JP2022510470A - 経口シン・フィルム - Google Patents
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Abstract
経口可溶性フィルムは、第1の薬学的活性成分；イオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート；並びに、マトリックス及び／又は結合剤、を含む少なくとも1つの層を含む。第1の薬学的活性成分（例えば、前記フィルム中に分散又は溶解している）を、並びにイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネートを、提供することによって、第1の活性成分の即時放出、並びに第2の活性成分の制御された、持続した、及び／又は遅延した放出、が可能になる。【選択図】図１
Description
薬物送達システム、及び特に、経口シン・フィルムの形態の薬物送達システムに関する。
多くの医学的な及び／又は病理学的な症状は、対象に化学的な及び／又は薬学的な物質又は薬物を投与することを必要とする。薬物の送達を必要とする一般的な適用の例は、疼痛の治療である。
モルヒネを投与することは、重度の疼痛に対する「ゴールド・スタンダード」の治療である、と一般的に認められている。国(英国)の保健機関及び世界保健機関(WHO)は、モルヒネを投与することを、成人の進行がんにおける重度の疼痛に対する第一選択の治療として(Scottish Intercollegiate Guidelines Network, Control of pain in adults with cancer. SIGN Guideline No. 106., SIGN, Edinburgh, 2008)、及び医学的な疾患により中等度から重度の疼痛が持続する小児に対する第一選択の治療として(World Health Organization, WHO Guidelines on the Pharmacological Treatment of Persisting Pain in Children with Medical llnesses, World Health Organization, Geneva, 2012)、推奨してきている。
中等度から重度の疼痛における鎮痛薬としてモルヒネを適用することと同様に、モルヒネは、呼吸困難を症状(symptom)として経験している、一般的ながん患者の約半数への、緩和ケアの一環として息切れを治療することにも一般的に使用されている（D.J. Dudgeon, L. Kristjanson, J.A. Sloan, M. Lertzman, K. Clement, Dyspnea in cancer patients; prevalence and associated factors, J Pain Symptom Manag, 21 (2001) 95-102）。また、慢性心不全の呼吸困難を治療することにおける、低用量オピオイド（例えば、モルヒネなど）を適用外使用することについても、緩和治療の一環として、国のガイドラインの中で推奨されている(SIGN, Management of chronic heart failure. SIGN Guideline No. 95., SIGN, Edinburgh, 2007)。また、調節された放出の製剤として投与されたモルヒネは、慢性心不全においても推奨されている(D.C. Currow, C. McDonald, S. Oaten, B. Kenny, P. Allcroft, P. Frith, M. Briffa, M.J. Johnson, A.P. Abernethy, Once-daily opioids for chronic dyspnea: a dose increment and pharmacovigilance study, Journal of Pain and Symptom Management, 42 (2011) 388-399)。また、徐放性経口モルヒネ製剤は、定常的な血中濃度を維持することができ、それ故に離脱症状(symptom)を回避することができるので、高用量モルヒネを中止するに際して、有益であることも示されてきている(A. Ahmed, H. Khurana, V. Gogia, S. Mishra, S. Bhatnagar, Use of sustained release oral morphine as a bridge in withdrawal of morphine in patients on high doses of oral immediate release morphine for cancer pain, The American journal of hospice & palliative care, 27 (2010) 413-415)。多くの持続的な放出の経口モルヒネ製品を1日2回服用する、という利便性により、患者のコンプライアンスは促進される一方、血中レベルも持続され、疼痛管理及び症状(symptom)のコントロールを改善することができる(C.M. Amabile, B.J. Bowman, Overview of oral modified-release opioid products for the management of chronic pain, The Annals of pharmacotherapy, 40 (2006) 1327-1335)。
しかしながら、利用可能な認可されたモルヒネの経口投薬剤型には、それらの限界がある。錠剤(Sevredol(登録商標)、Morphgesic(登録商標)、MST(登録商標) Continus(登録商標))又はカプセル剤(Zomorph(登録商標)、MXL(登録商標))のような固形形態は、嚥下困難を有する患者にとって問題となることがある。嚥下障害は緩和治療を受けている患者によくみられる問題であり、終末期ケアの重要な側面である。小児集団でも固形経口投薬剤型の嚥下がより困難であることが多い；欧州医薬品庁は、錠剤／カプセル剤が、2歳未満の小児に使用可能又は適用可能であるとは考えていない（Committee for medicinal products for human use (CHMP), Reflection paper: formulations of choice for the paediatric population, in, 2006）。2～6歳の小児は、発達及び錠剤サイズに依存して、様々な受容性を示す(A. Zajicek, M.J. Fossler, J.S. Barrett, J.H. Worthington, R. Ternik, G. Charkoftaki, S. Lum, J. Breitkreutz, M. Baltezor, P. Macheras, M. Khan, S. Agharkar, D.D. MacLaren, A report from the pediatric formulations task force: perspectives on the state of child-friendly oral dosage forms, AAPS J, 15 (2013) 1072-1081)。経口液剤(Oramorph(登録商標))は、ある嚥下障害の患者には有用であるが、体積を正しく測る必要がある。小児科では、年齢に適応した認可された薬物製剤が無いと、大人用医薬品を小児において適応外使用することが広まっている。濃縮液体製剤の非常に小さい体積を測定する必要があることによって、又は市販品を希釈する若しくは再構成する必要があることによって、この集団において不正確に投薬されることがある。加えて、多くの液体薬物製剤、例えばOramorph (登録商標)は、小児患者において望ましくない又は毒性作用を有し得るアルコール又は防腐剤のような賦形剤を含有する必要がある(V. Fabiano, C. Mameli, G.V. Zuccotti, Paediatric pharmacology: remember the excipients, Pharmacol Res, 63 (2011) 362-365)。MST(登録商標) Continus(登録商標) (Napp Pharmaceuticals Ltd.; Cambridge)は、モルヒネの放出を調節して投与するための、懸濁として再構成する顆粒として入手できる。1日2回の調製で良いことは魅力的ではあるが、この製剤は、投与する前に更なる操作を再び必要とする。製造業者の指示によれば、少なくとも10～30mLの水中に、前記顆粒を分散させる、とある(Napp Pharmaceuticals Limited, MST Continus suspensions 20, 30, 60, 100 and 200 mg - Summary of Product Characteristics (SPC), in: electronic Medicines Compendium (eMC), 2014)。より少ない用量（例えば、小児科での、より少ない用量）については、より少ないアリコートが必要とされることがあるが、これは小さい体積を正確に測定することに依存するだけでなく、顆粒が沈降する又は懸濁が不均一になることから、用量が不正確になることがある。これらの理由のために、モルヒネをより効果的に送達するための革新的な製剤化の戦略が、引き続き必要とされている。
モルヒネのような半減期の短い一部の薬物の、血中濃度-時間プロファイルを最適化する、及び／又は投薬頻度を減少させるために、製剤化をする者は、胃腸管内で、投薬剤型からの薬物放出を遅延させる又は延長させる新規な技術の開発を模索してきた。いくつかの例として、ゆっくりと溶解するマトリックス内に薬物を捕捉すること、錠剤にコーティングを加えて、pH依存の溶解性を有するようにすること、及び薬物放出を制御するための半透膜を使用する浸透圧制御システム、が挙げられる(M.J. Rathbone, J. Hadgraft, M.S. Roberts, Recent advances and future directions in modified-release delivery systems for oral administration, in: Modified-Release Drug Delivery Technology, Taylor & Francis, 2002)。
物質を患者に対して経口的に投与する既知の方法は、経口シン・フィルム(Oral Thin Film (OTF))を使用することによる。用語「経口シン・フィルム(Oral Thin Film)」は当技術分野で知られている用語であり、用語「シン(thin)）」は、相対的な用語として理解されず、当業者によって広く理解されている製品のタイプを指す、認識される句「経口シン・フィルム」の一部として、認識される意味を有するものとして、単に理解される。同じタイプの製品を記述するための他の同義用語は、「経口溶解性フィルム(Oral Dissolvable Films)」、「シン溶解性フィルム(Thin Dissolving Films)」、「経口散布性フィルム(Orodispersible Films)」、「経口消耗性フィルム(Orally Consumable Films)」、「経口薬物ストリップ(Oral Drug Strips)」又は「経口フィルム(Oral Films)」である。
OTFは、対象の口腔内で迅速に溶解可能であり、主に水溶性フィルム形成ポリマーから構成される。OTFは、最初に呼気清浄剤として開発され、活性医薬成分(active pharmaceutical ingredient (API))を経口送達することへと進歩してきた。およそ郵便切手の大きさであるが、それらは、対象の口の中に置かれると、噛むこと又は水を飲むことを必要とせずに、唾液中に迅速に溶解する。これらのフィルムは、最小限の食品又は医薬品グレードの賦形剤を使用して製剤化される、及び安価に製造される。薬物送達のための代替の固形プラットホームとして、防腐剤又は溶媒を必要とせずに、これらのフィルムを製剤化することができる；即ち、（液体製剤を投与することことにより、有害かもしれない賦形剤への曝露がもたらされることがある場合）小児での薬物送達のための魅力的な選択肢である。
典型的には、経口シン・フィルムで、5～30%の薬物搭載(drug loading)を達成できる、及び前記フィルムの寸法を調節することにより、ターゲットの薬物含量を容易に制御することができる(R.P. Dixit, S.P. Puthli, Oral strip technology: overview and future potential, J Control Release, 139 (2009) 94-107)。一般的に、経口シン・フィルムのターゲットの表面積は、実用的な用量の投与を可能にするために5～20 cm2である(A. Arya, A. Chandra, V. Sharma, K. Pathak, Fast dissolving oral films: an innovative drug delivery system and dosage form, Int J ChemTech Res, 2 (2010) 576-583)。また、フィルムの厚さを容易に制御することもできる。種々の崩壊速度及び放出速度又は粘膜接着特性を有する、数多くの種々のフィルム形成ポリマーが利用可能である。多くの味覚マスキング技術、並びに甘味剤及び香味剤を含ませて、許容できる、味の良い薬物送達システムを生成することができる。
イオン交換樹脂(ion exchange resin "IER")は、正に又は負に荷電した部位（交換反応において、反対の電荷を有するイオンを捕捉することができる）を含む、水に不溶性の高分子化合物である。このプロセスを経て、イオン交換樹脂に、薬物分子を「搭載(loaded)」して、レジネートとして知られる薬物-樹脂複合体を形成することができる(R.N. Shamma, E.B. Basalious, R.A. Shoukri, Development and optimization of a multiple-unit controlled release formulation of a freely water soluble drug for once-daily administration, International journal of pharmaceutics, 405 (2011) 102-112)。イオン交換樹脂は、様々な粒子サイズで入手可能であり、良好な力学的強度及び物理化学的安定性を示す。
PCT出願公開第WO 01/70194号(BESSら)は、薬学的活性薬剤、及び薬学的活性薬剤のための味覚マスキング剤として使用されるイオン交換樹脂、を含む経口消耗性フィルムを開示している。
PCT出願公開第WO 2013/171146号(LI)は、レジネート中にオピオイド・アゴニストを含有する制御された放出の層を有する経口フィルムを開示し、前記フィルムは、鎮静剤を違法に抽出することを回避するために、オピオイド・アンタゴニストを含有する別個の粘膜接着層を有する。
PCT出願公開第WO 2009/099830号(BUNICKら)は、2つ以上のセグメント化された部分を含み、セグメント化された部分上に分配された活性成分を含む、食べられるフィルムを開示している。
本発明の目的は、従来技術に関連する、前述の問題のうちの少なくとも1つを回避又は軽減することである。
第1の態様によれば、以下を含む少なくとも1つの層を含む経口可溶性フィルムが提供される：
第1の薬学的活性成分；
イオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート；並びに
マトリックス及び／又は結合剤。
第1の薬学的活性成分；
イオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート；並びに
マトリックス及び／又は結合剤。
前記第1の薬学的活性成分及び前記第2の薬学的活性成分は、同じであることがある、又は異なることがある。
前記第1の薬学的活性成分を、前記フィルム上に（例えば、その表面上に）、提供又は適用（例えば、インプリント(imprinted)、コーティング(coated)、スプレッド(spread)など）してもよい。前記第1の薬学的活性成分を、前記フィルム内に、提供又は組み込ませてもよい（例えば、吸収(absorbed)、分散(dispersed)、又は溶解(dissolved)させてもよい）。前記第1の薬学的活性成分を、前記フィルム内に均質に提供又は組み込ませてもよい（例えば、均質に吸収、分散、又は溶解させてもよい）。
前記レジネートを、前記フィルム中に（例えば、前記少なくとも1つの層中に）、分散させてもよい（例えば、不均一に分散させてもよい）。
前記第1の薬学的活性成分を、前記フィルム中に（例えば、前記少なくとも1つの層中に）、約0.1～50重量%（例えば、約1～20重量%、典型的には、約2～10重量%）の量で提供することがある。
前記レジネートを、前記フィルム中に（例えば、前記少なくとも1つの層中に）、約1～50重量%（例えば、典型的には、約5～20重量%）の量で提供することがある。
前記レジネート中の、第2の薬学的活性成分と樹脂の比率(重量比)は、約2:1～1:5、典型的には、約1:1～1:2（例えば、約1:1.5）であることがある。
前記フィルム（例えば、少なくとも1つの層）は、マトリックス及び／又は結合剤を含むことがある。好ましくは、前記フィルムは、ポリマー・マトリクスを含むことがある。前記マトリックスは、前記フィルムの残りの成分に対する（例えば、少なくとも、前記第1の薬学的活性成分及び前記レジネートに対する）結合剤として作用することが可能なことがある。
有利であるように、前記マトリックスは、溶解可能なポリマー・マトリックスを含むことがある。
好ましくは、前記マトリックスは、対象の口腔内で、溶解、崩壊、及び／又は分解することがある。
典型的には、前記マトリクス・ポリマーは、セルロース系ポリマー及び／又はその誘導体（例えば、1種以上の、合成又は天然ゴム、セルロース誘導体［セルロース、エチル・セルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど］、多糖類［プルラン、カラギーナン、アルギン酸及び／又はその塩、ペクチン、キサンタンガム及び／又はその誘導体、澱粉及び／又はその誘導体など］)を含むことがある。
前記マトリクス・ポリマーは、合成ポリマー（例えば、アクリル酸(コ)ポリマー及び／又はその誘導体、ポリアルキレン・グリコール、ポリビニル・ピロリドン、ポリビニル・アルコール、カルボキシビニル・ポリマー、及び／又はそれらの誘導体など）を含むことがある。
当業者は、前記マトリクスは、1種以上のポリマー、又はポリマーの組合せを含むことがあり、これらは、製造するフィルムが所望の特性（例えば、強度及び／又は可撓性などの所望の力学的特性、並びに対象の口腔内での所望の溶解速度など）を達成するように選択されることがある、ということを理解するであろう。
前記フィルム中（例えば、前記少なくとも1つの層中）に分散又は溶解された第1の薬学的活性成分、並びにイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート、によって、前記第1の活性成分の即時放出、並びに前記第2の活性成分の制御された、持続した、及び／又は遅延した放出、が可能になる。これは、所定量の前記第1の活性成分の即時送達、及び前記第2の活性成分のある期間にわたる持続した放出を、患者が必要とする場合に、特に好都合であることがある。そのような製剤が、他の固形経口投薬剤型（例えば、錠剤など）に関して嚥下困難を有する患者（例えば、小児又は高齢患者）にとって、理想的に適していることがある。
当業者は、用語「即時放出(immediate release)」は、前記フィルムが、例えば、前記対象の口腔内で、溶解すると、前記第1の薬学的活性成分が遅滞なく送達されることを意味する、と理解するであろう。従って、用語「即時(immediate)」は、絶対的な意味で理解されるものではなく、例えば、前記対象の口腔内で、前記フィルムが溶解して、前記第1の薬学的活性成分を放出するのに必要な時間を考慮するものである。
