JP2022512139A - 腫瘍性疾患の治療のためのｐｄ－ｌ１抗体と組み合わせたｉｌ－１５タンパク質複合体の使用 - Google Patents

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Abstract

腫瘍性疾患の治療のためのＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせたＩＬ－１５タンパク質複合体の使用が提供される。

Description

本開示は医学の分野に属し、腫瘍性疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせたＩＬ－１５タンパク質複合体の使用に関する。
腫瘍免疫療法は、近年、腫瘍治療の分野におけるホットトピックであり、Ｔ細胞を用いた腫瘍免疫療法は腫瘍免疫療法にとって重要である。腫瘍免疫療法は、担癌対象に存在するキラーＴ細胞を十分に利用および動員することによって、腫瘍に殺傷効果をもたらす。腫瘍免疫療法は、腫瘍の治療のための最も効果的で最も安全な方法かもしれない。腫瘍エスケープは、腫瘍免疫療法にとって大きな障害である。腫瘍細胞は、免疫系に対する独自の抑制効果を利用して、腫瘍の制御されていない成長を促進する。腫瘍の免疫エスケープの根底にあるメカニズムと腫瘍に対する体の免疫応答の間には、極めて複雑な関係が存在する。腫瘍免疫療法の初期段階では、腫瘍特異的キラーＴ細胞はまだ生物学的活性を維持している。しかし、腫瘍特異的キラーＴ細胞は、腫瘍が成長するにつれて、進行した段階で殺傷機能を失う。したがって、現在の腫瘍免疫療法は、腫瘍に対する対象自身の免疫系の反応を最大化することである。腫瘍免疫療法の重要なポイントは、ｉｎ ｖｉｖｏ自然免疫系の反応を活性化するだけでなく、免疫系の反応の持続時間と強度を維持することでもある。
Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １（ＰＤ－１）抗体は、リンパ球の表面に存在するＰＤ－１を特異的に認識して結合し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を遮断し、それによって腫瘍に対する免疫Ｔ細胞の殺傷効果を活性化し、体の免疫系を動員して、体から腫瘍細胞を排除する。ＰＤ－１リガンドには、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２の２つがある。ＰＤ－Ｌ１は主にＴ細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）上で発現し、細胞上でその発現は活性化時にアップレギュレーションされ得る。ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１およびＢ７－１に結合することによって、免疫系を阻害する。腫瘍組織の微小環境に存在するさまざまな腫瘍細胞および免疫細胞がＰＤ－Ｌ１を発現する。最近の研究では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の高発現レベルが、乳癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、黒色腫、非小細胞肺癌、結腸癌、膀胱癌、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌などのヒト腫瘍組織で検出されることが明らかになっており、ＰＤ－Ｌ１の発現レベルは、患者の臨床および予後と密接に関連している。ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞の増殖を阻害する第２のシグナル伝達経路として機能する。したがって、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１間の結合をブロックすることは、腫瘍免疫療法の分野において非常に見込みのある新たな標的となっている。免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１抗体など）と他の薬剤との組み合わせ療法も注目の研究分野である。現在、一連の抗ＰＤ－Ｌ１抗体が報告されており、それらの中でも、ＷＯ２０１７０８４４９５に開示されているＰＤ－Ｌ１抗体は、腫瘍形成および発生を抑制する効果を効果的に向上させることができる。
インターロイキン１５（ＩＬ－１５）は、Ｇｒａｂｓｔｅｉｎらによって１９９４年に発見された約１２～１４ｋＤのサイトカインである。ＩＬ－１５は、体の正常な免疫応答に関与し、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖を促進する。ＩＬ－１５は、その受容体に結合することによってその生物学的活性を発揮する。ＩＬ－１５受容体は、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）、ＩＬ－２受容体β（ＩＬ－２Ｒβ）およびγｃの３つの受容体サブユニットから構成される。ＩＬ－１５ＲαはＳｕｓｈｉドメインを含み、Ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ－１５に結合でき、結合したＩＬ－１５が生物学的機能を発揮するために必要である。近年、ＩＬ－１５とその受容体ＩＬ－１５Ｒαによって形成される複合体がＩＬ－１５の生物学的活性を有意に増強できることが見出された。
腫瘍免疫療法の分野におけるＩＬ－１５の前向きな期待から、多くの国内外の企業または研究機関がＩＬ－１５免疫療法関連の研究に従事してきた。例えば、特許ＣＮ１００３３４１１２Ｃに含まれるＩＬ－１５－ｈＩｇＧ４Ｆｃホモダイマーは、微生物感染症の治療に有用ある；ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲαＳｕ／Ｆｃ融合タンパク質複合体がＣＮ１０３３７０３３９Ｂに開示されており、そのＩＬ－１５ポリペプチドはＮ７２Ｄ変異を有し、該変異体は、元のＩＬ－１５と比較した場合、ＩＬ－１５βγＣ受容体への結合活性の低下を示す；ＷＯ２０１６０９５６４２に開示されているＩＬ－１５タンパク質複合体は、ＩＬ－１５ポリペプチドとＩＬ－１５Ｒα／Ｆｃから構成され、ＩＬ－１５とＩＬ－１５Ｒαの間にジスルフィド結合が導入されているため、分子安定性および生物活性を向上させるだけでなく、調製プロセスを簡素化することができる。
現在、免疫チェックポイント阻害剤とＩＬ－１５の組み合わせ療法についていくつかの研究が行われている。Ｊｏｈｎ Ｍ Ｗｒａｎｇｌｅら（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第１９巻、第５号、２０１８年５月、６９４－７０４頁）は、進行した非扁平上皮非小細胞肺癌の治療のために、抗ＰＤ－１抗体ニボルマブと組み合わせたＩＬ－１５複合体ＡＬＴ－８０３の安全性を評価した。
本開示は、良好な抗腫瘍効果を示す腫瘍性疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせたＩＬ－１５タンパク質複合体の使用を提供する。
本開示は、腫瘍性疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせたＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントのいずれか１つは、以下のＣＤＲ領域配列またはその変異体配列：
抗体重鎖可変領域ＨＣＤＲ領域配列：配列番号１～３；および
抗体軽鎖可変領域ＬＣＤＲ領域配列：配列番号４～６
から選択されるＣＤＲを含み；特に、
ＨＣＤＲ１は、
ＳＹＷＭＨ 配列番号１
