、毎週、２週間に１回、月に２回、または毎月、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に毎日投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に毎日、約３ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日あたり約０．１～約１０．０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日あたり約０．１～約３ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日あたり約０．５ミリグラムの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日あたり約１ミリグラムの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日あたり約２ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ベシル酸塩の形態である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＣｌ塩の形態である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＢｒ塩の形態である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、トシル酸塩の形態である。
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルフリフロジンエタボネート、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジンである。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジンである。他の実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンである。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である。さらに他の実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、カナグリフロジンである。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、カナグリフロジン半水和物である。
いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、約１～約３５０ｍｇである。たとえば、約１～約１７５ｍｇ、約１７５～約３５０ｍｇ、または約９０～約２６０ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、約８５～約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、約１～約５０ｍｇ、約２０～約７０ｍｇ、約５０～約１００ｍｇ、約７０～約１２０ｍｇ、約９０～約１４０ｍｇ、約１１０～約１６０ｍｇ、約１３０～約１８０ｍｇ、約１５０～約２００ｍｇ、約１７０～約２２０ｍｇ、約１９０～約２４０ｍｇ、約２１０～約２６０ｍｇ、約２３０～約２８０ｍｇ、約２５０～約３００ｍｇ、約２７０～約３２０ｍｇ、または約２９０～約３５０ｍｇである。たとえば、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、約１～約１５ｍｇである。たとえば、約１～約１０ｍｇまたは約５～約１５ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、１～約３ｍｇ、約２～約４ｍｇ、約３～約５ｍｇ、約４～約６ｍｇ、約５～約７、約６～約８、約７～約９ｍｇ、約８～約１０ｍｇ、約９～約１１ｍｇ、約１０～約１２ｍｇ、約１１～約１３ｍｇ、約１２～約１４ｍｇ、または約１３～約１５ｍｇである。たとえば、約０．１０ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２０ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３０ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４０ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５０ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６０ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８０ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９０ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１．００ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１０ｍｇ、約１．１５ｍｇ、約１．２０ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．３０ｍｇ、約１．３５ｍｇ、約１．４０ｍｇ、約１．４５ｍｇ、約１．５０ｍｇ、約１．５５ｍｇ、約１．６０ｍｇ、約１．６５ｍｇ、約１．７０ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．８０ｍｇ、約１．８５ｍｇ、約１．９０ｍｇ、約１．９５ｍｇ、約２．００ｍｇ、約２．０５ｍｇ、約２．１０ｍｇ、約２．１５ｍｇ、約２．２０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．３０ｍｇ、約２．３５ｍｇ、約２．４０ｍｇ、約２．４５ｍｇ、約２．５０ｍｇ、約２．５５ｍｇ、約２．６０ｍｇ、約２．６５ｍｇ、約２．７０ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約２．８０ｍｇ、約２．８５ｍｇ、約２．９０ｍｇ、約２．９５ｍｇ、約３．００ｍｇ、約３．０５ｍｇ、約３．１０ｍｇ、約３．１５ｍｇ、約３．２０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．３０ｍｇ、約３．３５ｍｇ、約３．４０ｍｇ、約３．４５ｍｇ、約３．５０ｍｇ、約３．５５ｍｇ、約３．６０ｍｇ、約３．６５ｍｇ、約３．７０ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約３．８０ｍｇ、約３．８５ｍｇ、約３．９０ｍｇ、約３．９５ｍｇ、約４．００ｍｇ、約４．０５ｍｇ、約４．１０ｍｇ、約４．１５ｍｇ、約４．２０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．３０ｍｇ、約４．３５ｍｇ、約４．４０ｍｇ、約４．４５ｍｇ、約４．５０ｍｇ、約４．５５ｍｇ、約４．６０ｍｇ、約４．６５ｍｇ、約４．７０ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約４．８０ｍｇ、約４．８５ｍｇ、約４．９０ｍｇ、約４．９５ｍｇ、約５．００ｍｇ、約５．０５ｍｇ、約５．１０ｍｇ、約５．１５ｍｇ、約５．２０ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．３０ｍｇ、約５．３５ｍｇ、約５．４０ｍｇ、約５．４５ｍｇ、約５．５０ｍｇ、約５．５５ｍｇ、約５．６０ｍｇ、約５．６５ｍｇ、約５．７０ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約５．８０ｍｇ、約５．８５ｍｇ、約５．９０ｍｇ、約５．９５ｍｇ、約６．００ｍｇ、約６．０５ｍｇ、約６．１０ｍｇ、約６．１５ｍｇ、約６．２０ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．３０ｍｇ、約６．３５ｍｇ、約６．４０ｍｇ、約６．４５ｍｇ、約６．５０ｍｇ、約６．５５ｍｇ、約６．６０ｍｇ、約６．６５ｍｇ、約６．７０ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約６．８０ｍｇ、約６．８５ｍｇ、約６．９０ｍｇ、約６．９５ｍｇ、約７．００ｍｇ、約７．０５ｍｇ、約７．１０ｍｇ、約７．１５ｍｇ、約７．２０ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．３０ｍｇ、約７．３５ｍｇ、約７．４０ｍｇ、約７．４５ｍｇ、約７．５０ｍｇ、約７．５５ｍｇ、約７．６０ｍｇ、約７．６５ｍｇ、約７．７０ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約７．８０ｍｇ、約７．８５ｍｇ、約７．９０ｍｇ、約７．９５ｍｇ、約８．００ｍｇ、約８．０５ｍｇ、約８．１０ｍｇ、約８．１５ｍｇ、約８．２０ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．３０ｍｇ、約８．３５ｍｇ、約８．４０ｍｇ、約８．４５ｍｇ、約８．５０ｍｇ、約８．５５ｍｇ、約８．６０ｍｇ、約８．６５ｍｇ、約８．７０ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約８．８０ｍｇ、約８．８５ｍｇ、約８．９０ｍｇ、約８．９５ｍｇ、約９．００ｍｇ、約９．０５ｍｇ、約９．１０ｍｇ、約９．１５ｍｇ、約９．２０ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．３０ｍｇ、約９．３５ｍｇ、約９．４０ｍｇ、約９．４５ｍｇ、約９．５０ｍｇ、約９．５５ｍｇ、約９．６０ｍｇ、約９．６５ｍｇ、約９．７０ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約９．８０ｍｇ、約９．８５ｍｇ、約９．９０ｍｇ、約９．９５ｍｇ、約１０．００ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、または約１５ｍｇ。
いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約１～約３５０ｍｇの用量で投与される。たとえば、約１～約１７５ｍｇ、約１７５～約３５０ｍｇ、または約９０～約２６０ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約８５～約３２５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約１～約５０ｍｇ、約２０～約７０ｍｇ、約５０～約１００ｍｇ、約７０～１２０ｍｇ、約９０～約１４０ｍｇ、約１１０～約１６０ｍｇ、約１３０～約１８０ｍｇ、約１５０～約２００ｍｇ、約１７０～約２２０ｍｇ、約１９０～約２４０ｍｇ、約２１０～約２６０ｍｇ、約２３０～約２８０ｍｇ、約２５０～約３００ｍｇ、約２７０～約３２０ｍｇ、または約２９０～約３５０ｍｇの用量で投与される。たとえば、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約１～約１５ｍｇの用量で投与される。たとえば、約１～約１０ｍｇまたは約５～約１５ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１～約３ｍｇ、約２～約４ｍｇ、約３～約５ｍｇ、約４～約６ｍｇ、約５～約７、約６～約８、約７～約９ｍｇ、約８～約１０ｍｇ、約９～約１１ｍｇ、約１０～約１２ｍｇ、約１１～約１３ｍｇ、約１２～約１４ｍｇ、または約１３～約１５ｍｇの用量で投与される。たとえば、約１ｍｇ、２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、または約１５ｍｇ。
いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に、１日２回、毎日、２日に１回、週３回、週２回、毎週、２週間に１回、月に２回、または毎月、投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に毎日投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、カナグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１００ｍｇまたは３００ｍｇのカナグリフロジンが投与される。いくつかの実施形態において、１００ｍｇまたは３００ｍｇのカナグリフロジン半水和物が投与される。いくつかの他の実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンである。さらに他の実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である。いくつかの実施形態において、５ｍｇまたは１０ｍｇのダパグリフロジンが投与される。さらに他の実施形態において、５ｍｇまたは１０ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１０ｍｇまたは２５ｍｇのエンパグリフロジンが投与される。他の実施形態では、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エルツグリフロジンである。いくつかの実施形態において、５ｍｇまたは１５ｍｇのエルツグリフロジンが投与される。さらに他の実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、イプラグリフロジンである。いくつかの実施形態において、２５ｍｇまたは５０ｍｇのイプラグリフロジンが投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ベキサグリフロジンである。いくつかの実施形態において、２０ｍｇのベキサグリフロジンが投与される。他の実施形態では、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ソタグリフロジンである。いくつかの実施形態において、２００ｍｇまたは４００ｍｇのソタグリフロジンが投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、リコグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇのリコグリフロジンが投与される。
いくつかの実施形態において、メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、約２５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ～約１，２５０ｍｇ、またはその間の任意の値である。いくつかの実施形態において、メトホルミンは、塩酸塩として存在する。
いくつかの実施形態において、メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に１日２回、毎日、２日に１回、週３回、週２回、毎週、２週間に１回、月に２回、または毎月、投与される。いくつかの実施形態において、メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に毎日投与される。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、対象におけるＮＡＦＬＤに関連する１つ以上の症状の減少を含む。例示的な症状には、肝臓の肥大、疲労、右上腹部の痛み、腹部膨満、皮膚表面直下の血管の肥大、男性の胸の肥大、脾腫、赤い手のひら、黄疸、および掻痒の１つ以上が含まれる。いくつかの実施形態において、対象は無症候性である。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤ、たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの治療は、脂肪肝の低減を含む。たとえば、脂肪肝は、（ａ）および（ｂ）をある期間投与した後、少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％以上減少する。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤ、たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの治療は、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を使用して評価される。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、ＮＡＳの減少を含む。いくつかの実施形態において、投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、７以下である。いくつかの実施形態において、投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態において、期間中の投与後の対象からのサンプルのＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）は、７以下である。いくつかの実施形態において、期間中の投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態において、対象からのサンプルは、肝生検からのものである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤ、たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの治療は、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を使用して評価され得る。いくつかの実施形態において、投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、または６以上低減する。いくつかの実施形態において、投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、１、２、３、４、５、または６低減する。いくつかの実施形態において、期間中の投与後の対象からのサンプルのＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）は、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、または６以上低減する。いくつかの実施形態において、期間中の投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、１、２、３、４、５、または６低減する。いくつかの実施形態において、対象からのサンプルは、肝生検からのものである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤ、たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの治療は、肝炎の治療を含む。いくつかの実施形態において、肝炎の重症度は、約１％～約５０％、約２５％～約７５％、または約５０％～約１００％減少する。いくつかの実施形態において、肝炎の重症度は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％減少する。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤ、たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの治療は、線維症の治療を含む。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、肝硬変（たとえば、線維症のステージ４）の治療を含む。いくつかの実施形態において、線維症の治療は、線維症のステージの減少、たとえば、ステージ４からステージ３へ、ステージ４からステージ２へ、ステージ４からステージ１へ、ステージ４からステージ０へ、ステージ３からステージ２へ、ステージ３からステージ１へ、ステージ３からステージ０へ、ステージ２からステージ１へ、ステージ２からステージ０へ、またはステージ１からステージ０への減少を含む。
いくつかの実施形態において、対象におけるアディポネクチンのレベルは、少なくとも約３０％、少なくとも約６８％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％増加する。いくつかの実施形態において、増加は、少なくとも約１７５％である。
いくつかの実施形態において、対象におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルは増加しない。いくつかの実施形態において、対象におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルは減少する。いくつかの実施形態において、対象におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルは増加しない。いくつかの実施形態において、対象におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルは減少する。いくつかの実施形態において、対象の総体重は増加しない。いくつかの実施形態において、対象の総体重は減少する。いくつかの実施形態において、対象のボディマス指数（ＢＭＩ）は増加しない。いくつかの実施形態において、対象のボディマス指数（ＢＭＩ）は減少する。いくつかの実施形態において、対象のウエストおよびヒップ（ＷＴＨ）比は増加しない。いくつかの実施形態において、対象のウエストおよびヒップ（ＷＴＨ）比は減少する。
いくつかの実施形態において、非侵襲性肝線維症マーカーは増加または減少しない。いくつかの実施形態において、非侵襲性肝線維症マーカーは、強化肝線維症（ＥＬＦ）パネルである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、肝臓損傷、炎症、線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカー、たとえば、本明細書に記載のバイオマーカーのいずれかのレベルの減少を含む。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、肝臓損傷、炎症、線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％減少を含む。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、対象における血清胆汁酸のレベルを減少させる。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、そう痒症の治療を含む。
いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤに関連する肝線維症を有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤに関連する肝硬変（たとえば、ステージ４の線維症）を有する。いくつかの実施形態において、対象は、併存症として肝線維症を有する。いくつかの実施形態において、対象は、併存症として肝硬変（たとえば、ステージ４の線維症）を有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤによって引き起こされる肝線維症を有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤによって引き起こされる肝硬変（たとえば、ステージ４の線維症）を有する。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、単純性非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）である。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、付随する肝線維症を伴うＮＡＦＬである。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、肝硬変を伴うＮＡＦＬである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、付随する肝線維症を伴うＮＡＳＨである。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、付随する肝硬変を伴うＮＡＳＨである。
いくつかの実施形態において、方法は、対象から得られた生検サンプルのＮＡＦＬＤ活動性スコアを決定するために肝生検を実行することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびにＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ならびにメトホルミンは、予防的に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミンは、予防的に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびＳＧＬＴ－２阻害剤は、予防的に投与される。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびＧＬＰ－１受容体アゴニストは、予防的に投与される。いくつかの他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤、およびメトホルミンは、予防的に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミンは、予防的に投与される。
いくつかの実施形態において、対象は、期間の前に、１つ以上の治療薬により、たとえば、少なくとも１つのＮＡＦＬＤ治療、ＮＡＳＨ治療、２型糖尿病治療、肥満治療、代謝症候群治療、肝疾患治療、心血管治療、心不全治療、高血圧治療による治療により、以前に治療された。いくつかの実施形態において、期間の前に患者に投与された１つ以上の治療薬は、不成功（たとえば、医師による判定として治療的に不成功）であった。いくつかの実施形態において、不成功の治療は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびにＳＧＬＴ－２阻害剤および／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの投与を含まなかったか、または本質的にそれからならなかった。他の実施形態において、不成功の治療は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびＳＧＬＴ－２阻害剤の投与を含まなかったか、または本質的にそれからならなかった。さらに他の実施形態において、不成功の治療は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびＧＬＰ－１受容体アゴニストの投与を含まなかったか、または本質的にそれからならなかった。
いくつかの他の実施形態において、不成功の治療は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤およびＧＬＰ－１受容体アゴニストの投与を含まなかったか、または本質的にそれからならなかった。他の実施形態において、不成功の治療は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤、およびメトホルミンの投与を含まなかったか、または本質的にそれからならなかった。さらに他の実施形態において、不成功の治療は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミンの投与を含まなかったか、または本質的にそれからならなかった。いくつかの他の実施形態において、不成功の治療は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、およびメトホルミンの投与を含まなかったか、または本質的にそれからならなかった。
いくつかの実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）エンパグリフロジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなり、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。いくつかの実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、ある期間中に、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）エンパグリフロジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなり、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、対象に治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）エンパグリフロジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、ある期間中に、対象に治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）エンパグリフロジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる。
いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩および／あるいは溶媒和物を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、期間中に投与される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、デュラグルチドである。他の実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、エキセナチドである。さらに他の実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチドである。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リキシセナチドである。他の実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。いくつかの実施形態において、０．２５ｍｇ～２ｍｇのデュラグルチドが投与される。他の実施形態において、１マイクログラム（ｍｃｇ）～１０ｍｃｇのエキセナチドが投与される。さらに他の実施形態において、０．５ｍｇ～３ｍｇのリラグルチドが投与される。いくつかの実施形態において、１０ｍｃｇ～３０ｍｃｇまたはリキシセナチドが投与される。他の実施形態において、０．２５ｍｇ～２ｍｇのセマグルチドが投与される。
いくつかの実施形態において、方法は、（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、ならびに（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、期間中に投与される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、デュラグルチドである。他の実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、エキセナチドである。さらに他の実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチドである。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リキシセナチドである。他の実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。いくつかの実施形態において、０．２５ｍｇ～２ｍｇのデュラグルチドが投与される。他の実施形態において、１マイクログラム（ｍｃｇ）～１０ｍｃｇのエキセナチドが投与される。さらに他の実施形態において、０．５ｍｇ～３ｍｇのリラグルチドが投与される。いくつかの実施形態において、１０ｍｃｇ～３０ｍｃｇまたはリキシセナチドが投与される。他の実施形態において、０．２５ｍｇ～２ｍｇのセマグルチドが投与される。
本明細書で提供されるのは、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなり、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法である。本明細書で提供されるのは、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、ある期間中に、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなり、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法である。
本明細書に提供されるのは、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、ある期間中に、対象に（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる、方法である。いくつかの実施形態において、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法は、ある期間中に、対象に（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である。
いくつかの実施形態において、線維症は、肝硬変（たとえば、線維症のステージ４）である。いくつかの実施形態において、線維症は、ＮＡＦＬＤ（たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨ）に関連している。いくつかの実施形態において、肝硬変は、ＮＡＦＬＤ（たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨ）に関連している。いくつかの実施形態において、線維症は、ＮＡＦＬＤ（たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、肝硬変は、ＮＡＦＬＤ（たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨ）によって引き起こされる。
いくつかの実施形態において、線維症の治療は、線維症の重症度の減少、線維症の進行の欠如、または線維症の進行の遅延を含む。いくつかの実施形態において、線維症の治療は、線維症のステージの減少、たとえば、ステージ４からステージ３へ、ステージ４からステージ２へ、ステージ４からステージ１へ、ステージ４からステージ０へ、ステージ３からステージ２へ、ステージ３からステージ１へ、ステージ３からステージ０へ、ステージ２からステージ１へ、ステージ２からステージ０へ、またはステージ１からステージ０への減少を含む。
本明細書で提供されるのは、脂肪肝の治療を必要とする対象における脂肪肝を治療する方法であって、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる、方法である。いくつかの実施形態において、脂肪肝の治療を必要とする対象における脂肪肝を治療する方法は、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる。
本明細書に提供されるのは、脂肪肝の治療を必要とする対象における脂肪肝を治療する方法であって、対象に（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる、方法である。いくつかの実施形態において、脂肪肝の治療を必要とする対象における脂肪肝を治療する方法は、ある期間中に、対象に（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、脂肪肝を治療するのに有効である。
本明細書に提供されるのは、脂肪肝の治療を必要とする対象における脂肪肝を治療する方法であって、対象に（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる、方法である。いくつかの実施形態において、脂肪肝の治療を必要とする対象における脂肪肝を治療する方法は、ある期間中に、対象に（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、脂肪肝を治療するのに有効である。
いくつかの実施形態において、脂肪肝の治療は、脂肪肝の量の約１％～約５０％、約２５％～約７５％、または約５０％～約１００％低減を含む。いくつかの実施形態において、脂肪肝の治療は、脂肪肝の量の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％減少させることを含む。約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％低減を含む。
いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定された組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定されていない組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、約０．１～約１５ｍｇである。たとえば、約０．１～約１０ｍｇ、約５～約１５ｍｇ、または約２～約１２ｍｇ。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約０．１～約５ｍｇ、約０．１～約４ｍｇ、約０．５～約３ｍｇ、約０．５～約２ｍｇ、約０．５～約１ｍｇ、約１～約３ｍｇ、約２～約４ｍｇ、約３～約５ｍｇ、約１～約６ｍｇ、約２～約６ｍｇ、約３～約６ｍｇ、約４～約６ｍｇ、または約５～約６ｍｇの用量で投与される。たとえば、約０．１０ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２０ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３０ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４０ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５０ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６０ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８０ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９０ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１．００ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１０ｍｇ、約１．１５ｍｇ、約１．２０ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．３０ｍｇ、約１．３５ｍｇ、約１．４０ｍｇ、約１．４５ｍｇ、約１．５０ｍｇ、約１．５５ｍｇ、約１．６０ｍｇ、約１．６５ｍｇ、約１．７０ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．８０ｍｇ、約１．８５ｍｇ、約１．９０ｍｇ、約１．９５ｍｇ、約２．００ｍｇ、約２．０５ｍｇ、約２．１０ｍｇ、約２．１５ｍｇ、約２．２０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．３０ｍｇ、約２．３５ｍｇ、約２．４０ｍｇ、約２．４５ｍｇ、約２．５０ｍｇ、約２．５５ｍｇ、約２．６０ｍｇ、約２．６５ｍｇ、約２．７０ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約２．８０ｍｇ、約２．８５ｍｇ、約２．９０ｍｇ、約２．９５ｍｇ、約３．００ｍｇ、約３．０５ｍｇ、約３．１０ｍｇ、約３．１５ｍｇ、約３．２０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．３０ｍｇ、約３．３５ｍｇ、約３．４０ｍｇ、約３．４５ｍｇ、約３．５０ｍｇ、約３．５５ｍｇ、約３．６０ｍｇ、約３．６５ｍｇ、約３．７０ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約３．８０ｍｇ、約３．８５ｍｇ、約３．９０ｍｇ、約３．９５ｍｇ、約４．００ｍｇ、約４．０５ｍｇ、約４．１０ｍｇ、約４．１５ｍｇ、約４．２０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．３０ｍｇ、約４．３５ｍｇ、約４．４０ｍｇ、約４．４５ｍｇ、約４．５０ｍｇ、約４．５５ｍｇ、約４．６０ｍｇ、約４．６５ｍｇ、約４．７０ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約４．８０ｍｇ、約４．８５ｍｇ、約４．９０ｍｇ、約４．９５ｍｇ、約５．００ｍｇ、約５．０５ｍｇ、約５．１０ｍｇ、約５．１５ｍｇ、約５．２０ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．３０ｍｇ、約５．３５ｍｇ、約５．４０ｍｇ、約５．４５ｍｇ、約５．５０ｍｇ、約５．５５ｍｇ、約５．６０ｍｇ、約５．６５ｍｇ、約５．７０ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約５．８０ｍｇ、約５．８５ｍｇ、約５．９０ｍｇ、約５．９５ｍｇ、約６．００ｍｇ、約６．０５ｍｇ、約６．１０ｍｇ、約６．１５ｍｇ、約６．２０ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．３０ｍｇ、約６．３５ｍｇ、約６．４０ｍｇ、約６．４５ｍｇ、約６．５０ｍｇ、約６．５５ｍｇ、約６．６０ｍｇ、約６．６５ｍｇ、約６．７０ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約６．８０ｍｇ、約６．８５ｍｇ、約６．９０ｍｇ、約６．９５ｍｇ、約７．００ｍｇ、約７．０５ｍｇ、約７．１０ｍｇ、約７．１５ｍｇ、約７．２０ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．３０ｍｇ、約７．３５ｍｇ、約７．４０ｍｇ、約７．４５ｍｇ、約７．５０ｍｇ、約７．５５ｍｇ、約７．６０ｍｇ、約７．６５ｍｇ、約７．７０ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約７．８０ｍｇ、約７．８５ｍｇ、約７．９０ｍｇ、約７．９５ｍｇ、約８．００ｍｇ、約８．０５ｍｇ、約８．１０ｍｇ、約８．１５ｍｇ、約８．２０ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．３０ｍｇ、約８．３５ｍｇ、約８．４０ｍｇ、約８．４５ｍｇ、約８．５０ｍｇ、約８．５５ｍｇ、約８．６０ｍｇ、約８．６５ｍｇ、約８．７０ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約８．８０ｍｇ、約８．８５ｍｇ、約８．９０ｍｇ、約８．９５ｍｇ、約９．００ｍｇ、約９．０５ｍｇ、約９．１０ｍｇ、約９．１５ｍｇ、約９．２０ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．３０ｍｇ、約９．３５ｍｇ、約９．４０ｍｇ、約９．４５ｍｇ、約９．５０ｍｇ、約９．５５ｍｇ、約９．６０ｍｇ、約９．６５ｍｇ、約９．７０ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約９．８０ｍｇ、約９．８５ｍｇ、約９．９０ｍｇ、約９．９５ｍｇ、または約１０．００ｍｇ。いくつかの実施形態において、用量は、治療上有効な量である。
たとえば、方法、医薬組成物、および医薬組み合わせを含む本明細書に記載のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に毎日、約３ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日あたり約０．１～約１０．０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日あたり約０．１～約３ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日あたり約０．５ミリグラムの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日あたり約１ミリグラムの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日あたり約２ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に１日２回、毎日、２日に１回、週３回、週２回、毎週、２週間に１回、月に２回、または毎月、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に毎日投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン（ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含む）、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルフリフロジンエタボネート、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジンである。他の実施形態では、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である。
いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、約１～約３５０ｍｇである。たとえば、約１～約１７５ｍｇ、約１７５～約３５０ｍｇ、または約９０～約２６０ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、約８５～約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、約１～約５０ｍｇ、約２０～約７０ｍｇ、約５０～約１００ｍｇ、約７０～約１２０ｍｇ、約９０～約１４０ｍｇ、約１１０～約１６０ｍｇ、約１３０～約１８０ｍｇ、約１５０～約２００ｍｇ、約１７０～約２２０ｍｇ、約１９０～約２４０ｍｇ、約２１０～約２６０ｍｇ、約２３０～約２８０ｍｇ、約２５０～約３００ｍｇ、約２７０～約３２０ｍｇ、または約２９０～約３５０ｍｇである。たとえば、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、約１～約１５ｍｇである。たとえば、約１～約１０ｍｇまたは約５～約１５ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、１～約３ｍｇ、約２～約４ｍｇ、約３～約５ｍｇ、約４～約６ｍｇ、約５～約７、約６～約８、約７～約９ｍｇ、約８～約１０ｍｇ、約９～約１１ｍｇ、約１０～約１２ｍｇ、約１１～約１３ｍｇ、約１２～約１４ｍｇ、または約１３～約１５ｍｇである。たとえば、約０．１０ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２０ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３０ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４０ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５０ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６０ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８０ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９０ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１．００ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１０ｍｇ、約１．１５ｍｇ、約１．２０ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．３０ｍｇ、約１．３５ｍｇ、約１．４０ｍｇ、約１．４５ｍｇ、約１．５０ｍｇ、約１．５５ｍｇ、約１．６０ｍｇ、約１．６５ｍｇ、約１．７０ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．８０ｍｇ、約１．８５ｍｇ、約１．９０ｍｇ、約１．９５ｍｇ、約２．００ｍｇ、約２．０５ｍｇ、約２．１０ｍｇ、約２．１５ｍｇ、約２．２０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．３０ｍｇ、約２．３５ｍｇ、約２．４０ｍｇ、約２．４５ｍｇ、約２．５０ｍｇ、約２．５５ｍｇ、約２．６０ｍｇ、約２．６５ｍｇ、約２．７０ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約２．８０ｍｇ、約２．８５ｍｇ、約２．９０ｍｇ、約２．９５ｍｇ、約３．００ｍｇ、約３．０５ｍｇ、約３．１０ｍｇ、約３．１５ｍｇ、約３．２０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．３０ｍｇ、約３．３５ｍｇ、約３．４０ｍｇ、約３．４５ｍｇ、約３．５０ｍｇ、約３．５５ｍｇ、約３．６０ｍｇ、約３．６５ｍｇ、約３．７０ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約３．８０ｍｇ、約３．８５ｍｇ、約３．９０ｍｇ、約３．９５ｍｇ、約４．００ｍｇ、約４．０５ｍｇ、約４．１０ｍｇ、約４．１５ｍｇ、約４．２０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．３０ｍｇ、約４．３５ｍｇ、約４．４０ｍｇ、約４．４５ｍｇ、約４．５０ｍｇ、約４．５５ｍｇ、約４．６０ｍｇ、約４．６５ｍｇ、約４．７０ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約４．８０ｍｇ、約４．８５ｍｇ、約４．９０ｍｇ、約４．９５ｍｇ、約５．００ｍｇ、約５．０５ｍｇ、約５．１０ｍｇ、約５．１５ｍｇ、約５．２０ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．３０ｍｇ、約５．３５ｍｇ、約５．４０ｍｇ、約５．４５ｍｇ、約５．５０ｍｇ、約５．５５ｍｇ、約５．６０ｍｇ、約５．６５ｍｇ、約５．７０ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約５．８０ｍｇ、約５．８５ｍｇ、約５．９０ｍｇ、約５．９５ｍｇ、約６．００ｍｇ、約６．０５ｍｇ、約６．１０ｍｇ、約６．１５ｍｇ、約６．２０ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．３０ｍｇ、約６．３５ｍｇ、約６．４０ｍｇ、約６．４５ｍｇ、約６．５０ｍｇ、約６．５５ｍｇ、約６．６０ｍｇ、約６．６５ｍｇ、約６．７０ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約６．８０ｍｇ、約６．８５ｍｇ、約６．９０ｍｇ、約６．９５ｍｇ、約７．００ｍｇ、約７．０５ｍｇ、約７．１０ｍｇ、約７．１５ｍｇ、約７．２０ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．３０ｍｇ、約７．３５ｍｇ、約７．４０ｍｇ、約７．４５ｍｇ、約７．５０ｍｇ、約７．５５ｍｇ、約７．６０ｍｇ、約７．６５ｍｇ、約７．７０ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約７．８０ｍｇ、約７．８５ｍｇ、約７．９０ｍｇ、約７．９５ｍｇ、約８．００ｍｇ、約８．０５ｍｇ、約８．１０ｍｇ、約８．１５ｍｇ、約８．２０ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．３０ｍｇ、約８．３５ｍｇ、約８．４０ｍｇ、約８．４５ｍｇ、約８．５０ｍｇ、約８．５５ｍｇ、約８．６０ｍｇ、約８．６５ｍｇ、約８．７０ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約８．８０ｍｇ、約８．８５ｍｇ、約８．９０ｍｇ、約８．９５ｍｇ、約９．００ｍｇ、約９．０５ｍｇ、約９．１０ｍｇ、約９．１５ｍｇ、約９．２０ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．３０ｍｇ、約９．３５ｍｇ、約９．４０ｍｇ、約９．４５ｍｇ、約９．５０ｍｇ、約９．５５ｍｇ、約９．６０ｍｇ、約９．６５ｍｇ、約９．７０ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約９．８０ｍｇ、約９．８５ｍｇ、約９．９０ｍｇ、約９．９５ｍｇ、約１０．００ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、または約１５ｍｇ。
いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に１日２回、毎日、２日に１回、週３回、週２回、毎週、２週間に１回、月に２回、または毎月、投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に毎日投与される。
いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、期間中に投与される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチドである。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、デュラグルチドである。他の実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、エキセナチドである。さらに他の実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチドである。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リキシセナチドである。他の実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。いくつかの実施形態において、０．２５ｍｇ～２ｍｇのデュラグルチドが投与される。他の実施形態において、１マイクログラム（ｍｃｇ）～１０ｍｃｇのエキセナチドが投与される。さらに他の実施形態において、０．５ｍｇ～３ｍｇのリラグルチドが投与される。いくつかの実施形態において、１０ｍｃｇ～３０ｍｃｇまたはリキシセナチドが投与される。他の実施形態において、０．２５ｍｇ～２ｍｇのセマグルチドが投与される。
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に１日２回、毎日、２日に１回、週３回、週２回、毎週、２週間に１回、月に２回、または毎月、投与される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対象に毎日投与される。
いくつかの実施形態において、方法は、（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、ならびに（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。
本明細書で提供されるのはまた、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１つ以上の医薬賦形剤を含むか、または本質的にそれらからなる医薬組成物であって、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物である。
本明細書で提供されるのはまた、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１つ以上の医薬賦形剤を含むか、または本質的にそれらからなる。
いくつかの実施形態において、方法は、（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、ならびに（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。
本明細書で提供されるのはまた、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に使用するための同時または連続投与のための、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１つ以上の医薬賦形剤を含むか、またはそれらから本質的になる医薬組み合わせである。いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む。
本明細書で提供されるのはまた、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に使用するためのある期間中の同時または連続投与のための、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１つ以上の医薬賦形剤を含むか、またはそれらから本質的になる医薬組み合わせである。いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む。
いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定された組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定されていない組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。
いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、期間中に投与される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチドである。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、デュラグルチドである。他の実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、エキセナチドである。さらに他の実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチドである。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リキシセナチドである。他の実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。いくつかの実施形態において、０．２５ｍｇ～２ｍｇのデュラグルチドが投与される。他の実施形態において、１マイクログラム（ｍｃｇ）～１０ｍｃｇのエキセナチドが投与される。さらに他の実施形態において、０．５ｍｇ～３ｍｇのリラグルチドが投与される。いくつかの実施形態において、１０ｍｃｇ～３０ｍｃｇまたはリキシセナチドが投与される。他の実施形態において、０．２５ｍｇ～２ｍｇのセマグルチドが投与される。
いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、（ｄ）メトホルミン、またはその医薬的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、（ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、ならびに（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。
本明細書で提供されるのはまた、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれらからなる、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。いくつかの実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなり、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
本明細書で提供されるのはまた、対象を治療する方法であって、方法が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと、を含み、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、ある期間中に投与される。
本明細書で提供されるのはまた、対象を治療する方法であって、方法が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を特定することと、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと、を含み、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、ある期間中に投与される。
本明細書で提供されるのは、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含むか、または本質的にそれからなる、ＮＡＦＬＤの治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法である。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、ある期間中に、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含むか、または本質的にそれからなる。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
本明細書で提供されるのはまた、対象を治療する方法であって、方法が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその塩もしくは溶媒和物を、選択された対象に投与することと、を含む、方法である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、ある期間中に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
本明細書で提供されるのはまた、治療のための対象を選択する方法であって、方法が、ＮＡＦＬＤを有する対象を特定することと、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療のために特定された対象を選択することと、を含む、方法である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
本明細書で提供されるのはまた、臨床試験に参加するための対象を選択する方法であって、方法が、ＮＡＦＬＤを有する対象を特定することと、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む臨床試験に参加するための特定された対象を選択することと、を含む、方法である。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定された組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定されていない組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチドである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、対象におけるＮＡＦＬＤに関連する１つ以上の症状の減少を含む。例示的な症状には、肝臓の肥大、疲労、右上腹部の痛み、腹部膨満、皮膚表面直下の血管の肥大、男性の胸の肥大、脾腫、赤い手のひら、黄疸、および掻痒の１つ以上が含まれる。いくつかの実施形態において、対象は無症候性である。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤ、たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの治療は、脂肪肝の減少を含む。たとえば、脂肪肝は、（ａ）および（ｂ）をある期間投与した後、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％以上減少する。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤ、たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの治療は、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を使用して評価される。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、ＮＡＳの減少を含む。いくつかの実施形態において、投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、７以下である。いくつかの実施形態において、投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態において、期間中の投与後の対象からのサンプルのＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）は７以下である。いくつかの実施形態において、期間中の投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態において、対象からのサンプルは、肝生検からのものである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤ、たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの治療は、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を使用して評価され得る。いくつかの実施形態において、投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、または６以上低減する。いくつかの実施形態において、投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、１、２、３、４、５、または６低減する。いくつかの実施形態において、期間中の投与後の対象からのサンプルのＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）は、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、または６以上低減する。いくつかの実施形態において、期間中の投与後の対象からのサンプルのＮＡＳは、１、２、３、４、５、または６低減する。いくつかの実施形態において、対象からのサンプルは、肝生検からのものである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤ、たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの治療は、肝炎の治療を含む。いくつかの実施形態において、肝炎の重症度は、約１％～約５０％、約２５％～約７５％、または約５０％～約１００％減少する。いくつかの実施形態において、肝炎の重症度は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％減少する。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤ、たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの治療は、線維症の治療を含む。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、肝硬変（たとえば、線維症のステージ４）の治療を含む。いくつかの実施形態において、線維症の治療は、線維症のステージの減少、たとえば、ステージ４からステージ３へ、ステージ４からステージ２へ、ステージ４からステージ１へ、ステージ４からステージ０へ、ステージ３からステージ２へ、ステージ３からステージ１へ、ステージ３からステージ０へ、ステージ２からステージ１へ、ステージ２からステージ０へ、またはステージ１からステージ０への減少を含む。
いくつかの実施形態において、対象におけるアディポネクチンのレベルは、少なくとも約３０％、少なくとも約６８％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％増加する。いくつかの実施形態において、増加は、少なくとも約１７５％である。
いくつかの実施形態において、対象におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルは増加しない。いくつかの実施形態において、対象におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルは減少する。いくつかの実施形態において、対象におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルは増加しない。いくつかの実施形態において、対象におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルは減少する。いくつかの実施形態において、対象の総体重は増加しない。いくつかの実施形態において、対象の総体重は減少する。いくつかの実施形態において、対象のボディマス指数（ＢＭＩ）は増加しない。いくつかの実施形態において、対象のボディマス指数（ＢＭＩ）は減少する。いくつかの実施形態において、対象のウエストおよびヒップ（ＷＴＨ）比は増加しない。いくつかの実施形態において、対象のウエストおよびヒップ（ＷＴＨ）比は減少する。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、肝臓損傷、炎症、線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカー、たとえば、本明細書に記載のバイオマーカーのいずれかのレベルの減少を含む。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、肝臓損傷、炎症、線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％減少を含む。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、対象における血清胆汁酸のレベルを減少させる。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療は、そう痒症の治療を含む。
いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤに関連する肝線維症を有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤに関連する肝硬変（たとえば、ステージ４の線維症）を有する。いくつかの実施形態において、対象は、併存症として肝線維症を有する。いくつかの実施形態において、対象は、併存症として肝硬変（たとえば、ステージ４の線維症）を有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤによって引き起こされる肝線維症を有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤによって引き起こされる肝硬変（たとえば、ステージ４の線維症）を有する。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、単純性非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）である。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、付随する肝線維症を伴うＮＡＦＬである。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、付随する肝硬変を伴うＮＡＦＬである。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、付随する肝線維症を伴うＮＡＳＨである。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、付随する肝硬変を伴うＮＡＳＨである。
いくつかの実施形態において、方法は、対象から得られた生検サンプルのＮＡＦＬＤ活動性スコアを決定するために肝生検を実行することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は予防的に投与される。
いくつかの実施形態において、対象は、期間の前に、１つ以上の治療薬、たとえば、少なくとも１つのＮＡＦＬＤ治療による治療により、以前に治療された。いくつかの実施形態において、期間の前に患者に投与された１つ以上の治療薬は、不成功（たとえば、医師による判定として治療的に不成功）であった。いくつかの実施形態において、失敗した治療は、（ａ）および（ｂ）の投与を含まなかったか、または本質的にそれからならなかった。
いくつかの実施形態において、対象は、併存症としてＩ型糖尿病を有する。他の実施形態において、対象は、併存症としてＩＩ型糖尿病を有する。いくつかの実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、適切な血糖コントロールを有する。たとえば、いくつかの実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、≦１０％、または≦９％、または≦８％、または≦７％、または≦６％、または≦５％、または≦４％、またはそれらの間の任意の値のＨｂＡ１ｃレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約４％～約６％のＨｂＡ１ｃレベルを有する。他の実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約５％～約８％のＨｂＡ１ｃレベルを有する。さらに他の実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約６％～約１０％のＨｂＡ１ｃレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象のＨｂＡ１ｃレベルは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約１％～約５％、たとえば、約１％～約２％、約１．５％～約２．５％、約２％～約３％、約２．５％～約３．５％、約３％～約４％、約３．５％～約４．５％、約４％～約５％、または約１．５％～約３％、またはそれらの間の任意の値の分、減少する。いくつかの実施形態において、対象のＨｂＡ１ｃレベルは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約１．５％～約３％減少する。いくつかの実施形態において、対象は、併存症としてＩ型糖尿病を有しない。他の実施形態において、対象は、併存症としてＩＩ型糖尿病を有しない。
いくつかの実施形態において、対象は、≦１７０ｍｇ／ｄＬ、≦１６０ｍｇ／ｄＬ、≦１５０ｍｇ／ｄＬ、≦１４０ｍｇ／ｄＬ、≦１３０ｍｇ／ｄＬ、≦１２０ｍｇ／ｄＬ、≦１１０ｍｇ／ｄＬ、または≦１００ｍｇ／ｄＬの平均空腹時血漿グルコースレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約９０ｍｇ／ｄＬ～約１１０ｍｇ／ｄＬの平均空腹時血漿グルコースレベルを有する。他の実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約１００ｍｇ／ｄＬ～約１２０ｍｇ／ｄＬの平均空腹時血漿グルコースレベルを有する。さらに他の実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約１１０ｍｇ／ｄＬ～約１３０ｍｇ／ｄＬの平均空腹時血漿グルコースレベルを有する。いくつかの他の実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約１２０ｍｇ／ｄＬ～約１４０ｍｇ／ｄＬの平均空腹時血漿グルコースレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約１３０ｍｇ／ｄＬ～約１５０ｍｇ／ｄＬの平均空腹時血漿グルコースレベルを有する。他の実施形態では、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約１４０ｍｇ／ｄＬ～約１６０ｍｇ／ｄＬの平均空腹時血漿グルコースレベルを有する。さらに他の実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約１５０ｍｇ／ｄＬ～約１７０ｍｇ／ｄＬの平均空腹時血漿グルコースレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象の平均空腹時血漿グルコースレベルは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約３０ｍｇ／ｄＬ～約９０ｍｇ／ｄＬ、たとえば、約３０ｍｇ／ｄＬ～約４０ｍｇ／ｄＬ、約４０ｍｇ／ｄＬ～約５０ｍｇ／ｄＬ、約５０ｍｇ／ｄＬ～約６０ｍｇ／ｄＬ、約６０ｍｇ／ｄＬ～約７０ｍｇ／ｄＬ、約７０ｍｇ／ｄＬ～約８０ｍｇ／ｄＬ、または約８０ｍｇ／ｄＬ～約９０ｍｇ／ｄＬ、またはそれらの間の任意の値の分、減少する。
いくつかの実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、≦３５、≦３４、≦３３、≦３２、≦３１、≦３０、≦２９、≦２８、≦２７、≦２６、≦２５、≦２４、≦２３、≦２２、≦２１、または≦２０、またはそれらの間の任意の値のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約３５～約４０のＢＭＩを有する。他の実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約３２～約３５のＢＭＩを有する。さらに他の実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約２８～約３２のＢＭＩを有する。いくつかの他の実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約２６～約３０のＢＭＩを有する。さらに他の実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約２４～約２８のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約２２～約２６のＢＭＩを有する。他の実施形態において、対象は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受ける前に、約２０～約２４のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態において、対象のＢＭＩは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約－１０％から約＋１０％に変化する。いくつかの実施形態において、対象のＢＭＩは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約０％～約１０％減少する。いくつかの実施形態において、対象のＢＭＩは、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約０．５％～約５％減少する。いくつかの実施形態において、対象のＢＭＩの減少は、約４週間～約１０４週間以内に、たとえば、約４週間～約８週間、約６週間～約１２週間、約８週間～約１６週間、約１２週間～約２４週間、約１６週間～約４０週間、約２４週間～約５２週間、約３２週間～約６４週間、約４０週間～約８０週間、約５２週間～約９６週間、約７２週間～約１０４週間、またはそれらの間の任意の値以内に起こる。
いくつかの実施形態において、対象の体重は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約－１０％から約＋１０％に変化する。いくつかの実施形態において、対象の体重は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約－５％から約＋５％に変化する。いくつかの実施形態において、対象の体重は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約０％～約１０％減少する。いくつかの実施形態において、対象の体重は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約０．５％～約５％減少する。いくつかの実施形態において、対象の体重は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約－５ｋｇから約＋５ｋｇに変化する。いくつかの実施形態において、対象の体重は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約－２ｋｇから約＋２ｋｇに変化する。いくつかの実施形態において、対象の体重は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約０ｋｇ～約５ｋｇ減少する。いくつかの実施形態において、対象の体重は、（ａ）および（ｂ）の組み合わせを受けた後、約０．５ｋｇ～約２ｋｇ減少する。いくつかの実施形態において、対象の体重の変化は、約４週間～約１０４週間以内に、たとえば、約４週間～約８週間、約６週間～約１２週間、約８週間～約１６週間、約１２週間～約２４週間、約１６週間～約４０週間、約２４週間～約５２週間、約３２週間～約６４週間、約４０週間～約８０週間、約５２週間～約９６週間、約７２週間～約１０４週間、またはそれらの間の任意の値以内に起こる。
いくつかの実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）リラグルチド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなり、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。いくつかの実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、ある期間中に、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）リラグルチド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなり、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である。
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、対象に治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）リラグルチド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤの治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法は、ある期間中に、対象に治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）リラグルチド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる。
いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、期間中に投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン（ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含む）、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルフリフロジンエタボネート、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジンである。他の実施形態では、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である。
いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、（ｄ）メトホルミン、またはその医薬的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、（ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物ならびに（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。
本明細書で提供されるのはまた、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法である。いくつかの実施形態において、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法は、ある期間中に、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなり、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である。いくつかの実施形態において、線維症は、肝硬変（たとえば、線維症のステージ４）である。
本明細書で提供されるのは、対象に（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法である。いくつかの実施形態において、線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法は、ある期間中に、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含むか、または本質的にそれからなる。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である。
いくつかの実施形態において、線維症は、肝硬変（たとえば、線維症のステージ４）である。いくつかの実施形態において、線維症は、ＮＡＦＬＤ（たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨ）に関連している。いくつかの実施形態において、肝硬変は、ＮＡＦＬＤ（たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨ）に関連している。いくつかの実施形態において、線維症は、ＮＡＦＬＤ（たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨ）によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、肝硬変は、ＮＡＦＬＤ（たとえば、ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨ）によって引き起こされる。
いくつかの実施形態において、線維症の治療は、線維症の重症度の減少、線維症の進行の欠如、または線維症の進行の遅延を含む。いくつかの実施形態において、線維症の治療は、線維症のステージの減少、たとえば、ステージ４からステージ３へ、ステージ４からステージ２へ、ステージ４からステージ１へ、ステージ４からステージ０へ、ステージ３からステージ２へ、ステージ３からステージ１へ、ステージ３からステージ０へ、ステージ２からステージ１へ、ステージ２からステージ０へ、またはステージ１からステージ０への減少を含む。
本明細書で提供されるのは、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる、脂肪肝の治療を必要とする対象における脂肪肝を治療する方法であって、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、脂肪肝の治療に有効である、方法である。いくつかの実施形態において、脂肪肝の治療を必要とする対象における脂肪肝を治療する方法は、ある期間中に、対象に（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなり、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、脂肪肝を治療するのに有効である。
本明細書に提供されるのは、対象に（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含むか、または本質的にそれからなる、脂肪肝の治療を必要とする対象における脂肪肝を治療する方法である。いくつかの実施形態において、脂肪肝の治療を必要とする対象における脂肪肝を治療する方法は、ある期間中に、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含むか、または本質的にそれからなる。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、脂肪肝を治療するのに有効である。
いくつかの実施形態において、脂肪肝の治療は、脂肪肝の量の約１％～約５０％、約２５％～約７５％、または約５０％～約１００％低減を含む。いくつかの実施形態において、脂肪肝の治療は、脂肪肝の量の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％減少させることを含む。約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％低減を含む。
いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定された組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定されていない組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチドである。
いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、期間中に投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン（ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含む）、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルフリフロジンエタボネート、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジンである。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である。
いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、（ｄ）メトホルミン、またはその医薬的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、（ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物、ならびに（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。
本明細書で提供されるのはまた、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むか、または本質的にそれらからなる医薬組成物であって、（ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物である。
本明細書で提供されるのはまた、（ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１つ以上の医薬賦形剤を含むか、または本質的にそれらからなる医薬組成物である。
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチドである。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン（ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含む）、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルフリフロジンエタボネート、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジンである。他の実施形態では、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物ならびに（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。
