KR20210100122A - 경구용 박막 - Google Patents

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알렉산더 발포 뮬런
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유니버시티 오브 스트라스클라이드
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Abstract

경구 용해성 필름은 제1 약제학적 활성 성분; 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 수지산염; 및 매트릭스 및/또는 결합제를 포함하는 적어도 하나의 층을 포함한다. 예를 들어, 필름에 분산 또는 용해된 제1 약제학적 활성 성분 및 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 수지산염의 제공은 제1 활성 성분의 즉시 방출 및 제2 활성 성분의 제어, 지속 및/또는 지연 방출을 허용할 수 있다.

Description

경구용 박막
본 발명은 약물 전달 시스템에 관한 것으로, 특히 경구용 박막 형태의 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
많은 의학적 및/또는 병리학적 병태는 대상체에게 화학 및/또는 약제학적 물질 또는 약물의 투여를 필요로 한다. 약물 전달을 필요로 하는 일반적인 응용분야의 예는 통증 치료이다.
모르핀 투여는 일반적으로 심한 통증에 대한 '표준 검사법 (gold standard)' 치료로 인식되고 있다. 성인의 진행성 암의 중증 통증 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, Control of pain in adults with cancer. SIGN Guideline No. 106., SIGN, Edinburgh, 2008) 및 의학적 질병으로 인한 중등증 (moderate) 내지 중증 통증이 지속되는 어린이 (World Health Organization, WHO Guidelines on the Pharmacological Treatment of Persisting Pain in Children with Medical llnesses, World Health Organization, Geneva, 2012)에 대한 1차 치료 (first line treatment) 선택으로서 국립 (UK) 보건기구 및 세계 보건기구 (WHO)에서 일반적으로 권장된다.
모르핀은 중등증 내지 중증 통증에서 진통제로서 이의 적용뿐만 아니라 일반적으로 증상으로서 호흡곤란 (dyspnoea)을 경험하는 일반 암 환자들의 약 절반과 함께 완화 치료 (palliative care)의 일부로서 호흡곤란 (breathlessness) 치료에 사용된다 (D.J. Dudgeon, L. Kristjanson, J.A. Sloan, M. Lertzman, K. Clement, Dyspnea in cancer patients; prevalence and associated factors, J Pain Symptom Manag, 21 (2001) 95-102). 만성 심부전에서 호흡곤란 치료를 위한 모르핀과 같은 저용량 오피오이드(opioids)의 오프-라벨 (off-label) 사용은 완화 치료의 일부로서 국가 지침 내에서도 권장된다 (SIGN, Management of chronic heart failure. SIGN Guideline No. 95., SIGN, Edinburgh, 2007). 변형된 방출 제제로서 만성 심부전에서 모르핀의 투여 또한 제안되었다 (D.C. Currow, C. McDonald, S. Oaten, B. Kenny, P. Allcroft, P. Frith, M. Briffa, M.J. Johnson, A.P. Abernethy, Once-daily opioids for chronic dyspnea: a dose increment and pharmacovigilance study, Journal of Pain and Symptom Management, 42 (2011) 388-399). 장기 방출 경구용 모르핀 제제는 또한 일정한 혈중 농도를 유지할 수 있어 금단 증상을 피할 수 있기 때문에 고용량(high dose) 모르핀의 중단에 도움이 되는 것으로 입증되었다 (A. Ahmed, H. Khurana, V. Gogia, S. Mishra, S. Bhatnagar, Use of sustained release oral morphine as a bridge in withdrawal of morphine in patients on high doses of oral immediate release morphine for cancer pain, The American journal of hospice & palliative care, 27 (2010) 413-415). 많은 서방성 (sustained release) 경구 모르핀 제품을 1일 2회 투여하는 편리함은 환자 순응도를 높이는 동시에 혈중 농도를 유지하여 더 나은 통증 관리 및 증상 제어를 가능하게 한다 (C.M. Amabile, B.J. Bowman, Overview of oral modified-release opioid products for the management of chronic pain, The Annals of pharmacotherapy, 40 (2006) 1327-1335).
그러나, 사용 가능한 허가된 경구 투여 형태의 모르핀에는 한계가 있다. 정제 (Sevredol®, Morphgesic®, MST® Continus®) 또는 캡슐 (Zomorph®, MXL®)과 같은 고체 형태는 삼키는 것이 어려운 환자에게 문제가 될 수 있다. 연하곤란 (dysphagia)은 완화 환자들 사이에서 흔한 문제이며 생애 말기 돌봄 (end of life care)의 중요한 요소이다. 소아 집단도 고체 경구 투여 형태를 삼키는 것이 더 어렵다; 유럽 의약청 (European Medicines Agency)은 2세 미만의 어린이에게 정제/캡슐이 허용 또는 적용 가능한 것으로 고려하지 않는다 (Committee for medicinal products for human use (CHMP), Reflection paper: formulations of choice for the paediatric population, in, 2006). 2 내지 6세 어린이는 정제 크기뿐만 아니라 발달에 따라 다양한 수용 능력을 갖는다 (A. Zajicek, M.J. Fossler, J.S. Barrett, J.H. Worthington, R. Ternik, G. Charkoftaki, S. Lum, J. Breitkreutz, M. Baltezor, P. Macheras, M. Khan, S. Agharkar, D.D. MacLaren, A report from the pediatric formulations task force: perspectives on the state of child-friendly oral dosage forms, AAPS J, 15 (2013) 1072-1081). 경구용 액체 (Oramorph®)는 일부 연하곤란 환자에게 도움이 될 수 있지만 정확한 부피 측정을 필요로 한다. 소아과에서, 연령에 적절한 허가된 약물 제형의 부족은 어린이에게 성인용 의약품의 광범위한 오프-라벨 사용으로 이어졌다. 매우 적은 부피의 농축된 액체 제제 측정 또는 사용 가능한 제품의 희석 또는 재구성에 대한 필요성은 이러한 집단에서 부정확한 투여를 발생시킬 수 있다. 또한, 많은 액체 약물 제형, 예를 들어, Oramorph®는 소아 환자에게 바람직하지 않거나 독성 영향을 미칠 수 있는 알코올 또는 보존제와 같은 부형제의 포함을 필요로 할 수 있다 (V. Fabiano, C. Mameli, G.V. Zuccotti, Paediatric pharmacology: remember the excipients, Pharmacol Res, 63 (2011) 362-365). MST® Continus® (Napp Pharmaceuticals Ltd.; Cambridge)는 모르핀의 변형 방출 투여를 위한 현탁액으로의 재구성을 위한 과립으로서 사용 가능하다. 1일 2회의 매력적인 제제이지만, 이 제형은 다시, 투여 전에 추가 조작을 필요로 한다. 제조업체의 지침은 적어도 10 내지 30 mL의 물에 과립을 분산시킬 것을 권장한다 (Napp Pharmaceuticals Limited, MST Continus suspensions 20, 30, 60, 100 and 200 mg - Summary of Product Characteristics (SPC), in: electronic Medicines Compendium (eMC), 2014). 예를 들어, 소아과에서 더 적은 용량의 경우 더 적은 분취량이 필요할 수 있지만, 이것은 소량의 부피의 정확한 측정에 의존할뿐만 아니라 과립의 침전 또는 불균일한 현탁액은 용량 부정확성 (dose inaccuracy)을 초래할 수 있다. 이러한 이유 때문에, 모르핀을 보다 효과적으로 전달하기 위한 혁신적인 제형 전략에 대한 지속적인 요구가 있다.
혈액 농도-시간 프로파일을 최적화하고/하거나 모르핀과 같이 반감기가 짧은 일부 약물의 투여 빈도를 감소시키기 위해, 제조업자들 (formulator)은 위장관 내 투여 형태에서 약물 방출을 지연 또는 연장시키는 새로운 기술을 개발하고자 하였다. 일부 예는 서서히 용해되는 매트릭스 내에서 약물의 포획, pH 의존적 용해도를 갖는 정제에 코팅의 추가, 약물 방출을 제어하기 위해 반투과성 막을 사용하는 삼투 제어 시스템을 포함한다 (M.J. Rathbone, J. Hadgraft, M.S. Roberts, Recent advances and future directions in modified-release delivery systems for oral administration, in: Modified-Release Drug Delivery Technology, Taylor & Francis, 2002).
물질을 환자에게 경구 투여하는 알려진 방법은 경구용 박막 ('OTF')을 사용하는 것이다. 용어 "경구용 박막"은 당업계에 알려진 용어로, 용어 "얇은"이란, 상대적인 용어로 이해되지 않고 인식된 의미를 갖는 것으로 당업자에 의해 널리 이해되는 제품의 유형을 지칭하는 인식된 문구 "경구용 박막"의 일부로만 이해될 것이다. 동일한 유형의 제품을 설명하는 다른 동의어 용어는 "경구 용해성 필름", "얇은 용해성 필름", "경구 분산성 (orodispersible) 필름", "경구 소비성 필름", "경구 약물 스트립" 또는 "경구 필름"이다.
OTF는 대상체의 입안에서 빠르게 용해될 수 있는 필름으로, 주로 수용성 필름 형성 중합체(들)로 구성된다. OTF는 처음에는 호흡 청정제 (breath freshener)로서 개발되었으며 활성 약제학적 성분 (API)의 경구 전달로 발전하였다. 대략 우표 크기로 이들은 씹거나 물을 마실 필요 없이 대상체자의 입에 넣으면 타액에 빠르게 용해된다. 이들 필름은 최소한의 식품 또는 약제학적 등급의 부형제를 사용하여 제형화되며 생산 비용이 저렴하다. 약물 전달을 위한 대안적인 견고한 플랫폼으로서, 이들은 보존제 또는 용매의 필요 없이 제형화될 수 있고; 액체 제형의 투여는 잠재적으로 유해한 부형제에 노출될 수 있는 소아 약물 전달을 위한 매력적인 옵션이다.
전형적으로, 경구용 박막으로 5 내지 30% 약물 로딩이 달성될 수 있으며, 표적 약물 함량은 필름 치수를 조정함으로써 쉽게 제어될 수 있다 (R.P. Dixit, S.P. Puthli, Oral strip technology: overview and future potential, J Control Release, 139 (2009) 94-107). 일반적으로, 경구용 박막의 표적 표면적은 실제 용량 투여를 허용하도록 5 내지 20 cm2의 범위에 있다 (A. Arya, A. Chandra, V. Sharma, K. Pathak, Fast dissolving oral films: an innovative drug delivery system and dosage form, Int J ChemTech Res, 2 (2010) 576-583). 필름 두께 또한 쉽게 제어될 수 있다. 상이한 붕해(disintegration) 및 방출율(release rate) 또는 심지어 점막접착적 성질 (mucoadhesive property)을 가진 다수의 상이한 필름-형성 중합체가 사용 가능하다. 수용 가능하고 입에 맞는 (palatable) 약물 전달 시스템을 생성하기 위해 감미료 및 향료 뿐만 아니라 많은 맛 차폐 기술(taste masking technologies)이 포함될 수 있다.
이온 교환 수지 ('IER')는 교환 반응에서 반대 전하로 이온을 포획할 수 있는 양으로 하전된 또는 음으로 하전된 부위를 포함하는 수불용성 고분자 화합물이다. 이 과정을 통해, 이온 교환 수지는 약물 분자로 '로딩'되어 수지산염(resinates)으로 알려진 약물-수지 복합체를 형성할 수 있다 (R.N. Shamma, E.B. Basalious, R.A. Shoukri, Development and optimization of a multiple-unit controlled release formulation of a freely water soluble drug for once-daily administration, International journal of pharmaceutics, 405 (2011) 102-112). 이온 교환 수지는 다양한 입자 크기로 사용 가능하며 우수한 기계적 강도와 물리화학적 안정성을 나타낸다.
PCT 출원 공개 번호 WO 01/70194 (BESS 등)는 약제학적 활성제 및 약제학적 활성제에 대한 맛 차폐제로 사용되는 이온 교환 수지를 함유하는 경구 소모성 필름을 개시한다.
PCT 출원 공개 번호 WO 2013/171146 (LI)은 수지산염에 오피오이드 작용제를 함유하는 제어 방출 층을 갖는 경구 필름을 개시하며, 상기 필름은 불법 아편 추출을 피하기 위해 오피오이드 길항제를 함유하는 별도의 점막-접착층을 갖는다.
PCT 출원 공개 번호 WO 2009/099830 (BUNICK 등)은 2개 이상의 분절된 부분을 포함하고 분절된 부분 또는 부분들에 분포된 활성 성분을 포함하는 식용 필름을 개시한다.
본 발명의 목적은 종래 기술과 관련된 상기 언급된 문제들 중 적어도 하나를 제거하거나 완화하는 것이다.
발명의 요지
본 발명의 제1 양태에 따르면, 다음을 포함하는 적어도 하나의 층을 포함하는 경구 용해성 필름이 제공된다:
제1 약제학적 활성 성분;
이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 수지산염; 및
매트릭스 및/또는 결합제.
제1 약제학적 활성 성분 및 제2 약제학적 활성 성분은 동일하거나 상이할 수 있다.
제1 약제학적 활성 성분이 상기 필름 상에, 예를 들어, 이의 표면 상에 제공되거나 적용될 수 있는데, 예를 들어, 각인, 코팅, 확산될 수 있다. 제1 약제학적 활성 성분은 상기 필름 내에 제공되거나 혼입될 수 있는데, 예를 들어, 흡수, 분산 또는 용해될 수 있다. 제1 약제학적 활성 성분은 상기 필름 내에 균일하게 제공되거나 혼입될 수 있는데, 예를 들어, 균일하게 흡수, 분산 또는 용해될 수 있다.
수지산염은 필름에, 예를 들어, 적어도 하나의 층에 분산될 수 있는데, 예를 들어, 이질적으로 분산될 수 있다.
제1 약제학적 활성 성분은 상기 필름에, 예를 들어, 적어도 하나의 층에 약 0.1 내지 50 중량%, 예를 들어, 약 1 내지 20 중량%, 전형적으로 약 2 내지 10 중량%의 양으로 제공될 수 있다.
수지산염은 상기 필름에, 예를 들어, 적어도 하나의 층에 약 1 내지 50 중량%, 예를 들어, 전형적으로 약 5 내지 20 중량%의 양으로 제공될 수 있다.
수지산염에서 수지에 대한 제2 약제학적 활성 성분의 비율 (중량 기준)은 약 2:1 내지 1:5, 전형적으로 약 1:1 내지 1:2, 예를 들어, 약 1:1.5일 수 있다.
상기 필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층은 매트릭스 및/또는 결합제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 필름은 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 매트릭스는 상기 필름의 나머지 성분, 예를 들어, 적어도 제1 약제학적 활성 성분 및 수지산염에 대한 결합제로서 작용할 수 있다.
