JP2022500437A - モンテルカストおよびペプチドの新規接合体 - Google Patents

Abstract

ペプチド含有化合物ならびに当該ペプチド含有化合物の位置異性体、立体異性体、および薬学的または美容的に許容される塩が提供され、ペプチド含有化合物は、２〜４５個のアミノ酸のアミノ酸配列であるペプチド成分を含み、ペプチド成分は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物に共有結合している。【化１】（式中、Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、および−Ｃ（ＣＨ３）２Ｈからなる群から選択され、ｎは、０、１、または２である）式Ｉの化合物は、好ましくは、モンテルカスト、モンテルカストスチレン、または水素化モンテルカストスチレンである。ペプチド含有化合物は、創傷、痔核、熱傷、乾癬、にきび、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎など）を含む炎症の治療に特に有用である。ペプチド含有化合物はまた、特発性肺線維症の治療にも有用である。

Description

本発明は、特定のペプチド配列に共有結合した既知の抗炎症化合物の新規接合体、ヒト医学におけるそのような新規接合体の使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、炎症の治療におけるこれらの接合体および組成物の使用に関する。

炎症は、典型的には、例えば、微生物、特定の抗原、損傷細胞、または物理的および／もしくは化学的因子の侵入に対する局所的な組織応答として特徴付けられる。炎症応答は通常、有害物質および傷害組織の両方を破壊、弱め、または隔離し、組織の治癒を開始する保護機構である。

炎症は、物理的な外傷、感染、何らかの慢性疾患（例えば、乾癬および関節リウマチなどの自己免疫疾患）、ならびに／または外部刺激に対する化学的および／もしくは生理学的反応（例えば、アレルギー反応の一部）に起因する場合がある。炎症性メディエータが血流および局所血管の拡張を増加させ、発赤および熱、体液の滲出をもたらし、しばしば局所的な腫脹、炎症領域への白血球遊走、および疼痛をもたらす、一連の複雑な事象が関与する場合がある。

多くの病態／障害は、異常な組織損傷炎症を特徴とし、かつ／またはそれによって引き起こされる。そのような病態は、典型的に、免疫防御機構の活性化を特徴とし、宿主にとって有益というよりもより有害である効果をもたらし、一般に異なる程度の組織の発赤もしくは充血、腫脹、高体温、疼痛、かゆみ、細胞死、組織破壊、細胞増殖、および／または機能喪失に関連している。例には、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、糸球体腎炎、および移植拒絶が含まれる。

典型的には、一連の複雑な事象が、発赤および熱をもたらす局所血管の拡張による血流の増加、しばしば局所的な腫脹をもたらす白血球および血漿の血管外遊出、感覚神経の活性化（一部の組織で疼痛をもたらす）、ならびに機能喪失などの炎症性変化をもたらす。これらの炎症性変化は、好中球、単球、マクロファージ、およびリンパ球などの細胞に、血管作用性アミン、サイトカイン、補体因子、および活性酸素種などの炎症性メディエータと共に関与する、細胞および生化学的事象のカスケードによって引き起こされる。

とりわけ、炎症は、創傷治癒プロセスにおいて重要な役割を果たす。したがって、創傷および熱傷は、炎症が関連する病態として分類することができる。当該技術分野における従来的な考え方は、創傷治癒の進行に有害であるため、開放創に抗炎症薬を直接適用すべきではないというものである。

モンテルカストは、季節性アレルギーの症状の維持治療および予防のために胃腸管に経口投与される経口活性非ステロイド性免疫調節化合物である（例えば、Ｈｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，８，８３９（２０１４）を参照されたい）。主に、気道のシステイナル（ｃｙｓｔｅｉｎａｌ）ロイコトリエン受容体ＣｙｓＬＴ１に対するロイコトリエンＤ４（ならびにロイコトリエンＣ４およびＥ４）の作用を遮断することにより作用する。

国際特許出願第ＷＯ０２／３４２３７号および同第ＷＯ２００３／０２０２００号は、ポリペプチド、より具体的には天然に存在するおよび／または合成アミノ酸のホモポリマーおよびヘテロポリマーに共有結合した活性剤を開示している。

予期せぬことに、我々は、モンテルカストが局所的に、例えば皮膚に局所的に投与された場合に抗炎症効果を示すことを以前に発見した（未公開の国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０９４４４１号を参照）。現在、特定のアミノ酸配列に共有結合したモンテルカストが、炎症および創傷などの皮膚病態の局所治療を含む様々な病態で使用できる可能性のある新しい化合物を生み出すことを発見した。

本発明の第１の態様によれば、２〜４５個のアミノ酸のアミノ酸配列であるペプチド成分を含むペプチド含有化合物であって、ペプチド成分が、式Ｉの１つ以上の化合物に共有結合し、

式中、
Ｒ^１は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、
および−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｈからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２である、ペプチド含有化合物、
ならびに当該ペプチド含有化合物の位置異性体、立体異性体、および薬学的または美容的に許容される塩を提供し、
ここで、ペプチド含有化合物、位置異性体、立体異性体、および塩を、以下、まとめて「本発明の化合物」と呼ぶ。

本発明の化合物は、式Ｉの１つ以上の化合物がペプチド成分にカップリングされる少なくとも１つの一級アミド連結を含有する。アミド連結は、式Ｉの１つ以上の化合物のカルボン酸基（複数可）とペプチド成分の１つ以上の遊離−ＮＨ_２基との反応によって形成される。アミド連結は、Ｎ末端−ＮＨ_２基で、かつ／またはペプチド配列中に存在するアミノ酸中の１つ以上の他の遊離−ＮＨ_２基を介して形成され得る。

したがって、本発明の化合物のペプチド成分中のアミノ酸のうちの少なくとも１つは、Ｎ末端ではない正に帯電した基（すなわち、遊離−ＮＨ_２基）を含むことが好ましい。本発明の化合物のペプチド成分中のアミノ酸は、天然に存在する（しかし必ずしもタンパク質新生ではない）アミノ酸および／または合成アミノ酸であり得る。好ましくは、ペプチド成分中のアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。

