JP2022506513A - アンドロゲン媒介性疾患の処置のための化合物、組成物、および方法 - Google Patents

アンドロゲン媒介性疾患の処置のための化合物、組成物、および方法 Download PDF

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Abstract

例えば前立腺がんおよび乳がんなどのがんの処置において有用でありうる、ステロイドスルファターゼ阻害剤化合物およびアンドロゲン受容体阻害剤化合物が、本明細書において提供される。該化合物を含む薬学的組成物およびキット、ならびに前立腺がんおよび乳がんなどのがんの処置のための方法が記述される。TIFF2022506513000035.tif58159

Description

関連出願の相互参照
本出願は2018年11月1日付で出願された米国仮特許出願第62/754,487号に対する優先権を主張するものであり、該仮出願は全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
前立腺がんは、がんに関連した死亡原因の第2位であり、男性において最も一般的に診断されているがんであり、米国だけで毎年推定220,800例の新しい症例がある[Ferlay, et al., Eur J Cancer, 2013. 49(6): 1374-403（非特許文献1）; Siegel, et al., Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin, 2015. 65(1): 5-29（非特許文献2）]。前立腺がんに対する第一選択処置は、アンドロゲン除去療法(ADT)の使用により循環アンドロゲンレベルを低減させることを目的としている。これは、精巣によるアンドロゲン合成を阻害する外科的両側精巣摘出術、または去勢誘発薬の使用を通じてアンドロゲンレベルとアンドロゲン受容体(AR)活性化を低減させる2つの方法のうちの1つを使用して達成される。ADTは当初は、前立腺がんの増殖を低減するのに効果的であるが、2～3年の処置後に患者の大多数は去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)に進行し、腫瘍増殖は去勢レベルのアンドロゲンの存在下でも進行する。この疾患進行の時点で、治療選択肢の数は、現在、限られているが、患者の転帰を改善するための集中的な研究の焦点である[Harris, et al., Nat Clin Pract Urol, 2009. 6(2): 76-85（非特許文献3）]。
臨床的に、CRPCは、去勢レベルの循環テストステロンの存在下での前立腺がんの進行と定義される[Cookson, et al., J Urol, 2013. 190(2): 429-38（非特許文献4）; Saad, et al., Can Urol Assoc J, 2010. 4(6): p. 380-4（非特許文献5）]。多くの場合、ARは過剰発現されるか、過剰活性化されるか、またはその両方のいずれかであり、下流の標的遺伝子の転写をもたらし、患者に存在するアンドロゲンのレベルが無視できるにもかかわらず腫瘍の進行を最終的に促進する。ホルモン感受性前立腺がんからCRPCへの進展につながる機構は、広く研究されている。同定された機構には、ARの増幅および変異、ARコアクチベータおよびコリプレッサ修飾、異常な活性化および/または翻訳後修飾、ARスプライス変種、ならびにステロイド生成の変化が含まれ、それぞれがAR活性化およびシグナル伝達の増加をもたらす。これは、他の方法の中でも、アンドロゲンの量の増加、既存のアンドロゲンに対する応答の増強、および非古典的リガンドまたは全くリガンドのないことによるARの活性化による可能性がある[Dehm, et al., Cancer Res, 2008. 68(13): 5469-77（非特許文献6）; Chang, et al., Br J Cancer, 2014. 111(7): 1249-54（非特許文献7）; Chang, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2011. 108(33): 13728-33（非特許文献8）; Shtivelman, et al., Oncotarget, 2014. 5(17): 7217-59（非特許文献9）; Steketee, et al., Int J Cancer, 2002. 100(3): p. 309-17（非特許文献10）を参照のこと]。
CRPCの処置は現在、微小管機能の破壊によって、速やかに分裂する細胞の増殖を妨げる、ドセタキセルおよびカバジタキセルなどの、タキサンの投与、またはエンザルタミドおよびアビラテロンを含む、次世代抗アンドロゲン療法で達成される。抗アンドロゲンの主な機構は、受容体に拮抗することによって直接的に、またはアンドロゲン合成を遮断することによって間接的に、AR活性化を阻害することである。残念なことに、アビラテロンを投与された患者の3分の1およびエンザルタミドを投与された患者の4分の1がこれらの薬物による初期処置に応答しないものと推定されている[de Bono, et al., N Engl J Med, 2011. 364(21): 1995-2005（非特許文献11）; Scher, et al., N Engl J Med, 2012. 367(13): p. 1187-97（非特許文献12）]。さらに、処置を開始してから12～24ヶ月以内に、当初は薬物に応答した者でさえも抵抗性を生じる。
アビラテロンおよびエンザルタミドなどの最近承認された治療法を含むアンドロゲン除去療法によるアンドロゲンシグナル伝達の標的化は、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)における臨床介入の主流になっている。一時的な猶予をもたらすこれらの進歩にもかかわらず、CRPCの治療法はまだない。エンザルタミド/アビラテロンに対する抵抗性の発現は、抵抗性のいくつかの潜在的な経路の発現により、実際には避けられない[Scher, et al., Lancet, 2010. 375(9724): 1437-46（非特許文献13）; Kim, et al., Curr Treat Options Oncol, 2012. 13(2): 189-200（非特許文献14）]。最近の研究では、AR選択的スプライシング、特にAR-V7をエンザルタミド/アビラテロン抵抗性の発現に関連付けている[Nadiminty, et al., Mol Cancer Ther, 2013. 12: 1629-1637（非特許文献15）; Joseph, et al., Cancer Discov, 2013. 3(9): 1020-9（非特許文献16）; Korpal, et al., Cancer Discov, 2013. 3(9): 1030-43（非特許文献17）; Nyquist, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(43): 17492-7（非特許文献18）を参照のこと]。以前の研究により、エンザルタミド抵抗性細胞において無制御な前立腺内アンドロゲン合成および上昇したレベルのコレステロールとその後続の生成物であるデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)が観察されることが実証されている[Liu, et al., Cancer Res, 2015. 75(7): 1413-1422（非特許文献19）]。コレステロールから合成されたDHEAは、DHEAスルホトランスフェラーゼによってDHEASにスルホン化される。DHEASから生物学的に活性なDHEAへの変換は、ステロイドスルファターゼ(STS)によって媒介される[Purohit, et al., 212(2): 99-110（非特許文献20）]。結合が解除されると、DHEAは活性なアンドロゲンにさらに代謝され、これがアンドロゲン受容体(AR)に結合し、細胞増殖を引き起こす。
Ferlay, et al., Eur J Cancer, 2013. 49(6): 1374-403 Siegel, et al., Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin, 2015. 65(1): 5-29 Harris, et al., Nat Clin Pract Urol, 2009. 6(2): 76-85 Cookson, et al., J Urol, 2013. 190(2): 429-38 Saad, et al., Can Urol Assoc J, 2010. 4(6): p. 380-4 Dehm, et al., Cancer Res, 2008. 68(13): 5469-77 Chang, et al., Br J Cancer, 2014. 111(7): 1249-54 Chang, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2011. 108(33): 13728-33 Shtivelman, et al., Oncotarget, 2014. 5(17): 7217-59 Steketee, et al., Int J Cancer, 2002. 100(3): p. 309-17 de Bono, et al., N Engl J Med, 2011. 364(21): 1995-2005 Scher, et al., N Engl J Med, 2012. 367(13): p. 1187-97 Scher, et al., Lancet, 2010. 375(9724): 1437-46 Kim, et al., Curr Treat Options Oncol, 2012. 13(2): 189-200 Nadiminty, et al., Mol Cancer Ther, 2013. 12: 1629-1637 Joseph, et al., Cancer Discov, 2013. 3(9): 1020-9 Korpal, et al., Cancer Discov, 2013. 3(9): 1030-43 Nyquist, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(43): 17492-7 Liu, et al., Cancer Res, 2015. 75(7): 1413-1422 Purohit, et al., 212(2): 99-110
本明細書において提供されるのは、式Iによる化合物:
Figure 2022506513000002
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
R1は-X(SO2)Y-であり;
XはOでありかつYはNHであるか、または、XはNHでありかつYはOであり;
R1は、それが結合しているフェニル基の2つの炭素と組み合わされて、オキサチアゾリジンジオキシドを形成する。
同様に本明細書において提供されるのは、式IIIによる化合物：
Figure 2022506513000003
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
R1およびR2は各々独立して、水素またはC1～6アルキルであり;
R3、R4、およびR5は各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1～6アルキル、またはC1～6アルコキシであり;
R6、R7、R8、R9、およびR10は各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、-NH3、-NO2、-CN、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはC1～6アルコキシであり;
R11は結合、C1～6アルキレン、NR12、またはOであり;
R12は水素またはC1～6アルキルである。
同様に本明細書において提供されるのは、抗アンドロゲン薬と、式IIによる化合物:
Figure 2022506513000004
または薬学的に許容されるその塩とを含む、薬学的組成物であり、
式中、
破線は単結合または二重結合を表し;
R20は-O(SO2)NR23R24-であり、それが結合しているフェニル基の2つの炭素と組み合わされて、4員～10員ヘテロシクリルを形成する、または
R20は-O(SO2)NR23R25であり;
R21、R22、R23、およびR25は各々独立して、水素またはC1～6アルキルであり;
R24は結合、C1～6アルキレン、またはC1～6アルケニレンである。
ステロイドスルファターゼ阻害剤(STSi、例えば、式Iおよび/または式IIによる化合物)ならびにアンドロゲン受容体阻害剤(例えば、式IIによる化合物)は、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、エンザルタミド、アビラテロン、ダロルタミドなど)およびドセタキセルなどの化学療法薬の治療効果を増強するために用いることができる。同様に本明細書において提供されるのは、がん(例えば、前立腺がんまたは乳がん)などの状態を処置するための方法である。本方法は、式I、式II、または式IIIの化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む。いくつかの態様において、本方法は、抗アンドロゲンの投与も含む。