유리하게는, 상기 매트릭스는 용해 가능한 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 매트릭스는 대상체의 입에서 용해, 붕해 및/또는 분해될 수 있다.
전형적으로, 상기 매트릭스 중합체(matrix polymer)는 예를 들어, 하나 이상의 합성 또는 천연 검, 셀룰로스 유도체, 예컨대 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리사카라이드, 예컨대 풀루란, 카라기난, 알긴산 및/또는 이의 염, 펙틴, 잔탄 검 및/또는 이의 유도체, 전분 및/또는 이의 유도체 등을 포함한 셀룰로스 중합체 및/또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
매트릭스 중합체는, 예를 들어, 아크릴 (공)중합체 및/또는 이의 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카복시비닐 중합체 및/또는 이의 유도체를 포함한 합성 중합체를 포함할 수 있다.
당업자는 상기 매트릭스가 하나 이상의 중합체, 또는 중합체의 조합을 포함할 수 있으며, 이는, 예를 들어, 원하는 기계적 특성, 예컨대 강도 및/또는 유연성 및 대상체의 입에서 원하는 용해 속도를 포함한 제조될 필름에 대한 원하는 성질을 달성하도록 선택될 수 있음을 이해할 것이다.
상기 필름에, 예를 들어, 적어도 하나의 층에 분산되거나 용해된 제1 약제학적 활성 성분 및 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 수지산염의 제공은 제1 활성 성분의 즉시 방출과, 제2 활성 성분의 제어, 지속 및/또는 지연 방출을 허용할 수 있다. 이것은 환자가 미리 결정된 양의 제1 활성 성분의 즉시 전달 및 일정 기간에 걸쳐 제2 활성 성분의 서방성(sustained release)을 필요로 할 경우 특히 유리할 수 있다. 그러한 제형은 다른 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제와 관련하여 삼키는 것이 어려운 환자, 예를 들어, 소아 또는 노인 환자에게 이상적으로 적합할 수 있다
당업자는 용어 "즉시 방출"이 제1 약제학적 활성 성분이, 예를 들어, 대상체의 입에서 필름의 용해시 지연없이 전달된다는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "즉시"는 절대적인 의미로 이해되지 않을 것이지만, 예를 들어, 대상체의 입에서 필름이 제1 약제학적 활성 성분을 용해하고 방출하는 데 필요한 시간을 고려한다.
전형적으로, 필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층은 환자의 입에서 1분 미만, 예를 들어, 45초 미만, 바람직하게는 30초 미만 내에 용해될 수 있다.
제1 약제학적 활성 성분 및 제2 약제학적 활성 성분은 동일할 수 있다. 그러한 예에서, 경구 용해성 필름은 다음을 포함하는 적어도 하나의 층을 포함할 수 있다:
적어도 하나의 층에 제공된 제1 양(first amount)의 약제학적 활성 성분;
이온 교환 수지 및 제2 양(second amount)의 약제학적 활성 성분을 포함하는 수지산염; 및
매트릭스 및/또는 결합제.
예를 들어, 상기 필름에, 예를 들어, 적어도 하나의 층에, 예를 들어, 분산 또는 용해되어 제공되는 제1 양의 약제학적 활성 성분 및 이온 교환 수지와 제2 양의 약제학적 활성 성분을 포함하는 수지산염의 제공은 활성 성분, 예를 들어, 제1 양의 활성 성분의 즉시 방출을 허용할 수 있고, 또한 활성 성분, 예를 들어, 제2 양의 활성 성분의 제어 및/또는 지연 방출을 허용할 수 있다. 이는 환자가 미리 결정된 양의 활성 성분의 즉시 전달 및 일정 기간에 걸쳐 활성 성분의 서방성을 필요로 할 경우 특히 유리할 수 있다. 이는, 예를 들어, 통증 치료용으로 제형화된 박막에서 특히 유리할 수 있는데, 그러한 제형이 통증을 완화하기 위해 미리 결정된 양의 진통제, 예를 들어, 모르핀을 대상체에게 즉시 전달을 허용할 수 있고 또한 일정 기간에 걸쳐 진통제, 예를 들어, 모르핀을 대상체에게 지연 및/또는 서방성을 제공하는 수지산염의 전달을 허용할 수 있기 때문이다. 그러한 제형은 다른 고체 경구투여 형태, 예컨대 정제와 관련하여 삼키는 것이 어려운 환자, 예를 들어, 소아 또는 노인 환자에게 이상적으로 적합할 수 있다.
상기 필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층에 복수의, 예를 들어, 2개 이상의 약제학적 활성 성분이 제공될 수 있다. 상기 필름, 예를 들어 적어도 하나의 층에 분산된 복수, 예를 들어, 2개 이상의 약제학적 활성 성분이 제공될 수 있다.
복수의, 예를 들어, 2개 이상의 수지산염이 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층은 제1 이온 교환 수지와 제1 약제학적 활성 성분을 포함하는 제1 수지산염 및 제2 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 제2 수지산염을 포함할 수 있고, 여기서, 제1 및 제2 약제학적 활성 성분은 상이하다. 이온 교환 수지를 갖는 수지산염 및 각각의 약제학적 활성 성분을 각각 포함하는 추가 약제학적 활성 성분이 제공될 수 있다.
용어 수지산염은 본원에서 이온 교환 수지에 결합되거나 또는 이와 복합체를 형성하는 약제학적 활성 성분의 조합을 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
이온 교환 수지는 교환 반응에서 반대 전하로 이온을 포획할 수 있는 양으로 하전된 또는 음으로 하전된 부위를 포함하는 수불용성 고분자 화합물이다. 이온 교환 수지는 전형적으로 양이온 교환 수지 또는 음이온 교환 수지로서 분류된다. 양이온 교환 수지는 음으로 하전된 모이어티를 갖는 이온 교환 수지이며, 예를 들어, 용액에서 약제학적 활성 성분의 양이온에 결합될 수 있다. 이어서, 결합된 양이온 및 회합된(bound) 약제학적 활성 성분은 약물이 높은 전해질 농도와 평형에 도달함에 따라, 예를 들어, 생체내에서 후속적으로 방출될 수 있다.
일 구현예에서, 이온 교환 수지는 강산 양이온 수지, 예컨대 설폰-변형된 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 수지를 포함할 수 있다. 이온-교환 수지는 수지가 식품 및 음료 생산에서 안전한 첨가제로서 간주될 수 있도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 수지는 연방 규정 코드 (CFR: Code of Federal Regulation), 타이틀 21, 파트 173 (https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/CFR-2010-title21-vol3/pdf/CFR-2010-title21-vol3-sec173-25.pdf)을 준수할 수 있다. 수지는 다음으로 이루어진 그룹 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다:
- 스티렌과 디비닐벤젠의 설폰화 공중합체;
- 참조로 포함된 ASTM 방법 D388-38, 부류 I, 그룹 2, "Standard Specifications for Classification of Coal by Rank," (http://www.archives.gov/federal_register/code_of_federal_regulations/ibr_locations.html)의 요건을 충족하는 설폰화된 무연탄;
- 설파이트-변형된 가교결합된 페놀-포름알데히드로, 변형을 통해 측쇄에 설폰산 그룹이 생성됨;
- 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체;
- 먼저 클로로메틸화되고 트리메틸아민, 디메틸아민, 디-에틸렌트리아민 또는 디메틸에탄올아민으로 아민화된 가교결합된 폴리스티렌;
- 에피클로로하이드린과 가교결합된 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민, 또는 테트라에틸렌펜타민;
- 다음 중 하나 또는 둘 다로 활성화된 가교결합된 페놀-포름알데히드: 트리에틸렌, 테트라민, 및 테트라에틸렌펜타민;
- 포름알데히드, 아세톤, 및 테트라에틸렌펜타민의 반응 수지;
- 메틸 아크릴레이트 및 디비닐벤젠의 완전히 가수분해된 공중합체;
- 메틸 아크릴레이트, 디비닐벤젠, 및 아크릴로니트릴의 완전히 가수분해된 삼원공중합체(terpolymers);
- 스티렌, 디비닐벤젠, 및 아크릴로니트릴 또는 메틸 아크릴레이트의 설폰화된 삼원공중합체;
- 디메틸아미노프로필아민으로 아미노분해된 2 중량% 이상의 디비닐벤젠을 함유하는 메틸 아크릴레이트-디비닐벤젠 공중합체;
- 디메틸아미노프로필아민으로 아미노분해된 3.5 중량% 이상의 디비닐벤젠을 함유하는 메틸 아크릴레이트-디비닐벤젠 공중합체;
- 암모니아와 가교결합된 에피클로로하이드린;
- 총 2 중량% 이하의 아크릴로니트릴 및 메틸 아크릴레이트를 함유하는 단량체의 혼합물로부터 유도된 스티렌, 디비닐벤젠, 아크릴로니트릴, 및 메틸 아크릴레이트의 설폰화된 삼원중합체;
- 디메틸아미노프로필아민으로 아미노 분해된 3.5 중량% 이상의 디비닐벤젠 및 0.6 중량% 이하의 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르를 함유하는 메틸 아크릴레이트-디비닐벤젠-디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르 삼원중합체;
- 먼저 클로로메틸화된 다음, 디메틸아민으로 아민화되고, 과산화수소로 산화되어 수지가 15 중량% 이하의 비닐 N,N-디메틸벤질아민-N-옥사이드 및 6.5 중량% 이하의 질소를 함유하는, 스티렌-디비닐벤젠 가교결합된 공중합체;
- 7 중량% 이상의 디비닐벤젠 및 2.3 중량% 이하의 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르를 함유하고 메틸-아미노프로필아민으로 아미노 분해되고 메틸 클로라이드로 4급화된(quaternized) 메틸 아크릴레이트-디비닐벤젠-디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르 삼원중합체;
- 암모니아로 가교결합된 다음, 메틸 클로라이드로 4급화되어 총 교환 용량 중량 기준으로 18% 이하의 강한 염기 용량을 함유하는 에피클로로하이드린
- 에피클로로하이드린 및 프로필렌 옥사이드로 가교 결합 및 알킬화된 다음, 설폰화되어 에피클로로하이드린 + 프로필렌 옥사이드의 양이 셀룰로스의 출발(최초) 양의 250 중량%를 초과하지 않는, 재생된 셀룰로스.
당업자는 특정 적용에 사용될 수지의 특정 선택이 특정 활성 성분 또는 약물에 필요한 방출율, 활성 성분 또는 약물이 방출될 환경, 예를 들어, 장내 방출, 위 방출 등, 및 화학적 성질, 예를 들어 활성 성분 또는 약물의 전하에 의존할 것이라는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 이온 교환 수지 및 활성 성분은 반대로 하전될 수 있다. 이온 교환 수지는 이의 전하가 활성 성분의 전하와 반대가 되도록 선택될 수 있다. 음으로 하전된 활성 성분을 사용하려는 경우, 이온 교환 수지는 양으로 하전된 수지일 수 있다. 양으로 하전된 활성 성분을 사용하려는 경우, 이온 교환 수지는 음으로 하전된 수지일 수 있다. 중성으로 하전된 또는 중성 활성 성분을 사용하려는 경우, 이온 교환 수지는 더 약한 전하, 예를 들어, 쌍극자의 혼합물로 인해 또는 수지 반대 이온과의 착화를 통해 수지와 결합하거나 이와 복합체를 형성할 수 있다.
필름에 분산된 제1 약제학적 활성 성분은 제1 방출율과 연관될 수 있다.
제1 방출율은 pH 6.8에서 측정되었을 때 5분 후 적어도 30%, 예를 들어, 적어도 50%일 수 있다.
제1 방출율은 pH 6.8에서 측정되었을 때 10분 후 적어도 40%, 예를 들어, 적어도 60%일 수 있다.
제1 방출율은 pH 1.2에서 측정되었을 때 5분 후 적어도 50%, 예를 들어, 적어도 60%일 수 있다.
제1 방출율은 pH 1.2에서 측정되었을 때 10분 후 적어도 60%, 예를 들어, 적어도 80%일 수 있다.
수지산염에 포함된 제2 약제학적 활성 성분은 제2 방출율과 연관될 수 있다.
제2 방출율은 pH 6.8에서 측정되었을 때 1시간 후 약 5 내지 80%, 예를 들어, 약 10 내지 60%일 수 있다.
제2 방출율은 pH 6.8에서 측정되었을 때 2시간 후 약 10 내지 80%, 예를 들어, 약 20 내지 70%일 수 있다.
제2 방출율은 pH 1.2에서 측정되었을 때 1시간 후 약 10 내지 80%, 예를 들어, 약 20 내지 60%일 수 있다.
제2 방출율은 pH 1.2에서 측정되었을 때 2시간 후 약 20 내지 90%, 예를 들어, 약 30 내지 80%일 수 있다.
이온 교환 수지는 전형적으로 비드 형태로 제공될 수 있다.
비드는 연관된 입자 크기, 예를 들어, 평균 크기, 또는 연관된 메쉬 크기를 가질 수 있다.
이온 교환 수지 또는 이온 교환 수지의 혼합물의 메쉬 크기 및/또는 입자 크기는 활성 성분 또는 약물의 원하는 방출율을 제공하도록 선택될 수 있다.
이론에 얽매이지 않고, 이온 교환 수지의 메쉬 크기 및/또는 입자 크기가 특정 조건하에 주어진 약물의 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다는 것이 관찰되었다. 특히, 상대적으로 낮은 메쉬 크기 (즉, 상대적으로 높은 입자 크기)를 갖는 수지를 사용하여 제조된 약물 수지산염은 상대적으로 높은 메쉬 크기 (즉, 상대적으로 낮은 입자 크기)를 갖는 수지를 사용하여 제조된 약물 수지산염보다 낮은 방출율을 제공할 수 있는 것으로 관찰되었다.
수지는 50 내지 100 메쉬 크기의 영역에서 메쉬 크기를 가질 수 있고/있거나 150 내지 300 ㎛의 영역에서 입자 크기를 가질 수 있다. 그러한 수지를 사용하여 제조된 수지산염은 약물 또는 활성 성분의 상대적으로 낮은 방출율과 연관될 수 있다.
수지는 100 내지 200 메쉬 크기의 영역에서 메쉬 크기를 가질 수 있고/있거나 74 내지 150 ㎛의 영역에서 입자 크기를 가질 수 있다. 그러한 수지를 사용하여 제조된 수지산염은 약물 또는 활성 성분의 중간 방출율과 연관될 수 있다.
수지는 200 내지 400 메쉬 크기의 영역에서 메쉬 크기를 가질 수 있고/있거나 37 내지 74 ㎛의 영역에서 입자 크기를 가질 수 있다. 그러한 수지를 사용하여 제조된 수지산염은 약물 또는 활성 성분의 상대적으로 높은 방출율과 연관될 수 있다.
