CN113490485A - 口腔用薄膜 - Google Patents
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Abstract
口腔溶解膜包括至少一个层，所述口腔溶解膜包含：第一药物活性成分；包含离子交换树脂和第二药物活性成分的树脂酸盐；以及基体和/或粘合剂。提供第一药物活性成分(例如分散或溶解在膜中的第一药物活性成分)以及包含离子交换树脂和第二药物活性成分的树脂酸盐可以实现第一活性成分的立即释放，以及第二活性成分的受控释放、持续释放和/或延迟释放。
Description
发明领域
本发明涉及药物递送系统，并且具体地涉及口腔用薄膜形式的药物递送系统。
发明背景
多种医学和/或病理学状况需要将化学和/或药学物质或药物施用至受试者。需要递送药物的常见应用的一个实例是治疗疼痛。
一般认为吗啡的施用是重度疼痛的‘黄金标准(gold standard)’治疗。其一直被国家(英国)卫生组织和世界卫生组织(WHO)推荐作为成人晚期癌症中重度疼痛(苏格兰大学指南网络，患有癌症的成人的疼痛的控制(Scottish Intercollegiate GuidelinesNetwork，Control of pain in adults with cancer).SIGN指南号106.，SIGN，爱丁堡，2008)和由于医学疾病而具有持续的中度至重度疼痛的儿童(世界卫生组织，WHO关于患有医学疾病的儿童的持续疼痛的药理学治疗的指南(World Health Organization,WHOGuidelines on the Pharmacological Treatment of Persisting Pain in Childrenwith Medical llnesses)，世界卫生组织，日内瓦，2012)的一线治疗选择。
除了在中度至重度疼痛中作为镇痛药的应用以外，在大约一半的普通癌症患者出现呼吸困难的症状的情况下，吗啡还常作为姑息治疗的一部分用于治疗呼吸暂停(D.J.Dudgeon，L.Kristjanson,J.A.Sloan，M.Lertzman，K.Clement，癌症患者的呼吸困难；患病率和相关因素(Dyspnea in cancer patients；prevalence and associatedfactors),J Pain Symptom Manag,21(2001)95-102)。在国家指南内也推荐低剂量阿片类物质如吗啡用于治疗慢性心力衰竭中的呼吸困难的标示外使用作为姑息治疗的一部分(SIGN，慢性心力衰竭的管理(Management of chronic heart failure).SIGN指南号95.，SIGN，爱丁堡，2007)。在慢性心力衰竭中也一直建议作为调释制剂施用的吗啡(D.C.Currow，C.McDonald，S.Oaten，B.Kenny,P.Allcroft,P.Frith,M.Briffa,M.J.Johnson，A.P.Abernethy，用于慢性呼吸困难的每日一次的阿片类物质：剂量增加和药物警戒研究(Once-daily opioids for chronic dyspnea:a dose increment andpharmacovigilance study),Journal of Pain and Symptom Management,42(2011)388-399)。还已经证明延长释放口服吗啡制剂对中止高剂量吗啡有益，因为它们能够保持稳定的血液浓度，从而避免戒断症状(A.Ahmed,H.Khurana,V.Gogia,S.Mishra,S.Bhatnagar，使用持续释放口服吗啡作为高剂量口服立即释放吗啡治疗癌症疼痛患者中吗啡戒断的桥梁(Use of sustained release oral morphine as a bridge in withdrawal of morphinein patients on high doses of oral immediate release morphine for cancerpain),The American journal of hospice&palliative care,27(2010)413-415)。多种持续释放口服吗啡产品的每日两次给药的便利性促进患者依从性，同时还维持血液水平，使得能够更好地进行疼痛管理和对症状的控制(C.M.Amabile，B.J.Bowman，用于管理慢性疼痛的口服调释阿片类产品的概述(Overview of oral modified-release opioidproducts for the management of chronic pain)，The Annals of pharmacotherapy,40(2006)1327-1335)。
但是吗啡的可用许可口服剂型具有它们的限制。固体形式如片剂
或胶囊
对于具有吞咽困难的患者可能有问题。吞咽困难在姑息患者中是一种常见的问题，并且是临终关怀的一个重要方面。小儿人群也更难以吞咽固体口服剂型；欧洲药品管理局认为片剂/胶囊对2岁以下儿童是不接受或不适用的(人用药品委员会(CHMP),反思报告：针对小儿人群的选择的制剂(Committee for medicinal products for human use(CHMP),Reflectionpaper:formulations of choice for the paediatric population),2006)。2-6岁的儿童具有多变的可接受性，其取决于发育以及片剂大小(A.Zajicek，M.J.Fossler,J.S.Barrett,J.H.Worthington,R.Ternik,G.Charkoftaki,S.Lum,J.Breitkreutz,M.Baltezor,P.Macheras，M.Khan,S.Agharkar,D.D.MacLaren，来自儿科制剂工作组的报告：关于儿童友好的口服剂型的状态的观点(A report from the pediatricformulations task force:perspectives on the state of child-friendly oraldosage forms),AAPS J,15(2013)1072-1081)。口服液
可以有助于一些吞咽困难患者，但是需要对体积的准确测量。在儿科中，缺少年龄合适的许可药物制剂已经导致成人药品在儿童中的普遍标示外使用。需要测量非常小体积的浓液体制剂或者稀释或重构可用产品可能导致在此人群中的不准确给药。另外，多种液体药物制剂(例如
)需要包含赋形剂如醇或防腐剂，其可能在小儿患者中具有不期望或有毒的作用(V.Fabiano,C.Mameli,G.V.Zuccotti，儿科药理学：记住赋形剂(Paediatricpharmacology:remember the excipients),Pharmacol Res，63(2011)362-365)。
(Napp Pharmaceuticals Ltd.；Cambridge)可以颗粒形式重构为用于吗啡的调释施用的混悬剂。尽管其是有吸引力的每日两次的制剂，但是此制剂在施用之前也需要另外的操作。制造商的说明建议颗粒在至少10-30mL水中分散(NappPharmaceuticals Limited，MST Continus混悬剂20、30、60、100和200mg-产品特性概要(SPC)(MST Continus suspensions 20,30,60,100and 200mg-Summary of ProductCharacteristics(SPC))，电子药品纲目(electronic Medicines Compendium,eMC),2014)。对于较小的剂量(例如在小儿中)，可能需要较小的等分样品，然而这不仅依赖于对小体积的准确测量，而且颗粒的沉降或不均匀悬浮可能导致剂量不准确性。由于这些原因，持续需要用于更高效地递送吗啡的创新制剂策略。
为了优化血液浓度-时间曲线和/或降低一些具有短半衰期的药物如吗啡的给药频率，配方师寻求开发延迟或延长药物在胃肠道内从剂型释放的新型技术。一些实例包括在缓慢溶解的基体内捕获药物，向片剂添加具有pH依赖溶解度的包衣，和使用半透膜控制药物释放的渗透控制系统(M.J.Rathbone，J.Hadgraft,M.S.Roberts，用于口服施用的调释递送系统的近期进展和未来方向(Recent advances and future directions inmodified-release delivery systems for oral administration),Modified-ReleaseDrug Delivery Technology,Taylor&Francis,2002)。
一种已知的将物质经口施用至患者的方法是通过使用口腔用薄膜(‘OTF’)。术语“口腔用薄膜”是本领域中已知的术语，并且术语“薄”将不会被理解为一个相对术语，而仅作为公认短语“口腔用薄膜”的一部分，该公认短语是指本领域普通技术人员普遍理解为具有公认含义的一种产品类型。描述相同产品类型的其他同义术语为“口腔溶解膜”、“薄溶解膜”、“口腔分散膜”、“口腔消耗膜”、“口腔药物条”或“口腔用膜”。
OTF是能够在受试者口中快速溶解并且主要由一种或多种水溶性成膜聚合物组成的膜。OTF最初被开发作为口气清新剂，并且朝着活性药物成分(API)的经口递送进展。它们具有大约邮票的大小，它们在放入受试者口中时快速溶解于唾液，而无需咀嚼或饮水。这些膜使用最少的食品或药品级赋形剂来配制，并且廉价地生产。作为一种替代的用于药物递送的固体平台，它们可以在无需防腐剂或溶剂的情况下配制；在液体制剂施用可能导致暴露于潜在有害的赋形剂的情况下，是一种有吸引力的儿科药物递送的选择。
通常，使用口腔用薄膜可以实现5-30％药物负载，并且可以通过调整膜尺寸容易地控制目标药物含量(R.P.Dixit，S.P.Puthli，口腔用条技术：概述和未来潜力(Oralstrip technology:overview and future potential),J Control Release,139(2009)94-107)。通常，口腔用薄膜的目标表面面积在5-20cm2的范围内以允许实际剂量施用(A.Arya,A.Chandra,V.Sharma，K.Pathak，快速溶解口腔用膜：创新的药物递送系统和剂型(Fast dissolving oral films:an innovative drug delivery system and dosageform),Int J ChemTech Res,2(2010)576-583)。还可以容易地控制膜厚度。具有不同崩解和释放率或甚至粘膜粘着性的多种不同成膜聚合物是可用的。可以包含多种掩味技术以及甜味剂和调味剂以生产可接受的可口的药物递送系统。
离子交换树脂(‘IER’)是不溶于水的聚合化合物，其含有能够在交换反应中捕获具有相反电荷的离子的带正电或带负电位点。通过此过程，离子交换树脂可以‘负载’有药物分子以形成被称为树脂酸盐(resinate)的药物-树脂复合物(R.N.Shamma,E.B.Basalious,R.A.Shoukri，每日一次施用的自由水溶性药物的多单元控释制剂的开发和优化(Development and optimization of a multiple-unit controlled releaseformulation of a freely water soluble drug for once-daily administration),International journal of pharmaceutics,405(2011)102-112)。离子交换树脂在一定粒度范围内可用，并且表现出良好的机械强度和物理化学稳定性。
PCT申请公开号WO 01/70194(BESS等人)公开了含有药物活性剂和作为药物活性剂的掩味剂使用的离子交换树脂的口腔消耗膜。
PCT申请公开号WO 2013/171146(LI)公开了一种口腔用膜，其具有含有在树脂酸盐中的阿片类物质激动剂的控释层，所述膜具有单独的含有阿片类物质拮抗剂的粘膜粘着层以避免非法阿片提取。
PCT申请公开号WO 2009/099830(BUNICK等人)公开了一种可食用膜，其含有两个以上的分段部分，并且包含分布在一个或多个分段部分上的活性成分。