STSiであるSi-1～Si-5の構造を示す。 STSiであるSi-6～Si-10の構造を示す。 STSiがSTS活性を阻害することを示す。VCaP細胞を漸増用量のSi-1 (左パネル)またはSi-2 (右パネル)で処理し、STS活性をマイクロタイタープレート細胞アッセイにより蛍光読み取りを用いて測定した。 VCaP細胞でのSTS酵素活性に対するSTSi (Si-1～Si-10)の特徴づけを示す。VCaP細胞を5 μMの異なるSTSiで処理し、STS活性をマイクロタイタープレート細胞アッセイにより蛍光読み取りを用いて測定した。 STSiが前立腺がん細胞増殖を阻害することを示す。LNCaP、C4-2B、CWR22rv1 (rv1)、DU145、PC3、およびVCaP前立腺がん細胞を漸増用量のSi-1 (左パネル)またはSi-2 (右パネル)で48時間処理し、細胞数をカウントした。 C4-2B細胞に及ぼすSTSiの増殖効果を示す。C4-2B前立腺がん細胞を漸増用量の異なるSTSiで48時間処理し、細胞数をカウントした。 STSiがエンザルタミド処理を増強することを示す。エンザルタミド抵抗性C4-2BMDVR細胞(左パネル)およびCWR22rv1細胞(右パネル)を、Si-1 (上パネル)もしくはSi-2 (下パネル)のいずれか単独で、またはエンザルタミドとともに処理し、細胞数をカウントした。 STSiがアビラテロン処理を増強することを示す。アビラテロン抵抗性C4-2BAbiR細胞(左パネル)およびCWR22rv1細胞(右パネル)を、Si-1 (上パネル)もしくはSi-2 (下パネル)のいずれか単独で、またはアビラテロンとともに処理し、細胞数をカウントした。 媒体対照、Si-1 (25 mg/Kg i.p)またはSi-2 (25 mg/Kg i.p)による3週間の処置過程にわたってプロットした、VCaP 異種移植、去勢および腫瘍再発後のマウスの腫瘍体積を示す。 3週間後の処置群から収集された腫瘍の画像を示す。 処置3週間後に収集された腫瘍重量のプロットを示す。 週2回モニターされた、処置群全体の体重のプロットを示す。 各処置群のELISAアッセイで決定された、処置3週間後に収集されたマウス血清中のPSAレベルを示す。 各群でのKi67、ARおよびH/EのIHC染色を示す。左側の顕微鏡写真から得られた数値データを右側に示す。＊p<0.05。まとめると、図8A～8Eは、STSiが抵抗性VCaP腫瘍増殖を阻害することを実証している。 10 μMまたは25 μMのSi-1またはSi-2により、20 μMのエンザルタミド有りまたは無しで3日間処理したVCaP細胞培養において決定された全細胞数を示す。 10 μMのエンザルタミドで24時間処理した後、対照siRNA、STS siRNA、およびPSAルシフェラーゼプラスミドを一過性にトランスフェクションしたVCaP細胞におけるルシフェラーゼ発現の定量化を示す。 25 μMのSi-1またはSi-2により、20 μMのエンザルタミド有りまたは無しで3日間処理した細胞から調製されたVCaP細胞溶解物の、ウエスタンブロット分析を示す。 溶媒対照、エンザルタミド(25 mg/Kg p.o)、Si-1 (25 mg/Kg i.p)またはその組み合わせによる3週間の処置過程にわたってプロットした、VCaP 異種移植、去勢および腫瘍再発後のマウスの腫瘍体積を示す。腫瘍体積を週2回決定した。 3週間後の処置群から収集した腫瘍重量のプロットを示す。 各群でのIHCによるKi67染色およびH/E染色を示す。左側の顕微鏡写真から得られた数値データを右側に示す。＊p<0.05。まとめると、図9E～9Fは、STSiがエンザルタミド処置をインビトロおよびインビボで改善することを実証している。 STSiが乳がん細胞増殖を阻害することを示す。MCF-7、MDA-MB-468、およびMDA-MB-231乳がん細胞を48時間、漸増用量のSi-1 (左パネル)またはSi-2 (右パネル)のいずれかで処理し、細胞数をカウントした。 ニクロサミドスルファメートの構造を示す。 3日および5日の時点で決定した、0.5 μMのニクロサミドスルファメート(Nic-S)によって、20 μMのエンザルタミド(ENZA)または5 μMの酢酸アビラテロン(AA)有りまたは無しで処理したCWR22Rv1培養物の全細胞数を示す。 異なる濃度のNic-Sによる処理後に調製したC4-2B MDVR細胞溶解物の、ウエスタンブロット分析を示す。 Nic-Sおよびエンザルタミドによる併用処置の過程にわたる、CWR22-rv1腫瘍担持マウスの腫瘍体積のプロットを示す。 エンザルタミド、酢酸アビラテロン、またはその組み合わせで処置したCWR22-rv1腫瘍担持マウスについて測定された体重のプロット(blot)を示す。＊p<0.05。まとめると、図12A～12Dは、Nic-Sがエンザルタミド(Enza)/AA処置を相乗的に増強し、Wnt5A発現を抑制することを実証している。
発明の詳細な説明
本発明は、部分的に、前立腺がんおよび乳がんを含むがこれらに限定されないがんの処置において、ステロイドスルファターゼ阻害剤およびアンドロゲン受容体阻害剤として使用することができる新しい化合物の開発に基づいている。これらの化合物は、エンザルタミドなどの抗アンドロゲン薬と併せて用いられた場合に驚くほど効果的であることも発見されている。本明細書において提供される治療の薬剤および方法は、去勢抵抗性前立腺がんの処置およびエンザルタミド処置の有効性の改善に有効であることが分かった。
I. 定義
本明細書において用いられる場合、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基をいう。アルキルはC1～2、C1～3、C1～4、C1～5、C1～6、C1～7、C1～8、C1～9、C1～10、C2～3、C2～4、C2～5、C2～6、C3～4、C3～5、C3～6、C4～5、C4～6、およびC5～6などの、任意の数の炭素を含むことができる。例えば、C1～6アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されることはない。アルキルは、限定されるものではないが、例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの、20個までの炭素原子を有するアルキル基をいうこともできる。アルキル基は置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。特に指定されない限り、「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
本明細書において用いられる場合、「アルコキシ」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、式-ORを有する基をいい、式中でRは上記のアルキルである。
本明細書において用いられる場合、「アルキレン」という用語は、少なくとも2つの他の基を連結する、上記で定義されたような、アルキル基(すなわち、構造-CH2-を有する「メチレン」などの二価アルキル基)をいう。アルキレン基に連結された2つの部分は、アルキレン基の同じ炭素原子または異なる炭素原子に連結されることができる。
本明細書において用いられる場合、「アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。アルケニルは、C2、C2～3、C2～4、C2～5、C2～6、C2～7、C2～8、C2～9、C2～10、C3、C3～4、C3～5、C3～6、C4、C4～5、C4～6、C5、C5～6、およびC6などの、任意の数の炭素を含むことができる。アルケニル基は、1、2、3、4、5個またはそれ以上を含むが、これらに限定されない任意の適当な数の二重結合を有することができる。アルケニル基の例としては、ビニル(エテニル)、プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、イソペンテニル、1,3 ペンタジエニル、1,4 ペンタジエニル、1 ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1,3 ヘキサジエニル、1,4 ヘキサジエニル、1,5 ヘキサジエニル、2,4 ヘキサジエニル、または1,3,5 ヘキサトリエニルが挙げられるが、これらに限定されることはない。アルケニル基は置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。特に指定されない限り、「置換アルケニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アミド、ニトロ、オキソ、およびシアノから選択される1つまたは複数の部分で置換されていてもよい。
本明細書において用いられる場合、「アルケニレン」という用語は、少なくとも2つの他の基を連結する、上記で定義されたような、アルケニル基(すなわち、構造-CH=を有する「メチン」などの二価アルケニル基)をいう。アルケニレン基に連結された2つの部分は、アルケニレン基の同じ炭素原子または異なる炭素原子に連結されることができる。
本明細書において用いられる場合、「アルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖のいずれかの炭化水素をいう。アルキニルは、C2、C2～3、C2～4、C2～5、C2～6、C2～7、C2～8、C2～9、C2～10、C3、C3～4、C3～5、C3～6、C4、C4～5、C4～6、C5、C5～6、およびC6などの、任意の数の炭素を含むことができる。アルキニル基の例としては、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、イソブチニル、sec ブチニル、ブタジイニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、イソペンチニル、1,3 ペンタジイニル、1,4 ペンタジイニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、1,3 ヘキサジイニル、1,4 ヘキサジイニル、1,5 ヘキサジイニル、2,4 ヘキサジイニル、または1,3,5 ヘキサトリイニルが挙げられるが、これらに限定されることはない。アルキニル基は置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。特に指定されない限り、「置換アルキニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アミド、ニトロ、オキソ、およびシアノから選択される1つまたは複数の部分で置換されていてもよい。
本明細書において用いられる場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
本明細書において用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置換されているアルキル基をいう。アルキル基に関しては、ハロアルキル基は、C1～6などの任意の適当な数の炭素原子を有することができる。例えば、ハロアルキルはトリフルオロメチル、フルオロメチルなどを含む。場合によっては、「パーフルオロ」という用語は、水素の全てがフッ素で置換されている化合物または基を定義するために用いることができる。例えば、パーフルオロメチルは、1,1,1 トリフルオロメチルをいう。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロシクリル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、3～12個の環員および1～4個のヘテロ原子N、OおよびSを有する飽和環系をいう。B、Al、SiおよびPを含むがこれらに限定されない追加のヘテロ原子も有用でありうる。ヘテロ原子は酸化されて、限定されるものではないが、 S(O) および S(O)2 などの部分を形成することができる。ヘテロシクリル基は、C3～6、C4～6、C5～6、C3～8、C4～8、C5～8、C6～8、C3～9、C3～10、C3～11、またはC3～12などの、任意の数の環原子を含むことができ、ここで炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子に置換されている。1、2、3、もしくは4、または1～2、1～3、1～4、2～3、2～4、または3～4などの、任意の適当な数の炭素環原子をヘテロシクリル基中のヘテロ原子で置換することができる。ヘテロシクリル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン(1,2-、1,3-および1,4-異性体)、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン(テトラヒドロピラン)、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン(テトラヒドロチオフェン)、チアン(テトラヒドロチオピラン)、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアンなどの基を含むことができる。ヘテロシクリル基を芳香族または非芳香族環系に融合させて、インドリンを含むがこれに限定されない成員を形成することもできる。ヘテロシクリル基は置換されていなくてもまたは置換されていてもよい。特に指定されない限り、「置換ヘテロシクリル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
ヘテロシクリル基は、環上の任意の位置を介して連結されることができる。例えば、アジリジンは1-または2-アジリジンであることができ、アゼチジンは1-または2-アゼチジンであることができ、ピロリジンは1-、2-または3-ピロリジンであることができ、ピペリジンは1-、2-、3-または4-ピペリジンであることができ、ピラゾリジンは1-、2-、3-、または4-ピラゾリジンであることができ、イミダゾリジンは1-、2-、3-または4-イミダゾリジンであることができ、ピペラジンは1-、2-、3-または4-ピペラジンであることができ、テトラヒドロフランは1-または2-テトラヒドロフランであることができ、オキサゾリジンは2-、3-、4-または5-オキサゾリジンであることができ、イソオキサゾリジンは2-、3-、4-または5-イソオキサゾリジンであることができ、チアゾリジンは2-、3-、4-または5-チアゾリジンであることができ、イソチアゾリジンは2-、3-、4-または5-イソチアゾリジンであることができ、およびモルホリンは2-、3-または4-モルホリンであることができる。