例えば、ペプチド成分のＮ末端に存在しないアミノ酸のうちの少なくとも１つは、アスパラギン（Ａｓｎ）、より好ましくはアルギニン（Ａｒｇ）、さらにより好ましくはリジン（Ｌｙｓ）を含み得る。

この点において、ペプチド成分中に存在するアミノ酸の少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約２０％を含む、少なくとも約１５％など、少なくとも約１０％（数および／または重量で）が、そのようなアミノ酸（すなわち、Ａｓｎ、Ａｒｇ、および／またはＬｙｓ）を含むことが好ましい。

本発明の化合物のペプチド成分は、アミノ酸のホモポリマーであり得る。あるいは、本発明の化合物のペプチド成分は、２つ以上の異なるアミノ酸のヘテロポリマーであり得る。好ましくは、本発明の化合物のペプチド成分は、２つ以上の異なる天然に存在するアミノ酸（例えば、少なくとも３つの異なるアミノ酸、好ましくは４つの異なるアミノ酸、最も好ましくは少なくとも５つの異なるアミノ酸）のヘテロポリマーである。

式Ｉの化合物にカップリングされ得るペプチド成分には、既知の抗菌性および／または抗炎症性、またはそれらのフラグメント、または軽微な変異体を有するペプチドが含まれる。

そのようなペプチドのフラグメントには、そのような抗菌性および／または抗炎症特性を示す可能性のある完全なアミノ酸配列の「部分」が含まれる。

化学的および／または生物学的プロセス（例えば、天然に存在するペプチドの化学的修飾、または直接合成）によって合成され得る、そのような完全なアミノ酸配列またはそれらのフラグメントの（例えば軽微な）変異体であるアミノ酸配列も含まれる。「完全なアミノ酸配列またはそれらのフラグメントの（例えば、軽微な）変異体」とは、関連する完全なペプチドまたはそのフラグメントの必要な特性に測定可能な程度に悪影響を及ぼさないそれらのそれぞれの配列の変異を意味する。

この点に関して言及され得る抗菌性ペプチドには、セクロピンＡ：
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＮＨ_２（配列番号１）、セクロピンＢ：
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＮＨ_２（配列番号２）、および／または
ＬＬ−３７：
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−ＮＨ_２（配列番号３）などのセクロピンが含まれる。

言及される可能性のある抗炎症性ペプチドには、コラーゲンｐｒｅ−ＣＯＬ−Ｐ、ｐｒｅ−ＣＯＬ−Ｄ、およびｐｒｅ−ＣＯＬ−ＮＧを含む、イガイに由来する１１個の識別された個別の接着タンパク質サブタイプを含む、Ｍｙｔｉｌｕｓ ｅｄｕｌｉｓ、Ｍｙｔｉｌｕｓ ｃｏｒｕｓｃｕｓ、およびＰｅｒｎａ ｖｉｒｉｄｉｓなどの海洋貝種によって分泌されるタンパク質であるムラサキイガイ足タンパク質（ｍｅｆｐ）としても知られるイガイ接着タンパク質（ＭＡＰ）、イガイ足マトリックスタンパク質ＰＴＭＰ（近位糸マトリックスタンパク質）およびＤＴＭＰ（遠位近位糸マトリックスタンパク質）、ならびにｍｆｐタンパク質ｍｆｐ−２（「ｍｅｆｐ−２」と呼ばれることもあり、以下、互換的に使用される）、ｍｆｐ−３／ｍｅｆｐ−３、ｍｆｐ−４／ｍｅｆｐ−４、ｍｆｐ−５／ｍｅｆｐ−５、ｍｆｐ−６／ｍｅｆｐ−６、最も好ましくはｍｆｐ−１／ｍｅｆｐ−１（例えば、Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍａｒｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２，５６０（２０１４）ａｎｄ Ｇａｏ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｈｕｉ Ａｇｒ．Ｓｃｉ．，３９，１９８６０（２０１１）を参照されたい）のフラグメントであるアミノ酸配列が含まれる。

ｍｅｆｐ−１の大部分は、デカペプチド：Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓの７０〜９０個のタンデム反復からなる（配列番号４、Ｗａｉｔｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ，７，９（１９８７）を参照されたい）。このデカペプチド配列は、天然に存在するＭＡＰの低分子量誘導体として単離することができるか、または例えば、Ｙａｍａｍｏｔｏ ｉｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，６１３（１９８７）に記載されているように合成することができる。Ｄａｌｓｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２５，４２５３（２００３）もまた参照されたい。

この点に関して、本発明の化合物中に用いられ得るペプチド成分は、上述のデカペプチド配列の１〜４つ（好ましくは３つ、より好ましくは２つ）の繰り返し単位、または最も好ましくは上述のデカペプチド配列のうちの１つ、またはこれらのオプションのうちのいずれかの変異体（上文に定義される）を含む。

ペプチド成分中のアミノ酸の少なくとも約５％、例えば少なくとも約１０％（数で）がチロシンおよび／または３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）などの芳香族基を含有する、上文に定義されるペプチド含有化合物がさらに提供される。あるいは、ペプチド鎖のどのアミノ酸も芳香族基を含有しない、すなわち、どのアミノ酸もチロシンおよび／またはＤＯＰＡではない。

本発明の化合物内のペプチド成分は、アミノ酸配列中に、７〜１５個（例えば、１０個など、最大１２個）のアミノ酸を含む、６〜２０個のアミノ酸など、５〜３０個のアミノ酸を含むことがさらに好ましい。

この点に関して言及され得る本発明の化合物には、ペプチド成分がアミノ酸配列：
Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ−Ｚ（配列番号５）のものであるものが含まれ、
式中、
Ｘは、ＡｌａおよびＬｙｓからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つのアミノ酸残基の鎖を表し、
Ｙは、ＳｅｒとｐＳｅｒからなる群から選択され、
Ｚは、Ｔｙｒ、ｐＴｙｒ、Ｈｙｐ（すなわち、３Ｈｙｐまたは４Ｈｙｐ）、Ｔｈｒ、ｐＴｈｒ、ＤＯＰＡ、およびＬｙｓからなる群からそれぞれ独立して選択される１（例えば、３つなど、２つ）〜７つのアミノ酸残基の鎖を表し、
Ａｌａおよび／またはＬｙｓ残基のうちの少なくとも１つは、上文に定義される式Ｉの１つ以上の化合物に結合している。

