JP2022506044A - 嚢胞性線維症を治療するためのアミノ酸組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年10月30日に出願の米国仮出願第62/752,847号の優先権を主張するものであり、その全体は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、ASCIIフォーマットで電子提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列リストを含む。2019年10月25日に作成された前記ASCIIコピーは、174821-013301PCT_SL.txtと命名され、サイズが25,987バイトである。
細胞質から細胞膜への嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス(CFTR)タンパク質の転位を増加させるのに有用なアミノ酸組成物が本明細書に記載される。細胞膜中のCFTRの濃度を増加させる、塩化物イオン輸送を増加させる、および水の輸送を増加させる方法も提示される。本明細書に記載の組成物及び方法は、CFTRタンパク質に1以上の変異を保有する対象における嚢胞性線維症を治療するのに有用である。嚢胞性線維症の治療及び嚢胞性線維症の治療のための薬剤の調製のためのこれらの組成物の使用も、本明細書に包含される。
嚢胞性線維症(CF)は、CFTR合成の低下若しくは欠如、タンパク質の誤折り畳み及び/又はチャネル機能不全によって引き起こされる遺伝性劣性疾患であり、塩化物分泌の減少、ナトリウム吸収(ENaC)の増加、並びに気道、腸及び膵臓上皮細胞における流体ホメオスタシスの障害をもたらす。CFは、肺、肝臓、膵臓、腎臓、及び腸に影響を及ぼし得る最も一般的な致死的な遺伝的障害である。嚢胞性線維症は、常染色体劣性様式で遺伝し、各親は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス(CFTR)タンパク質をコードする遺伝子の少なくとも1つの対立遺伝子に変異を担持し、4人の子孫のうちの1人がCFTR遺伝子の2つの変異コピー(例えば、対立遺伝子)を担持する。そのため、患者の75%超は、2歳までに嚢胞性線維症と診断される(1)。嚢胞性線維症で生活している人々の寿命は近年増加しているが、生存の年齢の中央値は現在約40年である。現在の治療は、肺感染の危険性の増加及び栄養状態の不良を管理するように設計された負担のある支持療法を伴う場合が多い。加えて、CFの基礎的な遺伝的原因を治療する小分子療法が最近承認されたが、これらの治療は、最も一般的なCFTR変異であるPhe508delに対して有効性が少なく、患者当たり年間300,000ドルを超える法外な費用がかかる(2)。
第1の態様では、本発明は、遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であるという条件で、遊離アミノ酸としてシステイン及びプロリンと、グリシン、チロシン及びリジンからなる群から選択される少なくとも1つの追加の遊離アミノ酸とを含む製剤を提供する。
一実施形態では、製剤は水をさらに含む。
さらなる態様では、本発明は、薬剤としての使用のために、上記の製剤を提供する。
本発明のさらなる態様では、上記の医薬製剤と、対象に投与するための説明書又は生体試料を製剤と接触させるための説明書とを含むキットが提供される。
本開示で使用される様々な用語に関連する説明及び特定の情報は、本明細書に便宜のために収集される。
CFは、ヨーロッパ系の人々の間で、毎年2,500人の新生児中1人~3,500の新生児人中1人に影響を与える最も一般的な致死的劣性遺伝性疾患である。CFは、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)遺伝子における変異によって引き起こされ、CFTR合成の低下若しくは欠如、タンパク質の誤折り畳み及び/又はチャネルの機能不全をもたらし、塩化物分泌の減少、ナトリウム吸収(ENaC)の増加、並びに気道、小腸及び膵臓上皮細胞内の流体ホメオスタシスの障害につながる。CFTR遺伝子は、複数の組織で発現される。CFは、呼吸器、胃腸、膵臓、及び肝胆道系を含むマルチシステム病理を特徴とする。主な罹患率及び死亡率は、慢性肺感染及び炎症に関連する。
本明細書に提供される組成物は、細胞質から細胞膜への野生型CFTRタンパク質と変異体CFTRタンパク質の両方の転位を増加させる。特に、本明細書に記載の組成物は、細胞膜上のPhe508del CFTRタンパク質の数を増加させるのに特に有効であり、上皮細胞からのより多くの塩化物イオン及び水の分泌をもたらして、嚢胞性線維症の特徴である、厚い粘液の形成を克服する。
本開示は、細胞質から細胞膜への嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)タンパク質の転位を増加させるために使用するための組成物を提供する。一般に、いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、CFTRタンパク質における変異(例えば、Phe508del)は、正しいプロセシング、折り畳み、及び/又は細胞膜への輸送を妨害し、細胞膜上のより少ないCFTRタンパク質の数、および変異したCFTRタンパク質を発現する細胞での損なわれた塩化物イオン輸送機能をもたらすことがある。損なわれた塩化物イオン輸送は、不均衡な浸透プロファイルを生じ、その結果、水は、塩化物イオンの異常に高い細胞内濃度により、浸透を介して変異したCFTRタンパク質を発現する細胞から引き出されない。これは、嚢胞性線維症の特徴である、細胞を覆う厚い粘液層の形成をもたらす。