本发明的目的是消除或缓解与现有技术相关的前述问题中的至少一个。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了一种包括至少一个层的口腔溶解膜，所述口腔溶解膜包含：
第一药物活性成分；
树脂酸盐，所述树脂酸盐包含离子交换树脂和第二药物活性成分；以及
基体和/或粘合剂。
第一药物活性成分和第二药物活性成分可以相同或者可以不同。
可以在膜上(例如在其表面上)提供或施加(例如浸渍、涂覆、铺展等)第一药物活性成分。可以在膜内提供或掺入(例如吸收、分散或溶解)第一药物活性成分。可以在膜内均匀地提供或掺入(例如均匀地吸收、分散或溶解)第一药物活性成分。
可以在膜中(例如在至少一个层中)分散(例如多相分散)树脂酸盐。
可以在膜中(例如在至少一个层中)以约0.1-50重量％、例如约1-20重量％、一般地约2-10重量％的量提供第一药物活性成分。
可以在膜中(例如在至少一个层中)以约1-50重量％、例如一般地约5-20重量％的量提供树脂酸盐。
树脂酸盐中的第二药物活性成分与树脂的比率(以重量计)可以是约2:1至1:5，一般地约1:1至1:2，例如约1:1.5。
膜(例如至少一个层)可以包含基体和/或粘合剂。优选地，膜可以包含聚合物基体。基体可以能够用作用于膜的其余成分的粘合剂，例如用于至少第一药物活性成分和树脂酸盐的粘合剂。
有利地，基体可以包含可溶解的聚合物基体。
优选地，基体可以能够在受试者口中溶解、崩解和/或分解。
通常，基体聚合物可以包括纤维素聚合物和/或其衍生物，包括例如以下各项中的一种或多种：合成或天然的胶质，纤维素衍生物如纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，多糖如短梗霉聚糖、角叉菜胶、藻酸和/或其盐、果胶、黄原胶和/或其衍生物、淀粉和/或其衍生物等。
基体聚合物可以包括合成的聚合物，包括例如丙烯酸(共)聚合物和/或其衍生物、聚亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物和/或它们的衍生物。
技术人员将会理解，基体可以包含一种或多种聚合物或聚合物的组合，其可以被选择为实现所制造的膜的所需性质，包括例如所需的机械性质，如强度和/或柔性，以及所需的在患者口中的溶解率。
提供分散或溶解在膜中(例如在至少一个层中)的第一药物活性成分以及包含离子交换树脂和第二药物活性成分的树脂酸盐可以实现第一活性成分的立即释放，以及第二活性成分的受控释放、持续释放和/或延迟释放。这在患者需要立即递送预定量的第一活性成分并且在一段时间段内持续释放第二活性成分时可以是特别有利的。这类制剂可以理想地适合于对于其他固体口服剂型如片剂具有吞咽困难的患者；例如，小儿或老年患者。
技术人员将会理解，术语“立即释放”意指在膜溶解(例如在患者口中)时无延迟地递送第一药物活性成分。因此，术语“立即”将不会被以绝对意义进行理解，而是考虑了膜溶解和释放第一药物活性成分(例如在患者口中)所需的时间。
通常，膜(例如至少一个层)在患者口中可以在少于1分钟内、例如在少于45秒内、优选在少于30秒内溶解。
第一药物活性成分和第二药物活性成分可以相同。在这样的情况下，口腔溶解膜可以包括至少一个层，所述口腔溶解膜包含：
在至少一个层中提供的第一量的药物活性成分；
树脂酸盐，所述树脂酸盐包含离子交换树脂和第二量的药物活性成分；以及
基体和/或粘合剂。
提供设置(例如分散或溶解)在膜中(例如在至少一个层中)的第一量的药物活性成分以及包含离子交换树脂和第二量的药物活性成分的树脂酸盐可以实现活性成分(例如第一量的活性成分)的立即释放，以及活性成分(例如第二量的活性成分)的受控释放和/或延迟释放。这在患者需要立即递送预定量的活性成分并且在一段时间段内持续释放活性成分时可以是特别有利的。这可以例如在为了治疗疼痛而配制的薄膜中是特别有利的，因为这样的制剂可以实现预定量的镇痛药例如吗啡向受试者的立即递送以缓解疼痛，以及提供镇痛药例如吗啡的延迟释放和/或持续释放的树脂酸盐在一段时间段内向受试者的递送。这类制剂可以理想地适合于对于其他固体口服剂型如片剂具有吞咽困难的患者；例如，小儿或老年患者。
可以在膜中(例如在至少一个层中)提供多种(例如两种以上)的药物活性成分。例如，可以提供分散在膜中(例如在至少一个层中)的多种(例如两种以上)的药物活性成分。
可以提供多种(例如两种以上)的树脂酸盐。例如，膜(例如至少一个层)可以包含：含有第一离子交换树脂和第一药物活性成分的第一树脂酸盐，以及含有第二离子交换树脂和第二药物活性成分的第二树脂酸盐，其中第一药物活性成分和第二药物活性成分不同。可以提供各自包含具有离子交换树脂和各自的药物活性成分的树脂酸盐的另外的药物活性成分。
术语树脂酸盐在本文中将被理解为是指与离子交换树脂结合或以其他方式复合的药物活性成分的组合。
离子交换树脂是不溶于水的聚合化合物，其含有能够在交换反应中捕获具有相反电荷的离子的带正电或带负电位点。离子交换树脂通常被分类为阳离子交换树脂或阴离子交换树脂。阳离子交换树脂是具有带负电的部分的离子交换树脂，并且可以与药物活性成分的阳离子结合(例如在溶液中)。然后，结合的阳离子和相关药物活性成分可以在药物在高电解质浓度下达到平衡时随后释放，例如在体内释放。
在一个实施方案中，离子交换树脂可以包括强酸阳离子树脂，如磺酸改性的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物树脂。离子交换树脂可以被选择为使得可以认为该树脂是在食品和饮料生产中安全的添加剂。例如，树脂可以符合联邦法规(the Code of FederalRegulation，CFR)，标题21，第173部分(https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/CFR-2010-title21-vol3/pdf/CFR-2010-title21-vol3-sec173-25.pdf)。树脂可以选自由以下各项组成的组中的一种或多种：
-苯乙烯和二乙烯基苯的磺化共聚物；
-满足以下要求的磺化无烟煤：ASTM方法D388–38，第I类，第2组，“按等级对煤进行分类的标准规范(Standard Specifications for Classification of Coal by Rank)”，其通过引用结合(http://www.archives.gov/federal_register/code_of_federal_regulations/ibr_loc ations.html)；
-亚硫酸盐改性的交联的酚醛树脂，其中改性得到在侧链上的磺酸基团；
-甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物；
-首先氯甲基化、然后用三甲胺、二甲胺、二亚乙基三胺或二甲基乙醇胺胺化的交联聚苯乙烯；
-利用环氧氯丙烷交联的二亚乙基三胺、三亚乙基四胺或四亚乙基五胺；
-利用以下各项中的一种或两种活化的交联酚醛树脂：三亚乙基四胺和四亚乙基五胺；
-甲醛、丙酮和四亚乙基五胺的反应树脂；
-丙烯酸甲酯和二乙烯基苯的完全水解共聚物；
-丙烯酸甲酯、二乙烯基苯和丙烯腈的完全水解三元共聚物；
-苯乙烯、二乙烯基苯和丙烯腈或丙烯酸甲酯的磺化三元共聚物；
-用二甲基氨基丙胺氨基化的丙烯酸甲酯-二乙烯基苯共聚物，其含有不低于2重量％的二乙烯基苯；
-用二甲基氨基丙胺氨基化的丙烯酸甲酯-二乙烯基苯共聚物，其含有不低于3.5重量％的二乙烯基苯；
-利用氨交联的环氧氯丙烷；
-苯乙烯、二乙烯基苯、丙烯腈和丙烯酸甲酯的磺化四元共聚物，其得自含有总计不超过2重量％的丙烯腈和丙烯酸甲酯的单体混合物；
-用二甲基氨基丙胺氨基化的丙烯酸甲酯-二乙烯基苯-二甘醇二乙烯基醚三元共聚物，其含有不低于3.5重量％的二乙烯基苯和不超过0.6重量％的二甘醇二乙烯基醚；
-首先氯甲基化、然后用二甲胺胺化并用过氧化氢氧化的苯乙烯-二乙烯基苯交联共聚物，其中该树脂含有不超过15重量％的乙烯基N,N-二甲基苄胺-N-氧化物和不超过6.5重量％的氮；
-用二甲基氨基丙胺氨基化并且用氯甲烷季铵化的丙烯酸甲酯-二乙烯基苯-二甘醇二乙烯基醚三元共聚物，其含有不低于7重量％的二乙烯基苯和不超过2.3重量％的二甘醇二乙烯基醚；
-利用氨交联并且然后用氯甲烷季铵化而含有以总交换容量重量计不超过18％的强碱容量的环氧氯丙烷；
-利用环氧氯丙烷和环氧丙烷交联和烷基化、然后磺化的再生纤维素，其中所采用的环氧氯丙烷加环氧丙烷的量不超过纤维素的起始量的250重量％。
本领域技术人员将会了解，用于特定应用的树脂的特定选择将会取决于特定活性成分或药物所需的释放率，待在其中释放活性成分或药物的环境(例如肠部释放、胃部释放等)，和活性成分或药物的化学(例如电荷)。例如，离子交换树脂和活性成分可以带相反的电荷。离子交换树脂可以被选择为使得其电荷与活性成分的电荷相反。如果打算使用带负电的活性成分，则离子交换树脂可以是带正电的树脂。如果打算使用带正电的活性成分，则离子交换树脂可以是带负电的树脂。如果打算使用不带电或中性的活性成分，则离子交换树脂可以由于较弱电荷例如偶极的混合物或者通过与树脂反荷离子复合而能够与树脂结合或复合。
分散在膜中的第一药物活性成分可以与第一释放率相关。
当在pH 6.8测量时，在5分钟后第一释放率可以是至少30％，例如至少50％。
当在pH 6.8测量时，在10分钟后第一释放率可以是至少40％，例如至少60％。
当在pH 1.2测量时，在5分钟后第一释放率可以是至少50％，例如至少60％。
当在pH 1.2测量时，在10分钟后第一释放率可以是至少60％，例如至少80％。
树脂酸盐中包含的第二药物活性成分可以与第二释放率相关。
当在pH 6.8测量时，在1小时后第二释放率可以是约5-80％，例如约10-60％。
当在pH 6.8测量时，在2小时后第二释放率可以是约10-80％，例如约20-70％。
当在pH 1.2测量时，在1小时后第二释放率可以是约10-80％，例如约20-60％。
当在pH 1.2测量时，在2小时后第二释放率可以是约20-90％，例如约30-80％。
离子交换树脂一般可以以珠的形式提供。
珠可以具有相关粒度，例如平均尺寸，或相关筛目大小。
离子交换树脂或离子交换树脂混合物的筛目大小和/或粒度可以被选择为提供活性成分或药物的所需释放率。
不希望受理论束缚，已经观察到，离子交换树脂的筛目大小和/或粒度可以影响给定药物在特定条件下的释放率。具体地，已经观察到，与使用具有较高筛目大小(即较低粒度)的树脂制备的药物树脂酸盐相比，使用具有较低筛目大小(即较高粒度)的树脂制备的药物树脂酸盐可以提供更低的释放率。
树脂可以具有在50-100筛目大小范围内的筛目大小和/或可以具有在150-300μm范围内的粒度。使用这样的树脂制备的树脂酸盐可以与药物或活性成分的较低释放率相关。
树脂可以具有在100-200筛目大小范围内的筛目大小和/或可以具有在74-150μm范围内的粒度。使用这样的树脂制备的树脂酸盐可以与药物或活性成分的中等释放率相关。
树脂可以具有在200-400筛目大小范围内的筛目大小和/或可以具有在37-74μm范围内的粒度。使用这样的树脂制备的树脂酸盐可以与药物或活性成分的较高释放率相关。
对于筛目大小为约50-100的树脂来说，当在pH 1.2测量时，在1小时后第二释放率可以是约10-70％，例如约20-60％。
对于筛目大小为约200-400的树脂来说，当在pH 1.2测量时，在2小时后第二释放率可以是约30-99％，例如约50-95％。
离子交换树脂和/或树脂酸盐可以以颗粒(例如珠)的形式提供。
可以对树脂酸盐(例如珠)进行加工，例如包衣、囊封等。在树脂酸盐颗粒上提供包衣可以改变(例如延迟)第二活性成分从树脂酸盐的初始释放。这在待在受试者身体的特定区域中释放第二活性成分时可以是特别有利的，例如以在消化系统的一个或多个区域(例如胃)中避免释放，并且在消化系统的一个或多个其他区域(例如肠)中释放。加工材料例如包衣可以被选择为在消化系统的一个或多个区域(例如胃)中抵抗降解或溶解，并且在消化系统的一个或多个其他区域(例如肠)中降解或溶解。在树脂酸盐颗粒上提供包衣对于微调第二活性成分从树脂酸盐的释放率也是有用的，例如在仅选择离子交换树脂无法提供所需释放率和/或释放模式时。
在一些实施方案中，口腔溶解膜还可以包括任选的添加剂，如以下各项中的一种或多种：崩解剂、表面活性剂(例如乳化剂)、增塑剂、填充剂、调味剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂、微生物防腐剂等。