ヘテロシクリルが3～8個の環員および1～3個のヘテロ原子を含む場合、代表的な成員は、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンを含むが、これらに限定されることはない。ヘテロシクリルは、5～6個の環員および1～2個のヘテロ原子を有する環を形成することもでき、代表的な成員は、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、およびモルホリンを含むが、これらに限定されることはない。
本明細書において用いられる場合、「ヒドロキシ」という用語は、部分、-OHをいう。
本明細書において用いられる場合、「オキソ」という用語は、化合物に二重結合している酸素原子(すなわちO=)をいう。
本明細書において用いられる場合、「アミノ」という用語は、各R基がHまたはアルキルである、部分、-NR2をいう。アミノ部分をイオン化して、対応するアンモニウムカチオンを形成させることができる。「アルキルアミノ」は、R基の少なくとも1つがアルキルであるアミノ部分をいう。
本明細書において用いられる場合、「アミド」という用語は、部分、-NRC(O)Rまたは-C(O)NR2をいい、式中で各R基はHまたはアルキルである。
本明細書において用いられる場合、「アシル」という用語は、各R基がアルキルである、部分、-C(O)Rをいう。
本明細書において用いられる場合、「ニトロ」という用語は、部分、-NO2をいう。
本明細書において用いられる場合、「シアノ」という用語は、窒素原子に三重結合している炭素原子(すなわち、部分、-C≡N)をいう。
本明細書において用いられる場合、「カルボキシ」という用語は、部分、-C(O)OHをいう。
本明細書において用いられる場合、「オキサチアゾリジンジオキシド」という用語は、構造:
Figure 2022506513000005
を有する部分をいい、式中で波線は、オキサチアゾリジンジオキシドを含有する分子内の他の原子への結合点を示す。
本明細書において用いられる場合、「オキサチアジンジオキシド」という用語は、構造:
Figure 2022506513000006
を有する部分をいい、式中で波線は、オキサチアジンジオキシドを含有する分子内の他の原子への結合点を示す。
本明細書において用いられる場合、「ジヒドロ-オキサチアジンジオキシド」という用語は、構造:
Figure 2022506513000007
を有する部分をいい、式中で波線は、ジヒドロ-オキサチアジンジオキシドを含有する分子内の他の原子への結合点を示す。
本明細書において用いられる場合、「塩」という用語は、ステロイドスルファターゼ阻害剤またはアンドロゲン受容体阻害剤などの活性剤の酸性塩または塩基性塩をいう。塩基性活性剤の酸性塩は、鉱酸塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸などを用いることにより形成される塩)、有機酸塩(例えば、酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸などを用いて形成される塩)、および第4級アンモニウム塩(例えば、アミンとヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどとの反応を介して形成される塩)を含む。薬学的に許容される塩は無毒であると理解される。
酸性活性剤を塩基と接触させて、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩などの塩基塩、ならびにアンモニウム、トリメチル-アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス-(ヒドロキシメチル)-メチル-アンモニウム塩などの、アンモニウム塩を提供することができる。
塩を塩基または酸と接触させ、必要に応じて従来の方法で親化合物を単離することにより、活性剤の中性形態を再生することができる。いくつかの態様において、化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの、ある種の物理的特性がさまざまな塩形態とは異なりうるが、それ以外は、塩形態は化合物の親形態と同等でありうる。
「薬学的に許容される」とは、賦形剤が製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないことを意味する。本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、対象への活性剤の投与を補助する物質をいう。有用な薬学的賦形剤は、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、コーティング、甘味料、香料および着色料を含むが、これらに限定されることはない。
本明細書において用いられる場合、「有効量」および「治療有効量」という用語は、投与される、治療効果をもたらすステロイドスルファターゼ阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、または抗アンドロゲンなどの化合物の用量をいう。的確な用量は処置の目的に依存し、当業者により既知の技術を用いて確かめられよう(例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11thEdition, 2006, Brunton, Ed., McGraw-Hill; およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21stEdition, 2005, Hendrickson, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照のこと)。
本明細書において使用される場合、「がん」という用語は、制御されない異常な細胞増殖によって特徴づけられる疾患クラスの任意の成員を含むことが意図される。この用語は、悪性、良性、再発性、軟部組織、または固形として特徴づけられるかどうかを問わず、全ての既知のがんおよび新生物状態、ならびに進行、再発、転移前および転移後のがんを含む全ての段階および悪性度のがんを含む。さらに、この用語は、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、去勢再発性、ホルモン抵抗性、薬物抵抗性、および転移性去勢抵抗性がんを含む。異なる種類のがんの例としては、前立腺がん(例えば、前立腺腺がん); 乳がん(例えば、トリプルネガティブ乳がん、非浸潤性乳管がん、浸潤性腺管がん、管状腺がん、髄様がん、粘液がん、乳頭がん、篩状がん、浸潤性小葉がん、炎症性乳がん、上皮内小葉がん、パジェット病、葉状腫瘍); 婦人科がん(例えば、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、膣がん、および外陰がん); 肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、中皮腫、カルチノイド腫瘍、肺腺がん); 胃がん(gastric cancer)(例えば、胃がん(stomach cancer))、結腸直腸がん、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管カルチノイド腫瘍、結腸がん、直腸がん、肛門がん、胆管がん、小腸がん、および食道がんなどの消化器がんおよび消化管がん; 甲状腺がん; 胆嚢がん; 肝臓がん; 膵臓がん; 虫垂がん; 腎臓がん(例えば、腎細胞がん); 中枢神経系のがん(例えば、神経膠芽腫、神経芽細胞腫); 皮膚がん(例えば黒色腫); 骨および軟部組織肉腫(例えば：ユーイング肉腫); リンパ腫; 絨毛がん; 泌尿器がん(例えば、尿路上皮膀胱がん); 頭頸部がん; ならびに骨髄および血液のがん(例えば、慢性リンパ性白血病、リンパ腫)が挙げられるが、これらに限定されることはない。本明細書において用いられる場合、「腫瘍」は1つまたは複数のがん性細胞を含む。
本明細書において用いられる場合、「抗アンドロゲン」および「抗アンドロゲン薬」という用語は、アンドロゲン受容体を遮断すること、細胞の表面上の結合部位をめぐって競合すること、またはアンドロゲン産生に影響または媒介することにより、アンドロゲン経路を変化させる化合物をいう。抗アンドロゲンは、前立腺がんを含むがこれに限定されないいくつかの疾患を処置するのに有用である。抗アンドロゲンの例としては、エンザルタミド、アビラテロン、ビカルタミド、およびダロルタミドが挙げられるが、これらに限定されることはない。
本明細書において用いられる場合、「約」および「前後」という用語は、その特定の値を修飾するように用いられる場合、数値前後の近い範囲を示す。例えば、「X」が値である場合、「約X」または「X前後」は、0.9X～1.1Xの値、例えば、0.95X～1.05Xの値、または0.98X～1.02Xの値、または0.99X～1.01Xの値を示すであろう。「約X」または「X前後」へのいずれの言及も、少なくとも値X、0.9X、0.91X、0.92X、0.93X、0.94X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、1.05X、1.06X、1.07X、1.08X、1.09X、および1.1X、ならびにこの範囲内の値を具体的に示す。
II. ステロイドスルファターゼ阻害剤
エンザルタミド/アビラテロンに対する抵抗性の発現は、最終的には避けられない。新たな臨床的証拠から、DHEAS濃度の血清レベルが、進行前立腺がんにおいて非常に上昇しており、細胞内分泌アンドロゲン合成のための十分なプールとして機能しうることが示された。STSは、標的臓器におけるアンドロゲンおよびエストロゲンの局所的産生に関与する酵素である[Purohit, 前記]。本発明は、部分的に、抵抗性前立腺がんおよび乳がんを含む、STS活性化ホルモン関連がんを処置するための治療アプローチとして、STS活性を遮断するための新しいステロイドスルファターゼ阻害剤を同定するために開発された。以下でさらに詳細に記述されるように、いくつかのSTS阻害剤(STSi)が合成され、前立腺がん細胞においてSTS活性を阻害することが分かった。STSiによるSTSの阻害は、エンザルタミド抵抗性C4-2B MDVR細胞、アビラテロン抵抗性C4-2BAbiR細胞、ならびにVCaPおよびCWR22Rv1細胞の増殖を阻害した。STSiは、エンザルタミド抵抗性C4-2B MDVRおよびCWR22Rv1細胞を、エンザルタミド処置に対して再感受性化した。同様に、STSiはまた、アビラテロン抵抗性細胞をアビラテロン処置に対して再感受性化した。さらに、STSiは、去勢された雄性マウスの、抵抗性VCaP前立腺腫瘍増殖の腫瘍増殖を有意に阻害した。加えて、STSiは、抵抗性MDA-MB-231乳がん細胞の増殖を阻害することが実証された。
したがって、本明細書において提供されるのは、式Iによる化合物:
Figure 2022506513000008
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
R1は-X(SO2)Y-であり;
XはOでありかつYはNHであるか、またはXはNHでありかつYはOであり;
R1は、それが結合しているフェニル基の2つの炭素と組み合わされて、オキサチアゾリジンジオキシドを形成する。
いくつかの態様において、化合物は式Iaによる構造を有し:
Figure 2022506513000009
式中、XおよびYの一方はNHであり、かつ式中、XおよびYの他方はOである。
いくつかの態様において、化合物は以下である:
Figure 2022506513000010
。
いくつかの態様において、化合物は式Ibによる構造を有し:
Figure 2022506513000011
式中、XおよびYの一方はNHであり、かつ式中、XおよびYの他方はOである。
いくつかの態様において、式Ibの化合物は以下である:
Figure 2022506513000012
。
III. アンドロゲン受容体阻害剤
アンドロゲン受容体(AR)変種は、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)などのある種のがんにおいて上方制御されることが知られている。AR変種の発現は、前立腺がんの進行およびAR標的療法に対する抵抗性に関連している(Mostaghel et al., Clin Cancer Res 2011; 17:5913-25; Schrader et al., Eur Urol 2013; 64:169-70; Zhang et al., PLoS One 2011; 6:e27970; Sun et al., J Clin Invest 2010; 120:2715-30)。ARエクソン1/2/3/CE3の連続スプライシングによってコードされているAR変種AR-V7は、前立腺がんサンプルでのその蔓延で知られており(7, 12, 16)、インビトロおよびインビボで去勢抵抗性細胞増殖を誘導することができる(7, 17)。本発明者らは、前立腺がん細胞におけるエンザルタミド抵抗性を克服し、エンザルタミド療法を増強するためのAR阻害剤として、ニクロサミド(2',5-ジクロロ-4'-ニトロサリチルアニリド)を使用できることを以前に見出した。
同様に本明細書において提供されるのは、式IIIによる化合物:
Figure 2022506513000013
