JP2022514668A - 合成ペプチド免疫原のための免疫刺激薬としての人工無差別tヘルパー細胞エピトープ - Google Patents
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Abstract
Description
(A)n-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
{(A)n-(Th)p-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)p-(A)n-X}m
(式中、
各Aは、独立して、アミノ酸であり、
各Bは、独立して、異種スペーサーであり、
各Thは、独立して、人工Thエピトープであり、
標的抗原部位は、B細胞エピトープ、CTLエピトープ、ペプチドハプテン、非ペプチドハプテン、またはそれらの免疫学的な反応性アナログであり、
Xは、アミノ酸、α-COOH、またはα-CONH2であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
mは、1、2、3、または4であり、
oは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
pは、0、1、2、3、または4である)。
本出願において引用された各特許、刊行物、及び非特許文献は、あたかもそれぞれが個別に参照により組み込まれたかのように、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
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3. CHIANG, H-L., et al., “A novel synthetic bipartite carrier protein for developing glycotope-based vaccines”, Vaccine, 30(52):7573-7581 (2012).
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15. BIXLER らによるWO1989/06974, “T-Cell Epitope As Carriers Molecule For Conjugate Vaccines” (1989-08-10).
16. WANGらによるWO1995/011998, “Structured Synthetic Antigen Libraries As Diagnostics, Vaccines And Therapeutics” (1995-05-04).
17. WANGによるWO1999/066957, “Artificial T Helper Cell Epitopes As Immune Stimulators For Synthetic Peptide Immunogens” (1999-12-29) 及び対応米国特許第6,713,301号 (2004-03-30).
18. WANGによる米国特許第5,912,176号, “Antibodies against a host cell antigen complex for pre and post exposure protection from infection by HIV” (1999-06-15) 及び対応米国特許第5,961,976号(1999-10-05)及び第6,090,388号(2000-07-18).
19. WANGによる米国特許第6,025,468号, “Artificial T helper cell epitopes as immune stimulators for synthetic peptide immunogens including immunogenic LHRH peptides” (2000-02-15) 及び対応米国特許第6,228,987号(2001-05-08)及び第6,559,282号(2003-05-06).
20. WANGらによる米国特許第6,048,538号, “Peptides derived from the non-structural proteins of foot and mouth disease virus as diagnostic reagents” (2000-04-11)及び対応米国特許第6,107,021号(2000-08-22).
21. WANGらによる米国特許第6,811,782号, “Peptide composition as immunogen for the treatment of allergy” (2004-11-02) 及び対応米国特許第7,648,701号(2010-01-19).
22. WANGによる米国特許第6,906,169号, “Immunogenic peptide composition comprising measles virus Fprotein Thelper cell epitope (MUFThl-16) and N-terminus of β-amyloid peptide” (2005-06-14) 及び対応米国特許第7,951,909号(2011-05-31)及び第8,232,373号(2012-07-31).
23. WANGによる米国特許第9,102,752号, “Peptide vaccine for prevention and immunotherapy of dementia of the Alzheimer's type” (2015-08-11).
24. WANGらによる米国公開公報第2013/0236487号, “Designer Peptide-Based PCV2 Vaccine” (2013-09-12).
25. WANGによる米国公開公報第2014/0335118号, “Synthetic Peptide-Based Marker Vaccine And Diagnostic System For Effective Control Of Porcine Reproductive And Respiratory Syndrome (PRRS)” (2014-11-13).
26. WANGによる米国公開公報第2015/0306203号, “Synthetic Peptide-Based Emergency Vaccine Against Foot And Mouth Disease (FMD)” (2015-10-29).
27. WANGらによる米国公開公報第2017/0216418号, “Immunogenic LHRH Composition And Use Thereof In Pigs” (2017-08-03).
28. WANGによる国際PCT出願PCT/US2017/069174, “Peptide Immunogens and Formulations Thereof Targeting Membrane-Bound IgE for Treatment of IgE Mediated Allergic Diseases” (filed 2017-12-31).
29. WANGによる国際PCT出願PCT/US2018/037938, “Peptide Immunogens From the C-Terminal End of Alpha-Synuclein Protein and Formulations Thereof for Treatment of Synucleinopathies” (filed 2018-06-15)
30. WANGによる国際PCT出願PCT/US2018/057840, “Tau Peptide Immunogen Constructs” (filed 2018-10-26).
31. WANGによる国際PCT出願PCT/US2018/065025, “Peptide Immunogens of IL-31 and Formulations Thereof for the Treatment and/or Prevention of Atopic Dermatitis” (filed 2018-12-11).