言及され得る特定のアミノ酸配列は、Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ（配列番号６）である。

言及され得る本発明の好ましい化合物には、ペプチド成分がアミノ酸配列：
Ｇ^１−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ^２−Ｔ−Ｈｙｐ−Ｇ^３−Ｌｙｓ（配列番号７）
のものであるものが含まれ、式中、
Ｇ^１は、存在しないか、またはＡｌａを表し、
Ｇ^２は、ＳｅｒおよびｐＳｅｒからなる群から選択され、
Ｔは、ＤＯＰＡ、またはより好ましくは、ＴｙｒおよびｐＴｙｒからなる群から選択され、
Ｈｙｐは、３Ｈｙｐおよび４Ｈｙｐからなる群から選択され、
Ｇ^３は、Ｔｙｒ、ｐＴｙｒ、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ｐＴｈｒ、およびＤＯＰＡからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜４つ（例えば、１〜３つ）のアミノ酸残基の鎖を表し、
Ｌｙｓ残基、および／または存在する場合、Ａｌａ残基のうちの少なくとも１つは、上文に定義される式Ｉの１つ以上の化合物に結合している。

言及され得るペプチド成分には、アミノ酸配列：
Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ^２−Ｔ−Ｈｙｐ−Ｇ^３−Ｌｙｓ（配列番号８）
のものが含まれ、式中、Ｇ^２、Ｔ、Ｈｙｐ、およびＧ^３は、上記に定義され、Ｇ^２は、より好ましくはＳｅｒであり、Ｇ^３は、より好ましくはＴｙｒまたは特にＤＯＰＡである。

しかしながら、次のことがさらに好ましい。
Ｇ^１が、Ａｌａを表し、
Ｇ^２が、Ｓｅｒを表し、
ＴがＴｙｒを表し、
Ｇ^３は、−Ｖ^１−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖ^２によって表されるアミノ酸の鎖など、Ｔｙｒ、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、およびＴｈｒからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜４つ（例えば、１〜３つ）のアミノ酸残基を表し、Ｖ^１は、Ｈｙｐに結合し、Ｖ^２は、Ｌｙｓに結合し、かつＶ^１およびＶ^２は、独立して、存在しないか、または１つのもしくは２つのＨｙｐ基を表す。

この点に関して、配列−Ｖ^１−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖ^２は、部分配列：
−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−
−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−、または
−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−によって優先度の高い順に表すことができる。

したがって、好ましいペプチド成分には、アミノ酸配列：
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ^２−Ｔ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｇ^４−Ｌｙｓ（配列番号９）
のものが含まれ、式中、Ｇ^２、Ｔ、およびＨｙｐは、上記に定義され、Ｇ^４は、Ｔｙｒ、ｐＴｙｒ、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ｐＴｈｒ、およびＤＯＰＡからなる群から選択され、Ｇ^２は、より好ましくはＳｅｒであり、Ｔは、より好ましくはＴｙｒであり、Ｇ^４は、より好ましくはＴｙｒまたはＤＯＰＡである。

好ましいペプチド成分には、アミノ酸配列：
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ^２−Ｔ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｇ^４−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号１０）
のものがさらに含まれ、式中、Ｇ^２、Ｔ、Ｈｙｐ、およびＧ^４は、上記に定義され、Ｇ^４は、より好ましくはＤＯＰＡ、または特にＴｙｒである。

好ましいペプチド成分には、アミノ酸配列：
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（配列番号４）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（配列番号１１）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（配列番号１２）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（配列番号１３）、
Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（配列番号１４）、および
Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ｐＴｙｒ−Ｈｙｐ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（配列番号１５）のものが含まれる。

上記のアミノ酸配列のリストでは、Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（配列番号１２）が最も好ましい。

さらに好ましいペプチド成分には、アミノ酸配列：
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−ｐＴｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（配列番号１６）および
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−ｐＴｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（配列番号１７）のものが含まれる。

さらに好ましいペプチド成分には、アミノ酸配列：
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号１８）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号１９）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２０）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２１）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２２）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２３）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２４）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２５）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−ｐＴｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２６）、および
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−ｐＴｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２７）のものが含まれる。

上記のアミノ酸配列のリストでは、Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２４）が最も好ましい。

さらに好ましいペプチド成分には、アミノ酸配列：
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ（配列番号２８）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ（配列番号２９）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ（配列番号３０）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ（配列番号３１）、
Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−ＤＯＰＡ（配列番号３２）、
Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ｐＴｙｒ−Ｈｙｐ−ＤＯＰＡ（配列番号３３）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−ｐＴｈｒ−ＤＯＰＡ（配列番号３４）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−ｐＴｈｒ−Ｔｙｒ（配列番号３５）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ（配列番号３６）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ（配列番号３７）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ（配列番号３８）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ（配列番号３９）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ（配列番号４０）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ（配列番号４１）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ（配列番号４２）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ（配列番号４３）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−ｐＴｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ（配列番号４４）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−ｐＴｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ（配列番号４５）、
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ（配列番号４６）、および
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ（配列番号４７）のものが含まれる。

当業者であれば、投与後に形成され得る本発明の化合物の代謝産物が本発明の範囲内に含まれることを理解するであろう。

特に、配列番号２８から配列番号４７までのアミノ酸配列を有するペプチド成分を含む本発明の化合物は、投与後に本発明の他の化合物から切断され得るＣ末端に関連するアミノ酸を含む、本発明の対応する化合物の代謝産物として形成され得る。

例えば、配列番号３０、配列番号４６、および配列番号４７のアミノ酸配列を有するペプチド成分を含む本発明の化合物は、配列番号１２のアミノ酸配列を有するペプチド成分を含む本発明の化合物の代謝産物として形成され得る。同様に、配列番号４２および配列番号４７のアミノ酸配列を有するペプチド成分を含む本発明の化合物は、配列番号２４のアミノ酸配列を有するペプチド成分を含む本発明の化合物の代謝産物として形成され得る。

