BR112017004882B1 - Composições farmacêuticas resistentes ao uso excessivo - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS RESISTENTES AO USO EXCESSIVO. A presente invenção refere-se a uma composição que compreende ingredientes farmacêuticos ativos que são suscetíveis a, ou têm potencial para, o uso excessivo. A invenção fornece uma composição farmacêutica oral que compreende uma primeira população de grânulos e uma segunda população de grânulos. A primeira população de grânulos compreende um ingrediente farmaceuticamente ativo suscetível a, ou que tem o potencial para, o uso excessivo. A segunda população de grânulos compreende um agente gelificante e um revestimento que envolve substancialmente o agente gelificante, mas sem conter nenhum ingrediente farmaceuticamente ativo. A primeira população de grânulos e a segunda população de grânulos são fisicamente separáveis, mas visualmente indistinguíveis a olho nu. Após a entrada de água na segunda população de grânulos, o agente gelificante é inchado, formando uma massa viscosa que inibe ou impede a extração do ingrediente ativo.

Description

Referência Cruzada ao Pedido Relacionado

[0001] Este pedido reivindica prioridade para pendências do Pedido de Patente não Provisório US Série N.° 14/484.761 depositado em 12 de setembro de 2014, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

Campo da Invenção

[0002] A presente invenção refere-se a uma composição que compreende ingredientes farmacêuticos ativos que são suscetíveis, ou têm potencial para uso excessivo. A composição da presente invenção está adaptada para ser resistente ao uso excessivo de modo a reduzir ou eliminar esses usos excessivos.

Fundamentos da Invenção

[0003] É amplamente conhecido que certas categorias de drogas como analgésicos (por exemplo, opioides), sedativos (benzodiazepinas) e estimulantes (por exemplo, anfetaminas) têm potencial para serem usadas indevida ou excessivamente se não forem utilizadas conforme previsto ou prescrito.

[0004] No caso de uso indevido ou uso excessivo intencional, uma pessoa pode tentar extrair o ingrediente ativo da forma de dosagem comercial a fim de concentrá- lo e tomar uma quantidade maior do que a prescrita ou tomar a droga de uma forma diferente da prescrita, cujo objetivo seria produzir um “entorpecimento” eufórico ou qualquer outro efeito farmacológico diferente do produzido quando o produto é utilizado como pretendido.

[0005] Um modo de abuso envolve esmagar uma forma de dosagem e inalar ou cheirar o pó resultante. Outro modo de abuso envolve extrair o ingrediente ativo com água, álcool ou outro solvente para produzir uma forma de líquido para injeção.

[0006] Como parte de um esforço mais amplo para abordar a questão do mau uso ou abuso de drogas prescritas, a Administração de Alimentos e Drogas dos EUA emitiu um projeto de orientações para a indústria sobre opioides de dissuasão do abuso (ver “Guidance for Industry, Abuse-Deterrent Opioids - Evaluation and Labeling, Draft Guidance” US Dept. of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, janeiro de 2013). O projeto de orientação fornece algumas informações para o problema do abuso de opioides e discute várias abordagens de formulação que podem ser usadas em tentativas de reduzir ou mitigar o potencial de abuso. Além disso, ele detalha os estudos e outros requisitos necessários para apoiar a rotulagem que contém pedidos de dissuasão ou redução do abuso.

[0007] São conhecidas no estado da técnica várias abordagens de dissuasão ou redução do abuso.

[0008] O documento US 7.201.920 (Acura Pharmaceuticals, Inc) descreve uma forma de dosagem de dissuasão ao abuso em que um ingrediente ativo, é combinado com um polímero (agente de formação de gel) para formar uma matriz. Irritantes nasais e/ou eméticos também são incorporados na forma de dosagem.

[0009] O documento US 7.776.314 (Grunenthal GmbH) descreve uma forma de administração sólida, protegida contra o abuso parentérico e contendo pelo menos um agente de aumento da viscosidade para além de uma ou mais substâncias ativas que têm um potencial de abuso parentérico. De acordo com a reivindicação 1, o agente de aumento da viscosidade está presente numa quantidade igual ou superior a 5 mg por forma de dosagem e de modo que um extrato aquoso obtido a partir da forma de dosagem com 10 mL de água a 25° C forma um gel que ainda pode passar por uma agulha com diâmetro de 0,9 mm e permanece visualmente distinguível, quando introduzido com uma agulha numa quantidade adicional de um líquido aquoso.

[0010] O documento US 8.529.948 (Purdue Pharma LP) divulga uma forma de dosagem de liberação controlada que compreende um agente gelificante numa quantidade eficaz para conferir uma viscosidade inadequada para administração parenteral ou nasal, a uma mistura solubilizada formada quando a forma de dosagem é esmagada e misturada com cerca de 0,5 a cerca de 10 mL de líquido aquoso. A forma de dosagem pode compreender uma variedade de agentes aversivos (selecionados dentre um agente de sabor amargo, um irritante, um agente gelificante ou uma combinação destes) para desencorajar um dependente de alterar a forma de dosagem.

[0011] O documento US 8.652.529 (Flamel Technologies) descreve formas farmacêuticas orais em micropartículas sólidas com uma camada de revestimento que assegura a liberação modificada do princípio ativo e, simultaneamente, confere resistência ao esmagamento de partículas revestidas de modo a evitar o uso indevido.

[0012] É objeto da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica oral que está adaptada a reduzir ou mitigar o abuso potencial, dificultando que o ingrediente farmacêutico ativo seja extraído e utilizado ou administrado de maneira diferente da originalmente pretendida.

[0013] É outro objeto da invenção proporcionar uma composição farmacêutica que está adaptada para reduzir ou mitigar o abuso potencial, não comprometendo, ao mesmo tempo, as características farmacocinéticas da composição.

[0014] É um objeto adicional da invenção proporcionar uma composição farmacêutica resistente ao abuso que vai, pelo menos de alguma forma, resolver os inconvenientes do estado da técnica.

Breve Descrição da Invenção

[0015] Por conseguinte, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica oral compreendendo uma primeira população de grânulos e uma segunda população de grânulos; a referida primeira população de grânulos compreendendo um ingrediente farmaceuticamente ativo suscetível a, ou tendo o potencial para, abuso; e a referida segunda população de grânulos não contendo ingrediente farmaceuticamente ativo compreendendo um agente gelificante e um revestimento permeável ou semipermeável.

[0016] A composição é adaptada para assegurar que o agente gelificante contido na segunda população de grânulos, quando em contato com água ou algum outro líquido, forme uma massa uniforme, viscosa. Isto pode ser conseguido por meio de um revestimento permeável ou semipermeável que restringe, mas não impede completamente, a entrada de água no interior dos grânulos contendo o agente gelificante. O revestimento pode ser independente do pH ou dependente do pH. De preferência, o revestimento é um revestimento semipermeável independente do pH.

[0017] De preferência, a referida primeira população de grânulos e a referida segunda população de grânulos são fisicamente separáveis, mas visualmente indistinguíveis a olho nu.

[0018] Embora as diferentes populações de grânulos sejam fisicamente separáveis, elas devem ser indistinguíveis de forma a impedir tentativas de isolar a droga contendo grânulos. Para esse fim, os grânulos da primeira e segunda populações de grânulos devem ser visualmente indistinguíveis a olho nu em termos de tamanho, forma, cor, etc. Além disso, grânulos diferentes têm, de preferência, densidades semelhantes.

[0019] Tal como estabelecido com mais detalhes abaixo, quando o agente gelificante presente na segunda população de grânulos é exposto ou entra em contato com um líquido como água, um material aquoso ou similar, ele é induzido a inchar. A composição da invenção é concebida de modo a que o inchamento do agente gelificante não resulte na formação de grandes aglomerados semissólidos que possam se alojar no trato gastrointestinal, restringindo, assim, ou impedindo a passagem da forma de dosagem e do ingrediente ativo lá contido. Em vez disso, a composição da invenção é adaptada para assegurar que o inchaço do agente gelificante dê origem a uma massa mais dispersa, relativamente uniforme, mas viscosa. Tal como descrito com mais detalhes abaixo, isto tem o efeito de isolar ou sequestrar outros constituintes da composição reduzindo, assim, reduzir ou prevenir a extração do ingrediente ativo.

[0020] A composição da presente invenção tem várias vantagens. Em primeiro lugar, o revestimento da segunda população de grânulos contendo o agente gelificante fornece um componente de dissuasão de abuso fisicamente robusto que pode ser facilmente processado em uma forma de dosagem final, ou seja, misturando e agitando as diferentes populações de grânulos - uma consideração importante do ponto de vista de fabricação. Em segundo lugar, quando a composição da presente invenção é tomada como pretendida - isto é, sem a manipulação ou alteração da composição preparada - a presença da segunda população de grânulos tem um mínimo ou substancialmente nenhum efeito sobre a distribuição do ingrediente farmaceuticamente ativo. Em outras palavras, as características farmacocinéticas da composição da invenção são substancialmente as mesmas que as de uma composição semelhante em que a segunda população de grânulos não está presente - isto é, as composições com e sem a segunda população de grânulos devem ser bioequivalentes. Em terceiro lugar, o revestimento da segunda população de grânulos contendo o agente gelificante está adaptado para tornar mais difícil a extração do ingrediente ativo usando pequenos ou grandes volumes de um solvente, tal como água.

[0021] Uma vez que a segunda população de grânulos que incorpora o mecanismo de dissuasão do abuso é fisicamente distinta do ingrediente ativo contendo grânulos, e porque não há interação entre o agente gelificante e os grânulos contendo o ingrediente ativo até que a composição seja administrada, ou é feita uma tentativa para alterar a composição, a presente invenção presta-se à incorporação de essencialmente qualquer ingrediente farmaceuticamente ativo que pode se beneficiar de uma apresentação para mitigar a alteração ou dissuasão do abuso.

[0022] O ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser selecionado do grupo que consiste em alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anfetaminas (por exemplo, anfetamina, lisdexamfetamina, metanfetamina, metilenodioximetanfetamina, dextroanfetamina ou metilanfetamina), efedrina, anileridina, benzodiazepinas (por exemplo, bretazenil, clonazepam, cloxazolam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, flutoprazepam, lorazepam, midazolam, nimetazepam, nitrazepam, fenazepam, temazepam ou clobazam), benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, diocrometina, di- hidrocinina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, difenoxilato, dioxaphetil butirato, diprenorfina, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, di-hidroetorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, β-hidroxi-3-metilfentanil, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levo-α-acetilmetadol, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metilfenidato, metopon, morfina, mirofina, nalmefeno, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ometilnaltrexona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, petidina, fenadoxona, fenifenil, fenifenidina, fenofamida, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, propheptazina, propranolol, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanil, sufentanil, tilidina e tramadol ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres profármacos, pró-drogas de carboxamida, metabólitos derivados e ativos de qualquer um dos anteriores ou uma sua mistura.

[0023] Numa modalidade, o ingrediente farmaceuticamente ativo compreende um opioide. Quando o ingrediente ativo é um opioide é de preferência selecionado dentre o grupo que consiste em: buprenorfina, butorfanol, codeína, etorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, ou oximorfona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga de éster, pró-droga de carboxamida, metabólito ativo ou derivado, ou uma mistura destes materiais.

[0024] Numa outra modalidade, o ingrediente farmaceuticamente ativo é um agonista μ-opioide ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga (em especial, uma pró-droga de éster ou pró-droga de carboxamida), metabólito derivado ou ativo do mesmo. Em outra modalidade, o ingrediente farmaceuticamente ativo é um agonista completamente μ-opioide ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pró- droga (em especial, um pró-droga de éster ou pró-droga de carboxamida), derivado ou metabolito ativo do mesmo. Em outra modalidade, o ingrediente farmaceuticamente ativo é um agonista parcialmente μ-opioide ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga (em especial, um pró-droga de éster ou pró-droga de carboxamida), metabólito derivado ou ativo do mesmo. Numa outra modalidade, o agonista μ-opioide total é um derivado da morfina. Numa outra modalidade, o agonista μ-opioide parcial é um derivado da morfina. Numa outra modalidade, o agonista μ-opioide total é um derivado de benzomorfano. Numa outra modalidade, o agonista μ-opioide parcial é um derivado de benzomorfano.

[0025] Numa outra modalidade, o ingrediente farmaceuticamente ativo é a hidrocodona ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Numa outra modalidade, o ingrediente farmaceuticamente ativo é 17-(ciclobutilmetil)-4,14-di-hidroxi-6-oxo- morfinano-3-carboxamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Numa outra modalidade, o ingrediente farmaceuticamente ativo é (4bR, 8aS, 9R)-11- (ciclobutilmetil)-4,8a-di-hidroxi-6-oxo-6,7,8,8a, 9,10-hexa-hidro-5H-9,4b- (epiminoetano)fenantreno-3-carboxamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0026] Os agentes gelificantes apropriados para utilização na presente invenção incluem materiais polímeros formadores de gel que incham em contato com a ou a absorção de um solvente, tal como água, álcool ou um líquido aquoso, formando assim uma massa viscosa. O aumento na viscosidade na vizinhança de ou em torno da primeira população de grânulos (contendo droga) faz com que seja difícil, se não impossível, separar os grânulos contendo o ingrediente ativo ou extrair a substância da droga a partir dos referidos grânulos.