典型的には、前記フィルム（例えば、前記少なくとも1つの層）は、1分未満、例えば45秒未満、好ましくは30秒未満で、患者の口腔内で、溶解することがある。
前記第1の薬学的活性成分及び前記第2の薬学的活性成分は同じであることがある。そのような場合、前記経口可溶性フィルムは、以下を含む少なくとも1つの層を含むことがある：
少なくとも1つの層に提供される、第1の量の薬学的活性成分；
イオン交換樹脂及び第2の量の薬学的活性成分を含むレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
少なくとも1つの層に提供される、第1の量の薬学的活性成分；
イオン交換樹脂及び第2の量の薬学的活性成分を含むレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
前記フィルム中に（例えば、前記少なくとも1つの層中に）、提供される（例えば、分散させた又は溶解させた）第1の量の薬学的活性成分、並びにイオン交換樹脂及び第2の量の薬学的活性成分を含むレジネート、により、活性成分（例えば、第1の量の活性成分）の即時放出、並びに活性成分（例えば、第2の量の活性成分）の制御された及び／又は遅延した放出、が可能になる。これは、所定量の前記活性成分の即時送達、及び前記活性成分のある期間にわたる持続した放出を、患者が必要とする場合に、特に好都合であることがある。これは、例えば、疼痛の治療のために製剤化されたシン・フィルムにおいて、特に有益であることがある。なぜなら、そのような製剤化によって、対象に、所定量の鎮痛剤（例えば、モルヒネ）を即時送達して、疼痛を軽減することが可能になる、並びにまた、鎮痛剤（例えば、モルヒネ）の遅延した及び／又は持続した放出を、前記対象にある期間にわたって提供するレジネートの送達が可能になる、からである。そのような製剤が、他の固形経口投薬剤型（例えば、錠剤など）に関して嚥下困難を有する患者（例えば、小児又は高齢患者）にとって、理想的に適していることがある。
前記フィルム中に（例えば、前記少なくとも1つの層中に）、複数（例えば、2種以上）の薬学的活性成分を入れることがある。例えば、前記フィルム中に（例えば、前記少なくとも1つの層中に）、複数（例えば、2種以上）の薬学的活性成分を分散させることがある。
複数（例えば、2種以上）のレジネートを提供してもよい。例えば、前記フィルム（例えば、前記少なくとも1つの層）は、第1のイオン交換樹脂及び第1の薬学的活性成分を含む第1のレジネート、並びに第2のイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含む第2のレジネート、を含むことがある、ここで、前記第1及び第2の薬学的活性成分は、異なっている。更なる薬学的活性成分（各々が、イオン交換樹脂及びそれぞれの薬学的活性成分を有するレジネートを含む）を提供しても良い。
用語レジネートを、本明細書においては、イオン交換樹脂に結合している、又はイオン交換樹脂と複合体化している、薬学的活性成分の配合(combination)を意味する、ものと理解する。
イオン交換樹脂は、正又は負に荷電した部位（交換反応において、反対の電荷を有するイオンを捕捉することができる）のどちらかを含む、水に不溶性の高分子化合物である。イオン交換樹脂は、典型的には、陽イオン交換樹脂として、又は陰イオン交換樹脂として分類される。陽イオン交換樹脂は、負に荷電した部分を有するイオン交換樹脂であり、例えば、液中で、陽イオンの薬学的活性成分に結合することができる。次いで、その薬物が高い電解質濃度で平衡に達すると、その後、結合した陽イオン及び相互作用した薬学的活性成分は、例えば、in vivo で、放出されることがある。
ある実施形態では、イオン交換樹脂は、スルホン酸修飾スチレン-ジビニルベンゼン共重合体樹脂などの強酸陽イオン樹脂を含むことがある。イオン交換樹脂を、前記樹脂が食品及び飲料の製造での安全な添加物と考えられるように、選択することがある。例えば、前記樹脂は、連邦規則(the Code of Federal Regulation (CFR))、タイトル21、パート173(https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/CFR-2010-title21-vol3/pdf/CFR-2010-title21-vol3-sec173-25.pdf)に準拠している場合がある。前記樹脂を、以下からなる群のうちの1種以上から選択することがある：
- スチレン及びジビニルベンゼンのスルホン化共重合体；
- ASTM試験法D388-38、クラスI、グループ2、‘‘Standard Specifications for Classification of Coal by Rank,’ (http://www.archives.gov/federal_register/code_of_federal_regulations/ibr_locations.html)（これは、参照により取り込まれる）の要件を満たすスルホン化アントラサイト石炭(Sulfonated anthracite coal)；
- 側鎖にスルホン酸基を生じる修飾を伴う、亜硫酸塩修飾架橋化フェノール-ホルムアルデヒド；
- メタクリル酸-ジビニルベンゼン共重合体；
- 架橋化ポリスチレン(最初にクロロメチル化し、次にトリメチルアミン、ジメチルアミン、ジ-エチレントリアミン、又はジメチルエタノールアミンでアミノ化したもの)；
- ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、又はテトラエチレンペンタミン（エピクロロヒドリンで架橋化されている）；
- トリエチレン、テトラミン、及びテトラエチレンペンタミンのいずれか又は両方で活性化された架橋化フェノール-ホルムアルデヒド；
- ホルムアルデヒド、アセトン及びテトラエチレンペンタミンの反応樹脂；
- アクリル酸メチル及びジビニルベンゼンの完全加水分解共重合体；
- アクリル酸メチル、ジビニルベンゼン、及びアクリロニトリルの完全加水分解三元共重合体；
- スチレン、ジビニルベンゼン及びアクリロニトリル又はアクリル酸メチルのスルホン化三元共重合体；
- ジビニルベンゼンを2重量%以上を含む、アクリル酸メチル-ジビニルベンゼン共重合体（ジメチルアミノプロピルアミンでアミノ分解 (aminolyzed)したもの）；
- ジビニルベンゼンを3.5重量%以上含む、アクリル酸メチル-ジビニルベンゼン共重合体（ジメチルアミノプロピルアミンでアミノ分解 (aminolyzed)したもの）；
- アンモニアで架橋したエピクロロヒドリン；
- 合計2重量%以下のアクリロニトリル及びアクリル酸メチルを含む単量体の混合物に由来する、スチレン、ジビニルベンゼン、アクリロニトリル及びアクリル酸メチルのスルホン化四元重合体；
- ジビニルベンゼンを3.5重量%以上、及びジエチレン・グリコール・ジビニル・エーテルを0.6重量%以下で含むアクリル酸メチル-ジビニルベンゼン-ジエチレン・グリコール・ジビニル・エーテルの三元重合体（ジメチルアミノプロピルアミンでアミノ分解 (aminolyzed)したもの)；
- スチレン-ジビニルベンゼン架橋化共重合体（最初にクロロメチル化し、次にジメチルアミンでアミノ化し、過酸化水素で酸化した結果、その樹脂は、ビニルN, N-ジメチルベンジルアミン-N-オキシドを15重量%以下、及び窒素を6.5重量%以下で含有する）；
- ジニルベンゼンを7重量%以上、及びジエチレン・グリコール・ジビニル・エーテルを2.3重量%以下で含有する、アクリル酸メチル-ジビニルベンゼン-ジエチレン・グリコール・ジビニル・エーテルの三元重合体（ジメチル-アミノプロピルアミンでアミノ分解し(aminolyzed)、及び塩化メチルで四元化したもの）；
- アンモニアで架橋化し、その後塩化メチルにより四元化し、全交換容量の重量につき、強塩基容量を18%以下で含むようになったエピクロロヒドリン；
- エピクロロヒドリン及びプロピレン・オキサイドを用いて架橋化及びアルキル化をした後、スルホン化し、これにより、エピクロロヒドリン及びプロピレン・オキサイドの使用量が、セルロースの出発量の重量につき、250%を超えない、再生セルロース。
- スチレン及びジビニルベンゼンのスルホン化共重合体；
- ASTM試験法D388-38、クラスI、グループ2、‘‘Standard Specifications for Classification of Coal by Rank,’ (http://www.archives.gov/federal_register/code_of_federal_regulations/ibr_locations.html)（これは、参照により取り込まれる）の要件を満たすスルホン化アントラサイト石炭(Sulfonated anthracite coal)；
- 側鎖にスルホン酸基を生じる修飾を伴う、亜硫酸塩修飾架橋化フェノール-ホルムアルデヒド；
- メタクリル酸-ジビニルベンゼン共重合体；
- 架橋化ポリスチレン(最初にクロロメチル化し、次にトリメチルアミン、ジメチルアミン、ジ-エチレントリアミン、又はジメチルエタノールアミンでアミノ化したもの)；
- ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、又はテトラエチレンペンタミン（エピクロロヒドリンで架橋化されている）；
- トリエチレン、テトラミン、及びテトラエチレンペンタミンのいずれか又は両方で活性化された架橋化フェノール-ホルムアルデヒド；
- ホルムアルデヒド、アセトン及びテトラエチレンペンタミンの反応樹脂；
- アクリル酸メチル及びジビニルベンゼンの完全加水分解共重合体；
- アクリル酸メチル、ジビニルベンゼン、及びアクリロニトリルの完全加水分解三元共重合体；
- スチレン、ジビニルベンゼン及びアクリロニトリル又はアクリル酸メチルのスルホン化三元共重合体；
- ジビニルベンゼンを2重量%以上を含む、アクリル酸メチル-ジビニルベンゼン共重合体（ジメチルアミノプロピルアミンでアミノ分解 (aminolyzed)したもの）；
- ジビニルベンゼンを3.5重量%以上含む、アクリル酸メチル-ジビニルベンゼン共重合体（ジメチルアミノプロピルアミンでアミノ分解 (aminolyzed)したもの）；
- アンモニアで架橋したエピクロロヒドリン；
- 合計2重量%以下のアクリロニトリル及びアクリル酸メチルを含む単量体の混合物に由来する、スチレン、ジビニルベンゼン、アクリロニトリル及びアクリル酸メチルのスルホン化四元重合体；
- ジビニルベンゼンを3.5重量%以上、及びジエチレン・グリコール・ジビニル・エーテルを0.6重量%以下で含むアクリル酸メチル-ジビニルベンゼン-ジエチレン・グリコール・ジビニル・エーテルの三元重合体（ジメチルアミノプロピルアミンでアミノ分解 (aminolyzed)したもの)；
- スチレン-ジビニルベンゼン架橋化共重合体（最初にクロロメチル化し、次にジメチルアミンでアミノ化し、過酸化水素で酸化した結果、その樹脂は、ビニルN, N-ジメチルベンジルアミン-N-オキシドを15重量%以下、及び窒素を6.5重量%以下で含有する）；
- ジニルベンゼンを7重量%以上、及びジエチレン・グリコール・ジビニル・エーテルを2.3重量%以下で含有する、アクリル酸メチル-ジビニルベンゼン-ジエチレン・グリコール・ジビニル・エーテルの三元重合体（ジメチル-アミノプロピルアミンでアミノ分解し(aminolyzed)、及び塩化メチルで四元化したもの）；
- アンモニアで架橋化し、その後塩化メチルにより四元化し、全交換容量の重量につき、強塩基容量を18%以下で含むようになったエピクロロヒドリン；
- エピクロロヒドリン及びプロピレン・オキサイドを用いて架橋化及びアルキル化をした後、スルホン化し、これにより、エピクロロヒドリン及びプロピレン・オキサイドの使用量が、セルロースの出発量の重量につき、250%を超えない、再生セルロース。
特定の用途のために使用する樹脂に関する特定の選択が、特定の活性成分又は薬物に必要とされる放出速度、前記活性成分又は薬物が放出される環境(例えば、腸での放出、胃での放出など)、及び前記活性成分又は薬物の化学的性質(例えば、電荷)、に依存することを、当業者は理解する。例えば、前記イオン交換樹脂及び前記活性成分は、相反して荷電していることがある。前記イオン交換樹脂を、その電荷が、前記活性成分の電荷と逆になるように選択することがある。負に荷電した活性成分を使用しようとする場合、前記イオン交換樹脂は、正に荷電した樹脂であることがある。正に荷電した活性成分を使用しようとする場合、前記イオン交換樹脂は、負に荷電した樹脂であることがある。中性に荷電した又は中性の活性成分を使用することを意図する場合、前記イオン交換樹脂は、より弱い電荷（例えば、双極子）を混合することにより、又は樹脂の反対イオンとの複合体形成を経て、前記樹脂に結合する、又は前記樹脂と複合体を形成することがある。
前記フィルム中に分散した前記第1の薬学的活性成分は、第1の放出速度と関連していることがある。
前記第1の放出速度は、pH 6.8で測定した場合、5分後に、少なくとも30%、例えば、少なくとも50%になることがある。
前記第1の放出速度は、pH 6.8で測定した場合、10分後に、少なくとも40%、例えば、少なくとも60%になることがある。
前記第1の放出速度は、pH 1.2で測定した場合、5分後に、少なくとも50%、例えば、少なくとも60%になることがある。
前記第1の放出速度は、pH 1.2で測定した場合、10分後に、少なくとも60%、例えば、少なくとも80%になることがある。
前記レジネートに含まれる前記第2の薬学的活性成分は、第2の放出速度と関連していることがある。
前記第2の放出速度は、pH 6.8で測定した場合、1時間後に、約5～80%、例えば、約10～60%になることがある。
前記第2の放出速度は、pH 6.8で測定した場合、2時間後に、約10～80%、例えば、約20～70%になることがある。
前記第2の放出速度は、pH 1.2で測定した場合、1時間後に、約10～80%、例えば、約20～60%になることがある。
前記第2の放出速度は、pH 1.2で測定した場合、2時間後に、約20～90%、例えば、約30～80%になることがある。
前記イオン交換樹脂は、典型的には、ビーズの形態で提供されることがある。
前記ビーズは、関連する粒子サイズ、例えば、平均サイズ、又は関連するメッシュ・サイズを有することがある。
前記イオン交換樹脂又はイオン交換樹脂の混合物のメッシュ・サイズ及び／又は粒子サイズを、前記活性成分又は薬物に関する所望の放出速度を提供するように選択することがある。
理論に囚われることを望むものではないが、前記イオン交換樹脂のメッシュ・サイズ及び／又は粒子サイズは、特定の条件下での所与の薬物の放出速度に影響を及ぼし得ることが観察された。特に、比較的低いメッシュ・サイズ(即ち、比較的高い粒子サイズ)を有する樹脂を使用して調製された薬物レジネートは、比較的高いメッシュ・サイズ(即ち、比較的低い粒子サイズ)を有する樹脂を使用して調製された薬物レジネートよりも、放出速度が低くなることがある、ことが観察された。
前記樹脂は、50～100メッシュ・サイズの範囲のメッシュ・サイズを有することがある、及び／又は150～300 μmの範囲の粒子サイズを有することがある。このような樹脂を用いて調製されたレジネートは、前記薬物又は活性成分の比較的低い放出速度と関連することがある。
前記樹脂は、100～200メッシュ・サイズの範囲のメッシュ・サイズを有することがある、及び／又は74～150 μmの範囲の粒子サイズを有することがある。このような樹脂を用いて調製されたレジネートは、前記薬物又は活性成分の中程度の放出速度と関連することがある。
前記樹脂は、200～400メッシュ・サイズの範囲のメッシュ・サイズを有することがある、及び／又は37～74 μmの範囲の粒子サイズを有することがある。このような樹脂を用いて調製されたレジネートは、前記薬物又は活性成分の比較的高い放出速度と関連することがある。
前記第2の放出速度は、約50～100のメッシュ・サイズを有する樹脂について、pH 1.2で測定した場合、1時間後に、約10～70%、例えば、約20～60%になることがある。
前記第2の放出速度は、約200～400のメッシュ・サイズを有する樹脂について、pH 1.2で測定した場合、2時間後に、約30～99%、例えば、約50～95%になることがある。
前記イオン交換樹脂及び／又はレジネートは、粒子（例えば、ビーズ）の形態で提供されてもよい。
前記レジネート(例えば、ビーズ)をプロセシング(例えば、コーティング、カプセル化など)することがある。前記レジネート粒子上にコーティングをすることによって、前記レジネートからの前記第2の活性成分の初期放出が変わる（例えば、遅延する）ことがある。これは、前記第2の活性成分を、対象の生体構造の特定の領域で放出する場合（例えば、消化器系の1つ以上の領域［例えば、胃］内での放出をバイパスし、消化器系の1つ以上の他の領域［例えば、小腸］内で放出する場合）、特に有益であることがある。プロセシング物質(例えば、コーティング)を、消化器系の1つ以上の領域(例えば、胃)内での分解又は溶解には耐え、そして消化器系の1つ以上の他の領域(例えば、小腸)において分解又は溶解するように選択することがある。例えば、前記イオン交換樹脂を選択することだけでは、所望の放出速度及び／又は放出プロファイルが得られない場合に、前記レジネート粒子上にコーティングすることがまた、前記レジネートからの前記第2の活性成分の放出速度を微調整するために有用であることもある。
いくつかの実施形態では、前記経口可溶性フィルムは、任意選択的な添加剤（例えば、1種以上の崩壊剤、界面活性剤［例えば、乳化剤］、可塑剤、充填剤、香味剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、微生物防腐剤など）を、更に含むことがある。
前記フィルム（例えば、前記少なくとも1つの層）は、フリーな(free)又は非搭載の(unloaded)イオン交換樹脂を、更に含むことがある。従って、本発明の実施形態では、以下を含む少なくとも1つの層を含む、経口可溶性フィルムが提供される：
少なくとも1つの層中に分散した第1の薬学的活性成分；
第1のイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート；
第2のイオン交換樹脂；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
少なくとも1つの層中に分散した第1の薬学的活性成分；
第1のイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート；
第2のイオン交換樹脂；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
前記第1のイオン交換樹脂及び前記第2のイオン交換樹脂は、同じであることがある、又は異なることがある。
前記第2のイオン交換樹脂を、前記フィルム中に（例えば、少なくとも1つの層中に）分散させることがある。前記第2のイオン交換樹脂は、薬学的活性成分と複合体化していなくてもよく、及び非搭載(unloaded)又はフリー(free)として呼ばれることがある。
有利であるように、前記フィルム中にフリーな(free)イオン交換樹脂を入れることにより、前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分の放出プロファイルを変えることができる。理論に囚われることを望むものではないが、フリーな(free)イオン交換樹脂は、前記フィルム中に（例えば、少なくとも1つの層中に）分散した第1の薬学的活性成分と相互作用することがある、及び／又は前記レジネートから放出されることがある第2の薬学的活性成分と相互作用することがある、と考えられる。従って、前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分の放出プロファイル及び／又は速度を、前記レジネートのための第1の量の第1のイオン交換樹脂、及び非搭載の(unloaded)又はフリーな(free)樹脂としての第2の量の第2のイオン交換樹脂、を選択することによって、調整することができる（前記第1の樹脂及び前記第2の樹脂は、同じである又は異なっている）。有利であるように、前記フィルム中に「フリーな(free)」イオン交換樹脂を加えることにより、「フリーな(free)」イオン交換樹脂を有さない同じフィルムと比較して、ある期間にわたって、前記第1及び／又は第2の活性成分に関して、より一定の放出プロファイルがもたらされることがある。