それにも関わらず、配列番号２８から配列番号４７までのアミノ酸配列を有するペプチド成分を含む本発明の化合物もまた、それ自体が本発明の化合物であり、本明細書に記載されている、および／または以下に例示されている本発明の他の化合物と全く同じ方法で作製、製剤化、および患者に投与することができる。

誤解を避けるために、本明細書で使用されるように、Ｐｒｏはプロリンを表し、Ａｌａはアラニンを表し、Ｓｅｒはセリンを表し、ｐＳｅｒはホスホセリンを表し、Ｔｙｒはチロシンを表し、ｐＴｙｒはホスホチロシンを表し、Ｈｙｐはヒドロキシプロリンを表す（３Ｈｙｐは３−ヒドロキシプロリンを表し、４Ｈｙｐは４−ヒドロキシプロリンを表す）。Ｔｈｒはスレオニンを表し、ｐＴｈｒはホスホスレオニン（またはホスホノスレオニン）を表し、Ｌｙｓ、Ａｌａ、およびＤＯＰＡは、上文に定義される通りである。遊離ヒドロキシ基（例えば、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、およびＴｈｒ）を含むアミノ酸のホスホン酸化誘導体は、−ＯＨの代わりに−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２基を含む。

式Ｉの１つ以上の化合物は、１つ以上の例えば、ＡｌａまたはＬｙｓ部分を介して（Ｎ末端のＡｌａまたはＬｙｓ部分および／またはＣ末端のＬｙｓ部分を含む）、前述のペプチド成分に連結され得る。

式Ｉの３つの化合物、好ましくは式Ｉの２つの化合物、より好ましくは式Ｉの１つの化合物を、本発明の化合物中の前述のペプチド成分に共有結合させることができる。

本発明の化合物のペプチド成分が、少なくとも１つの遊離−ＮＨ_２基を含有する少なくとも１つのアミノ酸残基を含むことが有利である。少なくとも１つの遊離−ＮＨ_２基を含有する特定のアミノ酸残基には、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、好ましくはＡｒｇ、そして最も好ましくはＬｙｓが含まれる。例えば、ペプチド成分は、Ｇ^１−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ^２−Ｔ−Ｈｙｐ−Ｇ^３−Ｌｙｓ（配列番号７）の配列である場合、リジン残基のうちの少なくとも１つが、遊離−ＮＨ_２基を有する（すなわち、Ｌｙｓ残基のうちの少なくとも１つが、式Ｉ基の化合物に共有結合していない）。

式Ｉの２つ以上（例えば、３つ、好ましくは２つ）の化合物がペプチド成分に共有結合している本発明の化合物の例では、ペプチド成分は、少なくとも１つの遊離−ＮＨ_２基を含有する少なくとも１つのアミノ酸残基を含むことが好ましい。例えば、ペプチド成分は、式Ｉの化合物に共有結合していない少なくとも１つのＬｙｓ残基を含む。

理論に拘束されることを望まないが、ペプチド成分中の遊離−ＮＨ_２基の存在（例えば、存在し得るＬｙｓ残基の１つ以上が式Ｉの化合物に共有結合していない場合）が本発明の化合物の（例えば水）溶解度に有益であると考えられる。

式Ｉの化合物は二重結合を含有しているため、二重結合の周りにＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）の幾何異性体として存在する可能性がある。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。誤解を避けるために、

の化合物において、７−クロロキノリン環は、中央の１，３−二置換フェニル環への二重結合を横切ってシス（Ｚ幾何異性体として）またはトランス（Ｅ幾何異性体として）のいずれかに位置し得ることを示す。好ましくは、７−クロロキノリン環は、二重結合を横切って中央の１，３−二置換フェニル環、すなわちＥ幾何異性体にトランスに位置している。

言及され得る式Ｉの特定の化合物には、Ｒ^１が−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、および−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２からなる群から選択されるものが含まれる。

式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ^１が−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨであり、かつ／またはｎが０であるもの（例えば、モンテルカスト）が含まれる。

誤解を避けるために、モンテルカストは、次の化学構造を有する。

式Ｉの他の化合物には、Ｒ^１が−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２であり、かつ／またはｎが０であるもの（例えば、モンテルカストスチレン）が含まれる。

誤解を避けるために、モンテルカストスチレンは次の化学構造を有する。

言及され得る式Ｉの他の化合物には、Ｒ^１が
−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｈであり、かつ／またはｎが０であるもの（例えば、水素化モンテルカストスチレン）が含まれる。

誤解を避けるために、水素化モンテルカストスチレンは、次の化学構造を有する。

本発明の化合物は、塩の形態であろうとなかろうと、ペプチド成分のアミノ酸内の位置異性体（例えば、ＨｙｐおよびＴｙｒ部分）、ならびにそのような位置異性体の混合物を含む。例えば、Ｔｙｒの定義には、チロシン（４−ヒドロキシフェニルアラニン）だけでなく、２−および３−ヒドロキシフェニルアラニンもまた含まれ、Ｈｙｐの定義に含まれるのは、４−ヒドロキシプロリン（４Ｈｙｐ）、３−ヒドロキシプロリン（３Ｈｙｐ）、および５−ヒドロキシプロリン（５Ｈｙｐ）である。Ｈｙｐ残基が４−ヒドロキシプロリンであることが、より好ましい。

また、（通常、Ｌ配置であるが独占的ではない）本発明の化合物のペプチド成分中のアミノ酸の標準的な中心炭素原子に加えて、配列内の特定のアミノ酸は、さらなるキラル炭素原子を含む。すべてのそのような立体異性体およびそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）が、本発明の範囲内に含まれる。比較して、Ｈｙｐの定義には、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−５−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、およびシス−５−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンが含まれるが、本発明の化合物中に用いられるＨｙｐは、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンであることが好ましい。同様に、本発明の化合物の一部を形成し得る式Ｉの化合物の個々のエナンチオマーは、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、塩の形態であってもよい。言及され得る塩には、薬学的および／または美容的に許容される酸付加塩および塩基付加塩などの、薬学的に許容される塩および／または美容的に許容される塩が含まれる。このような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意の溶媒中で、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を使用して（例えば、真空中、凍結乾燥または濾過によって）、当該溶媒または当該媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の有効成分の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。