[0027] Os agentes gelificantes adequados para utilização na composição da presente invenção incluem polímeros celulósicos hidrofílicos, óxido de polietileno (PEO) de vários pesos moleculares (por exemplo, possuindo um peso molecular médio de cerca de 2.500.000 a cerca de 7.500.000 Daltons), carbômeros (polímeros de ácido acrílico reticulado com polialquenil éteres de açúcares ou poliálcoois) de vários graus e semelhantes. De preferência, o agente gelificante compreende um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, óxido de polietileno, carboximetilcelulose de sódio, alginato de sódio e carragenano. O agente gelificante pode, em alternativa ou adicionalmente, compreender uma goma. As gomas adequadas incluem, por exemplo, goma de xantano, goma de guar, goma de alfarroba, goma de gelano e glucomanano. O agente gelificante pode estar adequadamente presente em qualquer quantidade que faça com que a composição gelifique após exposição à água. A quantidade de agente gelificante presente deve ser tal que não cause problemas de manipulação, tais como entupimento de revestimento, encapsulamento ou equipamento de compressão. Se a composição for apresentada numa cápsula, o agente gelificante pode estar presente numa quantidade de pelo menos cerca de 15% (p/p) do peso seco combinado dos ingredientes ativos e excipientes presentes (em outras palavras, 15% (p/p) do peso seco total da composição), ou, pelo menos, 30 mg por cápsula.

[0028] Os grânulos contendo agentes gelificantes podem ainda compreender um agente ligante, tal como hidroxipropilcelulose, hidroximetilpropilcelulose, polivinilpirrolidona ou semelhantes.

[0029] O revestimento aplicado ao agente gelificante desempenha uma série de funções. Em primeiro lugar, ela proporciona uma barreira física que separa essencialmente ou sequestra o agente gelificante dos outros componentes da composição, ou seja, a primeira população de grânulos contendo droga. Em segundo lugar, e mais importante, no contexto do objeto de dissuasão de abuso da invenção, ele serve para controlar (isto é, retardar ou limitar) a entrada de água na segunda população de grânulos, restringindo, assim, a ação de gelificação do agente gelificante.

[0030] O revestimento aplicado aos grânulos de agente gelificante é um revestimento que é permeável ou semipermeável à água. O revestimento pode ser dependente do pH ou independente do pH. Em alternativa, o revestimento pode compreender uma mistura de materiais de pH dependente e independente do pH. De preferência, o revestimento é um revestimento semipermeável independente do pH.

[0031] Materiais de revestimento adequados incluem polímeros celulósicos, tais como acetatos de celulose, alcanilatos de celulose e acrilatos de celulose; poliamidas; poliuretanos; poliestirenos sulfonados; copolímeros de metacrilato de amônio tais como poli(cloreto de acrilato-co-metil metacrilato-co-trimetilamônioetil- metacrilato etil) 1:2:0,1 (por exemplo aqueles vendidos sob o nome comercial Eurdgit® RS (Evoniklndustries AG); e copolímeros de ácido metacrílico, tais como poli(ácido metacrílico-co-etil acrilato) 1:1 (os que são vendidos com o nome comercial (Eudragit® L (Evonik Industries AG)). De preferência, o revestimento compreende um copolímero de metacrilato de amônio ou um copolímero de ácido metacrílico ou uma mistura destes. O revestimento pode compreender ainda plastificantes, agentes formadores de poros, antiaderentes ou outros excipientes que melhoram o funcionamento ou a aplicação do revestimento.

[0032] O nível de revestimento aplicado aos grânulos pode ser caracterizado em termos de ganho de peso (isto é, o ganho em peso dos grânulos após a aplicação do revestimento) ou em termos de espessura do revestimento. O revestimento pode estar adequadamente presente numa quantidade de cerca de 5% de ganho de peso de polímero de cerca de 50% (isto é, peso de polímero adicionados, expresso como uma porcentagem do peso dos grânulos não revestidos, excluindo o peso de quaisquer excipientes adicionados com o polímero). Quando o revestimento compreende um copolímero de metacrilato de amônio ou um copolímero de ácido metacrílico no revestimento é de preferência aplicado a um ganho de peso de polímero de cerca de 7,5% a cerca de 25%. De preferência, o revestimento terá uma espessura de cerca de 1 a cerca de 100 μm (microns). Quando o revestimento compreende um copolímero de metacrilato de amônio ou um copolímero de ácido metacrílico no revestimento é de preferência aplicado a uma espessura de cerca de 10 a cerca de 50 μm.

[0033] Numa modalidade preferida, o ingrediente farmaceuticamente ativo é a hidrocodona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, o agente gelificante é o óxido de polietileno e o revestimento aplicado aos grânulos gelificantes contendo o agente compreende um copolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico ou uma mistura de um copolímero de metacrilato de amônio e um copolímero de ácido metacrílico.

[0034] Uma composição farmacêutica oral pode compreender uma primeira população de grânulos e uma segunda população de grânulos; compreendendo uma primeira população de grânulos um ingrediente farmaceuticamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocodona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis referidos; e a referida segunda população de grânulos, que compreende óxido de polietileno e um revestimento semipermeável selecionado a partir do grupo que consiste em um copolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico e suas misturas, em que a referida segunda população de grânulo é substancialmente livre de qualquer ingrediente farmaceuticamente ativo. De preferência, o óxido de polietileno está presente na forma de partículas. A segunda composição da população de grânulo pode ainda compreender povidona.

[0035] Numa modalidade preferida, uma composição farmacêutica oral pode compreender uma população de grânulos de bitartrato de hidrocodona de liberação imediata, uma população de grânulos de bitartrato de hidrocodona de liberação controlada e uma população de grânulos contendo agente gelificante; os referidos grânulos contendo agente gelificante compreendendo óxido de polietileno (de preferência aplicado na forma de pó ou de partículas), povidona e um revestimento semipermeável selecionado do grupo que consiste em um copolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico e suas misturas. De preferência, a povidona está presente na forma de partículas. De preferência, os grânulos de liberação imediata contêm de 1 a 75% p/p da quantidade total de bitartarato de hidrocodona na composição com os grânulos de liberação controlada contendo de 25 a 99% p/p da quantidade total de bitartarato de hidrocodona na composição.

[0036] Também é fornecida uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma composição da invenção tal como descrito acima. A composição pode, adequadamente, ser introduzida em cápsulas para produzir uma forma de dosagem acabada. As cápsulas podem ser cápsulas duras ou moles, de qualquer tamanho ou forma. Cápsulas adequadas incluem, por exemplo cápsulas elásticas moles esféricas ou elípticas; cápsulas de amido, celulose ou gelatina (como Coni-snap® (Capusgel Belgium NV)) e semelhantes. Cápsulas de tamanhos apropriados podem ser selecionadas com base no número e tamanho dos grânulos a serem incorporadas na forma de dosagem, e incluem cápsula de tamanhos 000, 00EL, 0EL, 0,1,2, 3, 4, e 5. Alternativamente, a composição da invenção pode ser comprimida em forma de comprimido, preenchida diretamente num sachê ou apresentada noutra outra forma de dosagem adequada para administração oral. De um modo preferido uma forma de dosagem unitária de acordo com a invenção compreende pelo menos cerca de 20 mg de agente por unidade de gelificação (ou seja, por cápsula ou por comprimido) e mais preferivelmente pelo menos cerca de 30 mg de agente gelificante, por unidade.

[0037] Uma forma de dosagem de cápsula oral pode conter uma composição constituída por grânulos de bitartarato de hidrocodona e grânulos contendo agente gelificante; os referidos grânulos contendo agente gelificante consistindo essencialmente em esferas de açúcar, óxido de polietileno, povidona e um revestimento semipermeável compreendendo um polímero selecionado do grupo consistindo em um copolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico e uma combinação dos mesmos. Os grânulos gelificantes contendo o agente pode consistir essencialmente de (i) grânulos de açúcar 25,0 - 35,0 % p/p (ii) óxido de polietileno 40,0 - 50,0 % p/p (iii) povidona 2,5 - 7,5 % p/p (iv) copolímero de metacrilato de amônio 5,0 - 20,0% p/p (v) dióxido de silício 1,0 - 7,5% p/p (vi) talco 1,0 - 7,5 % p/p.

[0038] Numa forma de dosagem exemplar, os grânulos de bitartrato de hidrocodona consistem em grânulos de liberação imediata de bitartrato de hidrocodona e grânulos de liberação controlada de bitartrato de hidrocodona introduzidos numa cápsula com grânulos contendo agente gelificante. A composição global pode consistir essencialmente em (i) bitartarato de hidrocodona 5,0-50,0 mg/cápsula (ii) grânulos de açúcar 65,0-250,0 mg/cápsula (iii) hipromelose 2,0-15,0 mg/cápsula (iv) amônio de copolímero de metacrilato 7,5-40,0 mg/cápsula (v) dióxido de silício 2,5-25,0 mg/cápsula (vi) talco 1,0-7,5 mg/cápsula (vii) óxido de polietileno 30,0-100,0 mg/cápsula (vii) povidona 2,5-12,5 mg/cápsula e em que 20% do bitartarato de hidrocodona estão presentes nos grânulos de liberação imediata e 80% do bitartarato de hidrocodona estão presentes nos grânulos de liberação controlada.

[0039] Também são fornecidos métodos de tratamento de um sujeito com um ingrediente farmaceuticamente ativo suscetível a, ou tendo o potencial para abuso compreendendo a etapa para administrar a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição ou numa forma de dosagem unitária da presente invenção como descrito acima. Se o ingrediente farmaceuticamente ativo presente na composição é um analgésico, a invenção proporciona métodos para tratar, prevenir, reduzir ou, de outro modo, controlar a dor, o referido método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade analgesicamente eficaz de uma composição ou forma de dosagem unitária como descrito acima. De preferência, a referida quantidade analgesicamente eficaz é uma forma de dosagem de 5 a 250 mg por unidade.

[0040] A invenção também proporciona um processo para a fabricação de grânulos de dissuasão de abuso compreendendo as etapas de aplicação de partículas de agente gelificante e uma solução de ligante, se presente, a um substrato para formar gelificantes de grânulos não revestidos contendo o agente, e o revestimento dos referidos grânulos gelificantes contendo o agente com um revestimento permeável ou semipermeável à água. De preferência, as partículas de agente gelificante compreendem pó de óxido de polietileno e uma solução ligante de polivinil-pirrolidona dissolvida numa mistura de álcool isopropílico/água compreendendo entre 10 a 30% p/p de água. De preferência, o pó de PEO e a solução aglutinante são aplicados simultaneamente com o substrato para formar grânulos não revestidos do agente gelificante.

[0041] Em particular, um processo ou método de preparação de uma forma de dosagem oral compreendendo uma população de grânulos de liberação imediata compreendendo um opioide e uma população de grânulos contendo agente gelificante compreendendo óxido de polietileno e um polímero de revestimento permeável ou semipermeável, pode compreender as etapas de (a) preparar, de forma independente, uma solução compreendendo um opioide selecionado do grupo consistindo em benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, difenoxilato, butirato de dioxafetila, diprenorfina, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, β-hidroxi- 3-metilfentanil, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levo-a-acetilmetadol, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalmefeno, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, o- metilnaltrexona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, petidina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanil, sufentanil, tilidina, e tramadol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, (b) aplicar quantidades suficientes da solução da etapa (a) em quantidades suficientes de grânulos de açúcar para produzir uma população de liberação imediata do referido opioide, (c) formar independentemente uma solução ligante dissolvendo um ligante numa mistura de solventes compreendendo álcool e água, (d) aplicar a solução aglutinante e uma quantidade suficiente de pó de óxido de polietileno sobre quantidades suficientes de grânulos de açúcar para produzir grânulos de açúcar de camada de óxido de polietileno, (e) formar independentemente uma mistura de polímero de revestimento misturando o polímero permeável ou semipermeável num solvente compreendendo álcool, acetona e água, (f) aplicar a mistura de polímero de revestimento sobre os grânulos de açúcar de camada de óxido de polietileno da etapa (e) formar uma população de grânulos de açúcar poliméricos revestidos com óxido de polietileno e (g) misturar os grânulos de liberação imediata e os grânulos de açúcar poliméricos revestidos com óxido de polietileno em diferentes proporções para formar a forma de dosagem. Numa modalidade, a solução aglutinante e o pó de óxido de polietileno da etapa (d) são aplicados nos grânulos de açúcar nos parâmetros adequados. Os parâmetros podem compreender temperatura do ar de 25 a 42°C; fluxo de ar que varia de 10 a 30 cfm; taxa de pulverização da solução ligante variando de 13 a 56 g/min; e taxa de alimentação de óxido de polietileno variando de 6 a 48 g/min. Numa modalidade, o álcool da etapa (c) e (e) é o álcool isopropílico. A proporção de álcool, acetona e água para a mistura de solvente da etapa (e) pode ser 14,44:3,04:1, respectivamente.