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
R1およびR2は各々独立して、水素またはC1～6アルキルであり;
R3、R4、およびR5は各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1～6アルキル、またはC1～6アルコキシであり;
R6、R7、R8、R9、およびR10は各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、-NH3、-NO2、-CN、C1～6ハロアルキル(例えば、-CF3または-CCl3)、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはC1～6アルコキシであり;
R11は結合、C1～6アルキレン、NR12、またはOであり;
R12は水素またはC1～6アルキルである。
いくつかの態様において、R11はC1～6アルキレン(例えば、メチレン、エチレン、またはn-プロピレン)である。いくつかの態様において、R11はNR12またはOである。いくつかの態様において、R11はNR12であり、かつR12はHである。いくつかの態様において、R11はNR12であり、かつR12はC1～6アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、分枝ペンチル、n-ヘキシル、または分枝ヘキシル)である。
いくつかの態様において、R11は結合である。いくつかの態様において、化合物は、式IIIaによる構造を有する:
Figure 2022506513000014
式中、
R1およびR2は各々独立して、水素またはC1～6アルキルであり;
R3、R4、およびR5は各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1～6アルキル、またはC1～6アルコキシであり;
R6、R7、R8、R9、およびR10は各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、-NH3、-NO2、-CN、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはC1～6アルコキシである。
いくつかの態様において、R1およびR2はHである。いくつかの態様において、R1はHであり、かつR2はC1～6アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、分枝ペンチル、n-ヘキシル、または分枝ヘキシル)である。いくつかの態様において、R1およびR2はC1～6アルキルである。
いくつかの態様において、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は各々独立して、水素、ハロゲン、または-NO2である。いくつかの態様において、R5はハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)であり、かつR3、R4、R6、R7、R8、R9、およびR10は各々独立して、水素、ハロゲン、または-NO2である。いくつかの態様において、R5はハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)であり、かつR3およびR4は各々独立して、水素またはハロゲンである。そのようないくつかの態様において、R8は-NO2である。
いくつかの態様において、R8は-NO2であり、かつR3、R4、R5、R6、R7、R9、およびR10は各々独立して、水素またはハロゲンである。いくつかの態様において、R8はハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)であり、かつR6、R7、R9、およびR10は各々独立して、水素またはハロゲンである。そのようないくつかの態様において、R8は-NO2であり、R6はハロゲンであり、かつR7、R9、およびR10はHである。そのようないくつかの態様において、R5はハロゲンであり、かつR3およびR4は各々独立して、水素またはハロゲンである。
いくつかの態様において、R1およびR2は式IIIまたはIIIaの化合物において水素であり; かつR3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は各々独立して、水素、ハロゲン、または-NO2である。
いくつかの態様において、式IIIまたはIIIaの化合物が提供され、
式中、
R3、R4、およびR5のうちの1つがハロゲンであり、かつR3、R4、およびR5のうちの2つが水素であり;
R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの1つがハロゲンであり、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの1つが-NO2であり、かつR6、R7、R8、R9、およびR10のうちの3つが水素である。そのようないくつかの態様において、R1およびR2は水素である。
いくつかの態様において、式IIIまたはIIIaの化合物が提供され、
式中、
R3、R4、およびR5のうちの1つがクロロであり、かつR3、R4、およびR5のうちの2つが水素であり;
R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの1つがクロロであり、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの1つが-NO2であり、かつR6、R7、R8、R9、およびR10のうちの3つが水素である。そのようないくつかの態様において、R1およびR2は水素である。
いくつかの態様において、式IIIまたはIIIaの化合物は以下である:
Figure 2022506513000015
。
IV. 抗アンドロゲン組成物および他の薬学的組成物
有利なことに、本開示による化合物は、がんなどの疾患の相乗的処置のために抗アンドロゲン薬と併せて用いることができる。本化合物の使用は、例えば、抗アンドロゲン療法に対する、抗アンドロゲン抵抗性がん(例えば、抗アンドロゲン抵抗性前立腺がんまたは乳がん)の再感受性化をもたらすことができる。本開示による併用療法では、ステロイド性抗アンドロゲン剤(例えば、酢酸シプロテロン、アビラテロンなど)および/または非ステロイド性抗アンドロゲン剤(例えば、エンザルタミド、フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミド)が利用されうる。これらのおよびその他の抗アンドロゲン剤は、例えばSchroder et al. ((2009) 「Steroidal Antiandrogens.」 In: Jordan V.C., Furr B.J. (eds) Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer. Cancer Drug Discovery and Development. Humana Press)およびKolvenbag, et al. ((2009) 「Nonsteroidal Antiandrogens.」 In: Jordan V.C., Furr B.J. (eds) Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer. Cancer Drug Discovery and Development. Humana Press)により記述されている。
本開示のいくつかの態様では、抗アンドロゲン薬と、式IIによる化合物：
Figure 2022506513000016
とを含む、薬学的組成物が提供され:
式中、
破線は単結合または二重結合を表し;
R20は-O(SO2)NR23R24-であり、それが結合しているフェニル基の2つの炭素と組み合わされて、4員～10員ヘテロシクリルを形成し、または
R20は-O(SO2)NR23R25であり;
R21、R22、R23、およびR25は各々独立して、水素またはC1～6アルキルであり;
R24は結合、C1～6アルキレン、またはC1～6アルケニレンである。
いくつかの態様において、化合物は、式IIaによる構造を有する:
Figure 2022506513000017
。
いくつかの態様において、R21およびR22は式IIまたは式IIaの化合物において、各々独立して、水素またはC1～3アルキルである。いくつかの態様において、R21は式IIまたは式IIaの化合物において水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり; かつR22は水素、プロピル、またはイソプロピルである。そのようないくつかの態様において、R20は-O(SO2)NR23R24-であり、かつR24はC1～6アルキレンまたはC1～6アルケニレンである。いくつかの態様において、R20は、それが結合しているフェニル基の2つの炭素と組み合わされて、オキサチアジンジオキシドまたはジヒドロ－オキサチアジンジオキシドを形成する。いくつかの態様において、R20は式IIおよび式IIaの化合物において-O(SO2)-NR23R25である。
いくつかの態様において、R21は水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり; かつR22は水素、プロピル、またはイソプロピルである。式IIおよび式IIaによる化合物は、以下におよび、例えば、米国特許第6,399,595号に記述されているように調製することができる。
いくつかの態様において、ステロイドスルファターゼ阻害剤化合物は、以下からなる群より選択される構造を有する:
Figure 2022506513000018
。
いくつかの態様において、抗アンドロゲン薬は、ビカルタミド、アパルタミド、エンザルタミド、アビラテロン、ダロルタミド、およびその組み合わせからなる群より選択される。
(i) 式I、式III、またはその組み合わせの化合物と、(ii) 上記の抗アンドロゲン薬とを含む組成物もまた、本明細書において提供される。
通常、薬学的組成物は、ステロイドスルファターゼ阻害剤および/またはアンドロゲン受容体阻害剤と組み合わせて、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含有するであろう。
薬学的組成物は、一般に、STS阻害剤(例えば、式IもしくはIIによる化合物)および/またはAR阻害剤(例えば、式IIIによる化合物)、任意で抗アンドロゲン薬(例えば、ビカルタミド、アパルタミド、エンザルタミド、ダロルタミド、酢酸アビラテロン、またはそれらの組み合わせ)と、薬学的に許容される担体および/または賦形剤もしくは希釈剤とを混合することによって作製される。そのような組成物は、ヒトまたは他の動物での薬学的使用に適している。薬学的組成物は、薬学の分野において周知の方法のいずれかによって調製されうる(例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1 3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21stEdition, 2005, Hendrickson, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照のこと)。薬学的に許容される担体は、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、および乳濁液(油/水もしくは水/油乳濁液など)、ならびにさまざまなタイプの湿潤剤および/または補助剤を含む、標準の薬学的担体、緩衝液および賦形剤のいずれかを含む。好ましい薬学的担体は、活性剤の意図される投与様式に部分的に依存するであろう。
薬学的組成物は、活性成分として、薬物の組み合わせ(例えば、式I、II、および/もしくはIIIによる化合物、ならびに、エンザルタミド、アビラテロン、ビカルタミド、ダロルタミド、および/もしくはアパルタミドなどの抗アンドロゲン薬)、または任意の薬学的に許容されるその塩、ならびに、薬学的に許容される担体および/または賦形剤もしくは希釈剤を含むことができる。薬学的組成物は、他の治療成分を任意で含有してもよい。
組成物(例えば、STS阻害剤、AR阻害剤、および/または抗アンドロゲン薬の組み合わせ)は、従来の薬剤製剤化技法にしたがって、適当な薬学的担体および/または賦形剤とよく混合された活性成分として組み合わせることができる。投与に望ましい調製物の形態に適した任意の担体および/または賦形剤が、本明細書において開示される化合物とともに用いるために企図される。
薬学的組成物は、局所投与、非経口投与、肺投与、経鼻投与、直腸投与、または経口投与に適したものを含む。任意の所与の場合における最も適当な投与経路は、部分的には、がん(例えば、前立腺がんまたは乳がん)状態の性質および重症度、また任意で、がんの病期に依存するであろう。
他の薬学的組成物には、全身(経腸または非経口)投与に適したものが含まれる。全身投与には、経口投与、直腸投与、舌下投与、または唇下投与が含まれる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内が含まれる。他の送達様式には、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が含まれるが、これらに限定されることはない。特定の態様において、薬学的組成物は腫瘍内に投与されうる。
経肺投与用の組成物には、本明細書において記述される化合物またはその塩の粉末、ならびに適当な担体および/または滑沢剤の粉末からなる乾燥粉末組成物が含まれるが、これらに限定されることはない。経肺投与用の組成物は、当業者に公知の任意の適当な乾燥粉末吸入具装置から吸入することができる。