本明細書で提供されるのはまた、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に使用するための同時または連続投与のための、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１つ以上の医薬賦形剤を含むか、またはそれらから本質的になる医薬組み合わせである。いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む。
本明細書で提供されるのはまた、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に使用するためのある期間中の同時または連続投与のための、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１つ以上の医薬賦形剤を含むか、またはそれらから本質的になる医薬組み合わせである。いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む。
いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定された組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、固定されていない組み合わせとして投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）は、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、同時に投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の各々の治療有効量が、特定のまたは様々な時間間隔で（たとえば、期間中に）、連続してかつ任意の順序で投与される。
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチドである。
いくつかの実施形態において、医薬組み合わせは、（ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、期間中に投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルフリフロジンエタボネート、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジンである。他の実施形態では、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物ならびに（ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。
以下の実施例により、本発明がさらに例示される。たとえば、ＮＡＦＬＤを治療するためのＣＨＳ－１３１の、単独のまたは他の治療薬と組み合わせての有効性が、以下の実施例で判定される。
実施例１．
この試験では、ＮＡＳＨを治療するための、ＣＨＳ－１３１（式（Ｉ）の化合物）による、単独でのまたは他の治療薬と組み合わせての治療の効果が評価される。代謝パラメータ、肝病理学、および線維症ステージを含むＮＡＦＬＤ活動性スコアが、雄のＤＩＯ－ＮＡＳＨマウスで評価される。
特に、この試験において、ＣＨＳ－１３１、ＳＧＴＬ２阻害剤（エンパグリフロジン）、またはＧＬＰ－１阻害剤（リラグルチド）の単剤療法、およびＣＨ－１３１＋ＳＧＴＬ２阻害剤（エンパグリフロジン）、およびＮＡＳＨ疾患プロセスに対するＣＨ－１３１＋ＧＬＰ－１阻害剤（リラグルチド）の併用療法の効果の機構論的評価が可能になる。試験の概要を以下の表３に示す。
（表３）
Figure 2022516509000035
ＰＯは経口であり、ＳＣは皮下であり、ＱＤは1日1回である。グループ２～６には、ＨＦ－ＨＤ食が与えられる。
各動物には、０日目開始から８２～８４日目終了までそれぞれの組成物が投与される。組成物は表４に記載されている通りである。
（表４）組成物
Figure 2022516509000036
表５に記載されているように、サンプルは試験前、試験中、試験後に収集される。
（表５）試験の過程で収集されたサンプル
Figure 2022516509000037
Figure 2022516509000038
ＡＬＴはアラニントランスアミナーゼである。ａ－ＳＭＡはアルファ平滑筋アクチンである。ＡＳＴはアスパラギン酸トランスアミナーゼである。ＢＧは血中ブドウ糖である。ＢＵＮは血中尿素窒素である。Ｃｏｌ１ａ１はコラーゲン１ａ１である。ＯＧＴＴは経口ブドウ糖負荷試験である。ＩＰＩＴＴは腹腔内インスリン負荷試験である。ＴＧはトリグリセリドである。ＴＣは総コレステロールである。ＨＰはヒドロキシプロリンである。
試験中に実行されたサンプル分析の概要については、以下の表６～８に列挙されている。
（表６）インビボ薬理学
Figure 2022516509000039
（表７）組織学
Figure 2022516509000040
（表８）アッセイ
Figure 2022516509000041
ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）および線維症ステージは次のように評価される。肝臓サンプルはホルマリンで固定され、パラフィン包埋され、切片はヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）およびシリウスレッドで染色される。サンプルは、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．２００５によって概説された臨床基準を使用して、ＮＡＳおよび線維症ステージ（以下に概説）についてスコアリングされる。合計ＮＡＳスコアは、脂肪症、炎症、およびバルーニングのスコアの合計を表し、０～８の範囲である。
（表９）ＮＡＳの合スコア
Figure 2022516509000042
採用元：Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４１； ２００５．
小葉内炎症の場合、炎症は、２００倍の倍率（動物あたり最低５つのフィールド）を使用して、フィールドごとの炎症性病巣の数を数えることによって評価される。焦点は、３つを超える炎症細胞の、列ではなく、クラスターとして定義される。好酸性体は、この評価には含まれず、門脈の炎症も含まれない。線維症ステージは、ＮＡＳとは別に評価される。
ＩＨＣと脂肪症の定量化
免疫反応性の定量的評価は以下のように評価される。ＩＨＣ陽性染色は、Ｖｉｓｉｏｍｏｒｐｈソフトウェア（Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍ、デンマーク）を使用した画像分析によって定量化される。Ｖｉｓｉｏｍｏｒｐｈプロトコルは、２つのステップで仮想スライドを分析するように設計されている：１．低倍率（１倍の対物レンズ）での組織の粗検出。肝臓カプセルは除外される。２．高倍率（１０倍の対物レンズ）でのＩＨＣ陽性染色（たとえば、緑；コラーゲン１ ＩＨＣ）、組織（たとえば、赤）および脂肪（たとえば、ピンク）の検出。ＩＨＣ陽性染色の定量的推定値は、次の式に従って面積分率（ＡＦ）として計算される。
Figure 2022516509000043
脂肪症の定量的評価は次のように評価される。脂肪症は、Ｖｉｓｉｏｍｏｒｐｈソフトウェア（Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍ、デンマーク）を使用した画像分析により、Ｈ＆Ｅ染色されたスライド上で定量化される。Ｖｉｓｉｏｍｏｒｐｈプロトコルは、２つのステップで仮想スライドを分析するように設計されている：１．低倍率（１倍の対物レンズ）での組織の粗検出。２．高倍率（２０倍の対物レンズ）での脂肪症（ピンク）および組織（青）の検出。脂肪症の定量的推定値は、次の式に従って面積分率（ＡＦ）として計算される。
Figure 2022516509000044
実施例２．
この試験では、ＮＡＳＨを治療するための、ＣＨＳ－１３１（式（Ｉ）の化合物）による、単独でのまたは他の治療薬と組み合わせての治療の効果が評価される。代謝パラメータ、肝病理学、および線維症ステージを含むＮＡＦＬＤ活動性スコアが、オスのＤＩＯ－ＮＡＳＨマウスで評価される。
本明細書で使用される略語には、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アミリン肝臓ＮＡＳＨ（ＡＭＬＮ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、体重（ＢＷ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、コラーゲン１Ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）、食事誘発性肥満（ＤＩＯ）、ガレクチン－３（Ｇａｌ－３）、ヘマトキシリン＆エオシン（ＨＥ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ヒドロキシプロリン（ＨＰ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、経口（ＰＯ）、総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、アルファ平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）が含まれる。
材料および方法
マウスモデル、ＮＡＳＨ誘導およびランダム化
マウス系統
使用した動物は、５週齢のＪａｎＶｉｅｒ（フランス）から供給された雄のＣ５７ＢＬ／６ＪＲｊマウスであった。
ＮＡＳＨ誘発
食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）－ＮＡＳＨマウスモデルは、雄のＣ５７ＢＬ／６ＪＲｊマウスに、トランス脂肪を含む４０％の脂肪、２０％のフルクトース、および２％のコレステロールを含む高脂肪食を与えることによって誘発された（ＡＭＬＮ食餌またはＤ０９１００３０１、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．、米国）。ＮＡＳＨの誘発は５週齢で始まり、マウスには試験開始前に３６週間ＡＭＬＮ食餌を与えられ、ＮＡＳＨがもたらされ、これは、以下に記載されるように試験開始前の生検前により確認された。
生検前手順およびランダム化
試験開始の３週間前に、ＮＡＳＨを確認し、ＮＡＳＨの影響を受けたマウスのみを含める試験のために生検前を実行した。手短に言えば、マウスを１００％酸素中でイソフルラン（２～３％）により麻酔した。正中線に小さな腹部切開を行い、肝臓の外側左葉を露出させた。肝臓組織の円錐形のくさび（約５０ｍｇ）を葉の遠位部分から切除し、組織病理学的分析のために１０％中性緩衝ホルマリン（４％ホルムアルデヒド）で固定した。肝臓の切断面は、バイポーラ凝固（ＥＲＢＥ ＶＩＯ １００電気手術ユニット）を使用して即座に電気凝固された。肝臓を腹腔に戻し、腹壁を縫合し、皮膚をステープラーで閉じた。術後の回復のために、マウスは、手術の日および術後の１日目および２日目にカルプロフェン（５ｍｇ／ｍｌ～０．０１ｍｌ／１０ｇ）を皮下投与された。
手術後、動物は、一般的な健康状態および体重について毎日評価された。以前の評価では、偽手術（腹部切開のみ）が行われた動物は、肝生検が行われた動物と同じ約１０％の体重減少が見られた。偽手術が行われた動物と比較して、生検が行われた動物では、より大きな痛み（内臓痛）の証拠は観察されなかった。痛みや苦痛に関する兆候はこれまで観察されておらず、動物を終わらせる必要はなかった（内部観察）。Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００５）によって概説されているように、生検前を分析して、試験に含めるための脂肪症スコアおよび線維症ステージを評価した（表１）。さらに、形態計測によって定量化された肝臓コラーゲン１ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）を使用して、ＮＡＳＨの影響を受けた動物の試験グループへの層別ランダム化を実行した（以下の組織病理学的染色および分析の記載を参照されたい）。
化合物の処方
試験物質
ＣＨＳ－１３１、エンパグリフロジン（Ｊａｒｄｉａｎｃｅ）、およびエラフィブラノルを、脱イオン水中１％メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁させた。投薬のための試験物質懸濁液を毎週調製し、遮光した。リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ）をＰＢＳに懸濁させ、毎日投薬直前に調製した。
薬物投与の経路と用量
ＣＨＳ－１３１を、１０ｍｇ／ｋｇ（低）または３０ｍｇ／ｋｇ（高）の用量で１日１回（午前）投与した。
エンパグリフロジンを、１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回（午前）投与した。
エラフィブラノルを、３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回（午前）投与した。
リラグルチドを、０．４ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回（午前）投与した。
すべての化合物が、５ｍｌ／ｋｇの用量で投与された。ビヒクル、ＣＨＳ－１３１、エンパグリフロジンおよびエラフィブラノルを、口を通して胃内に到達させる強制経口投与を使用して、経口（ＰＯ）投与され、胃で薬物懸濁液が沈着した。投与前および投与中に懸濁液を６０分間撹拌した。リラグルチドを、１日１回（午前）皮下投与（ＳＣ）した。
負荷試験
腹腔内インスリン負荷試験
腹腔内インスリン投与（０．５単位／ｋｇ、速効型インスリンＮｏｖｏＲａｐｉｄ）の６時間前にマウスを絶食させた。インスリン投与後のさまざまな時点で、血液サンプルをヘパリン処理したガラス毛細管中に収集し、即座にグルコース／乳酸系溶液の緩衝液（ＥＫＦ－ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ドイツ）に懸濁させた。血糖値（ＢＧ）を、ＢＩＯＳＥＮ ｃ－Ｌｉｎｅ血糖値計（ＥＫＦ－ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ドイツ）を製造元の指示に従って使用して、測定した。最後の血液サンプルの後、動物は通常の給餌スケジュールに戻された。動物の順序は手順の前にランダム化され、マウスに、－６０分の血液サンプルの直後に化合物を投薬した。
経口グルコース負荷試験
動物は、経口グルコース投与（２ｇ／ｋｇ）の６時間前に絶食させた。グルコース投与後のさまざまな時点で、血液サンプルをヘパリン処理したガラス毛細管中に収集し、即座にグルコース／乳酸系溶液の緩衝液（ＥＫＦ－ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ドイツ）に懸濁させた。血糖値（ＢＧ）を、ＢＩＯＳＥＮ ｃ－Ｌｉｎｅ血糖値計（ＥＫＦ－ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ドイツ）を使用して、製造元の指示に従って測定した。最後の血液サンプルの後、動物は通常の給餌スケジュールに戻された。動物の順序は手順の前にランダム化され、マウスに、－６０分の血液サンプルの直後に化合物を投薬した。
ＥｃｈｏＭＲＩ体組成
マウスの体組成を、ＥｃｈｏＭＲＩ ３－１体組成分析装置（ＥｃｈｏＭＲＩ、米国）によって評価した。麻酔をかけなかったマウスを、ＭＲＩスキャナー内のプラスチックチューブの中に約８０秒間入れた。体組成は、脂肪量、除脂肪体重（除脂肪量）、水分として表される。
終末およびサンプル収集
採血および血漿準備
血漿生化学では、尾の血液を、正しい寸法のマイクロベット／バキュエットの毛細管および抗凝固剤を通して直接吸引し、５回反転させて混合した。３０００ｘｇで１０分間４℃で遠心分離するまで、血液を４℃に置いた。血漿上清を新しいチューブに移し、即座にドライアイスで凍結し、分析まで－８０℃で保存した。
終末
動物を、非絶食状態での治療の１２週間後に終了させた。動物をイソフルラン麻酔下に置き、腹腔を開き、心臓の血液を正しい寸法のバキュエットおよび抗凝固剤内に直接吸引し、５回反転させて混合した。３０００ｘｇで１０分間４℃で遠心分離するまで、血液を４℃に置いた。血漿上清を新しいチューブに移し、即座にドライアイスで凍結し、－８０℃で保存した。剖検時に、肝臓全体を収集して秤量した。以下に記載されるように、肝臓を組織学的および生化学的分析のためにサンプリングした。
肝臓のサンプリングおよびサンプルの準備
組織学的分析のための肝臓生検後は、外側左葉から解剖によって除去され、４％ホルマリンで２０～２４時間固定され、その後パラフィンに包埋された。肝臓トリグリセリドおよび総コレステロールのための肝生検を、中葉から解剖し、液体窒素で急速凍結し、－８０℃で保存し、一方、ヒドロキシプロリンの肝生検を、尾状葉（全葉）から解剖して液体窒素で急速凍結し、－８０℃で保存した。最後に、ＲＮＡ分離と遺伝子発現解析のための肝臓サンプルを外側左葉から解剖し、液体窒素で急速凍結し、処理するまで－８０℃で保存した。
血漿および肝臓生化学の測定
血漿生化学の測定
血漿アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、トリグリセリド（ＴＧ）（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、総コレステロール（ＴＣ）（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、クレアチニン（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、および尿素（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を、Ｃｏｂａｓ ｃ５０１自動分析装置の市販キットを製造元の指示に従って使用して、測定した。マウスインスリンを、ＭＳＤプラットフォーム（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して、１回の測定で測定した。
肝生化学の測定
肝臓ヒドロキシプロリン（ＨＰ；線維症のタンパク質マーカー）の定量化のために、肝臓サンプルを６ＭのＨＣｌでホモジナイズし、かつ加水分解して、コラーゲンを分解した。サンプルを遠心分離し、比色分析法（Ｑｕｉｃｋｚｙｍｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を製造元の指示に従って使用して、ヒドロキシプロリン含有量を上清で２回測定した。
肝臓のＴＧおよびＴＣの定量化のために、サンプルをホモジナイズし、ＴＧおよびＴＣを、５％ＮＰ－４０で２回９０℃に加熱して抽出した。サンプルを遠心分離し、Ｃｏｂａｓ ｃ５０１自動分析装置の市販キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を製造元の指示に従って使用して、ＴＧおよびＴＣ含有量を上清で測定した。
組織学的組織の準備と染色手順
組織学的組織の準備
ホルマリンで固定された肝生検は、自動化されたＭｉｌｅｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔｉｓｓｕｅ－ＴＥＫ ＶＩＰ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒのパラフィンに一晩浸透され、続いてパラフィンブロックに包埋され、トリミングされ、Ｍｉｃｒｏｍ ＨＭ３４０Ｅミクロトームで３μｍの厚さの切片が切り取られた。パラフィン包埋切片を含むスライドをキシレンで脱パラフィンし、組織化学的または免疫組織化学的（ＩＨＣ）染色の前に、一連のグレードのエタノールで再水和した。
組織化学的染色
ヘマトキシリン＆エオシン（ＨＥ）染色では、スライドをマイヤーのヘマトキシリンでインキュベートし、水道水で洗浄し、エオシンＹ溶液で染色し、水和し、Ｐｅｒｔｅｘを取り付け、スキャンする前の乾燥を可能にした。
シリウスレッド染色では、スライドをワイゲルト鉄ヘマトキシリンでインキュベートし、水道水で洗浄し、ピクロシリウスレッドで染色し、酸性水で２回洗浄した。スライドを振って余分な水分を除去した後、スライドを１００％エタノールで３回交換して脱水し、キシレンで透明化し、Ｐｅｒｔｅｘを取り付け、スキャンする前の乾燥を可能にした。
免疫組織化学的染色
線維症（Ｃｏｌ１ａ１）、線維形成（α－ＳＭＡ）および炎症（Ｇａｌ－３）のタンパク質マーカーを免疫組織化学によって評価した。α－ＳＭＡおよびＩ型コラーゲンは、筋線維芽細胞様細胞への静止肝星細胞活性化の調節を増加させ、活性化肝星細胞は肝臓の主要なコラーゲン産生細胞である（Ｃａｒｐｉｎｏ ｅｔ ａｌ ２００５、Ｈｏｕ ａｎｄ Ｓｙｎ ２０１８）が、Ｇａｌ－３は、炎症反応の媒介に関与し、マクロファージ活性化マーカーと見なされる（Ｓｃｉａｃｃｈｉｔａｎｏ ｅｔ ａｌ，２０１８）。肝臓Ｃｏｌ１ａ１（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ．＃１３１０－０１由来の抗体）、アルファ平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ；Ａｂｃａｍ、Ｃａｔ．＃Ａｂ１２４９６４由来の抗体）およびガレクチン－３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、Ｃａｔ．＃１２５４０２由来の抗体）の形態計測的定量化では、ＩＨＣ染色を、標準的な手順を使用して実行した。手短に言えば、抗原の回収および内在性ペルオキシダーゼ活性の遮断後、スライドを一次抗体とともにインキュベートした。すべてのＩＨＣ染色では、一次抗体は、ポリマーＨＲＰ－リンカー抗体コンジュゲートを使用して検出され、色原体としてＤＡＢを使用して視覚化された。最後に、切片をヘマトキシリンで対比染色し、スキャンする前にカバーガラスで覆った。
ＮＡＦＬＤ活動性スコアおよび線維症ステージ
ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）と線維症ステージのスコアリングでは、ＨＥとシリウスレッドで染色された肝臓切片を、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００５）により概説された臨床基準を使用して表１０に概説したように、組織病理学の専門家がスコアリングした。総ＮＡＳスコアは、脂肪症、小葉内炎症、およびバルーニング変性スコアについてのスコアの合計を表し、０～８の範囲である。
（表１０）
Figure 2022516509000045
脂肪症スコアの場合、パーセンテージは、低から中程度のパワー検査で評価された、脂肪症の影響を受けた肝細胞のパーセンテージを指す。
小葉内炎症の場合、炎症は、２００倍の倍率（動物あたり最低５フィールド）を使用して、フィールドごとの炎症性病巣の数を数えることによって評価される。焦点は、３つを超える炎症細胞の、列ではなく、クラスターとして定義される。好酸性体は、この評価には含まれず、門脈の炎症も含まれない。
肝細胞バルーニング変性については、細胞質が除去され、拡大、腫れ、丸みを帯び、網状の細胞質を有する変性肝細胞が同定された。
線維症ステージは、ＮＡＳとは別に評価される。
ＩＨＣおよび脂肪症の定量化
免疫反応性の定量的評価は以下のように評価される。ＩＨＣ陽性染色は、Ｖｉｓｉｏｍｏｒｐｈソフトウェア（Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍ、デンマーク）を使用した画像分析によって定量化される。Ｖｉｓｉｏｍｏｒｐｈプロトコルは、２つのステップで仮想スライドを分析するように設計されている：１．低倍率（１倍の対物レンズ）での組織の粗検出。肝臓カプセルは除外される。２．高倍率（１０倍の対物レンズ）でのＩＨＣ陽性染色（たとえば、緑；コラーゲン１ ＩＨＣ）、組織（たとえば、赤）および脂肪（たとえば、ピンク）の検出。ＩＨＣ陽性染色の定量的推定値は、次の式に従って面積分率（ＡＦ）として計算される。