제2 방출율은 약 50 내지 100의 메쉬 크기를 갖는 수지에 대해 pH 1.2에서 측정되었을 때 1시간 후 약 10 내지 70%, 예를 들어, 약 20 내지 60%일 수 있다.
제2 방출율은 약 200 내지 400의 메쉬 크기를 갖는 수지에 대해 pH 1.2에서 측정되었을 때 2시간 후 약 30 내지 99%, 예를 들어, 약 50 내지 95%일 수 있다.
이온-변화 수지 및/또는 수지산염은 입자, 예를 들어, 비드 형태로 제공될 수 있다.
수지산염, 예를 들어, 비드는, 예를 들어, 코팅, 캡슐화 등과 같이 가공될 수 있다. 수지산염 입자 상에 코팅을 제공하는 것은, 예를 들어, 수지산염으로부터 제2 활성 성분의 초기 방출을 변경, 예를 들어, 지연시킬 수 있다. 이것은 제2 활성 성분이, 예를 들어, 소화계의 하나 이상의 영역, 예를 들어, 위 내에서 방출을 우회하기 위해 대상체의 해부학의 특정 영역에서 방출될 때 그리고 소화계의 하나 이상의 영역, 예를 들어, 장에서 방출될 때 특히 유리할 수 있다. 가공 재료, 예를 들어, 코팅은 소화계의 하나 이상의 영역, 예를 들어, 위 내에서 분해 또는 용해를 견디고 소화계의 하나 이상의 다른 영역, 예를 들어, 장에서 분해 또는 용해되도록 선택될 수 있다. 수지산염 입자 상에 코팅의 제공은 또한, 예를 들어, 이온 교환 수지의 선택만으로 원하는 방출율 및/또는 방출 프로파일을 제공하지 않는 경우 수지산염으로부터 제2 활성 성분의 방출율을 미세 조정하는 데 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 경구 용해성 필름은 붕해제, 계면활성제 (예를 들어, 유화제), 가소제, 충전제, 향미제, 감미료, 착색제, 항산화제, 미생물 보존제 등 중 하나 이상과 같은 임의의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층은 유리 또는 비로딩된 이온 교환 수지를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 다음을 포함하는 적어도 하나의 층을 포함하는 경구 용해성 필름이 제공될 수 있다:
적어도 하나의 층에 분산된 제1 약제학적 활성 성분;
제1 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 수지산염;
제2 이온-교환 수지; 및
매트릭스 및/또는 결합제.
제1 이온-교환 수지 및 제2 이온-교환 수지는 동일하거나 상이할 수 있다.
제2 이온-교환 수지는 상기 필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층에 분산될 수 있다. 제2 이온-교환 수지는 약제학적 활성 성분에 비복합체화될 수 있고, 비로딩된(unloaded) 또는 유리된(free) 것으로 설명될 수 있다.
바람직하게는, 필름에 유리된 이온 교환 수지를 제공하는 것은 제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분의 방출 프로파일을 변경할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 유리 이온-교환 수지는 필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층에 분산된 제1 약제학적 활성 성분과 상호작용할 수 있고/있거나 수지산염으로부터 방출될 수 있는 제2 약제학적 활성 성분과 상호작용할 수 있다고 생각된다. 따라서, 제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분의 방출 프로파일 및/또는 방출율은 수지산염에 대한 제1 양의 제1 이온-교환 수지 및 비로딩된 또는 유리 수지로서 제2 양의 제2 이온-교환 수지를 선택함으로써 조정될 수 있으며, 상기 제1 수지 및 제2 수지는 동일하거나 상이하다. 바람직하게는, 필름에 "유리된(free)" 이온-교환 수지를 첨가하면 "유리된" 이온 교환 수지가 없는 동일한 필름과 비교하여 일정 기간에 걸쳐 제1 및/또는 제2 활성 성분의 방출 프로파일이 보다 일정해질 수 있다.
제1 약제학적 활성 성분 및/또는 제2 약제학적 활성 성분은 치료제를 포함할 수 있거나 치료제일 수 있다. 다시 말해, 용어 "약제학적 활성 성분"은 본원에서 환자에게 치료 효과를 가질 수 있는, 즉 질환 및/또는 의학적 병태를 치료할 수 있는 것으로 이해될 수 있는 활성 성분을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
일 구현예에서, 제1 약제학적 활성 성분 및/또는 제2 약제학적 활성 성분은 대상체에서 통증을 완화시킬 수 있는 약물 또는 물질, 예를 들어, 진통제를 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있다.
제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분, 예를 들어, 약제학적 활성 성분은 오피오이드 약물 및/또는 이의 유도체를 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있다. 제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분, 예를 들어, 약제학적 활성 성분은 임의의 다른 약물 부류를 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있다. 제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분, 예를 들어, 약제학적 활성 성분은 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 암페프라몬, 암페타민, 암페타미닐, 아닐레리딘, 아포코데인, 아포모르핀, 아시마돌린, 악소마돌, 벤질모르핀, 베지트라미드, 브레마조신, 브리펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 사이클로르판, 사이프레노르핀, 사이프로딤, 델토르핀, 데스모르핀,덱스트로메토르판, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 디아모르핀, 디아모르폰, 디암프로마이드, 디아세틸모르핀, 디하이드로코데인, 디하이로코데이논, 디하이드로에토르핀, 디하이로모르핀, 디메녹사돌, 디메페타몰, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥시페틸 부티레이트, 디페녹실레이트, 디피파논, 디프레노르핀, 드로나비놀, Met-엔케팔린, Leu-엔케팔린, 디노르핀 A, 디노르핀 B, β-엔도르핀, 엡타조신, 에리도르핀 에토헵타진, 14-에톡시메토폰, 에틸케토사이클라조신, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 엑트로모라미드, 펜캄파민, 페네틸린, 펜프로포렉스, 펜타닐, a-메틸펜타닐, 베타-푸날트렉사민, P-하이드록시-3-메틸펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드로모르포돈, 하이드록시메틸모르피난, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 쿄토르핀, 레보-a-아세틸메타돌, 레바세틸메타돌, 레발로판, 레보메타돈, 레보메타딜 아세테이트, 레발로판, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 로펙시딘, 로페라미드, 말부핀, 마진돌, 멜라토닌, 메페노렉스, 메페리딘, 메프로바메이트, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 메틸디하이드로모르핀, 메틸디하이드로모르피논, 메티노르핀, 메틸날트렉손, 메틸페니데이트 (및 입체이성체), 메티프릴론, 메토폰, 미르펜타닐, 모다밀, 모르피셉틴, 모르피난, 모르핀, 미로핀, 나빌론, 날부핀, 날부핀, 날메펜, 날로핀, 날록손, 날록손 벤조일하이드라존, 날트렉손, 날트리벤, 날트린돌, 날트린돌 이소티오시아네이트, 나르세인, 나트부핀, 니코모르핀, 노르-비날토르피민, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로핀, 노르모르핀, 노르피파논, 노스카핀, 오메펜타닐, o-메틸날트렉손, 아편, 오니타젠, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 파파베린, 파레고릭, 페몰린, 페몰린, 펜타조신, 페티딘, 펜디메트라진, 펜디메트라존, 펜메트라진, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 폴코데인, 피미노딘, 피프라드롤, 피리트라미드, 프레노르핀, 프로파돌, 프로페리딘, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 프로필헥세드린, 레미펜타닐, 스피라돌린, 수펜타닐, 수펜타닐, 타펜타돌, 테바인, 트라마돌, 트레펜타닐, 틸리딘, 비미놀 또는 이들의 염 또는 페난트렌, 모르피난, 벤조모르판, 메타돈, 페닐피페리딘, 프로피오날리드 4-아닐리도피페리딘, 4-아릴 피페리딘, 4-헤테로아릴피페리딘 부류의 오피오이드 등 및/또는 이의 염 및 유도체 중 하나 이상을 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 약제학적 활성 성분은 모르핀, 또는 이의 염 또는 유도체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 활성 성분은 아포모르핀일 수 있다.
제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분은 유아의 대사성 골 질환, 저인산혈증, 저체중 출생아에게 흔하며 미숙아 골감소증과 연관된 병태를 치료 및/또는 예방할 수 있는 약물 또는 물질을 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있거나 이로 이루어질 수 있다. 제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분은 칼륨 염, 예를 들어, 인산 칼륨 (potassium acid phosphate)을 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있거나 이로 이루어질 수 있다.
제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분은 위 및/또는 식도 병리학적 병태, 예를 들어, 구토, 메스꺼움, 역류 등을 치료 및/또는 예방할 수 있는 약물 또는 물질을 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있거나 이로 이루어질 수 있다. 제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분은 메토클로프라미드 및/또는 이의 유도체, 예를 들어, 메토클로프라미드 하이드로클로라이드를 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있거나 이로 이루어질 수 있다.
제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분은 파킨슨병과 같은, 운동 (locomotion)에 영향을 미칠 수 있는 신경계의 발기 부전 또는 진행성 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있는 약물 또는 물질을 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있거나 이로 이루어질 수 있다.
제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분은 칸나비스 또는 칸나비스 유도체, 예컨대 칸나비디올 및/또는 다른 칸나비노이드를 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있거나 이로 이루어질 수 있다.
제1 및/또는 제2 약제학적 활성 성분은 멜라토닌을 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있거나 이로 이루어질 수 있다.
본원에 기재된 제형은, 예를 들어, 알약을 삼키는 것이 문제가 될 수 있는 인간, 특히 소아과 및/또는 노인과의 치료에서 적용할 수 있다. 동물에게 알약을 투여하는 것이 달성하기 어려울 수 있는 수의학 분야가 또 다른 영역이다.
일부 구현예에서, 제형은 적어도 1시간 이상, 예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 8시간 이상과 같은 일정 기간에 걸쳐 활성 성분(들)의 연장된 방출을 제공하도록 제공될 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 다음을 포함하는 적어도 하나의 층을 포함하는 경구 용해성 필름이 제공된다:
제1 이온 교환 수지와 제1 약제학적 활성 성분을 포함하는 제1 수지산염;
제2 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 제2 수지산염; 및
매트릭스 및/또는 결합제.
제1 수지산염 및/또는 제2 수지산염은, 예를 들어, 필름에, 예를 들어, 적어도 하나의 층에 분산, 예를 들어, 불균일하게(이질적으로) 분산될 수 있다.
필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층은 매트릭스 및/또는 결합제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층은 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 매트릭스는 상기 필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층의 나머지 성분, 예를 들어, 적어도 제1 수지산염 및 제2 수지산염에 대한 결합제로서 작용할 수 있다.
제1 약제학적 활성 성분 및 제2 약제학적 활성 성분은 동일하거나 상이할 수 있다.
제1 약제학적 활성 성분 및 제2 약제학적 활성 성분은 동일할 수 있다. 그러한 예에서, 경구 용해성 필름은 다음을 포함하는 적어도 하나의 층을 포함할 수 있다:
제1 이온 교환 수지 및 제1 양의 약제학적 활성 성분을 포함하는 제1 수지산염;
제2 이온 교환 수지와 제2 양의 약제학적 활성 성분을 포함하는 제2 수지산염; 및
매트릭스 및/또는 결합제.
제1 이온 교환 수지 및 제2 이온 교환 수지는 동일하거나 상이할 수 있다.
일 구현예에서, 제1 이온 교환 수지 및 제2 이온 교환 수지는 동일한 중합체 수지를 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있거나 이로 이루어질 수 있거나 이로 제조될 수 있다.
제1 및/또는 제2 수지산염은 필름에, 예를 들어, 적어도 하나의 층에 약 1 내지 50 중량% 예를 들어, 전형적으로 약 5 내지 20 중량%의 양으로 제공될 수 있다.
제1 수지산염에서 제1 수지에 대한 제1 약제학적 활성 성분의 비율 (중량 기준)은 약 2:1 내지 1:5, 전형적으로 약 1:1 내지 1:2, 예를 들어, 약 1:1.5일 수 있다.
제2 수지산염에서 제2 수지에 대한 제2 약제학적 활성 성분의 비율 (중량 기준)은 약 2:1 내지 1:5, 전형적으로 약 1:1 내지 1:2, 예를 들어, 약 1:1.5일 수 있다.
제1 이온-교환 수지 및/또는 제1 수지산염은 입자, 예를 들어, 비드 형태로 제공될 수 있다.
제2 이온-교환 수지 및/또는 제2 수지산염은 입자, 예를 들어, 비드 형태로 제공될 수 있다.
제1 이온-교환 수지 및/또는 제1 수지산염, 및/또는 제2 이온-교환 수지 및/또는 제2 수지산염은, 예를 들어, 코팅, 캡슐화 등으로 가공될 수 있다. 코팅 또는 수지산염 입자의 제공은, 예를 들어, 이의 각각의 수지산염으로부터 활성 성분의 초기 방출을 변경, 예를 들어, 지연할 수 있다.
필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층은 하나 이상의 유리된 또는 비로딩된 이온 교환 수지를 추가로 포함할 수 있다.
필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층은 유리된 또는 비로딩된 제1 이온 교환 수지를 포함할 수 있다.
필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층은 유리된 또는 비로딩된 제2 이온 교환 수지를 포함할 수 있다.
필름, 예를 들어, 적어도 하나의 층은 유리 또는 비로딩된 제3 이온 교환 수지를 포함할 수 있는데, 즉, 필름은 제1 이온-교환 수지 및 제1 이온-교환 수지와 상이한 유리 또는 비로딩된 제3 이온 교환 수지의 양을 포함할 수 있다.
제1 이온 교환 수지 및 제2 이온 교환 수지는 상이한 메쉬 크기 및/또는 입자 크기를 갖는 입자, 예를 들어, 비드를 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있다.
각 이온 교환 수지 또는 혼합 이온 교환 수지의 메쉬 크기 및/또는 입자 크기는, 예를 들어, 본 발명의 제1 양태와 관련하여 기술된 바와 같이 활성 성분 또는 약물의 원하는 방출율을 제공하도록 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 제1 이온 교환 수지는, 예를 들어, 50 내지 100, 100 내지 200, 또는 200 내지 400 메쉬 크기 영역에서 제1 메쉬 크기 및/또는 예를 들어, 150 내지 300 μm, 74 내지 150 μm, 또는 37 내지 74 μm 영역에서 제1 입자 크기를 갖는 입자, 예를 들어, 비드를 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있고, 제2 이온 교환 수지는, 예를 들어, 50 내지 100, 100 내지 200, 또는 200 내지 400 메쉬 크기 영역에서 제2 메쉬 크기 및/또는 예를 들어, 150 내지 300 μm, 74 내지 150 μm, 또는 37 내지 74 μm의 영역에서 제2 입자 크기를 갖는 입자, 예를 들어, 비드를 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있으며, 여기서, 제1 메쉬 크기 또는 입자 크기 및 제2 메쉬 크기 또는 입자 크기는 상이하다.