前記第1の薬学的活性成分及び／又は前記第2の薬学的活性成分は、治療薬剤を含む、又は治療薬剤である、ことがある。言い換えれば、用語「薬学的活性成分(pharmaceutically active ingredient)」を、本明細書では、患者に対して治療効果を持つことができる（即ち、疾患及び／又は医学的な症状を治療することができる）、活性成分を指すものとして、理解することがある。
ある実施形態では、前記第1の薬学的活性成分及び／又は前記第2の薬学的活性成分は、対象における疼痛を軽減することができる薬物又は物質（例えば、鎮痛剤）、を含む、又はからなる、ことがある。
前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分（例えば、薬学的活性成分）は、オピオイド薬物及び／又はその誘導体、を含む、又はからなる、ことがある。前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分（例えば、前記薬学的活性成分）は、任意の他の薬物クラス、を含む、又はからなる、ことがある。前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分（例えば、薬学的活性成分）は、1種以上の、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル(amphetaminil)、アニレリジン、アポコデイン(apocodeine)、アポモルフィン、アシマドリン、アキソマドール、ベンジルモルフィン(benzylmorphine)、ベジトラミド(bezitramide)、ブレマゾシン、ブリフェンタニル(brifentanil)、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、シクロルファン(cyclorphan)、シプレノルフィン、シプロダイム(cyprodime)、デルトルフィン、デソモルヒネ(desomorpine)、デキストロメトルファン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルフィン、ジアモルフォン(diamorphone)、ジアムプロミド、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジヒドロエトルフィン(dihydroetoφhine)、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェタモール(dimephetamol)、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキシアフェチル・ブチレート(dioxyaphetyl butyrate)、ジフェノキシラート、ジピパノン、ジプレノルフィン、ドロナビノール、Met-エンケファリン、Leu-エンケファリン、ダイノルフィンA、ダイノルフィンB、β-エンドルフィン、エプタゾシン、エリドルフィン(eridorphin)、エトヘプタジン、14-エトキシメトポン、エチルケトシクラゾシン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、エキストロモラミド(extromoramide)、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンプロポレックス、フェンタニル、a-メチルフェンタニル、ベータ-フナルトレキサミン、P‐ヒドロキシ‐3‐メチルフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン(hydromorphodone)、ヒドロキシメチルモルフィナン(hydroxymethylmorphinan)、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、キオトルフィン、レボ-a-アセチルメタドール、レボアセチルメタドール(levacetylmethadol)、レバロルファン、レボメタドン、レボメサジル酢酸塩、レバロルファン、レボルファノール、レボフェンアシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロフェキシジン、ロペラミド、マルブフィン(malbuphine)、マジンドール、メラトニン、メフェノレックス、メペリジン、メプロバメート、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、メチルジヒドロモルヒネ、メチルジヒドロモルフィノン、メチルモルヒネ(methyhnorphine)、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート(および立体異性体)、メチプリロン、メトポン、ミルフェンタニル(mirfentanil)、モダフミル、モルフィセプチン、モルフィナン、モルヒネ、ミロフィン、ナビロン、ナルブフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナロキソン・ベンゾイルヒドラゾン、ナルトレキソン、ナルトリベン(naltriben)、ナルトリンドール、ナルトリンドール・イソチオシアネート、ナルセイン、ナトブフィン(natbuphine)、ニコモルフィン、ノル-ビナルトルフィミン(nor- binaltorphimine)、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、ノスカピン、オーメフェンタニル(ohmefentanyl)、o-メチルナルトレキソン、アヘン、オニタゼン(onitazene)、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、パレゴリック、ペモリン、ペモリン、ペンタゾシン、ペチジン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン(phendimetrazone)、フェンメトラジン、フェナドキソン、フェノモルファン(phenomorphan)、フェナゾシン、フェノペリジン、ホルコデイン(pholcodeine)、ピミノジン、ピプラドロール、ピリトラミド、プレノルフィン(prenorphine)、プロファドール(profadol)、プロペリジン、プロフェプタジン(propheptazine)、プロメドール(promedol)、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、レミフェンタニル、スピラドリン、スフェンタニル(sufentanil)、スフェンタニル(sufentanyl)、タペンタドール、テバイン、トラマドール、トレフェンタニル、チリジン、ビミノール若しくはそれらの塩、若しくはオピオイド類のフェナントレン、モルフィナン、ベンゾモルファン、メサドン、フェニルピペリジン、プロピオナリド 4-アニリドピペリジン、4-アリール・ピペリジン類、4-ヘテロアリールピペリジン類クラス、等、並びに／又はそれらの塩及び誘導体、を含む、又はからなる、ことがある。
一実施形態では、前記薬学的活性成分がモルヒネ、又はその塩若しくは誘導体であることがある。別の実施形態では、前記薬学的活性成分はアポモルフィンであることがある。
前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分は、低リン血症、低出生重量の乳児によくみられ、未熟児の骨減少症に関連する症状、のために、乳児における代謝性骨疾患を治療する及び／又は予防することができる薬物又は物質、を含む、から本質的になる、又はからなる、ことがある。前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分は、カリウム塩（例えば、リン酸二水素カリウム(potassium acid phosphate)）、を含む、から本質的になる、又はからなる、ことがある。
前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分は、胃及び／又は食道の病的症状（例えば、嘔吐、吐き気、逆流など）を治療する及び／又は予防することができる薬物又は物質、を含む、から本質的になる、又はからなる、ことがある。前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分は、メトクロプラミド及び／又はその誘導体（例えば、塩酸メトクロプラミド）、を含む、から本質的になる、又はからなる、ことがある。
前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分は、勃起不全、又は運動に影響を及ぼし得る神経システムの進行性疾患（例えば、パーキンソン病など）を治療する及び／又は予防することができる薬物又は物質、を含む、から本質的になる、又はからなる、ことがある。
前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分は、カンナビス又はカンナビス誘導体（例えば、カンナビジオール及び／又は他のカンナビノイド類など）、を含む、から本質的になる、又はからなる、ことがある。
前記第1及び／又は第2の薬学的活性成分は、メラトニン、を含む、から本質的になる、又はからなる、ことがある。
本明細書に記載される製剤は、例えば、丸剤の嚥下が問題となり得る場合、ヒト、特に小児科及び／又は老人科の治療において、応用されることがある。別の分野は、動物にピルを投与することが困難である場合がある、獣医学分野である。
いくつかの実施形態では、前記製剤は、ある期間にわたり（例えば、少なくとも1時間、又はそれ以上の時間［例えば、少なくとも2、3、4、5、6、8時間、又はそれ以上の時間］）、前記活性成分を持続放出するように、提供されることがある。
本発明の第2の態様によれば、以下を含む少なくとも1つの層を含む経口可溶性フィルムが提供される：
第1のイオン交換樹脂及び第1の薬学的活性成分を含む第1のレジネート；
第2のイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含む第2のレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
第1のイオン交換樹脂及び第1の薬学的活性成分を含む第1のレジネート；
第2のイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含む第2のレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
前記第1のレジネート及び／又は前記第2のレジネートを、前記フィルム中に（例えば、少なくとも1つの層中に）分散させることがある（例えば、不均一に分散させることがある）。
前記フィルム（例えば、少なくとも1つの層）は、マトリックス及び／又は結合剤を含むことがある。好ましくは、前記フィルム（例えば、少なくとも1つの層）は、ポリマー・マトリクスを含むことがある。前記マトリックスは、前記フィルムの（例えば、少なくとも1つの層の）残りの成分に対する（例えば、少なくとも第1のレジネート及び第2のレジネートに対する）結合剤として作用することが可能なことがある。
前記第1の薬学的活性成分及び前記第2の薬学的活性成分は、同じであることがある、又は異なることがある。
前記第1の薬学的活性成分及び前記第2の薬学的活性成分は、同じであることがある。そのような場合、前記経口可溶性フィルムは、以下を含む少なくとも1つの層を含むことがある：
第1のイオン交換樹脂及び第1の量の薬学的活性成分を含む第1のレジネート；
第2のイオン交換樹脂及び第2の量の薬学的活性成分を含む第2のレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
第1のイオン交換樹脂及び第1の量の薬学的活性成分を含む第1のレジネート；
第2のイオン交換樹脂及び第2の量の薬学的活性成分を含む第2のレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
前記第1のイオン交換樹脂及び前記第2のイオン交換樹脂は、同じであることがある、又は異なることがある。
ある実施形態では、前記第1のイオン交換樹脂及び前記第2のイオン交換樹脂は、同じポリマー樹脂、を含む、から本質的になる、又はからなる、ことがある。
前記第1及び／又は第2のレジネートは、前記フィルム中で（例えば、少なくとも1つの層中で）、約1～50重量%、例えば、典型的には、約5～20重量%の量であることがある。
前記第1のレジネートにおける、前記第1の薬学的活性成分と前記第1の樹脂との比率(重量比)は、約2:1～1:5、典型的には、約1:1～1:2（例えば、約1:1.5）であることがある。
前記第2のレジネートにおける、前記第2の薬学的活性成分と前記第2の樹脂との比率(重量比)は、約2:1～1:5、典型的には、約1:1～1:2（例えば、約1:1.5）であることがある。
前記第1のイオン交換樹脂及び／又は第1のレジネートを、粒子（例えば、ビーズ）の形態で提供することがある。
前記第2のイオン交換樹脂及び／又は第2のレジネートを、粒子（例えば、ビーズ）の形態で提供することがある。
前記第1のイオン交換樹脂及び／若しくは第1のレジネート、並びに／又は前記第2のイオン交換樹脂及び／若しくは第2のレジネートをプロセシング（例えば、コーティング、カプセル化など）することがある。前記レジネート粒子上にコーティングをすることによって、そのそれぞれのレジネートからの活性成分の初期放出が変わる（例えば、遅延する）ことがある。
前記フィルム（例えば、前記少なくとも1つの層）は、1種以上のフリーな(free)又は非搭載の(unloaded)イオン交換樹脂を更に含むことがある。
前記フィルム（例えば、前記少なくとも1つの層）は、フリーな(free)又は非搭載の(unloaded)第1のイオン交換樹脂を含むことがある。
前記フィルム（例えば、前記少なくとも1つの層）は、フリーな(free)又は非搭載の(unloaded)第2のイオン交換樹脂を含むことがある。
前記フィルム（例えば、前記少なくとも1つの層）は、フリーな(free)又は非搭載の(unloaded)第3のイオン交換樹脂を含むことがある（即ち、前記フィルムは、前記第1のイオン交換樹脂及び前記第1のイオン交換樹脂とは異なる、ある量の、フリーな(free)又は非搭載の(unloaded)第3のイオン交換樹脂を含むことがある）。
前記第1のイオン交換樹脂及び前記第2のイオン交換樹脂は、異なるメッシュ・サイズ及び／又は粒子サイズを有する粒子（例えば、ビーズ）、を含む、又はからなる、ことがある。
各イオン交換樹脂又はイオン交換樹脂の混合物のメッシュ・サイズ及び／又は粒子サイズを、例えば、本発明の第1の態様に関して記載されるように、活性成分又は薬物の所望の放出速度を提供するように、選択することがある。
一実施形態では、前記第1のイオン交換樹脂は、第1のメッシュ・サイズ（例えば、50～100、100～200、若しくは200～400メッシュ・サイズの範囲）を有する、及び／又は第1の粒子サイズ（例えば、150～300 μm、74～150 μm、若しくは37～74 μmの範囲）を有する、粒子（例えば、ビーズ）、を含む、又はからなる、ことがある、並びに、前記第2のイオン交換樹脂は、第2のメッシュ・サイズ（例えば、50～100、100～200、若しくは200～400メッシュ・サイズの範囲）を有する、及び／又は第2の粒子サイズ（例えば、150～300 μm、74～150 μm、若しくは37～74 μmの範囲）を有する粒子（例えば、ビーズ）、を含む、又はからなる、ことがある、ここで、前記第1のメッシュ・サイズ又は粒子サイズ(particular size)、及び前記第2のメッシュ・サイズ又は粒子サイズ(particle size)は、異なる。
そのようにすることで、前記フィルムにより、第1の放出速度での前記第1の活性成分の放出、及び第2の異なる放出速度での前記第2の活性成分の放出、が可能になる。これは、患者が、所定の期間にわたる所定の量の前記第1の活性成分の送達、及び所定の異なる期間にわたる前記第2の活性成分の持続した放出、を必要とする場合に、特に有利であることがある。これはまた、患者が、所定の期間にわたる所定の量の単一の活性成分の送達を必要とする場合に有益であることがあるが、そのような放出プロファイルは、単一のイオン交換樹脂の中に薬物を組み込むことによっては達成できない場合があり、一方、2種以上の異なるサイズのビーズを有するイオン交換樹脂の中に薬物を組み込むことによって、前記薬物の放出プロファイルを改善させた設計とすることが可能になる。
前記第1のレジネートに含まれる薬学的活性成分は、第1の放出速度に関連することがある。
前記第2のレジネートに含まれる薬学的活性成分は、第2の放出速度に関連することがある。
前記第1の樹脂は、約50～100のメッシュ・サイズを有することがある。前記第1の放出速度は、pH 1.2で測定した場合、1時間後に、約10～70%、例えば、約20～60%になることがある。
前記第2の樹脂は、約200～400のメッシュ・サイズを有することがある。前記第2の放出速度は、pH 1.2で測定した場合、2時間後に、約30～99%、例えば、約50～95%になることがある。
本発明の任意の他の態様に関して記載された特徴を、本発明の第2の態様によるフィルムに関して、同等に適用することがある、そして、簡潔にするために、ここでは繰り返さない。
本発明の第3の態様によれば、1種以上の薬学的活性成分を対象に送達する方法が提供され、前記方法は、以下を含む少なくとも1つの層を含む経口可溶性フィルムを経口投与することを含む：
第1の薬学的活性成分；
イオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
第1の薬学的活性成分；
イオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
前記方法は、前記対象の口腔内で、前記フィルムを溶解することを含むことがある。
前記方法を、ヒト(とりわけ、小児科及び／又は老人科)又は動物(例えば、イヌ類及びネコ類を含むコンパニオン動物類)に対して、実施することがある。
前記方法は、前記第1の薬学的活性成分を非-遅延方式で放出するステップを含むことがある。用語「非-遅延」は、例えば、前記対象の口腔内で、前記フィルムが溶解する又は崩壊すると、前記第1の薬学的活性成分が送達される（例えば、即時に送達される）ことを意味する、ことを、当業者は理解するであろう。
本発明の任意の他の態様に関して説明した特徴を、本発明の第3の態様による方法に関して、同等に適用することがある、そして、簡潔にするために、ここでは繰り返さない。
本発明の第4の態様によれば、1種以上の薬学的活性成分を対象に送達する方法が提供され、前記方法は、以下を含む少なくとも1つの層を含む経口可溶性フィルムを経口投与することを含む：
第1のイオン交換樹脂及び第1の薬学的活性成分を含む第1のレジネート；
第2のイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含む第2のレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
第1のイオン交換樹脂及び第1の薬学的活性成分を含む第1のレジネート；
第2のイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含む第2のレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。
前記第1の薬学的活性成分及び前記第2の薬学的活性成分は、同じであることがある、又は異なることがある。
好ましい実施形態では、前記第1の薬学的活性成分及び前記第2の薬学的活性成分は、同じであることがある。
前記方法は、前記対象の口腔内で、前記フィルムを溶解する又は崩壊させることを含むことがある。