薬学的組成物は、経口使用に適した形態でありうる。経口投与に適した組成物には、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、乳濁液剤、硬質または軟質カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、溶液剤、口内パッチ剤、経口ゲル剤、咀嚼ガム剤、咀嚼錠剤、起泡性散剤、および起泡性錠剤が含まれるが、これらに限定されることはない。そのような組成物は、薬学的に上品かつ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、抗酸化剤および保存剤から選択される1つまたは複数の薬剤を含有することができる。
錠剤は一般に、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの、不活性希釈剤; トウモロコシデンプンおよびアルギン酸などの、造粒剤および崩壊剤; ポリビニルピロリドン(PVP)、セルロース、ポリエチレングリコール(PEG)、デンプン、ゼラチンおよびアカシアなどの、結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤を含め、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または腸溶性の、もしくは他の、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるための公知の技法によりコーティングされ、それにより、さらに長い期間にわたる持続作用をもたらしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を利用することができる。錠剤は、制御放出のための浸透圧ポンプ組成物を形成するために、既知の技術にしたがって半透膜および任意の高分子浸透剤でコーティングすることもできる。経口投与用の組成物は、活性成分が不活性な固形希釈剤(炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンなど)と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体(落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油など)と混合される軟質ゼラチンカプセルとして製剤化することができる。
薬学的組成物は、注射可能な水性または油性の溶液または懸濁液の形態とすることもできる。無菌の注射可能な調製物は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液、ならびに1,3-ブタンジオールなどの許容される溶媒を含む、無毒性の非経口的に許容される媒体を用いて製剤化することができる。さらに、無菌の固定油が溶媒または懸濁媒体として従来から利用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性の不揮発性油を利用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において用いられる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性剤を含有する。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、油性(oleagino)プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム懸濁化剤; レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、およびモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの分散剤または湿潤剤; ならびに安息香酸エチル、安息香酸n-プロピル、および安息香酸p-ヒドロキシなどの保存料が含まれるが、これらに限定されることはない。油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含有することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。分散性粉末および顆粒(水の添加による水性懸濁液の調製に適している)は、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、またはその組み合わせと混合された活性成分を含有することができる。さらなる賦形剤も存在することができる。
薬学的組成物は、水中油型乳濁液の形態であることもできる。油性相は植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油または鉱油、例えば流動パラフィンあるいはこれらの混合物であることができる。適当な乳化剤は、アカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム; ダイズレシチンなどの天然リン脂質; モノオレイン酸ソルビタンなどの、脂肪酸およびヘキシトール無水物から導出されるエステルまたは部分エステル; ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの、エチレンオキシドとの前記部分エステルの縮合生成物であることができる。
経皮送達は、イオン導入パッチなどによって達成することができる。活性成分は、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、活性剤を、常温では固体であるが直腸温度では液体でありそれゆえ直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
組成物の制御放出非経口製剤は、インプラント、油性注射剤として、または粒子系として作製することができる。送達系の広範な概要については、参照により本明細書に組み入れられるBanga, A.J., THERAPEUTIC PEPTIDES AND PROTEINS: FORMULATION, PROCESSING, AND DELIVERY SYSTEMS, Technomic Publishing Company, Inc., Lancaster, PA, (1995)を参照されたい。微粒子系にはマイクロスフィア、マイクロ粒子、マイクロカプセル、ナノカプセル、ナノスフィア、およびナノ粒子が含まれる。
重合体を活性剤のイオン制御放出に用いることができる。制御された薬物送達で用いるためのさまざまな分解性および非分解性重合体マトリックスが、当技術分野において公知である(Langer R., Accounts Chem. Res., 26:537-542 (1993))。例えば、ブロック共重合体であるポロキサマー407 (polaxamer 407)は、低温では、粘性だが移動性の液体として存在するが、体温では、半固体のゲルを形成する。これは、組み換えインターロイキン 2 およびウレアーゼの製剤化および持続送達に有効な媒体であることが示されている(Johnston et al., Pharm. Res., 9:425-434 (1992); およびPec et al., J. Parent. Sci. Tech., 44(2):58 65 (1990))。あるいは、ヒドロキシアパタイトは、タンパク質の制御放出のためのマイクロキャリアとして用いられている(Ijntema et al., Int. J. Pharm., 112:215-224 (1994))。さらに別の局面において、脂質カプセル化薬物の制御放出および薬物標的化のためにリポソームが用いられる(Betageri et al., LIPOSOME DRUG DELIVERY SYSTEMS, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster, PA (1993))。治療用タンパク質の制御された送達のための多数のさらなるシステムが知られている。例えば、米国特許第5,055,303号、同第5,188,837号、同第4,235,871号、同第4,501,728号、同第4,837,028号、同第4,957,735号および同第5,019,369号、同第5,055,303号; 同第5,514,670号; 同第5,413,797号; 同第5,268,164号; 同第5,004,697号; 同第4,902,505号; 同第5,506,206号、同第5,271,961号; 同第5,254,342号および同第5,534,496号を参照されたく、これらの各々が参照により本明細書に組み入れられる。
V. がんを処置する方法
がんなどの障害の処置のための方法も本明細書において提供される。本方法は、任意で抗アンドロゲン薬と組み合わせて、式I、II、および/またはIIIによる化合物の治療有効量を投与する段階を含む。
いくつかの態様において、障害はがんである。がんは、例えば、アンドロゲン非依存性がん、転移性がん、去勢抵抗性がん、去勢再発がん、ホルモン抵抗性がん、転移性去勢抵抗性がん、またはその組み合わせでありうる。いくつかの態様において、がんは前立腺がんまたは乳がんである。
いくつかの態様において、本方法は、抗アンドロゲン(例えば、エンザルタミド、アビラテロン、ビカルタミド、ダロルタミド、および/またはアパルタミド)の投与を含む。いくつかの態様において、本方法は、抗アンドロゲンおよび上記の式Iまたは式IaによるSTS阻害剤の投与を含む。いくつかの態様において、本方法は、抗アンドロゲンおよび上記の式IIIまたは式IIIaによるAR阻害剤の投与を含む。いくつかの態様において、本方法は、抗アンドロゲンと上記の式IIまたは式IIaによる化合物とを含有する組成物の投与を含む。活性剤は同時にまたは連続的に投与されうる。
いくつかの態様において、抗アンドロゲン薬は、非ステロイド性ARアンタゴニスト、CYP17A1阻害剤、またはその組み合わせである。適当な非ステロイド性ARアンタゴニストは、ビカルタミド(カソデックス(Casodex)、コスデックス(Cosudex)、カルチド(Calutide)、カルミド(Kalumid))、フルタミド、ニルタミド、アパルタミド(ARN-509、JNJ-56021927)、ダロルタミド、エンザルタミド(イクスタンジ(Xtandi))、シメチジンおよびトピルタミドを含む。適当なCYP17A1阻害剤は、酢酸アビラテロン(ザイティガ(Zytiga))、ケトコナゾール、およびセビテロネルを含む。抗アンドロゲン薬の任意の組み合わせを本発明の方法において用いることができる。
本明細書において記述される化合物および/または薬学的組成物は、本方法において任意の適当な用量で投与することができる。一般に、化合物および/または組成物は、対象の体重1キログラムあたり約0.1ミリグラム～約1000ミリグラムの範囲(すなわち、約0.1～1000 mg/kg)の用量で投与される。いくつかの態様において、化合物および/または組成物は、対象の体重1キログラムあたり約1ミリグラム～約100ミリグラムの範囲(すなわち、約1～100 mg/kg)の用量で投与される。用量は、例えば、約0.1～1000 mg/kg、または約1～10 mg/kg、または約10～50 mg/kg、または約25～50 mg/kg、または約50～75 mg/kg、または約1～75～100 mg/kg、または約1～500 mg/kg、または約25～250 mg/kg、または約50～100 mg/kgであることができる。用量は約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950または1000 mg/kgであることができる。投与量は、患者の必要条件、処置される障害の重症度、および投与される特定の製剤に応じて変化しうる。患者に投与される用量は、患者において有益な治療応答をもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、特定の患者での薬物の投与に伴う任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によっても判定されよう。特定の状況に対する適切な投与量の判定は、典型的な実践者の技術の範囲内である。総投与量は、がんまたは他の疾患/状態を処置するのに適した期間にわたり、分割して投与することができる。
いくつかの態様において、本方法は抗アンドロゲンを、約0.5 mg/kg/日～約100 mg/kg/日(例えば、約1 mg/kg/日～約10 mg/kg/日)の範囲の量で投与する段階を含む。非限定的な例として、エンザルタミドは、約1 mg/kg/日～約5 mg/kg 日の範囲の量で投与されうる。いくつかの態様において、本方法はアビラテロンまたは酢酸アビラテロンを、約5 mg/kg/日～約50 mg/kg/日の量で投与する段階を含む。
化合物および/または組成物は、特定の障害の性質、その重症度、ならびに化合物および/または組成物が投与される対象の全体的な状態に応じて変化する期間、投与することができる。投与は、例えば、1時間ごと、2時間ごと、3時間ごと、4時間ごと、6時間ごと、8時間ごと、もしくは12時間ごとを含む1日2回、またはそれらの任意の間をあけた間隔で行うことができる。投与は1日1回、または36時間もしくは48時間に1回、または1ヶ月もしくは数ヶ月に1回行うことができる。処置後、対象の状態の変化についておよび障害の症状の緩和について、対象をモニターすることができる。対象が特定の投与量レベルに有意に応答しない場合には投与量が増やされてもよく、あるいは障害の症状の緩和が観察される場合、または障害が改善された場合、または特定の投与量で許容されない副作用が見られた場合、用量が減らされてもよい。治療有効量は、投与間に少なくとも1時間、または6時間、または12時間、または24時間、または36時間、または48時間の間隔を含む処置計画で対象に投与することができる。投与は、少なくとも72、96、120、144、168、192、216、または240時間(すなわち、3、4、5、6、7、8、9、または10日)の間隔で行うことができる。
