JP2022503685A - 抗cd19抗体及びナチュラルキラー細胞を含む、腫瘍を治療する薬学的組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、CD19に特異的な抗体及びナチュラルキラー細胞、またはそれらの組み合わせを用いる併用療法を提供することである。
調製例1 細胞株、初代細胞及び培養条件
Raji及びRamos細胞株(ヒトバーキットリンパ腫細胞株)は、American Type Culture Collection(ATCC、USA)で得た。Raji及びRamos細胞株は、10%ウシ胎仔血清(FBS)及び2mmol/Lのグルタミンを添加したRPMI1640培地に保存した。NK細胞に関して、末梢血単核細胞(PBMC)を健康なドナーからランダムに単離し、NK細胞を上述の方法で適正製造基準(GMP)条件下で拡大培養した(MG4101、Green Cross Labcell Corporation)。簡潔に述べると、CD3+T細胞がほぼ完全に除去されたPBMCを、1%自己血漿、放射線(2,000rad)を照射した5×106細胞/mLの自家PBMC、CD3の10ng/mLのモノクローナル抗体(OKT3、eBioscience)及び500IU/mLのIL2(Proleukin)を含むCellGro SCGM無血清培地(Cellgenix)に拡大培養した。NK細胞の培養中に、2~3日ごとに500IU/mLのIL2を培地に加えた。
CD19に特異的な抗体であるMOR208は、MorphoSys AG(Germany)から得た。リツキシマブ(抗CD20抗体)は、Rocheで購入した。細胞ごとに結合したMOR208またはリツキシマブ抗体として決定した抗原発現量は、メーカーの指示に従ってフローサイトメトリー(Quantibrite kit、BD Biosciences)で測定した。Raji及びRamosの細胞あたりのMOR208結合部位の数は、それぞれ56,702及び27,772である。Raji及びRamosの細胞あたりのリツキシマブ結合部位の数は、それぞれ59,974及び168,253である。
標的細胞を30uMカルセイン-アセトキシメチルエステル(カルセイン-AM、Molecular Probe)で37℃で1時間標識した。洗浄後、標識した標的細胞を、ウェル当たり1×104細胞で96ウェルプレートに分注した。モノクローナル抗体(MOR208、リツキシマブ、または対照である無関係の抗体)を(0.001ng/mLと10ug/mLの間の濃度で)標的細胞に添加した。MG4101を回収し、洗浄し、3:1(E/T)の比率で標的細胞に添加した。2時間後、プレートを2,000rpmで3分間回転させ、100uLの上清を収集した。次に、蛍光マイクロプレートリーダー(Victor3、Perkin Elmer)を用いて蛍光値(OD480/535nm)を測定し、放出されたカルセインの量を測定した。放出されたカルセインの具体的な量は、次の式を用いて算出した。
最大の溶解値は、1%トリトンX-100で達成した。
調製例4.1 SCIDマウスにおけるRamos異種移植モデルの確立
Ramos細胞(マウス当たり1x105、5x105または10x105)をPBSに懸濁させ、SCIDマウスに静脈内注射した。動物は、疾患、後肢麻痺または死亡の兆候について毎日モニターした。
Ramos細胞(マウス当たり1×106)をPBSに懸濁させ、SCIDマウスに静脈内注射した(0日目)。MOR208は、3、6、10、13、17及び20日目に、様々な濃度(20、60、または200ug/100uL/ヘッド)で静脈内注射で投与した。動物は、疾患、後肢麻痺または死亡の兆候について毎日モニターした。
Ramos細胞(マウス当たり1×106)をPBSに懸濁させ、SCIDマウスに静脈内注射した(0日目)。MG4101は、4、7、11、14、18及び21日目に、種々な濃度(1、2、または5×107/400μL/ヘッド)で静脈内注射で投与した。動物は、疾患、後肢麻痺または死亡の兆候について毎日モニターした。
Ramos細胞(マウス当たり1×106)をPBSに懸濁させ、SCIDマウスに静脈内注射した(0日目)。マウスを6群に分け、以下の通りに適合させた。
ii)MG4101の静脈内注射(2x107/400uL/ヘッド)
iii)MOR208の静脈内注射(60ug/ヘッド)
iv)MOR208の静脈内注射(200ug/ヘッド)
v)MG4101の静脈内注射(2x107/400uL/ヘッド)及びMOR208の静脈内注射(60ug/ヘッド)
vi)MG4101の静脈内注射(2x107/400uL/ヘッド)及びMOR208の静脈内注射(200ug/ヘッド)
NK細胞を介したADCCは、モノクローナル抗体の活性のために非常に重要であるため、本発明者らははじめに、リンパ腫治療用の標準的なモノクローナル抗体であるリツキシマブと比較して、バーキットリンパ腫細胞株であるRaji及びRamosにおけるMOR208(抗CD19抗体)及びMG4101(NK細胞)のADCC活性を測定したが、ここで、リツキシマブは、本発明における陽性対照及び基準値として用いる。
実験例2.1. SCIDマウスモデルにおけるRamos異種移植モデルの確立
MOR208のin vivo実験に関して、異種移植SCIDマウスモデルは、Ramos細胞株の適合性を評価するためにRamos細胞を用いて確立した。6のSCIDマウスの群には、1X105、5X105、10X105のRamos細胞またはPBSを静脈内注射し、疾患の兆候について毎日モニターした。Ramosを注射して26日目から37日目までの間に、全てのマウスが死亡した。