膜(例如至少一个层)还可以包含游离或未负载的离子交换树脂。因此，在本发明的一个实施方案中，可以提供一种包括至少一个层的口腔溶解膜，所述口腔溶解膜包含：
分散在至少一个层中的第一药物活性成分；
包含第一离子交换树脂和第二药物活性成分的树脂酸盐；
第二离子交换树脂；以及
基体和/或粘合剂。
第一离子交换树脂和第二离子交换树脂可以相同或可以不同。
第二离子交换树脂可以分散在膜中，例如分散在至少一个层中。第二离子交换树脂可以不与药物活性成分复合，并且可以被描述为未负载的或游离的。
有利地，在膜中提供游离离子交换树脂可以改变第一和/或第二药物活性成分的释放模式。不希望受理论束缚，认为游离的离子交换树脂可以与分散在膜中(例如在至少一个层中)的第一药物活性成分相互作用，和/或可以与可以从树脂酸盐释放的第二药物活性成分相互作用。因此，第一和/或第二药物活性成分的释放模式和/或释放率可以通过选择用于树脂酸盐的第一离子交换树脂的第一量和作为未负载或游离的树脂的第二离子交换树脂的第二量来调整，第一树脂和第二树脂相同或不同。有利地，与没有“游离”的离子交换树脂的相同膜相比，在膜中加入“游离”的离子交换树脂可以得到第一和/或第二活性成分在一段时间段内更恒定的释放模式。
第一药物活性成分和/或第二药物活性成分可以包含或者可以是治疗剂。换言之，术语“药物活性成分”在本文中可以被理解为是指能够对患者具有治疗效果的活性成分，也即是说，被理解为能够治疗疾病和/或医学病症。
在一个实施方案中，第一药物活性成分和/或第二药物活性成分可以包含能够缓解受试者的疼痛的药物或物质(例如镇痛药)，或者可以由能够缓解受试者的疼痛的药物或物质(例如镇痛药)组成。
第一和/或第二药物活性成分(例如药物活性成分)可以包含阿片类药物和/或其衍生物，或者可以由阿片类药物和/或其衍生物组成。第一和/或第二药物活性成分(例如药物活性成分)可以包含任何其他药物种类，或者可以由任何其他药物种类组成。第一和/或第二药物活性成分(例如药物活性成分)可以包含以下各项中的一种或多种，或者可以由以下各项中的一种或多种组成：阿芬太尼(alfentanil)、烯丙落定(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、安非拉酮(amfepramone)、安非他明(amphetamine)、安非他尼(amphetaminil)、阿尼利定(anileridine)、阿朴可待因(apocodeine)、阿朴吗啡(apomorphine)、阿西马朵林(asimadoline)、阿索马多(axomadol)、苄吗啡(benzylmorphine)、贝齐米特(bezitramide)、布马佐辛(bremazocine)、布芬太尼(brifentanil)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、卡芬太尼(carfentanil)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、环佐辛(cyclazocine)、赛克罗酚(cyclorphan)、环丙诺啡(cyprenorphine)、cyprodime、δ啡肽(deltorphin)、地素吗啡(desomorpine)、右美沙芬(dextromethorphan)、右吗拉胺(dextromoramide)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、地佐辛(dezocine)、二醋吗啡(diamorphine)、二醋吗啡酮(diamorphone)、双胺丙酰胺(diampromide)、二乙酰吗啡(diacetylmorphine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢可待因酮(dihydrocodeinone)、二氢埃托啡
二氢吗啡(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、美沙醇(dimephetamol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯(dioxyaphetylbutyrate)、地芬诺酯(diphenoxylate)、地匹哌酮(dipipanone)、二丙诺啡(diprenorphine)、屈大麻酚(dronabinol)、甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)、亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin)、强啡肽A(dynorphin A)、强啡肽B(dynorphin B)、β-内啡肽(β-endorphin)、依他佐辛(eptazocine)、内啡肽(eridorphin)、依索庚嗪(ethoheptazine)、14-乙氧基美托酮(14-ethoxymetopon)、乙基酮环佐辛(ethylketocyclazocine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、extromoramide、芬坎法明(fencamfamine)、芬乙茶碱(fenethylline)、芬普雷斯(fenproporex)、芬太尼(fentanyl)、a-甲基芬太尼(a-methylfentanyl)、纳曲酮富马酸甲酯(beta-funaltrexamine)、P-羟基-3-甲基芬太尼(P-hydroxy-3-methylfentanyl)、海洛因(heroin)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、hydromorphodone、羟甲基吗啡喃(hydroxymethylmorphinan)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、京都啡肽(kyotorphin)、左旋-a-乙酰美沙朵(levo-a-acetylmethadol)、左旋乙酰美沙朵(levacetylmethadol)、左洛啡烷(levallorphan)、左美沙酮(levomethadone)、左醋美沙朵(levomethadyl acetate)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、洛非西定(Lofexidine)、洛哌丁胺(loperamide)、马布啡(malbuphine)、马吲哚(mazindol)、褪黑素(melatonin)、美芬雷司(mefenorex)、哌替啶(meperidine)、甲丙氨酯(meprobamate)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、甲二氢吗啡(methyldihydromorphine)、甲二氢吗啡酮(methyldihydromorphinone)、甲基吗啡(methyhnorphine)、甲基纳曲酮(methylnaltrexone)、哌甲酯(methylphenidate)(及其立体异构体)、甲乙哌酮(methyprylon)、美托酮(metopon)、米芬太尼(mirfentanil)、莫达非尼(modafmil)、吗啡感受素(morphiceptin)、吗啡喃(morphinan)、吗啡(morphine)、麦罗啡(myrophine)、纳比隆(nabilone)、纳布啡(nalbuphine)、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、烯丙吗啡(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳洛酮苯甲酰腙(naloxone benzoylhydrazone)、纳曲酮(naltrexone)、纳曲本(naltriben)、纳曲吲哚(naltrindole)、纳曲吲哚异硫氰酸酯(naltrindole isothiocyanate)、那碎因(narceine)、纳布啡(natbuphine)、尼克吗啡(nicomorphine)、去甲BNI(nor-binaltorphimine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、烯丙吗啡(nalorphine)、去甲吗啡(normorphine)、诺匹哌酮(norpipanone)、那可丁(noscapine)、羟甲芬太尼(ohmefentanyl)、o-甲基纳曲酮(o-methylnaltrexone)、阿片(opium)、onitazene、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、罂粟碱(papaverine)、复方樟脑酊(paregoric)、匹莫林(pemoline)、匹莫林(pemoline)、喷他佐辛(pentazocine)、哌替啶(pethidine)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苯甲曲酮(phendimetrazone)、芬美曲秦(phenmetrazine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、福尔可待因(pholcodeine)、去痛定(piminodine)、哌苯甲醇(pipradrol)、哌腈米特(piritramide)、丙诺啡(prenorphine)、普罗法朵(profadol)、丙哌利定(properidine)、普罗庚嗪(propheptazine)、三甲利定(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、丙己君(propylhexedrine)、瑞芬太尼(remifentanil)、螺朵林(spiradoline)、舒芬太尼(sufentanil)、舒芬太尼(sufentanyl)、他喷他多(tapentadol)、蒂巴因(thebaine)、曲马多(tramadol)、曲芬太尼(trefentanil)、替利定(tilidine)、维米醇(viminol)或其盐、或菲、吗啡喃(morphinan)、苯并啡烷(benzomorphan)、美沙酮(methadone)、苯基哌啶、苯丙酰胺基4-苯胺基哌啶(propionanilide 4-anilidopiperidine)、4-芳基哌啶、4-杂芳基哌啶类等的的阿片类物质，和/或它们的盐和衍生物。
在一个实施方案中，药物活性成分可以是吗啡，或者其或衍生物。在另一个实施方案中，药物活性成分可以是阿朴吗啡。
第一和/或第二药物活性成分可以包含以下成分，可以主要由以下成分组成，或者可以由以下成分组成：能够治疗和/或预防婴儿的代谢性骨病、低磷酸盐血症(一种低出生体重婴儿共有的并且与早熟的骨质减少相关的病症)的药物或物质。第一和/或第二药物活性成分可以包含钾盐(例如磷酸二氢钾)，可以主要由钾盐(例如磷酸二氢钾)组成，或者可以由钾盐(例如磷酸二氢钾)组成。
第一和/或第二药物活性成分可以包含以下成分，可以主要由以下成分组成，或者可以由以下成分组成：能够治疗和/或预防胃和/或食管病理症状(例如呕吐、恶心、反流等)的药物或物质。第一和/或第二药物活性成分可以包含以下成分，可以主要由以下成分组成，或者可以由以下成分组成：甲氧氯普胺和/或其衍生物，例如盐酸甲氧氯普胺。
第一和/或第二药物活性成分可以包含以下成分，可以主要由以下成分组成，或者可以由以下成分组成：能够治疗和/或预防勃起功能障碍或可能影响移动能力的神经系统的进行性疾病(如帕金森病)的药物或物质。
第一和/或第二药物活性成分可以包含以下成分，可以主要由以下成分组成，或者可以由以下成分组成：大麻或大麻衍生物，如大麻二酚和/或其他大麻类物质。
第一和/或第二药物活性成分可以包含褪黑素，可以主要由褪黑素组成，或者可以由褪黑素组成。
本文中所描述的制剂可以应用于治疗人类，尤其是小儿和/或老年人，例如，在吞咽药丸可能有问题的情况下。另一个领域是可能难以实现将药丸施用至动物的兽医领域。
在一些实施方案中，可以提供制剂以提供一种或多种活性成分在一段时间(如至少1小时或更多小时，如至少2、3、4、5、6、8或更多小时)内的延长释放。