から選択され、
ＨＣＤＲ２は、
ＲＩＸ１ＰＮＳＧＸ２ＴＳＹＮＥＫＦＫＮ 配列番号２
から選択され、
ＨＣＤＲ３は、
ＧＧＳＳＹＤＹＦＤＹ 配列番号３
から選択され、
ＬＣＤＲ１は、
ＲＡＳＥＳＶＳＩＨＧＴＨＬＭＨ 配列番号４
から選択され、
ＬＣＤＲ２は、
ＡＡＳＮＬＥＳ 配列番号５
から選択され、
ＬＣＤＲ３は、
ＱＱＳＦＥＤＰＬＴ 配列番号６
から選択され；
ここで、Ｘ１は、ＨまたはＧから選択され、好ましくはＧであり；Ｘ２は、ＧまたはＦから選択され、好ましくはＦである。
いくつかの実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４、配列番号５および配列番号６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ配列と、配列番号１、配列番号２および配列番号３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域ＣＤＲ配列を含む。
いくつかの実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群から選択され得、好ましくはヒト化抗体であり得る。
いくつかの実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、更に、ヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４またはそれらのバリアントの重鎖定常領域を含み、好ましくはヒトのＩｇＧ２またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含み、より好ましくはＦ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ変異が導入されたＩｇＧ４の重鎖定常領域を含み；前記ヒト化抗体軽鎖は、更に、ヒトのカッパ鎖、ラムダ鎖またはそれらのバリアントの定常領域を含む。
いくつかの実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する軽鎖配列を含む。
いくつかの実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの前記重鎖配列は配列番号９であり、前記軽鎖配列は配列番号１１である。
Figure 2022512139000001
Figure 2022512139000002
いくつかの実施形態では、前記ＩＬ－１５タンパク質複合体は、可溶性融合タンパク質（Ｉ）および可溶性融合タンパク質（ＩＩ）から構成され；前記可溶性融合タンパク質（Ｉ）は、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはその機能的フラグメントを含み；前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）は、ＩＬ－１５Ｒαポリペプチドまたはその機能的フラグメントを含み；前記可溶性融合タンパク質（Ｉ）または前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）の１つ以上のアミノ酸部位はＣｙｓに変異され、前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）または可溶性融合タンパク質（Ｉ）の対応するアミノ酸部位のＣｙｓとペアリングすることによってジスルフィド結合を形成する。
いくつかの実施形態では、前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）は、Ｆｃフラグメントまたはその変異体をさらに含み；好ましくは、前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）は、前記ＦｃフラグメントのＮ末端に接続されたＩＬ－１５Ｒαポリペプチドまたはその機能的フラグメントから構成され；より好ましくは、前記Ｆｃフラグメントは配列番号１３である。
Figure 2022512139000003
いくつかの実施形態では、前記可溶性融合タンパク質（Ｉ）の配列は配列番号１４である。
Figure 2022512139000004
特定の実施形態では、前記ＩＬ－１５タンパク質複合体の前記アミノ酸Ｃｙｓ変異は、前記ＩＬ－１５ポリペプチドまたはその機能的フラグメントのＬ４５、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｃ８８またはＥ８９で発生し、好ましくはＬ５２、Ｅ５３またはＥ８９、より好ましくはＬ５２で発生する。
特定の実施形態では、前記ＩＬ－１５タンパク質複合体の前記アミノ酸Ｃｙｓ変異は、前記ＩＬ－１５Ｒαポリペプチドまたはその機能的フラグメントのＫ３４、Ｌ４２、Ａ３７、Ｇ３８またはＳ４０で発生し、好ましくはＡ３７、Ｇ３８またはＳ４０で、より好ましくはＳ４０で発生する。
いくつかの実施形態では、前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）の配列は、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７および配列番号１８からなる群から選択される。
Figure 2022512139000005
いくつかの実施形態では、前記ＩＬ－１５タンパク質複合体は、前記可溶性融合タンパク質（Ｉ）および前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）の以下の組み合わせから選択される。
Figure 2022512139000006
いくつかの実施形態では、前記ＩＬ－１５タンパク質複合体は、前記ＩＬ－１５（Ｌ５２Ｃ）（配列番号１４）可溶性融合タンパク質（Ｉ）およびＩＬ－１５Ｒα－Ｓｕｓｈｉ＋（Ｓ４０Ｃ）－Ｆｃ（配列番号１７）可溶性融合タンパク質（ＩＩ）の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、前記腫瘍は、悪性腫瘍および良性腫瘍からなる群から選択される。前記悪性腫瘍は、黒色腫、皮膚癌、腎細胞癌、肝臓癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、膠芽腫、卵巣癌、前立腺癌、血液悪性腫瘍、尿路上皮／膀胱癌、肺癌、食道癌および頭頸部癌からなる群から選択される。
本開示に記載される血液悪性腫瘍には、急性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄組織増殖性疾患、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性中心細胞リンパ腫、ならびに慢性顆粒球性白血病が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、前記腫瘍は、進行性腫瘍、再発および難治性腫瘍、化学療法剤の治療の失敗を経験したおよび／または再発した腫瘍、放射線療法の失敗を経験したおよび／または再発した腫瘍、標的薬剤の治療の失敗を経験したおよび／または再発した腫瘍、ならびに免疫療法の失敗を経験したおよび／または再発した腫瘍からなる群から選択される。
特定の実施形態では、前記腫瘍は、進行性／転移性悪性腫瘍から選択される。