[0042] O método acima mencionado pode ser utilizado para proporcionar uma forma de dosagem que compreende uma população de grânulos de opioides de liberação controlada que é substancialmente livre de óxido de polietileno. O ativo pode ser um opioide selecionado de entre o grupo que consiste em codeína, di- hidrocodeína, hidrocodona, metadona, morfina e oxicodona ou os seus sais, e numa modalidade é de bitartarato de hidrocodona. A primeira população de grânulos pode conter uma porção dos grânulos de liberação imediata e uma porção de grânulos de liberação controlada em que os grânulos de liberação imediata contêm de 1 a 75% de p/p da quantidade total de bitartarato de hidrocodona na composição e os grânulos de liberação controlada contêm de 25 a 99% de p/p da quantidade total de bitartarato de hidrocodona na composição.

[0043] No método acima mencionado, o revestimento de polímero permeável ou semipermeável pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em um copolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico e suas misturas. O ligante da etapa (c) pode ser povidona. O método pode ainda compreender o preenchimento dos grânulos de liberação imediata e dos grânulos de açúcar de camada de óxido de polietileno da etapa (g) numa cápsula para formar uma cápsula.

[0044] Grânulos de dissuasão de abuso preparados de acordo com o processo anterior podem ser introduzidos em cápsulas com os grânulos contendo o ingrediente ativo ou comprimido em comprimidos de modo a formar uma forma de dosagem resistente ao abuso.

[0045] Num aspecto adicional a invenção proporciona uma composição do agente gelificante adequado para conferir caráter resistente ao abuso de uma composição que compreende um ingrediente farmaceuticamente ativo que é suscetível a, ou tem o potencial para, abuso, compreendendo a referida composição do agente gelificante numa pluralidade de grânulos compreendendo um agente gelificante revestido com um revestimento permeável ou semipermeável. Composições de agentes gelificantes adequados são descritas em detalhe abaixo. O agente gelificante pode ser óxido de polietileno, de preferência, aplicado a um substrato na forma de partículas, juntamente com um ligante.

[0046] A invenção também fornece uma composição farmacêutica oral para utilização no tratamento da dor, em que a referida utilização compreende a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma composição compreendendo uma primeira população e uma segunda população de grânulos. A primeira população de grânulos é substancialmente livre de óxido de polietileno e compreende um ativo selecionado do grupo consistindo em benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, difenoxilato, butirato de dioxafetila, diprenorfina, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, β-hidroxi-3-metilfentanil, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levo-a-acetilmetadol, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalmefeno, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, o-metilnaltrexona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, petidina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanil, sufentanil, tilidina, e tramadol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A segunda população de grânulos é substancialmente livre de qualquer ingrediente farmaceuticamente ativo e compreende óxido de polietileno e um revestimento permeável ou semipermeável selecionado do grupo consistindo em um copolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico e uma mistura dos mesmos. Numa tal composição, o ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em codeína, di-hidrocodeína, hidrocodona, metadona, morfina e a oxicodona e os seus sais. Numa modalidade, a substância ativa é de bitartarato de hidrocodona.

Descrição das Figuras

[0047] A Figura 1 é uma representação esquemática de um grânulo de dissuasão de abuso contendo agente gelificante de acordo com a invenção.

[0048] A Figura 2 é um gráfico que ilustra a liberação in vitro da droga a partir de duas composições da invenção em comparação com a de duas composições de comparação que não contêm um componente de agente gelificante.

[0049] A Figura 3 é um gráfico que ilustra a liberação in vivo da droga (média das concentrações plasmáticas) a partir de uma composição de acordo com a invenção em comparação com a de uma composição de comparação que não contém um componente de agente gelificante.

[0050] A Figura 4 é um gráfico que ilustra a liberação in vivo da droga (média das concentrações plasmáticas) a partir de uma outra composição da invenção em comparação com a de uma composição de comparação que não contém um componente de agente gelificante.

[0051] A Figura 5A ilustra o efeito de gelificação de uma composição de bitartarato de hidrocodona da invenção após a mistura com várias quantidades de água (1, 2 & 5 mL).

[0052] A Figura 5B ilustra o efeito de gelificação de uma composição de bitartarato de hidrocodona da invenção após a mistura com 1 mL de água e o impacto na capacidade de seringa da massa viscosa produzida.

[0053] A Figura 6A mostra o comportamento inicial de uma composição de bitartarato de hidrocodona da invenção (força de 20 mg) em água (100 mL).

[0054] A Figura 6B ilustra a composição mostrada na Figura 6A depois de uma hora.

[0055] A Figura 7A mostra o comportamento inicial de composições de bitartarato de hidrocodona da invenção (50 mg força) em água (100 ou 200 ml). A Figura 7B descreve as composições mostradas na Figura 7A, após uma hora.

[0056] A Figura 8A descreve um exemplo comparativo, que mostra o comportamento de um comprimido de oxicodona do estado da técnica (30 mg), que compreende um agente gelificante em água (100 mL).

[0057] A Figura 8B descreve um exemplo comparativo, que mostra o comportamento de um comprimido de oxicodona do estado da técnica (80 mg), que compreende um agente gelificante em água (100 mL).

[0058] A Figura 9 é um gráfico que ilustra a extração da substância medicamentosa a partir de composições de bitartrato de hidrocodona da invenção em comparação com composições de oxicodona do estado da técnica.

Descrição detalhada da invenção

[0059] O termo "grânulo", tal como aqui utilizado, significa uma unidade discreta, tal como uma partícula, partículas, péletes, grânulos ou semelhantes, e os termos "população de grânulos" e "população de grânulo" cada um significa uma pluralidade (duas ou mais) dos referidos grânulos.

[0060] O termo "gel" tal como aqui utilizado, significa uma rede ou uma estrutura tridimensional formada a partir de um material sintético e/ou polímero natural que pode absorver e reter uma quantidade significativa de água (em relação à quantidade de polímero) por exposição a um ambiente aquoso. Géis são essencialmente sistemas diluídos reticulados que podem ser classificados como "fraco" ou "forte" em função do seu comportamento de fluxo no estado estacionário (fraco - significa mais fluxo livre ou relativamente menos viscoso; forte - significa menos fluxo livre ou relativamente mais viscoso). O termo "agente gelificante" é interpretado em conformidade como um material que constitui, ou é capaz de formar um gel após hidratação.

[0061] O termo "permeável", como aqui utilizado, significa a capacidade de um revestimento para permitir que uma outra substância, em particular água ou outros solventes, passe através dela. O termo "semipermeável", como aqui utilizado, significa um revestimento com permeabilidade seletiva, permitindo que algumas substâncias (tais como solventes) passe através dele, ao mesmo tempo não permite a passagem de outros solutos (principalmente). Os revestimentos permeáveis são tomados para incluir revestimentos semipermeável e poroso (tendo interstícios ou passagens que permitem que o líquido passe através). Em contraste, o termo "impermeável" tal como aqui utilizado significa um revestimento que não permite que outras substâncias passem através dela.

[0062] O termo "dependente do pH", tal como aqui utilizado, significa um parâmetro, que varia com o pH (por exemplo, um revestimento que só se dissolve ou só é permeável a uma faixa particular de pH). Em contraste, o termo "independente do pH", tal como aqui utilizado, significa um parâmetro que não varia de acordo com o pH (por exemplo, um material de revestimento que exibe características de permeabilidade semelhantes, independentemente do pH do ambiente circundante).

[0063] Os termos "ingrediente farmaceuticamente ativo", "ingrediente ativo" e "droga" (utilizados indiferentemente) tal como aqui utilizado significa que cada uma substância que, quando administrada a um sujeito, produz um efeito farmacológico ou fisiológico discernível. "Ingrediente farmaceuticamente ativo "é tomado para incluir pró-drogas, que, embora não diretamente ativo em termos de produção de um efeito fisiológico ou farmacológico, que dão origem a estes efeitos seguintes de transformação, no interior do corpo de um sujeito, para uma unidade ativa. Ingredientes farmaceuticamente ativos distinguem-se de componentes inativos ou excipientes que podem desempenhar um papel na fabricação de, e/ou a liberação do ingrediente ativo a partir da composição da invenção, mas não provocam qualquer efeito fisiológico ou farmacológico, quando a composição é administrada a um sujeito.

[0064] O termo "pó" tal como usado aqui, significa um sólido subdividido, geralmente categorizado com base no tamanho e/ou forma das partículas constituintes. Para os fins da presente invenção, substancialmente, todas as partículas de um pó passam através de uma peneira de malha 10 (ou seja, tendo um tamanho de 2 mm (2.000 μm).

[0065] O termo "pró-droga" tal como aqui utilizado, significa um derivado químico de uma molécula de droga (ingrediente farmaceuticamente ativo) que sofre uma transformação metabólica dentro do corpo de um sujeito, libertando assim a porção ativa. O termo "pró-droga de éster" é interpretado de acordo como uma forma de éster inativo (isto é, -CO-OR, onde R é um substituinte orgânico), de um ingrediente farmaceuticamente ativo que sofre uma transformação, tal como a hidrólise, no corpo de um sujeito para libertar da droga ativa. O termo "pró-droga de carboxamida" significa uma forma inativa de um ingrediente farmaceuticamente ativo ligado a uma fração -NRR' através de um grupo carbonil (isto é, -CO-NRR'; em que R e R' são os mesmos ou diferentes e são hidrogênio ou um substituinte orgânico).

[0066] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica oral compreendendo uma primeira população de grânulos e uma segunda população de grânulos; primeira população de grânulos compreendendo um ingrediente farmaceuticamente ativo suscetível a, ou tendo o potencial para, abuso referido; e a referida segunda população de grânulos compreende um agente gelificante e um revestimento permeável ou semipermeável envolvendo substancialmente o agente gelificante, mas não contendo ingrediente farmaceuticamente ativo.

[0067] A segunda população de grânulos compreende um agente gelificante revestido que se comporta de maneira diferente dependendo do modo como a composição é manuseada e/ou utilizada. Quando os grânulos contendo o agente gelificante está sendo processado para uma forma de dosagem acabada o agente gelificante é mantido fisicamente separado do ambiente externo, em virtude do revestimento. Isso dificulta a entrada de umidade ambiente e significa que os grânulos contendo os agentes gelificantes permanecem robustos. Durante a fase de fabricação/processamento, é importante que o agente gelificante não seja ativado (isto é, que não seja induzido a inchar ou gelificar), de modo a evitar as dificuldades de manuseamento, tais entupimento de equipamento.

[0068] A composição da invenção se destina a ser administrada por via oral. Quando a composição é administrada intacta e como se pretende, os vários grânulos dispersam-se ao longo de uma região do trato gastrointestinal. A água do ambiente circundante é absorvida através do revestimento dos grânulos de gelificação contendo o agente que, quando em contato com o agente gelificante, faz com que os grânulos inchem. Os grânulos podem inchar na medida em que as rupturas de revestimento, permitem assim a entrada mais rápida da água. Esta ação gelificante provoca a formação de uma massa viscosa e em torno da vizinhança dos grânulos. No entanto, uma vez que o agente gelificante é apresentado de uma pluralidade de grânulos que se espalha dentro do trato gastrointestinal (em vez de ser uma forma monolítica, tal como um comprimido), o agente gelificante não produz uma massa localizada ou fixa, que pode ficar presa ou causar um bloqueio. A dispersão dos grânulos contendo os agentes gelificantes neste modo significa que a massa viscosa produzida mediante a administração da composição da invenção não está localizada na medida em que ela pode interferir com a liberação in vivo da droga a partir dos grânulos contendo ingrediente ativo.

[0069] Por outro lado, se a composição da invenção é adulterada com o agente gelificante inibe ou previne esforços para extrair a substância da droga. Por exemplo, a adição da composição a um pequeno volume de água faz com que o agente gelificante gelifique, tal como descrito acima. Neste caso, é formada uma massa viscosa que não pode ser seringada. Além disso, qualquer substância da droga dissolvida na água ou presente como grânulos intactos não pode ser decantada ou filtrada fora, devido à natureza viscosa da massa formada. Qualquer tentativa para extrair a substância da droga que envolve a trituração da composição, seguida pela adição de água ou algum outro solvente leva a um resultado semelhante, em que o ingrediente ativo fica ligado numa massa viscosa que não pode ser injetado ou separado da droga.