好ましい塩には、例えば、酢酸塩、塩酸塩、重硫酸塩、マレイン酸塩、メシレート、トシレート、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、またはナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。最も好ましくは、本発明の化合物は、酢酸塩の形態であり得る。

本発明の化合物は、従来の技術によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、例えば以下に記載されるように、式Ｉの１つ以上の化合物をペプチド成分にカップリングさせることによって作製され得る。本発明の化合物（およびそれらのペプチド成分）を適切な試薬と反応条件を使用して、利用可能な出発物質から合成することができる。この点に関して、当業者は、特に、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９９１を参照することができる。用いられ得るさらなる参考文献は、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ ａｎｄ Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ”ｂｙ Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ ａｎｄ Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９９６、および“Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，２００６を含む。

本発明の成分のペプチド成分は、必要に応じて、例えば以下に記載されるように、標準的なアミノ酸カップリング技術、および標準的なカップリング試薬および溶媒を使用する標準的なペプチド合成技術によって作製され得る。

当業者であれば、本明細書で定義される置換基およびその上の置換基が、当業者に周知の方法により、本発明の化合物の調製について上記に記載されているプロセスの後またはその間に１回以上修飾されてもよいことを理解するであろう。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の間いつでも、異なるそのような基または本発明の化合物で定義された基に変えることができる。当業者はまた、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”ｂｙ Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９５、および／または“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９を参照し得る。

本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離され、必要な場合には当業者に既知のものなどの従来技術を使用して精製することができる。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終工程として、本発明の化合物の単離および任意に精製を含んでもよい。

上記および下記に記載されているプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることは当業者によって理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、先に言及したスキームにおける反応の前または後に行ってもよい。

保護基は、当業者に周知であって以下に記載されるような技術に従って適用および除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換することができる。関与する化学の種類は、保護基の必要性および種類ならびに合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物が有用であるのは、それらが薬理学的活性を有するためである。したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の医薬として有用である。したがって、それらは、医薬品として（および／または獣医学で）示されるが、化粧品および／または医療デバイスの一部としても使用することができる。

本発明の化合物は、それ自体で薬理学的活性を有し得るが、本発明の化合物の特定の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が存在しても、調製されてもよく、それらは、そのような活性を有さなくてもよいが、経口投与され、その後に体内で代謝または化学的に変換されて、本発明の化合物を形成することができる。したがって、（いくらかの薬理学的活性を有し得るが、但し、そのような活性が、それらが代謝／変換される活性化合物の活性よりも認識できるほどに低いことを条件とする）そのような化合物は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載され得る。

本明細書で使用される場合、プロドラッグへの言及は、投与後の所定の時間内に、実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含むであろう。本発明の化合物のすべてのプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、炎症の治療において特に有用である。

「炎症の治療」には、原因に関わらず、身体の任意の器官（軟部組織、関節、神経、血管系、内臓器官、特に粘膜表面、および具体的には皮膚を含む）における炎症の治療が含まれ、すべてのそのような炎症性障害もしくは病態、および／または炎症を特徴とする（例えば、症状として）障害もしくは病態もまた含まれる。

炎症病態は、宿主にとって有益というよりも有害である効果をもたらす、免疫防御機構の活性化を特徴とする場合がある（かつ典型的には、それらを特徴とする）。そのような病態は一般に、異なる程度の、組織の発赤もしくは充血、腫脹、浮腫、高体温、疼痛（痛みを含む）、体液の滲出、かゆみ（そう痒症）、細胞死、および組織破壊、細胞増殖、ならびに／または機能喪失に関連している。

言及され得る炎症病態には、動脈炎、糖尿病、メタボリックシンドローム、酒さ、喘息およびアレルギー、強直性脊椎炎、慢性閉塞性肺疾患、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、多発性硬化症、変形性関節症、膵炎、前立腺炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、腱炎、滑液包炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、じんましん、血管炎、肥満細胞症、糖尿病性血管合併症、片頭痛、アテローム性動脈硬化症、ならびに関連する心血管障害が含まれる。言及され得る炎症を特徴とする病状は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。言及され得る炎症を特徴とするさらなる病状は、クローン病、および特に潰瘍性大腸炎を含む、炎症性腸疾患である。

さらに特に言及され得る炎症病態には、感染（ウイルス感染および／もしくは細菌感染など）またはアレルギー／アトピー性病態（鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、咽頭炎、歯周炎、歯肉炎、眼球乾燥症、結膜炎（例えば、アレルギー性結膜炎）、皮膚炎、じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（じんましん（ｈｉｖｅｓ））、および食物アレルギーなど）に起因する炎症などの、皮膚または粘膜（口腔、鼻、眼、膣、子宮頸部、および／もしくは肛門直腸の粘膜、より具体的には口腔または鼻の粘膜を含む）の炎症、ならびにヘルペス、薬疹、多形性光疹、日焼け、皮膚癌の初期症状（紅斑様皮膚病変）、病理学的脱毛（皮膚移植後を含む）、化学発疹、乾癬、多形性紅斑、毛包炎、湿疹、および外耳炎などの他の炎症病態が含まれる。言及され得る疾患状態は、多形性光疹である。

より具体的には、化合物は、炎症を特徴とする、かつ／または炎症が関連している特定の病態の治療に使用することができる。そのような病態には、創傷（擦過創（引っ掻き傷）、（手術切開を含む）切開、裂傷、穿刺、裂離、挫傷、および瘢痕を含む）、熱傷（皮膚移植などの、熱傷後の手術に起因する炎症を含む）、ならびに痔核などの他の病態が含まれ得る。創傷は、急性または慢性であり得、および／または本明細書で定義されるような１つ以上の炎症性障害に起因し得る。

皮膚または粘膜の創傷は、膜表面の内部もしくは外部の身体的傷害から生じ得るか、または根本的な生理学的障害によって引き起こされる（すなわち、その症状である）可能性がある。