いくつかの実施形態では、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体の用量は、１μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇから選択され、好ましくは１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２１μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、２３μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇおよび２５μｇ／ｋｇからなる群から選択され；好ましくは、１μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、または２０μｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの用量は、５０～３０００ｍｇ、好ましくは４９０～２０００ｍｇ、より好ましくは４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２８０ｍｇまたは１５００ｍｇ、最も好ましくは６００ｍｇまたは７５０ｍｇから選択される。
本開示の組み合わせ投与経路は、経口投与、非経口投与、および経皮投与から選択される。非経口投与には、静脈内注射、皮下注射、および筋肉内注射が含まれるが、これらに限定されない。
本開示はさらに、腫瘍性疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせたＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体の使用に関し、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体の投与頻度は、週に１回、２週間に１回、または３週間に１回であり得る。前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの投与頻度は、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回であり得る。
いくつかの実施形態では、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体の場合、投与頻度は週に１回であり、用量は１μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇまたは２０μｇ／ｋｇであり；前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの場合、投与頻度は２週間に１回であり、用量は６００ｍｇまたは７５０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体は、単剤負荷として投与され、その後、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される。負荷期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間、好ましくは２週間または４週間であり得る。用量は毎回１μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇまたは２０μｇ／ｋｇであり得、投与頻度は週に１回であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示はさらに、腫瘍性疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせた前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体の使用に関し、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体は最初に単剤として２週間または４週間投与され、その用量は、毎回、１μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇまたは２０μｇ／ｋｇであり得、その投与頻度は週に1回であり；その後、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体は、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与され、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体の投与頻度は週に１回であり得、その用量は、毎回、１μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇまたは２０μｇ／ｋｇであり得、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの投与頻度は２週間に１回または３週間に１回であり、その投与量は６００ｍｇまたは７５０ｍｇである。
本開示において、投与期間は、１日、３日、１週間、２週間、３週間（２１日）、３～４週間（２１～２８日間）、４週間（２８日）、５週間、または６週間であり得る。
いくつかの実施形態では、投与期間は４週間であり、最初の２週間は負荷期間（ｌｏａｄｉｎｇ ｐｅｒｉｏｄ）と見なされ、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体は各投与期間の１、８、１５および２２日目に投与され；前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、各投与期間の１５日目に投与される。
いくつかの実施形態では、投与期間は４週間であり、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体は各投与期間の１、８、１５および２２日目に投与され；前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、各投与期間の１日目と１５日目に投与される。
いくつかの実施形態では、投与期間は５週間であり、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体は各投与期間の１、８、１５および２２日目に投与され；前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、各投与期間の１日目と１５日目に投与される。
いくつかの実施形態では、投与期間は６週間であり、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体は各投与期間の１、８、１５および２２日目に投与され；前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、各投与期間の１日目と１５日目に投与される。
いくつかの実施形態では、投与期間は６週間であり、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体は各投与期間の１、８、１５、２２および２９日目に投与され；前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、各投与期間の１日目と１５日目に投与される。
いくつかの実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下注射または静脈内注射などの注射によって投与される。
いくつかの実施形態では、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体は、皮下注射または静脈内注射などの注射、好ましくは皮下投与によって投与される。
いくつかの実施形態では、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体、ならびに前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの投与が、毒性および副作用のために患者に不耐性をもたらす場合、該薬剤の用量および投与頻度を適切に変更することができる。