[0070] Assim, mediante a entrada de água para dentro da segunda população de grânulos do agente gelificante é causada para inchar formando um gel ou inibir a massa viscosa ou prevenir a extração do ingrediente ativo a partir da composição - a menos que a composição seja administrada como pretendida, caso em que a ação do qual o agente gelificante não tem impacto sobre a liberação da droga. Há um certo número de características específicas que realçam as diferenças entre a composição da invenção e composições da técnica anterior. As composições da invenção exibem um comportamento de gelificação quando adicionada à água, mesmo na ausência de qualquer adulteração, ou seja, a composição se comporta dos mesmos grânulos contendo agentes de gelificação são adicionados à água intactos ou são esmagados em primeiro lugar. Por outro lado, surpreendentemente, a presença dos grânulos contendo o agente gelificante não tem qualquer efeito adverso sobre a liberação da droga a partir da composição e a sua biodisponibilidade subsequente. Certas composições do estado da técnica isolam completamente o agente gelificante tal que executa nenhuma função a não ser que a forma de dosagem for adulterada e, especificamente, a menos que uma tentativa é feita para esmagar a forma de dosagem. Em contraste, no caso da presente invenção, o agente gelificante desempenha um papel importante na redução ou prevenção de extração de ingrediente ativo, mesmo se a composição não é esmagada. Certas composições da técnica anterior são apresentadas sob a forma de um comprimido na qual o ingrediente ativo é intimamente misturado com o agente gelificante. Esta abordagem tem uma série de desvantagens: em primeiro lugar, pode haver problemas de compatibilidade entre a substância medicamentosa e o agente gelificante; em segundo lugar, a presença do agente gelificante numa tal configuração irá inevitavelmente alterar as características farmacocinéticas da composição; e em terceiro lugar, a apresentação do agente gelificante na forma de uma massa monolítica pode retardar a sua capacidade de dispersar, reduzindo assim a sua eficácia como um mitigador abuso. A compatibilidade não é um problema para a presente invenção porque o ingrediente farmacêutico ativo e o agente gelificante são fisicamente removidos um do outro - estando presente nas populações dos grânulos separados. A separação física do ingrediente ativo e o agente gelificante também significa que a liberação da droga não é afetada pela presença do componente de agente gelificante. Além disso, a apresentação do agente gelificante na composição da presente invenção resulta no desempenho superior em termos da dispersão do agente gelificante, e a formação de um material viscoso difuso, uma vez em contato com um líquido, e em termos de inibição da extração do ingrediente ativo. A ação de gelificação da composição da invenção produz um gel difuso de viscosidade substancialmente uniforme, mesmo em volumes relativamente grandes (por exemplo, até cerca de 200 mL). Isto contrasta com algumas composições da técnica anterior, onde um gel localizado pode ser formado, deixando uma porção sobrenadante, onde a viscosidade pode permanecer substancialmente inalterada - isto tem o inconveniente de permitir que algum do ingrediente ativo a ser extraído a partir do sobrenadante.

[0071] De preferência, o ingrediente farmaceuticamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em: alfentanil, alilprodina, alfaprodina, as anfetaminas (por exemplo, anfetaminas, lisdexamfetamina, metanfetamina, metilenedioximetanfetamina, dextroanfetamina ou metilanfetamina), efedrina, anileridina, benzodiazepinas (por exemplo, bretazenil, clonazepam, cloxazolam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, flutoprazepam, lorazepam, midazolam, nimetazepam, nitrazepam, phenazepam, temazepam ou clobazam), benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina, diampromida, diamorfona, di , di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, difenoxilato, butirato de dioxafetilo, diprenorfina, dipipanona, eptazocina, eto- heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, di-hidroetorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, β-hidroxi-3-metilfentanil, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levo-a-acetilmetadol, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metilfenidato, metopon, morfina, mirofina, nalmefeno, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, O- metilnaltrexona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, petidina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, propranolol, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanil, sais de sufentanil, tilidina, e tramadol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-drogas, metabólitos derivados ou ativos de qualquer um dos anteriores ou uma sua mistura.

[0072] Os ingredientes particularmente preferidos ativos são aqueles selecionados de entre o grupo que consiste em: buprenorfina, butorfanol, codeína, etorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, ou oximorfona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, derivado ou metabolito ativo, ou uma mistura dos mesmos. Hidrocodona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como o bitartrato de hidrocodona, são especialmente preferidos os ingredientes ativos por causa do potencial de abuso destes compostos.

[0073] Ainda mais preferidos são aqueles ingredientes ativos selecionados a partir do grupo que consiste em 17-(ciclobutilmetil)-4,14-di-hidroxi-6-oxo-morfinano-3- carboxamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0074] Outros ingredientes ativos preferidos são os selecionados a partir do grupo constituído por (4bR,8aS, 9R)-11-(ciclobutilmetil)-4,8a-di-hidroxi-6-oxo-6,7,8,8a, 9,10-hexa-hidro-5H-9,4b- (epiminoetano)fenantreno-3-carboxamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0075] No caso de compostos quirais o ingrediente ativo pode estar presente como um único enantiômero ou como uma mistura de enantiômeros.

[0076] A população de grânulos de dissuasão de abuso (isto é que compreende o agente gelificante) da composição é inativa no sentido de que deve conter nenhum ingrediente farmaceuticamente ativo. Os grânulos compreendem um núcleo de agente gelificante revestido com um revestimento permeável ou semipermeável. Em outras palavras, o revestimento aplicado aos grânulos de agente gelificante representa uma barreira física que é um pouco permeável à água ou outros solventes. No caso de um revestimento independente do pH, semipermeável com o funcionamento do revestimento não é substancialmente afetado por alterações no pH.

[0077] A natureza distinta e separável dos grânulos individuais contendo agentes gelificantes significa que o agente gelificante não se limita de forma relativamente grande, monolítica- como é o caso de um comprimido. Como resultado, o gel ou a massa viscosa formada pela exposição da composição da invenção à água (ou a algum outro solvente) é mais dispersa ou difusa com uma viscosidade substancialmente consistente em comparação com a formada no caso de um comprimido contendo agente gelificante, onde a formação de um gel pode ser relativamente localizada e limitada a uma camada relativamente fina em torno das superfícies expostas. A natureza mais dispersa e difusa do gel formado com a presente invenção surge porque (i) a maior área de superfície exposta de material gelificante nos grânulos da presente invenção em comparação com um comprimido monolítico; e (ii) a natureza facilmente acessível do agente gelificante. A natureza permeável ou semipermeável do revestimento significa que os grânulos contendo agente gelificação vai absorver, pelo menos, um pouco de água, independentemente da composição foi ou não adulterada. A formação de um gel em e em torno da composição ajuda a frustrar tentativas de extrair o ingrediente ativo da composição, quer sob forma triturada ou intacta. Isto contrasta com algumas composições da técnica anterior em que um componente de gelificação é exposto apenas quando a forma de dosagem é esmagada ou adulterada de alguma forma.

[0078] Outra vantagem da composição da invenção é a natureza distinta e separáveis dos grânulos de ingrediente ativo, por um lado, e os grânulos de agente gelificante, por outro. Isto significa que não existe qualquer interação física direta entre o ingrediente farmaceuticamente ativo e o agente gelificante. Assim, qualquer incompatibilidade química entre os dois é mitigada. Além disso, essa separação do ingrediente ativo e do agente gelificante significa que não há nenhum efeito prejudicial sobre a liberação e/ou a biodisponibilidade do ingrediente ativo - um problema que pode surgir quando o ingrediente ativo e um agente gelificante está presente numa mistura íntima.

[0079] Os agentes gelificantes apropriados para utilização na presente invenção incluem materiais polímeros formadores de gel que incham em contato com a ou a absorção de um solvente, tal como água, álcool ou um líquido aquoso, formando assim uma substância viscosa. O gel formado após hidratação do agente de gel pode ser um gel forte ou um gel fraco. A formação de um tal gel ou massa viscosa na vizinhança ou em torno da primeira população de grânulos (contendo droga) torna difícil, se não impossível, separar os grânulos contendo o ingrediente ativo ou extraindo a substância medicamentosa da composição, particularmente onde o ingrediente ativo está presente na forma de grânulos de liberação controlada. Os agentes gelificantes adequados para utilização na composição da presente invenção incluem polímeros celulósicos hidrofílicos, óxido de polietileno de vários pesos moleculares (por exemplo, tendo um peso molecular médio na faixa de cerca de 100.000 a cerca de 10.000.000 Daltons, preferencialmente na gama de 750.000 a 7.500.000 Daltons), carbômeros (polímeros de ácido acrílico reticulados com polialquenil éteres de açúcar ou poliálcoois) de vários graus; gomas tais como goma de xantano, goma de guar, goma de alfarroba, goma de gelano e glucomanano; e similar. De preferência, o agente gelificante compreende um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, óxido de polietileno, carboximetilcelulose de sódio, alginato de sódio e carragenano.

[0080] Óxido de polietileno tem sido verificado ser particularmente útil na composição da presente invenção por virtude da sua capacidade para gelificar rapidamente e de modo para formar uma massa viscosa difusa que inibe a extração do ingrediente farmaceuticamente ativo. De preferência, o PEO utilizado tem um peso molecular médio de 750.000 a 7.500.000, mais preferencialmente de cerca de 1.000.000 a cerca de 6.500.000.

[0081] O agente gelificante pode ser granulado para produzir grânulos que podem depois ser revestidos. Alternativamente, os grânulos contendo o agente gelificante pode ser construído sobre um núcleo/substrato utilizando técnicas de aplicação de dosagem de pó ou pulverização conhecidas na técnica. O núcleo pode ser um núcleo "inerte", no sentido de que a sua única função é atuar num substrato sobre o qual constrói os grânulos (por exemplo grânulos de açúcar ou confete, grânulos de celulose microcristalina e semelhantes). Em alternativa, o núcleo pode ser feito de um material que tenha uma função adicional, bem como atuando como um substrato (por exemplo, o núcleo pode ser feito de um agente tamponante tal como o ácido tartárico).

[0082] No caso de um núcleo inerte ser utilizado como um substrato para os agentes gelificantes contendo grânulos do agente gelificante pode ser aplicado ao núcleo inerte em qualquer forma adequada. Por exemplo, pode ser aplicado como um pó ou como uma suspensão ou solução do agente gelificante no meio de um/solvente adequado. De preferência, o agente gelificante é incorporado nos grânulos gelificantes contendo o agente sob a forma de um pó.

[0083] Tipicamente, os grânulos contendo o agente gelificante pode ser construído através da aplicação do agente gelificante para o núcleo para o revestimento subsequente. O uso de um núcleo inerte nos grânulos contendo o agente gelificante é preferido quando uma abordagem semelhante é utilizada para a produção de grânulos contendo o ingrediente ativo (isto é, a aplicação de uma camada de ingrediente ativo a um núcleo inerte) - isto é porque pode ser difícil para coincidir com a forma e tamanho de grânulos contendo o agente gelificante produzidos por um método de granulação para a forma e tamanho dos grânulos contendo ingrediente ativo produzidos usando a abordagem de núcleo inerte. Sementes tipicamente de substrato/diferente possuindo um diâmetro médio de 0,5-0,6 mm, 0,6-0,71 mm ou 0,71-0,85 mm. Uma distinção visível entre os grânulos de ingrediente ativo e os grânulos do agente gelificante que possa permitir os diferentes tipos de grânulos de serem distinguidos e separados devem ser evitados.

[0084] A fim de aumentar ainda mais a hidratação e gelificação pode ser vantajoso para o agente gelificante estar presente na forma de partículas (isto é, na forma de partículas discretas, tais como um pó), em oposição à presença de uma película. Quando o agente gelificante na segunda população de grânulos está presente sob a forma de partículas do agente gelificante aplicado a um substrato, os grânulos podem ainda compreender um ligante para auxiliar a adesão do agente gelificante para o substrato. O ligante também pode reduzir a possibilidade de hidratação do agente gelificante durante o processo de fabricação, ajudando assim a manter a natureza de partículas discretas do agente gelificante e a ação de hidratação dos grânulos finais. O ligante pode ser adequadamente selecionado a partir do grupo que consiste de dissacarídeos, tais como sacarose e lactose; polissacarídeos, tais como amido e celulose microcristalina; álcoois de açúcar, tais como sorbitol e xilitol. De preferência, o aglutinante é selecionado do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e polivinil pirrolidona. Um aglutinante particularmente preferido é povidona (polivinilpirrolidona), tal como o vendido sob a marca registada Kollidon (BASF SE), por exemplo, "Kollidon K30". O ligante, quando presente, pode ser utilizado em qualquer quantidade que liga com sucesso o agente gelificante para o substrato. Quando utilizado, o aglutinante está tipicamente presente numa quantidade de desde 1 a 25% do peso seco do agente gelificante presente, e de preferência numa quantidade de 10 a 15% do peso seco do agente gelificante. Quando um ligante é usado é de preferência aplicado ao substrato como uma solução em simultâneo com a aplicação do pó do agente gelificante. De preferência, o solvente utilizado para formar a solução ligante compreende pouca ou nenhuma água, minimizando, assim, a hidratação ou a dissolução do agente gelificante. Os sistemas solventes adequados para utilização na aplicação do ligante incluem álcool isopropílico e misturas de água/álcool isopropílico tendo um conteúdo de água de 30% (em volume) inferior. Um ligante preferido é uma solução de povidona (a partir de cerca de 1 a cerca de 10% p/p) de uma mistura de álcool isopropilíco/água a 5:1.

[0085] De preferência, os grânulos gelificantes contendo o agente compreende um núcleo inerte, tal como grânulos de açúcar, suportando um agente gelificante, tal como óxido de polietileno (PEO), revestido com um revestimento semipermeável, tal como um copolímero de metacrilato de amônio ou um copolímero de ácido metacrílico. PEO pode hidratar e dispersar mais rapidamente quando na forma de partículas agregadas ao contrário de quando é formado como uma película ou comprimidos num comprimido. Além disso, partículas de PEO pode facilitar a formação de um gel disperso ou difuso. Assim, o óxido de polietileno está preferencialmente presente como uma camada de partículas de PEO entre o núcleo inerte e a camada semipermeável. Uma modalidade de um tal grânulo de gelificação contendo o agente é mostrado esquematicamente na Figura 1. O grânulo contendo o agente gelificante (1) compreende um substrato (2), de preferência feito de um material inerte como única função que é a de atuar como uma base para suportar os outros elementos do grânulo. O agente gelificante (3) é aplicado ao substrato (2), de preferência na forma de partículas (por exemplo, um pó de óxido de polietileno). Isto pode ser conseguido pela aplicação de um pó do agente gelificante, no substrato (2). Se um ligante está sendo usado, pode ser aplicado na forma de uma solução (em um solvente adequado) simultaneamente com a aplicação do agente gelificante. O revestimento permeável ou semipermeável (4) é então aplicado sobre a camada do agente gelificante (3).