いくつかの態様において、本方法は、1つまたは複数のさらなる抗がん剤の投与をさらに含む。抗がん剤の例としては、化学療法剤(例えば、カルボプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセドなど)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、エルロチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブなど)、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ阻害剤(例えば、オラパリブ、ルカパリブなど)、および免疫療法剤(例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブなど)が挙げられるが、これらに限定されることはない。いくつかの態様において、本方法は、放射線療法、例えば、外部ビーム放射線; 強度変調放射線治療(IMRT); 小線源療法(内部もしくはインプラント放射線療法); 定位放射線療法(SBRT)/定位切除放射線療法(SABR); 定位放射線手術(SRS); またはそのような技法の組み合わせを含む。
これらの態様のいくつかにおいて、がんは進行期がんである。これらの態様のいくつかにおいて、がんは薬物抵抗性である。これらの態様のいくつかにおいて、がんは抗アンドロゲン薬抵抗性またはアンドロゲン非依存性である。これらの態様のいくつかにおいて、がんは転移性である。これらの態様のいくつかにおいて、がんは転移性かつ薬物抵抗性(例えば、抗アンドロゲン薬抵抗性)である。これらの態様のいくつかにおいて、がんは去勢抵抗性である。これらの態様のいくつかにおいて、がんは転移性かつ去勢抵抗性である。これらの態様のいくつかにおいて、がんはエンザルタミド抵抗性である。これらの態様のいくつかにおいて、がんはエンザルタミドおよびアルビラテロン抵抗性である。これらの態様のいくつかにおいて、がんはエンザルタミド、アルビラテロン、ダロルタミド、およびビカルタミド抵抗性である。これらの態様のいくつかにおいて、がんはエンザルタミド、アルビラテロン、ビカルタミド、ダロルタミド、およびアパルタミド抵抗性である。他の態様において、がんは(例えば、ドセタキセル、カバジタキセル、パクリタキセル)抵抗性である。がん(例えば、前立腺がんまたは乳がん)はこれらの薬物の任意の組み合わせに対して抵抗性でありうる。
いくつかの態様において、処置は、がん細胞(例えば、前立腺がん細胞もしくは乳がん細胞)増殖(growth)の阻害、がん細胞増殖(proliferation)の阻害、がん細胞遊走の阻害、がん細胞浸潤の阻害、がんの症状の改善、がん腫瘍のサイズの低減、がん腫瘍の数の低減、がん細胞の数の低減、がん細胞の壊死、ピロトーシス、腫瘍症、アポトーシス、自食作用、もしくは他の細胞死の誘導、またはニクロサミド類似体および抗アンドロゲン薬を含む組成物もしくは薬学的組成物の治療効果の増強を含む。特定の場合において、対象はがんを有していない。
本明細書において記述されるがん(例えば、前立腺がん、乳がん、アンドロゲン非依存性がん、または薬物抵抗性がん)を処置する特定の方法において、処置は、抗アンドロゲン薬(例えば、非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストまたはCYP17A1阻害剤)の治療効果の増強を含む。ある種の態様において、処置はエンザルタミドの治療効果の増強を含む。ある種の他の態様において、処置はアビラテロンの治療効果の増強を含む。さらに他の態様において、処置はアパルタミドの治療効果の増強を含む。いくつかの他の態様において、処置はビカルタミドの治療効果の増強を含む。増強は相乗的または相加的であることができる。
本明細書において記載される方法のある種の態様において、処置は、抗アンドロゲン薬に対するがん細胞(例えば、前立腺がん細胞または乳がん細胞)抵抗性の反転、低減、または低下を含む。本明細書において記載される方法のある種の態様において、処置は、抗アンドロゲン薬へのがん細胞(例えば、前立腺がん細胞または乳がん細胞)の再感受性化を含む。本明細書において記述される方法のいずれにおいても、抗アンドロゲン薬は、非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、CYP17A1阻害剤、およびその組み合わせからなる群より選択される化合物である。ある種の態様において、抗アンドロゲン薬は、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、および/または酢酸アビラテロンである。
前述の方法のいずれにおいても、処置は、抗アンドロゲン薬(例えば、非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストもしくはCYP17A1阻害剤)に対するがん細胞(例えば、前立腺もしくは乳がん細胞)抵抗性の反転; 抗アンドロゲン薬に対するがん細胞抵抗性の低減もしくは低下; または抗アンドロゲン薬へのがん細胞の再感受性化を含みうる。いくつかの態様において、処置は、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、酢酸アビラテロン、またはそれらの組み合わせに対するがん細胞(例えば、前立腺がん細胞または乳がん細胞)抵抗性の反転を含む。いくつかの他の態様において、処置は、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、酢酸アビラテロン、またはそれらの組み合わせに対するがん細胞抵抗性の低減または低下を含む。いくつかの態様において、処置は、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、酢酸アビラテロン、ダロルタミド、またはそれらの組み合わせへのがん細胞の再感受性化を含む。
本明細書において記述される方法のいずれにおいても、がんは、去勢抵抗性がん、転移性去勢抵抗性がん、進行期がん、薬物抵抗性がん、抗アンドロゲン抵抗性がん、ビカルタミド抵抗性がん、エンザルタミド抵抗性がん、酢酸アビラテロン抵抗性がん、アパルタミド抵抗性がん、ダロルタミド抵抗性がん、AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-、および/またはAR-V12-誘導薬物抵抗性がん、AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-、および/またはAR-V12-誘導抗アンドロゲン薬抵抗性がん、AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-、および/またはAR-V12-誘導エンザルタミド抵抗性がん、AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-、および/またはAR-V12-誘導酢酸アビラテロン抵抗性がん、AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-、および/またはAR-V12-誘導アパルタミド抵抗性がん、AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-、および/またはAR-V12-誘導ビカルタミド抵抗性がん、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの態様において、試験サンプルは対象から得られる。試験サンプルは、STS阻害剤および抗アンドロゲン薬が対象に投与される前および/または後に得ることができる。適当なサンプルの非限定的な例としては、血液、血清、血漿、脳脊髄液、組織、唾液、および尿が挙げられる。いくつかの場合には、サンプルは正常組織を含む。他の場合には、サンプルはがん組織を含む。サンプルはまた、正常細胞およびがん細胞の組み合わせから構成されることもできる。
いくつかの態様において、参照サンプルが得られる。参照サンプルは、例えば、対象から得ることができ、正常組織を含むことができる。参照サンプルはまた、異なる対象および/または対象の集団からも得ることができる。いくつかの場合には、参照サンプルは、STS阻害剤および抗アンドロゲン薬が対象に投与される前および/または後に対象、異なる対象、または対象の集団から得られ、正常組織を含む。しかしながら、いくつかの場合には、参照サンプルはがん組織を含み、対象からおよび/または異なる対象もしくは対象の集団から得られる。
いくつかの態様において、1つまたは複数のバイオマーカーのレベルが試験サンプルおよび/または参照サンプルにおいて決定される。適当なバイオマーカーの非限定的な例としては、前立腺特異的抗原(PSA)、α-メチルアシル-CoAラセマーゼ(AMACR)、エンドグリン(CD105)、エングレイルド(engrailed)2 (EN-2)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、カベオリン-1、インターロイキン-6 (IL-6)、CD147、S100タンパク質ファミリーのメンバー(例えば、S100A2、S100A4、S100A8、S100A9、S100A11)、アネキシンA3 (ANXA3)、ヒトカリクレイン-2 (KLK2)、TGF-β1、β-マイクロセミノプロテイン(MSMB)、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PgR)、HER2、Ki67、サイクリンD1、およびサイクリンEが挙げられる。
前立腺特異的抗原(PSA)は、主に前立腺細胞によって産生されるタンパク質である。ほとんどのPSAは精液中に放出されるが、PSAの中には血中にも放出されるものがある。血中で、PSAは非結合かつ複合(cPSA)形態で存在する。従来の実験室試験は、非結合PSAおよび/または全(非結合および複合)PSAを測定することができる。PSAレベルの上昇は、良性前立腺肥大症(BPH)および前立腺の炎症によって引き起こされうるが、前立腺がんによっても引き起こされうる。PSAレベルを決定することはまた、PSA速度(すなわち、経時的なPSAレベルの変化)、PSA倍加時間(すなわち、どのくらいの速さでPSAレベルが2倍になるか)、PSA密度(すなわち、PSA濃度および前立腺容積(これは、例えば、超音波によって評価することができる)の比較)、ならびに年齢特異的PSA範囲の1つまたは複数の決定を含みうる。
典型的には、1つまたは複数の試験サンプル中の1つまたは複数のバイオマーカーのレベルは、1つまたは複数の参照サンプル中の1つまたは複数のバイオマーカーのレベルと比較される。バイオマーカーに応じて、正常対照または参照サンプルと比べた増加または減少は、がんの存在またはより高いがんのリスクを示すことができる。非限定的な例として、STS阻害剤および抗アンドロゲン薬が対象に投与される前および後に採取された試験サンプルにおける1つまたは複数のバイオマーカーのレベルが、対象から得られた正常組織、または異なる対象もしくは対象の集団から得られる正常組織のいずれかである参照サンプルにおける1つまたは複数のバイオマーカーのレベルと比較される。いくつかの場合には、バイオマーカーは血清であり、STS阻害剤および抗アンドロゲン薬が対象に投与される前に対象から採取された試験サンプルにおけるPSAのレベルは、参照サンプルにおけるPSAのレベルより高い。他の場合において、STS阻害剤および抗アンドロゲン薬の投与後に対象から得られた試験サンプルにおけるPSAのレベルは、投与の前に得られた試験サンプルにおけるPSAのレベルと比べて減少する。あるいは、別の非限定的な例として、投与後に対象から得られるサンプルと参照サンプルとの間のPSAレベルの差異は、投与の前に対象から得られるサンプルと参照サンプルにおけるPSAレベル間の差異よりも小さい(すなわち、試験サンプルにおいて測定されたレベルと参照サンプルにおいて測定されたレベルとの間の差異が減少または排除されるように、投与が試験サンプルにおけるPSAの減少をもたらす)。
参照サンプルまたは値と試験サンプルとの間の差異は、検出されるのに十分であるだけでよい。いくつかの態様において、試験サンプルにおけるバイオマーカー(例えばPSA)のレベルの増加、ゆえにがんの存在またはがんのリスクの増加は、バイオマーカーレベルが陰性対照と比較して少なくとも、例えば、約1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、または20倍高い場合に決定される。他の態様において、試験サンプルにおけるバイオマーカーのレベルの減少、ゆえにがんの存在またはがんのリスクの増加は、バイオマーカーレベルが陰性対照と比較して少なくとも、例えば、約1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、または20倍低い場合に決定される。
バイオマーカーレベルは、バイオマーカーに特異的な抗体の使用を含む、当技術分野において公知の任意の方法を用いて検出することができる。例示的な方法としては、非限定的に、PCR、ウエスタンブロット、ドットブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)法、ラジオイムノアッセイ(RIA)法、免疫沈降、免疫蛍光、FACS分析、電気化学発光、および多重ビーズアッセイ法(例えば、Luminexまたは蛍光マイクロビーズを用いた)が挙げられる。いくつかの場合には、核酸配列決定が利用される。