Figure 2022516509000046
脂肪症の定量的評価は、次のように評価される。脂肪症は、Ｖｉｓｉｏｍｏｒｐｈソフトウェア（Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍ、デンマーク）を使用した画像分析により、Ｈ＆Ｅ染色されたスライド上で定量化される。Ｖｉｓｉｏｍｏｒｐｈプロトコルは、２つのステップで仮想スライドを分析するように設計されている：１．低倍率（１倍の対物レンズ）での組織の粗検出。２．高倍率（２０倍の対物レンズ）での脂肪症（ピンク）および組織（青）の検出。脂肪症の定量的推定値は、次の式に従って面積分率（ＡＦ）として計算される。
Figure 2022516509000047
統計的検定
単一時点の連続データの場合、治療グループをカテゴリ別の独立（予測）変数として用いてデータを１因子線形回帰モデルに適合させ、ダネット検定を使用して治療をビヒクル対象と比較した。報告されたｐ値は、図の凡例に特に明記されていない限り、片側である。
組織病理学的スコア値などのカテゴリ別エンドポイントからのデータは、対照群および治療群のレスポンダーと非レスポンダーを含む２ｘ２分割表に分割された。フィッシャーの直接確率検定は、分割表の行と列の合計が固定され、サンプリングがランダムであり、観測値が１つのセルにのみ分類できることを前提としている。多重検定で異なるデータおよび有意性の比較は、ｐ＜０．０５の場合にグラフに視覚化される。
データは３つの異なる様式で提示される。
ａ）すべてのグループ（グループ１～９）
ｂ）経口治療されたグループのみ（グループ１～６＋９）
ｃ）焦点を絞った分析（グループ１～６）
ランダム化－Ｃｏｌ１ａ１（％）
ベースラインでの肝線維症（Ｃｏｌ１ａ１％）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000048
絶対体重に対する治療の効果
絶対体重、ＢＷ、（ｇ）は、試験期間を通して毎日測定された。ｎ＝１１－１４＋ＳＥＭの平均として表される値（図１を参照されたい）。
終末の絶対体重（８３／８４／８５日目に測定）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000049
相対体重に対する治療の効果
開始体重のパーセンテージとして記録された相対ＢＷ（ベースライン０日目＝１００％）は、試験期間を通して毎日測定された。ｎ＝１１～１４＋ＳＥＭの平均として表される値（図２を参照）。
開始体重（ベースライン０日目＝１００％）のパーセンテージとして記録された終末相対体重（測定８３／８４／８５日目）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000050
毎日のおよび累積的な食物摂取量
治療１～２週目の個別の毎日の食物摂取量（ｇ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値（図３）。治療１～２週目の１日あたりの累積食物摂取量（ｇ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値（図４）。治療３～１２週目の毎週の食物摂取量（ｇ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値（図５）。
ベースラインおよび１１週目のＭＲＩ体重に対する治療の効果
ベースラインにおけるＭＲＩ体重（ｇ）。値は、ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される。
Figure 2022516509000051
１１週目のＭＲＩ体重（ｇ）。値は、ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される。
Figure 2022516509000052
絶対脂肪組織量に対する治療の効果
ベースラインでの絶対脂肪組織量（ｇ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000053
１１週目の絶対脂肪組織量（ｇ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000054
１１週目およびベースラインにおけるデルタ脂肪組織量（ｇ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000055
相対的な脂肪組織量に対する治療の効果
ベースラインでの相対的な脂肪組織量（体重の％）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000056
１１週目（右上）の相対脂肪組織量（体重の％）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000057
デルタ脂肪組織量（体重の％）１１週目とベースライン。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000058
絶対除脂肪組織量に対する治療の効果
ベースラインでの絶対除脂肪組織量（ｇ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000059
１１週目の絶対除脂肪組織量（ｇ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000060
デルタ除脂肪組織量（ｇ）１１週目とベースライン。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000061
相対的な除脂肪組織量に対する治療の効果
ベースラインでの相対的な脂肪組織量（体重の％）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000062
１１週目の相対脂肪組織量（体重の％）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000063
デルタ除脂肪組織量（体重の％）１１週目とベースライン。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000064
絶対遊離水分量に対する処理の影響
ベースラインでの絶対遊離水分量（ｇ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000065
１１週目の絶対遊離水分量（ｇ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000066
相対的な遊離水分量に対する処理の影響
ベースラインでの相対遊離水分量（体重の％）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000067
１１週目の相対遊離水分量（体重の％）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000068
空腹時血糖に対する治療の効果
ベースラインでの４時間の空腹時血糖（ｍｍｏｌ／Ｌ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000069
１２週目に４時間絶食した血糖値（ｍｍｏｌ／Ｌ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000070
デルタ４時間空腹時血糖（ｍｍｏｌ／Ｌ）１２週目とベースライン（下）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000071
空腹時血漿インスリンに対する治療の効果
ベースラインで４時間絶食した血漿インスリン（ｐｇ／ｍＬ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000072
１２週目に４時間絶食した血漿インスリン（ｐｇ／ｍＬ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000073
デルタ４時間絶食血漿インスリン（ｐｇ／ｍＬ）１２週目とベースライン。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000074
経口グルコース負荷試験によって評価された耐糖能に対する治療の効果
７週目の経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）。６時間の絶食ＯＧＴＴ中の血糖値の時間的経過。ｔ＝０分での経口グルコースボーラス（２ｇ／ｋｇ）。
ＯＧＴＴの０～１８０分の時間経過から計算された曲線下面積。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000075
腹腔内インスリン負荷試験によって評価されたインスリン感受性に対する治療の効果
１０週目の腹腔内インスリン負荷試験（ＩＰＩＴＴ）。左：６時間絶食したＩＰＩＴＴ中の血糖値の時間的経過。ｔ＝０分での腹腔内インスリンボーラス（０．５単位／ｋｇ）。
ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表されるＩＰＩＴＴ値の０～１８０分の時間経過から計算された曲線下の面積。
Figure 2022516509000076
終末血漿総コレステロールに対する治療の効果
終末の血漿総コレステロール（ＴＣ）（ｍｍｏｌ／Ｌ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000077
終末の血漿トリグリセリド（ＴＧ）（ｍｍｏｌ／Ｌ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000078
終末血漿ＡＬＴおよびＡＳＴに対する治療の効果
終末の血漿アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）（単位／Ｌ）。ｎ＝１１～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000079
終末の血漿アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）（単位／Ｌ）。ｎ＝１１～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000080
終末の血漿尿素に対する治療の効果
終末の血漿尿素（ｍｍｏｌ／Ｌ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000081
肝臓の絶対重量および相対重量に対する治療の効果
終末の絶対肝臓重量（ｇ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000082
相対（体重の％）値での終末の肝臓重量。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000083
終末の相対的および総肝臓総コレステロールに対する治療の効果
終末の相対（ｍｇ／ｇ（肝臓））肝臓総コレステロール（ＴＣ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000084
終末の総（ｍｇ／肝臓）肝臓総コレステロール（ＴＣ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000085
相対的および総終末肝臓トリグリセリドに対する治療の効果
終末の相対的（ｍｇ／ｇ（肝臓））肝臓トリグリセリド（ＴＧ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000086
終末の総（ｍｇ／肝臓）肝臓トリグリセリド（ＴＧ）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000087
終末の相対的な肝臓ヒドロキシプロリンレベルに対する治療の効果
終末の相対的な肝臓ヒドロキシプロリン（ＨＰ）（μｇ／ｍｇ（肝臓））。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000088
終末の総肝臓ヒドロキシプロリン（ＨＰ）（μｇ／肝臓）。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000089
デルタＮＡＦＬＤ活動性スコアに対する治療の効果
生検前から生検後までのＮＡＦＬＤ活動性スコアのデルタ変化。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000090
ＣＨＳ－１３１の投与により、ＮＡＳＨビヒクル＋ビヒクルと比較してＮＡＳが低減した。
相対的および総脂肪肝に対する治療の効果
終末脂肪肝（すなわち肝脂質）は、形態計測によって定量化された。相対的脂肪肝は、％分画面積で示される。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000091
総脂肪肝はミリグラム（％分画面積の肝臓重量との乗算）で表される。ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される値。
Figure 2022516509000092
相対的および総肝臓Ｃｏｌ１ａ１含有量に対する治療の効果
ｅｒｍｉｎａｌ肝臓コラーゲン１Ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）は形態計測によって定量化された。相対的終末肝臓Ｃｏｌ１ａ１（％分画面積）は、ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される。
Figure 2022516509000093
総終末Ｃｏｌ１ａ１値はミリグラム（％分画面積の肝臓重量との乗算）で表され、ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される。
Figure 2022516509000094
終末の相対的および総肝臓α－ＳＭＡレベルに対する治療の効果
終末肝臓α－ＳＭＡは形態計測によって定量化された。相対的終末肝臓α－ＳＭＡ（％分画面積）は、ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される。
Figure 2022516509000095
総終末α－ＳＭＡ値はミリグラム（％分画面積の肝臓重量との乗算）で表され、ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される。
Figure 2022516509000096
終末の相対的および総肝臓ガレクチン－３レベルに対する治療の効果
終末肝臓ガレクチン－３は形態計測によって定量化された。相対的な終末肝臓ガレクチン－３（％分画面積）は、ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される。
Figure 2022516509000097
総末端ガレクチン－３値はミリグラム（％分画面積の肝臓重量との乗算）で表され、ｎ＝１２～１４＋ＳＥＭの平均として表される。
Figure 2022516509000098
単独または併用投与されたＣＨＳ－１３１のデータの要約
ＣＨＳ－１３１単独では、インスリン感作およびＮＡＦＬＤ活動性スコアに有意な改善が見られた。さらに、線維症のマーカー（ヒドロキシプロリンおよびα－ＳＭＡ）の改善についての肯定的な傾向が観察された。さらに、ＣＨＳ－１３１は、脂肪組織量、血漿ＡＬＴ、血漿インスリン、および血漿ＴＣを低減させた。
リラグルチドは、単独でまたはＣＨＳ－１３１と組み合わせて、脂肪症および小葉内炎症の低減を伴うＮＡＦＬＤ活動性スコアが有意に改善された。リラグルチドとＣＨＳ－１３１との併用は、いずれか単独と比較して、ＮＡＳＨ活動性スコア、特に、脂肪症を改善した。
エンパグリフロジンは、単独でまたはＣＨＳ－１３１と組み合わせて、ＮＡＦＬＤ活動性スコアの改善と線維症のマーカーの有意な低減についての正の傾向を示した。
ＣＨＳ－１３１は、単独でまたはリラグルチドと組み合わせて、ＮＡＳＨ集団においてＮＡＦＬＤ活動性スコアの改善について最も有望であることが示された。
ＣＨＳ－１３１の選択された効果について、さまざまなグループ：プラセボと比較したＣＨＳ－１３１単剤療法（ビヒクルのみが投与されたＤＩＯマウス）；リラグルチド単剤療法と比較したリラグルチドと組み合わせたＣＨＳ－１３１；エンパグリフロジン単剤療法と比較したエンパグリフロジンと組み合わせたＣＨＳ－１３１；プラセボと比較したエンパグリフロジンと組み合わせたＣＨＳ－１３１、におけるものを以下に要約している。有意性は、ｐ＜０．０５片側の場合に考慮され、＞０．０５片側の場合に傾向がある。
単剤療法としてのＣＨＳ－１３１の選択された効果
ビヒクルのみ（たとえば、プラセボ）が投与されたＤＩＯマウス（高脂肪食）と比較した場合、単剤療法としてのＣＨＳ－１３１が提供された（１１週間の試験にわたって）、たとえば、次のようである：
・ＣＨＳ－１３１は、有意に脂肪量を低減させた。
・ＣＨＳ－１３１は、相対的脂肪組織量を低減させた。
・ＣＨＳ－１３１は、ビヒクル単独と比較して、ベースライン体重の％としての脂肪量％を２０％低減させた。
・ＣＨＳ－１３１投与時の遊離水分量は安定していた。したがって、体重にみられる低減は、水分量の低減に起因するものではない。
・相対的肝臓重量に差はみられなかった。
・ＣＨＳ－１３１が投与されたとき、尿素によって評価される血液希釈に差はみられなかった。
・空腹時血漿インスリンは、ＣＨＳ－１３１に応答して、有意に５０％減少した。
・インスリン抵抗性は、用量応答的ではなく、ＣＨＳ－１３１に応答して、有意に１５％減少した。
・血漿コレステロールは、用量応答的ではなく、ＣＨＳ－１３１に応答して、有意に約１２％減少した。
・血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）は、用量応答的に、ＣＨＳ－１３１に応答して、有意に約３０％減少した。
・終末の肝臓ヒドロキシプロリンレベル（線維症のマーカー）は、ＣＨＳ－１３１により有意に３０％改善した。
加えて：
・ＣＨＳ－１３１は、体重を低減させる傾向がある。
・５／１３マウスではＣＨＳ－１３１（ｐ＝０．０７）により、線維症ステージが改善する傾向がある。
・ＮＡＦＬＤスコアは、７／１３マウスにおいて有意に改善した。図６～図１０を参照されたい。
・ベースライン後の平均ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）は、平均して１単位以上有意に改善した。
・小葉内炎症は、有意ではないが５０％改善する傾向がある（ｐ＝０．０７）。
・脂肪症およびバルーニングは、有意ではないがそれぞれ約３０％および１０％改善する傾向がある。
・終末コラーゲン１ａ１（線維症のマーカー）は、ビヒクル単独と比較して、１５％減少する傾向がある。
・ターミナルα－ＳＭＡ（線維症のマーカー）は、ビヒクル単独と比較して、１５％減少する傾向がある。
リラグルチドと組み合わせたＣＨＳ－１３１の選択された効果
リラグルチドのみが投与されたＤＩＯマウスと比較した場合、ＣＨＳ－１３１とリラグルチドとが組み合わされて提供され（１１週間の試験にわたって）、次のようであった：
・ＣＨＳ－１３１の有無にかかわらず、遊離水分量に差はなく、安定している
・空腹時血漿インスリンは、ＣＨＳ－１３１に応答して、２５％有意に減少した
・脂肪肝およびバルーニングは、どちらの場合も、ＣＨＳ－１３１へのリラの添加に応答して約５０％有意に改善した。
加えて：
・ＣＨＳ－１３１およびリラグルチドは組み合わせて、１１週目（試験終了－犠牲）に脂肪量を減少させる傾向がある。
・血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）は、ＣＨＳ－１３１の添加に応答して有意に減少する傾向がある。
・ベースライン後の平均ＮＡＦＬＤ活動性スコアは、平均で約１５％または０．１５単位改善する傾向がある。
・小葉内炎症は、有意ではないが２０％改善する傾向がある。
・終末肝脂質は、減少する傾向がある。
エンパグリフロジンと組み合わせたＣＨＳ－１３１の選択された効果
エンパグリフロジンのみが投与されたＤＩＯマウスと比較した場合、ＣＨＳ－１３１とエンパグリフロジンとが組み合わされて提供され（１１週間の試験にわたって）、次のようであった：
・脂肪量が減少した。
・相対的脂肪組織量が低減した。
・ベースライン体重の％としての％脂肪量が１０％低減した。
・ＣＨＳ－１３１の有無にかかわらず、遊離水分量に差はなく、安定している。
・空腹時血漿インスリンは、ＣＨＳ－１３１に応答して５０％有意に減少した。
・相対的肝臓重量に差はない。
・尿素によって評価される血液希釈に差がない、適切な陰性は、ＣＨＳ－１３１が浮腫を誘発しないことを示している。
加えて：
・血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）は、ＣＨＳ－１３１の添加に応答して２０％有意に減少する傾向がある。
・肝臓脂質は、減少する傾向がある。
・終末α－ＳＭＡ（線維症のマーカー）は、ビヒクル単独と比較して、５％減少する傾向がある。
・終末コラーゲン１ａ１（線維症のマーカー）は、ビヒクル単独と比較して、５％減少する傾向がある。
プラセボが投与されたＤＩＯマウスと比較した場合、ＣＨＳ－１３１とエンパグリフロジンとが組み合わされて提供され（１１週間の試験にわたって）、たとえば、次のようである：
・脂肪量は１１週目（試験終了－犠牲）に約２５％減少した
・空腹時血漿インスリンは、３５０ｐｇ／ｍＬ有意に減少する。
加えて：
・血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）は、ｅｍｐａ＋ＣＨＳ－１３１の添加に応答して約２８％有意に減少する傾向がある。
・ベースライン後の平均ＮＡＦＬＤ活動性スコアは、コンボを使用してＤＩＯにおける２／１３から５／１３の動物にほぼ改善する傾向がある。
・終末コラーゲン１ａ１（線維症のマーカー）は、絶対値で８％、総分画面積で表す場合に約１５％減少する傾向がある。
実施例３．
この試験では、ＮＡＳＨを治療するための、ＣＨＳ－１３１（式（Ｉ）の化合物）による、単独でのまたは他の治療薬と組み合わせての治療の効果が評価される。代謝パラメータ、肝病理学、および線維症ステージを含むＮＡＦＬＤ活動性スコアは、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて評価される。以下の記載に加えて、この研究には、サンプル収集、試験、測定、および評価（組織学、生化学的、遺伝子発現、遺伝子）、および上記の実施例において記載される分析が含まれ得る。
ｏｂ／ｏｂマウスは、レプチンをコードする遺伝子の自発的なＬｅｐｏｂ点突然変異についてホモ接合性であり、コレステロール（２％）およびトランス脂肪酸（総脂肪量の４５％）を高カロリー食餌に加える場合に一貫して線維症になりやすい。これらのマウスは、同じ食餌を与えられた野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス（≧２６週間）と比較して、より短い時間枠（≦１２週間）内で脂肪性肝炎および線維症を発症する。たとえば、Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，Ｖｏｌ．８，ｐｐ．６７３－６８４（２０１６）を参照されたい。ｏｂ／ｏｂマウスはまた、高カロリー食よりも有意なインスリン抵抗性およびＮＡＳＨ表現型を示し、潜在的な抗ＮＡＳＨ治療法の評価に適している。ＮＡＳＨマウスモデルの例示的なプロトコルは、Ｔｏｌｂｏｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８ Ｊａｎ １４；２４（２）：１７９－１９４、Ｒｏｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１９ Ｊｕｎ ２１；９（１）：９０４６、およびＢｏｌａｎｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１９ Ｓｅｐ ７；２５（３３）：４９０４－４９２０に見られ、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この試験では、ｏｂ／ｏｂ－ＮＡＳＨマウスが、１２週間投薬される（ＰＯ、ＱＤ）、４つのｏｂ／ｏｂ－ＮＡＳＨグループ（たとえば、各グループでｎ＝１４）に分けられる。雄のＢ６．Ｖ－Ｌｅｐｏｂ／ＪＲｊマウスは、試験開始前の１２＋週間、４０％のＨＦＤ、２０％のフルクトース、２％のコレステロール（ＧＡＮ）の食餌が与えられる。