物理的（例えば、「開放」）創は、鋭利な物体（切り傷、切開、穿刺）または鈍い物体／機械的な力（裂傷、擦過創、裂離）、物理的打撃（挫傷）、熱または化学物質（熱傷および水疱）、紫外線（日焼け）、寒さ（凍瘡または凍傷）によって引き起こされる可能性がある。創傷は表在性（表皮および／もしくは真皮のみの損傷）、または全層創傷（表皮および／または真皮の下の損傷）であり得る。深刻な場合には、筋肉、骨、関節、およびさらには内臓器官などの皮下および／または粘膜下組織が、損傷を受ける場合がある。

本発明の化合物を使用して、炎症および／または創傷に関連する疼痛（痛みを含む）を緩和することができる。具体的には、本発明の化合物を使用して、処置痛および／または非処置痛を緩和することができる。当業者は、「処置痛」（すなわち、手術の疼痛）という用語が、医療の目的で行われる医学的調査および治療に関連する急性の疼痛を指すことを理解するであろう。「非処置的」という用語は、炎症および／または創傷に関連する一般的な疼痛（例えば、歯性潰瘍、熱傷、および／または瘢痕に関連する疼痛）を指し、特定の医学的介入の結果ではない。

本発明の化合物を使用して、創傷自体および治癒プロセスに関連する炎症、疼痛（痛みを含む）、および／またはそう痒症（かゆみ）を治療することができるだけでなく、それらを使用して、創傷からの体液の滲出、感染のリスクを予防し、ならびに瘢痕およびメラニン色素沈着などの炎症および／または創傷治癒プロセスに起因する生理学的反応も予防することができる。

瘢痕は、炎症および／または創傷治癒の結果であり、そのような炎症／治癒の結果である線維性組織の形成の一般的な用語である。

本発明の化合物はまた、炎症および／または創傷治癒に起因し得る、または起因しない可能性がある、メラニン色素沈着の産生の抑制に有用であり得る。本発明の化合物はまた、肝斑、そばかす、メラニン沈着、蝶形紅斑、および他の色素沈着などのメラニン色素沈着に関連する障害、黒色腫を伴う皮膚癌、ならびに日光への曝露またはにきびなどの皮膚疾患によって引き起こされる色素沈着の抑制に有用であり得る。

創傷はまた、疾患または障害の結果（例えば、炎症）として生じる可能性もある。そのような創傷には、水疱、ならびに／または皮膚および粘膜の潰瘍が含まれ得る。これらは、しばしば長続きし、治療が困難である一般的な病態である。皮膚組織は、しばしば損傷、除去、液化、感染、および／または壊死することがあり得る。潰瘍は、特に感染した場合、健康に二次的な結果をもたらす可能性があり、治癒が困難であり、費用がかかる。それらはまた、患者に対して著しい心理的ストレスおよび経済的損失も引き起こし、全般的な幸福および生活の質の両方に影響を与える可能性がある。

あるいは、本発明の化合物が特定の有用性を見出す炎症性皮膚病態または疾患には、乾癬、にきび、湿疹および皮膚炎、特にアレルギー性／アトピー性皮膚炎、ならびに鼻炎、特にアレルギー性鼻炎、痔核、慢性閉塞性肺疾患、および潰瘍性大腸炎を特徴とする粘膜炎の治療が含まれる。

乾癬は、慢性の炎症性皮膚疾患であり、再発する傾向がある（一部の患者は生涯治癒しない）。乾癬の臨床症状には、主に紅斑および鱗屑が含まれる。これは、全身に発生する可能性があるが、頭皮および手足でより一般的に観察される。

にきびは、濾胞性（毛包脂腺単位）の慢性炎症性皮膚疾患であり、その発生は、皮脂過多、毛包脂腺管の閉塞（閉鎖面皰および開放面皰を含む）、細菌感染、ならびに炎症反応などの主な要因と密接に関連し、若年期に発生する傾向があり、顔面の多形性の皮膚病変を特徴とする。したがって、にきびという用語には、通常のにきびおよびにきび酒さ（すなわち、赤鼻）が含まれる。

湿疹は、様々な内部および外部の要因によって引き起こされる強いかゆみを伴う皮膚の炎症反応である。それは、急性、亜急性、および慢性の３つの段階を有する。急性期には滲出液が生成される傾向があるが、慢性期には浸潤および肥大が含まれる。皮膚病変は、しばしばかゆみを伴い、容易に再発する。

皮膚炎は、粗さ、発赤、かゆみ、湿疹、および乾燥を特徴とする、一般的な皮膚疾患である。皮膚炎によって引き起こされる小さなしこり、難治性潰瘍、および色素斑は、すぐに治療しないと、基底細胞癌、扁平上皮癌、および悪性黒色腫に発展する場合がある。皮膚炎は、物質（接触性皮膚炎）またはアレルギー（アレルギー性／アトピー性皮膚炎）を含む、様々な内部および外部の感染性または非感染性の要因によって引き起こされる場合がある。脂漏性皮膚炎（脂漏性湿疹）およびすべての形態のステロイド依存性皮膚炎（光線過敏性脂漏、口囲皮膚炎、酒さ様皮膚炎、ステロイド酒さ、ステロイド誘発性酒さ、イアト酒さ（ｉａｔｒｏｓａｃｅａ）、ステロイド皮膚炎様酒さ、局所コルチコステロイド誘発性酒さ様皮膚炎、およびより具体的には、局所コルチコステロイドによる長期治療（非制御使用、乱用、または誤用を含む）後の顔面野の紅潮、紅斑、毛細血管拡張、萎縮、丘疹、および／または膿疱を特徴とする、顔面コルチコステロイド嗜癖性皮膚炎（ＦＣＡＤ）または顔面コルチコステロイド依存性皮膚炎（ＦＣＤＤ）（例えば、Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，４２，６９７（２０１５）およびＬｕ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．、およびＥｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，３５，６１８（２００９）を参照されたい）もまた含まれる。