本明細書で使用されるセクションの見出しは、単に構成上の目的のためのものであり、記載の主題を制限するものとして解釈されるべきではない。本出願で引用される全ての参考文献または参考文献の一部は、いかなる目的においても、全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本明細書で使用される「ペプチド免疫原」または「ペプチド免疫原構築物」という用語は、単一のより大きなペプチドを形成するために、共有結合(例えば、従来のペプチド結合またはチオエステル)を通して、異種スペーサーを含んでまたは含まずに、標的抗原部位に共有結合している人工Thエピトープを含む分子を指す。通常、ペプチド免疫原構築物は、(a)異種無差別人工Thエピトープ;(b)B細胞エピトープまたはエフェクターT細胞エピトープ(例えば、CTL)などの標的抗原部位;及び、(c)任意の異種スペーサー、を含有する。
(A)n-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
{(A)n-(Th)p-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)p-(A)n-X}m
(式中、
各Aは、独立して、アミノ酸であり、
各Bは、独立して、異種スペーサーであり、
各Thは、独立して、人工Thエピトープであり、
標的抗原部位は、B細胞エピトープ、CTLエピトープ、ペプチドハプテン、非ペプチドハプテン、またはそれらの免疫学的な反応性アナログであり、
Xは、アミノ酸、α-COOH、またはα-CONH2であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
mは、1、2、3、または4であり、
oは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
pは、0、1、2、3、または4である)。
本開示の免疫原性ペプチドにおける各Aは、独立して、異種アミノ酸である。
本開示の免疫原性ペプチドにおける各Bは、任意の異種スペーサーである。構成要素Bの任意の異種スペーサーは、独立して、アミノ酸、-NHCH(X)CH2SCH2CO-、-NHCH(X)CH2SCH2CO(εN)Lys-、-NHCH(X)CH2S-スクシンイミジル(εN)Lys-、-NHCH(X)CH2S-(スクシンイミジル)-、及び/またはそれらの任意の組み合わせである。スペーサーは、構成要素Aについて上に記載される1つ以上の天然または非天然アミノ酸残基を含有し得る。
標的抗原部位には、外来もしくは自己ペプチドもしくはタンパク質、B細胞エピトープ、CTLエピトープ、ペプチドハプテン、非ペプチドハプテン、またはそれらの免疫学的な反応性アナログを含む任意の標的ペプチドまたはタンパク質由来の任意のアミノ酸配列が含まれ得る。標的抗原部位は、特定のタンパク質、がん抗原関連炭水化物、小分子薬物化合物、または任意の標的ペプチドもしくはタンパク質に由来する任意のアミノ酸配列であり得る。一部の実施形態では、本開示は、アミロイドβ(Aβ)、口蹄疫(FMD)カプシドタンパク質、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRSV)由来の糖タンパク質、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、及び他の任意のペプチドまたはタンパク質配列に標的化された抗体を誘発するペプチド免疫原を提供するために使用することができる無差別人工Thエピトープについて記載する。
ペプチド免疫原構築物中の無差別人工Tヘルパー細胞(Th)エピトープは、標的抗原部位の免疫原性を強化し、これにより、合理的な設計で最適化された標的B細胞エピトープに対する特定の高力価抗体の産生が促進される。
本開示のペプチド免疫原は、化学的方法を使用して合成することができる。一部の実施形態では、本開示のペプチド免疫原は、固相ペプチド合成を使用して合成することができる。一部の実施形態では、本発明のペプチドは、α-NH2または側鎖アミノ酸を保護するために、t-BocまたはFmocを使用する自動Merrifieldペプチド固相合成法を使用して合成される。
本開示は、本開示のペプチド免疫原を含む医薬組成物についても記載する。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、ペプチド免疫原の投与のための薬学的に許容される送達システムとして使用することができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、免疫学的に有効な量の1つ以上のペプチド免疫原を含み得る。
本開示は、また、CpGオリゴヌクレオチドとの免疫刺激複合体の形態のtauペプチド免疫原構築物を含有する医薬組成物に関する。そのような免疫刺激複合体は、アジュバント及びペプチド免疫原安定剤として機能するように特別に適合される。免疫刺激複合体は、免疫応答を生じさせるために、免疫系の細胞へのtauペプチド免疫原を効率的に提示し得る微粒子の形態である。免疫刺激複合体は、非経口投与用の懸濁液として製剤化されてもよい。免疫刺激複合体は、また、経口投与後の宿主の免疫系の細胞にtauペプチド免疫原を効率的に送達するための無機塩またはin-situゲル化ポリマーと組み合わせた懸濁液として、w/oエマルションの形態で製剤化されてもよい。
本開示の人工Thエピトープを含有するペプチド免疫原は、医学及び獣医学用途に有用であり得る。一部の実施形態では、ペプチド免疫原は、感染症に対する防御免疫を得るワクチン、正常な生理学的プロセスの機能不全から生じる障害を処置するための免疫療法、がんを処置するための免疫療法、及び正常な生理学的プロセスに介入またはこれを改変する薬剤として使用することができる。
a.家畜の成長を促進するソマトスタチン。
b.アレルギー疾患を処置するIgE。
c.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症及び免疫障害を処置及び/または予防するTh細胞のCD4受容体。
d.口蹄疫(FMD)を予防するFMDウイルスカプシドタンパク質。
e.HIV感染を予防及び処置するHIVビリオンエピトープ。
f.マラリアを予防及び処置するPlasmodium falciparumのスポロゾイト周囲抗原。
g.動脈硬化を予防及び処置するCETP。
h.アルツハイマー病を処置またはそれに対して予防接種するAβ。
i.パーキンソン病を処置またはそれに対して予防接種するアルファ-シヌクレイン。
j.アルツハイマー病を含むタウ異常症を処置及びそれに対して予防接種するTau。
k.アトピー性皮膚炎を処置するIL-31。
l.片頭痛を予防及び処置するCGRP。
m.2型糖尿病を予防及び処置するIAPP(アミリン)。
Aβペプチドは、アルツハイマー病の発症及び進行の中心であると考えられる。Aβオリゴマー及びAβ原線維の有毒な形態は、アルツハイマー病及び認知症の病態につながるシナプス及びニューロンの死に関与していることが示唆される。良好なアルツハイマー病の疾患修飾療法には、脳内のAβの性質に影響を与える製品が含まれ得る。
(1)配列番号32~52からなる群より選択される無差別人工Tヘルパー細胞(Th)エピトープ。
(A)n-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
{(A)n-(Th)p-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)p-(A)n-X}m
(式中、
各Aは、独立して、アミノ酸であり、
各Bは、独立して、異種スペーサーであり、
各Thは、独立して、(1)に記載の無差別人工Thエピトープであり、
前記標的抗原部位は、外来抗原タンパク質、自己抗原タンパク質、またはそれらの免疫学的な反応性アナログ由来のB細胞エピトープであり、
Xは、アミノ酸、α-COOH、またはα-CONH2であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
mは、1、2、3、または4であり、
oは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
pは、0、1、2、3、または4である)。
(a)配列番号56、57、58、59、または60のアミノ酸配列を有するAβペプチド、
(b)配列番号61のアミノ酸配列を有するアルファ-シンペプチド、