根据本发明的第二方面，提供了一种包括至少一个层的口腔溶解膜，所述口腔溶解膜包含：
第一树脂酸盐，所述第一树脂酸盐包含第一离子交换树脂和第一药物活性成分；
第二树脂酸盐，所述第二树脂酸盐包含第二离子交换树脂和第二药物活性成分；以及
基体和/或粘合剂。
可以在膜中(例如在至少一个层中)分散(例如多相分散)第一树脂酸盐和/或第二树脂酸盐。
膜(例如至少一个层)可以包含基体和/或粘合剂。优选地，膜(例如至少一个层)可以包含聚合物基体。基体可以能够用作用于膜(例如至少一个层)的其余成分的粘合剂，例如至少用于第一树脂酸盐和第二树脂酸盐的粘合剂。
第一药物活性成分和第二药物活性成分可以相同或者可以不同。
第一药物活性成分和第二药物活性成分可以相同。在这样的情况下，口腔溶解膜可以包括至少一个层，所述口腔溶解膜包含：
第一树脂酸盐，所述第一树脂酸盐包含第一离子交换树脂和第一量的药物活性成分；
第二树脂酸盐，所述第二树脂酸盐包含第二离子交换树脂和第二量的药物活性成分；以及
基体和/或粘合剂。
第一离子交换树脂和第二离子交换树脂可以相同或可以不同。
在一个实施方案中，第一离子交换树脂和第二离子交换树脂可以包含相同的聚合物树脂，可以主要由相同的聚合物树脂组成，可以由相同的聚合物树脂组成，或者可以由相同的聚合物树脂制成。
可以在膜中(例如在至少一个层中)以约1-50重量％、例如一般地约5-20重量％的量提供第一和/或第二树脂酸盐。
第一树脂酸盐中的第一药物活性成分与第一树脂的比率(以重量计)可以是约2:1至1:5，一般地约1:1至1:2，例如约1:1.5。
第二树脂酸盐中的第二药物活性成分与第二树脂的比率(以重量计)可以是约2:1至1:5，一般地约1:1至1:2，例如约1:1.5。
第一离子交换树脂和/或第一树脂酸盐可以以颗粒(例如珠)的形式提供。
第二离子交换树脂和/或第二树脂酸盐可以以颗粒(例如珠)的形式提供。
可以对第一离子交换树脂和/或第一树脂酸盐、和/或第二离子交换树脂和/或第二树脂酸盐进行加工，例如包衣、囊封等。在树脂酸盐颗粒上提供包衣可以改变(例如延迟)活性成分从其相应树脂酸盐的初始释放。
膜(例如至少一个层)还可以包含一种或多种游离或未负载的离子交换树脂。
膜(例如至少一个层)可以包含游离或未负载的第一离子交换树脂。
膜(例如至少一个层)可以包含游离或未负载的第二离子交换树脂。
膜(例如至少一个层)可以包含游离或未负载的第三离子交换树脂，也即是说，膜可以包含一定量的游离或未负载的第三离子交换树脂，所述第三离子交换树脂与第一离子交换树脂和第一离子交换树脂不同。
第一离子交换树脂和第二离子交换树脂可以包含具有不同筛目大小和/或粒度的颗粒(例如珠)，或者可以由具有不同筛目大小和/或粒度的颗粒(例如珠)组成。
所述/每种离子交换树脂或离子交换树脂混合物的筛目大小和/或粒度可以被选择为提供活性成分或药物的所需释放率，例如如关于本发明的第一方面所描述的。
在一个实施方案中，第一离子交换树脂可以包含以下成分或者可以由以下成分组成：颗粒，例如珠，其具有例如在50-100、100-200或200-400筛目大小范围内的第一筛目大小和/或具有例如在150-300μm、74-150μm或37-74μm范围内的第一粒度，并且第二离子交换树脂可以包含以下成分或者可以由以下成分组成：颗粒，例如珠，其具有例如在50-100、100-200或200-400筛目大小范围内的第二筛目大小和/或具有例如在150-300μm、74-150μm或37-74μm范围内的第二粒度，其中第一筛目大小或粒度与第二筛目大小或粒度不同。
通过这样的设置，膜可以使得能够以第一释放率释放第一活性成分，并且以不同的第二释放率释放第二活性成分。这在患者需要在预定时间段内递送预定量的第一活性成分并且在不同的预定时间段内持续释放第二活性成分时可以是特别有利的。这在患者需要在预定时间段内递送预定量的单一活性成分时也可以是有利的，但是这样的释放模式可能无法通过将药物掺入到单一离子交换树脂中实现，而将药物掺入到具有两种以上不同尺寸的珠的离子交换树脂可以使得能够设计出改善的药物释放模式。
第一树脂酸盐中包含的药物活性成分可以与第一释放率相关。
第二树脂酸盐中包含的药物活性成分可以与第二释放率相关。
第一树脂可以具有约50-100的筛目大小。当在pH 1.2测量时，在1小时后第一释放率可以是约10-70％，例如约20-60％。
第二树脂可以具有约200-400的筛目大小。当在pH 1.2测量时，在2小时后第二释放率可以是约30-99％，例如约50-95％。
关于本发明的任何其他方面描述的特征同样可以应用于根据本发明的第二方面的膜，并且为了简洁不在此重复。
根据本发明的第三方面，提供了一种将一种或多种药物活性成分递送至受试者的方法，所述方法包括将包括至少一个层的口腔溶解膜经口施用，所述口腔溶解膜包含：
第一药物活性成分；
树脂酸盐，所述树脂酸盐包含离子交换树脂和第二药物活性成分；以及
基体和/或粘合剂。
所述方法可以包括在受试者口中溶解膜。
可以对人类(尤其是小儿和/或老年人)或动物(如伴侣动物，包括狗和猫)进行所述方法。
所述方法可以包括以非延迟方式释放第一药物活性成分。本领域技术人员将会理解术语“非延迟”意指在膜溶解或崩解(例如在受试者口中)时递送(例如立即递送)第一药物活性成分。
关于本发明的任何其他方面描述的特征同样可以应用于根据本发明的第三方面的方法，并且为了简洁不在此重复。
根据本发明的第四方面，提供了一种将一种或多种药物活性成分递送至受试者的方法，所述方法包括将包括至少一个层的口腔溶解膜经口施用，所述口腔溶解膜包含：
第一树脂酸盐，所述第一树脂酸盐包含第一离子交换树脂和第一药物活性成分；
第二树脂酸盐，所述第二树脂酸盐包含第二离子交换树脂和第二药物活性成分；以及
基体和/或粘合剂。
第一药物活性成分和第二药物活性成分可以相同或者可以不同。
在一个优选的实施方案中，第一药物活性成分和第二药物活性成分可以相同。
所述方法可以包括在受试者口中溶解或崩解膜。
所述方法可以包括以第一释放率释放第一活性成分，并且以不同的第二释放率释放第二活性成分。这在患者需要在预定时间段内递送预定量的第一活性成分并且在不同的预定时间段内持续释放第二活性成分时可以是特别有利的。这在患者需要在预定时间段内递送预定量的单一活性成分时也可以是有利的，但是这样的释放模式可能无法通过将药物掺入到单一离子交换树脂中实现，而将药物掺入到具有两种以上不同尺寸的珠的离子交换树脂可以使得能够设计出改善的药物释放模式。
关于本发明的任何其他方面描述的特征同样可以应用于根据本发明的第四方面的方法，并且为了简洁不在此重复。
根据本发明的第五方面，提供了根据本发明的第一方面或第二方面的口腔溶解膜在治疗方法中的用途。
所述用途可以包括治疗选自以下各项的一种或多种疾病和/或病症：疼痛、偏头痛、头痛、炎症、代谢性骨病、低磷酸盐血症、恶心、呕吐、胃食管反流病、焦虑、呼吸困难、睡眠障碍、运动障碍例如帕金森病等。
关于本发明的任何其他方面描述的特征同样可以应用于根据本发明的第五方面的用途，并且为了简洁不在此重复。
根据本发明的第六方面，提供了一种制备口腔溶解膜的方法，所述方法包括在支撑体上流延制剂，所述制剂包含：第一药物活性成分；包含离子交换树脂和第二药物活性物的树脂酸盐；以及粘合剂。
制剂还可以包含液体介质。
通常，液体介质可以包含含水溶剂(例如水)，可以主要由含水溶剂(例如水)组成，可以由含水溶剂(例如水)组成，或者可以是含水溶剂(例如水)。
粘合剂可以包含聚合物(例如关于本发明的第一方面所描述的聚合物)，可以主要由聚合物(例如关于本发明的第一方面所描述的聚合物)组成，可以由聚合物(例如关于本发明的第一方面所描述的聚合物)组成，或者可以是聚合物(例如关于本发明的第一方面所描述的聚合物)。
所述方法可以包括在流延之前混合制剂。
所述方法可以包括制备树脂酸盐的预备步骤。
树脂酸盐可以通过在液体介质例如水中提供离子交换树脂和第二药物活性物来制备。此步骤可以包括：
-将离子交换树脂和第二药物活性物在液体介质中混合；
-过滤树脂酸盐；
-清洗树脂酸盐；和/或
-干燥树脂酸盐。
所述方法可以包括从支撑体移除膜。
关于本发明的任何其他方面描述的特征同样可以应用于根据本发明的第六方面的方法，并且为了简洁不在此重复。
根据本发明的第七方面，提供了一种制备口腔溶解膜的方法，所述方法包括在支撑体上流延制剂，所述制剂包含：包含第一离子交换树脂和第一药物活性成分的第一树脂酸盐；包含第二离子交换树脂和第二药物活性成分的第二树脂酸盐；以及粘合剂。
如以上关于本发明的第六方面所述，第一和/或第二树脂酸盐可以通过在液体介质例如水中提供离子交换树脂和相应的药物活性物来制备。
关于本发明的任何其他方面描述的特征同样可以应用于根据本发明的第七方面的方法，并且为了简洁不在此重复。
详述
现在将参照以下附图详细地描述本发明，所述附图示出：
图1：20mg口腔用薄膜在pH 1.2和6.8的溶解模式，与商购的比较产品(
混悬剂和
片剂(n＝6))进行比较；
图2：在延迟流延后在pH 6.8的药物释放模式；
图3：在将调释的硫酸吗啡口腔用薄膜经口施用至大鼠后硫酸吗啡的血清浓度(n＝3，平均值±SD)；
图4：含有复合的双氯芬酸的薄膜在pH 6.8的药物释放模式；
图5：含有未复合的磷酸二氢钾的薄膜在pH 6.8的药物释放模式；
图6：含有10mg未复合的盐酸甲氧氯普胺的薄膜的药物释放模式；
图7：含有10mg复合的盐酸甲氧氯普胺的薄膜的药物释放模式；
图8：含有复合的硫酸吗啡和未复合的盐酸甲氧氯普胺的薄膜在pH＝6.8的药物释放模式；
图9：在pH 1.2和6.8从具有50-100目树脂的甲氧氯普胺树脂酸盐随时间的药物释放模式；
图10：在pH 1.2和6.8从具有50-100目树脂的羟考酮树脂酸盐随时间的药物释放模式；
图11：筛目大小对甲氧氯普胺树脂酸盐在pH 1.2的药物释放的影响；
图12：在pH 1.2从具有Dowex 50-100目的褪黑素树脂酸盐以及具有和不具有Eudragit RSPO的Amberlite IRP 69树脂的药物释放模式，与
片剂进行比较；以及
图13：在pH 1.2和pH 6.8的含有褪黑素树脂酸盐以及Amberlite IRP 69和Eudragit RSPO的薄膜的药物释放模式，与
片剂进行比较。
实施例
1)提供作为药物活性成分的吗啡的释放的口腔用薄膜的研究
材料和方法
药物树脂酸盐的制备
将具有8％的二乙烯基苯交联的强酸阳离子离子交换树脂(
50WX8，50-100目[BDH Laboratory Supplies,Poole，UK；Lot K18954850 429])分散在100mL的硫酸吗啡(由Macfarlan Smith(Edinburgh,UK)捐赠；Lot 13-00396)在蒸馏水中的4.0％(w/v)溶液中，使得硫酸吗啡与树脂的比率(以重量计)为1:1.5，并且在室温用磁力搅拌器搅拌(250rpm)24小时，避光。然后将药物-树脂复合物通过47mm 0.2μm尼龙膜(PhenexTM,Phenomenex Inc.，Cheshire，UK)过滤，并且用蒸馏水清洗两次。将滤液稀释，并且用高效液相色谱(以下描述的方法)进行分析以间接确定药物负载到交换树脂上的程度。将药物-树脂酸盐在50℃干燥12小时。
口腔用薄膜的制剂
开发含有20mg负载在离子交换树脂复合物(如上制备的)内的硫酸吗啡的口腔用薄膜制剂。口腔用薄膜由溶液制备，所述溶液由以下成分组成：
-13.8％w/w的药物-树脂酸盐；
-17.4％w/w的作为成膜聚合物的短梗霉聚糖(Cornelius,Hertfordshire,UK；Lot1E0712)；
-2.3％w/w的作为崩解剂的聚乙烯基聚吡咯烷酮(Sigma-Aldrich，Dorset,UK；LotKI19107BI)；
-1.6％w/w的作为乳化剂的Sisterna SP70[Sisterna,Roosendaal,Netherlands；批号：548Z22)；
-1％w/w的作为柑橘类调味剂的柠檬507940T(Firmenich,Meyrin,Switzerland；批号：1000710486)；
-0.9％w/w的作为甜味剂的三氯蔗糖(Tate&Lyle，伦敦，UK；Lot XM1D009501)；
-0.2％w/w的作为增塑剂的甘油(Melford Labs Ltd.,Ipswich,UK；批号：19256)；以及
-蒸馏水。