鼻炎は、鼻内部の粘膜の刺激および炎症である。鼻炎の一般的な症状には、鼻づまり、鼻水、くしゃみ、および後鼻漏が含まれる。最も一般的な種類の鼻炎は、花粉、粉塵、カビ、または特定の動物の皮膚の薄片などのアレルゲンによって引き起こされるアレルギー性鼻炎である。驚くべきことに、本発明の化合物で治療したアレルギー性鼻炎の患者は、本発明の化合物を経鼻的に（すなわち、鼻粘膜に）投与した場合でさえ、眼のかゆみの緩和を経験したことが見出された。

痔核は、直腸および肛門の内部または周囲に見出される痔核血管の大きな炎症によって引き起こされる腫脹である。症状には、便通過後の出血（すなわち、創傷）、痔核脱出、粘液分泌およびかゆみ、ひりひり感、発赤、および肛門の領域の腫脹が含まれる。痔核は、例えば、便秘または下痢の結果としての腹部の圧力の増加の結果であると考えられている。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺気腫（肺胞への損傷）および慢性気管支炎（長期の気道炎症）を含む、呼吸困難を引き起こす肺の病態の群の名称である。ＣＯＰＤは、肺が炎症し、損傷し、狭くなると発生する。肺への損傷は通常、不可逆的であり、肺に出入りする空気の流れの障害をもたらす。ＣＯＰＤの症状には、息切れ、湿性咳、頻繁な胸部感染、および持続的な喘鳴が含まれる。この疾患の最も一般的な原因は、喫煙であるが、他のリスク因子には、高レベルの大気汚染、ならびに粉塵、化学物質、および煙への職業上の曝露が含まれる。

本発明の化合物は、本明細書で一般的および具体的に言及したものを含む様々な病態によって引き起こされる紅斑、発赤および腫脹、浮腫、水疱、ならびに水疱性類天疱瘡の軽減に正の効果を有する可能性があり、皮下組織液の滲出を阻害し、かつそのような炎症病態によって引き起こされるかゆみおよび疼痛を抑制する可能性がある。

言及され得る他の炎症病態には、以下が含まれる。
（ａ）口腔粘膜炎、アフタ性潰瘍、中耳炎、喉頭炎、気管炎、食道炎、胃炎、腸炎、および腸結腸炎（細菌性赤痢、慢性アメーバ性赤痢、住血吸虫症、非特異的潰瘍性大腸炎、および限局性（ｒｅｇｉｏｎａｌ）腸炎を含む）、子宮頸管炎および子宮頸内膜炎、子宮内膜炎、吸入傷害などによって引き起こされる炎症、ならびに癌に関連する粘膜の炎症、および口腔、鼻咽頭、耳、喉、気管、胃腸管、子宮頸部などの粘膜表面に影響を及ぼす、感染（例えば、風邪もしくはインフルエンザなどのウイルス感染）などの粘膜炎症。
（ｂ）例えば、骨折、骨および関節の化膿性感染、リウマチ性骨疾患による炎症、ならびに化膿性骨髄炎（急性、慢性、限局性（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ）、硬化性、外傷後）、化膿性関節炎、骨腫瘍（骨腫、類骨骨腫、軟骨腫）、骨嚢胞、破骨細胞腫、原発性骨肉腫（骨肉腫、軟骨肉腫、骨線維肉腫、ユーイング肉腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脊索腫）、転移性骨腫瘍、骨の腫瘍様病変（骨嚢胞、動脈瘤骨嚢胞、好酸球性肉芽腫、線維性形成異常）、ならびにリウマチ性関節炎に関連する整形外科の炎症。
（ｃ）末梢多発神経炎、顔面神経炎、末梢神経炎、皮下神経炎、尺骨神経炎、肋間神経炎などの神経炎症。
（ｄ）筋炎、靭帯炎、腱炎、嚢胞炎、リンパ節炎、腺窩炎、扁桃炎、滑膜炎、筋膜炎などの、皮下および粘膜下の軟部組織の炎症、ならびに筋肉、靭帯、筋膜、腱、滑膜、脂肪、関節嚢、およびリンパ組織の傷害、挫傷、または裂傷によって引き起こされる軟部組織の炎症。
（ｅ）アレルギー性白血球破砕性血管炎、アレルギー性皮膚血管炎、結節性多発動脈炎、血栓性血管炎、肉芽腫性血管炎、リンパ球性血管炎、血液組成の異常を伴う血管炎、およびリウマチ性血管炎などの血管炎症、ならびにアレルギー性白血球破砕性血管炎、結節性多発動脈炎、血栓性血管炎、肉芽腫性血管炎、リンパ球性血管炎、血液組成の異常を伴う血管炎、およびリウマチ性血管炎によって引き起こされる血管癌に関連する血管炎症。
（ｆ）心膜炎、心筋炎、心内膜炎、肺炎、肝炎、脾炎、腎炎、膵炎、膀胱炎、卵巣炎、前立腺炎および胃潰瘍の治療を含むが、これらに限定されない、心臓、胃、腸、肺、肝臓、脾臓、腎臓、膵臓、膀胱、卵巣、および前立腺などの内臓器官の炎症。
（ｇ）結膜炎、角膜炎（例えば、急性表層角膜炎、貨幣状角膜炎、間質性角膜炎、円板状角膜炎、神経栄養性角膜炎、粘膜斑角膜炎、単純ヘルペス性角膜炎、帯状疱疹性角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、アカントアメーバ角膜炎、回旋糸状虫角膜炎、点状表層角膜炎、潰瘍性角膜炎、兎眼性角膜炎、光線角膜炎、およびコンタクトレンズ装用中の急性充血）、視神経炎などの眼および周辺領域の炎症。
（ｈ）歯周炎、歯肉炎、歯性潰瘍などの歯茎および口腔の炎症。
（ｉ）リウマチ性血管炎、リウマチ性関節炎、リウマチ性骨疾患、強直性脊椎炎、滑液包炎、クローン病、痛風、感染性関節炎、若年性特発性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、腱炎などのリウマチに関連する炎症。

本発明の化合物はまた、肺嚢胞性線維症、通常型間質性肺炎、アレルギー性肺炎、石綿肺、肺気腫、肺性心、肺塞栓症などの呼吸器系の特定の特別な疾患の治療に使用することもできる。言及され得る特別な疾患容態は、特発性肺線維症である。