前記方法は、第1の放出速度で第1の活性成分を放出すること、及び第2の異なる放出速度で第2の活性成分を放出すること、を含むことがある。これは、患者が、所定の期間にわたる所定の量の前記第1の活性成分の送達、及び所定の異なる期間にわたる前記第2の活性成分の持続した放出、を必要とする場合に、特に有利であることがある。これはまた、患者が、所定の期間にわたる所定の量の単一の活性成分の送達を必要とする場合に有益であることがあるが、そのような放出プロファイルは、単一のイオン交換樹脂の中に薬物を組み込むことによっては達成できない場合があり、一方、2種以上の異なるサイズのビーズを有するイオン交換樹脂の中に薬物を組み込むことによって、前記薬物の放出プロファイルを改善させた設計とすることが可能になる。
本発明の任意の他の態様に関して説明した特徴を、本発明の第4の態様による方法に関して、同等に適用することがある、そして、簡潔にするために、ここでは繰り返さない。
本発明の第5の態様によれば、治療方法における、本発明の第1の態様又は第2の態様による経口可溶性フィルムの使用が提供される。
前記使用は、疼痛、片頭痛、頭痛、炎症、代謝性骨疾患、低リン血症、吐き気、嘔吐、胃食道逆流症、不安、呼吸困難、睡眠障害、運動障害（例えば、パーキンソン病）などから選択される1種以上の疾患及び／又は症状を治療することを含むことがある。
本発明の任意の他の態様に関して説明した特徴を、本発明の第5の態様による使用に関して、同等に適用することがある、そして、簡潔にするために、ここでは繰り返さない。
本発明の第6の態様によれば、経口可溶性フィルムを調製する方法が提供され、前記方法は、第1の薬学的活性成分；イオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート；並びに、結合剤、を含む製剤を支持体の上にキャスティングすること、を含む。
前記製剤は、液体媒体を、更に含むことがある。
典型的には、前記液体媒体は、水性の溶媒（例えば、水）、を含む、から本質的になる、からなる、又はである、ことがある。
前記結合剤は、例えば、本発明の第1の態様に関して説明したように、ポリマー、を含む、から本質的になる、からなる、又はである、ことがある。
前記方法は、キャスティングの前に前記製剤を混合することを含むことがある。
前記方法は、前記レジネートを調製する予備的な段階を含むことがある。
前記レジネートを、液体媒体（例えば、水）中に、前記イオン交換樹脂及び前記第2の薬学的活性成分を提供することによって、調製することがある。このステップは、以下を含むことがある：
-前記液体媒体中で前記イオン交換樹脂及び前記第2の医薬活性物質を混合すること；
-前記レジネートをろ過すること；
-前記レジネートを濯ぐこと；並びに／又は、
-前記レジネートを乾燥させること。
-前記液体媒体中で前記イオン交換樹脂及び前記第2の医薬活性物質を混合すること；
-前記レジネートをろ過すること；
-前記レジネートを濯ぐこと；並びに／又は、
-前記レジネートを乾燥させること。
前記方法は、前記支持体から、前記フィルムを取ることを含むことがある。
本発明の任意の他の態様に関して説明した特徴を、本発明の第6の態様による使用に関して、同等に適用することがある、そして、簡潔にするために、ここでは繰り返さない。
本発明の第7の態様によれば、経口可溶性フィルムを調製する方法が提供され、前記方法は、第1のイオン交換樹脂及び第1の薬学的活性成分を含む第1のレジネート；第2のイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含む第2のレジネート；並びに、結合剤、を含む製剤を支持体の上にキャスティングすること、を含む。
前記第1及び／又は第2のレジネートを、本発明の第6の態様に関して説明したように、液体媒体（例えば、水）中に、前記イオン交換樹脂及びそれぞれの薬学的活性成分を提供することによって、調製することがある。
本発明の任意の他の態様に関して説明した特徴を、本発明の第7の態様による使用に関して、同等に適用することがある、そして、簡潔にするために、ここでは繰り返さない。
以下を示す図面を参照しながら、本発明を詳細に説明する：
pH 1.2及び6.8での、20 mg経口シン・フィルムの溶解プロファイル、並びに市販の比較製品(MST (登録商標) Continus (登録商標)懸濁剤及びMST (登録商標) Continus (登録商標) 錠剤(n=6))との比較；
遅延したキャスティング(delayed casting)後、pH 6.8での薬物放出プロファイル；
調節された放出の硫酸モルヒネの経口シン・フィルムを、ラットに経口投与した後の、硫酸モルヒネの血清中濃度(n = 3、平均値±SD)；
複合体化したジクロフェナクを含むシン・フィルムの、pH 6.8での、薬物放出プロファイル；
複合体化していない、リン酸二水素カリウム(potassium acid phosphate)を含むシン・フィルムの、pH 6.8での、薬物放出プロファイル；
10 mgの、複合体化していない、塩酸メトクロプラミドを含むシン・フィルムの薬物放出プロファイル；
10 mgの、複合体化した、塩酸メトクロプラミドを含むシン・フィルムの薬物放出プロファイル；
pH=6.8で、複合体化した硫酸モルヒネと複合体化していない塩酸メトクロプラミドを含むシン・フィルムの薬物放出プロファイル；
50～100メッシュのメトクロプラミドのレジネートからの、pH 1.2及び6.8での,経時的な薬物放出プロファイル；
50～100メッシュのオキシコドンのレジネートからの、pH 1.2及び6.8での,経時的な薬物放出プロファイル；
pH 1.2での、メトクロプラミドのレジネート（resonates）の薬物放出に対するメッシュ・サイズの影響；
pH1.2での、サーカディン(Circadin)(登録商標)錠剤と比較した、ダウエックス(Dowex) 50-100メッシュ、並びに、オイドラギット(Eudragit) RSPOを用いた場合及び用いない場合のアンバーライト(Amberlite) IRP 69樹脂、を有するメラトニンのレジネートからの薬物放出プロファイル；
pH1.2及びpH 6.8での、Circadin(登録商標)錠剤と比較した、Amberlite IRP 69及びEudragit RSPOを有するメラトニンのレジネートを含むシン・フィルムの薬物放出プロファイル。
1) 薬学的活性成分としてモルヒネを放出する経口シン・フィルムの検討
材料と方法
薬物レジネートの調製
8%ジビニルベンゼン架橋を有する強酸性陽イオン交換樹脂(Dowex (登録商標) 50WX8、50-100メッシュ[BDH Laboratory Supplies、Poole、UK; Lot K18954850 429])を、100 mlの4.0%(w/v)の硫酸モルヒネ(Macfarlan Smith、Edinburgh、UKの厚意による; Lot 13-00396)の蒸留水溶液中に、硫酸モルヒネ対樹脂の比率(重量による)が1:1.5となるように分散させ、室温で、24時間、遮光して、マグネチック・スターラーにより撹拌した(250 rpm)。次いで、薬物-樹脂複合体を47 mm 0.2 μmナイロン膜(Phenex(TM)、Phenomenex Inc、Cheshire、UK)を通してろ過し、蒸留水で2回濯いだ。そのろ液を希釈し、高速液体クロマトグラフィー(後述の方法)によりアッセイして、交換樹脂上への薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。その薬物-レジネートを、50℃で、12時間乾燥させた。
材料と方法
薬物レジネートの調製
8%ジビニルベンゼン架橋を有する強酸性陽イオン交換樹脂(Dowex (登録商標) 50WX8、50-100メッシュ[BDH Laboratory Supplies、Poole、UK; Lot K18954850 429])を、100 mlの4.0%(w/v)の硫酸モルヒネ(Macfarlan Smith、Edinburgh、UKの厚意による; Lot 13-00396)の蒸留水溶液中に、硫酸モルヒネ対樹脂の比率(重量による)が1:1.5となるように分散させ、室温で、24時間、遮光して、マグネチック・スターラーにより撹拌した(250 rpm)。次いで、薬物-樹脂複合体を47 mm 0.2 μmナイロン膜(Phenex(TM)、Phenomenex Inc、Cheshire、UK)を通してろ過し、蒸留水で2回濯いだ。そのろ液を希釈し、高速液体クロマトグラフィー(後述の方法)によりアッセイして、交換樹脂上への薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。その薬物-レジネートを、50℃で、12時間乾燥させた。
経口シン・フィルムの製剤化
イオン交換樹脂複合体の中に搭載した20mgの硫酸モルヒネ(上記のように調製した)を含む経口シン・フィルム製剤を開発した。前記経口シン・フィルムを、以下のもので構成される溶液から調製した：
13.8% w/wの薬物レジネート；
フィルム形成ポリマーとして、17.4% w/wのプルラン(Cornelius, Hertfordshire, UK; Lot 1E0712)；
崩壊剤として、2.3% w/wのポリビニル・ポリピロリドン(Sigma-Aldrich、Dorset、UK; Lot KI19107BI)；
乳化剤として、1.6% w/w Sisterna SP70[Sisterna、Roosendaal、オランダ; Batch No. 548Z22]；
柑橘香味剤として、1% w/wレモン 507940T(Firmenich、Meyrin、スイス; Batch No. 1000710486)；
甘味剤として、0.9% w/wスクラロース(Tate & Lyle、ロンドン、UK; Lot XM1D009501)；
可塑剤として、0.2% w/wグリセロール(Melford Labs Ltd、Ipswich、UK; Batch No。19256)；及び、
蒸留水。
イオン交換樹脂複合体の中に搭載した20mgの硫酸モルヒネ(上記のように調製した)を含む経口シン・フィルム製剤を開発した。前記経口シン・フィルムを、以下のもので構成される溶液から調製した：
13.8% w/wの薬物レジネート；
フィルム形成ポリマーとして、17.4% w/wのプルラン(Cornelius, Hertfordshire, UK; Lot 1E0712)；
崩壊剤として、2.3% w/wのポリビニル・ポリピロリドン(Sigma-Aldrich、Dorset、UK; Lot KI19107BI)；
乳化剤として、1.6% w/w Sisterna SP70[Sisterna、Roosendaal、オランダ; Batch No. 548Z22]；
柑橘香味剤として、1% w/wレモン 507940T(Firmenich、Meyrin、スイス; Batch No. 1000710486)；
甘味剤として、0.9% w/wスクラロース(Tate & Lyle、ロンドン、UK; Lot XM1D009501)；
可塑剤として、0.2% w/wグリセロール(Melford Labs Ltd、Ipswich、UK; Batch No。19256)；及び、
蒸留水。
全ての成分を分析天秤(A&D Instruments Ltd、Abingdon、Oxford、UK; Serial No. 14214367)で秤量し、Ultra-Turraxホモジナイザー(Janke & Kunkel、Staufen、ドイツ; Serial No. 751808)を用いて、8000 rpmで混合した。そのポリマー液から、ポリマー・コートをした紙の上に、フィルムを、マイクロメーター調節可能フィルム・アプリケーター(Sheen; 1117/250mm)を使用して、1.4mmでキャスティングをし、キャビネット・ドライヤー(Mitchell Dryers Ltd、Carlisle、UK)中で、40℃で、30分間乾燥させた。回転刃を使用して、経口シン・フィルムをターゲットとする重量にカットした。
以下の表１のように、5、10又は20mgの硫酸モルヒネを含む、フィルムを更に作製した：
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)の方法
Lee及びSabraによる研究に基づいて(G. Lee, K. Sabra, Stability of morphine sulphate in ANAPA Plus ambulatory infusion device and PEGA infusion sets, Eur J Hosp Pharm-S P, 12 (2006) 76-80)、ACE C18カラム(直径4.6mm×長さ150 mm、直径5 μmの固定相を充填)を用いて、同じ材料のガードカラムを取り付けて、逆相HPLC方法を開発し、バリデーションした。1.5 mL/分の流速を設定し、UV吸光度について237 nmの波長を設定した。1%(w/v)酢酸アンモニウム水溶液及びアセトニトリル(90:10 v/v)からなるアイソクラティック移動相を、溶出するために使用した。20 μLのサンプルを前記カラムに注入した。HPLCグレードの水中に溶解した硫酸モルヒネ(Macfarlan Smith、Edinburgh、UK; Lot 13-00396)を使用して、スタンダードを調製し、全ての測定を3連で行った。
Lee及びSabraによる研究に基づいて(G. Lee, K. Sabra, Stability of morphine sulphate in ANAPA Plus ambulatory infusion device and PEGA infusion sets, Eur J Hosp Pharm-S P, 12 (2006) 76-80)、ACE C18カラム(直径4.6mm×長さ150 mm、直径5 μmの固定相を充填)を用いて、同じ材料のガードカラムを取り付けて、逆相HPLC方法を開発し、バリデーションした。1.5 mL/分の流速を設定し、UV吸光度について237 nmの波長を設定した。1%(w/v)酢酸アンモニウム水溶液及びアセトニトリル(90:10 v/v)からなるアイソクラティック移動相を、溶出するために使用した。20 μLのサンプルを前記カラムに注入した。HPLCグレードの水中に溶解した硫酸モルヒネ(Macfarlan Smith、Edinburgh、UK; Lot 13-00396)を使用して、スタンダードを調製し、全ての測定を3連で行った。
キャラクタリゼーション
薬物-樹脂分散の均一性(homogeneity)と含量の均一性(uniformity)
イオン交換樹脂ビーズは、顕微鏡で見た場合に、又は十分に高解像度で走査若しくは写真撮影した場合に、個々を同定する、及びカウントすることができる程度に、ポリマー・フィルムの背景とは十分に異なる色である、ことが観察された。経口シン・フィルム・マトリクス全体にわたる、レジネート分布の均一性を評価するために、その薬物-樹脂複合体を含む、1枚の経口シン・フィルム材料を、EPSON Stylus SX515Wスキャナーを用いて、2400 dpiでスキャンした。5 mm平方のグリッドをその画像の上に重ね、そのセル(cells)に番号を付けた。オンライン・ランダム・ナンバー・ジェネレーター(http://www.randomizer.org/)を用いて、一組20個の固有のランダム・セルを分析するために同定した。それぞれの正方形サンプルについて、別個の薬物-樹脂ビーズを、ImageJ (Maryland、USA)画像処理ソフトウエアを用いて、マニュアルでカウントした。部分的に、その正方形の縁の上にあるビーズは、そのカウントに含めた。
薬物-樹脂分散の均一性(homogeneity)と含量の均一性(uniformity)
イオン交換樹脂ビーズは、顕微鏡で見た場合に、又は十分に高解像度で走査若しくは写真撮影した場合に、個々を同定する、及びカウントすることができる程度に、ポリマー・フィルムの背景とは十分に異なる色である、ことが観察された。経口シン・フィルム・マトリクス全体にわたる、レジネート分布の均一性を評価するために、その薬物-樹脂複合体を含む、1枚の経口シン・フィルム材料を、EPSON Stylus SX515Wスキャナーを用いて、2400 dpiでスキャンした。5 mm平方のグリッドをその画像の上に重ね、そのセル(cells)に番号を付けた。オンライン・ランダム・ナンバー・ジェネレーター(http://www.randomizer.org/)を用いて、一組20個の固有のランダム・セルを分析するために同定した。それぞれの正方形サンプルについて、別個の薬物-樹脂ビーズを、ImageJ (Maryland、USA)画像処理ソフトウエアを用いて、マニュアルでカウントした。部分的に、その正方形の縁の上にあるビーズは、そのカウントに含めた。
バッチ間の含量の均一性を評価するために、本発明者らは、徐放性モルヒネ錠についての薬局方承認基準(Pharmacopoeial monograph)の要件を適用した。即ち、あるバッチからランダムに選択した、10個の投与単位でのモルヒネ含量は、記載内容の5%以内でなければならない (British Pharmacopoeia Commission, British Phrmacopoeia Volume III, Formulated Preparations: Specific Monographs, Prolonged-release Morphine Tablets, in: British Pharmacopoeia 2014, The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), London, England, 2014)。公定書タイプII溶解装置(compendial Type II dissolution equipment)を用いて、各フィルムを、37℃で、900 mlの0.1N 塩酸中に分散させ、パドル法を用いて50 rpmで、48時間撹拌した。それぞれの溶液の一部を、0.22 μmのシリンジ・フィルターでろ過し、HPLCで硫酸モルヒネの含量を分析した。
微生物の生物学的負荷(Microbial bioburden)
生物学的負荷の分析を、ISO 11737-1に従ってプルラン・フィルム上で行った。トリプトン大豆寒天を、バクテリアのコロニー増殖に使用し、35±1 ℃で、3日間インキュベートした。サブロー(Sabouraud)デキストロース寒天を、酵母及び真菌をカウントするために使用し、これらを22±1℃で5日間にわたって培養した。
生物学的負荷の分析を、ISO 11737-1に従ってプルラン・フィルム上で行った。トリプトン大豆寒天を、バクテリアのコロニー増殖に使用し、35±1 ℃で、3日間インキュベートした。サブロー(Sabouraud)デキストロース寒天を、酵母及び真菌をカウントするために使用し、これらを22±1℃で5日間にわたって培養した。
経口シン・フィルムの引張強さ及び崩壊性
英国薬局方は、口腔内崩壊フィルムに対する一般的な承認基準を記載し、それは、投薬単位は、「ダメージを受けずに、ハンドリングに対して抗するのに適した力学的強度」[21]であるべきである、と記載する。張力計(Instron、High Wycombe、UK)を使用して、プルラン・フィルムが破れるのに必要な伸び及び負荷を研究した。一組の2つの'歯(jaws)'の間に各フィルムを固定し、破る力(N)及び破断点での長さの増加(mm)の測定値を記録した。投薬剤型の崩壊を評価するために、Preisらが発表した新規な方法論[22]を適用した。本方法は、錠剤崩壊を動的に評価するための既存の公定の装置を適合化させて利用した。各経口シン・フィルム(n = 6)を、上縁で、小さいクリップを用いて、崩壊試験装置(Copley Scientific、Nottingham、UK; Serial No. 21169)のアームから吊り下げた。それより下の縁に、第2のクリップを、追加の重量を加えて、そのクリップの全重量が3グラムになるように、取り付けた。37℃に保った蒸留水を、崩壊媒体として用いた。吊り下げアームが最下点に達したときに、経口シン・フィルムの半分が浸るように、その水位を設定した。タイマーを始動させ、そのエンドポイントを、前記経口シン・フィルムが崩壊し、その重しが落ちるポイントとして視覚的に記録した。