(c)配列番号62のアミノ酸配列を有するIgE EMPDペプチド、
(d)配列番号63、69、70、または71のアミノ酸配列を有するTauペプチド、
(e)配列番号64または72のアミノ酸配列を有するIL-31ペプチド、及び
(f)配列番号145のアミノ酸配列を有するIL-6ペプチド
からなる群より選択される自己抗原タンパク質由来のB細胞エピトープである、(2)に記載のペプチド免疫原構築物。
(a)配列番号56、57、58、59、または60のアミノ酸配列を有するAβペプチド、
(b)配列番号61のアミノ酸配列を有するアルファ-シンペプチド、
(c)配列番号62のアミノ酸配列を有するIgE EMPDペプチド、
(d)配列番号63、69、70、または71のアミノ酸配列を有するTauペプチド、
(e)配列番号64または72のアミノ酸配列を有するIL-31ペプチド、及び
(f)配列番号145のアミノ酸配列を有するIL-6ペプチド
からなる群より選択される自己抗原タンパク質由来のB細胞エピトープである、(8)に記載の方法。
(A)n-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
{(A)n-(Th)p-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)p-(A)n-X}m
(式中、
各Aは、独立して、アミノ酸であり、
各Bは、独立して、異種スペーサーであり、
各Thは、独立して、配列番号1~52からなる群より選択される無差別人工Thエピトープであり、
前記標的抗原部位は、CTLエピトープ、腫瘍関連炭水化物抗原(TACA)、新抗原由来のB細胞エピトープ、小分子薬物、またはそれらの免疫学的な反応性アナログであり、
Xは、アミノ酸、α-COOH、またはα-CONH2であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
mは、1、2、3、または4であり、
oは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
pは、0、1、2、3、または4である)。
(a)前記標的抗原部位が、一定のままであり、各ペプチド免疫原構築物上の前記Thエピトープが異なる、(11)に記載の複数のペプチド免疫原構築物を調製すること、
(b)複数の医薬組成物を調製することであって、このそれぞれが、(a)で調製された前記ペプチド免疫原構築物の1つ及び薬学的に許容されるアジュバントまたは担体を含む、前記複数の医薬組成物を調製すること、
(c)異なる対象に(b)で調製された前記各医薬組成物を投与すること、
(d)前記対象のそれぞれの免疫応答を監視すること、ならびに
(e)所望の免疫応答を生じる前記医薬組成物を選択すること、
を含む、前記方法。
(35)前記各医薬組成物中の前記薬学的に許容されるアジュバントまたは担体が異なる、(33)に記載の方法。
ペプチド及びペプチド免疫原構築物の調製
ペプチド免疫原構築物を含むペプチドは、自動固相合成を使用して合成し、分取HPLCで精製し、マトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析、アミノ酸分析、及び逆相HPLCで特性決定した。
病原体由来の異種Tヘルパーエピトープの評価、ならびに、選択されたBエピトープペプチドの免疫原性を強化するアルファ-シヌクレイン111-132、IgE EMPD1-39、及びIL-673-83ペプチド免疫原構築物の設計へのそれらの組込み
a.ペプチド免疫原合成
機能特性について広範に特性決定されている、アルファ-シヌクレイン(AA 111-132;配列番号61);IgE EMPD(AA 1-39;配列番号62);及びIL-6(AA 73-83;配列番号145)由来の3つの短いB細胞エピトープペプチドを、代表的な標的抗原部位として使用した。これらの3つのB細胞エピトープを、以下に示される式に従うペプチド免疫原構築物にして、代表的な無差別人工Thエピトープ(配列番号1~52から選択)が3つの個々の標的抗原部位を免疫原性にする能力を評価した。
(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-X
(式中、
Thは、本明細書に開示の人工Thエピトープから選択され、mは、1であり、
(B)oは、配列番号53または54のアミノ酸配列を有するスペーサーであり、
標的抗原部位は、配列番号61、62、または145のB細胞エピトープであり、
Xは、アミノ酸-CONH2であった)。
代表的な免疫原性研究をモルモットで行い、表1に示されるそれぞれの異種Tヘルパーエピトープの相対的な有効性を評価した。様々なα-シヌクレイン、IgE EMPD、及びIL-6ペプチド免疫原が生成された後、同じThエピトープ配列を含有する構築物を、表8に示される1:1:1の比で一緒に混合した。例えば、表8に示される配合物番号1を調製するために、UBITH(登録商標)1エピトープ(配列番号149、178、及び207)を含有するα-シヌクレイン、IgE EMPD、及びIL-6構築物を一緒に混合した。α-シヌクレイン、IgE EMPD、及びIL-6ペプチド免疫原構築物の混合物を、アジュバントMONTANIDE ISA50V2と混合し、次に、CpG3オリゴヌクレオチドを使用して安定化免疫刺激複合体として製剤化した。表8に示される29の製剤のそれぞれは、0.5mLの容量に合計135μgのペプチド(ペプチドあたり45μg)を含有した。
初回免疫の8週間後(8wpi)に得られた結果を使用して、異なるα-シヌクレイン(図3上部パネル)、IgE(図3下部パネル)、及びIL-6(表15)ペプチド免疫原構築物を評価した。α-シヌクレインの研究を通じて得られた免疫原性データを含有するグラフが図4Aに示され;IgE-EMPDが図5に示され;IL-6が図6に示される。
異なるThエピトープに共有結合しているα-シヌクレインペプチド免疫原構築物の免疫原性データのさらなる分析により、いかにThエピトープが利用されるかに応じて、特定のCmaxが異なる速度で達成することができることを明らかになる。図4Bには、図4Aで報告された免疫原性データのサブセットが含有される。具体的には、α-シヌクレインペプチド(配列番号61)に共有結合しているKKKMvF3 Th(配列番号13)及びEBV EBNA-1 Th(配列番号42)のThエピトープを含有する製剤番号13及び21で免疫化されたモルモットは、8wpiまで同じCmaxを達成するが、異なる速度で達成する。特に、KKKMvF3 Th(配列番号13)を含有するα-シヌクレインペプチド免疫原構築物は、EBV EBNA-1Th(配列番号42)を含有するα-シヌクレインペプチド免疫原構築物よりも速く、Cmaxに到達する。同様に、UBITh(登録商標)1(配列番号17)を含有するα-シヌクレインペプチド免疫原構築物は、EBV BHRF1 Th(配列番号41)を含有するα-シヌクレインペプチド免疫原構築物よりも速く、Cmaxに到達し;Clostridium tetani TT1 Th(配列番号34)を含有するα-シヌクレインペプチド免疫原構築物は、インフルエンザMP1_1 Th(配列番号48)を含有するα-シヌクレインペプチド免疫原構築物よりも速く、Cmaxに到達する。図4Bに示される結果は、Thエピトープの選択が、抗体力価がCmaxに到達する速度に影響を及ぼし得ることを示す。
この実験の結果は、ペプチド免疫原構築物により誘発される免疫応答(抗体力価、Cmax、抗体産生の開始、応答期間などを含む)は、B細胞のエピトープに化学結合しているThエピトープの選択により調節することができることを示す。それ故、標的抗原部位に対する特異的免疫応答は、ペプチド免疫原構築物中のB細胞エピトープにコンジュゲートされるThエピトープを変化させることによって設計することができ、これにより、任意の患者または対象の個々の特性に個別化医療を調整することが容易になり得る。
ペプチド免疫原構築物の免疫原性は、B細胞エピトープ配列の長さに依存して変動し得る
3つのジペプチドリピート(DPR)ペプチド免疫原構築物の免疫化及び評価は、以下に詳細に記載される。