上記のように、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)タンパク質を通る塩化物イオンの流れは、細胞及び周囲の粘膜での、特に肺及び小腸での流体レベルの維持に重要である。CFTRのプロセシング、折り畳み、及び細胞膜への輸送を破壊するCFTRタンパク質内の変異(例えば、Phe508del)は、細胞膜上で機能するCFTRタンパク質のより少ない数をもたらす。生物学的結果は、上皮細胞層を覆う厚い粘液層の蓄積であり、細菌の増殖を促進し、上皮細胞が周囲の流体から栄養素を得るのを防害する。最終的には、嚢胞性線維症などの呼吸及び肺の疾患が、1以上のCFTR遺伝子変異を保有する患者において発症し得る。
対象は、例えば、肺疾患に罹患しているヒトであり得る。ある実施形態では、対象は嚢胞性線維症に罹患している。ある実施形態では、嚢胞性線維症の基礎となる遺伝的原因は、CFTR遺伝子の1以上の対立遺伝子におけるPhe508del変異であり得る。ヒトはまた、とりわけ、細菌感染、ウイルス感染、喘息、及び慢性呼吸不全などの嚢胞性線維症と同時に起こる場合が多いさらなる合併症に罹患し得る。そのため、本明細書に開示されるアミノ酸を含む組成物はまた、嚢胞性線維症を有する対象における症状及び他の合併症を管理することにおいて有用であり得る。
上述したように、本明細書に記載のアミノ酸を含む組成物は、細胞膜へのCFTRの転位を効果的に増加させる。特に、本明細書に記載のアミノ酸を含む組成物は、細胞膜への変異体(例えば、Phe508del)CFTRの転位を効果的に増加させることができる。組成物は、細胞膜上のCFTRタンパク質の数の増加をもたらし、膜過分極及び膜貫通水輸送を維持するために上皮細胞膜を横切る塩化物イオン輸送を増加させるための方法を提供する。これらの組成物は、嚢胞性線維症などの肺疾患、又は膵臓及び小腸の中の細胞などの他の上皮細胞における流体輸送の調節不全に起因する疾患の治療に有用である。
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MQRSPLEKASVVSKLFFSWTRPILRKGYRQRLELSDIYQIPSVDSADNLSEKLEREWD RELASKKNPKLINALRRCFFWRFMFYGIFLYLGEVTKAVQPLLLGRIIASYDPDNKEE RSIAIYLGIGLCLLFIVRTLLLHPAIFGLHHIGMQMRIAMFSLIYKKTLKLSSRVLDKISI GQLVSLLSNNLNKFDEGLALAHFVWIAPLQVALLMGLIWELLQASAFCGLGFLIVLA LFQAGLGRMMMKYRDQRAGKISERLVITSEMIENIQSVKAYCWEEAMEKMIENLRQ TELKLTRKAAYVRYFNSSAFFFSGFFVVFLSVLPYALIKGIILRKIFTTISFCIVLRMAV TRQFPWAVQTWYDSLGAINKIQDFLQKQEYKTLEYNLTTTEVVMENVTAFWEEGFG ELFEKAKQNNNNRKTSNGDDSLFFSNFSLLGTPVLKDINFKIERGQLLAVAGSTGAG KTSLLMVIMGELEPSEGKIKHSGRISFCSQFSWIMPGTIKENIIGVSYDEYRYRSVIKAC QLEEDISKFAEKDNIVLGEGGITLSGGQRARISLARAVYKDADLYLLDSPFGYLDVLT EKEIFESCVCKLMANKTRILVTSKMEHLKKADKILILHEGSSYFYGTFSELQNLQPDFS SKLMGCDSFDQFSAERRNSILTETLHRFSLEGDAPVSWTETKKQSFKQTGEFGEKRK NSILNPINSIRKFSIVQKTPLQMNGIEEDSDEPLERRLSLVPDSEQGEAILPRISVISTGPT LQARRRQSVLNLMTHSVNQGQNIHRKTTASTRKVSLAPQANLTELDIYSRRLSQETG LEISEEINEEDLKECFFDDMESIPAVTTWNTYLRYITVHKSLIFVLIWCLVIFLAEVAAS LVVLWLLGNTPLQDKGNSTHSRNNSYAVIITSTSSYYVFYIYVGVADTLLAMGFFRG LPLVHTLITVSKILHHKMLHSVLQAPMSTLNTLKAGGILNRFSKDIAILDDLLPLTIFDF IQLLLIVIGAIAVVAVLQPYIFVATVPVIVAFIMLRAYFLQTSQQLKQLESEGRSPIFTH LVTSLKGLWTLRAFGRQPYFETLFHKALNLHTANWFLYLSTLRWFQMRIEMIFVIFFI AVTFISILTTGEGEGRVGIILTLAMNIMSTLQWAVNSSIDVDSLMRSVSRVFKFIDMPT EGKPTKSTKPYKNGQLSKVMIIENSHVKKDDIWPSGGQMTVKDLTAKYTEGGNAIL ENISFSISPGQRVGLLGRTGSGKSTLLSAFLRLLNTEGEIQIDGVSWDSITLQQWRKAF GVIPQKVFIFSGTFRKNLDPYEQWSDQEIWKVADEVGLRSVIEQFPGKLDFVLVDGG CVLSHGHKQLMCLARSVLSKAKILLLDEPSAHLDPVTYQIIRRTLKQAFADCTVILCE HRIEAMLECQQFLVIEENKVRQYDSIQKLLNERSLFRQAISPSDRVKLFPHRNSSKCKS KPQIAALKEETEEEVQDTRL(配列番号2)。