将所有成分在分析天平(A&D Instruments Ltd.,Abingdon,Oxford,UK；序列号：14214367)上称重，并且使用Ultra-Turrax拌匀器(Janke&Kunkel，Staufen，德国；序列号.751808)以8000rpm合并。使用微米可调膜涂布机(Micrometer Adjustable FilmApplicator，Sheen；1117/250mm)由聚合物溶液在聚合物涂覆的纸上以1.4mm流延膜，并且将膜在干燥橱(Mitchell Dryers Ltd.，Carlisle，UK)中在40℃干燥30分钟。使用旋转刀片将口腔用薄膜切割至目标重量。
根据以下表1制备另外的含有5、10或20mg硫酸吗啡的膜：
表1
高效液相色谱(HPLC)法
基于Lee和Sabra的工作(G.Lee,K.Sabra，硫酸吗啡在ANAPA Plus便携式输注装置和PEGA输注套件中的稳定性(Stability of morphine sulphate in ANAPA Plusambulatory infusion device and PEGA infusion sets),Eur J Hosp Pharm-S P,12(2006)76-80)，开发了经验证的反相HPLC法，其使用安装有相同材料的保护柱的ACE C18柱(4.6mm直径x 150mm长度，用5μm直径固定相填充)。设定1.5mL/min的流速，并且对于UV吸收设定237nm的波长。使用由1％(w/v)乙酸铵水溶液和乙腈(90:10v/v)组成的等度流动相进行洗脱。将20μL的样品注射到柱上。使用溶解在HPLC级水中的硫酸吗啡(Macfarlan Smith,Edinburgh,UK；Lot 13-00396)制备标准品，并且所有测量重复三次。
表征
药物-树脂分散体的均匀性和含量均匀度
观察到离子交换树脂珠与聚合物膜背景在颜色方面充分区分开，以至于当在显微镜下观看或者当以足够高的分辨率扫描或拍照时可以对它们进行单独识别和计数。为了评价在整个口腔用薄膜基体中的树脂酸盐分布的均匀性，使用EPSON Stylus SX515W扫描仪以2400dpi扫描含有药物-树脂复合物的口腔用薄膜材料片。在图像上叠加5mm方形网格，并且对单元格进行编号。使用在线随机数生成器(http://www.randomizer.org/)确定一组二十个独特的随机单元格进行分析。使用ImageJ(Maryland,USA)图像处理软件对每个方形样品进行不同药物-树脂珠的人工计数。将出现在方形边缘上的部分珠包括在计数内。
为了评价批次的含量均匀度，发明人应用了药典专著(the Pharmacopoeialmonograph)对延长释放吗啡片剂的要求。也就是说，10个从批次中随机选择的剂量单位的吗啡含量应在所述含量的5％以内(英国药典委员会，英国药典第III卷，配制制剂：特别专著，延长释放吗啡片剂(British Pharmacopoeia Commission,British PhrmacopoeiaVolume III,Formulated Preparations:Specific Monographs,Prolonged-releaseMorphine Tablets),British Pharmacopoeia 2014，代表药品和保健产品监管局(MHRA)的文书出版署，伦敦，英格兰，2014)。使用药典II型溶解设备将各膜在37℃分散在900mL 0.1NHCl中，并且使用桨法以50rpm搅拌48小时。将等分量的各溶液通过0.22μm注射过滤器过滤，并且用HPLC分析硫酸吗啡含量。
微生物生物负荷
根据ISO 11737-1对短梗霉聚糖膜进行生物负荷分析。将胰蛋白胨大豆琼脂用于菌落生长，并且在35±1℃温育3天。将沙氏葡萄糖琼脂(Sabouraud dextrose agar)用于酵母菌和真菌计数，其在22±1℃温育超过5天。
口腔用薄膜拉伸强度和崩解
英国药典(The British Pharmacopoeia)的特征在于口腔分散膜的总论，其宣称剂量单位应具有“合适的机械强度以抵抗处理而不损坏”[21]。使用张力计(Instron,HighWycombe,UK)研究使短梗霉聚糖膜断裂所需的伸长率和负载。将各膜紧固在一组两个‘卡爪’之间，并且记录对断裂力(N)和在断裂点的长度增加(mm)的测量。为了评价剂型崩解，应用了Preis等人发表的新方法[22]。此方法利用对现有药典装置的改进进行对片剂崩解的动态评价。使用在顶部边缘的小夹子将各口腔用薄膜(n＝6)从崩解测试仪(CopleyScientific,Nottingham,UK；序列号：21169)的臂悬挂下来。在下沿处，连接增加了额外重量的第二个夹子，以使得夹子的总重量为3克。使用保持在37℃的蒸馏水作为崩解介质。将水位设置为使得当悬臂达到其最低点时，淹没一半口腔用薄膜。启动计时器，并且目视记录终点为口腔用薄膜崩解、重量下降的点。
热稳定性
为了评价调释硫酸吗啡口腔用薄膜的热稳定性，将一批膜热封在铝层压袋中，并且在40℃±2℃的恒温箱中储存6个月。在时间间隔(0个月、3个月和6个月)移出样品进行重量和药物含量分析。在每个时间点，将10个随机选择的膜单独称重，并且在37℃分散在900mL的0.1M HCl(用桨以50rpm搅拌)中，持续24小时。将溶液通过0.22μm注射过滤器过滤到小瓶中用于通过HPLC进行分析。根据ICH指南，超过5％的变化被认为是‘显著的’[23]。还使用
统计软件(版本16.2.4)进行了2样品t检验以在组之间进行比较。
体外溶解
使用如在英国药典中描述的桨法对口腔用薄膜(对于每个pH，n＝6)进行溶解测试。如在英国药典(英国药典委员会，英国药典2014在线，附录XII B.附件：关于溶解测试的建议，伦敦，英格兰：代表药品和保健产品监管局(MHRA)的文书出版署(BritishPharmacopoeia Commission,British Pharmacopoeia 2014 Online.Appendix XIIB.ANNEX:Recommendations on Dissolution Testing,in，London，England:TheStationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare productsRegulatory Agency(MHRA))，2014)中所述，所使用的溶解介质是盐酸介质(pH 1.2)和磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)。每个溶解容器都含有900mL的保持在37℃的介质，其中桨速为50rpm。通过如上所述的HPLC来测定药物浓度。在0分钟、10分钟、20分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、然后每小时直到6小时通过0.22μm过滤器提取样品。使用
20mg混悬剂(Napp Pharmaceuticals Ltd.,Cambridge,UK；批号：169935)作为比较产品，并且通过相同的方法进行溶解。还使用相同的溶解方法由
10mg片剂样品(NappPharmaceuticals Ltd.,Cambridge，UK；批号：176133)获得释放模式；通过UV分光光度法在210nm测量样品。
使用f2统计量比较溶解模式的统计相似性。使用Microsoft Excel插件程序DDSolver用自助法(bootstrap method)计算f2相似性因子(Y.Zhang,M.Huo，J.Zhou,A.Zou,W.Li,C.Yao,S.Xie,DDSolver：用于药物溶解模式的建模和比较的插件程序(DDSolver:an add-in program for modeling and comparison of drug dissolutionprofiles),Aaps j,12(2010)263-271)。高于50的f2值表明溶解模式之间的相似性。
用于工业放大的延迟流延
口腔用薄膜的制造可以容易地扩大规模至工业水平。然而，鉴于新型调释制剂中包括的技术的组合，如果在膜制造之前药物-树脂酸盐悬浮在粘稠储液中持续一段时间，是否可以发生活性药物成分的释放是有疑问的。为了评价这一点，将含有63.7％(w/w)蒸馏水、19.1％(w/w)短梗霉聚糖、10.2％(w/w)药物-树脂酸盐(如上所述制备)、2.5％(w/w)聚乙烯基聚吡咯烷酮、1.8％(w/w)Sisterna SP70、1.1％(w/w)三氯蔗糖、1.0％(w/w)柠檬507940T调味剂和0.5％(w/w)甘油的粘稠储液匀化。将此溶液静置，并且在0、24和48小时后由混合物流延口腔用薄膜。在每次流延之前将混合物手动再次匀化。对于每个时间点，使用HPLC和上述方法评价在pH 6.8在磷酸缓冲剂B.P.中的溶解。
在大鼠中的体内单剂量药代动力学研究
研究设计
Nakamura等人的药代动力学研究(K.Nakamura，E.Nara,T.Fuse，Y.Akiyama，新型口服吗啡持续释放颗粒的药代动力学和药效学评价(Pharmacokinetic andpharmacodynamic evaluations of novel oral morphine sustained releasegranules)，Biol Pharm Bull，30(2007)1456-1460)每天一次地评价基于溶胀层状聚合物系统的盐酸吗啡的调释制剂。将160mg/kg吗啡的每日剂量作为受控释放颗粒施用至大鼠，并且在施用后24小时得到大于250ng/mL的血浆浓度。作者还注意到，在它们的研究设计期间，观察到需要4mg/kg剂量的吗啡水溶液来实现500ng/mL的血浆浓度。基于此设计，发明人在十二只健康雄性Sprague
大鼠(重342-371g；重量平均值(SD)：359.3(9.8)g)中进行了单剂量药代动力学研究。在异氟烷(
Abbott Laboratories Ltd.,Berkshire,UK)麻醉下向各大鼠施用持续释放口腔分散薄膜，所述持续释放口腔分散薄膜含有50mg硫酸吗啡(135-146mg/kg bw)。将口腔用薄膜用镊子放入面颊内部，并且通过施用大约100μL的水进行润湿。从尾静脉获取交错的血液样品(400μL)(在麻醉下)，其中每只大鼠贡献总计四个时间点，以使得在24小时的时间段中，在0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22和24小时得到三个样品。将血液样品收集在干净的1.5mL PPE
管中，并且使其在3-5℃以直立姿态凝固。然后将样品以9503g离心10分钟以分离血清，将血清转移至干净的2mL
并且在分析之前在80℃冷冻。在获取终末血液样品之后，使用二氧化碳对大鼠进行安乐死。
从大鼠血清提取硫酸吗啡以及HPLC-UV分析
基于Mahdy等人发表的关于检测全血中的海洛因、曲马多及其代谢物的方法(T.Mahdy,T.H.El-Shihi，M.M.Emara，M.Giorgi，检测联合治疗大鼠血液中单个阿片类物质(海洛因和曲马多)及其代谢物的新HPLC方法(New HPLC method to detect individualopioids(heroin and tramadol)and their metabolites in the blood of rats oncombination treatment),J Chromatogr Sci,50(2012)658-665)，开发了一种用于从大鼠血清提取硫酸吗啡并且随后对硫酸吗啡进行定量的方法。在干净的2mL
管中进行提取。将20μL的5μg/mL盐酸烯丙吗啡(内标物)溶液(在甲醇中)加入到170μL含有吗啡的大鼠血清中，并且涡旋30秒。加入85μL的0.2M硼酸盐缓冲剂(pH 9.0)，并且涡旋30秒。加入1mL的提取溶剂(甲基叔丁基醚(MTBE))，并且涡旋30秒。然后将样品通过瓶旋转(40rpm)摇动10分钟，并且以9503g离心10分钟。将有机层转移至干净的2mL
管，并且在氮气下在40℃的水浴中蒸发。用MTBE进行另外的2x1mL提取。每次离心后将有机层在同一
管中合并，并且蒸发以留下单一残留物。将残留物在150μL流动相(乙酸铵1％(w/v):乙腈[90:10])中重构，并且将100μL注射到HPLC柱上。
使用安装有相同材料的保护柱的ACE C18柱(4.6mm直径x150mm长度，用5μm直径固定相填充)进行硫酸吗啡和烯丙吗啡在237nm的HPLC-UV检测。流动相由乙腈-乙酸铵1％(w/v)组成，并且在梯度模式下以2mL/min的流速进行分析。表2描述了在整个梯度方法中的流动相的组成。