本開示に記載される実施形態において、前記組み合わせ投与は、任意に他の成分をさらに含み、該他の成分は、他の抗腫瘍剤などを含むが、これらに限定されない。
本開示はまた、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体と前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントとを患者に投与することを含む、腫瘍性疾患を治療するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、前記患者は、標準治療の失敗を経験したか、標準治療に不耐性であったか、または疾患が再発／進行した後はそれ以上の標準治療がなくなった。
本開示はまた、ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む、腫瘍性疾患を治療するための方法を提供する。
前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、単独で、または他の薬剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせて投与され得る。
ここで、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、上述したＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントである。
いくつかの実施形態では、前記方法は、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの固定用量を前記患者に投与することを含む。
投与される用量は患者の体重とは関係ない。
前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの固定用量は、４９０～２０００ｍｇ、好ましくは４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２８０ｍｇ、または１５００ｍｇ、より好ましくは６００ｍｇまたは７５０ｍｇから選択される。
前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの投与頻度は、２週間に１回または３週間に１回である。
いくつかの実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの固定用量は４９０～２０００ｍｇであり、投与頻度は２週間に１回または３週間に１回である；好ましくは、用量は４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２８０ｍｇまたは１５００ｍｇであり、投与頻度は２週間に１回である；または、用量は４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２８０ｍｇまたは１５００ｍｇであり、３週間に１回投与される；より好ましくは、用量は６００ｍｇまたは７５０ｍｇであり、投与頻度は２週間に１回または３週間に１回である。
いくつかの実施形態では、前記投与は、標的患者集団が以下の平均薬物動態（ｐｋ）分布を達成することを可能にする：
前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの薬物動態（ｐｋ）分布の場合、平均Ｃｍａｘは約２６９．７５μｇ／ｍＬ（±２０％）であり、かつ／または最大濃度に達するまでの時間の中央値（Ｔｍａｘ）は約０．５４時間（±２０％）（例えば、０．０８～約２時間）であり、かつ／または投与時（時間０）から投与後約２１時間までの平均血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２１）は、約１９８５．６１μｇ．ｄａｙ／ｍＬ（±２０％）であり、かつ／または投与時（時間０）から投与後の無限時間までの平均血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）は、約３５６８．４８μｇ．ｄａｙ／ｍＬ（±２０％）である。
本開示はまた、前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント、および１つ以上の薬学的な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物に関する。前記医薬組成物は、任意の薬学的に許容される剤形として処方され得る。例えば、それは、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ、注射剤（注射溶液、注射用滅菌粉末および注射用濃縮溶液を含む）、坐剤、吸入剤または噴霧剤として処方され得る。
本開示に記載のＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体とＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントとを含む医薬組成物は、単独で、または１つ以上の治療薬と組み合わせて投与され得る。
本開示はまた、本開示のＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体とＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントとがパッケージされているキットを提供する。
本開示において、ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与されるＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体は、それにより、抗腫瘍活性を増強し、腫瘍性疾患に対する治療効果を向上させる。
発明の詳細な説明
本開示で使用されるアミノ酸の３文字コードおよび１文字コードは、Ｊ． ｂｉｏｌ． ｃｈｅｍ，２４３，３５５８頁（１９６８年）に記載されているとおりである。
本明細書で使用される場合、「抗体」は、鎖間ジスルフィド結合によって一緒に接続された２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖により形成される４本のペプチド鎖構造である免疫グロブリンを指す。免疫グロブリン重鎖定常領域は、異なるアミノ酸組成および配列を示し、したがって、異なる抗原性を示す。したがって、免疫グロブリンは５つのタイプに分類され得るか、免疫グロブリンアイソタイプ、即ちＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと命名され得、その対応する重鎖はμ、δ、γ、αおよびε鎖である。ヒンジ領域のアミノ酸組成と重鎖ジスルフィド結合の数および位置に応じて、同じタイプのＩｇはさらに異なるサブタイプに分類され得、例えば、ＩｇＧはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４に分類され得る。軽鎖は、異なる定常領域に基づいて、κ（カッパ）鎖またはλ（ラムダ）鎖に分類され得る。Ｉｇの５つのタイプのそれぞれが、カッパ鎖またはラムダ鎖を有する。
本開示において、本開示に記載される抗体軽鎖は軽鎖定常領域をさらに含み得、該軽鎖定常領域は、ヒトまたはマウスのカッパ鎖、ラムダ鎖またはそれらのバリアントを含む。
本開示において、本開示に記載される抗体重鎖は重鎖定常領域をさらに含み得、該重鎖定常領域は、ヒトまたはマウスのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはそれらのバリアントを含む。