[0086] De preferência, uma composição farmacêutica oral da presente invenção que compreende uma segunda população de grânulos, em que a gelificação é o óxido de polietileno em partículas e em que o revestimento compreende um copolímero de metacrilato de amônio e/ou um copolímero de ácido metacrílico, compreende ainda povidona. A povidona atua como um ligante e facilita o reforço da ação de gelificação dos grânulos.

[0087] O agente gelificante pode estar adequadamente presente em qualquer quantidade que faça com que a composição gelifique por exposição à água, na medida em que a viscosidade da composição misturada com uma pequena quantidade de água (por exemplo 0,5 a 10 mL a 20°C) previne a mistura de ser arrastada para uma seringa (por exemplo uma agulha de calibre 18 (1,270 mm de diâmetro)). De preferência, o agente gelificante está presente numa quantidade que não causa quaisquer problemas de manuseamento durante a fabricação da composição (tais como o entupimento de revestimento, encapsulamento ou de fazer comprimidos). Quando a composição é apresentada numa cápsula do agente gelificante pode estar presente numa quantidade de pelo menos de 15% (p/p) do peso seco combinado dos ingredientes ativos e excipientes presentes (em outras palavras, 15% (p/p) do peso seco total da composição), ou, pelo menos de 20 mg, preferencialmente, pelo menos 30 mg por cápsula.

[0088] O revestimento aplicado ao agente gelificante é um revestimento permeável ou semipermeável. Os materiais de revestimento permeáveis e semipermeáveis adequados são conhecidos na técnica. Estes incluem, por exemplo, polímeros celulósicos, tais como acetatos de celulose, alcanilatos de celulose e acrilatos de celulose; poliamidas; poliuretanos; poliestirenos sulfonados; copolímeros de metacrilato de amônio tais como poli (metacrilato-co-cloreto de trimetilamônio- metacrilato de acrilato de etil-co-metil) 1:2:0,1 (por exemplo aqueles vendidos sob o nome comercial Eurdgit® RS (Evonik lndustries AG); e copolímeros de ácido metacrílico, tais como poli (Acrilato de metacrilato de ácido) 1:1 (os que são vendidos sob o nome comercial (Eudragit ® L (Evonik Industries AG)). De preferência, o revestimento compreende um copolímero de metacrilato de amônio ou um copolímero de ácido metacrílico ou uma mistura deste acima exposto.

[0089] O nível de revestimento aplicado aos grânulos pode ser caracterizado em termos de ganho de peso (isto é, o peso do material aplicado aos grânulos não revestidos) ou em termos de espessura do revestimento. A partir de uma perspectiva de fabricação de revestimento para um ganho de peso especificado é mais prático, este pode ser mais facilmente determinado e controlado no mesmo processo.

[0090] Quando expresso em termos de ganho de peso, o revestimento pode ser caracterizado em termos do peso de polímeros de aplicação, ou em termos do peso de polímero em solução/suspensão (que podem conter excipientes, tais como formadores de poros, antiaderentes etc., em adição aos polímeros). O revestimento pode adequadamente estar presente numa quantidade de cerca de 5% de ganho de peso de polímero de cerca de 50% (isto é, peso de polímero adicionados, expresso como uma porcentagem do peso dos grânulos não revestidos, excluindo o peso de quaisquer excipientes adicionados com o polímero). Quando o revestimento compreende um copolímero de metacrilato de amônio ou um copolímero de ácido metacrílico, ou uma mistura deste, no revestimento é de preferência aplicado a um ganho de peso de polímero de cerca de 7,5% a cerca de 25%.

[0091] O nível de revestimento pode também ser caracterizado em termos de espessura do revestimento. No entanto, como será apreciado pelo versado na técnica os grânulos não revestidos não são grânulos perfeitos e materiais de revestimento não são aplicados com perfeita uniformidade em toda a superfície de todos os grânulos. Portanto, a espessura de revestimento pode variar um pouco entre diferentes áreas de qualquer grânulo dado e também a partir de um grânulo para o seguinte. Qualquer espessura do revestimento que forma grânulos robustos, separáveis e que facilita a entrada de água e a hidratação do agente gelificante são suficientes para os fins da presente invenção. De preferência, o revestimento terá uma espessura de cerca de 1 a cerca de 100 μm (microns). Quando o revestimento compreende um copolímero de metacrilato de amônio ou um copolímero de ácido metacrílico no revestimento é de preferência aplicado a uma espessura de cerca de 10 a cerca de 50 μm.

[0092] Tal como será apreciado pelo versado na técnica, o revestimento pode ainda compreender excipientes concebidos para controlar a permeabilidade do revestimento e/ou as características de processamento do revestimento. Por exemplo, o revestimento pode compreender ainda um ou mais excipientes selecionados a partir do grupo que consiste de formadores de poros, plastificantes, lubrificantes, agentes de deslizamento e agentes antiaderentes e semelhantes.

[0093] O revestimento pode compreender um formador de poros solúvel em água para auxiliar a permeabilidade e facilitar assim a hidratação do agente gelificante. Os agentes formadores de poros apropriados incluem hidroxipropilmetilcelulose ou outros derivados celulósicos, álcool polivinílico (PVA), polietilenoglicol (PEG), copolímeros de PVA-PEG, copovidona e semelhantes. Misturas de dois ou mais formadores de poros podem ser empregues. A utilização de um formador de poros pode ser particularmente vantajosa se utilizar um revestimento dependente do pH. Alguns revestimentos dependentes de pH, tais como revestimentos entéricos, tipicamente permanecem intactos - impedindo a entrada de água - até serem expostos a um determinado pH. Num tal cenário, a falta de permeabilidade pode ser abordada por adição de um formador de poros, dando assim um grau adequado de permeabilidade para um revestimento de outro modo impermeável. Se presente na composição do formador de poros pode ser tipicamente utilizada numa quantidade de 1 a 20% de p/p de peso seco do polímero de revestimento/material empregado.

[0094] Quando o revestimento compreende um plastificador plastificante adequado inclui, por exemplo, ftalato, tal como ftalato de alquil ou dialquil incluindo ftalato de dimetil, ftalato de etil, ftalato de dietil e ftalato de dibutil; citratos, incluindo citrato de trietil e citrato de acetil trietil; e outros plastificantes conhecidos na técnica, tal como sebacato de dibutil, triacetina e semelhantes. Quando o revestimento compreende um copolímero de metacrilato de amônio ou um copolímero de ácido metacrílico ou uma mistura destes plastificantes particularmente preferidos são os selecionados a partir do grupo que consiste em ftalato de dietil, ftalato de dibutil, citrato de trietil e sebacato de dibutil. Quando presente, o plastificante pode tipicamente ser utilizado numa quantidade de cerca de 10 a cerca de 30% (p/p) do polímero aplicado.

[0095] A natureza do revestimento sobre os grânulos gelificantes contendo o agente é tal que a composição da invenção é adaptada para expor o agente gelificante à água (ou algum outro líquido a partir do seu ambiente circundante), de forma controlada, quando a composição é utilizada intacta e como pretendida.

[0096] Sem desejar estar limitado por qualquer teoria particular, pensa-se que, quando a segunda população de grânulos intactos é exposta a água (ou outro líquido), a natureza permeável ou semipermeável do revestimento permite um pouco de água para passar através do revestimento, iniciando assim a hidratação do agente gelificante. Quando o inchaço resultante do agente gelificante não pode mais ser contido pelo revestimento, as fissuras de revestimento ou fraturas facilitam ainda mais a hidratação. Após hidratação adicional, o revestimento pode desagregar na medida em que algum do agente gelificante é libertado para a vizinhança próxima. Pensa-se que a dispersão do agente gelificante deste modo, conduz à formação de uma forma mais difusa, substancialmente uniforme, de gel em comparação com a situação em que um agente gelificante se apresenta sob a forma de uma massa compactada, tal como num comprimido. Se a composição for violada com a exposição do agente gelificante à água pode ocorrer de uma maneira mais rápida e menos controlada. Em qualquer caso, a presença das funções dos grânulos contendo o agente gelificante para evitar ou impedir a extração do ingrediente ativo numa forma que pode ser utilizada abusivamente.

[0097] Quando a composição (quer intacta ou partida) é misturada com um volume relativamente pequeno de uma massa viscosa de água é formado o que torna extremamente difícil, se não impossível, para qualquer um do ingrediente farmaceuticamente ativo a ser aspirado para uma seringa. É particularmente vantajoso que a composição compreende uma quantidade de agente gelificante que ocupa substancialmente todo o volume de água necessário para dissolver e extrair a quantidade de ingrediente ativo presente. Por exemplo, a composição pode compreender uma quantidade de agente gelificante que absorverá ou absorverá o volume mínimo de água necessário para dissolver substancialmente todo o ingrediente ativo presente na composição. Desta forma nenhum sobrenadante permanecerá por cima da massa viscosa (um gel forte) formada a partir de gelificação do agente gelificante. Em outras palavras, não haverá solução residual da droga que pode ser filtrada ou decantada de modo a separá-lo do material viscoso. De preferência, a composição compreende uma quantidade de agente gelificante suficiente para garantir que, quando a composição é misturada (por exemplo, agitada ou agitada a 20°C e, em seguida, deixada em repouso durante 10 min) com desde cerca de 1 a cerca de 10 ml. de água não se formam sobrenadantes ou seja, substancialmente todo o volume de água é absorvido pelo agente gelificante na formação de uma massa viscosa não deixando qualquer solução residual, separável do ingrediente ativo.

[0098] Por outro lado, a tentativa de extrair o ingrediente ativo pela mistura da composição (intacta ou partida) com um volume relativamente grande de água, tendo em vista a dissolução do ingrediente ativo e separando do resto dos constituintes por decantação ou filtração, produz uma massa maior, mais viscosa e dispersa (um gel fraco), retendo pelo menos alguma droga (por exemplo, fármaco não dissolvido que ainda pode estar presente como grânulos contendo droga intactos - particularmente se há um componente de liberação (CR) na composição). Qualquer dada quantidade de agente gelificante pode ter uma capacidade finita para assumir, deter ou absorver água. Se um volume suficientemente elevado de água é usado e este limite é ultrapassado, em seguida, um sobrenadante pode se formar. Se uma composição da invenção é misturada com um volume relativamente grande de água, ultrapassando a capacidade da quantidade de agente gelificante presente e se a composição compreende um componente de liberação imediata (IR), então pelo menos alguma parte IR do ingrediente ativo pode ser dissolvida no sobrenadante. No entanto, mesmo em um cenário onde o sobrenadante pode ser separável do material viscoso, a composição pode ser adaptada de modo que a solução de ingrediente ativo então recuperada fique tão diluída e tenha uma resistência baixa (em termos de concentração da droga) para produzir um “entorpecimento” se fosse injetada. Por conseguinte, a invenção proporciona uma forma de dosagem compreendendo uma primeira população de grânulos e uma segunda população de grânulos; a referida primeira população de grânulos compreendendo um ingrediente farmaceuticamente ativo suscetível a, ou tendo o potencial para abuso; e a referida segunda população de grânulos (contendo ingrediente não farmaceuticamente ativo) compreende um agente gelificante e um revestimento permeável ou semipermeável; em que, a referida população de primeiro grânulo e a referida população do segundo grânulo são fisicamente separados, mas visualmente indistinguíveis a olho nu; e em que menos do que cerca de 25% (p/p) do ingrediente ativo farmaceuticamente ativo é extraído a partir da composição depois de colocar a forma de dosagem em 100 ml. de água durante 30 min a 20°C.

[0099] Numa modalidade preferida, o ingrediente farmaceuticamente ativo contido na primeira população de grânulos é de hidrocodona ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, e a segunda população de grânulos compreende óxido de polietileno, povidona (polivinil-pirrolidona) e um polímero selecionado de entre o grupo que consiste de um copolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico e suas misturas.

[0100] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica oral compreendendo uma primeira população de grânulos e uma segunda população de grânulos; primeira população de grânulos compreendendo um ingrediente farmaceuticamente ativo suscetível a, ou tendo o potencial para, abuso; e a segunda população de grânulos compreendendo um agente gelificante e um revestimento permeável ou semipermeável, mas não contendo ingrediente farmaceuticamente ativo referido; em que, a referida população de primeiro grânulo e a referida segunda população de grânulos são fisicamente separáveis, mas visualmente indistinguíveis a olho nu. Em outras palavras, uma composição farmacêutica oral compreende pelo menos um componente contendo ingrediente ativo (a primeira população de grânulos, conforme descrito acima) e um componente desprovido de qualquer ingrediente farmaceuticamente ativo (a segunda população de grânulos contendo o agente gelificante como descrito acima). No entanto, de forma a manipular a quantidade de droga presente e o perfil de liberação, a composição pode conter vários ingredientes contendo constituintes ativos.