ある種の態様において、1つまたは複数のバイオマーカーのレベルの減少または増加の存在は、免疫アッセイ法またはPCR反応(例えば、定量的PCR)における検出可能なシグナル(例えば、ブロット、蛍光、化学発光、色、放射能)によって示される。この検出可能なシグナルを、対照サンプルからのシグナルまたは閾値と比較することができる。いくつかの態様において、試験サンプルにおけるバイオマーカーの検出可能なシグナルが、参照サンプルにおける抗体のシグナルまたは所定の閾値と比較して、少なくとも、例えば、約1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、または20倍低い場合に、存在の減少が検出され、がんの存在またはリスクの増加が示される。他の態様において、試験サンプルにおけるバイオマーカーの検出可能なシグナルが、参照サンプルにおける抗体のシグナルまたは所定の閾値と比較して、少なくとも、例えば、約1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、または20倍大きい場合に、存在の増加が検出され、がんの存在またはリスクの増加が示される。
VI. キット
対象におけるがんを予防または処置するためのキットも本明細書において提供される。キットは任意のがんを処置するのに有用であり、そのうちのいくつかの非限定的な例としては、前立腺がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、肺がん(例えば、中皮腫、肺腺がん)、食道がん、頭頸部がん、肉腫、黒色腫、甲状腺がん、CNSがん(例えば、神経芽細胞腫、神経膠芽腫)、慢性リンパ性白血病、および本明細書において記述される任意の他のがんが挙げられる。キットは同様に、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、去勢再発性、ホルモン抵抗性、薬物抵抗性、および転移性去勢抵抗性がんを処置するのに適している。
いくつかの態様において、キットはSTS阻害剤および抗アンドロゲン薬を含む。いくつかの他の態様において、キットは薬学的に許容される担体をさらに含む。特定の態様において、STS阻害剤は式I、II、および/またはIIIによる化合物である。
いくつかの態様において、抗アンドロゲン薬は非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、CYP17A1阻害剤、またはその組み合わせである。適当な非ステロイド性ARアンタゴニストは、ビカルタミド(カソデックス(Casodex)、コスデックス(Cosudex)、カルチド(Calutide)、カルミド(Kalumid))、フルタミド、ニルタミド、アパルタミド(ARN-509、JNJ-56021927)、ダロルタミド、エンザルタミド(イクスタンジ(Xtandi))、シメチジンおよびトピルタミドを含む。適当なCYP17A1阻害剤は、酢酸アビラテロン(ザイティガ(Zytiga))、ケトコナゾール、およびセビテロネルを含む。抗アンドロゲン薬の任意の組み合わせをキットにおいて用いることができる。
上記のさまざまな方法を実行するための材料および試薬は、方法の実行を容易にするためにキットで提供することができる。本明細書において使用される場合、「キット」という用語は、プロセス、アッセイ、分析、または操作を容易にする物品の組み合わせを含む。キットは、例えば、診断、予後診断、治療などを含む広範囲の用途において利用されうる。
キットは化学試薬および他の成分を含むことができる。さらに、キットは、非限定的に、キット使用者への説明書、サンプル収集および/もしくは精製のための装置および試薬、産物収集および/もしくは精製のための装置および試薬、STS阻害剤および/もしくは抗アンドロゲン薬を投与するための装置および試薬、バイオマーカーのレベルを決定するための装置および試薬、サンプルチューブ、ホルダ、トレイ、ラック、ディッシュ、プレート、溶液、緩衝液または他の化学試薬、標準化、正規化のために使用される適当なサンプル、および/または対照サンプルを含むことができる。キットは同様に、好都合な保管および安全な輸送のために、例えば、蓋を有する箱の中に包装することもできる。
いくつかの態様において、キットは同様に、バイオマーカーの検出のための陰性および陽性対照サンプルも含む。適当なバイオマーカーの非限定的な例としては、前立腺特異的抗原(PSA)、α-メチルアシル-CoAラセマーゼ(AMACR)、エンドグリン(CD105)、エングレイルド(engrailed)2 (EN-2)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、カベオリン-1、インターロイキン-6 (IL-6)、CD147、S100タンパク質ファミリーのメンバー(例えば、S100A2、S100A4、S100A8、S100A9、S100A11)、アネキシンA3 (ANXA3)、ヒトカリクレイン-2 (KLK2)、TGF-β1、β-マイクロセミノプロテイン(MSMB)、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PgR)、HER2、Ki67、サイクリンD1、およびサイクリンEが挙げられる。いくつかの場合には、1つまたは複数のバイオマーカーはPSAを含む。いくつかの態様において、陰性対照サンプルは、がんを有しない個体または個体群から得られる。他の態様において、陽性対照サンプルは、がんを有する個体または個体群から得られる。いくつかの態様において、キットは、試験生物学的サンプルにおける1つまたは複数のバイオマーカーの定量化レベルの評価を補助するために、サンプルにおける1つまたは複数のバイオマーカーの滴定曲線の作成用のサンプルを含む。
VII. 実施例
本発明を特定の実施例によってさらに詳細に記述する。以下の実施例は例示の目的のためだけに与えられ、いかなる方法によっても本発明を限定することは意図されない。当業者は、本質的に同じ結果を得るために変更または修正することができる種々の重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
実施例1. STSi化合物の合成
Si-1およびSi-2の合成:
STSi化合物であるSi-1およびSi-2の代表的な合成を以下に示す。エストロンをジトリフレート(1)に変換した。置換カルボキサミドのD環への挿入を選択することで化合物(2)が得られた。トリフレートの除去により(3)が得られ、(3)のスルファモイル化によりSi-1が得られた。Si-2 の合成は、エチル-イソプロピルアミンの代わりにジイソプロピルアミンを用いたことを除いてSi-1と同様であった。計10種のSTSi化合物(Si-1～Si-10)を合成したが、これらを図1Aおよび図1Bに示す。
Figure 2022506513000019
Si-8およびSi-9の合成:
STSi化合物であるSi-8の合成を以下のスキームに示す。エストロンのニトロ化により、位置異性体(a)および(b)の混合物が得られた。化合物(a)の還元によりアミン(c)が得られた。塩化トシルでのアミンの保護により、保護された化合物(d)が得られ、塩化スルフリルでさらに処理して、保護されたオキサチアゾリジンジオキシド(e)を得た。水性塩基による脱保護により、STSi化合物Si-8が得られた。化合物(b)を用い類似の合成を実施して、STSi化合物Si-9を得た。
Figure 2022506513000020
Figure 2022506513000021
実施例2. STSi活性研究
細胞増殖アッセイおよびクローン原性アッセイを用いて、STS阻害剤に対する前立腺がん細胞の感受性を試験した。STSおよびARの発現レベルを検出するために、定量的逆転写PCRおよびウエスタンブロッティングを実施した。STSに特異的なsiRNAを用いてSTSの発現が下方制御された。DHEAおよびアンドロゲンを含むステロイドプロファイルを、液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)によって分析した。4-メチルウンベリフェリルサルフェートアッセイにより蛍光マイクロタイタープレートリーダーを通じてSTS活性を決定した。PSA分泌をELISAによって決定し、PSA-ルシフェラーゼ活性をレポーターアッセイにより測定した。11種の強力なSTS阻害剤を合成し、特徴づけした。去勢再発VCaP異種移植腫瘍モデルにおいて2種の新規STS阻害剤のインビボでの効力を試験した。
STSは、CRPC患者および細胞において過剰発現されることが分かった。siRNAによるSTSの阻害は、細胞増殖およびARシグナル伝達を抑制することが示された。11種の潜在的なSTS阻害剤から選択された2種の新規小分子阻害剤(Si-1およびSi-2)は、STS活性ならびにC4-2BおよびVCaP細胞の増殖を阻害した。
Figure 2022506513000022
さらに、Si-1およびSi-2はAR発現およびその転写活性を有意に抑制したことから、Si-1およびSi-2によるSTS活性の阻害がARシグナル伝達を下方制御することが示唆された。Si-1とSi-2の両方が、再発VCaP腫瘍増殖および腫瘍ARレベルをインビボで有意に抑制した。さらに、Si-1はインビトロおよびインビボでエンザルタミド処置の効力を高めた。
実施例3. 前立腺がん細胞におけるSTSiの特徴づけ
STS酵素活性の阻害におけるSTSiの能力を評価するために、VCaP前立腺がん細胞を2種の合成STSiで処理し、STS酵素活性を測定した。活性アッセイは、Wolffら(Anal Biochem, 2003. 318(2): p. 276-284)によって記述されているように行われた。図2は、両方のSTSiが用量依存的にSTS酵素活性を有意に阻害したことを示している。図3は、VCaP細胞におけるSTS酵素活性に及ぼす他のSTSiの効果を示している。
実施例4. STSiは前立腺がん細胞増殖をインビトロで阻害する
前立腺がん細胞の増殖に及ぼすSTSiの効果を調べるために、C4-2B、LNCaP、DU145、PC3、CWR22rv1およびVCaP細胞を、漸増用量のSTSiで48時間処理し、細胞数をカウントした。図4に示されるように、Si-1およびSi-2は細胞増殖を用量依存的に阻害した。図5は、C4-2B細胞の増殖に及ぼす他のSTSiの効果を示す。抵抗性前立腺がん細胞の増殖に及ぼすSTSiの効果を調べるために、エンザルタミド抵抗性C4-2B MDVRおよびアビラテロン抵抗性C4-2BAbiR細胞をさまざまな用量の両方のSTSiで処理し、細胞数をカウントした。図6および図7に示されるように、STSiはC4-2BMDVRおよびC4-2BAbiR細胞の増殖を阻害するが、エンザルタミドまたはアビラテロンとの併用は、C4-2BMDVRおよびC4-2BAbiR細胞の両方において細胞増殖をさらに低下させた。
実施例5. STSiは前立腺がん腫瘍増殖をインビボで阻害する
これらの化合物がエンザルタミド/アビラテロン抵抗性腫瘍増殖をインビボで阻害するかどうかを判定するために、内因性STSを発現するVCaP腫瘍モデルを利用した。無傷のSCIDマウスにVCaP腫瘍を発生させ、腫瘍が80～100 mm3のサイズに達した後に動物を去勢した。この設定により、CRPC系である VCaPを去勢後に再発させ、STS阻害剤をその効力について試験することが可能とされた。図8Aに示されるように、去勢1週間後、VCaP腫瘍が再発し始め、Si-1およびSi-2 (25 mg/kg/d i.p.)による処置により、腫瘍の進行が有意に減少した。Si-1およびSi-2は、対照と比較して同様の腫瘍抑制(60%前後の腫瘍抑制)を示した(図8B～8C)。Si-1およびSi-2はともに、3週間の処置後に腫瘍重量を有意に減少させた(それぞれp=0.00155およびp=0.00061)。しかしながら、マウスの体重は対照群と比較して、Si-1およびSi-2処置によって影響を受けなかった(図8D)。血清PSAレベルも3週間の処置後に有意に減少した。図8Eに示されるように、3週間の処置時点で、対照群においては300 ng/mL のPSAが発現しており、Si-1はPSAを50%低下させ(p=0.00267)、Si-2はPSAを55%低下させた(p=0.000692)。IHCによるAR発現および腫瘍増殖も調べた。図8Eに示されるように、Si-1およびSi-2の両方が、VCaP腫瘍においてより少ないKi67およびAR染色を示した。再発したVCaP腫瘍は、強いAR核および細胞質染色を示した。しかしながら、Si-1およびSi-2は腫瘍AR発現を有意に抑制した。まとめると、これらのインビボの結果から、Si-1およびSi-2がインビボで優れた抗腫瘍効果を示したことがさらに確認される。
実施例6. STSiはエンザルタミド処置をインビトロおよびインビボで改善する
STS阻害がエンザルタミド処置を改善できるかどうかをさらに試験するために、VCaP細胞においてSi-1およびSi-2をエンザルタミドと組み合わせて試験した。図9Aに示されるように、エンザルタミドはインビトロでVCaP細胞の増殖をわずかに抑制し、細胞の増殖はSi-1およびSi-2の添加により低減された。Si-1またはSi-2とエンザルタミドとの組み合わせにより、細胞数がさらに低減された。図9Bに示されるように、AR転写活性も決定した。エンザルタミド処理は、VCaP細胞においてPSAルシフェラーゼ活性をわずかに減少させ、STSiはAR活性を抑制し、エンザルタミドとの組み合わせにより、AR転写活性をさらに低減した。AR発現は、ウエスタンブロットによっても決定された。図9Cに示されるように、エンザルタミド処理はAR発現を減少させ、Si-1およびSi-2の両方がAR発現を有意に減少させ、エンザルタミドとSi-1またはSi-2との組み合わせ処理はAR発現を完全に抑制した。
次に、VCaP腫瘍モデルを用いて併用療法の効力を検証した。図9D～Eに示されるように、エンザルタミド処置のみでは、腫瘍増殖がわずかに遅延されただけで、対照と非常に類似した腫瘍増殖曲線が生成された。Si-1は、腫瘍増殖および腫瘍重量を有意に抑制し、エンザルタミドと組み合わせると、腫瘍増殖をインビボでさらに抑制した。IHC染色から、エンザルタミドが再発VCaP腫瘍におけるKi67発現に影響を与えず、Si-1がKi67発現を有意に減少させるが、併用処置ではKi67発現がさらに低下することが確認された(図9F)。まとめると、これらのデータは、Si-1がエンザルタミド処置をインビボで改善したことを実証している。