Bリンパ腫細胞死に対するMOR208の有効性は、患者の原発悪性B細胞を枯渇させる可能性にとって臨床的に重要である。本発明者らは、Ramos細胞をSCIDマウスに静脈内注射し、上述の「調製例」に記載されている通り、MOR208が投与された増殖させたリンパ腫モデルにおいて、MOR208の抗腫瘍活性を評価した。このモデルでは、播種性のRamos細胞が、中枢神経系を含む全てのマウスの臓器に浸潤するため、増殖したバーキットリンパ腫及び急性リンパ芽球性白血病などの疾患を反映している。この点に関して、10のSCIDマウスの群には、1×106Ramos細胞を静脈内注射した(0日目)。3、6、10、13、17及び20日目に、陰性対照として、モノクローナル抗体(20、60もしくは200mg/100mL/ヘッド)またはhIgG(hIgG200mg/100mL/ヘッド)でマウスを処置し、疾患の兆候について毎日観察した。
Ramos細胞を注射したSCIDマウスに、「調製例」に記載されている通り、健康なドナーのin vitroで活性化かつ拡大させたMG4101細胞を静脈内注射した。このMG4101細胞の添加は、患者の臓器に存在し得る組織NK細胞の存在を模倣することを目的とするものである。具体的には、10のSCIDマウスの群には、1×106Ramos細胞を静脈内注射した(0日目)。4、7、11、14、18及び21日目に、MG4101(1、2もしくは5×107/400mL/ヘッド)、または対照としてNK細胞凍結培地のみを、マウスに投与し、疾患の兆候について毎日観察した。
「調製例」で記述した通りにRamos細胞を播種した3日後に、Ramos細胞を注射したマウスを無作為に複数の群に分け、MOR208もしくはMG4101単独の2回投与、MOR208及びMG4101の組み合わせの2回投与、または対照としてhIgGを含むNK細胞凍結培地での処置を実施した。具体的には、10のSCIDマウスの群には、1×106Ramos細胞を静脈内注射した(0日目)。3、6、10、13、17及び20日目に、マウスをモノクローナル抗体(60または200mg/100mL/ヘッド)で処置した。マウスには、MG4101を(2×107/400mL/ヘッドの濃度で)、4、7、11、14、18及び21日目に静脈内注射し、毎日モニターした。
Claims (27)
- CD19に特異的な抗体及びナチュラルキラー細胞(NK細胞)を含む、がんを治療するための薬学的組み合わせ。
- 請求項1に記載の薬学的組み合わせであって、
前記抗体が、SYVMH(配列番号1)のHCDR1領域、NPYNDG(配列番号2)のHCDR2領域及びGTYYYGTRVFDY(配列番号3)のHCDR3領域を含む重鎖可変領域を含む、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項1に記載の薬学的組み合わせであって、
前記抗体が、RSSKSLQNVNGNTYLY(配列番号4)のLCDR1領域、RMSNLNS(配列番号5)のLCDR2領域及びMQHLEYPIT(配列番号6)のLCDR3領域を含む軽鎖可変領域を含む、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項1~3のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせであって、
前記抗体が、EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(配列番号8)の重鎖可変領域と、DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(配列番号9)の軽鎖可変領域とを含む、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項1~4のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせであって、
前記抗体が、ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号10)の重鎖定常領域を含む、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項1~5のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせであって、
前記抗体が、RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号11)の軽鎖定常領域を含む、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項1~6のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせであって、
前記NK細胞が、以下の工程(i)~(iii)、
抗CD3抗体、サイトカイン及びフィーダー細胞を含む培養液中で単離したNK細胞の静置培養を実施して細胞間接触を刺激する、工程(i)と、
サイトカイン、抗CD3抗体及びフィーダー細胞を再刺激のためにそれに添加し、細胞内接触を誘導するために静置培養を再び実施する、工程(ii)と、
前記細胞にサイトカインを含む培地を添加し、前記細胞の濃度及び前記サイトカインの濃度を一定に維持したまま静置培養または浮遊培養を実施する、工程(iii)と
を含む方法によって調製される、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項1~6のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせであって、
前記NK細胞が、フィーダー細胞としてex vivoで単離したCD4(+)T細胞、またはex vivoで拡大培養したCD4(+)T細胞と、種細胞とを共培養する工程を含む方法で調製される、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項8に記載の薬学的組み合わせであって、