表9に示される配列番号236、237、及び238のアミノ酸配列を有する3つのDPRペプチド免疫原構築物を生成した。各ペプチド免疫原をMONTANIDE(商標)ISA51及びCpGで製剤化して、初回免疫として400μg/mlの用量で、ならびに注射の3、6、9、及び12週間後(WPI)に追加免疫用量として100μg/mlでモルモットを免疫化した(1群あたり3匹のモルモット)。
ELISAアッセイを実施して、デザイナーDPRペプチド免疫原構築物の免疫原性を評価した。DPR B細胞エピトープペプチドまたはペプチド免疫原構築物を使用して、標的ペプチドとして役立つプレートウェルをコーティングした。モルモットの免疫血清を、10倍段階希釈により1:100から1:100,000に希釈した。カットオフA450を0.5に設定したA450nmの線形回帰分析により、Log10として表される試験された血清の力価を計算した。全てのペプチド免疫原は、プレートウェルでコーティングされたBエピトープペプチドに対して強い免疫原性力価を誘導した。
免疫血清試料を評価するためのELISAアッセイを、以下のように開発した。
非特異的タンパク質結合部位をブロックするために1時間37℃で、PBS中の3重量%ゼラチン250μLとともに、ペプチドでコーティングされたウェルをインキュベートし、続いて、0.05体積%のTWEEN(登録商標)20を含有するPBSで3回洗浄し、乾燥させた。分析されるべき血清を、20体積%の正常なヤギ血清、1重量%のゼラチン、及び0.05体積%のTWEEN(登録商標)20を含有するPBSで(別途記載のない限り)1:20に希釈した。希釈された標本(例えば、血清、血漿)の100マイクロリットル(100μL)を各ウェルに添加し、37℃で60分間反応させた。次に、未結合抗体を除去するために、PBS中0.05体積%のTWEEN(登録商標)20で、ウェルを6回洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲート種(例えば、マウス、モルモット、またはヒト)特異的ヤギ抗IgGを標識トレーサーとして使用して、陽性ウェルで形成された抗体/ペプチド抗原複合体と結合させた。予め滴定された最適の希釈の、PBS中0.05体積%のTWEEN(登録商標)20を含む1体積%の正常ヤギ血清中の、100マイクロリットルのペルオキシダーゼ標識ヤギ抗IgGを、各ウェルに添加し、37℃でさらに30分間インキュベートした。PBS中0.05体積%のTWEEN(登録商標)20でウェルを6回洗浄し、未結合抗体を除去し、クエン酸ナトリウム緩衝液中の0.04重量%の3’,3’,5’,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)及び0.12体積%の過酸化水素を含有する基質混合物100μLとさらに15分間反応させた。この基質混合物を使用して、着色生成物を形成することによってペルオキシダーゼ標識を検出した。1.0MのH2SO4 100μLを添加することによって、反応を停止させ、450nmでの吸光度(A450)を決定した。様々なDPR由来ペプチド免疫原を投与された免疫動物の抗体力価の決定のために、1:100から1:10,000への血清の10倍段階希釈を試験し、カットオフA450を0.5に設定したA450の線形回帰分析で、Log10として表される試験血清の力価を計算した。
動物由来の免疫前及び免疫血清試料を実験免疫化プロトコールに従って収集し、56℃で30分間加熱して、血清補体因子を不活性化した。DPRペプチド免疫原構築物を含有する医薬組成物の投与後、プロトコールに従って血液試料を得、特定の標的部位(複数可)に対する免疫原性を評価した。連続希釈した血清を試験し、陽性力価を逆希釈のLog10として表した。所望のB細胞応答の強化を提供するために利用されるThエピトープに対する低い~無視できる抗体反応性を維持しながら、標的抗原内の所望のエピトープ特異性に対する高力価のB細胞抗体応答を誘発する能力について、特定の医薬組成物の免疫原性を評価した。
抗DPR抗体を捕捉抗体として、ビオチン標識抗DPR抗体を検出抗体として使用したサンドイッチELISA(Cloud-clon、SEB222Mu)によって、DPR由来ペプチド免疫原を投与されたマウスの血清DPRレベルを測定した。要約すると、抗体を、96ウェルプレート上、コーティング緩衝液(15mMのNa2CO3、35mMのNaHCO3、pH9.6)中の100ng/ウェルで固定し、4℃で一晩インキュベートした。200μL/ウェルのアッセイ希釈剤(PBS中の0.5%のBSA、0.05%のTWEEN(登録商標)-20、0.02%のProClin300)を用いて、コーティングされたウェルを室温で1時間ブロックした。プレートを200μL/ウェルの洗浄緩衝液(0.05%のTWEEN(登録商標)-20を含むPBS)で3回洗浄した。精製された組み換えDPRを使用して、5%のマウス血清を含むアッセイ希釈液に標準曲線(2倍連続希釈により156~1,250ng/mLの範囲に及ぶ)を作成した。50マイクロリットル(50μL)の希釈した血清(1:20)及び標準液をコーティングされたウェルに添加した。インキュベーションを室温で1時間実施した。全てのウェルを吸引し、200μL/ウェルの洗浄緩衝液で6回洗浄した。捕捉されたDPRを、100μLの検出抗体溶液(アッセイ希釈液中50ng/mlのビオチン標識HP6029)とともに室温で1時間インキュベートした。次に、ストレプトアビジンポリ-HRP(1:10,000希釈、Thermo Pierce)を使用して、結合したビオチン-HP6029を1時間(100μL/ウェル)検出した。全てのウェルを吸引し、200μL/ウェルの洗浄緩衝液で6回洗浄し、100μL/ウェルの1MのH2SO4を加えることによって反応を停止した。4つのパラメーターロジスティック曲線フィットを生成するSoftMax Proソフトウェア(Molecular Devices)を使用することによって標準曲線を作成して、全ての試験された試料中のDPRの濃度を計算するために使用した。Prismソフトウェアを使用することによって、Student t検定を使用して、データを比較した。
アフィニティーカラム(Thermo Scientific,Rockford)を使用することによって、異なる配列(配列番号236、237、または238)のペプチドを含有するDPRペプチド免疫原構築物で免疫したモルモットまたはマウスの注射の3~15週間後(WPI)に収集された血清から抗DPR抗体を精製した。簡潔には、緩衝液(0.1Mのリン酸及び0.15Mの塩化ナトリウム、pH7.2)で平衡化した後、400μLの血清をNabプロテインGスピンカラムに添加し、10分間エンド-オーバー-エンド混合し、1分間5,800xgの遠心分離を行った。カラムを結合緩衝液(400μL)で3回洗浄した。その後、溶出緩衝液(400μL、0.1MのグリシンpH2.0)をスピンカラムに添加して、5,800xgで1分間遠心分離した後に抗体を溶出させた。溶出した抗体を中和緩衝液(400μL、0.1MのTris pH8.0)と混合し、BSA(ウシ血清アルブミン)を標準として用いてOD280のNan-Dropを使用することによって、これらの精製抗体の濃度を測定した。
免疫化されたモルモット血清由来のDPRペプチドまたはペプチド免疫原に対する免疫原性力価をELISAにより評価した。
この実験の結果は、ペプチド免疫原構築物で誘発される免疫応答(抗体力価、Cmax、抗体産生の開始、応答期間などを含む)が、ペプチド免疫原構築物で使用されるB細胞エピトープの長さで調節することができることを示す。それ故、標的抗原部位に対する特異的免疫応答は、ペプチド免疫原構築物中のB細胞エピトープの長さを変化させることによって設計することができ、これにより、任意の患者または対象の個々の特性に個別化医療を調整することが容易になり得る。
ペプチド免疫原構築物の免疫原性は、投与されたペプチドの量及び投与レジメンに依存して変動し得る
様々な用量の免疫化及び評価、ならびにペプチド免疫原構築物の投与計画は、以下に詳細に記載される。
Aβワクチン(UB-311)は、2つのペプチド免疫原を含み、それぞれが、N末端Aβ1-14ペプチドを有し、アミノ酸スペーサーを介して、2つの病原体タンパク質であるB型肝炎表面抗原及び麻疹ウイルス融合タンパク質に由来する異なるTh細胞エピトープペプチド(UBITh(登録商標)エピトープ)に合成的に結合している。具体的には、麻疹ウイルス融合タンパク質に結合しているペプチド免疫原は、Aβ1-14-εK-KKK-MvF5 Th(配列番号67)であり、B型肝炎表面抗原に結合しているペプチド免疫原は、Aβ1-14-εK-HBsAg3 Th(配列番号68)であった。