英国薬局方は、口腔内崩壊フィルムに対する一般的な承認基準を記載し、それは、投薬単位は、「ダメージを受けずに、ハンドリングに対して抗するのに適した力学的強度」[21]であるべきである、と記載する。張力計(Instron、High Wycombe、UK)を使用して、プルラン・フィルムが破れるのに必要な伸び及び負荷を研究した。一組の2つの'歯(jaws)'の間に各フィルムを固定し、破る力(N)及び破断点での長さの増加(mm)の測定値を記録した。投薬剤型の崩壊を評価するために、Preisらが発表した新規な方法論[22]を適用した。本方法は、錠剤崩壊を動的に評価するための既存の公定の装置を適合化させて利用した。各経口シン・フィルム(n = 6)を、上縁で、小さいクリップを用いて、崩壊試験装置(Copley Scientific、Nottingham、UK; Serial No. 21169)のアームから吊り下げた。それより下の縁に、第2のクリップを、追加の重量を加えて、そのクリップの全重量が3グラムになるように、取り付けた。37℃に保った蒸留水を、崩壊媒体として用いた。吊り下げアームが最下点に達したときに、経口シン・フィルムの半分が浸るように、その水位を設定した。タイマーを始動させ、そのエンドポイントを、前記経口シン・フィルムが崩壊し、その重しが落ちるポイントとして視覚的に記録した。
熱安定性
調節された放出の硫酸モルヒネ経口シン・フィルムの熱安定性を評価するために、あるバッチのフィルムをアルミニウム薄板パウチ中にヒート・シールし、40℃±2℃のインキュベーター中で6ヶ月間保存した。間隔(0ヶ月、3ヶ月及び6ヶ月)で、サンプルを、重量分析及び薬物含量分析のために採取した。各時点で、10枚のランダムに選択したフィルムを個々に秤量し、900 mLの0.1 M HCl中に、37℃で、24時間分散させた(パドルによって、50 rpmで撹拌した)。その溶液を0.22 μmのシリンジ・フィルターを通してろ過し、HPLCによるアッセイのためにバイアルに入れた。ICHガイドラインに従って、5%を超える変化を「有意」であるとみなした[23]。2-サンプルt検定を実施し、Minitab (登録商標)統計ソフト(Ver.16.2.4)を用いて、群を比較した。
調節された放出の硫酸モルヒネ経口シン・フィルムの熱安定性を評価するために、あるバッチのフィルムをアルミニウム薄板パウチ中にヒート・シールし、40℃±2℃のインキュベーター中で6ヶ月間保存した。間隔(0ヶ月、3ヶ月及び6ヶ月)で、サンプルを、重量分析及び薬物含量分析のために採取した。各時点で、10枚のランダムに選択したフィルムを個々に秤量し、900 mLの0.1 M HCl中に、37℃で、24時間分散させた(パドルによって、50 rpmで撹拌した)。その溶液を0.22 μmのシリンジ・フィルターを通してろ過し、HPLCによるアッセイのためにバイアルに入れた。ICHガイドラインに従って、5%を超える変化を「有意」であるとみなした[23]。2-サンプルt検定を実施し、Minitab (登録商標)統計ソフト(Ver.16.2.4)を用いて、群を比較した。
In vitro溶解性
溶解性試験を、英国薬局方に記載されているように、パドル方法を用いて、経口シン・フィルム(それぞれのpHについてn = 6)について実施した。使用した溶解媒体は、英国薬局方(British Pharmacopoeia Commission, British Pharmacopoeia 2014 Online. Appendix XII B. ANNEX: Recommendations on Dissolution Testing, in, London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), 2014)に記載されているように、塩酸媒体(pH 1.2)及びリン酸バッファー溶液(pH 6.8)とした。各溶解容器は、37℃に維持された900mLの媒体を含み、50rpmのパドル速度とした。薬物濃度を、上記のようにHPLCによって決定した。サンプルを、0.22 μmフィルターを通して、0分、10分、20分、30分、1時間、1.5時間、2時間、次いで6時間までの1時間毎に抽出した。MST (登録商標) Continus (登録商標) 20 mg懸濁剤(Napp Pharmaceuticals Ltd., Cambridge, UK; Batch No. 169935)を比較製品として使用し、同じ方法で溶解を行った。同じ溶解方法を使用して、MST (登録商標) Continus (登録商標) 10mg錠剤(Napp Pharmaceuticals Ltd、Cambridge、UK; Batch No。176133)のサンプルからも、放出プロファイルを得た；サンプルを、210nmでのUV分光光度法によって測定した。
溶解性試験を、英国薬局方に記載されているように、パドル方法を用いて、経口シン・フィルム(それぞれのpHについてn = 6)について実施した。使用した溶解媒体は、英国薬局方(British Pharmacopoeia Commission, British Pharmacopoeia 2014 Online. Appendix XII B. ANNEX: Recommendations on Dissolution Testing, in, London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), 2014)に記載されているように、塩酸媒体(pH 1.2)及びリン酸バッファー溶液(pH 6.8)とした。各溶解容器は、37℃に維持された900mLの媒体を含み、50rpmのパドル速度とした。薬物濃度を、上記のようにHPLCによって決定した。サンプルを、0.22 μmフィルターを通して、0分、10分、20分、30分、1時間、1.5時間、2時間、次いで6時間までの1時間毎に抽出した。MST (登録商標) Continus (登録商標) 20 mg懸濁剤(Napp Pharmaceuticals Ltd., Cambridge, UK; Batch No. 169935)を比較製品として使用し、同じ方法で溶解を行った。同じ溶解方法を使用して、MST (登録商標) Continus (登録商標) 10mg錠剤(Napp Pharmaceuticals Ltd、Cambridge、UK; Batch No。176133)のサンプルからも、放出プロファイルを得た；サンプルを、210nmでのUV分光光度法によって測定した。
溶解プロファイルを、f2統計を用いて、統計的類似性について比較した。Microsoft Excelアド-イン・プログラム（DDSolver）を用いて、ブートストラップ法を用いて、f2類似性因子を計算した（Y. Zhang, M. Huo, J. Zhou, A. Zou, W. Li, C. Yao, S. Xie, DDSolver: an add-in program for modeling and comparison of drug dissolution profiles, Aaps j, 12 (2010) 263-271）。50を超えるf2値は、溶解プロファイル間の類似性を示した。
工業的にスケールアップするための遅延したキャスティング(delayed casting)
経口シン・フィルムの生産を、工業レベルまで容易にスケールアップすることができる。しかしながら、新規な調節された放出の製剤に含まれる技術の組合せが前提であるので、フィルムを製造する前に、薬物-レジネートを、粘性のあるストック溶液中に、持続的に懸濁させた場合に、その活性のある薬学的成分の放出が起こりうるかどうか、についての疑問が生じた。これを評価するために、63.7%(w/w)の蒸留水、19.1%(w/w)のプルラン、10.2%(w/w)の薬物-レジネート(上記のように調製)、2.5%(w/w)のポリビニル・ポリピロリドン、1.8%(w/w)のSisterna SP70、1.1%(w/w)のスクラロース、1.0%(w/w)のレモン507940T香味剤、及び0.5%(w/w)のグリセロールを含有する、粘性のあるストック溶液をホモジナイズした。この溶液を静置し、0、24及び48時間後にその混合物から経口シン・フィルムをキャスティングした。各キャスティングの前に、前記混合物を手で再ホモジナイズした。各時点について、HPLC及び上記の方法を用いて、溶解性を、リン酸バッファー（B.P.）中のpH 6.8で、評価した。
経口シン・フィルムの生産を、工業レベルまで容易にスケールアップすることができる。しかしながら、新規な調節された放出の製剤に含まれる技術の組合せが前提であるので、フィルムを製造する前に、薬物-レジネートを、粘性のあるストック溶液中に、持続的に懸濁させた場合に、その活性のある薬学的成分の放出が起こりうるかどうか、についての疑問が生じた。これを評価するために、63.7%(w/w)の蒸留水、19.1%(w/w)のプルラン、10.2%(w/w)の薬物-レジネート(上記のように調製)、2.5%(w/w)のポリビニル・ポリピロリドン、1.8%(w/w)のSisterna SP70、1.1%(w/w)のスクラロース、1.0%(w/w)のレモン507940T香味剤、及び0.5%(w/w)のグリセロールを含有する、粘性のあるストック溶液をホモジナイズした。この溶液を静置し、0、24及び48時間後にその混合物から経口シン・フィルムをキャスティングした。各キャスティングの前に、前記混合物を手で再ホモジナイズした。各時点について、HPLC及び上記の方法を用いて、溶解性を、リン酸バッファー（B.P.）中のpH 6.8で、評価した。
ラットにおけるin vivo単回用量薬物動態試験
試験デザイン
Nakamuraらによる薬物動態学的研究(K. Nakamura, E. Nara, T. Fuse, Y. Akiyama, Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations of novel oral morphine sustained release granules, Biol Pharm Bull, 30 (2007) 1456-1460)では、膨潤性の層状ポリマー・システムに基づいた、1日1回の、塩酸モルヒネの調節された放出の製剤が評価された。1日用量である160 mg/kgモルヒネを、制御された放出の顆粒としてラットに投与すると、投与24時間後に、250 ng/mLを超える血漿濃度になった。その著者らはまた、その研究デザインの中で、40 mg/kg用量のモルヒネ水溶液が、500 ng/mLの血漿濃度を達成するために、必要であることが観察されたことも記している。このデザインに基づき、本発明者らは、体重342～371 g（平均(SD)体重359.3(9.8) g）の健常なオスSprague Dawley (登録商標)ラット12匹を対象に、単回用量薬物動態試験を実施した。それぞれのラットに、イソフルラン(IsoFlo(登録商標)、Abbott Laboratories Ltd、Berkshire、UK)麻酔下で、50mgの硫酸モルヒネ(135～146 mg/kg bw)を含有する、持続的な放出の経口分散性シン・フィルムを投与した。経口シン・フィルムをピンセットを用いて頬の内側に置き、約100μLの水を投与することによって湿らせた。尾静脈から、時差をつけて血液サンプル(400 μL)を採取し(麻酔下)、それぞれのラットは、全体で4つの時点に寄与し、24時間にわたって、3サンプルを0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、及び24時間で得るようにした。血液サンプルを、きれいな1.5 mlのPPE Eppendorf (登録商標)チューブに採取し、直立した状態で、3～5℃で凝固させた。次いで、サンプルを、9503 gで、10分間遠心分離して血清を分離し、これをきれいな2 mlのEppendorfs (登録商標)に移し、分析するまで80℃で凍結した。終末の血液サンプルを採取した後、そのラットを二酸化炭素を用いて安楽死させた。
試験デザイン
Nakamuraらによる薬物動態学的研究(K. Nakamura, E. Nara, T. Fuse, Y. Akiyama, Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations of novel oral morphine sustained release granules, Biol Pharm Bull, 30 (2007) 1456-1460)では、膨潤性の層状ポリマー・システムに基づいた、1日1回の、塩酸モルヒネの調節された放出の製剤が評価された。1日用量である160 mg/kgモルヒネを、制御された放出の顆粒としてラットに投与すると、投与24時間後に、250 ng/mLを超える血漿濃度になった。その著者らはまた、その研究デザインの中で、40 mg/kg用量のモルヒネ水溶液が、500 ng/mLの血漿濃度を達成するために、必要であることが観察されたことも記している。このデザインに基づき、本発明者らは、体重342～371 g（平均(SD)体重359.3(9.8) g）の健常なオスSprague Dawley (登録商標)ラット12匹を対象に、単回用量薬物動態試験を実施した。それぞれのラットに、イソフルラン(IsoFlo(登録商標)、Abbott Laboratories Ltd、Berkshire、UK)麻酔下で、50mgの硫酸モルヒネ(135～146 mg/kg bw)を含有する、持続的な放出の経口分散性シン・フィルムを投与した。経口シン・フィルムをピンセットを用いて頬の内側に置き、約100μLの水を投与することによって湿らせた。尾静脈から、時差をつけて血液サンプル(400 μL)を採取し(麻酔下)、それぞれのラットは、全体で4つの時点に寄与し、24時間にわたって、3サンプルを0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、及び24時間で得るようにした。血液サンプルを、きれいな1.5 mlのPPE Eppendorf (登録商標)チューブに採取し、直立した状態で、3～5℃で凝固させた。次いで、サンプルを、9503 gで、10分間遠心分離して血清を分離し、これをきれいな2 mlのEppendorfs (登録商標)に移し、分析するまで80℃で凍結した。終末の血液サンプルを採取した後、そのラットを二酸化炭素を用いて安楽死させた。
ラット血清からの硫酸モルヒネの抽出及びHPLC-UVアッセイ
全血中のヘロイン、トラマドール、及びそれらの代謝物を検出することに関し、Mahdyらが発表した方法に基づき(T. Mahdy, T.H. El-Shihi, M.M. Emara, M. Giorgi, New HPLC method to detect individual opioids (heroin and tramadol) and their metabolites in the blood of rats on combination treatment, J Chromatogr Sci, 50 (2012) 658-665)、ラット血清から硫酸モルヒネを抽出し、続いて定量する方法を開発した。抽出を、きれいな2 mlのEppendorf (登録商標)チューブの中で行った。20 μL の5 μg/mLの塩酸ナロルフィン(内部スタンダード)溶液(メタノール溶液)を、モルヒネを含有する170 μLのラット血清に添加し、30秒間ボルテックスした。85 μL の0.2 Mホウ酸バッファー(pH 9.0)を加え、30秒間ボルテックスした。1 mLの抽出溶媒(メチルtert-ブチル・エーテル(MTBE))を加え、30秒間ボルテックスした。次いで、前記サンプルを、バイアルを回転させること(40 rpm)により10分間振盪し、9503 gで10分間遠心分離した。有機層をきれいな2 mlのEppendorf (登録商標)チューブに移し、40℃の水浴中で窒素下で蒸発させた。MTBEで更に2 × 1 mLの抽出を行った。遠心分離後、有機層を、毎回、同じEppendorf (登録商標)チューブ中で合わせ、蒸発させて、単一の残渣を残した。前記残渣を150 μLの移動相(1%(w/v)酢酸アンモニウム:アセトニトリル[90:10])に再構成し、100 μLをHPLCカラムに注入した。
全血中のヘロイン、トラマドール、及びそれらの代謝物を検出することに関し、Mahdyらが発表した方法に基づき(T. Mahdy, T.H. El-Shihi, M.M. Emara, M. Giorgi, New HPLC method to detect individual opioids (heroin and tramadol) and their metabolites in the blood of rats on combination treatment, J Chromatogr Sci, 50 (2012) 658-665)、ラット血清から硫酸モルヒネを抽出し、続いて定量する方法を開発した。抽出を、きれいな2 mlのEppendorf (登録商標)チューブの中で行った。20 μL の5 μg/mLの塩酸ナロルフィン(内部スタンダード)溶液(メタノール溶液)を、モルヒネを含有する170 μLのラット血清に添加し、30秒間ボルテックスした。85 μL の0.2 Mホウ酸バッファー(pH 9.0)を加え、30秒間ボルテックスした。1 mLの抽出溶媒(メチルtert-ブチル・エーテル(MTBE))を加え、30秒間ボルテックスした。次いで、前記サンプルを、バイアルを回転させること(40 rpm)により10分間振盪し、9503 gで10分間遠心分離した。有機層をきれいな2 mlのEppendorf (登録商標)チューブに移し、40℃の水浴中で窒素下で蒸発させた。MTBEで更に2 × 1 mLの抽出を行った。遠心分離後、有機層を、毎回、同じEppendorf (登録商標)チューブ中で合わせ、蒸発させて、単一の残渣を残した。前記残渣を150 μLの移動相(1%(w/v)酢酸アンモニウム:アセトニトリル[90:10])に再構成し、100 μLをHPLCカラムに注入した。
ACE C18カラム(直径4.6 mm×長さ150 mm、直径5 μmの固定相を充填)（同じ材料のガード・カラムが取り付けられている）を用いて、237 nmで、硫酸モルヒネ及びナロルフィンを、HPLC-UV検出を行った。前記移動相は、アセトニトリル-酢酸アンモニウム1%(w/v)からなり、分析を2 mL/分の流速で、勾配モードで行った。表２は、勾配方法全体にわたる前記移動相の構成を記載する。
この方法の抽出によって達成された回収率を評価するために、ブランクの血清サンプルに対して既知濃度の硫酸モルヒネ及び内部スタンダードを添加したものについて、10回繰り返し、500～700 ng/mLの範囲内のモルヒネ濃度を得た。本発明者のHPLC-UV方法は、ICHガイドラインに従って検証された(データを簡単に提示)。
結果
イオン交換樹脂への硫酸モルヒネの搭載
237 nmで硫酸モルヒネをアッセイするためのHPLC方法は、1～30 μg/mLの濃度範囲にわたり、良好な直線性を示し(n = 5; R2 = 0.9998)、これは、溶解性及び含量均一性アッセイのための試験濃度の約5～135%を表した。更に、2つの硫酸モルヒネ・サンプルを、2.57及び12.85 μg/mLの濃度で、ポンソー4R(MST (登録商標) Continus (登録商標)懸濁剤中に存在し、通常のUV分光光度法の測定を妨害する着色剤)と混ぜ合わせた場合、237 nmで妨害ピークは観察されなかった。薬物-レジネートろ液を分析することにより、利用可能な硫酸モルヒネの2.81%が、イオン交換樹脂と複合体を形成しなかったことが明らかになった。従って、得られた乾燥した薬物-樹脂複合体は、39.519%(w/w)の硫酸モルヒネ含量を有していた。
イオン交換樹脂への硫酸モルヒネの搭載
237 nmで硫酸モルヒネをアッセイするためのHPLC方法は、1～30 μg/mLの濃度範囲にわたり、良好な直線性を示し(n = 5; R2 = 0.9998)、これは、溶解性及び含量均一性アッセイのための試験濃度の約5～135%を表した。更に、2つの硫酸モルヒネ・サンプルを、2.57及び12.85 μg/mLの濃度で、ポンソー4R(MST (登録商標) Continus (登録商標)懸濁剤中に存在し、通常のUV分光光度法の測定を妨害する着色剤)と混ぜ合わせた場合、237 nmで妨害ピークは観察されなかった。薬物-レジネートろ液を分析することにより、利用可能な硫酸モルヒネの2.81%が、イオン交換樹脂と複合体を形成しなかったことが明らかになった。従って、得られた乾燥した薬物-樹脂複合体は、39.519%(w/w)の硫酸モルヒネ含量を有していた。