抗体の重鎖および軽鎖のＮ末端に隣接する約１１０アミノ酸は非常に可変的であり、可変領域（Ｆｖ領域）として知られている；Ｃ末端に近い残りのアミノ酸配列は比較的安定であり、定常領域として知られている。可変領域には、３つの超可変領域（ＨＶＲ）と４つの比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）が含まれる。抗体の特異性を決定する３つの超可変領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）としても知られている。軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の各々は、３つのＣＤＲ領域と４つのＦＲ領域からなり、アミノ末端からカルボキシル末端への順序は次のとおりである：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４。軽鎖の３つのＣＤＲ領域はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を指し、重鎖の３つのＣＤＲ領域はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を指す。本開示に記載の抗体または抗原結合フラグメントのＬＣＶＲ領域およびＨＣＶＲ領域のＣＤＲアミノ酸残基の番号および位置は、既知のＫａｂａｔナンバーリング基準に準拠している。
本開示の抗体には、マウス抗体、キメラ抗体およびヒト化抗体、好ましくはヒト化抗体が含まれる。
ＣＤＲ移植抗体としても知られる用語「ヒト化抗体」は、マウスＣＤＲ配列をヒト抗体可変領域フレームワークに移植することによって生成される抗体、即ち、異なるタイプのヒト生殖細胞系列抗体フレームワーク配列において産生される抗体を指す。ヒト化抗体は、多数のマウスタンパク質成分を有するキメラ抗体によって誘導される抗体可変領域に対する強い応答を回避する。そのようなフレームワーク配列は、生殖細胞系列抗体遺伝子配列をカバーする公共のＤＮＡデータベースまたは公開された参考文献から取得することができる。例えば、ヒト重鎖および軽鎖可変領域遺伝子の生殖細胞系列ＤＮＡ配列は、「ＶＢａｓｅ」ヒト生殖細胞系列配列データベース（ｗｗｗ．ｍｒｃｃｐｅ．ｃｏｍ．ａｃ．ｕｋ／ｖｂａｓｅ）、ならびに、Ｋａｂａｔ， ＥＡら，１９９１年 Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， 第５版に見出すことができる。免疫原性の低下によって引き起こされる活性の低下を回避するために、ヒト抗体可変領域中のフレームワーク配列は最小限の逆変異（ｒｅｖｅｒｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ）または復帰変異（ｂａｃｋ ｍｕｔａｔｉｏｎ）を受けて、活性を維持することができる。本開示のヒト化抗体は、ファージディスプレイによってＣＤＲ親和性成熟が行われるヒト化抗体も含む。
本開示に記載される「その抗原結合フラグメント」は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびＦｖフラグメント、ならびに抗原結合活性を有するＳｃＦｖフラグメントを指す；それは、本開示に記載されている抗体の配列番号１～配列番号１２から選択される１つ以上のＣＤＲ領域を含む。定常領域のない抗体の重鎖および軽鎖可変領域を含むＦｖフラグメントは、すべての抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。一般に、Ｆｖ抗体はＶＨドメインとＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーも含み、抗原結合に必要な構造を形成することができる。異なるリンカーを使用して、２つの抗体の可変領域を接続し、ポリペプチド鎖を形成することもでき、該ポリペプチド鎖は一本鎖抗体または一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）と呼ばれる。本開示で使用される「ＰＤ－Ｌ１への結合」という用語は、ヒトＰＤ－Ｌ１と相互作用する能力を指す。本開示に記載される「抗原結合部位」という用語は、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントによって認識される、抗原上に存在する個別の三次元空間部位を指す。
本開示で使用される「タンパク質複合体」または「複合体タンパク質」は、２つの異なる単量体タンパク質を結合することによって形成されるタンパク質を指す。本開示のタンパク質複合体を形成する「単量体タンパク質」（すなわち、可溶性融合タンパク質（Ｉ）および可溶性融合タンパク質（ＩＩ））は、融合タンパク質または非融合タンパク質であり得る。
本開示に記載される「融合タンパク質」は、２つ以上の遺伝子のコード領域を接続し、遺伝子組換え法、化学的方法または他の適切な方法を介して同一の調節配列の制御下でその組換え遺伝子を発現することによって得られるタンパク質産物を指す。本開示のいくつかの実施形態では、可溶性融合タンパク質（Ｉ）は、Ｆｃフラグメントなどの生物学的に活性なポリペプチドに融合したまたは融合していないＩＬ－１５またはそのバリアントを発現させることによって得られる単量体タンパク質であり；可溶性融合タンパク質（ＩＩ）は、Ｆｃフラグメントなどの生物学的に活性なポリペプチドに融合したまたは融合していないＩＬ－１５Ｒαまたはそのバリアントを発現させることによって得られる単量体タンパク質である。本開示の融合タンパク質内で、２つ以上の遺伝子のコード領域は、ペプチドリンカーをコードする配列を介して、１つ以上の位置で互いに融合され得る。ペプチドリンカーを使用して、本開示の融合タンパク質を構築することもできる。
「投与」または「治療」は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器、または生体液に適用される場合、外因性の医薬品、治療薬、診断薬、または組成物を動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器、または生体液と接触させることを指す。「投与」および「治療」は、例えば、治療方法、薬物動態学的方法、診断方法、研究方法および実験方法を指すことができる。細胞の治療は、試薬を細胞と接触させること、ならびに試薬を流体と接触させることを含み、該流体は細胞と接触している。「投与」または「治療」は、例えば細胞の、試薬、診断、結合組成物または別の細胞による、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの治療も意味する。「治療」は、ヒト、獣医、または研究対象に適用される場合、治療的処置、予防的または予防的措置（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｓ）、研究および診断への適用を指す。