[0101] Por exemplo, o componente contendo ingrediente ativo pode compreender mais do que uma população de ingrediente que contém grânulos ativos, com cada uma das referidas populações ser adaptada para libertar a droga de um modo diferente ou a uma velocidade diferente. A composição pode compreender uma população de grânulos que contêm ingrediente ativo de liberação imediata que libertam a droga após administração, sem qualquer atraso, e uma população de grânulos contendo ingredientes ativo de liberação controlada que está adaptada para libertar a droga de uma forma que não é imediata (por exemplo, liberação retardada, liberação prolongada ou alguma outra forma de liberação modificada ou controlada). O componente de liberação controlada ou sustentada pode ser modificado de modo a proporcionar um desfasamento ou atraso após a administração antes do fármaco ser libertado. Um tal desfasamento ou atraso pode ser conseguido pelo revestimento dos grânulos contendo ingrediente ativo com um revestimento de liberação controlada conhecido para o versado na técnica. Desta maneira dois ou mais impulsos de liberação da droga podem ser incorporados na composição, proporcionando assim flexibilidade na concepção de um perfil de liberação global adequado.

[0102] Uma composição farmacêutica oral da presente invenção pode compreender grânulos contendo ingrediente ativo de liberação imediata, grânulos contendo ingrediente ativo de liberação controlada, e grânulos contendo o agente gelificação; em que a referida liberação imediata e os referidos grânulos de liberação controlada compreendem um ingrediente farmaceuticamente ativo suscetível a, ou tendo o potencial para, abuso; e os referidos grânulos contendo o agente gelificação compreende um agente gelificante, mas não contendo ingrediente farmaceuticamente ativo; em que, as várias populações de cada grânulo são fisicamente separáveis, mas visualmente indistinguíveis a olho nu.

[0103] Uma composição de bitartarato de hidrocodona de liberação modificada multiparticulada, é descrita na US 2006-0240105 A1 (("a" publicação '105- todo o conteúdo do qual está aqui incorporado por referência), ver nomeadamente Exemplo 3; parágrafos [0099] a [0106], incluindo Tabelas 6 a 11). Uma composição de morfina por via oral multiparticulada US 6066339 é divulgada (("a patente '339" - a totalidade do conteúdo dos quais é aqui incorporado por referência), ver nomeadamente os Exemplos 1 a 6; colunas 7 a 15, incluindo as tabelas nele contidas). Composições de liberação modificada multiparticulada são descritas na US 6228398 (("a patente '398" - a totalidade do conteúdo dos quais é aqui incorporado por referência), ver nomeadamente os Exemplos 1 e 2 e as tabelas anexas e figura). Uma composição da presente invenção pode ser produzida através da combinação de uma população de grânulos contendo agente gelificante possuindo um revestimento semipermeável para a composição de liberação modificada multiparticulada da publicação '105, a patente '399 ou patente '398.

[0104] Alternativamente, liberação imediata e liberação controlada do ingrediente ativo podem ser combinadas numa única população de grânulos. Isto pode ser conseguido proporcionando um núcleo contendo droga revestida com um revestimento de liberação controlada (o componente de liberação controlado), que é por sua vez revestido com uma camada de droga (o componente de liberação imediata). Após a administração da camada de medicamento exterior ser libertado imediatamente, enquanto liberação de droga a partir do núcleo revestido é modificada de acordo com as características do revestimento de liberação controlada. Novamente, desta maneira dois ou mais impulsos do ingrediente ativo podem ser incorporados na composição, proporcionando assim flexibilidade na concepção de um perfil de liberação da droga global adequada.

[0105] A composição da invenção pode compreender um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos. Quando a composição compreende uma pluralidade de ingredientes ativos referidos os ingredientes podem estar presentes na mesma população ou populações separadas de grânulos contendo o ingrediente ativo.

[0106] A composição da invenção compreendendo grânulos contendo o ingrediente farmaceuticamente ativo e grânulos de agente gelificante revestidos como descritos acima podem ser transformados em uma forma de dosagem final, por exemplo pelo preenchimento de uma mistura das diferentes populações de grânulo nas proporções desejadas dentro de uma cápsula. Os grânulos são libertados a partir da cápsula após a administração a um sujeito. Dependendo da força de dosagem e do volume da composição a ser utilizada, o tamanho da cápsula pode variar, por exemplo, de uma cápsula de tamanho 5 a um tamanho 000. Em termos de aceitação pelo paciente, é preferível que a composição seja introduzida numa cápsula não maior do que um tamanho 0E (tamanho alongado 0) ou um tamanho 00. Alternativamente, a composição pode ser processada na forma de comprimidos pela compressão dos grânulos misturados em comprimidos. Quando a composição é para ser incorporada num comprimido os diversos grânulos podem ser comprimidos em conjunto com um ligante e/ou agente de endurecimento comumente empregado na formação de comprimidos tais como celulose microcristalina (por exemplo, comercializado sob a marca Avicel® (FMC Corporation)) ou um pó cocristalizado de maltodextrina e sacarose (por exemplo, comercializado sob a marca Di-Pac® (American Sugar Refining, Inc)). Após a administração a um sujeito o comprimido desintegra-se para libertar os grânulos neles contidos no trato GI, expondo assim os fluidos GI.

[0107] Quando a composição compreende hidrocodona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como o bitartarato de hidrocodona, o referido ingrediente ativo está de preferência presente numa quantidade de 5 a 250 mg por forma de dosagem unitária.

[0108] Numa modalidade de uma composição farmacêutica oral compreende uma primeira população de grânulos e uma segunda população de grânulos; compreendendo a referida primeira população de grânulos hidrocodona ou seu sal farmaceuticamente aceitável; e a referida segunda população de grânulos, isenta de ingrediente farmaceuticamente ativo (s), que compreende óxido de polietileno, povidona e um polímero selecionado de entre um compolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico ou uma mistura destes. O sal de hidrocodona ou um farmaceuticamente aceitável pode ser o único ingrediente farmaceuticamente ativo que esteja presente na composição. De preferência, a primeira população de grânulos compreende bitartarato de hidrocodona numa quantidade de 5 a 250 mg.

[0109] Em uma modalidade uma composição farmacêutica oral compreende uma população de grânulos de bitartrato de hidrocodona de liberação imediata, uma população de grânulos de bitartrato de hidrocodona de liberação controlada e uma população de grânulos contendo o agente gelificante; referido grânulo contendo o agente gelificante compreendendo o óxido de polietileno, povidona e um material de revestimento permeável ou semipermeável selecionado a partir de um copolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico ou uma mistura desta, mas não contendo nenhum ingrediente farmaceuticamente ativo. De preferência, os grânulos de liberação imediata contêm de 1 a 75% p/p da quantidade total de bitartarato de hidrocodona na composição e os grânulos de liberação controlada contêm o restante, isto é, com os grânulos de liberação controlada contendo de 25 a 99% p/p da quantidade total de bitartarato de hidrocodona na composição.

[0110] A invenção proporciona uma forma de dosagem que compreende uma composição de acordo como descrito acima, em que o agente gelificante se encontra presente em cada unidade de doseamento individual (por exemplo, cada cápsula ou comprimido), numa quantidade suficiente para formar um gel de prevenção de abuso quando a forma de dosagem é misturada com ou adicionada a 1 a 100 ml. de água. Tipicamente, o agente gelificante está presente em cada unidade de dosagem individual em uma quantidade de pelo menos cerca de 20 mg (por unidade), de preferência numa quantidade de pelo menos 30 mg (por unidade). O limite superior da quantidade de agente gelificante que pode ser utilizado é determinado por uma combinação do tamanho dos grânulos contendo o ingrediente ativo e o tamanho da forma de dosagem (isto é, comprimido ou cápsula). Embora, em geral, é preferível para a composição compreender tanto agente gelificante quanto possível, isto é, em relação a necessidade dos grânulos gelificantes contendo o agente para combinar com os grânulos de ingrediente ativo em tamanho e aparência, de modo a evitar a separação das diferentes populações de grânulos. Além disso, o tamanho total da cápsula ou comprimido em que a composição é incorporada irá colocar um limite para a quantidade de grânulos contendo agentes gelificação que podem ser utilizados. De preferência, o agente gelificante está presente em cada unidade de dosagem individual em uma quantidade 20-500 mg (por unidade). De preferência, o agente gelificante está presente numa quantidade suficiente para proporcionar uma razão agente gelificante/ingrediente ativo para a composição de 1:10 a 10:1.

[0111] Os grânulos contendo o agente gelificante para utilização na presente invenção podem ser preparados de acordo com o método geral seguinte: (a) O agente gelificante (em conjunto com o ligante, se houver) é aplicado a um núcleo usando um processador de leito fluidizado, para formar grânulos não revestidos do agente gelificante; (b) O material de revestimento (juntamente com qualquer agente de deslizamento e outros excipientes, se for o caso) é então aplicado aos grânulos não revestidos obtidos a partir da etapa anterior, utilizando um fluido ser um processador, para formar grânulos de agente gelificante revestido tendo um revestimento do ganho de peso ou espessura desejados; e (c) Os grânulos revestidos obtidos na etapa anterior são, então, secos, tipicamente, por um período de cerca de 12 a 24 horas e a uma temperatura de cerca de 30 a 50° C, para forma final de grânulos contendo o agente gelificante.

[0112] Os grânulos acabados podem ser opcionalmente peneirados para separar os grânulos de um tamanho de partícula desejada (diâmetro).

[0113] Os grânulos contendo o agente gelificante (que não contêm nenhum ingrediente farmaceuticamente ativo) pode ser misturado com os grânulos contendo o ingrediente ativo para formar uma mistura que pode ser depositada em cápsulas ou nos comprimidos prensados. Em alternativa, no caso de uma apresentação da cápsula, grânulos contendo o agente gelificante da invenção podem ser adicionados à cápsula separadamente, antes ou depois de outros componentes da forma de dosagem. Os grânulos contendo ingrediente ativo podem ser preparados de acordo com processos conhecidos na técnica, tais como os descritos nos documentos US 6.066.339, US 6.228.398 ou US 2006-0240105 A1 por exemplo (cujo conteúdo total é aqui incorporado por referência).

[0114] Dependendo da força de dosagem, a forma de dosagem e as proporções relativas das diferentes populações de grânulos presentes, as quantidades dos diversos componentes na composição pode variar. Algumas formulações exemplares para as composições resistentes ao abuso de acordo com a invenção, indicando intervalos típicos para a quantidade de cada componente presente, são apresentados na Tabela (I). Tabela (i). Composições resistentes ao abuso.

[0115] Mais detalhes de como preparar composições de acordo com a invenção são definidos nos Exemplos abaixo.

[0116] A presente invenção também se refere aos métodos de tratamento baseados nas composições farmacêuticas orais resistentes ao abuso descrito acima. Por conseguinte, a invenção proporciona um método de tratamento de um sujeito com necessidade de tratamento com um ingrediente farmaceuticamente ativo suscetível a, ou tendo o potencial para, abuso compreendendo a etapa de administrar ao referido sujeito uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica oral compreendendo uma primeira população de grânulos e uma segunda população de grânulos; primeira população de grânulos que compreende o ingrediente farmaceuticamente ativo suscetível a, ou tendo o potencial para, abuso; e a referida segunda população de grânulos compreendendo um agente gelificante e um revestimento permeável ou semipermeável, mas que contém substancialmente nenhum ingrediente farmaceuticamente ativo.

[0117] Um método preferido da invenção é um método para o tratamento de dor compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo de uma composição tal como descrita acima em que a referida na primeira população de grânulos compreendendo uma quantidade analgesicamente eficaz de um ingrediente farmaceuticamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocodona, bitartarato de hidrocodona, 17- (ciclobutilmetil) -4,14-di-hidroxi-6-oxo- morfinano-3-carboxamida, (4BR,8aS,9R) -11 - (ciclobutilmetil) -4,8a-di-hidroxi-6- oxo-6,7,8,8a, 9,10- hexahidro-5H-9,4b- (epiminoetano) fenantreno-3-carboxamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriores. De um modo preferido, onde o ingrediente farmaceuticamente ativo utilizado no método anterior é a hidrocodona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o referido ingrediente ativo está presente numa quantidade de entre 5 e 250 mg por forma de dosagem unitária. Numa modalidade particularmente preferida, o método da invenção compreende a administração de uma composição que compreende entre 5 e 250 mg de hidrocodona ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a referida hidrocodona ou o referido sal farmaceuticamente aceitável é o único ingrediente farmaceuticamente ativo que está presente na composição.

Exemplos

[0118] A fonte de vários materiais e equipamento é indicado ao longo dos Exemplos. Quando uma fonte não é indicada, o material ou equipamento estaria prontamente disponível para o versado na técnica.

[0119] Nos Exemplos que se seguem: "EP" significa Farmacopeia Europeia; "NF" significa Formulário Nacional; e "USP" significa Farmacopeia US.

Exemplo 1 1.1 Grânulos de óxido de polietileno

[0120] Grânulos de abuso de dissuasão para utilização nas composições de acordo com a invenção foram preparados utilizando os materiais indicados na Tabela 1.1 abaixo. Tabela 1.1. Composição de grânulos de dissuasão de abuso contendo agentes gelificantes.[1] The Dow Chemical Company - Midland , Ml, EUA ;[2] Sigma-aldrich Corp. - St. Louis, MO, EUA;[3] Evonik Industries AG, Essen Germany;[4] WR Grace & Co. - Columbia, MD, EUA.