前記CD4(+)T細胞が、CD4(+)/CD1(-)T細胞株である、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項9に記載の薬学的組み合わせであって、
前記CD4(+)/CD1(-)T細胞株が、H9細胞株またはHuT78細胞株である、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項8に記載の薬学的組み合わせであって、
前記種細胞が、末梢血由来細胞、末梢血白血球細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、臍帯血白血球細胞、臍帯血単核細胞、幹細胞由来のナチュラルキラー細胞、濃縮したナチュラルキラー細胞及び単離したナチュラルキラー細胞からなる群から選択された1種または複数種である、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項1~11のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせであって、
前記がんが、胃癌、肝臓癌、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、喉頭癌、急性リンパ性白血病、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、頭頸部癌、唾液腺癌、リンパ腫及びB細胞由来の悪性腫瘍からなる群から選択される少なくとも1種である、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項1~12のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせであって、
前記CD19に特異的な抗体及び前記NK細胞が別々に投与される、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項1~12のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせであって、
前記CD19に特異的な抗体及び前記NK細胞が同時に投与される、前記薬学的組み合わせ。 - 請求項1~14のいずれか1項に記載の組み合わせを含む、がんを治療するためのキット。
- がんを治療する薬物を調製するための、請求項1~14のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせの使用。
- がんを治療するための、請求項1~14のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせの使用。
- CD19に特異的な抗体及びNK細胞を組み合わせて対象に投与する工程を含む、がんの治療方法。
- 請求項18に記載の方法であって、
前記抗体が、SYVMH(配列番号1)のHCDR1領域、NPYNDG(配列番号2)のHCDR2領域及びGTYYYGTRVFDY(配列番号3)のHCDR3領域を含む重鎖可変領域を含む、前記方法。 - 請求項18に記載の方法であって、
前記抗体が、RSSKSLQNVNGNTYLY(配列番号4)のLCDR1領域、RMSNLNS(配列番号5)のLCDR2領域及びMQHLEYPIT(配列番号6)のLCDR3領域を含む軽鎖可変領域を含む、前記方法。 - 請求項18~20のいずれか1項に記載の方法であって、
前記NK細胞が、以下の工程(i)~(iii)、
抗CD3抗体、サイトカイン及びフィーダー細胞を含む培養液中で単離したNK細胞の静置培養を実施して細胞間接触を刺激する、工程(i)と、
サイトカイン、抗CD3抗体及びフィーダー細胞を再刺激のためにそれに添加し、細胞内接触を誘導するために静置培養を再び実施する、工程(ii)と、
前記細胞にサイトカインを含む培地を添加し、前記細胞の濃度及び前記サイトカインの濃度を一定に維持したまま静置培養または浮遊培養を実施する、工程(iii)によって調製される、前記方法。 - 請求項18~20のいずれか1項に記載の方法であって、
前記NK細胞が、フィーダー細胞としてex vivoで単離したCD4(+)T細胞、またはex vivoで拡大培養したCD4(+)T細胞と、種細胞とを共培養する工程を含む方法で調製される、前記方法。 - 請求項22に記載の方法であって、
前記CD4(+)T細胞が、CD4(+)/CD1(-)T細胞株である、前記方法。 - 請求項23に記載の方法であって、
前記CD4(+)/CD1(-)T細胞株が、H9細胞株またはHuT78細胞株である、前記方法。 - 請求項22に記載の方法であって、
前記種細胞が、末梢血由来細胞、末梢血白血球細胞、末梢血単核細胞(PBMC)、臍帯血白血球細胞、臍帯血単核細胞、幹細胞由来のナチュラルキラー細胞、濃縮したナチュラルキラー細胞及び単離したナチュラルキラー細胞からなる群から選択された1種または複数種である、前記方法。 - 請求項18~25のいずれか1項に記載の方法であって、
前記がんが、胃癌、肝臓癌、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、喉頭癌、急性リンパ性白血病、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、頭頸部癌、唾液腺癌、リンパ腫及びB細胞由来の悪性腫瘍からなる群から選択される少なくとも1種である、前記方法。 - 請求項18~26のいずれか1項に記載の方法であって、
前記投与の工程が、前記CD19に特異的な抗体及び前記NK細胞を組み合わせて、同時に、順番に、または逆順番に投与することによって実施される、前記方法。
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