表2.梯度法流动相组成
为了评价通过此提取方法实现的回收率，对掺有已知浓度的硫酸吗啡和内标物的空白血清样品进行10次重复实验以提供在500-700ng/mL范围内的吗啡浓度。根据ICH指南(简要提供的数据)验证本申请的HPLC-UV方法。
结果
负载到离子交换树脂中的硫酸吗啡
用于在237nm分析硫酸吗啡的HPLC法在浓度范围1-30μg/mL内显示出良好的线性(n＝5；R2＝0.9998)，所述浓度范围代表用于溶解和含量均匀度测定的测试浓度的大约5-135％。另外，当用Ponceau 4R(存在于
混悬剂中的着色剂，其干扰标准的UV分光光度测量)以2.57和12.85μg/mL的浓度对两个硫酸吗啡样品进行掺杂时，在237nm处未观察到干扰峰。对药物-树脂酸盐滤液的分析表明，2.81％的可用硫酸吗啡未与离子交换树脂复合。因此，所得干燥药物-树脂复合物的硫酸吗啡含量为39.519％(w/w)。
表征
含量均匀度
发现10个口腔用薄膜的随机样品符合药典专著(the Pharmacopoeialmonograph)，因为没有个体膜与目标20mg硫酸吗啡含量偏差超过5％。硫酸吗啡含量平均值(SD)为20.17(0.52)mg；范围为19.27-20.86mg。该批次在质量均匀度方面也符合，因为没有个体剂量单位与平均质量偏差超过7.5％。口腔用薄膜质量平均值(SD)为110.12(2.18)mg；范围为107.6-114.1mg。
树脂酸盐分散的均匀性
每0.5x0.5cm口腔用薄膜样品的IER珠数平均值(SD)为60.6(5.65)；范围为51-70。
微生物生物负荷
对口腔用薄膜的微生物质量的评价表明没有真菌或酵母菌生长以及最低的细菌生长(10-20cfu)。根据英国药典(the British Pharmacopoeia)的验收标准要求总好氧微生物(TAMC)和总合并酵母菌和霉菌(TYMC)计数分别小于2000和200菌落形成单元/克。
口腔用薄膜拉伸强度和崩解
使膜断裂所需的负荷(以牛顿计)平均值(SD)为25.6(6.3)；范围为15.5-37.2。在断裂点的长度增加(以毫米计)平均值(SD)为4.8(1.1)；范围为3.7-6.6。崩解时间的平均值(SD)为6.15(0.98)秒；范围为5.0-7.7。
热稳定性
该批次符合ICH的热稳定性要求，因为在40℃储存6个月的情况下未观察到大于5％的质量或硫酸吗啡含量的变化。另外，2样品t检验表明，与零时间相比，在质量(在3个月和6个月后的p值分别为0.308和0.860)或药物含量(在3个月和6个月后的p值分别为0.168和0.681)方面没有统计学上显著的差异。
溶解
图1示出了分别在pH 1.2和6.8的与
混悬剂和
片剂相比的口腔用薄膜制剂的溶解曲线。
在延迟流延后的溶解结果
图2中提供了在0、24和48小时后流延的膜的溶解模式。比较释放模式的相似性测试给出59.6(0相对于24小时)、73.2(0相对于48小时)和63.8(24相对于48小时)的f2因子。因此，储液储存多达48小时对从离子交换树脂的药物释放没有显著影响。似乎在高粘性储备介质中的离子可用度不足以支持用于药物释放的交换反应。这是令人欣慰的，并且进一步证明离子交换树脂技术适合用于提供从口腔用薄膜制剂的受控释放。
在大鼠中的体内单剂量药代动力学研究
方法验证
对在500-700ng/mL硫酸吗啡浓度范围内的加入标准的(spiked)血清样品(n＝10)的提取实现了97.5(4.6)％的回收率平均值(SD)。HPLC-UV法对于两种分析物都显示出出色的线性。两种分析物的峰与出现在空白基体中的杂质充分分离以避免干扰。检测和定量的极限分别被确定为40ng/mL和150ng/mL。在加入标准的大鼠血清样品中以定量极限(148.4ng/mL)重复提取(n＝5)实现了91.2(12.1)％的硫酸吗啡回收率平均值(SD)。
单剂量药代动力学结果
图3中示出了在向大鼠单次经口给药调释硫酸吗啡口腔用薄膜后的吗啡的血清分布。通过(Tmax)12小时得到337.6ng/mL的血清浓度最大值(SD)(Cmax)。使用线性梯形法计算的AUC0-24h为6.18μg·h/mL。
讨论
使用离子交换树脂技术顺利配制了能够在6小时时间段内递送20mg硫酸吗啡(在体外在3-6小时内高于80％释放)的持续释放口腔用薄膜。膜是柔性的、非脆性的，并且具有甜的柑橘味和香味。本文中描述的制造方法产生药物-树脂复合物在整个口腔用薄膜上的均匀分布(相对标准偏差为9.3％)，得到在质量和含量均匀度方面符合药典标准的剂型。口腔用薄膜提供了一种替代的用于药物递送的固体施用平台，并且由于其低的可用含水率而可以在无需防腐剂的情况下配制。在许多抗微生物防腐剂例如苯甲酸盐在儿童中具有已知的毒性顾虑的情况下(J.Lass,K.
U.Shah,R.
H.Varendi,M.A.Turner，I.Lutsar，爱沙尼亚住院新生儿通常接受潜在有害的赋形剂(Hospitalised neonates inEstonia commonly receive potentially harmful excipients)，BMC Pediatr，12(2012)136)，这对于儿科药物递送来说是一种有吸引力的选择。本发明的生物负荷结果重申了口腔用薄膜支持微生物生长的能力低。薄膜提供了对其他固体剂型如片剂的一种谨慎且方便的替代方案，其相对于液体制剂具有改善的稳定性。与通常需要准确测量小体积或在施用前重构的液体制剂不同，口腔用薄膜提供了准确的给药，并且不需要额外的水来进行施用。它们在与唾液接触时立即溶解，因此消除了可能不能吞咽其他固体剂型的患者的噎塞风险(R.Bala,P.Pawar,S.Khanna,S.Arora，口服溶解条：一种经口药物递送系统的新方法(Orally dissolving strips:A new approach to oral drug delivery system)，International journal of pharmaceutical investigation，3(2013)67-76)。由最低食品或药物等级赋形剂组成的它们生产廉价，并且可以容易地扩大规模。
当与
混悬剂相比较时，本发明的结果显示出两种制剂之间相当的、但是并非统计上相同(f2<50)的溶解模式。口服混悬剂产品将相同的离子交换树脂技术用于其释放机制，然而发明人发现本发明的薄膜制剂与商业混悬剂相比实现了更慢的药物释放模式。这可能是由于表面积对交换动力学的影响，因为商业产品含有相同的离子交换树脂形式，但是具有更大的筛目大小(即更小的粒度)，导致从树脂内更快速的扩散(TheDow Chemical Company，均匀粒度的离子交换树脂的优点(The advantages of uniformparticle sized ion exchange resins),Dow Liquid Separations,The Dow ChemicalCompany,Edegem，比利时，2006)。
片剂包含与离子交换技术不同的乙基纤维素溶胀基体用于其受控释放。它们在体外产生显著更慢的释放模式。尽管在公共领域不存在比较
混悬剂与其他制剂的数据，但是Napp PharmaceuticalsLtd.收集的药代动力学数据显示
混悬剂具有与立即释放硫酸吗啡溶液等同的全身生物利用度并且得到与
片剂相当的体内血浆分布(NappPharmaceuticals Limited，MST Continus混悬剂20、30、60、100和200mg-产品特性概要(SPC)(MST Continus suspensions 20,30,60,100 and 200mg-Summary of ProductCharacteristics(SPC))，电子药品纲目(electronic Medicines Compendium(eMC))，2014)。本发明的结果表明，本发明的口腔用薄膜制剂的溶解模式介于
混悬剂与
片剂之间。在pH 6.8，发现本发明的制剂的释放模式在统计上类似于片剂制剂(观察到的f2＝57.775)。因此，合理地认为本发明的制剂的血浆分布在人体内研究中也将是相当的。
本发明在大鼠中的体内研究结果符合体外溶解模式，证明了通过以口腔用薄膜剂量设计递送的离子交换树脂技术能够实现硫酸吗啡的受控释放和持续释放。在向大鼠单次经口给药大约140mg/kg后的血清浓度在前6个小时稳定升高，并且在约300ng/mL达到稳定，通过12个小时实现最大浓度。吗啡的平均血清水平甚至在24小时后仍保持升高。
本发明的结果证明，口腔用薄膜是一种合适的用于经口施用持续释放药物递送技术的平台。离子交换树脂证明了一种用于控制药物释放的简单且有效的选择，其具有可预测且可重现的释放模式，并且它们可以容易地配制在口腔用薄膜内。各种不同的阳离子和阴离子交换树脂是可商购的，包括符合药典专著的一些，例如AmberliteTM IRP69(聚苯乙烯磺酸钠)(英国药典委员会，英国药典2015在线，总则，聚苯乙烯磺酸钠，伦敦，英格兰：代表药品和保健产品监管局(MHRA)的文书出版署(British Pharmacopoeia Commission,British Pharmacopoeia 2015Online.General Notices.Sodium PolystyreneSulphonate.,in,London,England:The Stationery Office on behalf of theMedicines and Healthcare products Regulatory Agency(MHRA))，2014)。这些为配方设计师提供了可以对不同API有价值的一系列释放率选择。另外，除了树脂酸盐复合物以外，口腔用薄膜可以被配制为具有一定量的游离药物，从而使得活性成分能够快速、立即释放，然后是继续的持续释放。
2)提供其他药物活性成分的释放的口腔用薄膜的研究
含有双氯芬酸的受控释放膜
双氯芬酸用作镇痛药和抗炎药。
将
1X8(50-100目)(一种具有8％二乙烯基苯交联的强碱阴离子离子交换树脂)分散在双氯芬酸钠在蒸馏水中的25mM溶液中，使得双氯芬酸与树脂的比率(以重量计)为1:1.5，并且通过磁力搅拌器搅拌24小时。然后将药物-树脂复合物通过47mm 0.2μm尼龙PhenexTM膜过滤，并且用蒸馏水洗涤。将滤液稀释，并且用UV分光光度法在276nm进行分析以间接确定药物负载的程度。将药物-树脂酸盐在50℃干燥。
制备含有12.5mg负载在离子交换树脂复合物(
1X8，50-100目，如上制备的)内的双氯芬酸钠的口腔用薄膜制剂。制备含有以下成分的粘性储备混合物：15.9％(w/w)的药物-树脂酸盐；17.9％(w/w)的短梗霉聚糖(其作为成膜聚合物而被包含)；2.4％(w/w)的作为崩解剂的聚乙烯基聚吡咯烷酮；0.2％(w/w)的作为增塑剂的甘油；1.0％(w/w)的作为甜味剂的三氯蔗糖；1.0％(w/w)的为口腔用薄膜提供柑橘味和香味的柠檬调味剂；1.7％(w/w)的作为乳化剂的Sisterna SP70；以及蒸馏水。将所有成分在分析天平上称重，并且使用Ultra-Turrax匀化器以8000rpm合并。使用微米可调膜涂布机(MicrometerAdjustable Film Applicator)在聚合物涂覆的纸上流延膜，达到1.4mm的厚度，并且将膜在干燥橱中在40℃干燥20分钟。使用旋转刀片和模板切割口腔用薄膜。
实现了50％的包封率以及41％的药物负载，得到含有21％(w/w)双氯芬酸钠的树脂酸盐。图4中示出了在pH 6.8的从组合口腔用薄膜(n＝6)的药物释放。
可以观察到，与硫酸吗啡相比，药物的释放持续类似的时间段，在约5小时后有大约40％的释放。
含有磷酸二氢钾的立即释放膜
足够的磷酸盐摄入对于预防早产儿的代谢性骨病来说是重要的。目的在于将磷酸二氢钾(KAP)配制到口腔用薄膜中用作在治疗和预防低磷酸盐血症(一种低出生体重婴儿共有的并且与早熟的骨质减少相关的病症)中的磷源。
制造了三种KAP口腔用薄膜强度。由均匀溶液流延膜，其组成在下表4中描述。
表4
使用药典溶解装置(II型)，在所有磷酸二氢钾口腔用薄膜批次强度中，在生理pH范围(pH 1.2、4.6和6.8)内，在15分钟内发生超过95％的药物释放，因此制剂被认为是‘非常快速溶解的’(世界卫生组织，2006)。
发现口腔用薄膜批次在质量和药物含量方面符合药典均匀度标准。
图5中示出了在pH 6.8的药物释放模式的结果。