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例について記載する。本出願に記載の実施例は、本明細書に提供される方法、組成物、及びシステムを例示するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
細胞培養のためのUssingチャンバー装置:EM-CSYS-8Ussingチャンバーシステム、P2300チャンバー、P2302スライダー、VCC MC8マルチチャネル電圧/電流クランプ、P2020電極、及びDM MC6単一チャネル電極入力モジュール及びDummy膜(Physiologic Instruments,San Diego,CA)。
本明細書に記載されるのは、頂端膜上でCFTRを増加させること及びENaCの発現及び活性を低下させることにより塩化物分泌を刺激しかつENaC活性を減少させることができる、製剤中の選択アミノ酸(AA)又はそれらの組み合わせである。AA製剤を、変異CFTRΔF508を有する初代ヒト気管支上皮細胞(HBEC)で試験した。細胞を、CF及び非CF患者から得た。細胞を、培養皿で80%コンフルエントに増殖させ、それらをスナップウェル透過性インサートに移した。細胞を十分に成長させ、空気-培地界面で約30日間、透過性細胞培養支持体中で分化させた。その後、経上皮電流及び抵抗を測定するために、細胞をUssingチャンバーで検討した。
材料及び方法
細胞モデル:完全に分化した初代正常ヒト気管支上皮細胞(HBEC)、及びホモ接合性CFTRΔF508HBEC(CF細胞)を、28~40日間、気液界面にて、スナップウェル上で培養した。
1.30分のベースライン電流
2.6μMのベンザミル(1μL、M)-15分
3.10μMのフォルスコリン(1μL、M/S)+3μMのGLPG1837(1μL、M)を含んで又は含まず-15分
4.20μMのCFTR Inh 172(2μL、M/S)-15分
5.10μMのCaCC Inh AO1(1μL、M)-10分
6.20μMのブメタニド(2μL、S)-15分
図5~9は、選択AA組み合わせが、細胞膜チャネル機能を修正及び/又は変更することによりCFTRΔF508HBECにおける機能不全の塩化物及びナトリウムチャネル活性を改善できることを示す。これらの製剤は、CFTRΔF508変異を有する患者における既存のケアの標準をうまく補完できた。
背景:嚢胞性線維症を有する患者において、ホモ接合性F508del変異はCFTRタンパク質の誤折り畳み、欠陥のある輸送及び異常なゲーティングを引き起こし、塩化物分泌を減少させ、これは慢性気道炎症及び感染をもたらす。CFTRの誤った折り畳み/輸送を修正する小分子(VX809及びVX661)と、CFTRゲーティングを増強する小分子(VX770)の組み合わせは、準最適な薬物効力及び副作用を有するF508delでの患者の治療のために承認されている。本発明者らは、欠陥のあるCFTRの輸送、及びホモ接合性F508del(HBEC-F50del)を有する初代ヒト気管支上皮細胞における塩化物分泌の増加において、VX809/VX770又はVX661/VX770単独での治療と、CF5AA-3の効率又は相加的効率を比較した。
AAに浸漬したHBEC-F508delは、細胞がDMSO(10.7±0.2μA対1.4±0.1μA対2.1±0.1μA)で前処理されるか、C18(11.1±0.2μA対1.6±0.1μA対2.1±0.1μA)で前処理されるか、又はVX661(10.8±0.3μA対1.5±0.2μA対2.0±0.2μA)で前処理されるかに関わらず、ビヒクル又はNCと比較した場合に有意により高い基底陰イオン電流を示した。GLPG1837による刺激は、電流のわずかな増加を引き起こし、C18-AAでのピークは12.7±0.4μAであった。陰イオン電流は、C18及びVX661で前処理し、かつフォルスコリン及びGLPG1837で刺激したHBEC-F508delで有意により高く、VX661-ビヒクルでの7.9±0.7μAと比較して、VX661-AAでのピークは14.8±0.4μAであった。AAの存在下で、CFTRは、刺激電流(60%)に最も寄与した一方で、AAはまた、TMEM16A(16%)及び他のブメタニド感受性塩化物チャネル(24%)を活性化した。36Clを使用したフラックス研究は、従来の処置に関係なくビヒクル又はNCと比較してAAに浸漬したHBECF508del中の塩化物分泌の増加を裏付けた(図14)。CFTR膜の発現(c-バンド)は、補正剤の有無にかかわらずAAで増加した:それぞれ、6(任意の単位)(DMSO-ビヒクル)から9(C18-ビヒクル)、及び8(DMSO-AA)から12(C18-AA)。図14を参照されたい。
CFの動物モデル