0μg、1μg、3μg、10μg、30μg、100μg、300μg、600μg、及び1,000μgの総ペプチド免疫原構築物を含有する用量で、0、3、及び6wpiに、Aβワクチン(UB-311)をモルモットに投与した。血清サンプルを、0、3、5、7、及び9wpiに採取して、抗体力価を評価した。
Aβワクチン(UB-311)の投与計画を評価して、初回免疫投与量及び追加免疫投与量として投与されたペプチド免疫原構築物の量が組成物の全体的な免疫原性に影響を及ぼし得るかどうかを判定した。
異なる量のLHRHペプチド免疫原構築物を含有する製剤の投与計画を評価して、ペプチド免疫原構築物の総量が製剤の免疫原性に影響を及ぼし得るかどうかを判定した。
この実験の結果は、ペプチド免疫原構築物により誘発される免疫応答(抗体力価、Cmax、抗体産生の開始、応答の持続時間などを含む)は、異なる投与計画を使用することによって調節することができることを示す。それ故、標的抗原部位に対する特異的免疫応答は、患者または対象の投与計画を変化させることによって設計することができ、これにより、任意の患者または対象の個々の特性に個別化医療を調整することが容易になり得る。
ペプチド免疫原構築物の免疫原性は、使用されるアジュバントに依存して変動し得る
異なるアジュバントで製剤化されたIL-6、IgE EMPD、及びLHRHペプチド免疫原構築物の免疫化及び評価を以下に記載されるように評価した。
異なるアジュバントを利用するIL-6ペプチド免疫原構築物を含有する製剤の免疫原性を評価した。CIAラットでのPOC研究は、関節リウマチ及び他の自己免疫疾患における潜在的な免疫療法への適用を意味するIL-6誘導病因に対して高い免疫原性及び治療有効性を有する設計されたペプチド免疫原構築物を示した。以下の研究は、ペプチド免疫原構築物の最適化及びアジュバントの選択ならびにCIA Lewisラットの用量決定に焦点を当てた。
異なるアジュバントを利用するIgE EMPDペプチド免疫原構築物を含有する製剤の免疫原性を評価した。マカクにおけるPOC研究は、IgE EMPDに対し高い免疫原性及び治療有効性を有する設計されたペプチド免疫原構築物が、潜在的な免疫療法用途を暗示する病因を誘導したことを示していた。以下の研究は、IgE EMPDペプチド免疫原構築物を使用して、ペプチド免疫原構築物の最適化及びアジュバントの選択に焦点を当てた。
異なるアジュバントを利用するLHRHペプチド免疫原構築物を含有する製剤の免疫原性を評価した。ブタにおけるPOC研究は、LHRHに対する高い免疫原性及び治療有効性を有する設計されたペプチド免疫原構築物が、潜在的な免疫療法用途を暗示する病因を引き起こしたことを示した。以下の研究は、ペプチド免疫原構築物の最適化及びLHRHペプチド免疫原構築物を使用してアジュバントの選択に焦点を当てた。
この実験の結果は、ペプチド免疫原構築物で誘発される免疫応答(抗体力価、Cmax、抗体産生の開始、応答期間などを含む)が、同じ濃度のペプチド免疫原構築物を含有する製剤に使用されるアジュバントの選択で調節することができることを示す。それ故、標的抗原部位に対する特異的免疫応答は、B細胞エピトープに化学的に結合しているThエピトープまたは製剤に使用されるアジュバントのいずれかを変化させることによって設計することができ、これにより、任意の患者または対象の個々の特性に個別化医療を調整することが容易になり得る。
Aβペプチドを標的とするがThエピトープを標的としないモルモットにおけるペプチド免疫原構築物の排他的免疫原性
0及び4週目に、ペプチド免疫構築物である等モル比で一緒に製剤化されたAβ1-14-εK-KKK-MvF5(配列番号67)及びAβ1-14-εK-HBsAg3(配列番号68)で6匹のモルモットを免疫した。8週目に、動物から採血し、血清試料を採取して、ELISA試験により抗Aβペプチド及び抗Thエピトープ抗体力価(log10)を決定した。6匹のモルモット全ての抗体応答は、表11に示されるように、2つの人工Thエピトープ(MvF5 Th及びHBsAg3 Th)ではなくAβ1-42ペプチドを特異的に標的した。
UB-311ワクチンで免疫した動物由来のヒヒ及びマカクの末梢血単核細胞(PBMC)培養物における細胞性免疫応答
UB-311で免疫されたヒヒ及びカニクイザル由来の末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll-hypaque勾配遠心分離で分離した。ペプチド誘導性増殖及びサイトカイン産生では、細胞(ウェルあたり2×105)を単独で、または添加された個々のペプチドドメイン(Aβ1-14、Aβ1-42、UBITh(登録商標)、及び非関連ペプチドを含む)とともに培養した。マイトジェン(PHA、PWM、Con A)を陽性対照として使用した(1%v/vの培養液で10μg/mL)。6日目に、1μCiの3H-チミジン(3H-TdR)を、3つの複製培養ウェルのそれぞれに添加した。18時間のインキュベーション後、細胞を採取し、3H-TdRの組み込みを測定した。刺激指数(S.I.)は、抗原の不存在下でのcpmで除した抗原の存在下でのcpmを表し;S.I.>3.0は、有意と考えられた。
UB311ワクチンで免疫化されたアルツハイマー病患者由来のPBMCのリンパ球増殖分析及びサイトカイン分析。
アルツハイマー病患者由来の末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll-hypaque勾配遠心分離で単離した。ペプチド誘導性増殖及びサイトカイン産生のために、細胞(ウェルあたり2.5x105)を、単独で、またはAβ1-14(配列番号56)、Aβ1-16(配列番号57)、Aβ1-28(配列番号59)、Aβ17-42(配列番号58)、Aβ1-42(配列番号60)、及び無関連の38merペプチド(p1412)を含む、個々のペプチドドメインを(10μg/mLの最終濃度で)添加して3連で培養した。培養物を5%のCO2、37℃で72時間インキュベートし、次に、100μLの上清を各ウェルから除去し、サイトカイン分析のために-70℃で凍結した。0.5μCiの3H-チミジン(3H-TdR、Amersham、カタログ番号TRK637)を含有する培地10μlを各ウェルに添加し、18時間インキュベートし、続いて、液体シンチレーション計数によって放射性同位元素の組み込みを検出した。マイトジェンフィトヘマグルチニン(PHA)を、リンパ球増殖の陽性対照として使用した。AβペプチドまたはPHAマイトジェンなしで単独で培養された細胞を、陰性対照及び陽性対照として使用した。3連の陰性対照培養の1分あたりの平均カウント数(cpm)で除した、Aβペプチドを含む3連の実験培養の平均cpmとして、刺激指数(SI)を計算し、SI>3.0は、有意な増殖応答と考えられた。
UB-311ワクチンで接種されたアルツハイマー病患者由来の0週目(ベースライン)及び16週目(3回目の投与の4週間後)に収集された全血から末梢血単核細胞試料を単離し、次に、様々なAβペプチドの不存在下または存在下で培養した。表13に示されるように、Aβ1-14、他のAβペプチド、またはp1412(関連しない対照ペプチド)が培地に添加された場合、リンパ球による有意な増殖応答が観察されなかった。予想通り、PHAマイトジェンが培地に添加された場合、陽性増殖応答が示された。UB-311免疫(P=0.87)前後のPHAと同様の応答の観察結果は、研究対象者の免疫機能の有意な変化を示唆していない(表13)。
細胞単独を含むか、またはAβペプチドドメインもしくはPHAの存在下での培養物のアリコートで、PBMC培養物のサイトカイン分析(IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ)を実施した。ヒト特異的サイトカインサンドイッチELISAキット(U-CyTech Biosciences,Utrecht,The Netherlands)を使用して、製造者の指示に従って、個々のサイトカインの濃度(pg/mL)を決定した(Clin Diag Lab Immunol.5(1):78-81(1998))。