그러한 제공에 의해, 필름은 제1 활성 성분을 제1 방출율로 그리고 제2 활성 성분을 제2의 상이한 방출율로 방출할 수 있다. 이는 환자가 미리 결정된 기간에 걸쳐 미리 결정된 양의 제1 활성 성분의 전달 및 미리 결정된 상이한 기간에 걸쳐 제2 활성 성분의 서방성을 필요로 할 때 특히 유리할 수 있다. 이는 또한 환자가 미리 결정된 기간에 걸쳐 미리 결정된 양의 단일 활성 성분의 전달을 요구할 때 유리할 수 있지만, 그러한 방출 프로파일은 단일 이온 교환 수지에 약물을 혼입하여 달성될 수 없는 반면, 2개 이상의 상이한 크기의 비드를 갖는 이온 교환 수지에 약물을 혼입하면 약물의 개선된 방출 프로파일을 설계할 수 있다.
제1 수지산염에 포함된 약제학적 활성 성분은 제1 방출율과 연관될 수 있다.
제2 수지산염에 포함된 약제학적 활성 성분은 제2 방출율과 연관될 수 있다.
제1 수지는 메쉬 크기가 약 50 내지 100일 수 있다. 제1 방출율은 pH 1.2에서 측정되었을 때 1시간 후 약 10 내지 70%, 예를 들어, 약 20 내지 60%일 수 있다.
제2 수지는 메쉬 크기가 약 200 내지 400일 수 있다. 제2 방출율은 pH 1.2에서 측정되었을 때 2시간 후 약 30 내지 99%, 예를 들어, 약 50 내지 95%일 수 있다.
본 발명의 임의의 다른 양태와 관련하여 설명된 특징은 본 발명의 제2 양태에 따른 필름과 관련하여 동일하게 적용될 수 있으며, 간결함을 위해 본원에 반복하지 않는다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 하나 이상의 약제학적 활성 성분을 대상체에게 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 다음을 포함하는 적어도 하나의 층을 포함하는 경구 용해성 필름을 경구 투여하는 단계를 포함한다:
제1 약제학적 활성 성분;
이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 수지산염; 및
매트릭스 및/또는 결합제.
상기 방법은 대상체의 입에 필름을 용해시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 인간 (특히 소아과 및/또는 노인과) 또는 동물, 예컨대 개와 고양이를 포함한 반려 동물에서 수행될 수 있다.
상기 방법은 지연되지 않은 방식으로 제1 약제학적 활성 성분을 방출하는 단계를 포함할 수 있다. 당업자는 "지연되지 않은"이란 용어는 제1 약제학적 활성 성분이, 예를 들어, 대상체의 입에서 필름의 용해 또는 분해시 즉시 전달됨을 의미함을 이해할 것이다.
본 발명의 임의의 다른 양태와 관련하여 설명된 특징은 본 발명의 제3 양태에 따른 방법과 관련하여 동일하게 적용될 수 있으며, 간결함을 위해 본원에 반복하지 않는다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 하나 이상의 약제학적 활성 성분을 대상체에게 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 다음을 포함하는 적어도 하나의 층을 포함하는 경구 용해성 필름을 경구 투여하는 단계를 포함한다:
제1 이온 교환 수지와 제1 약제학적 활성 성분을 포함하는 제1 수지산염;
제2 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 제2 수지산염; 및
매트릭스 및/또는 결합제.
제1 약제학적 활성 성분 및 제2 약제학적 활성 성분은 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 제1 약제학적 활성 성분 및 제2 약제학적 활성 성분은 동일할 수 있다.
상기 방법은 대상체의 입에서 필름을 용해(dissolving) 또는 붕해(disintegrating)하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 제1 활성 성분을 제1 방출율로 방출하고 제2 활성 성분을 제2의 상이한 방출율로 방출하는 단계를 포함할 수 있다. 이는 환자가 미리 결정된 기간에 걸쳐 미리 결정된 양의 제1 활성 성분의 전달 및 미리 결정된 상이한 기간에 걸쳐 제2 활성 성분의 서방성을 필요로 할 때 특히 유리할 수 있다. 이는 또한 환자가 미리 결정된 기간에 걸쳐 미리 결정된 양의 단일 활성 성분의 전달을 요구할 때 유리할 수 있지만, 그러한 방출 프로파일은 단일 이온 교환 수지에 약물을 혼입하여 달성될 수 없는 반면, 2개 이상의 상이한 크기의 비드를 갖는 이온 교환 수지에 약물을 혼입하면 약물의 개선된 방출 프로파일을 설계할 수 있다.
본 발명의 임의의 다른 양태와 관련하여 설명된 특징은 본 발명의 제4 양태에 따른 방법과 관련하여 동일하게 적용될 수 있으며, 간결함을 위해 본원에 반복하지 않는다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 치료 방법에서 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에 따른 경구 용해성 필름의 용도가 제공된다.
상기 용도는 통증, 편두통, 두통, 염증, 대사성 골 질환, 저인산혈증, 메스꺼움, 구토, 위식도 역류 질환, 불안, 호흡곤란, 수면 장애, 운동 장애 예를 들어, 파킨슨병 등으로부터 선택된 하나 이상의 질환 및/또는 병태를 치료하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 임의의 다른 양태와 관련하여 설명된 특징은 본 발명의 제5 양태에 따른 사용과 관련하여 동일하게 적용될 수 있으며, 간결함을 위해 본원에 반복하지 않는다.
본 발명의 제6 양태에 따르면, 경구 용해성 필름을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 제1 약제학적 활성 성분을 포함하는 제형을 지지체 상에 주조하는 단계; 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성제를 포함하는 수지산염; 및 결합제를 포함한다.
상기 제형은 액체 매질(medium)을 추가로 포함할 수 있다.
전형적으로, 액체 매질은 수성 용매, 예를 들어, 물을 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있거나 이로 이루어질 수 있거나 수성 용매, 예를 들어, 물일 수 있다.
결합제는, 예를 들어, 본 발명의 제1 양태와 관련하여 기술된 바와 같이 중합체를 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있거나 이로 이루어질 수 있거나 중합체일 수 있다.
상기 방법은 주조 전에 제형을 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 수지산염을 제조하는 예비 단계를 포함할 수 있다.
상기 수지산염은 액체 매질, 예를 들어, 물에 이온 교환 수지 및 제2 약제학적 활성제를 제공함으로써 제조될 수 있다. 이 단계를 다음을 포함할 수 있다.
- 액체 매질에서 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성제를 혼합하는 단계;
- 수지산염을 여과하는 단계;
- 수지산염을 헹구는 단계; 및/또는
- 수지산염을 건조시키는 단계.
상기 방법은 지지체로부터 필름을 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 임의의 다른 양태와 관련하여 설명된 특징은 본 발명의 제6 양태에 따른 방법과 관련하여 동일하게 적용될 수 있으며, 간결함을 위해 본원에 반복하지 않는다.
본 발명의 제7 양태에 따르면, 경구 용해성 필름의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 제1 이온 교환 수지와 제1 약제학적 활성 성분을 포함하는 제1 수지산염; 제2 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 제2 수지산염; 및 결합제를 포함하는 제형을 지지체 상에 주조하는 단계를 포함한다.
제1 및/또는 제2 수지산염은 본 발명의 제6 양태와 관련하여 상기 기재된 바와 같이 액체 매질, 예를 들어, 물에 이온 교환 수지 및 각각의 약제학적 활성제를 제공함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 임의의 다른 양태와 관련하여 설명된 특징은 본 발명의 제7 양태에 따른 방법과 관련하여 동일하게 적용될 수 있으며, 간결함을 위해 본원에 반복하지 않는다.
본 발명은 이제 다음을 나타내는 도면을 참조하여 상세히 설명될 것이다:
도 1: pH 1.2 및 6.8에서 20 mg 경구용 박막에 대한 용해 프로파일 및 시판중인 비교 제품 (MST® Continus® 현탁액 및 MST® Continus® 정제 (n=6))과 비교;
도 2: 지연된 주조 후 pH 6.8에서 약물 방출 프로파일;
도 3: 변형된 방출 모르핀 설페이트 경구용 박막을 래트에게 경구 투여한 후 모르핀 설페이트의 혈청 농도 (n = 3, 평균 ± SD);
도 4: 복합체화된 디클로페낙을 함유하는 박막의 pH 6.8에서의 약물 방출 프로파일;
도 5: 비복합체화된 인산 칼륨을 함유하는 박막의 pH 6.8에서의 약물 방출 프로파일;
도 6: 10 mg의 비복합체화된 메토클로프라미드 하이드로클로라이드를 함유하는 박막의 약물 방출 프로파일;
도 7: 10 mg의 복합체화된 메토클로프라미드 하이드로클로라이드를 함유하는 박막의 약물 방출 프로파일;
도 8: pH = 6.8에서 복합체화된 모르핀 설페이트와 비복합체화된 메토클로프라미드 하이드로클로라이드를 함유하는 박막의 약물 방출 프로파일;
도 9: pH 1.2 및 6.8에서 시간 경과에 따른 50 내지 100 메쉬 수지를 갖는 메토클로프라미드 수지산염으로부터 약물 방출 프로파일;
도 10: pH 1.2 및 6.8에서 시간 경과에 따른 50 내지 100 메쉬 수지를 갖는 옥시코돈 수지산염으로부터 약물 방출 프로파일;
도 11: pH 1.2에서 메토클로프라미드 수지산염의 약물 방출에 대한 메쉬 크기의 영향;
도 12: pH 1.2에서 Circadin® 정제와 비교한 Eudragit RSPO를 갖거나 갖지 않는 Dowex 50 내지 100 메쉬 및 Amberlite IRP 69 수지를 갖는 멜라토닌 수지산염으로부터의 약물 방출 프로파일;
도 13: pH 1.2 및 pH 6.8에서 Circadin® 정제와 비교한 Amberlite IRP 69 및 Eudragit RSPO를 갖는 멜라토닌 수지산염을 함유하는 박막의 약물 방출 프로파일.
실시예
1) 약제학적 활성 성분으로서 모르핀 방출을 제공하는 경구용 박막의 조사
재료 및 방법
약물 수지산염의 제조
8% 디비닐벤젠 가교결합제 (Dowex® 50WX8, 50 내지 100 메쉬 [BDH Laboratory Supplies, Poole, UK; Lot K18954850 429])를 갖는 강산 양이온 이온 교환 수지를 증류수 중 모르핀 설페이트 (영국 에딘버러 소재의 Macfarlan Smith에 의해 합법적으로 기증됨; Lot 13-00396)의 100 mL의 4.0% (w/v) 용액에 분산시켜 수지에 대한 모르핀 설페이트의 비율 (중량 기준)이 1:1.5가 되도록 하고, 광으로부터 보호된 실온에서 24시간 동안 자석 교반기 (250 rpm)로 교반하였다. 이어서, 약물-수지 복합체를 47 mm 0.2 μm 나일론 멤브레인 (PhenexTM, Phenomenex Inc., Cheshire, UK)을 통해 여과하고, 증류수로 2회 헹구었다. 여액(filtrate)을 희석하고, 고성능 액체 크로마토그래피 (아래에 설명된 방법)로 검정하여 교환 수지에 대한 약물 로딩 정도를 간접적으로 결정하였다. 약물-수지산염을 50℃에서 12시간 동안 건조시켰다.
경구용 박막 제형
이온-교환 수지 복합체 (상기와 같이 제조됨)에 로딩된 20 mg 모르핀 설페이트를 함유하는 경구용 박막 제형이 개발되었다. 경구용 박막은 다음으로 구성된 용액으로부터 제조되었다:
- 13.8% w/w의 약물-수지산염;
- 필름 형성 중합체로서 17.4% w/w 풀루란 (Cornelius, Hertfordshire, UK; Lot 1E0712);
- 붕해제로서 2.3% w/w 폴리비닐 폴리피롤리돈 (Sigma-Aldrich, Dorset, UK; Lot KI19107BI);
- 유화제로서 1.6% w/w Sisterna SP70 [Sisterna, Roosendaal, Netherlands; 배치 번호 548Z22);
- 감귤 향미제로서 1% w/w 레몬 507940T (Firmenich, Meyrin, Switzerland; 배치 번호 1000710486);
- 감미료로서 0.9% w/w 수크랄로스 (Tate & Lyle, London, UK; Lot XM1D009501);
- 가소제로서 0.2% w/w 글리세롤 (Melford Labs Ltd., Ipswich, UK; 배치 번호 19256); 및
- 증류수.
모든 성분을 분석용 저울 (A&D Instruments Ltd., Abingdon, Oxford, UK; Serial No. 14214367)에서 칭량하고, 8000 rpm에서 Ultra-Turrax 균질화기 (Janke & Kunkel, Staufen, Germany; Serial No. 751808)를 사용하여 결합하였다. 마이크로미터 조정 가능한 필름 어플리케이터 (Sheen; 1117/250 mm)를 사용하여 중합체 용액으로부터 1.4 mm로 중합체 코팅지에 필름을 주조하고, 40℃에서 30분 동안 캐비닛 건조기 (Mitchell Dryers Ltd., Carlisle, UK)에서 건조시켰다. 회전 블레이드를 사용하여 경구용 박막을 목적하는 중량으로 절단하였다.
아래 표 1에 따라 5, 10 또는 20 mg 모르핀 설페이트를 함유하는 추가 필름을 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00001
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법
Lee와 Sabra (G. Lee, K. Sabra, Stability of morphine sulphate in ANAPA Plus ambulatory infusion device and PEGA infusion sets, Eur J Hosp Pharm-S P, 12 (2006) 76-80)의 연구에 기반하여, 동일한 물질의 보호 컬럼이 장착된 ACE C18 컬럼 (5 μm 직경 정지상으로 채워진 4.6 mm 직경 x 150 mm 길이)을 사용하여 검증된 역상 HPLC 방법이 개발되었다. 1.5 mL/min 유속을 설정하고, UV 흡광도를 위해 237 nm의 파장을 설정하였다. 수성 1% (w/v) 암모늄 아세테이트 및 아세토니트릴 (90:10 v/v)로 이루어진 등용매 이동상(isocratic mobile phase)을 용리에 사용하였다. 20 μL 샘플을 컬럼에 주입하였다. 표준은 HPLC 등급 물에 용해된 모르핀 설페이트 (Macfarlan Smith, Edinburgh, UK; Lot 13-00396)를 사용하여 준비되고 모든 측정은 3회 수행되었다.