遺伝子改変ラットモデルをこのプロトコルで使用する。このモデルは、その嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)遺伝子に対する変化を有する。このラットモデルは、挿入される共通の患者変異G551Dを有する、CFTR遺伝子のヒトバージョンを有し、それによりそれはG551D変異(クラスIII)を有するヒト化CFTRタンパク質(hCFTR)になる。このラットモデルは、本明細書及び当技術分野でhG551Dと呼ばれる。嚢胞性線維症の他の動物モデルと同様に、約40%のhG551Dラットは、6週齢までに腸閉塞を示す。腸閉塞のいくつかの症例は、水によるGo-LYTELYの投与、及び水和のために食品に添加されるDietGelで防ぐことができる。さらに、CFノックアウト(KO)ラットは、咀嚼することをより困難にさせ得る不正咬合を含む、歯の異常を発症する。したがって、ラットは、柔らかくしたラット用食物を週3回与えられる。罹患したラットはまた、それらの歯を整え、摂食を容易にし、罹患率又は死亡率を防止する必要性について監視される。
請求項において、「1つ(a)」、「1つ(an)」、及び「その」などの冠詞は、逆のことが示されない限り、又は特に文脈から明らかでない限り、1つ又は2以上を意味し得る。グループの1以上のメンバーの間に「又は」を含む請求項又は説明は、逆のことが示されない限り、又は特に文脈から明らかでない限り、グループメンバーの1つ、2以上、又は全てが所与の生成物若しくは過程で提供されるか、使用されるか、又はそうでなければ関連する場合に、満足するものとみなされる。本発明は、グループのたった1つのメンバーが、所与の生成物若しくは過程で提供されるか、使用されるか、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。本発明は、グループメンバーの2以上又は全てが、所与の生成物若しくは過程で提供されるか、使用されるか、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。
参考文献
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Claims (51)
- a)遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であるという条件で、
遊離アミノ酸として各々治療的有効量のシステイン及びプロリンとグリシン、チロシン及びリジンからなる群から選択される治療的有効量の少なくとも1つの追加の遊離アミノ酸とから本質的になる医薬活性成分、並びに
必要に応じて、
b)少なくとも1つの医薬的に不活性な成分
を含む医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸が、L-アミノ酸である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤が、医薬的に不活性な成分として水をさらに含む、請求項1又は請求項2に記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つの医薬的に不活性な成分が、医薬として許容される担体、緩衝剤、電解質、アジュバント、又は賦形剤を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤が、システイン、プロリン以外の遊離アミノ酸とグリシン、チロシン及びリジンからなる群から選択される少なくとも1つの追加のアミノ酸を含まない、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤が、
前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であるという条件で、
遊離アミノ酸としてシステイン及びプロリンと、
グリシン、チロシン及びリジンからなる群から選択される1以上の追加の遊離アミノ酸
から本質的になる、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が
前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であるという条件で、
遊離アミノ酸としてシステイン及びプロリンと、
グリシン、チロシン及びリジンからなる群から選択される1以上の追加の遊離アミノ酸
からなる、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であるという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミノ酸としてシステイン、プロリン及びグリシンと、
必要に応じてチロシン及びリジンからなる群から選択される1以上の追加の遊離アミノ酸、を含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなる、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であり、かつ他の遊離アミノ酸が存在しないという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン及びグリシンを含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなる、請求項8に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であるという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン及びチロシンと、