UB-311ワクチンは、2つのペプチド免疫原を含有し、その各々は、N末端Aβ1-14ペプチドが、それぞれ、MvF5 Th及びHBsAg3 Thエピトープに合成的に結合している。In vitroリンパ球増殖及びサイトカイン分析を使用して、細胞性免疫応答に対するUB-311ワクチンの免疫化の影響を評価した。表13に示されるように、Aβ1-14ペプチドまたは他のAβペプチドを培地に添加した場合、リンパ球による増殖応答が観察されなかった。UB-311ワクチンで免疫された患者のリンパ球によるサイトカイン分泌の上方調節は、Aβ1-14及びAβ1-42を除く他のAβペプチドによる処置では検出されず、これは、処置前の0週レベルと比較した時の16週目でのUB-311免疫化後の4つのサイトカイン(IFN-γ、IL-6、IL-10、TNF-α)の相当の増加を誘発した(表14)。Th2タイプT細胞応答によるサイトカイン放出の増加は、上方調節がAβ1-14単独では検出されなかったので、UB-311ワクチン応答とは無関係である可能性が高い。Aβ1-42に対する応答は、Aβ1-42で同定されるネイティブTヘルパーエピトープと関連し得るネイティブAβに対するバックグラウンド応答であると推測される。PHAに応答したIL-2産生の欠如が観察され、これは、正常ヒトPBMCを用いる類似の実験条件下で、Katial RK,et al.in Clin Diagn Lab Immunol 1998;5:78-81より報告された結果と一致している。結論として、これらの結果は、UB-311ワクチンが、第I相臨床試験に参加した軽度から中等度のアルツハイマー病患者において潜在的炎症性抗自己細胞性免疫応答を生じなかったことを示し、それにより、さらに、UB-311ワクチン安全性が示された。
無差別人工Th応答性細胞を、陰性対照と比較して中程度の免疫原性炎症応答で正常献血者のナイーブ末梢血単核細胞(PMBC)で検出することができる
ELISpotアッセイを用いて、正常献血者のナイーブ末梢血単核細胞で無差別人工Th応答細胞を検出して、強力なマイトジェンフィトヘマグルチニン(PHA)及び陰性対照と比較した場合の炎症性応答を誘発する能力を評価した。
個別化がん免疫療法のためのネオエピトープベースのペプチド免疫原構築物及びその製剤
本発明者らは、がん処置におけるT細胞の大変革の真っ只中にいる。ここ数年、免疫チェックポイント阻害薬(ICI)などの新しい治療法及びキメラ抗原受容体(CAR-T)などの養子細胞治療は、がんに罹患する何百万人もの人々に新たな希望をもたらしている。ICI薬物は、自身の免疫系、特に、自身のT細胞が、がんと戦うことを阻止するがんにより作られた自然の障壁の克服を助ける。例えば、CAR-T療法は、特定の腫瘍細胞に対する免疫応答を開始させるように、患者のT細胞を操作する。これらの新しい治療法は、より正確に腫瘍を攻撃するようT細胞を「教育」するように設計された将来の治療法をもたらす。
1)疾患の証拠はないが再発のリスクが高いがん患者における、単剤療法としての安全性及び免疫原性の研究。
2)進行性または転移性固形腫瘍患者における、FDA承認の免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせたネオエピトープワクチンの安全性、免疫原性、及び有効性の研究。
3)免疫チェックポイント阻害薬を用いる処置後に、それに応答することができないか、またはがんが進行している、再発性または難治性固形腫瘍患者における、単剤療法としてのネオエピトープワクチンの安全性、免疫原性、及び有効性の研究。
がん免疫療法のための腫瘍関連炭水化物抗原(TACA)-Bエピトープ免疫原構築物及びその製剤
腫瘍細胞は、表面オリゴ糖の不均一性、切断、及び過剰発現をもたらす異常なグリコシル化パターンにより特性決定される。糖類構造の3つの主要なカテゴリーは、図16に示されるように、GD3、GD2、Globo-H、GM2、フコシルGM1、PSA、Ley、Lex、SLex、SLea、及びSTnとして示される潜在的な腫瘍関連炭水化物抗原(TACA)と同定されている。
(1)ムチン関連o-グリカン:Tn、TF、及びSTn
(2)ガングリオシドGM3、GM2、GD2、GD3、フコシルGM1、及び中性グロボシドglobol Hを含むスフィンゴ脂質
(3)血液型抗原:SLex、LeyLex、SLea、及びLey
人工Thエピトープ(例えば、UBITh(登録商標))担体は、自動固相合成及びFmoc化学で合成することができる。伸長ペプチド鎖上のN末端アミノ酸のFmoc脱保護後に、遊離アミノ基は、10%のトリエチルアミンを含有するDMF溶液中の4-ニトロフェニルクロロホルマート(NPC、10当量)で処理することにより、活性4-ニトロフェニル基に変換することができる。得られたペプチド-樹脂混合物は、試薬及び4-ニトロフェノール残留物を除去するために、DCM溶液で洗浄することができる。p-ニトロフェニル基を有する所望の活性化UBITh(登録商標)は、グリカンとのさらなるコンジュゲーションのために得ることができる。
UBITh(登録商標)ペプチド担体は、自動固相合成及びFmoc化学を使用して合成することができる。伸長ペプチド鎖上のN末端アミノ酸のFmoc脱保護後に、遊離アミノ基は、DMF溶液中のDSSで処理することによって、活性N-ヒドロキシスクシンイミドに変換することができる。得られるペプチド-樹脂は、試薬の残留物を除去するために、DCM溶液で洗浄することができる。N-ヒドロキシスクシンイミド基を有する所望の活性化UBITh(登録商標)は、グリカンとのさらなるコンジュゲーションのために得ることができる。
末端アミン基を有するGlobol H六糖アナログ(2)の調製は、ワンポット合成方策に従って行うことができる(C.Y.Huang,et al.,Proc.Natl Acad Sci USA 2006,103,15-20)。要約すると、Globol Hの溶液は、活性化UBITh(登録商標)樹脂に導入することができ、次に、穏やかに3時間混合する。樹脂からの切断及び完全な脱保護の後、粗Globol HコンジュゲートUBITh(登録商標)ペプチドは、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で精製し、マトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析計及び逆相HPLC分析で特性決定することができる。
Globol Hヘキシルアミン(2)は、無水DMF溶液に溶解させることができる。次に、p-ニトロフェニルアジパートジエステルは、添加し、室温で2~4時間撹拌することができる。反応は、遊離アミン基の消失を確認するために、TLC及びKaiser試験で監視することができる。DMF溶媒は、加熱せずに減圧下で除去することができ、次に、得られた残留物は、ジクロロメタン及び0.5%の酢酸を含む水で3回抽出することができる。得られた水溶液は、濃縮し、逆相カラム(RP-C18)クロマトグラフィー(1%の酢酸を含むMeOH/H2Oを用いた定組成溶出)で精製することができる。
GM3ガングリオシドアナログの合成及び精製は、以前に記載されている(Jacques S, et al., J. Am. Chem. Soc., 2012 134 (10): 4521-4)。GM3アナログアミンX(4.5mg;5.2μmol)は、ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解させ、トリエチルアミン(3.0当量)を添加することができる。次に、p-ニトロフェニルアジパートジエステル(10.0当量)を添加することができる。反応は、TLC(CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH;4:5:1:0.5)で監視して、完了させることができる。反応物のpHは、酢酸で5.0に調整し、続いて、トルエン(3×)と共蒸発させることができる。残留物は、濃縮することができ、得られた残留物は、1%の酢酸を含有するMeOH-H2Oの勾配を使用するHPLC(Beckman C18-シリカセミ分取カラム)で精製することができる。1H NMRスペクトルは、CD3ODで取得することができる。