특징분석
약물-수지 분산의 균질성 및 함량의 균일성
이온 교환 수지 비드는 현미경으로 볼 때 또는 충분히 높은 해상도로 스캔하거나 촬영할 때 개별적으로 식별하고 계수할 수 있을 정도로 중합체 필름 배경과 색상에서 충분히 구별되는 것으로 관찰되었다. 경구용 박막 매트릭스 전체에 걸친 수지산염 분포의 균일성을 평가하기 위해, 약물-수지 복합체를 함유하는 경구용 박막 재료의 시트를 2400 dpi에서 EPSON Stylus SX515W 스캐너를 사용하여 스캔하였다. 5 mm 정사각형 격자가 이미지 위에 겹쳐지고, 셀에 번호가 매겨졌다. 온라인 난수 발생기 (online random number generator) (http://www.randomizer.org/)를 사용하여, 분석을 위해 20개의 고유한 무작위 셀 세트를 식별하였다. ImageJ (Maryland, USA) 이미지 처리 소프트웨어를 사용하여 각 정사각형 샘플에 대해 별개의 약물-수지 비드의 수동 계수를 수행하였다. 정사각형의 가장자리에 나타난 부분적인 비드가 계수에 포함되었다.
배치에 걸쳐 함량 균일성을 평가하기 위해, 본 발명자들은 연장 방출 모르핀 정제에 대한 약전 모노그래프의 요건을 적용하였다. 즉, 배치로부터 10개의 무작위로 선택된 투여 단위의 모르핀 함량은 명시된 함량의 5% 내에 있어야 한다 (British Pharmacopoeia Commission, British Phrmacopoeia Volume III, Formulated Preparations: Specific Monographs, Prolonged-release Morphine Tablets, in: British Pharmacopoeia 2014, The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), London, England, 2014). 수재 타입 (compendial Type) II 용해 장비를 사용하여, 각 필름을 37℃에서 900 mL의 0.1 N HCl에 분산시키고 50 rpm에서 48시간 동안 패들 방법을 사용하여 교반하였다. 0.22 μm 주사기 필터를 통해 각 용액의 분취량(aliquot)을 여과하고 모르핀 설페이트 함량에 대해 HPLC로 분석하였다.
미생물 바이오버든(biodurden)
바이오버든 분석은 ISO 11737-1에 따라 풀루란 필름에서 수행되었다. 트립톤 대두 한천은 박테리아 콜로니 성장에 사용되었고, 35±1℃에서 3일 동안 배양되었다. Sabouraud 덱스트로스 한천은 22±1℃에서 5일에 걸쳐 배양된 효모 및 균류 계수에 사용되었다.
경구용 박막 인장 강도 및 붕해
영국 약전은 투여 단위가 "손상되지 않고 취급에 견딜 수 있는 적절한 기계적 강도"를 가져야 한다고 선언하는 경구 분산성 필름에 대한 일반 모노그래프를 특징으로 한다 [21]. 장력계 (Instron, High Wycombe, UK)를 사용하여 풀루란 필름을 파괴하는 데 필요한 신장(elongation)과 로딩(loading)을 연구하였다. 각 필름은 2개의 '죠 (jaw)' 세트 사이에 고정되었고 파단력 (N)의 측정과 파단점 (breaking point)에서의 길이 증가 (mm)가 기록되었다. 투여 형태 붕해를 평가하기 위해, Preis 등 [22]에 의해 출판된 새로운 방법론이 적용되었다. 상기 방법은 정제 붕해의 동적 평가를 위해 기존 수재 장치 (compendial apparatus)의 방법이 적용되었다. 각 경구용 박막 (n=6)은 상단 가장자리에 작은 클립을 사용하여 분해 시험기 (Copley Scientific, Nottingham, UK; Serial No. 21169)의 아암에 매달려 있다. 아래쪽 가장자리에는 클립의 총 중량이 3 g이 되도록 추가 중량이 추가된 제2 클립이 부착되었다. 붕해 매질로서 37℃에서 유지된 증류수가 사용되었다. 수위(water level)는 매달린 아암이 가장 낮은 지점에 도달했을 때 경구용 박막이 반쯤 잠기도록 설정되었다. 타이머가 시작되고 종말점 (endpoint)은 경구용 박막이 분해되어 중량을 떨어뜨리는 지점으로서 시각적으로 기록되었다.
열 안정성
변형된 방출 모르핀 설페이트 경구용 박막의 열 안정성을 평가하기 위해, 필름의 배치를 알루미늄 적층된 파우치에 열 밀봉하고, 6개월 동안 40℃±2℃에서 항온처리기에서 보관하였다. 중량 및 약물 함량 분석을 위해 시간 간격 (0개월, 3개월 및 6개월) 샘플을 제거하였다. 각 시점에서 10개의 무작위로 선택된 필름을 개별적으로 칭량하고, 24시간 동안 37℃ (50 rpm에서 패들로 교반함)에서 900 mL의 0.1 M HCl에 분산시켰다. HPLC에 의한 검정을 위해 용액을 0.22 μm 주사기 필터를 통해 여과하였다. ICH 지침에 따르면, 5% 초과의 변화는 '유의한(significant)' 것으로 간주되었다 [23]. Minitab® 통계 소프트웨어 (버전 16.2.4)를 사용하여 그룹을 비교하기 위해 2-샘플 t-시험도 수행되었다.
시험관내 용해
용해 시험은 영국 약전에 설명된 바와 같이 패들 방법을 사용하여 경구용 박막 (각 pH에 대해 n=6)에서 수행되었다. 사용된 용해 매질은 영국 약전 (British Pharmacopoeia Commission, British Pharmacopoeia 2014 Online. Appendix XII B. ANNEX: Recommendations on Dissolution Testing, in, London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), 2014)에 기재된 바와 같이 염산 매질 (pH 1.2) 및 인산염 완충 용액 (pH 6.8)이었다. 각 용해 용기에는 패들 속도가 50 rpm이며 37℃에서 유지되는 900 mL의 매질이 포함되어 있다. 약물 농도는 상기 기재된 바와 같이 HPLC에 의해 결정되었다. 샘플은 0.22 μm 필터를 통해 0분, 10분, 20분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간에 이어 6시간 까지 매시간 추출되었다. MST® Continus® 20 mg 현탁액 (Napp Pharmaceuticals Ltd., Cambridge, UK; 배치 번호 169935)은 비교 제품으로서 사용되었고 용해는 동일한 방법으로 수행되었다. 방출 프로파일은 또한 동일한 용해 방법을 사용하여 MST® Continus® 10 mg 정제 (Napp Pharmaceuticals Ltd., Cambridge, UK; 배치 번호 176133) 샘플로부터 얻어졌고; 샘플은 210 nm에서 UV 분광광도법으로 측정되었다.
용해 프로파일은 f2 통계를 사용하여 통계적 유사성에 대해 비교하였다. 마이크로소프트 엑셀 추가 (add-in) 프로그램인 DDSolver은 부트스트랩 방법을 사용하여 f2 유사성 계수를 계산하는 데 사용되었다 (Y. Zhang, M. Huo, J. Zhou, A. Zou, W. Li, C. Yao, S. Xie, DDSolver: an add-in program for modeling and comparison of drug dissolution profiles, Aaps j, 12 (2010) 263-271). 50 초과의 f2 값은 용해 프로파일 간의 유사성을 나타냈다.
산업적 규모 확장 (industrial scale up)을 위한 지연된 주조
경구용 박막의 제조는 산업 수준까지 쉽게 확장될 수 있다. 그러나, 새로운 변형 방출 제형에 포함된 기술의 조합을 고려할 때, 필름 제조 전에 약물-수지산염 층이 점성 스톡 용액 내에 일정 기간 동안 현탁되면 활성 약제학적 성분의 방출이 발생할 수 있는지에 대해 의문을 제기했다. 이를 평가하기 위해, 63.7% (w/w) 증류수, 19.1% (w/w) 풀루란, 10.2% (w/w) 약물-수지산염 (상기 기재된 바와 같이 제조됨), 2.5% (w/w) 폴리비닐 폴리피롤리돈, 1.8% (w/w) Sisterna SP70, 1.1% (w/w) 수크랄로스, 1.0% (w/w) 레몬 507940T 향료, 및 0.5% (w/w) 글리세롤을 함유하는 점성 스톡 용액을 균질화하였다. 이 용액을 방치하고 0, 24 및 48시간 후에 혼합물로부터 경구용 박막을 주조하였다. 각 주조 전에 손으로 혼합물을 재균질화하였다. 용해는 HPLC 및 각 시점에 대해 상기 기재된 방법을 사용하여 인산염 완충액, B.P에서 pH 6.8에서 평가되었다.
래트에서 생체내 단일 용량 약동학 연구;
연구 설계
Nakamura 등 (K. Nakamura, E. Nara, T. Fuse, Y. Akiyama, Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations of novel oral morphine sustained release granules, Biol Pharm Bull, 30 (2007) 1456-1460)에 의한 약동학 연구는 팽창하는 층상 중합체 시스템을 기반으로 1일 1회 모르핀 염산염의 변형된 방출 제형을 평가하였다. 160 mg/kg 모르핀의 1일 용량을 제어 방출 과립으로서 래트에게 투여했고 투여 24시간 후 250 ng/mL 초과의 혈장 농도를 산출했다. 저자는 또한 이들의 연구 설계 동안 500 ng/mL 혈장 농도를 달성하기 위해 40 mg/kg 용량의 모르핀 수용액이 필요했다는 것에 주목했다. 이 설계에 기반하여, 본 발명자들은 342 내지 371 g 무게의 12마리의 건강한 수컷 Sprague Dawley® 래트를 대상으로 단일 용량 약동학 연구를 수행하였다; 평균 (SD) 무게 359.3 (9.8) g. 각 래트에게 이소플루란 (IsoFlo®, Abbott Laboratories Ltd., Berkshire, UK) 마취하에 50 mg 모르핀 설페이트 (135 내지 146 mg/kg bw)가 함유된 서방성 경구 분산성 박막을 투여하였다. 경구용 박막을 집게를 사용하여 볼 안쪽에 놓고 대략 100 μL의 물을 투여하여 적시었다. 각 래트가 총 4개의 시점에 기여하는 꼬리 정맥 (마취하에)으로부터 스태그형(staggered) 혈액 샘플 (400 μL)을 채취하여 24시간에 걸쳐 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 18, 20, 22 및 24시간에 3개의 샘플을 얻었다. 혈액 샘플을 깨끗한 1.5 mL PPE Eppendorf® 튜브에 수집하고 수직 위치에서 3 내지 5℃에서 응고되도록 하였다. 이어서, 샘플을 9503 g에서 10분 동안 원심분리하여 혈청을 분리하여 깨끗한 2 mL Eppendorfs®로 옮기고 분석 전에 80℃에서 동결하였다. 말단 혈액 샘플을 채취한 후, 이산화탄소를 사용하여 래트를 안락사시켰다.
래트 혈청으로부터 모르핀 설페이트의 추출 및 HPLC-UV 검정
전혈(whole blood)에서 헤로인, 트라마돌 및 이들의 대사산물의 검출에 대해 Mahdy 등 (T. Mahdy, T.H. El-Shihi, M.M. Emara, M. Giorgi, New HPLC method to detect individual opioids (heroin and tramadol) and their metabolites in the blood of rats on combination treatment, J Chromatogr Sci, 50 (2012) 658-665)이 발표한 방법을 기반으로, 래트 혈청으로부터 모르핀 설페이트의 추출 및 후속적인 정량화 방법이 개발되었다. 추출은 깨끗한 2 mL Eppendorf® 튜브에서 수행되었다. (메탄올 중) 20 μL의 5 μg/mL 날로르핀 염산염 (내부 표준물) 용액을 모르핀을 함유하는 170 μL 래트 혈청에 첨가하고, 30초 동안 볼텍싱하였다. 85 μL의 0.2 M 붕산염 완충액 (pH 9.0)을 첨가하고, 30초 동안 볼텍싱하였다. 1 mL의 추출 용매 (메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE))를 첨가하고, 30초 동안 볼텍싱하였다. 이어서, 샘플을 바이알 회전 (40 rpm)을 통해 10분 동안 진탕시키고, 9503 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 유기층을 깨끗한 2 mL Eppendorf® 튜브로 옮기고, 40℃의 워터 배스에서 질소하에 증발시켰다. MTBE로 추가 2 x 1 mL 추출을 수행하였다. 유기층을 원심 분리 후 매번 동일한 Eppendorf® 튜브에서 결합하고 증발시켜 단일 잔류물을 잔류시켰다. 잔류물을 150 μL 이동상 (암모늄 아세테이트 1% (w/v): 아세토니트릴 [90:10])에서 재구성하고 100 μL를 HPLC 컬럼에 주입하였다.
237 nm에서 모르핀 설페이트 및 날로르핀의 HPLC-UV 검출은 동일한 물질의 보호 컬럼이 장착된 ACE C18 컬럼 (5 μm 직경 정지상으로 채워진 4.6 mm 직경 x 150 mm 길이)을 사용하여 수행되었다. 이동상은 아세토니트릴-암모늄 아세테이트 1% (w/v)로 이루어졌고, 분석은 2 mL/min의 유속으로 구배 모드에서 수행되었다. 표 2는 구배 방법 전체에 걸쳐 이동상의 조성을 기술한다.
[표 2] 구배 방법 이동상 조성
Figure pct00002
이 추출 방법을 통해 달성된 회수(recovery)를 평가하기 위해, 500 내지 700 ng/mL 범위 내에서 모르핀 농도를 제공하기 위해 알려진 농도의 모르핀 설페이트 및 내부 표준물로 스파이크된 블랭크 혈청 샘플에서 10회 반복을 수행하였다. 본 발명자들의 HPLC-UV 방법은 ICH 지침 (데이터는 간략히 제시됨)에 따라 검증되었다.
결과
이온 교환 수지에 모르핀 설페이트 로딩
237 nm에서 모르핀 설페이트 검정을 위한 HPLC 방법은 농도 범위 1 내지 30 μg/mL (n = 5; R2 = 0.9998)에 걸쳐 우수한 선형성을 나타냈으며, 이는 용해 및 함량 균일성 검정에 대한 시험 농도의 대략 5 내지 135%를 나타낸다. 또한, 2개의 모르핀 설페이트 샘플이 2.57 및 12.85 μg/mL 농도의 Ponceau 4R (표준 UV 분광광도 측정을 방해하는 MST® Continus® 현탁액에 존재하는 착색제)로 오염되었을 때, 237 nm에서 간섭 피크가 관찰되지 않았다. 약물-수지산염 여액의 분석은 이용 가능한 2.81%의 모르핀 설페이트가 이온 교환 수지와 복합체화되지 않는 것으로 나타났다. 따라서, 생성된 건조 약물-수지 복합체는 모르핀 설페이트 함량이 39.519% (w/w)였다.