必要に応じてグリシン及びリジンからなる群から選択される1以上の追加の遊離アミノ酸、を含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなる、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であり、かつ他の遊離アミノ酸が存在しないという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン及びチロシンを含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなる、請求項10に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であるという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン及びリジンと、
必要に応じてグリシン及びチロシンからなる群から選択される1以上の追加の遊離アミノ酸、を含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなる、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であり、かつ他の遊離アミノ酸が存在しないという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン及びリジンを含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなる、請求項12に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であるという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン、グリシン及びチロシンを含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなりかつ
必要に応じて追加的に遊離アミノ酸としてリジンを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であり、かつ他の遊離アミノ酸が存在しないという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン、グリシン及びチロシンを含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなる、請求項14に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であるという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン、グリシン及びリジンを含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなりかつ
必要に応じて追加的に遊離アミノ酸としてチロシンを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であり、かつ他の遊離アミノ酸が存在しないという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン、グリシン及びリジンを含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなる、請求項16に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であるという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン、リジン及びチロシンを含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなりかつ
必要に応じて追加的に遊離アミノ酸としてグリシンを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であり、かつ他の遊離アミノ酸が存在しないという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン、リジン及びチロシンを含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなる、請求項18に記載の医薬製剤。 - 前記遊離アミノ酸の少なくとも1つがL-アミノ酸であるという条件で、
前記医薬製剤が、遊離アミン酸としてシステイン、プロリン、グリシン、チロシン及びリジンを含むか、それらからなるか又は本質的にそれらからなる、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記製剤が、他の遊離アミノ酸を含まない、請求項20に記載の製剤。
- 前記医薬製剤が無菌である、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤が、経腸、肺、吸入、鼻腔内、又は舌下の経路による投与用に製剤化される、請求項1~22のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 医薬としての使用のための、請求項1~23のいずれか一項に記載の製剤。