「治療する」とは、（本開示の結合化合物のいずれかを含む組成物などの）治療薬を、該治療薬が既知の治療活性を有する１つ以上の疾患症状を有する患者に、内部的にまたは外部的に適用することを意味する。典型的には、該治療薬は、治療対象の患者または集団における１つ以上の疾患症状を緩和し、臨床的に測定可能な程度までそのような症状の退行を誘導するかまたはその進行を阻害する量で効果的に投与される。特定の疾患症状を緩和するのに有効な治療薬の量（「治療有効量」とも呼ばれる）は、患者の病状、年齢および体重、ならびに患者において所望の反応を誘発するその治療薬の能力などのさまざまな要因によって変動する可能性がある。疾患の症状が緩和されたかどうかは、その症状の重症度または進行状況を評価するために医師または他の熟練した医療提供者によって通常使用される任意の臨床測定によって評価することができる。本開示の実施形態（例えば、治療方法または製品）は、全ての患者の標的疾患症状を緩和するのに効果的ではないかもしれないが、スチューデントのｔ検定、カイ２乗検定、マンおよびホイットニー（Ｍａｎｎ ａｎｄ Ｗｈｉｔｎｅｙ）によるＵ検定、クラスカル－ウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ）検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール－タプストラ（Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ）検定、およびウィルコクソン検定などの当該技術分野で既知の任意の統計的試験によって決定される統計的に有意な数の患者において標的疾患症状を緩和するはずである。
本開示に記載される「組み合わせ」とは、投与モードを意味し、両方の薬剤が薬理学的効果を示す特定の期間内に、少なくとも１用量のＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体と、少なくとも１用量のＰＤ－Ｌ１抗体または抗原結合フラグメントとを投与することを指す。前記期間は、１回の投与期間内、好ましくは４週間以内、３週間以内、２週間以内、１週間以内、または２４時間以内、より好ましくは１２時間以内であり得る。ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体と、ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントとは、同時にまたは逐次的に投与することができる。そのような期間内に、ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体と、ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントとが同じまたは異なる投与経路を介して投与される治療が含まれる。本開示の組み合わせ投与モードは、同時投与、別個の製剤の同時投与、および別個の製剤の逐次投与からなる群から選択される。
「有効量」は、疾病の症状または徴候を改善または予防するのに十分な量を包含する。有効量は、診断を可能または容易にするのに十分な量も意味する。特定の患者または獣医学的対象についての有効量は、治療される状態、患者の全体的な健康状態、投与経路および投与量、ならびに副作用の重症度などの要因に応じて変動し得る。有効量は、重大な副作用または毒性作用を回避する最大用量または投与プロトコルであり得る。
例１のマウス結腸癌細胞ＭＣ３８／Ｈ１１を皮下移植した腫瘍モデルにおける、腫瘍体積に対する単独でまたは組み合わせて投与されたＩＬ－１５融合タンパク質およびＰＤ－Ｌ１抗体の効果を示す図である。 例１のマウス結腸癌細胞ＭＣ３８／Ｈ１１を皮下移植した腫瘍モデルにおける、相対腫瘍体積に対する単独でまたは組み合わせて投与されたＩＬ－１５融合タンパク質およびＰＤ－Ｌ１抗体の効果を示す図である。 例３におけるＰＤ－Ｌ１抗体のＣ１Ｄ１５受容体占有率を示す図である。 例３におけるＰＤ－Ｌ１抗体のＣ１Ｄ２１受容体占有率を示す図である。 例３における、ＰＤ－Ｌ１抗体の最小有効濃度との観察値およびシミュレーション値の比較を示す図である。
例１：マウスにおける、マウス結腸癌細胞ＭＣ３８／Ｈ１１の移植腫瘍に対する、（組み合わせて投与されたまたは単独投与された）ＩＬ－１５タンパク質複合体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体の治療効果に関する研究
１．試験薬
ＩＬ－１５融合タンパク質：その配列はＮｏ．３に示すとおりであり、可溶性融合タンパク質（Ｉ）（配列番号１４）および可溶性融合タンパク質（ＩＩ）（配列番号１７）からなる。調製方法：注射用水１．０ｍＬをＩＬ－１５融合タンパク質の凍結乾燥粉末（１．０ｍｇ）に注入し、完全に溶解させることによって１．０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。１．５ｍＬの１．０ｍｇ／ｍＬＩＬ－１５融合タンパク質溶液に１３．５ｍＬの生理食塩水を加え、完全に混合して、２０ｍＬの０．０７５ｍｇ／ｍＬ溶液を得た。０．２５ｍＬの１．０ｍｇ／ｍＬＩＬ－１５融合タンパク質溶液に９．７５ｍＬの生理食塩水を加え、よく混合して、１０ｍＬの０．０２５ｍｇ／ｍＬ溶液を得た。
ＰＤ－Ｌ１抗体：その重鎖配列は配列番号９であり、その軽鎖配列は配列番号１１である。調製方法：０．８ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬＰＤ－Ｌ１抗体溶液に１９．２ｍＬの５％グルコース溶液を加え、よく混合して、２０ｍＬの２ｍｇ／ｍＬ溶液を得た。
ｈＩｇＧ１：０．０７５ｍｇ／ｍＬ溶液を生理食塩水で調製した。
ｈＩｇＧ４－Ｆｃ：２ｍｇ／ｍＬ溶液を５％グルコース溶液で調製した。
２．実験動物
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８～１０週齢、雌）は、浙江チャールズリバー実験動物テクノロジー有限公司から購入した。実験動物証明書番号：１８０６２８００１３。給餌環境：ＳＰＦレベル；温度：温度は２０～２６℃に制御された；相対湿度：相対湿度は４０％～７０％に制御された；光：自動照明、１２／１２時間の明／暗サイクル。
３．実験手順
１×１０６個のＭＣ３８／Ｈ１１マウス結腸癌細胞（マウス内因性ＰＤ－Ｌ１をＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９テクノロジーを使用してマウス結腸癌細胞株ＭＣ３８からノックアウトし、次にヒトＰＤ－Ｌ１遺伝子を導入してＭＣ３８細胞にヒトＰＤ－Ｌ１を安定的に発現させた。Ｈ－１１はスクリーニング後に構築されたモノクローナル細胞株である）をマウスの左脇の下に注射した。腫瘍が平均体積５０～１００ｍｍ３に成長したとき、６３匹のマウスを７つの群に分けた：陰性対照群（コントロール）、ＰＤ－Ｌ１抗体２０ｍｇ／ｋｇ群、ＩＬ－１５融合タンパク質０．７５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）群、ＩＬ－１５融合タンパク質０．７５ｍｇ／ｋｇ（皮下）群、ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＩＬ－１５融合タンパク質２０＋０．２５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）群、ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＩＬ－１５融合タンパク質２０＋０．７５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）群、およびＰＤ－Ｌ１抗体＋ＩＬ－１５融合タンパク質２０＋０．７５ｍｇ／ｋｇ（皮下）群（各群に９匹の動物）。対応する濃度の試験物質を、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で各群に投与した。体重および腫瘍体積を週に２回測定し、投与期間は２５日間であった。２６日目に、体重および腫瘍体積を測定し、相対腫瘍体積（ＲＴＶ）および相対腫瘍成長速度（Ｔ／Ｃ）を計算し、統計分析に供した。計算式は次のとおりある：