由释放模式可以看出，对于所有三个药物浓度，释放模式是“立即的”，在5分钟后具有67-75％的药物释放，并且在10分钟后具有87-95％的药物释放。
含有盐酸甲氧氯普胺的立即释放膜
制备由以下成分组成的粘性溶液：8.6％(w/w)的盐酸甲氧氯普胺，20.2％(w/w)的作为水溶性成膜聚合物的羟丙基甲基纤维素E5，2.3％(w/w)的作为甜味剂的三氯蔗糖，2.0％(w/w)的为膜提供淡薄荷味和香味的荷兰薄荷调味剂，0.9％(w/w)的改善膜的崩解性质的聚乙烯基聚吡咯烷酮，0.8％(w/w)的甘油，和0.7％(w/w)的作为增塑剂的平均分子量为1500的聚(乙二醇)，0.3％(w/w)的作为调味剂的薄荷醇；和蒸馏水。将各成分在分析天平上称重，并且使用Ultra-Turrax匀化器以8000rpm合并。使用微米可调膜涂布机(Micrometer Adjustable Film Applicator)在聚合物涂覆的纸上以1.6mm流延膜，并且将膜在干燥橱中在40℃干燥25分钟。使用旋转刀片和15mm切割模板手动切割口腔用薄膜。
口腔用薄膜批次符合药典均匀度标准，因为膜在所述目标甲氧氯普胺含量和平均质量的10％以内。药物含量平均值(n＝10)(SD)为9.84(0.51)mg，范围为9.27-10.77mg，并且剂量单位质量平均值为37.23(1.91)mg，范围为34.8-40.5mg。
图6中示出了在三个不同pH的药物释放模式的结果。
由图6可以看出，在测试的所有三个pH下，释放模式可以被认为是“立即的”。观察到药物释放在较低pH(pH＝1.2和pH＝4.6)更快，在6分钟后具有大约80％的释放，并且在10分钟后基本上完全释放。在pH 6.8的药物释放稍微有点慢，在6分钟后具有大约53％的释放，并且在10分钟后具有约70％的药物释放。
含有盐酸甲氧氯普胺的受控释放膜
将10g
50WX8(50-100目；149-297μm)(一种具有8％二乙烯基苯交联的强酸阳离子离子交换树脂)分散在100mL的盐酸甲氧氯普胺(
批号：13C12-B02)在蒸馏水中的5％(w/v)溶液中，并且用磁力搅拌器(250rpm)搅拌24小时。然后将药物-树脂复合物通过47mm 0.2μm尼龙膜(PhenexTM,Phenomenex Inc.,Cheshire,UK)过滤，并且用蒸馏水洗涤。将滤液稀释，并且用UV分光光度法在275nm进行分析以间接确定药物负载的程度。将药物-树脂酸盐在干燥橱中在60℃干燥。
开发含有10mg负载在离子交换树脂复合物(
50WX8，50-100目，如上制备的)内的盐酸甲氧氯普胺的口腔用薄膜制剂。制备包含以下成分的粘性储备混合物：14.0％(w/w)的药物-树脂酸盐；18.3％(w/w)的作为成膜聚合物而被包含的短梗霉聚糖；2.4％(w/w)的作为崩解剂的聚乙烯基聚吡咯烷酮；0.1％(w/w)的作为增塑剂的甘油；1.1％(w/w)的作为甜味剂的三氯蔗糖；1.0％(w/w)的为口腔用薄膜提供柑橘味和香味的柠檬507940T；1.7％(w/w)的作为乳化剂的Sisterna SP70；和蒸馏水。将所有成分在分析天平上称重，并且使用Ultra-Turrax匀化器以8000rpm合并。使用微米可调膜涂布机(MicrometerAdjustable Film Applicator)在聚合物涂覆的纸上流延膜，达到1.4mm的厚度，并且将膜在干燥橱中在40℃干燥20分钟。使用旋转刀片将口腔用薄膜切割至目标重量。
口腔用薄膜批次符合药典均匀度标准，因为膜在所述目标甲氧氯普胺含量和平均质量的10％以内。药物含量平均值(n＝10)(SD)为10.4(0.3)mg，范围为9.9-10.8mg，并且剂量单位质量平均值为86.8(4.2)mg，范围为81.6-93.1mg。
图7中示出了在不同pH的药物释放模式的结果。
由图7可以看出，在1.2和6.8的测试pH下，释放模式看上去都具有“持续”释放制剂的典型特征。观察到药物释放在pH 1.2比在pH 6.8稍微更快，在pH 6.8具有大约43％的2小时后药物释放，而在pH 1.2具有约58％的2小时后药物释放，并且在pH 6.8具有大约64％的4小时后药物释放，而在pH 1.2具有约81％的4小时后药物释放。
含有复合的硫酸吗啡和未复合的盐酸甲氧氯普胺的薄膜
将Dowex 50WX8(50-100目)分散在4％(w/v)硫酸吗啡水溶液中，使得硫酸吗啡与树脂的比率(以重量计)为1:1.5，并且用磁力搅拌器搅拌24小时，避光。将所得药物-树脂复合物过滤，用去离子水洗涤两次，并且干燥。将滤液(和洗液)稀释，并且用UV分光光度法在237nm进行分析以间接确定药物负载的程度。
由含有以下成分的储备混合物制备口腔分散薄膜：11.1％(w/w)的含有硫酸吗啡的药物-树脂酸盐，5.3％(w/w)的盐酸甲氧氯普胺，21.9％(w/w)的短梗霉聚糖，0.3％(w/w)的甘油，0.9％(w/w)的三氯蔗糖，1.2％(w/w)的柠檬调味剂，和蒸馏水。将混合物手动匀化，并且使用微米可调膜涂布机以1.6mm的厚度流延到聚合物涂覆的纸上。将膜在40℃干燥25分钟，并且使用旋转刀片和切割模板切割成30x15mm。
口腔用薄膜的随机样品(n＝10)的质量平均值(SD)为105.4(2.14)mg，范围为103.1-108.3mg，并且分别含有9.26(0.17)mg、范围为9.04-9.49mg的硫酸吗啡和12.78(0.26)mg、范围为12.50-13.13mg的盐酸甲氧氯普胺。
图8示出了组合口腔用薄膜在pH 6.8的释放模式(n＝6)。实现了盐酸甲氧氯普胺的快速立即释放，在10-20分钟内具有超过80％的药物释放。在6小时的时间段内观察到硫酸吗啡的持续释放，其中在前3-4小时内观察到80％的释放。
因此，已经说明了本发明的用于药物立即释放和设置在膜中的树脂酸盐中的第二药物的持续释放的组合的膜。
具有盐酸羟考酮的受控释放膜
药物树脂酸盐的制备
将具有8％二乙烯基苯交联的强酸阳离子离子交换树脂(
50WX8，50-100目[Sigma Aldrich,UK])分散在100mL的盐酸羟考酮(由Macfarlan Smith(Edinburgh,UK)捐赠)在蒸馏水中的4.0％(w/v)溶液，使得盐酸羟考酮与树脂的比率(以重量计)为1:1.5，并且在室温用磁力搅拌器(250rpm)搅拌24小时，避光。然后将药物-树脂复合物通过47mm0.2μm尼龙膜(PhenexTM,Phenomenex Inc.,Cheshire,UK)过滤，并且用蒸馏水清洗两次。将滤液稀释，并且用UV分光光度法在230nm进行分析以间接确定药物负载到交换树脂上的程度。将药物-树脂酸盐在50℃干燥12小时。
使用如在英国药典(英国药典2014在线，附录XII B.附件：关于溶解测试的建议[在线]，伦敦，英格兰：代表药品和保健产品监管局(MHRA)的文书出版署(BritishPharmacopoeia 2014 Online.Appendix XII B.ANNEX:Recommendations on DissolutionTesting[Online].London,England:The Stationery Office on behalf of theMedicines and Healthcare products Regulatory Agency(MHRA))中所述的II型溶解装置来评价药物释放。可由以下网址获得：http://www.pharmacopoeia.co.uk/bp2014/ixbin/bp.cgi？a＝display&r＝S81px22r4gy&n＝2&id＝894[06/10/2014访问])。在37℃±2℃使用以下两种介质来评价溶解：盐酸盐缓冲剂(pH 1.2)和混合磷酸盐缓冲剂(pH 6.8)。在每个时间点使用230nm的固定波长进行UV测量。将桨设定为50rpm，并且在每个罐中使用900mL的介质。对于每种pH缓冲剂进行六次重复实验。
结果
对药物-树脂酸盐的分析表明，所得干燥药物-树脂复合物的盐酸羟考酮含量为41.6％(w/w)。
图10示出了关于50-100目树脂的羟考酮树脂酸盐在pH 1.2和6.8的释放模式。
在pH 1.2和6.8，分别在0.33和1.67小时达到从离子交换树脂的40％释放；在0.83和4小时实现了60％药物释放。
3)筛目大小对药物释放的影响的研究
方法
将10g
50WX8(50-100目；149-297μm)(一种具有8％二乙烯基苯交联的强酸阳离子离子交换树脂)分散在100mL的盐酸甲氧氯普胺在蒸馏水中的5％(w/v)溶液中，并且用磁力搅拌器(250rpm)搅拌24小时。然后将药物-树脂复合物过滤，并且用蒸馏水洗涤。将滤液稀释，并且用UV分光光度法使用经验证的方法进行分析以间接确定药物负载的程度。将药物-树脂酸盐在干燥橱中在60℃干燥。
使用更高的筛目大小制备第二药物-树脂酸盐以进行比较。将
50WX8(200-400目；37-74μm)分散于在蒸馏水中制备的甲氧氯普胺溶液中，使得甲氧氯普胺与树脂的比率(以重量计)为1:3，并且用磁力搅拌器(250rpm)搅拌24小时。
使用如在英国药典(英国药典2014在线，附录XII B.附件：关于溶解测试的建议[在线]，伦敦，英格兰：代表药品和保健产品监管局(MHRA)的文书出版署(BritishPharmacopoeia 2014 Online.Appendix XII B.ANNEX:Recommendations on DissolutionTesting[Online].London,England:The Stationery Office on behalf of theMedicines and Healthcare products Regulatory Agency(MHRA))中所述的II型溶解装置来评价药物释放。可由以下网址获得：http://www.pharmacopoeia.co.uk/bp2014/ixbin/bp.cgi？a＝display&r＝S81px22r4gy&n＝2&id＝894[06/10/2014访问])。在37℃±2℃使用以下三种介质来评价溶解：盐酸盐缓冲剂(pH 1.2)，乙酸盐缓冲剂(pH 4.6)和混合磷酸盐缓冲剂(pH 6.8)。在每个时间点使用275nm的固定波长进行UV测量。将桨设定为50rpm，并且在每个罐中使用900mL的介质。对于每种pH缓冲剂进行六次重复实验。
结果
50-100目
对滤液的分析表明1.33％的回收甲氧氯普胺；因此通过离子交换树脂实现了70％的包封率以及98.67％的药物负载。
图9示出了关于50-100目树脂的甲氧氯普胺树脂酸盐在pH 1.2和6.8的释放模式。
所得干燥药物-树脂复合物的甲氧氯普胺含量为33.15％(w/w)。在pH 1.2和6.8，分别在1.2和1.7小时达到从离子交换树脂的50％释放；在3.0和4.7小时实现了80％药物释放。
200-400目
使用
50WX8(200-400目)，实现了98.72％的类似药物负载。所得药物树脂酸盐的甲氧氯普胺含量为24.8％(w/w)。在pH 1.2进行对甲氧氯普胺释放的评价。
图11中示出了比较50-100目树脂酸盐和200-400目树脂酸盐在pH 1.2的释放率的结果。
由图11可以看出，在较高筛目大小的情况下观察到持续但是更早的释放，其中在仅1小时后达到了80％释放。
还如图11所示，离子交换树脂的筛目大小的改变影响了释放率，其中较高的筛目大小产生甲氧氯普胺的受控但是更早的释放。不希望受理论束缚，据信这可能是由于表面积对交换动力学的影响，较大的筛目大小(即较小的粒度)导致从树脂内更快速的扩散(TheDow Chemical Company；2006；均匀粒度的离子交换树脂的优点[在线](The advantagesof uniform particle sized ion exchange resins[Online]),Edegem，比利时:The DowChemical Company。可由以下网址获得：http://tinyurl.com/q5u4ac3[13/11/2014访问])。这证明了可以如何根据临床需求容易地操纵释放动力学。
4)在具有和不具有Eudragit RSPO聚合物的情况下不同离子交换对褪黑素释放的影响的研究
将1g
50WX8(50-100目；149-297μm[Sigma Aldrich,UK])(一种具有8％二乙烯基苯交联的强酸阳离子离子交换树脂)分散在100mL的褪黑素(Alfa Aesar，Lot:S16B032)在蒸馏水中的0.18％(w/v)溶液中，并且用磁力搅拌器(250rpm)搅拌24小时。然后将药物-树脂复合物过滤，并且用蒸馏水洗涤。将滤液稀释，并且用UV分光光度法使用经验证的方法进行分析以间接确定药物负载的程度。将药物-树脂酸盐在干燥橱中在60℃干燥。