[0121] Os grânulos de dissuasão de abuso foram fabricados como se segue: - Uma solução de ligante contendo a povidona dissolvida em álcool isopropílico e água* (20% em H2O peso em IPA) foi preparada. - O copolímero de metacrilato de amônio foi dissolvido em uma mistura de álcool isopropílico, acetona e água (78,0%/16,6%/5,4%, em peso, ou seja, IPA: acetona: proporção de 14,44: 3,04: 1)) para formar um 5,5% p/p da solução de polímero. - Preparou-se uma mistura deslizante por mistura em saco do dióxido de silício e talco. - A solução ligante e óxido de polietileno (pó; tendo um peso molecular médio de aproximadamente 5.000.000) foram então aplicados simultaneamente para 30/35-grânulos de açúcar de malha utilizando um processo rotor do Vetor Granurex GX-40 (Freund-Vector Corp. - Marion, IA, USA). Os parâmetros do processo Granurex utilizados foram como se segue - temperatura do ar de fenda: 25-42° C; fluxo de ar de fenda: 10-30 cfm; velocidade do rotor: 180- 205 rpm; taxa de pulverização da solução ligante**: 13-56 g/min; taxa de alimentação de pó de PEO**: aprox. 6-48 g/min. - A suspensão de revestimento e mistura deslizante foram então aplicadas aos grânulos de açúcar de camada de óxido de polietileno formando grânulos de dissuasão de abuso usando um processador de rotor do Vetor Granurex GX-40 (Freund-Vector Corp. - Marion, IA, USA). Os parâmetros do processo de aplicação do revestimento foram os seguintes: - cortar a temperatura do ar: 42° C; cortar o fluxo de ar: 30 cfm; velocidade do rotor: 250 rpm; taxa de pulverização da solução de revestimento; taxa de alimentação de pó: 2,0 g/min. - Os grânulos de dissuasão de abuso foram secos num forno de temperatura e umidade controlados (forno de mesa plana) durante 20 horas a 40° C/50% de HR (umidade relativa), para reduzir o solvente residual e estabilizar qualquer teor de umidade. - Após secagem, os grânulos foram coletados e rastreados utilizando um agitador de peneiras Russell Finex (Russell Finex Limited - Fletham, Middlesex, Reino Unido) para separar o material sobredimensionado (retido numa peneira de malha 16) e finos (através de uma peneira de malha 40), se houver, formado durante o processo. (* Os solventes referidos são expelidos durante o processo de fabricação e/ou durante a secagem e não são incorporados no produto final em qualquer grau significativo.) (** A taxa de pulverização da solução e a taxa de alimentação de pó foram aumentadas em conjunto assim que o lote progrediu.)

1.2Bitartarato de hidrocodona de grânulos de liberação imediata

[0122] Grânulos de bitartarato de hidrocodona de liberação imediata (IR) tendo a composição estabelecida na Tabela 1.2 foram preparados como descrito abaixo. Tabela 1.2. Composição de grânulos de bitartarato de hidrocodona de liberação imediata. [5] Noramco, Inc - Athens, GA, USA

[0123] Os grânulos IR de bitartarato de hidrocodona foram fabricados como se segue: - Uma solução contendo 1,5% p/p de hipromelose e 6,0% p/p de bitartarato de hidrocodona dissolvida em água foi preparada. - 2.0% p/p de dióxido de silício foi adicionado à solução formada na etapa anterior e misturados para formar uma solução de revestimento de liberação imediata. - A solução de revestimento de IR foi então aplicada sobre malha esferas de açúcar de 30/35 usando um sistema de leito fluidizado Glatt® GPCG (Glatt Air Techniques, Inc - Ramsey, NJ, EUA), equipado com uma inserção Wurster. - Após a aplicação da substância ativa para as esferas de açúcar, os grânulos IR resultantes foram secos durante cerca de 10 minutos no leito fluidizado e arrefecidos antes da descarga. - Os grânulos foram então pesquisados descarregados utilizando um - gitador de peneira Russell Finex para separar (retida numa peneira de 20 malha) e multas (através de uma peneira de 35 malhas), se for o caso, formadas durante o processo.

[0124] Os grânulos rastreados produzidos de acordo com o processo acima ou foram usados como esferas IR ou processados adicionalmente para produzir grânulos SR, conforme estabelecido abaixo.

1.3 Grânulos de liberação controlada do bitartrato de hidrocodona - 1

[0125] Tal como descrito abaixo os grânulos IR de bitartarato de hidrocodona, como descrito acima foram revestidos com um revestimento independente do pH do polímero para produzir grânulos de liberação controlada (CR) tendo a composição estabelecida na Tabela 1.3.

[0126] Uma suspensão de revestimento foi preparada como se segue: - O copolímero de metacrilato de amônio tipo B (Eudragit® RS) foi dissolvido numa mistura de álcool isopropílico, acetona e água (78,0: 16,6: 5,4). - O talco e o dióxido de silício (0,83% p/p em cada caso) foram adicionados à solução da etapa anterior como antiaderentes para impedir a aglomeração dos grânulos durante o revestimento.

[0127] A suspensão de revestimento CR foi aplicada sobre grânulos de liberação imediata como preparado acima na seção 1.2, utilizando um sistema de leito fluidizado Glatt GPCG equipado com uma inserção Wurster. Tabela 1.3. Composição de grânulos de bitartarato de hidrocodona de liberação controlada.

[0128] O revestimento foi realizado até se obter um ganho de peso de polímero de 9%. Após o peso alvo ser aplicado, os grânulos de CR foram secos durante cerca de 10 minutos no leito fluidizado e arrefecidos antes da descarga. Os grânulos revestidos foram então secos num forno com temperatura e umidade controlada durante 20 horas a 40° C/50% de HR. Após secagem, os grânulos foram coletados e rastreados utilizando um agitador de peneira Russell Finex para separar (retida numa peneira de 20 malha) e multas (através de uma peneira de 35 malhas), se for o caso, formadas durante o processo.

1.4 Grânulos de liberação controlada do bitartrato de hidrocodona - 2

[0129] Grânulos de liberação controlada possuindo a composição indicada na Tabela 1.4 foram preparados.

[0130] A suspensão de revestimento compreendendo um polímero dependente do pH foi preparada como se segue: - Copolímero de ácido metacrílico Tipo A (Eudragit® G) (6,25% p/p) e citrato de trietil (12,5% p/p) foram dissolvidos numa mistura de álcool isopropílico, acetona e água (78,0: 16,6: 5,4). - O talco e o dióxido de silício (0,94% p/p em cada caso) foram adicionados à solução da etapa anterior como antiaderentes para impedir a aglomeração dos grânulos durante o revestimento.

[0131] A suspensão de revestimento foi aplicada aos grânulos CR descritos acima na seção 1.3 para um ganho de peso de polímero de 20% utilizando um procedimento semelhante ao descrito na seção 1.3. Tabela 1.4. Composição alternativa de grânulos de liberação controlada de bitartrato de hidrocodona. [6] Evonik Industries AG, Essen Alemanha

[0132] A hidrocodona IR e grânulos CR podem ser misturados em diferentes proporções e introduzidos em cápsulas para proporcionar formas de dosagem possuindo diferentes forças e perfis de liberação.

Exemplo 2

[0133] Uma composição da invenção, Composição 1 (resumida na Tabela 2.1 a seguir), foi preparada por mistura de grânulos IR tal como descrito na seção 1.2 e grânulos CR, como descrito na seção 1.3, em uma proporção de 20:80 (IR:CR) com base no teor de bitartarato de hidrocodona e preenchendo a mistura resultante em cápsulas de gelatina dura tamanho 0 juntamente com 75 mg de grânulos PEO como descrito na seção 1.1 para produzir as composições com uma resistência de 20 mg/cápsula. Tabela 2.1. Bitartarato de hidrocodona da Composição 1 (por cápsula).

[0134] Uma composição de comparação, Composição 2 (resumida na Tabela 2.2), a qual foi essencialmente a mesma que a Composição 1, mas sem componente de grânulos contendo agente gelificante, foi preparado misturando grânulos IR como descrito na seção 1.2 e grânulos CR, como descrito na seção 1,3 numa proporção de 20:80 (IR: CR) com base no teor de ingrediente ativo e preenchendo a mistura resultante em cápsulas do tamanho 0 de gelatina dura, para produzir composições que têm uma força de 20 mg/cápsula. Tabela 2.2. Composição comparativa 2(por cápsula)

Exemplo 3

[0135] Uma composição da invenção, Composição 3 (resumida na Tabela 3.1 a seguir), foi preparada por mistura de grânulos IR tal como descrito na seção 1.2 e grânulos CR, como descrito na seção 1.4, em uma proporção de 20:80 (IR:CR) com base no teor do ingrediente ativo e preenchendo a mistura resultante em cápsulas de gelatina dura tamanho 0 juntamente com 75 mg de grânulos PEO como descrito na seção 1.1 para produzir as composições com uma resistência de 20 mg/cápsula. Tabela 3.1. Bitartarato de hidrocodona da Composição 3 (por cápsula).

[0136] Uma composição de comparação (Composição 4) a qual foi essencialmente a mesma que a Composição 3, mas sem componente de grânulos contendo agente gelificante, foi preparado misturando grânulos IR como descrito na seção 1.2 e grânulos CR, como descrito na seção 1,4 numa proporção de 20:80 (IR: CR) com base no teor de bitartrato de hidrocodona e preenchendo a mistura resultante em cápsulas do tamanho 0 de gelatina dura, para produzir composições que têm uma força de 20 mg/cápsula.

Exemplo 3 3.1 Perfis de liberação in vitro

[0137] A Figura 2 mostra a liberação in vitro de bitartarato de hidrocodona no tampão de fosfato (pH 6,8) a partir das Composições 1 e 3 e dos respectivos comparadores (Composições 2 e 4). As concentrações do ingrediente ativo foram determinadas por um método de HPLC validado de acordo com USP <711> usando o seguinte equipamento e condições de - um aparelho 1 USP (cesto de 40 malha); rotação: 100 rpm; Pontos de tempo: 1, 2, 4, 6, 8 e 12 horas; médio: 500 ml. tampão de fosfato de pH 6,8; temperatura: 37,0/- 0,5° C. As composições de controle/comparação contêm a mesma quantidade de ingrediente ativo e foram concebidas para libertar a hidrocodona, substancialmente à mesma taxa que a respectiva composição de acordo com a invenção. A principal diferença entre os comparadores e as composições da presente invenção foi a ausência de uma população de grânulos contendo um agente gelificante no primeiro caso, os grânulos de agente gelificante (PEO), sendo uma característica chave do último (composições da invenção). A Figura 2 mostra que a liberação in vitro da droga a partir de todas as quatro composições é muito semelhante. Conclui-se a partir destes dados que a presença dos grânulos de PEO nas Composições 1 e 3 não tiveram impacto na liberação do ingrediente ativo.

3.2 Perfis de liberação in vivo

[0138] As composições 1 a 4 foram administradas por via oral como uma dose única a voluntários saudáveis num estudo de farmacocinética humana. As concentrações plasmáticas de hidrocodona foram determinadas em vários pontos de tempo após a administração. A Figura 3 mostra os níveis médios de concentração plasmática após a administração da composição 1 e Composição Comparativa 2. A Figura 4 mostra os níveis médios de concentração plasmática após a administração da composição 3 e Composição Comparativa 4. Vários parâmetros farmacocinéticos para as quatro composições encontram-se resumidos na Tabela 3.1 a seguir. Tabela 3.1. Resumo dos parâmetros farmacocinéticos. (* Taxa média geométrica da invenção vs. controle)

[0139] As Figuras 3 e 4 e Tabela 3.1 indicam que cada par de composições (1 & 2, 3 & 4) são substancialmente bioequivalentes. Em outras palavras, com base em dados a presença dos grânulos de PEO (nas Composições 1 e 3) não tem impacto sobre a liberação in vivo de bitartarato de hidrocodona a partir da composição.

Exemplo 4 [ mitigação do abuso - tentativa de extrair API e seringa usando pequeno volume de água]

[0140] As composições da invenção, Composições 5 e 6, foram preparadas como estabelecido a seguir.