キャラクタリゼーション
含量均一性
10枚の経口シン・フィルムのランダムなサンプルは、個々のシン・フィルムがターゲットとする20mgの硫酸モルヒネ含有量から5%を超えて逸脱しなかったので、薬局方承認基準(Pharmacopoeial monograph)に準拠するものであった。平均(SD)硫酸モルヒネ含量は、20.17(0.52)mg；範囲19.27～20.86 mg、であった。そのバッチはまた、個々の投薬単位が、その平均質量から7.5%を超えて逸脱することはなかったので、質量均一性に関しても準拠した。平均(SD)経口シン・フィルム質量は、110.12(2.18)mg；範囲107.6～114.1 mgであった。
含量均一性
10枚の経口シン・フィルムのランダムなサンプルは、個々のシン・フィルムがターゲットとする20mgの硫酸モルヒネ含有量から5%を超えて逸脱しなかったので、薬局方承認基準(Pharmacopoeial monograph)に準拠するものであった。平均(SD)硫酸モルヒネ含量は、20.17(0.52)mg；範囲19.27～20.86 mg、であった。そのバッチはまた、個々の投薬単位が、その平均質量から7.5%を超えて逸脱することはなかったので、質量均一性に関しても準拠した。平均(SD)経口シン・フィルム質量は、110.12(2.18)mg；範囲107.6～114.1 mgであった。
レジネートの分散の均一性(homogeneity)
0.5×0.5 cmの経口シン・フィルム・サンプル当たりのIERビーズの平均(SD)数は60.6(5.65)；範囲51～70、であった。
0.5×0.5 cmの経口シン・フィルム・サンプル当たりのIERビーズの平均(SD)数は60.6(5.65)；範囲51～70、であった。
微生物の生物学的負荷(Microbial bioburden)
経口シン・フィルムの微生物学的な品質を評価すると、真菌又は酵母の増殖、及び最小限細菌増殖(minimal bacterial growth)(10～20 cfu)は無いことが明らかになった。英国薬局方による許容基準は、総好気性微生物数(total aerobic microbial (TAMC))及び総真菌数(total combined yeasts and moulds (TYMC))のカウントが、それぞれ2000及び200コロニー形成単位/グラム未満であることを必要とする。
経口シン・フィルムの微生物学的な品質を評価すると、真菌又は酵母の増殖、及び最小限細菌増殖(minimal bacterial growth)(10～20 cfu)は無いことが明らかになった。英国薬局方による許容基準は、総好気性微生物数(total aerobic microbial (TAMC))及び総真菌数(total combined yeasts and moulds (TYMC))のカウントが、それぞれ2000及び200コロニー形成単位/グラム未満であることを必要とする。
経口シン・フィルムの引張強さ及び崩壊性
前記フィルムを破るのに必要な平均(SD)負荷（ニュートン）は、25.6(6.3)；範囲15.5～37.2であった。ミリメートル単位の、破断点における長さの平均(SD)増加は4.8(1.1)；範囲3.7～6.6であった。崩壊までの平均(SD)時間は、6.15(0.98)秒；範囲5.0～7.7であった。
前記フィルムを破るのに必要な平均(SD)負荷（ニュートン）は、25.6(6.3)；範囲15.5～37.2であった。ミリメートル単位の、破断点における長さの平均(SD)増加は4.8(1.1)；範囲3.7～6.6であった。崩壊までの平均(SD)時間は、6.15(0.98)秒；範囲5.0～7.7であった。
熱安定性
このバッチは、40℃での6ヶ月の保存で、5%を超える質量又は硫酸モルヒネ含量の変化が観察されなかったので、熱安定性についてのICH要件に適合した。更に、2-サンプルt-検定では、時刻0と比較して、質量(3ヵ月後及び6ヵ月後、それぞれ、p-値0.308及び0.860)又は薬物含量(3ヵ月後及び6ヵ月後、それぞれ、p-値0.168及び0.681)に統計的有意差は認められなかった。
このバッチは、40℃での6ヶ月の保存で、5%を超える質量又は硫酸モルヒネ含量の変化が観察されなかったので、熱安定性についてのICH要件に適合した。更に、2-サンプルt-検定では、時刻0と比較して、質量(3ヵ月後及び6ヵ月後、それぞれ、p-値0.308及び0.860)又は薬物含量(3ヵ月後及び6ヵ月後、それぞれ、p-値0.168及び0.681)に統計的有意差は認められなかった。
溶解性
図１は、MST (登録商標) Continus (登録商標)懸濁剤とMST (登録商標) Continus (登録商標)錠剤を比較したときの、それぞれpH 1.2及び6.8での、経口シン・フィルム製剤の溶解曲線を示す。
図１は、MST (登録商標) Continus (登録商標)懸濁剤とMST (登録商標) Continus (登録商標)錠剤を比較したときの、それぞれpH 1.2及び6.8での、経口シン・フィルム製剤の溶解曲線を示す。
遅延したキャスティング(delayed casting)後の溶解性の結果
0、24及び48時間後にキャスティングしたフィルムの溶解性プロファイルを図２に示す。放出プロファイルを比較する類似性試験の結果は、59.6(0 vs 24時間)、73.2(0 vs 48時間)及び63.8(24 vs 48時間)のf2因子であった。従って、48時間までのストック液の保管が、前記イオン交換樹脂からの薬物放出に有意な影響を及ぼすことはなかった。高い粘性のストック媒体内でのイオンの利用可能性が、薬物放出の交換反応をサポートするほどには、十分ではないように思われる。これは、イオン交換樹脂技術が、経口シン・フィルム製剤からの制御された放出を提供するのに適切であることを、再確認するものであり、更に実証している。
0、24及び48時間後にキャスティングしたフィルムの溶解性プロファイルを図２に示す。放出プロファイルを比較する類似性試験の結果は、59.6(0 vs 24時間)、73.2(0 vs 48時間)及び63.8(24 vs 48時間)のf2因子であった。従って、48時間までのストック液の保管が、前記イオン交換樹脂からの薬物放出に有意な影響を及ぼすことはなかった。高い粘性のストック媒体内でのイオンの利用可能性が、薬物放出の交換反応をサポートするほどには、十分ではないように思われる。これは、イオン交換樹脂技術が、経口シン・フィルム製剤からの制御された放出を提供するのに適切であることを、再確認するものであり、更に実証している。
ラットにおけるin vivo単回用量薬物動態試験
方法バリデーション
500～700 ng/mL硫酸モルヒネ濃度範囲のスパイクした血清サンプルから抽出をすると(n = 10)、97.5(4.6)%の平均(SD)回収率であった。HPLC-UV法は、両方の分析対象物について、優れた直線性を示した。両方の分析対象物のピークは、ブランクのマトリクス中に現れた不純物とは十分に分離されており、妨害は避けられた。検出限界及び定量限界は、それぞれ、40 ng/mL及び150 ng/mLであった。スパイクしたラット血清サンプルにおける定量限界(148.4 ng/mL)での抽出を繰り返すと(n = 5)、硫酸モルヒネの平均回収率は91.2(12.1)%に達した。
方法バリデーション
500～700 ng/mL硫酸モルヒネ濃度範囲のスパイクした血清サンプルから抽出をすると(n = 10)、97.5(4.6)%の平均(SD)回収率であった。HPLC-UV法は、両方の分析対象物について、優れた直線性を示した。両方の分析対象物のピークは、ブランクのマトリクス中に現れた不純物とは十分に分離されており、妨害は避けられた。検出限界及び定量限界は、それぞれ、40 ng/mL及び150 ng/mLであった。スパイクしたラット血清サンプルにおける定量限界(148.4 ng/mL)での抽出を繰り返すと(n = 5)、硫酸モルヒネの平均回収率は91.2(12.1)%に達した。
単回用量の薬物動態の結果
ラットに、調節された放出性の硫酸モルヒネの経口シン・フィルムを単回の経口投与をした後の、モルヒネの血清プロファイルを図３に示す。337.6 ng/mLの最高(標準偏差)血清中濃度(Cmax)が、(Tmax)12時間に得られた。線形台形法を用いて計算したAUC0-24hは、6.18 μg・h/mLであった。
ラットに、調節された放出性の硫酸モルヒネの経口シン・フィルムを単回の経口投与をした後の、モルヒネの血清プロファイルを図３に示す。337.6 ng/mLの最高(標準偏差)血清中濃度(Cmax)が、(Tmax)12時間に得られた。線形台形法を用いて計算したAUC0-24hは、6.18 μg・h/mLであった。
考察(Discussion)
20 mgの硫酸モルヒネを6時間にわたって送達することができる(in vitroで3～6時間以内に80%を超える放出)持続性の経口シン・フィルムを、イオン交換樹脂の技術を用いて、製剤化することに成功した。前記フィルムは、可撓性で、脆くなく、並びに甘く、柑橘の香味及び芳香を有していた。本明細書に記載される製剤方法によって、前記経口シン・フィルム全体にわたって、薬物-樹脂複合体が均一に分布するようになり(相対標準偏差9.3%)、その結果、質量及び含量の均一性に関して、薬局方基準に準拠した投薬剤型を得ることができた。経口シン・フィルムは、薬物送達のための代替の固形投薬プラットホームを提供する、並びにその利用可能水分含量が低いために、防腐剤を必要とすることなく製剤化することができる。これは、小児用の薬物送達（小児において、多くの抗菌の(antimicrobial)防腐剤［例、安息香酸エステル類］に、毒性の懸念があることが知られてきている［J. Lass, K. Naelapaa, U. Shah, R. Kaar, H. Varendi, M.A. Turner, I. Lutsar, Hospitalised neonates in Estonia commonly receive potentially harmful excipients, BMC Pediatr, 12 (2012) 136］）にとって、魅力的な選択肢となる。本発明者らの生物学的負荷の結果も、経口シン・フィルムが微生物の増殖をサポートする作用が低いことを再現する。シン・フィルムは、液体製剤よりも改善された安定性を有する錠剤などの他の固体投薬形態に対して、目立たない（discreet）便利な代替物を提供する。液体の調製物（投与前に小さな体積の測定又は再構成をしばしば必要とする）とは異なり、経口シン・フィルムによって投与量は正確になり、投与のために水を更に必要とすることはない。経口シン・フィルムは、唾液と接触すると直ちに溶解し、それ故、他の固体投薬形態を嚥下することができない患者が喉を詰まらせるリスクは取り除かれる(R. Bala, P. Pawar, S. Khanna, S. Arora, Orally dissolving strips: A new approach to oral drug delivery system, International journal of pharmaceutical investigation, 3 (2013) 67-76)。最小限の食品又は医薬品グレードの賦形剤から構成されているので、それらを製造することは、安価であり、容易にスケールアップすることができる。
20 mgの硫酸モルヒネを6時間にわたって送達することができる(in vitroで3～6時間以内に80%を超える放出)持続性の経口シン・フィルムを、イオン交換樹脂の技術を用いて、製剤化することに成功した。前記フィルムは、可撓性で、脆くなく、並びに甘く、柑橘の香味及び芳香を有していた。本明細書に記載される製剤方法によって、前記経口シン・フィルム全体にわたって、薬物-樹脂複合体が均一に分布するようになり(相対標準偏差9.3%)、その結果、質量及び含量の均一性に関して、薬局方基準に準拠した投薬剤型を得ることができた。経口シン・フィルムは、薬物送達のための代替の固形投薬プラットホームを提供する、並びにその利用可能水分含量が低いために、防腐剤を必要とすることなく製剤化することができる。これは、小児用の薬物送達（小児において、多くの抗菌の(antimicrobial)防腐剤［例、安息香酸エステル類］に、毒性の懸念があることが知られてきている［J. Lass, K. Naelapaa, U. Shah, R. Kaar, H. Varendi, M.A. Turner, I. Lutsar, Hospitalised neonates in Estonia commonly receive potentially harmful excipients, BMC Pediatr, 12 (2012) 136］）にとって、魅力的な選択肢となる。本発明者らの生物学的負荷の結果も、経口シン・フィルムが微生物の増殖をサポートする作用が低いことを再現する。シン・フィルムは、液体製剤よりも改善された安定性を有する錠剤などの他の固体投薬形態に対して、目立たない（discreet）便利な代替物を提供する。液体の調製物（投与前に小さな体積の測定又は再構成をしばしば必要とする）とは異なり、経口シン・フィルムによって投与量は正確になり、投与のために水を更に必要とすることはない。経口シン・フィルムは、唾液と接触すると直ちに溶解し、それ故、他の固体投薬形態を嚥下することができない患者が喉を詰まらせるリスクは取り除かれる(R. Bala, P. Pawar, S. Khanna, S. Arora, Orally dissolving strips: A new approach to oral drug delivery system, International journal of pharmaceutical investigation, 3 (2013) 67-76)。最小限の食品又は医薬品グレードの賦形剤から構成されているので、それらを製造することは、安価であり、容易にスケールアップすることができる。
MST (登録商標) Continus (登録商標)懸濁剤と比較した場合、本発明者らの結果は、2種の製剤間の、同等ではあるが、統計学的には同一ではない(f2<50)溶出プロファイルを示した。経口懸濁剤の製品は、その放出メカニズムに対し、同じイオン交換樹脂法を利用していたが、本発明者らは、本発明者らのシン・フィルム調製物によって、その市販の懸濁剤と比較して、より遅い薬物放出プロファイルが達成されることを、見出した。これは、交換速度に及ぼす表面積の影響によるものと思われる。なぜならば、その市販品は、同じイオン交換樹脂の形態を含んではいるが、より大きなメッシュ・サイズ(即ち、より小さな粒子サイズ)を有しており、その結果、前記樹脂内からより急速に拡散することになるからである（The Dow Chemical Company, The advantages of uniform particle sized ion exchange resins, in: Dow Liquid Separations, The Dow Chemical Company, Edegem, Belgium, 2006）。MST (登録商標) Continus (登録商標)錠剤は、制御された放出のために、イオン交換技術とは対照的に、エチル・セルロース膨潤マトリックスを取り込んでいる。それらによって、in vitroで、有意に、よりゆっくりな放出プロファイルとなる。MST (登録商標) Continus (登録商標)懸濁剤を、他の製剤と比較するデータは、公開ドメインには存在しないが、Napp Pharmaceuticals Ltd.が収集した薬物動態のデータによると、MST (登録商標) Continus (登録商標)懸濁剤は、即時放出の硫酸モルヒネ溶液と同等の全身のバイオアベイラビリティを有する、及びMST (登録商標) Continus (登録商標)錠剤と同等のin vivo血漿プロファイルがもたらされる、ことが示されている(Napp Pharmaceuticals Limited, MST Continus suspensions 20, 30, 60, 100 and 200 mg - Summary of Product Characteristics (SPC), in: electronic Medicines Compendium (eMC), 2014)。本発明者らの結果は、本発明者らの経口シン・フィルム製剤の溶解プロファイルは、MST(登録商標) Continus(登録商標)懸濁剤とMST(登録商標) Continus(登録商標)錠剤との間にある、ことを示している。pH 6.8において、本発明者らの製剤の放出プロファイルは、錠剤調製物と統計的に類似していることが見出された(観察されたf2 = 57.775)。従って、本発明者らの製剤の血漿プロファイルが、ヒトin vivo試験においても同等であると仮定することは合理的であろう。
ラットにおけるin vivo試験の本発明者らの結果は、in vitro溶解性プロファイルを補完し、経口シン・フィルムの投薬デザインで送達される、イオン交換樹脂技術によって達成可能な硫酸モルヒネの制御された及び持続した放出を実証する。ラットへの約140 mg/kgの単回経口投与後の血清中濃度は、最初の6時間にかけて着実に増加し、約300ng/mLでプラトーに達し、12時間までに最大濃度となった。モルヒネの平均血清レベルは24時間後でも上昇したままであった。
本発明者らの結果は、経口シン・フィルムが、経口投与の持続した放出の薬物送達技術に対する好適なプラットフォームであることを実証する。イオン交換樹脂は、予測可能な及び再現可能な放出プロファイルを有する、薬物放出を制御するための簡単かつ効果的な選択肢であることが証明され、これらを経口シン・フィルム内に容易に製剤化することができる。非常に様々な種類の陽イオン及び陰イオン交換樹脂が市販されていて、例えば、幾つかは
薬局方承認基準(Pharmacopoeial monograph)を満たす（例えば、AmberliteTM IRP69［ポリスチレン・スルホン酸ナトリウム］）（British Pharmacopoeia Commission, British Pharmacopoeia 2015 Online. General Notices. Sodium Polystyrene Sulphonate., in, London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), 2014）。これらにより、様々なAPIに見合った一連の放出速度オプションを有する製剤化が可能になる。更に、前記経口シン・フィルムは、レジネート複合体に加えて、ある量のフリーな(free)薬物を用いて製剤化することも可能であり、その活性成分を、急速に即時放出し、続いて連続的で、持続した放出をすることが可能になる。
薬局方承認基準(Pharmacopoeial monograph)を満たす（例えば、AmberliteTM IRP69［ポリスチレン・スルホン酸ナトリウム］）（British Pharmacopoeia Commission, British Pharmacopoeia 2015 Online. General Notices. Sodium Polystyrene Sulphonate., in, London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), 2014）。これらにより、様々なAPIに見合った一連の放出速度オプションを有する製剤化が可能になる。更に、前記経口シン・フィルムは、レジネート複合体に加えて、ある量のフリーな(free)薬物を用いて製剤化することも可能であり、その活性成分を、急速に即時放出し、続いて連続的で、持続した放出をすることが可能になる。
2) 他の薬学的活性成分を放出する経口シン・フィルムの検討
ジクロフェナクを含有する制御された放出のフィルム
ジクロフェナクは鎮痛薬として、及び抗炎症薬として用いられている。
ジクロフェナクを含有する制御された放出のフィルム
ジクロフェナクは鎮痛薬として、及び抗炎症薬として用いられている。