특징분석
함량 균일성
10개의 경구용 박막 무작위 샘플은 개별 필름이 목표 20 mg 모르핀 설페이트 함량으로부터 5%를 초과하여 벗어나지 않았기 때문에 약전 모노그래프를 준수하는 것으로 밝혀졌다. 평균 (SD) 모르핀 설페이트 함량은 20.17 (0.52) mg이고; 범위는 19.27 내지 20.86 mg이었다. 배치는 또한 개별 투여 단위가 평균 질량으로부터 7.5%를 초과하여 벗어나지 않았기 때문에 질량 균일성의 측면에서 일치했다. 평균 (SD) 경구용 박막 질량은 110.12 (2.18) mg이고; 범위는 107.6 내지 114.1 mg이었다.
수지산염 분산액의 균질성
0.5 x 0.5 cm 경구용 박막 샘플당 IER 비드의 평균 (SD) 수는 60.6 (5.65)이고; 범위는 51 내지 70이었다.
미생물 바이오버든
경구용 박막의 미생물학적 품질의 평가는 진균 또는 효모 성장을 나타내지 않았으며 최소한의 박테리아 성장을 나타내었다 (10 내지 20 cfu). 영국 약전에 따른 허용 기준은 총 호기성 미생물 (TAMC) 및 총 결합된 효모 및 곰팡이 (TYMC) 계수가 각각 그램 당 2000 및 200 콜로니 형성 단위 미만이어야 한다.
경구용 박막 인장 강도 및 붕해
필름을 부수는데 필요한 뉴턴 단위의 평균 (표준편차; SD) 로딩은 25.6 (6.3)이었고; 범위는 15.5 내지 37.2였다. 밀리미터 단위의 파단점에서의 길이의 평균 (SD) 증가는 4.8 (1.1)이고; 범위는 3.7 내지 6.6이었다. 붕해까지의 평균 (SD) 시간은 6.15 (0.98)초이고; 범위는 5.0 내지 7.7이었다.
열 안정성
배치(batch)는 40℃에서 6개월의 보관으로 질량 또는 5% 초과의 모르핀 설페이트 함량의 변화가 관찰되지 않았기 때문에 열 안정성에 대한 ICH 요건을 준수하였다. 또한, 2-샘플 t-시험은 시간 0과 비교하여 질량 (각각 3개월 및 6개월 후 p-값 0.308 및 0.860) 또는 약물 함량 (각각 3개월 및 6개월 후 p-값 0.168 및 0.681)에서 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다.
용해
도 1은 각각 pH 1.2 및 6.8에서 MST® Continus® 현탁액 및 MST® Continus® 정제와 비교한 경구용 박막 제형에 대한 용해 곡선을 나타낸다.
지연된 주조 후 용해 결과
0, 24 및 48시간 후 주조된 필름에 대한 용해 프로파일은 도 2에 제시되어 있다. 방출 프로파일을 비교한 유사성 시험은 f2 계수가 59.6 (0 대 24시간), 73.2 (0 대 48시간) 및 63.8 (24 대 48시간)이었다. 따라서, 최대 48시간 동안 스톡 용액을 보관해도 이온 교환 수지로부터 약물 방출에 유의한 영향을 미치지 않았다. 약물 방출을 위한 교환 반응을 지원하기 위해 고도의 점성 스톡 매질 내에서 이온 가용성이 불충분한 것으로 보인다. 이는 안정적이며 이온 교환 수지 기술이 경구용 박막 제형으로부터 제어 방출을 제공하는 데 적절하다는 것을 추가로 입증한다.
래트에서 생체내 단일 용량 약동학 연구
방법 검증
500 내지 700 ng/mL 모르핀 설페이트 농도 범위 (n = 10)에서 스파이크된 혈청 샘플의 추출은 97.5 (4.6)%의 평균 (SD) 회수율을 달성하였다. HPLC-UV 방법은 두 분석물 둘 다에 대해 탁월한 선형성을 나타냈다. 두 분석물 둘 다에 대한 피크는 간섭을 피하기 위해 블랭크 매트릭스에 나타나는 불순물로부터 충분히 분리되었다. 검출 및 정량 한계는 각각 40 ng/mL 및 150 ng/mL로 설정되었다. 스파이크된 래트 혈청 샘플에서 정량 한계 (148.4 ng/mL)에서 반복 추출 (n=5)은 91.2 (12.1)%의 평균 (SD) 모르핀 설페이트 회수율을 달성하였다.
단일 용량 약동학 결과
래트에 대한 변형된 방출 모르핀 설페이트 경구용 박막의 단일 경구 투여 후 모르핀의 혈청 프로파일을 도 3에 나타낸다. 337.6 ng/mL의 최대 (SD) 혈청 농도 (Cmax)는 (Tmax) 12시간에 의해 수득되었다. 선형 사다리꼴 방법 (linear trapezoidal method)을 사용하여 계산된 AUC0-24h는 6.18 μg·h/mL였다.
논의
6시간의 기간에 걸쳐 20 mg의 모르핀 설페이트를 전달할 수 있는 서방성 경구용 박막 (시험관내에서 3 내지 6시간 내에 80% 초과 방출)이 이온 교환 수지 기술을 사용하여 성공적으로 제형화되었다. 상기 필름은 유연하고 비-취성(non-brittle)이며 달콤하고 감귤 맛과 향이 있었다. 본원에 기재된 제조 방법은 경구용 박막 전체에 걸쳐 약물-수지 복합체의 균일한 분포 (상대 표준 편차 9.3%)를 만들어 질량 및 함량 균일성의 측면에서 약전 표준을 준수하는 투여 형태를 생성하였다. 경구용 박막은 약물 전달을 위한 대안적인 견고한 플랫폼을 제공하며, 이의 낮은 가용성 수분 함량으로 인해 보존제 없이 제형화될 수 있다. 이는 많은 항균 보존제, 예를 들어, 벤조에이트와 같은 어린이에게 독성 문제가 있는 것으로 알려진 소아 약물 전달을 위한 매력적인 옵션이다 (J. Lass, K. Naelapaa, U. Shah, R. Kaarr, H. Varendi, M.A. Turner, I. Lutsar, Hospitalised neonates in Estonia commonly receive potentially harmful excipients, BMC Pediatr, 12 (2012) 136). 본 발명자들의 바이오버든 결과는 경구용 박막이 미생물 성장을 지원하는 낮은 용량을 반복한다. 박막은 액체 제형에 비해 안정성이 향상된 정제와 같은 다른 고체 투여 형태에 대한 신중하고 편리한 대안을 제공한다. 종종 적은 부피의 정확한 측정 또는 투여 전 재구성이 필요한 액체 제제와 달리, 경구용 박막은 정확한 투여량을 제공하며 투여를 위한 추가적인 물이 필요하지 않다. 이들은 타액과 접촉하는 즉시 용해되므로 다른 고체 투여 형태를 삼킬 수 없는 환자에 대한 질식 위험을 제거한다 (R. Bala, P. Pawar, S. Khanna, S. Arora, Orally dissolving strips: A new approach to oral drug delivery system, International journal of pharmaceutical investigation, 3 (2013) 67-76). 최소한의 식품 또는 약제학적 등급의 부형제로 구성되어, 생산 비용이 저렴하고 쉽게 확장될 수 있다.
MST® Continus® 현탁액과 비교했을 때, 본 발명의 결과는 두 제형 사이에 비교 가능하지만 통계적으로 동일하지는 않은 (f2 <50) 용해 프로파일을 보여주었다. 경구 현탁액 생성물은 방출 메커니즘에 대해 동일한 이온 교환 수지 기술을 사용했지만, 본 발명자들은 박막 제조가 상용 현탁액에 비해 더 느린 약물 방출 프로파일을 달성한다는 것을 발견하였다. 이것은 상업용 제품이 동일한 이온 교환 수지 형태를 포함하지만 메쉬 크기가 더 크기 때문에 (즉, 더 작은 입자 크기), 교환 역학(exchange kinetics)에 대한 표면적 효과 때문일 가능성이 높아서, 그 결과 수지 내에서 더 빠르게 확산된다 (The Dow Chemical Company, The advantages of uniform particle sized ion exchange resins, in: Dow Liquid Separations, The Dow Chemical Company, Edegem, Belgium, 2006). MST® Continus® 정제(tablets)는 이들의 제어 방출을 위한 이온-교환 기술과는 반대로 에틸 셀룰로스 팽창 매트릭스를 통합한다. 이들은 시험관내에서 상당히 더 느린 방출 프로파일을 생성하였다. MST® Continus® 현탁액을 다른 제형과 비교하는 공개 도메인에는 데이터가 없지만, Napp Pharmaceuticals Ltd.에 의해 수집된 약동학 데이터는 MST® Continus® 현탁액이 즉시 방출 모르핀 설페이트 용액과 동등한 전신 생체이용률을 가지며 MST® Continus® 정제에 필적할 만한 생체내 혈장 프로파일을 생성한다는 것을 나타낸다 (Napp Pharmaceuticals Limited, MST Continus suspensions 20, 30, 60, 100 and 200 mg - Summary of Product Characteristics (SPC), in: electronic Medicines Compendium (eMC), 2014). 본 발명의 결과는 경구용 박막 제형의 용해 프로파일이 MST® Continus® 현탁액과 MST® Continus® 정제 사이의 용해 프로파일 사이에 있음을 나타낸다. pH 6.8에서, 본 발명의 제형의 방출 프로파일은 통계적으로 정제 제제와 유사한 것으로 밝혀졌다 (관찰된 f2 = 57.775). 따라서, 본 발명의 제형의 혈장 프로파일이 인간 생체내 연구에서도 필적할 만하다고 가정하는 것이 합리적일 것이다.
래트에서 생체내 연구 결과는 시험관내 용해 프로파일을 보완하는데, 이는 이온 교환 수지 기술을 통해 모르핀 설페이트의 제어된 서방성이 달성 가능하고 경구용 박막 투여 설계로 제공됨을 보여준다. 래트에게 대략 140 mg/kg의 단일 경구 투여 후 혈청 농도는 처음 6시간에 걸쳐 꾸준히 증가했으며 최대 농도가 12시간에 도달한 상태에서 약 300 ng/mL로 정체되었다. 모르핀의 평균 혈청 수준은 24시간 후에도 계속 상승하였다.
본 발명의 결과는 경구용 박막이 서방성 약물 전달 기술의 경구 투여에 적합한 플랫폼임을 입증한다. 이온 교환 수지는 예측 가능하고 재현 가능한 방출 프로파일을 통해 약물 방출을 제어하기 위한 간단하고 효과적인 옵션으로 입증되었으며, 이들은 경구용 박막 내에서 용이하게 제형화될 수 있다. 약전 모노그래프가 있는 일부, 예를 들어, AmberliteTM IRP69 (소듐 폴리스티렌 설포네이트)를 포함하여 매우 다양한 양이온 및 음이온 교환 수지가 시판중이다 (British Pharmacopoeia Commission, British Pharmacopoeia 2015 Online. General Notices. Sodium Polystyrene Sulphonate., in, London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), 2014). 이들은 상이한 API에 가치가 있을 수 있는 다양한 방출율 옵션을 제조업자에게 제공한다. 또한, 경구용 박막은 수지산염 복합체에 이외에 일정량의 유리 약물로 제형화될 수 있어서, 활성 성분을 신속히 즉시 방출시킨 다음 지속적인 서방성을 허용한다.
2) 다른 약제학적 활성 성분의 방출을 제공하는 경구용 박막의 조사
디클로페낙을 함유하는 제어 방출 필름
디클로페낙은 진통제 및 항-염증 약물로 사용된다.
8% 디비닐벤젠 가교결합을 갖는 강염기 음이온 교환 수지인 Dowex® 1X8 (50 내지 100 메쉬)을 증류수 중 25 mM의 디클로페낙 나트륨 용액에 분산시켜 디클로페낙 대 수지의 비율이 중량 기준으로 1:1.5가 되도록 하고, 자석 교반기로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 약물-수지 복합체를 47 mm 0.2 μm 나일론 PhenexTM 멤브레인을 통해 여과하고, 증류수로 세척하였다. 여액을 희석하고, 276 nm에서 UV 분광광도법으로 검정하여 약물 로딩 정도를 간접적으로 결정하였다. 약물-수지산염을 50℃에서 건조시켰다.
이온-교환 수지 복합체 (Dowex® 1X8, 50 내지 100 메쉬, 상기와 같이 제조됨) 내에 로딩된 12.5 mg 디클로페낙 나트륨을 함유하는 경구용 박막 제형이 생성되었다. 15.9% (w/w) 약물-수지산염; 17.9% (w/w) 풀루란 (필름 형성 중합체로서 포함되었음); 붕해제로서 2.4% (w/w) 폴리비닐 폴리피롤리돈; 가소제로서 0.2% (w/w) 글리세롤; 감미료로서 1.0% (w/w) 수크랄로스; 경구용 박막에 감귤 맛 및 향을 제공하기 위한 1.0% (w/w) 레몬 맛; 유화제로서 1.7% (w/w) Sisterna SP70; 및 증류수를 함유하는 점성 스톡 혼합물을 제조하였다. 모든 성분을 분석용 저울에서 칭량하고, 8000 rpm에서 Ultra-Turrax 균질화기를 사용하여 결합하였다. 마이크로미터 조정 가능한 필름 어플리케이터를 사용하여 1.4 mm의 두께로 중합체 코팅지에 필름을 주조하고, 40℃에서 20분 동안 캐비닛 건조기에서 건조시켰다. 회전 블레이드와 템플릿을 사용하여 경구용 박막을 절단하였다.
41% 약물 로딩으로 50% 포획 효율이 달성되어 21% (w/w) 디클로페낙 나트륨을 함유하는 수지산염을 생성하였다. pH 6.8에서 복합 경구용 박막 (n = 6)에서 약물 방출을 도 4에 나타낸다.
약 5시간 후 대략 40%의 방출로 모르핀 설페이트와 비교하여 유사한 기간에 걸쳐 약물의 방출이 지속되었음을 관찰할 수 있다.
인산 칼륨을 함유하는 즉시 방출 필름
충분한 인산염 섭취는 미숙아의 대사성 골 질환 예방에 중요하다. 목표는 저체중아에게 흔하며 미숙아 골감소증과 연관된 병태인 저인산혈증의 치료 및 예방에 인의 공급원으로 사용하기 위해 인산 칼륨을 경구용 박막으로 제형화하는 것이었다.
세 가지 KAP 경구용 박막 강도가 제조되었다. 필름은 균질 용액으로부터 주조되었고 그 조성은 아래 표 4에 기재되어 있다.