（１）ＴＶ（腫瘍体積）＝１／２×ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長さと幅を表す）；
（２）ＲＴＶ（相対腫瘍体積）＝Ｖｔ／Ｖ０（式中、Ｖ０は群化の日（すなわち、ｄ０）に測定された腫瘍体積を指し、Ｖｔは毎回測定された腫瘍体積を指す）；
（３）Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（式中、ＴＲＴＶは治療群のＲＴＶを指し、ＣＲＴＶは対照群のＲＴＶを指す）；
（４）ＴＧＩ（腫瘍成長阻害）（％）＝（１－ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ）×１００％（式中、ＴＲＴＶは治療群のＲＴＶを指し、ＣＲＴＶは対照群のＲＴＶを指す）。
４．実験結果
Figure 2022512139000007
実験結果は、ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせたＩＬ－１５融合タンパク質０．２５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）、０．７５ｍｇ／ｋｇ（静脈内および皮下）が、マウスにおけるＭＣ３８／Ｈ１１マウス結腸癌細胞の皮下移植腫瘍の成長に対するＰＤ－Ｌ１抗体の阻害効果を大幅に改善できることを示している。
例２：進行性悪性腫瘍患者を対象とした、ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせたＩＬ－１５融合タンパク質の耐性、安全性、薬物動態および薬力学に関する第Ｉ相臨床試験
１．試験薬
ＩＬ－１５融合タンパク質：その配列はＮｏ．３に示すとおりであり、可溶性融合タンパク質（Ｉ）（配列番号１４）および可溶性融合タンパク質（ＩＩ）（配列番号１７）からなる。仕様：１ｍｇ／バイアル。
ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号９の重鎖配列と配列番号１１の軽鎖配列を有する。仕様：６００ｍｇ／バイアル。
２．登録対象
（１）１８～７０歳、男性および女性；
（２）組織病理学または細胞診によって進行性／転移性悪性腫瘍と診断された患者；
（３）標準治療の失敗を経験した、または標準治療に不耐性であった患者で、疾患の再発／進行後は標準治療がなくなった患者。
３．投与方法
スクリーニング後の適格な対象には、ＩＬ－１５融合タンパク質とＰＤ－Ｌ１抗体が投与された。
ＩＬ－１５融合タンパク質は、静脈内注入により１μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇもしくは１０μｇ／ｋｇで、または皮下注射により３μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇもしくは２０μｇ／ｋｇで週に１回投与された；ＰＤ－Ｌ１抗体は、２週間に１回、６００ｍｇの静脈内注入によって投与された。投与中、ＩＬ－１５融合タンパク質は、最初に単剤負荷（ｓｉｎｇｌｅ－ａｇｅｎｔ ｌｏａｄｉｎｇ）として２週間または４週間投与され、次にＩＬ－１５融合タンパク質は、ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて投与された。
例３：進行性固形腫瘍患者を対象とした、ＰＤ－Ｌ１抗体の耐性、安全性、薬物動態および薬力学に関する第Ｉ相臨床試験
１．試験薬
ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号９の重鎖配列と配列番号１１の軽鎖配列を有する。仕様：６００ｍｇ／バイアル。
２．登録対象
（１）１８歳以上；
（２）組織学または細胞診によって転移性または局所進行性固形腫瘍と診断された患者；
（３）標準治療の失敗を経験した患者、または既存の抗腫瘍治療の効果がなかった患者。
３．投与方法
スクリーニング後の適格な対象にはＰＤ－Ｌ１抗体が投与され、３週間ごとが投与期間と見なされた。各投与期間の１日目に、ＰＤ－Ｌ１抗体が、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量で３０分以内に静脈内注入によって投与された。
４．実験結果
用量制限毒性（ＤＬＴ）はどの用量レベルでも観察されなかった。病勢コントロール率は４０．０％、客観的奏効率は８．６％であった。薬物動態データを下の表に示す。
Figure 2022512139000008
試験患者の体重：
Figure 2022512139000009
各投与群の治療効果および副作用は以下のとおりである。ＰＤ－Ｌ１抗体の治療効果および副作用は、用量の増加と有意に相関していない。
Figure 2022512139000010
Figure 2022512139000011
全血サンプルが投与後の患者から採取され、末梢血Ｔ細胞表面のＰＤ－Ｌ１受容体占有率（ＲＯ）がフローサイトメトリーを使用してＰＤ－Ｌ１抗体の投与後に検出され（図３）、ＰＤ－Ｌ１抗体の最小有効濃度は約７０μｇ／ｍＬであることが確認された。次の表に示すように、患者の血中薬物濃度は２コンパートメントモデルにフィッティングされ、一連のトラフ濃度が固定用量投与法におけるさまざまな用量に対して得られた。
Figure 2022512139000012
ＰＤ－Ｌ１抗体の血中薬物濃度を最小有効濃度と比較した。Ｑ３Ｗ ４９０ｍｇレジメンを除くすべての投与レジメンで、最小血中薬物濃度はすべてＰＤ－Ｌ１抗体の最小有効濃度よりも高く、すべての投与レジメンが臨床治療のニーズを満たすことができることを示している。したがって、ＰＤ－Ｌ１抗体は固定用量モードで投与することができる。
いくつかの実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖配列と、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する軽鎖配列を含む。
本開示に記載される「その抗原結合フラグメント」は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびＦｖフラグメント、ならびに抗原結合活性を有するＳｃＦｖフラグメントを指す；それは、本開示に記載されている抗体の配列番号１～配列番号６から選択される１つ以上のＣＤＲ領域を含む。定常領域のない抗体の重鎖および軽鎖可変領域を含むＦｖフラグメントは、すべての抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。一般に、Ｆｖ抗体はＶＨドメインとＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーも含み、抗原結合に必要な構造を形成することができる。異なるリンカーを使用して、２つの抗体の可変領域を接続し、ポリペプチド鎖を形成することもでき、該ポリペプチド鎖は一本鎖抗体または一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）と呼ばれる。本開示で使用される「ＰＤ－Ｌ１への結合」という用語は、ヒトＰＤ－Ｌ１と相互作用する能力を指す。本開示に記載される「抗原結合部位」という用語は、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントによって認識される、抗原上に存在する個別の三次元空間部位を指す。

Claims (18)

  1. 腫瘍性疾患の予防または治療のための薬剤の調製における、ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせたＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体の使用。