8%ジビニルベンゼン架橋を有する強塩基陰イオン・イオン交換樹脂であるDowex (登録商標) 1X8(50～100メッシュ)を、ジクロフェナク対樹脂の比率が重量で1:1.5となるように、25mMジクロフェナク・ナトリウムの蒸留水溶液中に分散させ、マグネチック・スターラーによって24時間撹拌した。次いで、その薬物-樹脂複合体を、47 mmの0.2 μmのナイロンのPhenexTM膜を通してろ過し、蒸留水で洗浄した。そのろ液を希釈し、276 nmで、UV分光光度法によってアッセイして、薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。その薬物-レジネートを、50℃で乾燥させた。
イオン交換樹脂複合体(Dowex (登録商標) 1X8、50～100メッシュ、上記のように調製)内に搭載したジクロフェナク・ナトリウムを12.5 mg含む経口シン・フィルム製剤を製造した。15.9%(w/w)の薬物-レジネート；17.9%(w/w)のプルラン(これは、フィルム形成ポリマーとして含まれる)；崩壊剤として2.4%(w/w)のポリビニル・ポリピロリドン；可塑剤として0.2%(w/w)のグリセロール；甘味剤として1.0%(w/w)のスクラロース；前記経口シン・フィルムに柑橘の香味及び芳香を与えるための1.0%(w/w)のレモン香味剤；乳化剤として1.7%(w/w)のSisterna SP70；及び蒸留水、を含むように、粘性のあるストック混合物を調製した。全ての成分を分析天秤で秤量し、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて8000 rpmで合わせた。前記フィルムを、マイクロメーター調節可能フィルム・アプリケーター(Micrometer Adjustable Film Applicator)を使用して、ポリマー・コートをした紙の上に、1.4 mmの厚さに、キャスティングし、キャビネット・ドライヤー内で、40℃で、20分間、乾燥させた。回転刃及びテンプレートを用いて、経口シン・フィルムをカットした。
50%の捕捉効率が、41%の薬物搭載(drug loading)で、達成され、その結果、21%(w/w)のジクロフェナク・ナトリウムを含むレジネートが得られた。pH 6.8での、経口シン・フィルム配合(combination oral thin film)(n = 6)からの薬物放出を、図４に示す。
前記薬物の放出は、硫酸モルヒネと比較して、類似の期間にかけて持続し、約5時間後に、約40%の放出になることを、観察することができる。
リン酸二水素カリウム(potassium acid phosphate)を含有する即時放出のフィルム
早産児の代謝性骨疾患を予防するには、リン酸を適切に摂取することが重要である。本目的は、低出生体重児によくみられる、及び未熟児の骨減少症と関連する、低リン血症を治療する及び予防する際において、リンの供給源として使用するために、経口シン・フィルムの中に、リン酸二水素カリウム(potassium acid phosphate (KAP))を製剤化すること、であった。
早産児の代謝性骨疾患を予防するには、リン酸を適切に摂取することが重要である。本目的は、低出生体重児によくみられる、及び未熟児の骨減少症と関連する、低リン血症を治療する及び予防する際において、リンの供給源として使用するために、経口シン・フィルムの中に、リン酸二水素カリウム(potassium acid phosphate (KAP))を製剤化すること、であった。
KAPの経口シン・フィルムの3種の濃度(strength)を製造した。均質な溶液からフィルムをキャスティングし、その組成物を以下の表４に記載した。
公定の溶解装置(タイプII)を使用すると、生理学的なpH範囲(pH 1.2、4.6及び6.8)にわたって、リン酸二水素カリウム(potassium acid phosphate)の経口シン・フィルム・バッチの全ての濃度(strength)において、95%を超える薬物放出が、15分以内に起こった。従って、その製剤は、「非常に迅速に溶解する」と考えられる(World Health Organization, 2006)。
経口シン・フィルム・バッチは、質量及び薬物含量に関して、均一性の薬局方基準に適合することが見出された。
pH 6.8での薬物放出プロファイルの結果を、図５に示す。
前記放出プロファイルから、3種の薬物濃度全てについて、前記放出プロファイルは「即時」であり、5分後に67～75%の薬物放出、及び10分後に87～95%の薬物放出があったことが分かる。
塩酸メトクロプラミドを含有する即時放出のフィルム
8.6%(w/w)の塩酸メトクロプラミド、水溶性フィルム形成ポリマーとして20.2%(w/w)のヒドロキシプロピル・メチルセルロースE5、甘味剤として2.3%(w/w)のスクラロース、前記フィルムに穏やかなミントの香味及び芳香を与えるための2.0%(w/w)のスペアミント香味剤、前記フィルムの崩壊特性を改善するための0.9%(w/w)のポリビニル・ポリピロリドン、可塑剤としての0.8%(w/w)のグリセロール及び0.7%(w/w)のポリ(エチレン・グリコール)平均分子量1500、香味剤としての0.3%(w/w)のメントール、並びに蒸留水、から構成される、粘性のある溶液を調製した。その成分を分析天秤で秤量し、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて8000 rpmで合わせた。フィルムを、マイクロメーター調節可能フィルム・アプリケーター(Micrometer Adjustable Film Applicator)を使用して、ポリマー・コートをした紙の上に、1.6 mmでキャスティングし、キャビネット・ドライヤー内で、40℃で、25分間、乾燥させた。回転刃及び15mm切断テンプレートを用いて、経口シン・フィルムを手でカットした。
8.6%(w/w)の塩酸メトクロプラミド、水溶性フィルム形成ポリマーとして20.2%(w/w)のヒドロキシプロピル・メチルセルロースE5、甘味剤として2.3%(w/w)のスクラロース、前記フィルムに穏やかなミントの香味及び芳香を与えるための2.0%(w/w)のスペアミント香味剤、前記フィルムの崩壊特性を改善するための0.9%(w/w)のポリビニル・ポリピロリドン、可塑剤としての0.8%(w/w)のグリセロール及び0.7%(w/w)のポリ(エチレン・グリコール)平均分子量1500、香味剤としての0.3%(w/w)のメントール、並びに蒸留水、から構成される、粘性のある溶液を調製した。その成分を分析天秤で秤量し、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて8000 rpmで合わせた。フィルムを、マイクロメーター調節可能フィルム・アプリケーター(Micrometer Adjustable Film Applicator)を使用して、ポリマー・コートをした紙の上に、1.6 mmでキャスティングし、キャビネット・ドライヤー内で、40℃で、25分間、乾燥させた。回転刃及び15mm切断テンプレートを用いて、経口シン・フィルムを手でカットした。
経口シン・フィルム・バッチは、前記フィルムが、記載されたターゲットとするメトクロプラミド含量及び平均質量の10%以内であったので、均一性に関する薬局方基準に準拠した。平均(n = 10)薬物含量(SD)は、9.84(0.51) mg、範囲9.27～10.77 mgであり、平均用量単位質量は、37.23(1.91) mg、範囲34.8～40.5 mgであった。
3つの異なったpHでの薬物放出プロファイルの結果を図６に示す。
図６から、試験した3つ全てのpHにおいて、その放出プロファイルを「即時」と見なすことができることが分かる。薬物放出は、より低いpH(pH = 1.2及びpH = 4.6)でより速く、6分後に約80%が放出され、10分後に実質的に完全に放出されることが観察された。pH 6.8での薬物放出は、いくらかより遅く、6分後に約53%が放出され、10分後に約70%が放出された。
塩酸メトクロプラミドを含有する制御された放出のフィルム
10gのDowex (登録商標) 50WX8(50～100メッシュ；149～297 μm)(8%ジビニルベンゼン架橋を有する強酸陽イオン・イオン交換樹脂)を、100 mlの、5%(w/v)の塩酸メトクロプラミド(BUFA;ロット番号13C12-B02)の蒸留水溶液中に分散させ、マグネチック・スターラーによって24時間撹拌した(250 rpm)。次いで、その薬物-樹脂複合体を47 mmの0.2 μmのナイロン膜(PhenexTM、Phenomenex Inc., Cheshire, UK)を通してろ過し、蒸留水で洗浄した。そのろ液を希釈し、275 nmでのUV分光光度法によってアッセイして、薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。薬物-レジネートをキャビネット・ドライヤー内で、60℃で乾燥させた。
10gのDowex (登録商標) 50WX8(50～100メッシュ；149～297 μm)(8%ジビニルベンゼン架橋を有する強酸陽イオン・イオン交換樹脂)を、100 mlの、5%(w/v)の塩酸メトクロプラミド(BUFA;ロット番号13C12-B02)の蒸留水溶液中に分散させ、マグネチック・スターラーによって24時間撹拌した(250 rpm)。次いで、その薬物-樹脂複合体を47 mmの0.2 μmのナイロン膜(PhenexTM、Phenomenex Inc., Cheshire, UK)を通してろ過し、蒸留水で洗浄した。そのろ液を希釈し、275 nmでのUV分光光度法によってアッセイして、薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。薬物-レジネートをキャビネット・ドライヤー内で、60℃で乾燥させた。
イオン交換樹脂複合体(Dowex (登録商標) 50WX8、50～100メッシュ、上記のように調製)内に搭載した塩酸メトクロプラミド10mgを含む経口シン・フィルム製剤を開発した。14.0%(w/w)の薬物-レジネート；フィルム形成ポリマーとして含めた18.3%(w/w)のプルラン；崩壊剤としての2.4%(w/w)のポリビニル・ポリピロリドン；可塑剤としての0.1%(w/w)のグリセロール；甘味剤としての1.1%(w/w)のスクラロース；経口シン・フィルムに柑橘の香味及び芳香を与えるための1.0%(w/w)のレモン507940T；乳化剤としての1.7%(w/w)のSisterna SP70；及び、蒸留水、を含む、粘性のあるストック混合物を調製した。全ての成分を分析天秤で秤量し、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて8000 rpmで合わせた。前記フィルムを、マイクロメーター調節可能フィルム・アプリケーター(Micrometer Adjustable Film Applicator)を使用して、ポリマー・コートをした紙の上に、1.4mmの厚さにキャスティングし、キャビネット・ドライヤー内で、40℃で、20分間、乾燥させた。回転刃を用いて、経口シン・フィルムをターゲットとする重量にカットした。
経口シン・フィルム・バッチは、前記フィルムが、記載されたターゲットとするメトクロプラミド含有量及び平均質量の10%以内であったので、均一性に関する薬局方基準に準拠した。平均(n = 10)薬物含量(SD)は、10.4(0.3)mg、範囲9.9～10.8mgであり、平均用量単位質量は、86.8(4.2)mg、範囲81.6～93.1mgであった
種々のpHでの薬物放出プロファイルの結果を図７に示す。
図７から、1.2及び6.8の両方の試験したpHにおいて、その放出プロファイルは、「持続した」放出製剤の典型であるように見えることが分かる。薬物放出は、pH 6.8よりもpH 1.2で幾分速く、2時間後の薬物放出はpH 6.8で約43%、pH 1.2で約58%、4時間後の薬物放出はpH 6.8で約64%、pH 1.2で約81%であることが観察された。
硫酸モルヒネ複合体及び複合体化していない塩酸メトクロプラミドを含むシン・フィルム
Dowex 50WX8(50～100メッシュ)を、4%(w/v)硫酸モルヒネ水溶液中に、硫酸モルヒネ対樹脂の比率(重量)が1:1.5となるように分散させ、24時間、遮光して、マグネチック・スターラーにより撹拌した。得られた薬物-樹脂複合体をろ過し、脱イオン水で2回洗浄し、乾燥させた。そのろ液(及び洗浄液)を希釈し、237 nmでのUV分光光度法によってアッセイして、薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。
Dowex 50WX8(50～100メッシュ)を、4%(w/v)硫酸モルヒネ水溶液中に、硫酸モルヒネ対樹脂の比率(重量)が1:1.5となるように分散させ、24時間、遮光して、マグネチック・スターラーにより撹拌した。得られた薬物-樹脂複合体をろ過し、脱イオン水で2回洗浄し、乾燥させた。そのろ液(及び洗浄液)を希釈し、237 nmでのUV分光光度法によってアッセイして、薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。
11.1%(w/w)硫酸モルヒネを含有する薬物-レジネート、5.3%(w/w)塩酸メトクロプラミド、21.9%(w/w)プルラン、0.3%(w/w)グリセロール、0.9%(w/w)スクラロース、1.2%(w/w)レモン香味剤、及び蒸留水を含む、ストック混合物から、経口分散性シン・フィルムを製造した。前記混合物を手でホモジナイズし、マイクロメーター調節可能フィルム・アプリケーター(Micrometer Adjustable Film Applicator)を使用して、ポリマー・コートをした紙の上に、1.6ミリメートルの厚さで、キャスティングした。前記フィルムを、40℃で、25分間、乾燥させ、回転刃及び切断テンプレートを用いて、30 × 15 mmにカットした。
経口シン・フィルムのランダムなサンプル(n = 10)は、105.4(2.14)mg、範囲103.1～108.3 mgであり、9.26(0.17)mg、範囲9.04～9.49mgの硫酸モルヒネ及び12.78(0.26)mg、範囲12.50～13.13mgの塩酸メトクロプラミドを、それぞれ含んでいた。
図８は、pH 6.8(n = 6)での、経口シン・フィルム配合(combination oral thin filmの放出プロファイルを示す。塩酸メトクロプラミドは急速に即時放出され、10～20分以内に80%を超える薬物が放出された。硫酸モルヒネは、6時間にかけて、持続放出されることが観察され、最初の3～4時間以内に、80%が放出されることが観察された。
従って、ある薬物の即時放出、及び前記フィルム中のレジネート中に提供される第2の薬剤の持続放出、を組み合わせることに対する本発明のフィルムの有効性が実証された。
塩酸オキシコドンを用いた制御された放出のフィルム
薬物レジネートの調製
8%ジビニルベンゼン架橋を有する強酸陽イオン・イオン交換樹脂(Dowex (登録商標) 50WX8、50～100メッシュ[Sigma Aldrich、UK])を、100 mlの4.0%(w/v)塩酸オキシコドン(Macfarlan Smith、Edinburgh、UKにより厚意で供与された)の蒸留水溶液中に、塩酸オキシコドン対樹脂の比率(重量による)が1:1.5となるように分散させ、室温で、24時間、遮光して、マグネチック・スターラーにより撹拌した(250 rpm)。次いで、薬物-樹脂複合体を47 mm 0.2 μmナイロン膜(PhenexTM、Phenomenex Inc、Cheshire、UK)を通してろ過し、蒸留水で2回濯いだ。そのろ液を希釈し、230 nmで、UV分光光度法によりアッセイして、前記交換樹脂上への薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。その薬物-レジネートを、50℃で、12時間乾燥させた。
薬物レジネートの調製
8%ジビニルベンゼン架橋を有する強酸陽イオン・イオン交換樹脂(Dowex (登録商標) 50WX8、50～100メッシュ[Sigma Aldrich、UK])を、100 mlの4.0%(w/v)塩酸オキシコドン(Macfarlan Smith、Edinburgh、UKにより厚意で供与された)の蒸留水溶液中に、塩酸オキシコドン対樹脂の比率(重量による)が1:1.5となるように分散させ、室温で、24時間、遮光して、マグネチック・スターラーにより撹拌した(250 rpm)。次いで、薬物-樹脂複合体を47 mm 0.2 μmナイロン膜(PhenexTM、Phenomenex Inc、Cheshire、UK)を通してろ過し、蒸留水で2回濯いだ。そのろ液を希釈し、230 nmで、UV分光光度法によりアッセイして、前記交換樹脂上への薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。その薬物-レジネートを、50℃で、12時間乾燥させた。
薬物放出を、英国薬局方（British Pharmacopoeia 2014 Online. Appendix XII B. ANNEX: Recommendations on Dissolution Testing [Online]. London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Available: http://www.pharmacopoeia.co.uk/bp2014/ixbin/bp.cgi?a=display&r=S81px22r4gy&n=2&id=894 [Accessed 06/10/2014]）に記載されているように、タイプII溶解装置を使用して、評価した。溶解を、2つの媒体：塩酸バッファー(pH 1.2)及び混合リン酸バッファー(pH 6.8)、を用いて、37℃±2℃で評価した。230 nmの固定波長を用いて、各時点で、UV測定を行った。各ジャーでは、パドルを、50 rpmに設定し、900 mLの媒体を使用した。各pHバッファーについて6回繰り返した。
結果
前記薬物-レジネートを分析したところ、得られた乾燥薬物-樹脂複合体は、41.6%(w/w)の塩酸オキシコドン含有量であることが示された。
前記薬物-レジネートを分析したところ、得られた乾燥薬物-樹脂複合体は、41.6%(w/w)の塩酸オキシコドン含有量であることが示された。
図１０は、50～100メッシュ樹脂についての、pH 1.2及び6.8での、オキシコドン・レジネートの放出プロファイルを示す。
前記イオン交換樹脂から、pH 1.2及び6.8で、それぞれ、0.33及び1.67時間で、40%が放出され、0.83及び4時間で、60%の薬物が放出された。
3) 薬物放出に対するメッシュ・サイズの効果の検討
方法
10 gのDowex (登録商標) 50WX8(50～100メッシュ；149～297 μm)(8%ジビニルベンゼン架橋を有する強酸陽イオン・イオン交換樹脂)を、100 mlの5%(w/v)塩酸メトクロプラミドの蒸留水溶液中に分散させ、24時間、マグネチック・スターラーにより撹拌した(250 rpm)。次いで、その薬物-樹脂複合体をろ過し、蒸留水で洗浄した。そのろ液を希釈し、バリデーションされた方法を用いてUV分光光度法によりアッセイし、薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。その薬物-レジネートを、キャビネット・ドライヤー中で、60℃で、乾燥させた。
方法
10 gのDowex (登録商標) 50WX8(50～100メッシュ；149～297 μm)(8%ジビニルベンゼン架橋を有する強酸陽イオン・イオン交換樹脂)を、100 mlの5%(w/v)塩酸メトクロプラミドの蒸留水溶液中に分散させ、24時間、マグネチック・スターラーにより撹拌した(250 rpm)。次いで、その薬物-樹脂複合体をろ過し、蒸留水で洗浄した。そのろ液を希釈し、バリデーションされた方法を用いてUV分光光度法によりアッセイし、薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。その薬物-レジネートを、キャビネット・ドライヤー中で、60℃で、乾燥させた。