実験に供されるすべてのマウスは、線維症ステージ≧１、炎症スコア≧２および脂肪症スコア≧２の動物のみを用いた肝生検に基づいて、－４週目に事前生検され、層別化される。動物は、ピコシリウスレッド（ＰＳＲ）染色によって測定される線維症ステージに基づいてグループにランダム化される。合計１２週間のＰＯ、ＱＤ投薬。４つのグループは次のとおりである：１）ビヒクル、２）ＣＨＳ－１３１、３０ｍｇ／ｋｇ、３）ダパグリフロジン、１ｍｇ／ｋｇ、４）ＣＨＳ－１３１、３０ｍｇ／ｋｇ＋ダパグリフロジン、１ｍｇ／ｋｇ。
体重は、試験期間中毎日測定される。４時間の空腹時血漿グルコースおよびＨｂＡ１ｃは、ベースライン、６週目、および１２週目に測定される。空腹時血漿インスリンおよび終末血漿ＡＬＴ／ＡＳＴ／ＧＧＴ／および脂質も、ベースラインおよび１２週目に測定される。
１２週目の終末肝切除、計量、およびサンプリングには、１）ＦＦＰＥ（組織学）、２）生化学的分析、および３）ＲＮＡｓｅｑ分析が含まれる。肝生検組織学には、１）線維症ステージを含む前後のＮＡＦＬＤ活動性スコア、２）脂肪症後（ＨＥ）、３）炎症バイオマーカーであるガレクチン－３後（ＩＨＣ）（エイコサノイド、ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）、プロスタグランジンなどの炎症反応の他のマーカーも測定される）、４）線維症後（ＰＳＲ）、５）Ｃｏｌ１ａ１後（ＩＨＣ）を含む線維症バイオマーカー、６）ａ－ＳＭＡ後（ＩＨＣ）、の決定が含まれる。観察された抗線維症効果を特徴づけ得るＰｒｏ－Ｃ３、Ｃ３Ｍ、Ｐｒｏ－Ｃ６およびＣ６Ｍ（Ｎｏｒｄｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｒｌｅｖ、デンマーク）を含む追加の線維症バイオマーカーが任意に測定される。肝臓ＴＧ／ＴＣ／ＨＰ含有量も決定される。総アディポネクチンは、ベースラインおよび試験の終了時に測定される。試験の概要を図１１に示す。

Claims (168)

  1. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000099
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
    を含み、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  2. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと；
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000100
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記選択された対象に投与することと
    を含み、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  3. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を特定することと；
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000101
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記選択された対象に投与することと
    を含み、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  4. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000102
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
    を含む、方法。
  5. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと；
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000103
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記選択された対象に投与することと
    を含む、方法。
  6. 線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000104
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
    を含み、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法。
  7. 線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000105
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
    を含む、方法。
  8. 前記線維症が、肝硬変である、請求項６または７に記載の方法。
  9. 前記線維症が、ＮＡＦＬＤに関連している、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記線維症が、ＮＡＦＬＤによって引き起こされる、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記ＮＡＦＬＤが、ＮＡＳＨである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルフリフロジン（ｓｅｒｆｌｉｆｌｏｚｉｎ）エタボネート、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、エンパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. （ａ）および（ｂ）が、同時に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. （ａ）および（ｂ）が、いずれかの順序で連続して投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１～約３５０ｍｇの用量で投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約８５～約３２５ｍｇの用量で投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約５～約１５ｍｇの用量で投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１０ｍｇの用量で投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約８ｍｇの用量で投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約５ｍｇの用量で投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記対象に１日２回、毎日、２日に１回、週３回、週２回、毎週、２週間に１回、月に２回、または毎月、投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記対象に毎日投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記方法が、
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを投与すること
    をさらに含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチドである、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000106
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
    を含み、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  28. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと；
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000107
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記選択された対象に投与することと
    を含み、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  29. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を特定することと；
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000108
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記選択された対象に投与することと
    を含み、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  30. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000109
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
    を含む、方法。
  31. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと；
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000110
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記選択された対象に投与することと
    を含む、方法。
  32. 線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000111
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
    を含み、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法。
  33. 線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000112
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
    を含む、方法。
  34. 前記線維症が、肝硬変である、請求項３２または３３に記載の方法。
  35. 前記線維症が、ＮＡＦＬＤに関連している、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記線維症が、ＮＡＦＬＤによって引き起こされる、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記ＮＡＦＬＤが、ＮＡＳＨである、請求項２７～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項２７～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチドである、請求項２７～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. （ａ）および（ｂ）が、同時に投与される、請求項２７～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. （ａ）および（ｂ）が、いずれかの順序で連続して投与される、請求項２７～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約０．１～約１０ｍｇの用量で投与される、請求項２７～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約０．１～約５ｍｇの用量で投与される、請求項２７～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１．０ｍｇの用量で投与される、請求項２７～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１．５ｍｇの用量で投与される、請求項２７～４３のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１．８ｍｇの用量で投与される、請求項２７～４３のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記対象に１日２回、毎日、２日に１回、週３回、週２回、毎週、２週間に１回、月に２回、または毎月、投与される、請求項２７～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記対象に毎日投与される、請求項２７～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記対象に毎週投与される、請求項２７～４７のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記方法が、
    （ｃ）ＳＧＬＴ－２阻害剤を投与すること
    をさらに含む、請求項２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルフリフロジンエタボネート、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、エンパグリフロジンである、請求項５０または５１に記載の方法。
  53. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である、請求項５０または５１に記載の方法。
  54. ＮＡＦＬＤの前記治療が、脂肪肝の低減を含む、請求項１～５、１１～３１、および３８～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. ＮＡＦＬＤの前記治療が、肝炎の低減を含む、請求項１～５、１１～３１、および３８～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 投与後のＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が、７以下である、請求項１～５、１１～３１、および３８～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記ＮＡＳが、５以下である、請求項１～５、１１～３１、および３８～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記ＮＡＳが、３以下である、請求項１～５、１１～３１、および３８～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記ＮＡＦＬＤの前記治療が、肝線維症の治療を含む、請求項１～５、１１～３１、および３８～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記ＮＡＦＬＤの前記治療が、肝硬変の治療を含む、請求項１～５、１１～３１、および３８～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 線維症の前記治療が、線維症のステージの減少、前記線維症の進行の欠如、または前記線維症の前記進行の緩徐化を含む、請求項６～１１、３２～３７、および５８～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 線維症の前記治療が、線維症の前記ステージの減少を含む、請求項６～１１、３２～３７、および５８～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 線維症の前記ステージの前記減少が、ステージ４からステージ３へ、ステージ４からステージ２へ、ステージ４からステージ１へ、ステージ４からステージ０へ、ステージ３からステージ２へ、ステージ３からステージ１へ、ステージ３からステージ０へ、ステージ２からステージ１へ、ステージ２からステージ０へ、またはステージ１からステージ０へ、である、請求項６～１１、３２～３７、および５８～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記対象におけるアディポネクチンレベルが、少なくとも約３０％、少なくとも約６８％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約２００％増加する、請求項１～５、１１～３１、および３８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 肝障害、肝炎、肝線維症、および／または肝硬変のうちの１つ以上を示す１つ以上のバイオマーカーのレベルが、減少する、請求項１～５、１１～３１、および３８～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記増加が、少なくとも約１７５％である、請求項６５に記載の方法。
  67. ＮＡＦＬＤの前記治療が、前記対象における血清胆汁酸のレベルを減少させる、請求項１～５、１１～３１、および３８～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. ＮＡＦＬＤの前記治療が、掻痒の治療を含む、請求項１～５、１１～３１、および３８～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記対象が、前記ＮＡＦＬＤに関連する肝線維症を有する、請求項１～５、１１～３１、および３８～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記対象が、前記ＮＡＦＬＤに関連する肝硬変を有する、請求項１～５、１１～３１、および３８～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記対象が、併存疾患として肝線維症を有する、請求項１～５、１１～３１、および３８～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記対象が、併存疾患として肝硬変を有する、請求項１～５、１１～３１、および３８～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記対象が、前記ＮＡＦＬＤによって引き起こされる肝線維症を有する、請求項１～５、１１～３１、および３８～７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記対象が、前記ＮＡＦＬＤによって引き起こされる肝硬変を有する、請求項１～５、１１～３１、および３８～７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記ＮＡＦＬＤが、単純性非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）である、請求項１～５、１１～３１、および３８～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記ＮＡＦＬＤが、付随する肝線維症を伴うＮＡＦＬである、請求項１～５、１１～３１、および３８～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記ＮＡＦＬＤが、付随する肝硬変を伴うＮＡＦＬである、請求項１～５、１１～３１、および３８～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. ＮＡＦＬの前記治療が、前記対象における血清胆汁酸の前記レベルを減少させる、請求項１～５、１１～３１、および３８～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. ＮＡＦＬの前記治療が、掻痒の治療を含む、請求項１～５、１１～３１、および３８～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記ＮＡＦＬＤが、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１～５、１１～３１、および３８～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記ＮＡＦＬＤが、付随する肝線維症を伴うＮＡＳＨである、請求項１～５、１１～３１、３８～７４および８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記ＮＡＦＬＤが、付随する肝硬変を伴うＮＡＳＨである、請求項１～５、１１～３１、および３８～７４、７９～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. ＮＡＳＨの前記治療が、前記対象における血清胆汁酸の前記レベルを減少させる、請求項１～５、１１～３１、３８～７４、および７９～８１のいずれか一項に記載の方法。
  84. ＮＡＳＨの前記治療が、掻痒の治療を含む、請求項１～５、１１～３１、３８～７４、および７９～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000113
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  86. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと；
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000114
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与することと
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  87. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を特定することと；
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000115
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与することと
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  88. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000116