使用分散于在蒸馏水中制备的褪黑素溶液中的强酸阳离子聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂
IRP69(50–150μm[Dow Chemical Company])来制备第二药物-树脂酸盐。将与Dowex树脂酸盐相同重量的离子交换树脂和相同浓度的褪黑素溶液用磁力搅拌器(250rpm)搅拌24小时。
除了单独制备的
IRP69药物树脂酸盐以外，将甲基丙烯酸酯共聚物(
RSPO[Rohm pharma polymers])加入到树脂酸盐溶液中以研究将聚合物加入到树脂酸盐中对褪黑素释放的影响。使用与之前相同的方法来制备Amberlite树脂酸盐，但是同时加入4g的
RSPO。将离子交换树脂、Eudragit RSPO和褪黑素溶液用磁力搅拌器(250rpm)搅拌24小时，并且如先前所述进行过滤。
开发了含有负载在离子交换树脂复合物(具有
RSPO的
IRP69，如上制备的)内的褪黑素的口腔用薄膜制剂。制备包含以下成分的粘性储备混合物：22.4％(w/w)的具有
RSPO的药物-树脂酸盐；18.7％(w/w)的作为成膜聚合物而被包含的短梗霉聚糖；1.1％(w/w)的作为崩解剂的聚乙烯基聚吡咯烷酮；0.1％(w/w)的作为增塑剂的甘油；0.5％(w/w)的作为甜味剂的三氯蔗糖；0.5％(w/w)的为口腔用薄膜提供柑橘味和香味的柠檬507940T；0.8％(w/w)的作为乳化剂的Sisterna SP70；和蒸馏水。将所有成分在分析天平上称重，并且使用Ultra-Turrax匀化器以8000rpm合并。使用微米可调膜涂布机(Micrometer Adjustable Film Applicator)在聚合物涂覆的纸上流延膜，达到1.4mm的厚度，并且将膜在干燥橱中在40℃干燥20分钟。使用旋转刀片将口腔用薄膜切割至目标重量。
使用如在英国药典(英国药典2014在线，附录XII B.附件：关于溶解测试的建议[在线]，伦敦，英格兰：代表药品和保健产品监管局(MHRA)的文书出版署(BritishPharmacopoeia 2014 Online.Appendix XII B.ANNEX:Recommendations on DissolutionTesting[Online].London,England:The Stationery Office on behalf of theMedicines and Healthcare products Regulatory Agency(MHRA))中所述的II型溶解装置来评价药物释放。可由以下网址获得：http://www.pharmacopoeia.co.uk/bp2014/ixbin/bp.cgi？a＝display&r＝S81px22r4gy&n＝2&id＝894[06/10/2014访问])。在37℃±2℃使用以下两种介质来评价溶解：盐酸盐缓冲剂(pH 1.2)和混合磷酸盐缓冲剂(pH 6.8)。在每个时间点使用275nm的固定波长进行UV测量。将桨设定为50rpm，并且在每个罐中使用900mL的介质。对于每种pH缓冲剂进行六次重复实验。使用
2mg片剂(FlynnPharma Ltd.,Stevenage,UK；批号：60254A)作为比较产品，并且用相同的方法进行溶解。
结果
Dowex 50XW8 50-100目
观察到褪黑素树脂酸盐发生了从橙色到黑灰色的明显颜色变化，表明在褪黑素与Dowex 50XW8离子交换树脂之间的氧化反应。
图12示出了关于Dowex 50XW8_50-100目树脂以及具有和不具有Eudragit RSPO的Amberlite IRP69树脂的褪黑素树脂酸盐在pH 1.2的释放模式，与
片剂进行比较。在30分钟达到从离子交换树脂的58.33％释放，并且在120分钟达到89.8％释放。
Amberlite IRP 69
与Dowex褪黑素树脂酸盐相比，当将褪黑素溶液加入到
IRP 69时没有明显的颜色变化。在pH 1.2进行对褪黑素释放的评价，并且在图12中将其示出。
可以由图12看出，观察到快得多的褪黑素释放，其中在仅10分钟后达到了80％释放，表明
IRP 69离子交换树脂不适合单独用于产生受控释放。这是意料之中的，因为
IRP69以粉末形式存在，与珠形式的Dowex 50W8X相比，其具有更高的表面积。这在本文中在先前甲氧氯普胺与不同筛目大小范围的Dowex树脂的情况下进行了强调。
Amberlite IRP 69和Eudragit RSPO
如图12所示，当将
IRP 69与Eudragit RSPO组合时，释放率下降至与在Dowex 50X8W离子交换树脂的情况下观察到的类似释放率(在30分钟具有57.49％释放并且在120分钟具有81.4％)。
在将Eudragit RSPO加入到Amberlite IRP 69树脂酸盐中时的释放率降低是意料之中的，因为聚甲基丙烯酸酯如Eudragit RSPO用于药物受控释放的用途是证据充分的。
Amberlite IRP 69和Eudragit RSPO口腔用薄膜
在pH 1.2和pH 6.8进行对从口腔用薄膜的褪黑素释放的评价，并且将其与
片剂进行比较。图13示出了在pH 1.2和pH 6.8的与
片剂比较的含有褪黑素树脂酸盐与Eudragit RSPO的薄膜的释放模式。
如图13所示，在pH 1.2，与单独的与Eudragit RSPO组合的
IRP69树脂酸盐相比，褪黑素从口腔用薄膜的释放率在30分钟内进一步降低至24％，并且在120分钟内降低至73％。这更接近于褪黑素从
片剂的释放模式，所述片剂在30分钟显示出20.8％的释放，并且在120分钟显示出62.3％的释放。此外，在pH 6.8，口腔用薄膜在30分钟显示出18％的释放，并且在100分钟显示出67％的释放。另外，在pH 6.8，Circadin片剂在30分钟显示出25％的释放，并且在120分钟显示出63.7％的释放。
Claims (25)
1.一种包括至少一个层的口腔溶解膜，所述口腔溶解膜包含：
第一药物活性成分；
树脂酸盐，所述树脂酸盐包含离子交换树脂和第二药物活性成分；以及
基体和/或粘合剂。
2.根据任一前述权利要求所述的膜，其中所述第一药物活性成分和/或所述树脂酸盐被掺入到所述膜的所述至少一个层中。
3.根据任一前述权利要求所述的膜，其中所述第一药物活性成分在所述至少一个层中以约0.1重量％至50重量％的量提供。
4.根据任一前述权利要求所述的膜，其中所述树脂酸盐在所述至少一个层中以约1重量％至50重量％的量提供。
5.根据任一前述权利要求所述的膜，其中所述树脂酸盐中的所述第二药物活性成分与所述树脂的重量比为约2:1至1:5。
6.根据任一前述权利要求所述的膜，其中分散在所述至少一个层中的所述第一药物活性成分与第一释放率相关。
7.根据权利要求6所述的膜，其中当在pH 6.8测量时，在5分钟后所述第一释放率为至少30％，任选至少50％。
8.根据权利要求6所述的膜，其中当在pH 1.2测量时，在5分钟后所述第一释放率为至少50％，任选至少60％。
9.根据任一前述权利要求所述的膜，其中所述树脂酸盐中包含的所述第二药物活性成分与第二释放率相关。
10.根据权利要求9所述的膜，其中当在pH 6.8测量时，在1小时后所述第二释放率为约5％至80％，任选约10％至60％。
11.根据权利要求9所述的膜，其中当在pH 1.2测量时，在1小时后所述第二释放率为约10％至80％，任选约20％至60％。
12.根据任一前述权利要求所述的膜，其中所述离子交换树脂以具有相关粒度和/或相关筛目大小的珠的形式提供，所述离子交换树脂或离子交换树脂混合物的筛目大小和/或粒度被选择为提供所述活性成分或药物的所需释放率。
13.根据权利要求12所述的膜，其中所述树脂具有在50-100筛目大小范围内的筛目大小和/或具有在150-300μm范围内的粒度。
14.根据权利要求12所述的膜，其中所述树脂具有在100-200筛目大小范围内的筛目大小和/或具有在74-150μm范围内的粒度。
15.根据权利要求12所述的膜，其中所述树脂具有在200-400筛目大小范围内的筛目大小和/或具有在37-74μm范围内的粒度。
16.根据任一前述权利要求所述的膜，其中所述离子交换树脂和/或树脂酸盐以在加工材料内包覆和/或囊封的颗粒的形式提供，所述加工材料被选择为在消化系统的一个或多个区域内抵抗降解或溶解，并且在所述消化系统的一个或多个其他区域中降解或溶解。
17.根据任一前述权利要求所述的膜，其中所述至少一个层还包含游离或未负载的离子交换树脂。
18.一种包括至少一个层的口腔溶解膜，所述口腔溶解膜包含：
第一树脂酸盐，所述第一树脂酸盐包含第一离子交换树脂和第一药物活性成分；
第二树脂酸盐，所述第二树脂酸盐包含第二离子交换树脂和第二药物活性成分；以及
基体和/或粘合剂。
19.根据权利要求1所述的膜或根据权利要求18所述的膜，其中所述第一药物活性成分和所述第二药物活性成分相同。
20.根据权利要求1所述的膜或根据权利要求18所述的膜，其中所述第一药物活性成分和所述第二药物活性成分不同。
21.一种将一种或多种药物活性成分递送至受试者的方法，所述方法包括将包括至少一个层的口腔溶解膜经口施用，所述口腔溶解膜包含：
第一药物活性成分；
树脂酸盐，所述树脂酸盐包含离子交换树脂和第二药物活性成分；以及
基体和/或粘合剂。
22.一种将一种或多种药物活性成分递送至受试者的方法，所述方法包括将包括至少一个层的口腔溶解膜经口施用，所述口腔溶解膜包含：
第一树脂酸盐，所述第一树脂酸盐包含第一离子交换树脂和第一药物活性成分；
第二树脂酸盐，所述第二树脂酸盐包含第二离子交换树脂和第二药物活性成分；以及
基体和/或粘合剂。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的口腔溶解膜在治疗一种或多种病症或疾病的方法中的用途，所述病症或疾病选自疼痛、偏头痛、头痛、炎症、代谢性骨病、低磷酸盐血症、恶心、呕吐、胃食管反流病、焦虑、呼吸困难、睡眠障碍、勃起功能障碍和/或运动障碍例如帕金森病。
24.一种制备口腔溶解膜的方法，所述方法包括在支撑体上流延制剂，所述制剂包含：第一药物活性成分；包含离子交换树脂和第二药物活性成分的树脂酸盐；以及粘合剂。
25.一种制备口腔溶解膜的方法，所述方法包括在支撑体上流延制剂，所述制剂包含：包含第一离子交换树脂和第一药物活性成分的第一树脂酸盐；包含第二离子交换树脂和第二药物活性成分的第二树脂酸盐；以及粘合剂。
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|---|---|---|---|---|
| US7067116B1 (en) * | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
| US20090196907A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Bunick Frank J | Edible film-strips for immediate release of active ingredients |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7067116B1 (en) * | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
| US20090196907A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Bunick Frank J | Edible film-strips for immediate release of active ingredients |
| WO2013171146A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Oral film containing enteric release opiate resinate |
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