[표 4]
Figure pct00003
수재 용해 장치 (유형 II)를 사용하여, 95% 초과의 약물 방출이 생리적 pH 범위 (pH 1.2, 4.6 및 6.8)에 걸쳐 모든 인산 칼륨 경구용 박막 배치 강도에서 15분 내에 발생했고, 따라서 제형은 '매우 빠르게 용해되는' 것으로 간주된다 (World Health Organization, 2006).
경구용 박막 배치는 질량 및 약물 함량의 측면에서 균일성의 약전 표준을 준수하는 것으로 밝혀졌다.
pH 6.8에서 약물 방출 프로파일의 결과는 도 5에 나타낸다.
방출 프로파일로부터 세 가지 약물 농도 모두에 대해, 방출 프로파일이 "즉시"였으며, 5분 후 67 내지 75% 약물이 방출되고 10분 후 87 내지 95% 약물이 방출됨을 알 수 있다.
메토클로프라미드 하이드로클로라이드를 함유하는 즉시 방출 필름
8.6% (w/w) 메토클로프라미드 하이드로클로라이드, 수용성 필름-형성 중합체로서 20.2% (w/w) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E5, 감미료로서 2.3% (w/w) 수크랄로스, 필름에 순한 민트 향료와 향을 제공하기 위한 2.0% (w/w) 스피어먼트 향료, 필름의 붕해 성질을 향상시키기 위한 0.9% (w/w) 폴리비닐 폴리피롤리돈, 가소제로서 평균 분자량 1500의 0.8% (w/w) 글리세롤 및 0.7% (w/w) 폴리(에틸렌 글리콜), 향미제로서 0.3% (w/w) 멘톨; 및 증류수로 구성된 점성 용액이 준비되었다. 성분을 분석용 저울에서 칭량하고, 8000 rpm에서 Ultra-Turrax 균질화기를 사용하여 결합하였다. 마이크로미터 조정 가능한 필름 어플리케이터를 사용하여 1.6 mm로 중합체 코팅지에 필름을 주조하고, 40℃에서 25분 동안 캐비닛 건조기에서 건조시켰다. 회전 블레이드 및 15 mm 절단 템플릿을 사용하여 경구용 박막을 절단하였다.
경구용 박막 배치는 필름이 명시된 목표 메토클로프라미드 함량 및 평균 질량의 10% 이내였기 때문에 균일성의 약전 표준을 준수하였다. 평균 (n = 10) 약물 함량 (SD)은 9.84 (0.51) mg이고 범위는 9.27 내지 10.77 mg이었고, 평균 투여 단위 질량은 37.23 (1.91) mg이고 범위는 34.8 내지 40.5 mg이었다.
세 가지 상이한 pH에서 약물 방출 프로파일의 결과는 도 6에 나타낸다.
도 6으로부터 세 가지 pH 시험 모두에서, 방출 프로파일이 "즉시"로 간주될 수 있음을 알 수 있다. 약물 방출은 더 낮은 pH (pH = 1.2 및 pH = 4.6)에서 더 빠른 것으로 관찰되었고, 6분 후 약 80%가 방출되고 10분 후 실질적으로 완전히 방출되었다. pH 6.8에서의 약물 방출은 다소 느렸는데, 6분 후 대략 53%가 방출되고 10분 후 약 70% 약물이 방출되었다.
메토클로프라미드 하이드로클로라이드를 함유하는 제어 방출 필름
8% 디비닐벤젠 가교결합을 갖는 강산 양이온 교환 수지인 10 g Dowex® 50WX8 (50 내지 100 메쉬; 149 내지 297 μm)을 증류수 중 100 mL의 메토클로프라미드 하이드로클로라이드 (BUFA; 로트 번호 13C12-B02)의 5% (w/v) 용액에 분산시키고, 자석 교반기 (250 rpm)로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 약물-수지 복합체를 47 mm 0.2 μm 나일론 멤브레인 (PhenexTM, Phenomenex Inc., Cheshire, UK)을 통해 여과하고, 증류수로 세척하였다. 여액을 희석하고, 275 nm에서 UV 분광광도법으로 검정하여 약물 로딩 정도를 간접적으로 결정하였다. 약물-수지산염을 캐비닛 건조기에서 60℃에서 건조시켰다.
이온-교환 수지 복합체 (Dowex® 50WX8, 50 내지 100 메쉬, 상기와 같이 제조됨) 내에 로딩된 10 mg 메토클로프라미드 하이드로클로라이드를 함유하는 경구용 박막 제형이 개발되었다. 14.0% (w/w) 약물-수지산염; 필름 형성 중합체로서 포함된 18.3% (w/w) 풀루란; 붕해제로서 2.4% (w/w) 폴리비닐 폴리피롤리돈; 가소제로서 0.1% (w/w) 글리세롤; 감미료로서 1.1% (w/w) 수크랄로스; 경구용 박막에 감귤 맛 및 향을 제공하기 위한 1.0% (w/w) 레몬 507940T; 유화제로서 1.7% (w/w) Sisterna SP70; 및 증류수가 포함된 점성 스톡 혼합물이 제조되었다. 모든 성분을 분석용 저울에서 칭량하고, 8000 rpm에서 Ultra-Turrax 균질화기를 사용하여 결합하였다. 마이크로미터 조정 가능한 필름 어플리케이터를 사용하여 1.4 mm의 두께로 중합체 코팅지에 필름을 주조하고, 40℃에서 20분 동안 캐비닛 건조기에서 건조시켰다. 회전 블레이드를 사용하여 경구용 박막을 목표 중량으로 절단하였다.
경구용 박막 배치는 필름이 명시된 목표 메토클로프라미드 함량 및 평균 질량의 10% 이내였기 때문에 균일성의 약전 표준을 준수하였다. 평균 (n=10) 약물 함량 (SD)은 10.4(0.3) mg이고 범위는 9.9 내지 10.8 mg이었고, 평균 투여 단위 질량은 86.8(4.2) mg이고 범위는 81.6 내지 93.1 mg이었다.
상이한 pH에서 약물 방출 프로파일의 결과는 도 7에 나타낸다.
도 7로부터 1.2 및 6.8의 시험된 pH 둘 다에서, 방출 프로파일이 "서방성" 제형의 전형적인 것으로 보이는 것을 알 수 있다. 약물 방출은 pH 6.8보다 pH 1.2에서 다소 빠른 것으로 관찰되었고, 2시간 후 약물 방출은 pH 6.8에서 대략 43%이고 pH 1.2에서 약 58%이며, 4시간 후 약물 방출은 pH 6.8에서 대략 64%이고 pH 1.2에서 약 81%이다.
복합체화된 모르핀 설페이트 및 비복합체화된 메토클로프라미드 하이드로클로라이드를 함유하는 박막
Dowex 50WX8 (50 내지 100 메쉬)을 4% (w/v) 모르핀 설페이트 수용액에 분산시켜 모르핀 설페이트 대 수지의 비율 (중량 기준)이 1:1.5가 되도록 하고, 광으로부터 보호된 자석 교반기로 24시간 동안 교반하였다. 생성된 약물-수지 복합체를 여과하고, 탈이온수로 2회 세척하고, 건조시켰다. 여액 (및 세척)을 희석하고, 237 nm에서 UV 분광광도법으로 검정하여 약물 로딩 정도를 간접적으로 결정하였다.
경구 분산성 박막은 모르핀 설페이트를 함유하는 11.1% (w/w) 약물-수지산염, 5.3% (w/w) 메토클로프라미드 하이드로클로라이드, 21.9% (w/w) 풀루란, 0.3% (w/w) 글리세롤, 0.9% (w/w) 수크랄로스, 1.2% (w/w) 레몬 맛, 및 증류수를 함유하는 스톡 혼합물로부터 제조되었다. 혼합물을 손으로 균질화하고 마이크로미터 조정 가능한 필름 어플리케이터를 사용하여 1.6 mm의 두께로 중합체 코팅지에 주조하였다. 필름을 40℃에서 25분 동안 건조시키고, 회전 블레이드 및 절단 템플릿을 사용하여 30 x 15 mm로 절단하였다.
경구용 박막의 무작위 샘플 (n=10)은 각각 평균 (SD) 질량이 105.4 (2.14) mg이고 범위가 103.1 내지 108.3 mg이었고, 9.26 (0.17) mg을 함유하였고, 범위는 9.04 내지 9.49 mg의 모르핀 설페이트 및 12.78 (0.26) mg이고 범위는 12.50 내지 13.13 mg의 메토클로프라미드 하이드로클로라이드였다.
도 8은 pH 6.8 (n=6)에서 복합 경구용 박막의 방출 프로파일을 나타낸다. 메토클로프라미드 하이드로클로라이드의 빠른 즉시 방출은 10 내지 20분 이내에 80% 초과의 약물 방출로 달성되었다. 모르핀 황산염의 서방성이 6시간의 기간에 걸쳐 관찰되었으며, 처음 3 내지 4시간 내에 80% 방출이 관찰되었다.
따라서, 약물의 결합 즉시 방출 및 필름에서 수지산염에 제공된 제2 약물의 서방성에 대한 본 발명의 필름의 효능이 입증되었다.
옥시코돈 하이드로클로라이드를 갖는 제어 방출 필름
약물 수지산염의 제조
8% 디비닐벤젠 가교결합 (Dowex® 50WX8, 50 내지 100 메쉬 [Sigma Aldrich, UK])을 갖는 강산 양이온 교환 수지를 증류수 중 100 mL의 옥시코돈 하이드로클로라이드 (영국 에딘버러 소재의 Macfarlan Smith에 의해 합법적으로 기증됨)의 4.0% (w/v) 용액에 분산시켜 수지에 대한 옥시코돈 하이드로클로라이드의 비율 (중량 기준)이 1:1.5가 되도록 하고, 광으로부터 보호된 실온에서 24시간 동안 자석 교반기 (250 rpm)로 교반하였다. 이어서, 약물-수지 복합체를 47 mm 0.2 μm 나일론 멤브레인 (PhenexTM, Phenomenex Inc., Cheshire, UK)을 통해 여과하고, 증류수로 2회 헹구었다. 여액을 희석하고, 230 nm에서 UV 분광광도법으로 검정하여 교환 수지에 대한 약물 로딩 정도를 간접적으로 결정하였다. 약물-수지산염을 50℃에서 12시간 동안 건조시켰다.
약물 방출은 영국 약전 (British Pharmacopoeia 2014 Online. Appendix XII B. ANNEX: Recommendations on Dissolution Testing [Online]. London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Available: http://www.pharmacopoeia.co.uk/bp2014/ixbin/bp.cgi?a=display&r=S81px22r4gy&n=2&id=894 [Accessed 06/10/2014])에 기재된 바와 같이 유형 II 용해 장치를 사용하여 평가되었다. 용해는 2개의 매질을 사용하여 37℃±2℃에서 평가되었다: 염산염 완충액 (pH 1.2) 및 혼합된 인산염 완충액 (pH 6.8). 230 nm의 고정된 파장을 사용하여 각 시점에서 UV 측정을 수행하였다. 패들을 50 rpm으로 설정하고 각 병 (jar)에 900 mL의 매질을 사용하였다. 각 pH 완충액에 대해 6회 반복을 수행하였다.
결과
약물-수지산염의 분석은 생성된 건조 약물-수지 복합체는 옥시코돈 하이드로클로라이드 함량이 41.6% (w/w)임을 나타냈다.
도 10은 50 내지 100 메쉬 수지에 대해 pH 1.2 및 6.8에서 옥시코돈 수지산염의 방출 프로파일을 나타낸다.
이온 교환 수지로부터 40% 방출은 pH 1.2 및 6.8에서 각각 0.33시간 및 1.67 시간에 도달하였다; 60% 약물 방출은 0.83시간 및 4시간에 달성되었다.
3) 약물 방출에 대한 메쉬 크기의 영향 조사
방법
8% 디비닐벤젠 가교결합을 갖는 강산 양이온 교환 수지인 10 g Dowex® 50WX8 (50 내지 100 메쉬; 149-297 μm)을 증류수 중 100 mL의 메토클로프라미드 하이드로클로라이드의 5% (w/v) 용액에 분산시키고, 24시간 동안 자석 교반기 (250 rpm)로 교반하였다. 이어서, 약물-수지 복합체를 여과하고, 증류수로 세척하였다. 여액을 희석하고, 검증된 방법을 사용하여 UV 분광광도법으로 검정하여 약물 로딩 정도를 간접적으로 결정하였다. 약물-수지산염은 캐비닛 건조기에서 60℃에서 건조시켰다.
비교를 위해 더 높은 메쉬 크기를 사용하여 제2 약물-수지산염을 제조하였다. Dowex® 50WX8 (200 내지 400 메쉬; 37 내지 74 μm)을 증류수 중에서 제조된 메토클로프라미드 용액에 분산시켜 수지에 대한 메토클로프라미드의 비율이 중량 기준으로 1:3이 되도록 하고, 24시간 동안 자석 교반기 (250 rpm)로 교반하였다.
약물 방출은 영국 약전 (British Pharmacopoeia 2014 Online. Appendix XII B. ANNEX: Recommendations on Dissolution Testing [Online]. London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Available: http://www.pharmacopoeia.co.uk/bp2014/ixbin/bp.cgi?a=display&r=S81px22r4gy&n=2&id=894 [Accessed 06/10/2014])에 기재된 바와 같이 유형 II 용해 장치를 사용하여 평가되었다. 용해는 3개의 매질을 사용하여 37℃±2℃에서 평가되었다: 염산염 완충액 (pH 1.2), 아세테이트 완충액 (pH 4.6) 및 혼합된 인산염 완충액 (pH 6.8). 275 nm의 고정된 파장을 사용하여 각 시점에서 UV 측정을 수행하였다. 패들을 50 rpm으로 설정하고 각 병에 900 mL의 배지를 사용하였다. 각 pH 완충액에 대해 6회 반복을 수행하였다.
결과
50 내지 100 메쉬
여액의 분석은 1.33% 회수된 메토클로프라미드를 나타냈으며; 따라서, 이온 교환 수지에 의해 98.67% 약물 로딩으로 70%의 포획 효율이 달성되었다.
도 9는 50 내지 100 메쉬 수지에 대해 pH 1.2 및 6.8에서 메토클로프라미드 수지산염의 방출 프로파일을 나타낸다.
생성된 건조 약물-수지 복합체는 메토클로프라미드 함량이 33.15% (w/w)였다. 이온 교환 수지로부터의 50% 방출은 pH 1.2 및 6.8 각각에서 1.2시간 및 1.7시간에 도달하였고; 80% 약물 방출은 3.0시간 및 4.7시간에 달성되었다.