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  89. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと；
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000117
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与することと
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  90. 線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000118
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法。
  91. 線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000119
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法。
  92. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000120
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  93. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと；
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000121
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与することと
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  94. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を特定することと；
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000122
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与することと
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  95. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000123
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  96. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと；
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000124
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与することと
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  97. 線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000125
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法。
  98. 線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000126
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法。
  99. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000127
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  100. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと；
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000128
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与することと
    を含み、
    （ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  101. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を特定することと；
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000129
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与することと
    を含み、
    （ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  102. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000130
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  103. 対象を治療する方法であって、前記方法が、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象を選択することと；
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000131
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与することと
    を含み、
    （ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  104. 線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000132
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法。
  105. 線維症の治療を必要とする対象における線維症を治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000133
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    を含み、
    （ａ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、線維症を治療するのに有効である、方法。
  106. 前記線維症が、肝硬変である、請求項９０、９１、９７、９８、１０４、または１０５に記載の方法。
  107. 前記線維症が、ＮＡＦＬＤに関連している、請求項９０、９１、９７、９８、１０４、または１０５～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記線維症が、ＮＡＦＬＤによって引き起こされる、請求項９０、９１、９７、９８、１０４、または１０５～１０７のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記ＮＡＦＬＤが、ＮＡＳＨである、請求項８５～８９、９２～９６、または９９～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルフリフロジンエタボネート、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項８５～９８のいずれか一項に記載の方法。
  111. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、エンパグリフロジンである、請求項８５～９８または１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である、請求項８５～９８または１１０～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１～約３５０ｍｇの用量で投与される、請求項８５～９８または１１０～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約８５～約３２５ｍｇの用量で投与される、請求項８５～９８または１１０～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約５～約１５ｍｇの用量で投与される、請求項８５～９８または１１０～１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１０ｍｇの用量で投与される、請求項８５～９８または１１０～１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約８ｍｇの用量で投与される、請求項８５～９８または１１０～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約５ｍｇの用量で投与される、請求項８５～９８または１１０～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１、またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項８５～９１または９９～１０５のいずれか一項に記載の方法。
  120. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチドである、請求項８５～９１、９９～１０５または１１９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約０．１～約１０ｍｇの用量で投与される、請求項８５～９１、９９～１０５または１１９～１２０のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約０．１～約５ｍｇの用量で投与される、請求項８５～９１、９９～１０５または１１９～１２１のいずれか一項に記載の方法。
  123. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１．０ｍｇの用量で投与される、請求項８５～９１、９９～１０５または１１９～１２３のいずれか一項に記載の方法。
  124. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１．５ｍｇの用量で投与される、請求項８５～９１、９９～１０５または１１９～１２３のいずれか一項に記載の方法。
  125. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１．８ｍｇの用量で投与される、請求項８５～９１、９９～１０５または１１９～１２３のいずれか一項に記載の方法。
  126. 前記メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩が、約２５０～約２，５００ｍｇの用量で投与される、請求項８５～１２５のいずれか一項に記載の方法。
  127. 前記メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩が、約５００～約２，０００ｍｇの用量で投与される、請求項８５～１２６のいずれか一項に記載の方法。
  128. 前記メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩が、約７５０～約１，５００ｍｇの用量で投与される、請求項８５～１２７のいずれか一項に記載の方法。
  129. 前記メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩が、約１，０００～約１，２５０ｍｇの用量で投与される、請求項８５～１２８のいずれか一項に記載の方法。
  130. （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）が同時に投与される、請求項８５～９１または１１０～１２９のいずれか一項に記載の方法。
  131. （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）が任意の順序で連続して投与される、請求項８５～９１または１１０～１２９のいずれか一項に記載の方法。
  132. （ａ）、（ｂ）、および（ｄ）が同時に投与される、請求項９２～９８または１１０～１２９のいずれか一項に記載の方法。
  133. （ａ）、（ｂ）、および（ｄ）が任意の順序で連続して投与される、請求項９２～９８または１１０～１２９のいずれか一項に記載の方法。
  134. （ａ）、（ｃ）、および（ｄ）が同時に投与される、請求項９９～１０５または１１０～１２９のいずれか一項に記載の方法。
  135. （ａ）、（ｃ）、および（ｄ）が任意の順序で連続して投与される、請求項９９～１０５または１１０～１２９のいずれか一項に記載の方法。
  136. 前記式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が、予防的に投与される、請求項１～１３５のいずれか一項に記載の方法。
  137. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約０．１～約１５ｍｇの用量で投与される、請求項１～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  138. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１～約１０ｍｇの用量で投与される、請求項１～１３７のいずれか一項に記載の方法。
  139. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約２～約６ｍｇの用量で投与される、請求項１～１３８のいずれか一項に記載の方法。
  140. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約０．５～約３ｍｇの用量で投与される、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の方法。
  141. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約３ｍｇの用量で投与される、請求項１～１４０のいずれか一項に記載の方法。
  142. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約２ｍｇの用量で投与される、請求項１～１４１のいずれか一項に記載の方法。
  143. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、約１ｍｇの用量で投与される、請求項１～１４２のいずれか一項に記載の方法。
  144. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記対象に１日２回、毎日、２日に１回、週３回、週２回、毎週、２週間に１回、月に２回、または毎月、投与される、請求項１～１４３のいずれか一項に記載の方法。
  145. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記対象に毎日投与される、請求項１～１４４のいずれか一項に記載の方法。
  146. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記対象に毎日投与され、前記式（Ｉ）の化合物の前記用量が、約３ｍｇである、請求項１～１４５のいずれか一項に記載の方法。
  147. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日あたり約０．１～約１０．０ｍｇの用量で投与される、請求項１～１４６のいずれか一項に記載の方法。
  148. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日あたり約０．１～約３ｍｇの用量で投与される、請求項１～１４７のいずれか一項に記載の方法。
  149. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日あたり約０．５ミリグラムの用量で投与される、請求項１～１４８のいずれか一項に記載の方法。
  150. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日あたり約１ミリグラムの用量で投与される、請求項１～１４８のいずれか一項に記載の方法。
  151. 前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日あたり約２ｍｇの用量で投与される、請求項１～１４８のいずれか一項に記載の方法。
  152. 前記式（Ｉ）の化合物が、ベシル酸塩の形態である、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の方法。
  153. 前記対象から得られた生検サンプルの前記ＮＡＦＬＤ活動性スコアを決定するために肝生検を実行すること
    をさらに含む、請求項１～１５２のいずれか一項に記載の方法。
  154. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000134
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
    から実質的になり、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  155. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000135
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、
    （ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
    から実質的になり、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  156. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000136
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、投与すること
    から実質的になり、
    （ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  157. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療を必要とする対象におけるＮＡＦＬＤを治療する方法であって、前記対象に、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000137
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｄ）メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩を、投与すること
    から実質的になり、
    （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、方法。
  158. （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000138
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    １つ以上の医薬賦形剤
    を含み、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物。
  159. 前記組成物が、メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１５８に記載の医薬組成物。
  160. （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000139
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    １つ以上の医薬賦形剤
    を含み、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物。
  161. 前記組成物が、メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１６０に記載の医薬組成物。
  162. （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000140
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
    （ｃ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    １つ以上の医薬賦形剤
    を含み、
    （ａ）および（ｂ）の量が合わさって、ＮＡＦＬＤを治療するのに有効である、医薬組成物。
  163. 前記組成物が、メトホルミン、またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１６２に記載の医薬組成物。
  164. （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000141
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＳＧＬＴ－２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
    を含み、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に使用するための同時または連続投与のための、医薬組み合わせ。
  165. 組成物が、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１６４に記載の医薬組み合わせ。
  166. （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022516509000142
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
    を含み、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に使用するための同時または連続投与のための、医薬組み合わせ。
  167. 組成物が、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１６６に記載の医薬組み合わせ。
  168. 少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１６４～１６７のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
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