実施例7. STSiは乳がん細胞増殖をインビトロで阻害する
乳がん細胞の増殖に及ぼすSTSiの効果を調べるために、MCF-7、MDA-MB-468およびMDA-MB-231細胞をさまざまな用量のSTSiで48時間処理し、細胞数をカウントした。図10に示されるように、Si-1およびSi-2は細胞増殖を用量依存的に阻害する。
実施例8. ニクロサミドスルファメートの合成
ニクロサミド(3.27 g, 0.01 mol)、トリエチルアミン(TEA) (15.4 ml, 0.11 mol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP) (0.25 g)を0℃でジクロロメタン(DCM, CH2Cl2) (120 ml)に溶解した。次に、クロロスルホンアミド (12.23 g, 0.105 mol)を反応混合物に加え、得られた溶液を0℃で30分間攪拌した。次に、溶液を水で洗浄し、ジクロロメタン層を得て、乾燥させ、蒸発させて、褐色がかった固体を得た。固体をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の純粋なニクロサミドスルファメート(0.64 g, 収率15.8%)を得た。
Figure 2022506513000023
実施例9. ニクロサミドスルファメートはWnt5Aシグナル伝達を阻害し、エンザルタミド処置を増強する
ニクロサミドは低い溶解性および経口バイオアベイラビリティに悩まされており、これは、ニクロサミドのフェノール性OH基とケトン基との間の分子内水素結合の形成に一部起因するものと考えられている。フェノール基はスルファメートに変換されて、経口投与後にステロイドスルファターゼにより切断されうるプロドラッグ・ニクロサミドスルファメート(Nic-S)を形成する。ニクロサミドスルファメート(Nic-S)は、Wnt5A発現を阻害し(図12B)、明らかな毒性なしにインビトロおよびインビボでエンザルタミド処置を相乗的に増強することが分かった(図12A、C、D)。
明確さおよび理解を目的に例示および実例によっていくらか詳述してきたが、当業者は、ある種の変更および修正を添付の特許請求の範囲内で実践できることを理解するであろう。さらに、本明細書において提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み入れられるのと同じ程度まで、参照によりその全体が組み入れられる。

Claims (35)

  1. 式Iによる化合物、または薬学的に許容されるその塩:
    Figure 2022506513000024
    式中:
    R1は-X(SO2)Y-であり;
    XはOでありかつYはNHであるか、または、XはNHでありかつYはOであり;
    R1は、それが結合しているフェニル基の2つの炭素と組み合わされて、オキサチアゾリジンジオキシドを形成する。
  2. 式Iaによる構造：
    Figure 2022506513000025
    を有する、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. 以下：
    Figure 2022506513000026
    である、請求項2記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  4. 式Ibによる構造：
    Figure 2022506513000027
    を有する、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  5. 以下：
    Figure 2022506513000028
    である、請求項4記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. 式IIIによる化合物、または薬学的に許容されるその塩:
    Figure 2022506513000029
    式中:
    R1およびR2は各々独立して、水素またはC1～6アルキルであり;
    R3、R4、およびR5は各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1～6アルキル、またはC1～6アルコキシであり;
    R6、R7、R8、R9、およびR10は各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、-NH3、-NO2、-CN、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはC1～6アルコキシであり;
    R11は結合、C1～6アルキレン、NR12、またはOであり;
    R12は水素またはC1～6アルキルである。
  7. 式IIIaによる構造：
    Figure 2022506513000030
    を有する、請求項6記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. R1およびR2が水素であり;
    R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10が各々独立して、水素、ハロゲン、または-NO2である、
    請求項7記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  9. R1およびR2が水素であり;
    R3、R4、およびR5のうちの1つがハロゲンであり、かつR3、R4、およびR5のうちの2つが水素であり;
    R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの1つがハロゲンであり、R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの1つが-NO2であり、かつR6、R7、R8、R9、およびR10のうちの3つが水素である、
    請求項6～8のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. R1およびR2が水素であり;
    R3、R4、およびR5のうちの1つがクロロであり、かつR3、R4、およびR5のその他が水素であり;
    R6、R7、R8、R9、およびR10のうちの1つがクロロであり、R6、R7、R8、R9、およびR10のもう1つが-NO2であり、かつR6、R7、R8、R9、およびR10のその他が水素である、
    請求項6～9のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  11. 以下：
    Figure 2022506513000031
    である、請求項6～10のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  12. 請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  13. 抗アンドロゲン薬をさらに含む、請求項12記載の薬学的組成物。
  14. 抗アンドロゲン薬が、エンザルタミド、アビラテロン、ビカルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項13記載の薬学的組成物。
  15. 請求項2～11のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  16. 抗アンドロゲン薬をさらに含む、請求項15記載の薬学的組成物。
  17. 抗アンドロゲン薬と、式IIによる化合物:
    Figure 2022506513000032
    または薬学的に許容されるその塩とを含む、薬学的組成物であって、
    式中:
    破線は単結合または二重結合を表し;
    R20は-O(SO2)NR23R24-であり、それが結合しているフェニル基の2つの炭素と組み合わされて、4員～10員ヘテロシクリルを形成する、または
    R20は-O(SO2)NR23R25であり;
    R21、R22、R23、およびR25は各々独立して、水素またはC1～6アルキルであり;
    R24は結合、C1～6アルキレン、またはC1～6アルケニレンである、薬学的組成物。
  18. 化合物が式IIaによる構造:
    Figure 2022506513000033
    を有する、請求項17記載の薬学的組成物。
  19. R20が-O(SO2)NR23R24-であり、かつR24がC1～6アルキレンまたはC1～6アルケニレンである、請求項17または請求項18記載の薬学的組成物。
  20. R20が、それが結合しているフェニル基の2つの炭素と組み合わされて、オキサチアジンジオキシドまたはジヒドロ－オキサチアジンジオキシドを形成する、請求項17～19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  21. R20が-O(SO2)-NR23R25である、請求項17または請求項18記載の薬学的組成物。
  22. R21が水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり; かつ
    R22が水素、プロピル、またはイソプロピルである、
    請求項17～21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  23. ステロイドスルファターゼ阻害剤化合物が、以下:
    Figure 2022506513000034
    からなる群より選択される、請求項17～22のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  24. 抗アンドロゲン薬が、エンザルタミド、アビラテロン、ビカルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16～23のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  25. 障害を処置する方法であって、
    それを必要とする対象に請求項1～11のいずれか一項記載の化合物の治療有効量、または請求項12～24のいずれか一項記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階
    を含む、方法。
  26. 障害ががんである、請求項25記載の方法。
  27. がんが、アンドロゲン非依存性がん、転移性がん、去勢抵抗性がん、去勢再発がん、ホルモン抵抗性がん、転移性去勢抵抗性がん、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項26記載の方法。
  28. がんが前立腺がんまたは乳がんである、請求項26または27記載の方法。
  29. がんが前立腺がんである、請求項26～28のいずれか一項記載の方法。
  30. 式Iの化合物または式IIIの化合物が投与され、かつ
    方法が、対象に抗アンドロゲン薬を投与する段階をさらに含む、
    請求項25～29のいずれか一項記載の方法。
  31. 式IIの化合物と、抗アンドロゲン薬とを含む組成物が投与される、請求項25～29のいずれか一項記載の方法。
  32. 抗アンドロゲン薬が、エンザルタミド、アビラテロン、ビカルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項25～31のいずれか一項記載の方法。
  33. 対象から得られた試験サンプルにおける1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを決定する段階
    をさらに含む、請求項25～32のいずれか一項記載の方法。
  34. 1つまたは複数のバイオマーカーが前立腺特異的抗原(PSA)を含む、請求項33記載の方法。
  35. 請求項1～11のいずれか一項記載の化合物、または請求項12～24のいずれか一項記載の薬学的組成物の投与が、投与の前に対象から得られた試験サンプルにおけるPSAのレベルと比較して、投与対象から得られた試験サンプルにおけるPSAのレベルの減少をもたらす、請求項34記載の方法。
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US6288050B1 (en) * 1997-07-18 2001-09-11 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
KR20110028554A (ko) * 2002-06-06 2011-03-18 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 Ｏ-치환 히드록시아릴 유도체
AU2003272964A1 (en) * 2002-10-09 2004-05-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for hormone-dependent cancer
US9464065B2 (en) * 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN110305045A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 成都海创药业有限公司 一种酰胺类化合物及其在治疗癌症中的用途

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