比較のために、第2の薬物-レジネートを、より高いメッシュ・サイズを用いて調製した。Dowex (登録商標) 50WX8(200～400メッシュ；37～74 μm)を、蒸留水中で調製したメトクロプラミド溶液中に、メトクロプラミド対樹脂の比率が重量で1:3となるように、分散させ、24時間、マグネチック・スターラーにより撹拌した(250 rpm)。
薬物放出を、英国薬局方（British Pharmacopoeia 2014 Online. Appendix XII B. ANNEX: Recommendations on Dissolution Testing [Online]. London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Available: http://www.pharmacopoeia.co.uk/bp2014/ixbin/bp.cgi?a=display&r=S81px22r4gy&n=2&id=894 [Accessed 06/10/2014]）に記載されているように、タイプII溶解装置を使用して、評価した。溶解を、3つの媒体：塩酸バッファー(pH 1.2)、酢酸バッファー(pH 4.6)及び混合リン酸バッファー(pH 6.8)、を用いて、37℃±2℃で評価した。275 nmの固定波長を用いて、各時点で、UV測定を行った。各ジャーでは、パドルを、50 rpmに設定し、900 mLの媒体を使用した。各pHバッファーについて6回繰り返した。
結果
50-100 メッシュ
そのろ液を分析したところ、回収されたメトクロプラミドは1.33%であった；それ故、イオン交換樹脂による薬物搭載(drug loading)は98.67%であり、捕捉率は70%であった。
50-100 メッシュ
そのろ液を分析したところ、回収されたメトクロプラミドは1.33%であった；それ故、イオン交換樹脂による薬物搭載(drug loading)は98.67%であり、捕捉率は70%であった。
図９は、50～100メッシュ樹脂についての、pH 1.2及び6.8での、メトクロプラミドのレジネートの放出プロファイルを示す。
得られた乾燥薬物-樹脂複合体は、33.15%(w/w)のメトクロプラミド含有量であった。前記イオン交換樹脂から、pH 1.2及び6.8で、それぞれ、1.2及び1.7時間で、50%が放出され、3.0及び4.7時間で、80%の薬物が放出された。
200-400 メッシュ
Dowex (登録商標) 50WX8、200～400メッシュを使用したところ、98.72%という同様の薬物搭載(drug loading)が達成された。得られた薬物レジネートは、24.8%(w/w)のメトクロプラミド含有量であった。メトクロプラミド放出の評価をpH 1.2で行った。
Dowex (登録商標) 50WX8、200～400メッシュを使用したところ、98.72%という同様の薬物搭載(drug loading)が達成された。得られた薬物レジネートは、24.8%(w/w)のメトクロプラミド含有量であった。メトクロプラミド放出の評価をpH 1.2で行った。
50～100メッシュのレジネート及び200～400メッシュのレジネートについて、pH 1.2での放出速度を比較した結果を図１１に示す。
図１１から分かるように、より高いメッシュ・サイズでは、持続的であるがより早い放出が観察され、わずか1時間後に、80%が放出された。
また、図１１に示されるように、イオン交換樹脂のメッシュ・サイズの変化は、放出速度に影響を与え、より高いメッシュ・サイズでは、メトクロプラミドは、制御されているがより早く放出されるようになった。理論に囚われることを望むものではないが、これは交換動態に対する表面領域効果の影響によるものと考えられる - メッシュ・サイズが大きくなればなるほど(即ち、粒子サイズが小さくなればなるほど)、その樹脂内からの拡散がより急速になる（The Dow Chemical Company; 2006; The advantages of uniform particle sized ion exchange resins [Online], Edegem, Belgium: The Dow Chemical Company. Available: http://tinyurl.com/q5u4ac3 [Accessed 13/11/2014]）。このことは、臨床的な要求に応じて、如何に放出動態を容易に操作できるかを示している。
4) Eudragit RSPOポリマーを用いた場合及び用いない場合のメラトニン放出に及ぼす種々のイオン交換の効果の検討
1 gのDowex(登録商標) 50WX8(50～100メッシュ；149～297 μm[Sigma Aldrich, UK])(8%ジビニルベンゼン架橋を有する強酸陽イオン・イオン交換樹脂)を、100 mlの0.18%(w/v)メラトニン(Alfa Aesar, Lot: S16B032)の蒸留水溶液中に分散させ、24時間、マグネチック・スターラー機により撹拌した(250 rpm)。次いで、その薬物-樹脂複合体をろ過し、蒸留水で洗浄した。そのろ液を希釈し、バリデーションされた方法を用いてUV分光光度法によりアッセイし、薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。その薬物-レジネートを、キャビネット・ドライヤー中で、60℃で、乾燥させた。
1 gのDowex(登録商標) 50WX8(50～100メッシュ；149～297 μm[Sigma Aldrich, UK])(8%ジビニルベンゼン架橋を有する強酸陽イオン・イオン交換樹脂)を、100 mlの0.18%(w/v)メラトニン(Alfa Aesar, Lot: S16B032)の蒸留水溶液中に分散させ、24時間、マグネチック・スターラー機により撹拌した(250 rpm)。次いで、その薬物-樹脂複合体をろ過し、蒸留水で洗浄した。そのろ液を希釈し、バリデーションされた方法を用いてUV分光光度法によりアッセイし、薬物搭載(drug loading)の程度を間接的に決定した。その薬物-レジネートを、キャビネット・ドライヤー中で、60℃で、乾燥させた。
第2の薬物-レジネートを、蒸留水中で調製したメラトニン溶液中に分散させた強酸陽イオン・ポリスチレン・スルホン酸ナトリウム・イオン交換樹脂Amberlite (登録商標) IRP69(50～150 μm[Dow Chemical Company])を用いて調製した。前記Dowexレジネートと同じ重量のイオン交換樹脂とメラトニン溶液の濃度とし、24時間、マグネチック・スターラーにより攪拌した(250 rpm)。
単独で調製されるAmberlite(登録商標) IRP69薬物レジネートに加えて、メタクリレート共重合体(オイドラギット(Eudragit)(登録商標) RSPO[Rohmファーマ・ポリマー])を、そのレジネート液に添加して、メラトニン放出に対する、レジネートへのポリマーの添加の影響を検討した。Amberliteレジネートを調製するための、前述と同じ方法を使用したが、4gのオイドラギット(Eudragit)(登録商標) RSPOを同時に添加した。イオン交換樹脂、オイドラギットRSPO及びメラトニン溶液を、24時間、マグネチック・スターラーにより撹拌し(250 rpm)、前述のようにろ過を行った。
イオン交換樹脂複合体(上記のように調製された、Eudragit(登録商標) RSPOを有するAmberlite(登録商標) IRP69)内に搭載されたメラトニンを含む、経口シン・フィルム製剤を開発した。Eudragit(登録商標) RSPOを含む22.4%(w/w)薬物-レジネート；フィルム形成ポリマーとして含まれた18.7%(w/w)プルラン；崩壊剤としての1.1%(w/w)のポリビニル・ポリピロリドン；可塑剤としての0.1%(w/w)のグリセロール；甘味剤としての0.5%(w/w)スクラロース；前記経口シン・フィルムに柑橘の香味及び芳香を与えるための0.5%(w/w)のレモン507940T；乳化剤として0.8%(w/w)Sisterna SP70；及び蒸留水、を含む、粘性のあるストック混合物を調製した。全ての成分を分析天秤で秤量し、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて、8000 rpmで合わせた。前記フィルムを、マイクロメーター調節可能フィルム・アプリケーター(Micrometer Adjustable Film Applicator)を使用して、ポリマー・コートをした紙の上に、1.4 mmの厚さにキャスティングし、キャビネット・ドライヤー内で、40℃で、20分間、乾燥させた。回転刃を用いて、経口シン・フィルムをターゲットとする重量にカットした。
薬物放出を、英国薬局方（British Pharmacopoeia 2014 Online. Appendix XII B. ANNEX: Recommendations on Dissolution Testing [Online]. London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Available: http://www.pharmacopoeia.co.uk/bp2014/ixbin/bp.cgi?a=display&r=S81px22r4gy&n=2&id=894 [Accessed 06/10/2014]）に記載されているように、タイプII溶解装置を使用して、評価した。溶解を、2つの媒体：塩酸バッファー(pH 1.2)、及び混合リン酸バッファー(pH 6.8)、を用いて、37℃±2℃で評価した。275 nmの固定波長を用いて、各時点で、UV測定を行った。各ジャーでは、パドルを、50 rpmに設定し、900 mLの媒体を使用した。各pHバッファーについて6回繰り返した。Circadin(登録商標)2 mg錠剤(Flynn Pharma Ltd., Stevenage, UK; Batch No. 60254A)を比較製品として使用し、同じ方法によって溶解を行った。
結果
Dowex 50XW8 50-100メッシュ
メラトニン・レジネートは、オレンジ色から黒灰色へと、有意に色変化をしたことが観察され、メラトニンとDowex 50XW8イオン交換樹脂との間の酸化反応が示唆された。
Dowex 50XW8 50-100メッシュ
メラトニン・レジネートは、オレンジ色から黒灰色へと、有意に色変化をしたことが観察され、メラトニンとDowex 50XW8イオン交換樹脂との間の酸化反応が示唆された。
図１２は、Circadin(登録商標)錠剤と比較した、Dowex 50XW8 50-100メッシュ樹脂、並びに、Eudragit RSPOを用いた場合及び用いない場合のAmberlite IRP69樹脂、についての、pH 1.2でのメラトニン・レジネートの放出プロファイルを示す。前記イオン交換樹脂から、30分で、58.33%が放出され、120分で、89.8%が放出された。
Amberlite IRP 69
Dowexメラトニン・レジネートと比較すると、メラトニン溶液をAmberlite(登録商標) IRP 69に添加した場合、有意な色の変化はなかった。pH 1.2で、メラトニン放出の評価を行い、図１２に示す。
Dowexメラトニン・レジネートと比較すると、メラトニン溶液をAmberlite(登録商標) IRP 69に添加した場合、有意な色の変化はなかった。pH 1.2で、メラトニン放出の評価を行い、図１２に示す。
図１２から分かるように、メラトニンがはるかにより速く放出されることが観察され、わずか10分後には、80%が放出され、これは、Amberlite(登録商標) IRP 69イオン交換樹脂は、単独では制御された放出を生じさせることに適していないことを示唆している。これは、ビーズ形態となるDowex 50W8Xに比べて、Amberlite(登録商標) IRP69はより高い表面積を有する粉末として提供されるため、と予想された。これは、異なるメッシュ・サイズ範囲のDowex樹脂を有するメトクロプラミドを用いて、本明細書において、前に、強調したことである。
Amberlite IRP 69及びEudragit RSPO
図１２に示すように、Amberlite(登録商標) IRP 69をEudragit RSPOと組み合わせた場合、30分で57.49%が放出されて、及び120分で81.4%が放出されて、その放出速度は、Dowex 50X8Wイオン交換樹脂で観察されたのと同様の速度に低下した。
図１２に示すように、Amberlite(登録商標) IRP 69をEudragit RSPOと組み合わせた場合、30分で57.49%が放出されて、及び120分で81.4%が放出されて、その放出速度は、Dowex 50X8Wイオン交換樹脂で観察されたのと同様の速度に低下した。
薬剤の制御された放出に使用されているEudragit RSPOのようなポリメタクリレートを使用することは良く実証されているため、Amberlite IRP 69レジネートにEudragit RSPOを追加すると放出速度が低下することは、予想された。
Amberlite IRP 69及びEudragit RSPOの経口シン・フィルム
経口シン・フィルムからのメラトニン放出の評価を、pH 1.2及びpH 6.8で行い、Circadin(登録商標)錠剤と比較した。図１３は、pH 1.2及びpH 6.8でのCircadin(登録商標)錠剤と比較した、Eudragit RSPOとメラトニン・レジネートを含むシン・フィルムの放出プロファイルを示す。
経口シン・フィルムからのメラトニン放出の評価を、pH 1.2及びpH 6.8で行い、Circadin(登録商標)錠剤と比較した。図１３は、pH 1.2及びpH 6.8でのCircadin(登録商標)錠剤と比較した、Eudragit RSPOとメラトニン・レジネートを含むシン・フィルムの放出プロファイルを示す。
図１３に示すように、pH 1.2で、経口シン・フィルムからのメラトニンの放出速度は、Eudragit RSPO単独と組合せたAmberlite(登録商標) IRP69レジネートと比べて、30分以内に24%に、及び120分以内に73%に、更に低下した。これは、30分で20.8%、及び120分で62.3%の放出を示した、Circadin(登録商標)錠剤からのメラトニンの放出プロファイルにより近かった。更に、pH 6.8では、経口シン・フィルムは、30分で18%、及び100分で67%の放出を示した。更に、pH 6.8のCircadin錠剤は、30分で25%、120分で63.7%の放出を示した。
Claims (25)
- 以下を含む少なくとも1つの層を含む経口可溶性フィルム：
第1の薬学的活性成分；
イオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。 - 先行する請求項の何れかに記載のフィルム、ここで、前記第1の薬学的活性成分及び／又は前記レジネートは、前記フィルムの少なくとも1つの層に組み込まれる。
- 先行する請求項の何れかに記載のフィルム、ここで、前記第1の薬学的活性成分は、約0.1～50重量%の量で、前記少なくとも1つの層中に提供される。
- 先行する請求項の何れかに記載のフィルム、ここで、前記レジネートは、約1～50重量%の量で、前記少なくとも1つの層中に提供される。
- 先行する請求項の何れかに記載のフィルム、ここで、前記レジネート中の、前記第2の薬学的活性成分と前記樹脂との重量比は、約2:1～1:5である。
- 先行する請求項の何れかに記載のフィルム、ここで、前記少なくとも1つの層中に分散された前記第1の薬学的活性成分は、第1の放出速度と関連している。
- 請求項６に記載のフィルム、ここで、pH 6.8で測定した場合、前記第1の放出速度は、5分後に、少なくとも30%、任意選択的に少なくとも50%になる。
- 請求項６に記載のフィルム、ここで、pH 1.2で測定した場合、前記第1の放出速度は、5分後に、少なくとも50%、任意選択的に少なくとも60%になる。
- 先行する請求項の何れかに記載のフィルム、ここで、前記レジネートに含まれる前記第2の薬学的活性成分は、第2の放出速度と関連している。
- 請求項９に記載のフィルム、ここで、pH 6.8で測定した場合、前記第2の放出速度は、1時間後に、約5～80%、任意選択的に約10～60%になる。
- 請求項９に記載のフィルム、ここで、pH 1.2で測定した場合、前記第2の放出速度は、1時間後に、約10～80%、任意選択的に約20～60%になる。
- 先行する請求項の何れかに記載のフィルム、ここで、前記イオン交換樹脂は、関連する粒子サイズ及び／又は関連するメッシュ・サイズを有するビーズの形態で提供される、前記イオン交換樹脂又は混合イオン交換樹脂のメッシュ・サイズ及び／又は粒子サイズは、活性成分又は薬物の所望の放出速度を提供するように選択される。
- 請求項１２に記載のフィルム、ここで、前記樹脂は、50～100メッシュ・サイズの範囲のメッシュ・サイズを有する、及び／又は150～300 μmの範囲の粒子サイズを有する。
- 請求項１２に記載のフィルム、ここで、前記樹脂は、100～200メッシュ・サイズの範囲のメッシュ・サイズを有する、及び／又は74～150 μmの範囲の粒子サイズを有する。
- 請求項１２に記載のフィルム、ここで、前記樹脂は、200～400メッシュ・サイズの範囲のメッシュ・サイズを有する、及び／又は37～74 μmの範囲の粒子サイズを有する。
- 先行する請求項の何れかに記載のフィルム、ここで、前記イオン交換樹脂(ion-change resin)及び／又はレジネートは、消化器系の1つ以上の領域内での分解又は溶解に耐える、及び、消化器系の1つ以上の他の領域内で分解又は溶解する、ように選択されたプロセシング物質内で、コーティング及び／又はカプセル化された粒子の形態で提供される。
- 先行する請求項の何れかに記載のフィルム、ここで、前記少なくとも1つの層は、フリーな(free)又は非搭載の(unloaded)イオン交換樹脂を更に含む。
- 以下を含む少なくとも1つの層を含む経口可溶性フィルム：
第1のイオン交換樹脂及び第1の薬学的活性成分を含む第1のレジネート；
第2のイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含む第2のレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。 - 請求項１に記載のフィルム又は請求項１８に記載のフィルム、ここで、前記第1の薬学的活性成分及び前記第2の薬学的活性成分は、同じである。
- 請求項１に記載のフィルム又は請求項１８に記載のフィルム、ここで、前記第1の薬学的活性成分及び前記第2の薬学的活性成分は、異なっている。
- 1種以上の薬学的活性成分を対象に送達する方法であって、以下を含む少なくとも1つの層を含む経口可溶性フィルムを経口投与することを含む方法：
第1の薬学的活性成分；
イオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。 - 1種以上の薬学的活性成分を対象に送達する方法であって、以下を含む少なくとも1つの層を含む経口可溶性フィルムを経口投与することを含む方法：
第1のイオン交換樹脂及び第1の薬学的活性成分を含む第1のレジネート；
第2のイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含む第2のレジネート；並びに、
マトリックス及び／又は結合剤。 - 疼痛、片頭痛、頭痛、炎症、代謝性骨疾患、低リン血症、吐き気、嘔吐、胃食道逆流症、不安、呼吸困難、睡眠障害、勃起不全、及び／又は運動障害（例えば、パーキンソン病）から選択される1種以上の症状又は疾患を治療する方法における、請求項１から２０の何れか一項に記載の経口可溶性フィルムの使用。
- 経口可溶性フィルムを調製する方法であって、第1の薬学的活性成分；イオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含むレジネート；並びに、結合剤、を含む製剤を支持体の上にキャスティングすること、を含む方法。
- 経口可溶性フィルムを調製する方法であって、第1のイオン交換樹脂及び第1の薬学的活性成分を含む第1のレジネート；第2のイオン交換樹脂及び第2の薬学的活性成分を含む第2のレジネート；並びに、結合剤、を含む製剤を支持体の上にキャスティングすること、を含む方法。
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