  2. 前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントのいずれか１つは、以下のＣＤＲ領域配列またはその変異体配列：
    抗体重鎖可変領域ＨＣＤＲ領域配列：配列番号１～３；および
    抗体軽鎖可変領域ＬＣＤＲ領域配列：配列番号４～６
    から選択されるＣＤＲを含み；特に、
    ＨＣＤＲ１は、
    ＳＹＷＭＨ 配列番号１
    から選択され、
    ＨＣＤＲ２は、
    ＲＩＸ１ＰＮＳＧＸ２ＴＳＹＮＥＫＦＫＮ 配列番号２
    から選択され、
    ＨＣＤＲ３は、
    ＧＧＳＳＹＤＹＦＤＹ 配列番号３
    から選択され、
    ＬＣＤＲ１は、
    ＲＡＳＥＳＶＳＩＨＧＴＨＬＭＨ 配列番号４
    から選択され、
    ＬＣＤＲ２は、
    ＡＡＳＮＬＥＳ 配列番号５
    から選択され、
    ＬＣＤＲ３は、
    ＱＱＳＦＥＤＰＬＴ 配列番号６
    から選択され；
    ここで、Ｘ１は、ＨまたはＧから選択され、好ましくはＧであり；Ｘ２は、ＧまたはＦから選択され、好ましくはＦである、請求項１に記載の使用。
  3. 前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの前記重鎖可変領域配列は配列番号７であり、前記軽鎖可変領域配列は配列番号８である、請求項２に記載の使用。
  4. 前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、更に、ヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４またはそれらのバリアントの重鎖定常領域を含み、好ましくはヒトのＩｇＧ２またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含み、より好ましくはＦ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ変異を有するＩｇＧ４の重鎖定常領域を含み；前記ヒト化抗体軽鎖は、更に、ヒトのカッパ鎖、ラムダ鎖またはそれらのバリアントの定常領域を含む、請求項３に記載の使用。
  5. 前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの前記重鎖配列は配列番号９であり、前記軽鎖配列は配列番号１１である、請求項４に記載の使用。
  6. 前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群から選択され、好ましくはヒト化抗体である、請求項１に記載の使用。
  7. 前記ＩＬ－１５タンパク質複合体は、可溶性融合タンパク質（Ｉ）および可溶性融合タンパク質（ＩＩ）から構成され；前記可溶性融合タンパク質（Ｉ）は、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはその機能的フラグメントを含み；前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）は、ＩＬ－１５Ｒαポリペプチドまたはその機能的フラグメントを含み；前記可溶性融合タンパク質（Ｉ）または前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）の１つ以上のアミノ酸部位はＣｙｓに変異され、当該Ｃｙｓは、前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）または可溶性融合タンパク質（Ｉ）の対応するアミノ酸部位のＣｙｓとジスルフィド結合を形成する、請求項１に記載の使用。
  8. 前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）は、Ｆｃフラグメントまたはその変異体をさらに含み；好ましくは、前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）は、前記ＦｃフラグメントのＮ末端に接続されたＩＬ－１５Ｒαポリペプチドまたはその機能的フラグメントから構成され；より好ましくは、前記Ｆｃフラグメントは配列番号１３として示される、請求項７に記載の使用。
  9. 前記可溶性融合タンパク質（Ｉ）の配列は配列番号１４である、請求項７に記載の使用。
  10. 前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）の配列は、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７および配列番号１８からなる群から選択される、請求項７～９のいずれか一項に記載の使用。
  11. 前記ＩＬ－１５タンパク質複合体は、前記可溶性融合タンパク質（Ｉ）および前記可溶性融合タンパク質（ＩＩ）の以下の組み合わせから選択される、請求項７に記載の使用。
    Figure 2022512139000013
  12. 前記ＩＬ－１５タンパク質複合体は、前記ＩＬ－１５（Ｌ５２Ｃ）（配列番号１４）可溶性融合タンパク質（Ｉ）およびＩＬ－１５Ｒα－Ｓｕｓｈｉ＋（Ｓ４０Ｃ）－Ｆｃ（配列番号１７）可溶性融合タンパク質（ＩＩ）の組み合わせから選択される、請求項８に記載の使用。
  13. 前記腫瘍性疾患は、悪性腫瘍および良性腫瘍からなる群から選択され、好ましくは黒色腫、皮膚癌、腎細胞癌、肝臓癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、膠芽腫、卵巣癌、前立腺癌、血液悪性腫瘍、尿路上皮／膀胱癌、肺癌、食道癌および頭頸部癌からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用。
  14. 前記腫瘍は、進行性腫瘍、再発および難治性腫瘍、化学療法剤の治療の失敗を経験したおよび／または再発した腫瘍、放射線療法の失敗を経験したおよび／または再発した腫瘍、標的薬剤の治療の失敗を経験したおよび／または再発した腫瘍、ならびに免疫療法の失敗を経験したおよび／または再発した腫瘍からなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用。
  15. 前記腫瘍は、進行性または転移性悪性腫瘍から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用。
  16. 前記ＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体の用量は、１μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇ、好ましくは１μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇまたは２０μｇ／ｋｇから選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用。
  17. 前記ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの用量は、５０ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは６００ｍｇまたは７５０ｍｇから選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用。
  18. 請求項１のＩＬ－１５またはそのタンパク質複合体、ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
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