糖類Tnは、以前の報告(T. Toyokuni, et al., Bioorg Med Chem. 1994, 11, 1119-32;及びS. D. Scott, et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120 (48), 12474-85)に基づいて合成することができる。乾燥CH2Cl2(25mL)中のTnアナログ6(mmol)、NHS(160mg、1.39mmol)、及びEDC(268mg、1.40mmol)は、室温で1時間撹拌することができる。混合物は、無色シロップとしてスクシンイミド-エステル誘導体(7)を得るために、予冷H2O(3×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することができる。
sLex四糖誘導体(8)の調製は、公開された合成方策(G. Kuznik, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7 (5): 577-580, 1997)で達成することができる。NPC(2当量)のDMF/DCM溶液に添加された化合物(8)は、室温に温め、さらに30分間撹拌した。濃縮された粗混合物は、DCM及び水溶液で洗浄することができる。得られた水溶液は、減圧下で処理し、RP C18カラムで精製することができる。
個々の樹脂結合スペーサー組み込みThペプチド上の個々のグリカンの標準カップリング反応は、カルボジイミドカップリング反応を介して、標準の固相ペプチド合成装置(複数可)により施された標準ペプチド結合形成カップリング手順に従う。
ウイルス感染症に対するユニバーサルT細胞ワクチンの開発のための無差別人工Tヘルパーエピトープ(複数可)の、エフェクター細胞エピトープ(例えば、CTLエピトープ)との結合によるエフェクターT細胞機能の強化及びその製剤
緒言
Tヘルパー細胞は、表面マーカーCD4を運び、ポリペプチドヘテロダイマー(例えば、α/βと称される)で構成されるT細胞受容体として既知の表面受容体を発現する。Tヘルパー細胞は、通常、抗原提示細胞(APC)の表面上にある、クラスII MHCタンパク質と会合してウイルスペプチドを認識する。これらの相互作用により、十分に高い結合親和性を提供するTヘルパー細胞の活性化、増殖、及び分化がもたらされる。
1.HIV CTLワクチン構成要素:
抗レトロウイルス療法(ART)にもかかわらず、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)-1は、主に休止記憶CD4+T細胞で、安定した潜伏保有宿主中で持続する。この保有宿主は、HIV-1感染症の治癒に対する主要な障壁を提示する。保有宿主を一掃するために、潜伏HIV-1の薬理学的再開が、in vitro及びin vivoの両方で試験されている。残っている重要な問題は、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を含むウイルス特異的免疫機構が、潜伏が反転した後、ART処置患者の感染細胞を除去し得るかどうかである。大規模なデータマイニングの後、ユニバーサルHIV T細胞ワクチンの設計に組み込まれる、表3Bに示されるCTLエピトープを代表する特定のペプチド(配列番号76~82)を用いて、試験されたあらゆる慢性的に感染した患者の未変異潜伏HIV-1からエピトープを認識し得るCTLを同定した。慢性的に感染した患者は、広域スペクトルのウイルス特異的CTL応答を保持する。本発明の無差別人工Thエピトープ(配列番号1~52)との個別に共有結合を有するこれらのCTLエピトープペプチドを組み込むこのHIVユニバーサルT細胞ワクチンを通してこの応答の適切な追加免疫は、潜伏保有宿主の消失をもたらすことが予想される。
単純ヘルペスウイルスは、高い割合の世界人口に感染し、ウイルスゲノムが感覚ニューロンに保持される潜伏感染を確立するが、ビリオンが生成されない。この潜伏状態のウイルスの周期的復活は、口及び唇の粘膜表面、生殖管、ならびに眼の角膜、少ない頻度で、皮膚及び脳に影響し得る病変をもたらす。HSV-2は、産道からそれに罹患する新生児を死に至らしめ得;角膜HSV-1感染症は、失明の主要な感染源であり;脳HSV-1感染症は、致死的になり得るウイルス性脳炎の症例の約4分の1を占める。臨床試験に進んでいるHSV-1ワクチンは、主に、Ab産生に設計しており、大部分の効果がなかった。証拠は、マウス及びヒトの両方においてHSV感染症を制御する上でCD8+ T細胞の重要な役割を示唆する。
口蹄疫ウイルス(FMDV)、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRSV)、及びブタコレラウイルス(CSFV)は、ブタ業界で衰弱させるように働く病原体である。これらの病原体に対する効果的なワクチンの開発は、ブタ産業において実質的に重要なものである。
Claims (35)
- 配列番号32~52からなる群より選択される、無差別人工Tヘルパー細胞(Th)エピトープ。
- 以下の式で表される、ペプチド免疫原構築物:
(A)n-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
{(A)n-(Th)p-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)p-(A)n-X}m
(式中、
各Aは、独立して、アミノ酸であり、
各Bは、独立して、異種スペーサーであり、
各Thは、独立して、請求項1に記載の無差別人工Thエピトープであり、
前記標的抗原部位は、外来抗原タンパク質、自己抗原タンパク質、またはそれらの免疫学的な反応性アナログ由来のB細胞エピトープであり、
Xは、アミノ酸、α-COOH、またはα-CONH2であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
mは、1、2、3、または4であり、
oは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
pは、0、1、2、3、または4である)。 - 前記標的抗原部位が、口蹄疫(FMD)カプシドタンパク質、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRSV)由来の糖タンパク質、豚熱ウイルス(CSFV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、及び単純ヘルペスウイルス(HSV)からなる群より選択される外来抗原タンパク質由来のB細胞エピトープである、請求項2に記載のペプチド免疫原構築物。
- 前記標的抗原部位が、
(a)配列番号56、57、58、59、または60のアミノ酸配列を有するAβペプチド、
(b)配列番号61のアミノ酸配列を有するアルファ-シンペプチド、
(c)配列番号62のアミノ酸配列を有するIgE EMPDペプチド、
(d)配列番号63、69、70、または71のアミノ酸配列を有するTauペプチド、
(e)配列番号64または72のアミノ酸配列を有するIL-31ペプチド、及び
(f)配列番号145のアミノ酸配列を有するIL-6ペプチド
からなる群より選択される自己抗原タンパク質由来のB細胞エピトープである、請求項2に記載のペプチド免疫原構築物。 - 構成要素Bの前記異種スペーサーが、アミノ酸、Lys-、Gly-、Lys-Lys-Lys-、(α,ε-N)Lys、ε-N-Lys-Lys-Lys-Lys(配列番号53)、Lys-Lys-Lys-εNLys(配列番号54)、Gly-Gly、Pro-Pro-Xaa-Pro-Xaa-Pro(配列番号55)、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載のペプチド免疫原構築物。
- 前記異種スペーサーが、(α,ε-N)Lys、ε-N-Lys-Lys-Lys-Lys(配列番号53)、及びLys-Lys-Lys-εNLys(配列番号54)からなる群より選択される、請求項2に記載のペプチド免疫原構築物。
- 請求項2に記載のペプチド免疫原構築物を含む、医薬組成物。
- 薬学的に有効な量の請求項7に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記対象の疾患、状態、または病気を予防及び/または処置する方法。