200 내지 400 메쉬
Dowex® 50WX8, 200 내지 400 메쉬를 사용하여 98.72%의 유사한 약물 로딩이 달성되었다. 생성된 약물 수지산염은 메토클로프라미드 함량이 24.8% (w/w)였다. 메토클로프라미드 방출의 평가는 pH 1.2에서 수행되었다.
50 내지 100 메쉬 수지산염 및 200 내지 400 메쉬 수지산염에 대한 pH 1.2에서의 방출율을 비교한 결과는 도 11에 나타낸다.
도 11로부터 볼 수 있는 바와 같이, 더 높은 메쉬 크기로 지속적이지만 더 이른 방출이 관찰되었고, 단지 1시간 후에 80% 방출이 달성되었다.
또한 도 11에서 나타낸 바와 같이, 이온 교환 수지의 메쉬 크기의 변화는 방출 속도에 영향을 미쳤으며, 메쉬 크기가 클수록 메토클로프라미드가 제어되었지만 더 일찍 방출된다. 이론에 얽매이지 않고, 이는 교환 동역학에 대한 표면적 효과 - 더 큰 메쉬 크기 (즉, 더 작은 입자 크기)로 인해 수지 내에서 더 빠른 확산을 초래할 수 있다고 여겨진다 (The Dow Chemical Company; 2006; The advantages of uniform particle sized ion exchange resins [Online], Edegem, Belgium: The Dow Chemical Company. Available: http://tinyurl.com/q5u4ac3 [Accessed 13/11/2014]). 이는 임상 요건에 따라 방출 역학이 쉽게 조작될 수 있는 방법을 입증한다.
4) Eudragit RSPO 중합체 유무에 상관 없이 멘나토닌의 방출에 대한 상이한 이온 교환의 효과 조사
8% 디비닐벤젠 가교결합을 갖는 강산 양이온 교환 수지인 1 g Dowex® 50WX8 (50 내지 100 메쉬; 149 내지 297 μm [Sigma Aldrich, UK])을 증류수 중 100 mL의 멜라토닌 (Alfa Aesar, Lot: S16B032)의 0.18% (w/v) 용액에 분산시키고, 24시간 동안 자석 교반기 (250 rpm)로 교반하였다. 이어서, 약물-수지 복합체를 여과하고, 증류수로 세척하였다. 여액을 희석하고, 검증된 방법을 사용하여 UV 분광광도법으로 검정하여 약물 로딩 정도를 간접적으로 결정하였다. 약물-수지산염은 캐비닛 건조기에서 60℃에서 건조시켰다.
제2 약물-수지산염은 증류수에서 제조된 멜라토닌 용액에 분산된 강산 양이온 나트륨 폴리스티렌 설포네이트 이온 교환 수지 Amberlite® IRP69 (50 내지 150 μm [Dow Chemical Company])를 사용하여 제조되었다. Dowex 수지산염과 동일한 중량의 이온 교환 수지 및 멜라토닌 용액의 농도를 24시간 동안 자석 교반기 (250 rpm)로 교반하였다.
Amberlite® IRP69 약물 수지산염이 단독으로 제조되는 것 이외에, 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit® RSPO [Rohm pharma polymers])를 수지산염 용액에 첨가하여 수지산염에 중합체를 첨가하여 멜라토닌 방출에 미치는 영향을 조사하였다. Amberlite 수지산염의 제조를 위해 이전과 동일한 방법이 사용되었지만, 4 g의 Eudragit® RSPO를 동시에 첨가하였다. 이온 교환 수지, Eudragit RSPO 및 멜라토닌 용액을 24시간 동안 자석 교반기 (250 rpm)로 교반하고, 이전에 설명한 바와 같이 여과를 수행하였다.
이온-교환 수지 복합체 (Eudragit® RSPO를 갖는 Amberlite® IRP69, 상기와 같이 제조됨) 내에 로딩된 멜라토닌을 함유하는 경구용 박막 제형이 개발되었다. Eudragit® RSPO를 갖는 22.4% (w/w) 약물-수지산염; 필름 형성 중합체로서 포함된 18.73% (w/w) 풀루란; 붕해제로서 1.1% (w/w) 폴리비닐 폴리피롤리돈; 가소제로서 0.1% (w/w) 글리세롤; 감미료로서 0.5% (w/w) 수크랄로스; 경구용 박막에 감귤 맛 및 향을 제공하기 위한 0.5% (w/w) 레몬 507940T; 유화제로서 0.8% (w/w) Sisterna SP70; 및 증류수가 포함된 점성 스톡 혼합물이 제조되었다. 모든 성분을 분석용 저울에서 칭량하고, 8000 rpm에서 Ultra-Turrax 균질화기를 사용하여 결합하였다. 마이크로미터 조정 가능한 필름 어플리케이터를 사용하여 1.4 mm의 두께로 중합체 코팅지에 필름을 주조하고, 40℃에서 20분 동안 캐비닛 건조기에서 건조시켰다. 회전 블레이드를 사용하여 경구용 박막을 목표 중량으로 절단하였다.
약물 방출은 영국 약전 (British Pharmacopoeia 2014 Online. Appendix XII B. ANNEX: Recommendations on Dissolution Testing [Online]. London , England: The Stationery Office on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Available: http://www.pharmacopoeia.co.uk/bp2014/ixbin/bp.cgi?a=display&r=S81px22r4gy&n=2&id=894 [Accessed 06/10/2014])에 기재된 바와 같이 유형 II 용해 장치를 사용하여 평가되었다. 용해는 2개의 매질을 사용하여 37℃±2℃에서 평가되었다: 염산염 완충액 (pH 1.2) 및 혼합된 인산염 완충액 (pH 6.8). 275 nm의 고정된 파장을 사용하여 각 시점에서 UV 측정을 수행하였다. 패들을 50 rpm으로 설정하고 각 병에 900 mL의 매질을 사용하였다. 각 pH 완충액에 대해 6회 반복을 수행하였다. Circadin® 2 mg 정제 (Flynn Pharma Ltd., Stevenage, UK; 배치 번호 60254A)는 비교 제품으로서 사용되고 동일한 방법으로 용해가 수행되었다.
결과
Dowex 50XW8 50 내지 100 메쉬
멜라토닌 수지산염이 주황색에서 짙은 회색으로 현저한 색상 변화를 겪어 멜라토닌과 Dowex 50XW8 이온 교환 수지 사이의 산화 반응을 시사하는 것으로 관찰되었다.
도 12는 Circadin® 정제와 비교하여 Eudragit RSPO 유무에 상관 없이 Dowex 50XW8 50 내지 100 메쉬 수지 및 Amberlite IRP69 수지에 대해 pH 1.2에서 멜라토닌 수지산염의 방출 프로파일을 나타낸다. 이온 교환 수지로부터 58.33% 방출은 30분에 도달했고 120분에 89.8% 방출에 도달하였다.
Amberlite IRP 69
Dowex 멜라토닌 수지산염과 비교하여, 멜라토닌 용액을 Amberlite® IRP 69에 첨가했을 경우 현저한 색 변화가 없었다. 멜라토닌 방출의 평가는 pH 1.2에서 수행되었으며 도 12에 나타낸다.
도 12로부터 볼 수 있는 바와 같이, 단 10분 후 80% 방출이 달성된 멜라토닌의 훨씬 더 빠른 방출이 관찰되었는데, 이는 Amberlite® IRP 69 이온 교환 수지만으로는 제어 방출 생성에 적합하지 않음을 시사한다. 이는, Amberlite® IRP69가, 비드 형태로 제공되는 Dowex 50W8X에 비해 표면적이 더 큰 분말로서 제공되었기 때문에 예상되었다. 이는 이전에 이 문서에서 상이한 메쉬 크기 범위의 Dowex 수지를 갖는 메토클로프라미드로 강조되었다.
Amberlite IRP 69 및 Eudragit RSPO
Amberlite® IRP 69가 Eudragit RSPO와 결합된 도 12에 나타낸 바와 같이, 방출율은 Dowex 50X8W 이온 교환 수지로 관찰된 유사한 비율로 낮아졌는데, 30분에서 57.49%가 방출되고 120분에서 81.4%가 방출되었다.
Amberlite IRP 69 수지산염에 Eudragit RSPO를 첨가했을 때 감소된 방출율은 약물의 제어 방출에 사용되는 Eudragit RSPO와 같은 폴리메타크릴레이트의 잘 문서화된 사용으로 인해 예상되었다.
Amberlite IRP 69 및 Eudragit RSPO 경구용 박막
경구용 박막으로부터 멜라토닌 방출의 평가는 pH 1.2 및 pH 6.8에서 수행되었으며, Circadin® 정제와 비교되었다. 도 13은 pH 1.2 및 pH 6.8에서 Circadin® 정제와 비교하여 Eudragit RSPO를 갖는 멜라토닌 수지산염을 함유하는 박막의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 13에 나타낸 바와 같이, Eudragit RSPO만 조합된 Amberlite® IRP69 수지산염과 비교시 경구용 박막으로부터 멜라토닌의 방출 속도는 pH 1.2에서 30분 내에 24%로 그리고 120분 내에 73%로 더 감소하였다. 이는 30분에 20.8% 그리고 120분에 62.3%의 방출을 나타낸 Circadin® 정제로부터 멜라토닌의 방출 프로파일에 더 가까웠다. 또한, pH 6.8에서, 경구용 박막은 30분에 18%, 100분에 67%의 방출을 나타냈다. 또한, pH 6.8의 Circadin 정제는 30분에 25% 그리고 120분에 63.7%의 방출을 나타냈다.

Claims (25)

  1. 다음을 포함하는 적어도 하나의 층을 포함하는 경구 용해성 필름:
    제1 약제학적 활성 성분;
    이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 수지산염; 및
    매트릭스 및/또는 결합제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 약제학적 활성 성분 및/또는 상기 수지산염은 상기 필름의 적어도 하나의 층에 혼입되는, 필름.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 약제학적 활성 성분은 약 0.1 내지 50 중량%의 양으로 적어도 하나의 층에 제공되는, 필름.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수지산염은 약 1 내지 50 중량%의 양으로 적어도 하나의 층에 제공되는, 필름.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수지산염 내 상기 수지에 대한 상기 제2 약제학적 활성 성분의 중량 비는 약 2:1 내지 1:5인, 필름.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 층에 분산된 상기 제1 약제학적 활성 성분은 제1 방출율과 연관되는, 필름.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제1 방출율은 pH 6.8에서 측정되었을 때 5분 후 적어도 30%, 임의로 적어도 50%인, 필름.
  8. 제6항에 있어서, 상기 제1 방출율은 pH 1.2에서 측정되었을 때 5분 후 적어도 50%, 임의로 적어도 60%인, 필름.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수지산염에 포함된 상기 제2 약제학적 활성 성분은 제2 방출율과 연관되는, 필름.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제2 방출율은 pH 6.8에서 측정되었을 때 1시간 후 약 5 내지 80%, 임의로 약 10 내지 60%인, 필름.
  11. 제9항에 있어서, 상기 제2 방출율은 pH 1.2에서 측정되었을 때 1시간 후 약 10 내지 80%, 임의로 약 20 내지 60%인, 필름.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지는 연관된 입자 크기 및/또는 연관된 메쉬 크기를 갖는 비드의 형태로 제공되고, 상기 이온 교환 수지 또는 혼합물 이온 교환 수지의 메쉬 크기 및/또는 입자 크기는 상기 활성 성분 또는 약물의 원하는 방출율을 제공하도록 선택되는, 필름.
  13. 제12항에 있어서, 상기 수지는 50 내지 100 메쉬 크기의 영역에서 메쉬 크기를 갖고/갖거나 150 내지 300 μm의 영역에서 입자 크기를 갖는, 필름.
  14. 제12항에 있어서, 상기 수지는 100 내지 200 메쉬 크기의 영역에서 메쉬 크기를 갖고/갖거나 74 내지 150 μm의 영역에서 입자 크기를 갖는, 필름.
  15. 제12항에 있어서, 상기 수지는 200 내지 400 메쉬 크기의 영역에서 메쉬 크기를 갖고/갖거나 37 내지 74 μm의 영역에서 입자 크기를 갖는, 필름.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온-변화 수지 및/또는 수지산염은 소화계의 하나 이상의 영역 내에서 분해 또는 용해를 견디고 소화계의 하나 이상의 다른 영역에서 분해 또는 용해되도록 선택된 가공 재료 내에서 코팅되고/되거나 캡슐화된 입자 형태로 제공되는, 필름.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 층은 유리된 또는 비로딩된 이온 교환 수지를 추가로 포함하는, 필름.
  18. 다음을 포함하는 적어도 하나의 층을 포함하는 경구 용해성 필름:
    제1 이온 교환 수지와 제1 약제학적 활성 성분을 포함하는 제1 수지산염;
    제2 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 제2 수지산염; 및
    매트릭스 및/또는 결합제.
  19. 제1항 또는 제18항에 있어서, 상기 제1 약제학적 활성 성분 및 상기 제2 약제학적 활성 성분은 동일한, 필름.
  20. 제1항 또는 제18항에 있어서, 상기 제1 약제학적 활성 성분 및 상기 제2 약제학적 활성 성분은 상이한, 필름.
  21. 하나 이상의 약제학적 활성 성분을 대상체에게 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 다음을 포함하는 적어도 하나의 층을 포함하는 경구 용해성 필름을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    제1 약제학적 활성 성분;
    이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 수지산염; 및
    매트릭스 및/또는 결합제.
  22. 하나 이상의 약제학적 활성 성분을 대상체에게 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 다음을 포함하는 적어도 하나의 층을 포함하는 경구 용해성 필름을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    제1 이온 교환 수지와 제1 약제학적 활성 성분을 포함하는 제1 수지산염;
    제2 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 제2 수지산염; 및
    매트릭스 및/또는 결합제.
  23. 통증, 편두통, 두통, 염증, 대사성 골 질환, 저인산혈증, 메스꺼움, 구토, 위식도 역류 질환, 불안, 호흡곤란, 수면 장애, 발기 부전, 및/또는 운동 장애, 예를 들어, 파킨슨병으로부터 선택된 하나 이상의 병태 또는 질환을 치료하는 방법에서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 경구 용해성 필름의 용도.
  24. 경구 용해성 필름을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 제1 약제학적 활성 성분; 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 수지산염; 및 결합제를 포함하는 제형을 지지체 상에 주조하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 경구 용해성 필름을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 제1 이온 교환 수지와 제1 약제학적 활성 성분을 포함하는 제1 수지산염; 제2 이온 교환 수지와 제2 약제학적 활성 성분을 포함하는 제2 수지산염; 및 결합제를 포함하는 제형을 지지체 상에 주조하는 단계를 포함하는, 방법.

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