- 嚢胞性線維症の治療における使用のための、請求項46に記載の製剤。
- 嚢胞性線維症の治療のための医薬の製造における請求項1~23のいずれか一項に記載の製剤の使用。
- 嚢胞性線維症に罹患した対象を治療するための方法であって、請求項1~23のいずれか一項に記載の製剤を嚢胞性線維症に罹患した対象に投与することを含み、
前記投与することが、嚢胞性線維症の少なくとも1つの症状を低減する、方法。 - 前記対象が、野生型CFTRを発現する、請求項25~27のいずれか一項に記載の使用のための製剤、使用、又は方法。
- 前記対象が、CFTR遺伝子に変異を有する、請求項25~28のいずれか一項に記載の使用のための製剤、使用、又は方法。
- 前記対象が、野生型CFTRと変異体CFTRを発現する、請求項25~29のいずれか一項に記載の使用のための製剤、使用、又は方法。
- 前記対象が、野生型CFTRのアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は少なくとも99.5%同一であるCFTRタンパク質が存在する嚢胞性線維症に罹患しており、野生型CFTR配列が、配列番号1を含む、請求項25~30のいずれか一項に記載の使用のための製剤、使用、又は方法。
- CFTR中の変異が、Gly542X、Gly551Asp、Arg553X、Arg117His、120del23、Phe508del、又はそれらの組み合わせを含み、Xが、任意のアミノ酸である、請求項29~31のいずれか一項に記載の使用のための製剤、使用、又は方法。
- 前記CFTRが、Phe508del CFTR変異体である、請求項32に記載の使用のための製剤、使用、又は方法。
- 追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項25~33のいずれか一項に記載の使用のための製剤、使用、又は方法。
- 前記追加の治療剤が、小分子薬物、タンパク質薬物、核酸薬物、又はそれらの組み合わせの少なくとも1つを含む、請求項34に記載の使用のための製剤、使用、又は方法。
- 前記追加の治療剤が、CFTR増強剤、CFTR補正剤、CFTRリードスルー剤、又はそれらの組み合わせの少なくとも1つである、請求項34又は請求項35に記載の使用のための製剤、使用、又は方法。
- 前記追加の治療剤が、CFTR増強剤である、請求項36に記載の使用のための製剤、使用、又は方法。
- CFTR増強剤が、アイバカフトールである、請求項37に記載の使用のための製剤、使用、又は方法。
- 請求項22又は請求項23に記載の医薬製剤;及び
対象に投与するための又は生体試料を前記製剤と接触させるための説明書、
を含むキット。 - 少なくとも1つの細胞の細胞膜上に存在する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)タンパク質の数を増加させるための方法であって、
請求項22又は請求項23に記載の有効量の医薬製剤と前記少なくとも1つの細胞を接触させること
を含み、
前記接触させることが、CFTRの折り畳み又は前記細胞膜へのCFTRの輸送の少なくとも1つを促進し、それにより前記細胞の前記細胞膜上に存在するCFTRタンパク質の数を増加させる、方法。 - 前記細胞膜上の前記野生型CFTRタンパク質の数が、増加する、請求項40に記載の方法。
- 前記細胞膜上の変異体CFTRタンパク質の数が、増加する、請求項40又は請求項41に記載の方法。
- 前記細胞膜上の野生型CFTRのアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は少なくとも99.5%同一であるCFTRタンパク質の数が、増加し、前記野生型CFTRが、配列番号1を含む、請求項40~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CFTRタンパク質の1以上が、Gly542X、Gly551Asp、Arg553X、Arg117His、120del23、Phe508del、又はそれらの組み合わせを含み、Xが、任意のアミノ酸である、請求項40~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CFTRタンパク質の1以上が、前記Phe508del変異を含む、請求項44に記載の方法。
- 前記細胞の前記細胞膜上に存在するCFTRタンパク質の数を増加させることが、前記細胞からの増加された塩化物イオン輸送により検出される、請求項40~45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞の前記細胞膜上に存在するCFTRタンパク質の数を増加させることが、前記細胞からの増加された水輸送と関連付けられる、請求項40~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、上皮細胞である、請求項40~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記上皮細胞が、肺上皮細胞である、請求項48に記載の方法。
- 前記肺上皮細胞が、気管支上皮細胞である、請求項49に記載の方法。
- 前記気管支上皮細胞が、嚢胞性線維症に罹患した対象から単離される、請求項50に記載の方法。
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