- 前記標的抗原部位が、口蹄疫(FMD)カプシドタンパク質、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRSV)由来の糖タンパク質、豚熱ウイルス(CSFV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、及び単純ヘルペスウイルス(HSV)からなる群より選択される外来抗原タンパク質由来のB細胞エピトープである、請求項8に記載の方法。
- 前記標的抗原部位が、
(a)配列番号56、57、58、59、または60のアミノ酸配列を有するAβペプチド、
(b)配列番号61のアミノ酸配列を有するアルファ-シンペプチド、
(c)配列番号62のアミノ酸配列を有するIgE EMPDペプチド、
(d)配列番号63、69、70、または71のアミノ酸配列を有するTauペプチド、
(e)配列番号64または72のアミノ酸配列を有するIL-31ペプチド、及び
(f)配列番号145のアミノ酸配列を有するIL-6ペプチド
からなる群より選択される自己抗原タンパク質由来のB細胞エピトープである、請求項8に記載の方法。 - 以下の式で表される、ペプチド免疫原構築物:
(A)n-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(A)n-X
または
(A)n-(Th)m-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
または
{(A)n-(Th)p-(B)o-(標的抗原部位)-(B)o-(Th)p-(A)n-X}m
(式中、
各Aは、独立して、アミノ酸であり、
各Bは、独立して、異種スペーサーであり、
各Thは、独立して、配列番号1~52からなる群より選択される無差別人工Thエピトープであり、
前記標的抗原部位は、CTLエピトープ、腫瘍関連炭水化物抗原(TACA)、新抗原由来のB細胞エピトープ、小分子薬物、またはそれらの免疫学的な反応性アナログであり、
Xは、アミノ酸、α-COOH、またはα-CONH2であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
mは、1、2、3、または4であり、
oは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
pは、0、1、2、3、または4である)。 - 前記標的抗原部位が、配列番号76~144からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するCTLエピトープである、請求項11に記載のペプチド免疫原。
- 前記標的抗原部位が、配列番号76~82からなる群より選択されるHIV由来のCTLエピトープである、請求項12に記載のペプチド免疫原。
- 前記標的抗原部位が、配列番号83~106からなる群より選択されるHSV由来のCTLエピトープである、請求項12に記載のペプチド免疫原。
- 前記標的抗原部位が、配列番号107~123からなる群より選択されるFMDV由来のCTLエピトープである、請求項12に記載のペプチド免疫原。
- 前記標的抗原部位が、配列番号124~142からなる群より選択されるPRRSV由来のCTLエピトープである、請求項12に記載のペプチド免疫原。
- 前記標的抗原部位が、配列番号143~144からなる群より選択されるCSFV由来のCTLエピトープである、請求項12に記載のペプチド免疫原。
- 前記標的抗原部位は、GD3、GD2、Globo-H、GM2、フコシルGM1、GM2、PSA、Ley、Lex、SLex、SLea、Tn、TF、及びSTnからなる群より選択されるTACAである、請求項11に記載のペプチド免疫原。
- 前記標的抗原部位が、配列番号73~75からなる群より選択される新抗原由来のB細胞エピトープである、請求項11に記載のペプチド免疫原。
- 前記標的抗原部位が、小分子薬物である、請求項11に記載のペプチド免疫原。
- 構成要素Bの前記異種スペーサーが、アミノ酸、Lys-、Gly-、Lys-Lys-Lys-、(α,ε-N)Lys、ε-N-Lys-Lys-Lys-Lys(配列番号53)、Lys-Lys-Lys-εNLys(配列番号54)、Gly-Gly、Pro-Pro-Xaa-Pro-Xaa-Pro(配列番号55)、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項11に記載のペプチド免疫原構築物。
- 前記異種スペーサーが、(α,ε-N)Lys、ε-N-Lys-Lys-Lys-Lys(配列番号53)、及びLys-Lys-Lys-εNLys(配列番号54)からなる群より選択される、請求項11に記載のペプチド免疫原構築物。
- 請求項11に記載のペプチド免疫原構築物を含む、医薬組成物。
- 薬学的に有効な量の請求項23に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記対象の疾患、状態、または病気を予防及び/または処置する方法。
- 前記疾患、状態、または病気が、HIVであり、前記標的抗原部位が、配列番号76~82からなる群より選択されるHIV由来のCTLエピトープである、請求項24に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または病気が、HSVであり、前記標的抗原部位が、配列番号83~106からなる群より選択されるHSV由来のCTLエピトープである、請求項24に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または病気が、FMDVであり、前記標的抗原部位が、配列番号107~123からなる群より選択されるFMDV由来のCTLエピトープである、請求項24に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または病気が、PRRSVであり、前記標的抗原部位が、配列番号124~142からなる群より選択されるPRRSV由来のCTLエピトープである、請求項24に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または病気が、CSFVであり、前記標的抗原部位が、配列番号143~144からなる群より選択されるCSFV由来のCTLエピトープである、請求項24に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または病気が、CSFVであり、前記標的抗原部位が、配列番号143~144からなる群より選択されるCSFV由来のCTLエピトープである、請求項24に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または疾患が、がんであり、前記標的抗原部位は、GD3、GD2、Globo-H、GM2、フコシルGM1、GM2、PSA、Ley、Lex、SLex、SLea、Tn、TF、及びSTnからなる群より選択されるTACAである、請求項24に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または病気が、がんであり、前記標的抗原部位が、配列番号73~75からなる群より選択される新抗原由来のB細胞エピトープである、請求項24に記載の方法。
- 対象の免疫応答を調整するための方法であって、
(a)前記標的抗原部位が、一定のままであり、各ペプチド免疫原構築物上の前記Thエピトープが異なる、請求項11に記載の複数のペプチド免疫原構築物を調製すること、
(b)複数の医薬組成物を調製することであって、このそれぞれが、(a)で調製された前記ペプチド免疫原構築物の1つ及び薬学的に許容されるアジュバントまたは担体を含む、前記複数の医薬組成物を調製すること、
(c)異なる対象に(b)で調製された前記各医薬組成物を投与すること、
(d)前記対象のそれぞれの免疫応答を監視すること、ならびに
(e)所望の免疫応答を生じる前記医薬組成物を選択すること、
を含む、前記方法。 - 前記各医薬組成物中の前記薬学的に許容されるアジュバントまたは担体が同じである、請求項33に記載の方法。
- 前記各医薬組成物中の前記薬学的に許容されるアジュバントまたは担体が異なる、請求項33に記載の方法。
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