4.1 Grânulos de dissuasão de abuso PEO

[0141] Óxido de polietileno em pó (av. m. p. aprox. 5.000.000) foi aplicado ao núcleo da esfera de açúcar juntamente com uma solução de PVP ligante. Os grânulos PEO resultantes foram revestidos com um revestimento que compreende um polímero de metacrilato de amônio (ganho de peso de polímero de 10%). A solução ligante, suspensão de polímero e ao conteúdo total dos grânulos PEO acabados são definidos a seguir nas Tabelas 4.1 a 4.3, respectivamente. Os parâmetros de metodologia e processamento foram substancialmente os mesmos que os descritos no Exemplo 1 acima. Tabela 4.1. Solução ligante Tabela 4.2. Suspensão de revestimento Tabela 4.3. Grânulos de dissuasão de abuso acabados

4.2 Cápsulas de bitartrato de hidrocodona

[0142] Composições de bitartarato de hidrocodona que compreendem 20% de grânulos IR/80% de grânulos CR (20:80 pelo conteúdo de ingrediente ativo) e um componente de dissuasão de abuso foram preparadas misturando grânulos de dissuasão de abuso de PEO (conforme a seção 4.1), liberação imediata de bitartrato de hidrocodona (de acordo com a seção 1.2) e grânulos de liberação controlada de bitartrato de hidrocodona (de acordo com as seções 1.3) para proporcionar as quantidades mostradas na Tabela 4.4. Cada mistura foi preenchida em cápsulas de gelatina dura. Tabela 4.4. Composições 5 e 6 (*0EL ou 0E - tamanho alongado 0)

4.4 Resistência de abuso

[0143] A capacidade de uma composição da invenção para deter tentativas para produzir uma forma injetável do ingrediente ativo foi investigada, adicionando o conteúdo de uma cápsula de Composição 5 (20 mg de bitartarato de hidrocodona) e Composição 6 (50 mg de bitartarato de hidrocodona) para vários relativamente pequenos volumes de água (1, 2 e 5 ml., respectivamente). Os volumes utilizados foram escolhidos como representativos dos volumes de seringa que podem ser tipicamente utilizados por alguém tentando abusar de uma composição deste tipo. As amostras foram agitadas durante 10 minutos e as observações foram feitas em ambas as condições ambientais e depois as amostras foram colocadas em água para ferver durante 5 minutos. Uma massa claramente visível, viscosa foi produzida em cada caso, ver por exemplo a Figura 5A (Composição 5; condições ambientais). Com cada um dos três volumes investigados, o agente gelificante agiu para absorver todo o volume de água, não deixando sobrenadante acima do material viscoso.

[0144] O material produzido não pôde ser filtrado, não fornecendo assim nenhum filtrado para testar a injetabilidade. Foi feita uma tentativa para seringa diretamente ao material produzido quando a composição é misturada com 1 mL de água (utilizando uma agulha de calibre 18) não teve êxito (ver Figura 5B). A viscosidade do material foi de tal modo que nada poderia ser elaborado dentro da seringa.

[0145] Separando o ingrediente ativo em pequenos volumes de um solvente adequado poderia potencialmente facilitar uma tentativa para injetar diretamente o extrato. Os resultados deste Exemplo ilustram os efeitos de atenuação do abuso de uma composição de acordo com a invenção.

Exemplo 5

[0146] Este exemplo investiga o comportamento das composições da invenção, e uma composição comparativa do estado da técnica, quando misturada com um volume relativamente grande de água. A intenção é simular uma tentativa de extrair o ingrediente ativo das respectivas formas de dosagem.

[0147] A metodologia empregue foi o seguinte: - Uma cápsula única de uma composição de bitartarato de hidrocodona de acordo com a presente invenção (Composições 5 e 6) ou um único comprimido de oxicodona (ver nota [1] abaixo), água (100 ou 200 ml.) E uma barra de agitação magnética foram colocadas num frasco de vidro com um parafuso na tampa. - Um modelo plON, Spectra Rainbow Dynamic, sonda de fibra óptica (Pion, Inc - Billerica, MA, EUA) para determinar a concentração de ingrediente ativo foi passado através da tampa e colocado em contato com a água. Nos casos de ambos bitartarato de hidrocodona e oxicodona a concentração da substância da droga foi determinada a 270-290 nm (comprimento do percurso 20 mm, segunda derivada). - A barra de agitação foi ativada e um temporizador foi iniciado. - A concentração de ingrediente ativo foi determinada em vários pontos de tempo. - As fotografias do frasco e do conteúdo foram tiradas em t = 0 e t = 60 min. ([1] Comparador de oxicodona consistiu em 30 mg e 80 mg de comprimidos Oxycontin®. De acordo com a bula para Oxycontin®, para além de cloridrato de oxicodona, cada comprimido contém os seguintes ingredientes inativos: copolímero de metacrilato de amônio, hipromelose, lactose, estearato de magnésio, polietileno glicol 400, povidona, hidróxido de sódio, ácido sórbico, álcool esteárico, talco, dióxido de titânio e triacetina. Os comprimidos de 30 mg contêm também: polissorbato 80, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto. Os comprimidos de 80 mg contêm também: FD & C Azul N.° 2, hidroxipropil celulose e óxido de ferro amarelo. (Oxycontin® é uma marca registada da Purdue Pharma LP))

[0148] As Figuras 6 e 7 ilustram o comportamento das composições de bitartrato de hidrocodona de acordo com a invenção (Composição 5, 20 mg de resistência e Composição 6, 50 mg, nas Figuras 6 e 7, respectivamente) quando misturadas com água (100 ml ou 200 ml) e agitadas durante 60 minutos.

[0149] O conteúdo de uma cápsula da Composição 5 foi esvaziado e adicionado (inalterado) a 100 ml. de água com agitação. Com referência à Figura 6A, observou- se que a água rapidamente começou a virar turva. O espessamento da fase líquida era claramente visível. Depois de uma hora (Figura 6B) todo o volume de água tornou-se turvo e quase opaco. Não se formou sobrenadante e o aspecto visual de todo o volume foi uniforme. A experiência foi repetida com n = 3 cápsulas, com resultados semelhantes observados de cada vez.

[0150] Comportamento semelhante foi observado quando a Composição 6 da invenção foi adicionada a 100 ou 200 ml. de água, ver Figuras 7 A (t = 0) e 7B (t = 60 min). Mais uma vez a experiência foi repetida com n = 3 cápsulas, com resultados semelhantes observados de cada vez.

[0151] A Figura 8 (exemplo comparativo) mostra o que acontece quando um comprimido de oxicodona (Composição 7: Oxycontin, 30 mg - Figura 8A; Composição 8: Oxycontin de 80 mg - A Figura 8B) que compreende um agente gelificante é adicionado a água (100 ml) e agitado durante 30 minutos.

[0152] A fim de imitar as ações de um dependente potencial, os comprimidos Oxycontin® foram cortados em seis pedaços de tamanho aproximadamente iguais para expor as porções interiores da forma de dosagem. Após a adição das partes do comprimido à água foi observada alguma gelificação nas superfícies expostas e alguma turvação da água desenvolvida. No ponto de tempo de uma hora as partes do comprimido ficaram ainda claramente visíveis sobre o fundo do frasco. O líquido acima das partes do comprimido foi facilmente retirado para análise e nenhuma alteração na viscosidade foi aparente. A experiência foi repetida com comprimidos de n = 3 Oxycontin®, com resultados semelhantes observados de cada vez.

[0153] Comportamento qualitativamente semelhante, como o observado com comprimidos Oxycontin®, foi observado para o óxido de polietileno de base de bitartarato de hidrocodona minicomprimidos e péletes extrudados.

[0154] O uso de uma sonda de fibra óptica permitiu a liberação de ingrediente ativo a ser seguido, sem ter de extrair uma amostra do material de teste no período de tempo durante o qual as fotografias (Fig. 6A, 6B, 7A, 7B) foram tomadas. O comportamento relativo das composições da presente invenção representados nas Figuras 6 e 7, e da composição do estado da técnica representado na Figura 8 são ilustrados pelos dados apresentados na Tabela 5.1 abaixo e mostrado na Figura 9. Tabela 5.1. Quantidade de droga extraída a partir de composições da invenção e duas composições de comparação. (*Composições comparativas)

[0155] Os dados da Tabela 5.1 e Figura 9 indicam que o ingrediente consideravelmente mais ativo foi lançado a partir das composições comparativas (7 e 8). A liberação das composições da invenção corresponde ao componente de ingrediente ativo de 20% de IR de cada composição. No entanto, deve notar-se que, embora esta fração de hidrocodona foi libertada a partir da composição, a natureza altamente viscosa e uniforme do gel produzido em todo o volume de água utilizado, significa que seria extremamente difícil, se não impossível, para o lançamento ingrediente ativo a ser separado a partir do gel.

Conclusões gerais dos exemplos

[0156] O componente do agente gelificante das composições da presente invenção não tem impacto adversamente a liberação in vitro ou in vivo do ingrediente farmaceuticamente ativo a partir da composição (intacto e não sujeito a qualquer adulteração). Em particular, a presença dos grânulos contendo o agente gelificantes não tem qualquer efeito adverso sobre a biodisponibilidade do ingrediente ativo.

[0157] As composições da invenção exibem um comportamento de gelificação quando adicionada à água, mesmo na ausência de qualquer adulteração, ou seja, a composição se comporta dos mesmos grânulos contendo agentes de gelificação são adicionados à água intactos ou são esmagados em primeiro lugar. Quando misturado com um volume de água relativamente pequeno, é formado uma massa viscosa que não pode ser extraída numa seringa. Isto impede as tentativas de injetar todo o conteúdo da composição.

[0158] Por outro lado, a tentativa para extrair o ingrediente ativo pela mistura da composição com um volume relativamente grande de água (de modo a dissolver o medicamento e separá-lo dos restantes constituintes por decantação e/ou filtragem) produz uma massa uniforme, dispersa, viscosa, aprisionando qualquer droga dissolvida e quaisquer grânulos intactos.

Claims (15)

1. Composição farmacêutica oral caracterizada pelo fato de que compreende uma primeira população de grânulos e uma segunda população de grânulos; a referida primeira população de grânulos compreendendo um ingrediente farmaceuticamente ativo selecionado do grupo consistindo em hidrocodona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que a referida primeira população de grânulos é substancialmente livre de óxido de polietileno; e a referida segunda população de grânulos compreendendo óxido de polietileno e um revestimento permeável ou semipermeável selecionado do grupo consistindo em um copolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico e uma mistura dos mesmos, em que a referida segunda população de grânulos é substancialmente livre de qualquer ingrediente farmaceuticamente ativo.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida segunda população de grânulos compreende ainda povidona.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o óxido de polietileno está presente na forma particulada.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmaceuticamente ativo é o bitartarato de hidrocodona.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o bitartarato de hidrocodona está presente numa quantidade de 5 a 250 mg.

6. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender uma população de grânulos de bitartarato de hidrocodona de liberação imediata que é substancialmente livre de óxido de polietileno, uma população de grânulos de bitartarato de hidrocodona de liberação controlada que é substancialmente livre de óxido de polietileno e uma população de grânulos contendo agente de gelificação; o referido agente gelificante contendo grânulos compreendendo óxido de polietileno, povidona e um revestimento permeável ou semipermeável selecionado do grupo que consiste em copolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico e uma mistura dos mesmos.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que os grânulos de liberação imediata contêm de 1 a 75% p/p da quantidade total de bitartarato de hidrocodona na composição e os grânulos de liberação controlada contêm de 25 a 99% p/p da quantidade total de bitartarato de hidrocodona na composição.

8. Forma de dosagem unitária caracterizada pelo fato de que compreende uma composição, de acordo com a reivindicação 1, apresentada na forma de uma cápsula ou na forma de um comprimido.

9. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é apresentada na forma de uma cápsula, a referida forma de dosagem unitária compreendendo pelo menos 20 mg de agente gelificante por cápsula.

10. Cápsula oral caracterizada pelo fato de que contém a composição de acordo com a reivindicação 1, constituída por grânulos de bitartarato de hidrocodona que são substancialmente livres de óxido de polietileno, e grânulos contendo agente gelificante; os referidos grânulos contendo agente gelificante consistindo essencialmente em esferas de açúcar, óxido de polietileno, povidona e um revestimento semipermeável compreendendo um polímero selecionado do grupo consistindo em um copolímero de metacrilato de amônio, um copolímero de ácido metacrílico e uma combinação dos mesmos.

11. Cápsula oral, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que os grânulos contendo o agente gelificante consistem essencialmente em (i) esferas de açúcar 25,0 - 35,0 % p/p (ii) óxido de polietileno 40,0 - 50,0 % p/p (iii) povidona 2,5 - 7,5 % p/p (iv) copolímero de metacrilato de amônio 5,0 - 20,0% p/p (v) dióxido de silício 1,0 - 7,5% p/p (vi) talco 1,0 - 7,5 % p/p.

12. Forma de dosagem unitária compreendendo uma composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por ser apresentada na forma de uma cápsula ou na forma de um comprimido.

13. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ser apresentada na forma de uma cápsula, a referida forma de dosagem unitária compreendendo pelo menos 20 mg de agente gelificante por cápsula.

14. Cápsula oral, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que as esferas de bitartarato de hidrocodona consistem em esferas de bitartarato de hidrocodona de liberação imediata e esferas de bitartarato de hidrocodona de liberação controlada.

15. Cápsula oral, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a composição consiste essencialmente em (i) bitartarato de hidrocodona 5,0-50,0 mg / cápsula (ii) esferas de açúcar 65,0-250,0 mg / cápsula (iii) hipromelose 2,0-15,0 mg / cápsula (iv) copolímero de metacrilato de amônio 7,5-40,0 mg / cápsula (v) dióxido de silício 2,5-20,0 mg / cápsula (vi) talco 1,0-7,5 mg / cápsula (vii) óxido de polietileno 30,0-100,0 mg / cápsula (viii) povidona 2,5-12,5 mg / cápsula e em que 20% do bitartarato de hidrocodona estão presentes nas contas de liberação imediata e 80% do bitartarato de hidrocodona estão presentes nas contas de liberação controlada.