特発性肺線維症は、肺胞上皮障害、肺線維芽細胞の広範囲な増殖、細胞外基質の過剰な沈着を含む病理学的特徴を伴う、びまん性かつ致命的な肺間質性疾患であり、最終的には不可逆的な肺組織損傷をもたらす。疾患の後期段階では、特発性肺線維症を有する対象は、呼吸不全および死亡を経験する。本発明の化合物は、特発性肺線維症の治療および／またはこの疾患に関連する症状の緩和において有用性を見出し得ることが見出されている。

本発明の化合物は、以下の肺および／または線維性病態（本明細書に別段の記載があるかどうかに関わらず）：肺線維症、腎線維症、肝線維症、ケイ酸症、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管気管支炎、気管支喘息、重症喘息、気管支拡張症、風邪およびインフルエンザを含む上気道感染）、アレルギー性気道炎症、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎、マイコプラズマ肺炎、レケッチア（ｒｅｃｋｅｔｔｓｉａ）、放射性肺炎、肺炎球菌（ブドウ球菌、連鎖球菌、およびグラム陰性桿菌を含む）肺炎、肺カンジダ症（アスペルギルス症、ムコール症、ヒストプラズマ症、放線菌症、およびノカルジア症を含む）、肺真菌症、クリプトコッカス症、肺膿瘍、アナフィラキシー性肺炎（レオファー症候群（Ｌｅｏｆｆｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、外因性アレルギー性肺胞炎、肺好酸球増加症（好酸球増加症）、閉塞性肺気腫、肺水腫、肺結核、呼吸器アルカリ症（酸症）、急性肺傷害、間質性肺疾患、膿胸、肺線維腫、および肺性心の治療に特に有用である。

本発明の化合物が有用であると認められる特定の粘膜障害および疾患には、下痢、痔核、膿瘍、瘻孔、裂肛、肛門掻痒症、肛門洞炎（ａｎａｌ ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、疣贅および直腸脱などの肛門直腸疾患、クローン病、特に潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、子宮頸管炎、膣炎、骨盤痛および障害などの婦人科疾患、例えば、傍歯状炎などの歯科疾患が含まれる。

本発明の化合物は、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）産生を増加させ、脂質酸化を低減することによって、抗酸化効果をさらに有し得る。したがって、本発明の化合物は、抗酸化特性を有するとみなすことができる。

本発明の化合物はまた、例えば、対象の体温を低減する（これは、発熱の低減をもたらす）ことによって、発熱の治療を可能にし、かつ／またはその症状を緩和する解熱特性を有し得る。したがって、本発明の化合物およびそれらを含む製剤は、解熱剤であるとみなされ得る。

本発明のさらなる態様によれば、炎症、炎症性障害、および／または（例えば、症状として）炎症を特徴とする障害／病態の治療方法であって、本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法が提供される。

誤解を避けるために、本発明の文脈では、「治療」、「療法」、および「治療法」という用語は、治療を必要とする患者の療法的または緩和的治療、ならびに炎症および／または炎症性疾患にかかりやすい患者の予防的治療および／または診断を含む。

本発明の化合物は、痛みおよび／または炎症など、任意のウイルス感染またはウイルス感染の任意の症状の治療とは対照的に、ウイルス感染自体の治療、すなわち、宿主内でのウイルスの複製を妨害することによる、ウイルス感染またはウイルス疾患の治療を可能にし得る抗ウイルス特性をさらに有し得る。そのような抗ウイルス特性はまた、そのような感染もしくは疾患の発症の予防、（例えば、さらなる）ウイルス感染からの宿主内の細胞の保護、ウイルス感染もしくは疾患の拡大の予防もしくは阻止（単一の宿主内で、または１つの宿主から新しい宿主へ）、または宿主での待ち時間後のウイルスの再活性化の防止を可能にし得る。

本発明のさらなる態様によれば、ウイルス感染の治療方法であって、本発明の化合物またはその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法が提供される。

言及される可能性のあるウイルス感染には、ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、アデノウイルス）、ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ヒトパピローマウイルス）、ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス）、ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ（例えば、単純ヘルペス、タイプ１、単純ヘルペス、タイプ２、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス、タイプ８）、ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ（例えば、天然痘）、ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、パルボウイルスＢ１９）、ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ヒトアストロウイルス）、ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ノロウイルス、ノーウォークウイルス）、ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス）、ｃｏｒｏｎｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、急性呼吸器症候群ウイルス）、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス）、ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ヒト免疫不全ウイルス、ＨＩＶ）、ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、風疹ウイルス）、ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ラッサウイルス）、ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ハンタウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、ハンタンウイルス）、ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、エボラウイルス、マールブルグウイルス、Ｒａｖｎウイルス）、ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、インフルエンザＡウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２ウイルス）、インフルエンザＢウイルス、またはインフルエンザＣウイルスを含む、インフルエンザウイルス）、ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、はしかウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス）、ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、狂犬病ウイルス）、ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ（例えば、Ｅ型肝炎ウイルス）、ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、バンナウイルス）、およびＤ型肝炎ウイルスなどの科に割り当てられていないウイルスが含まれる。

より具体的に言及される可能性のあるウイルスには、１型単純ヘルペスおよび２型単純ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、ならびにパラインフルエンザウイルスが含まれる。

本発明の化合物は、痛みおよび／または炎症など、任意の細菌感染または疾患の任意の症状の治療とは対照的に、細菌感染自体の治療、すなわち、宿主内での細菌の成長または増殖を妨害することによる、細菌感染または細菌疾患の治療を可能にし得る抗細菌および／または静菌特性をさらに有し得る。したがって、本発明の化合物は、殺菌剤および／または好ましくは静菌剤であるとみなすことができる。

そのような抗菌特性はまた、そのような感染もしくは疾患の発症の予防、（例えば、さらなる）細菌感染からの宿主中の細胞の保護、細菌感染もしくは疾患の拡大の予防もしくは阻止（単一の宿主内で、または１つの宿主から新しい宿主へ）、または宿主での待ち時間後の細菌の再活性化の防止を可能にし得る。

本発明のさらなる態様によれば、細菌感染の治療方法であって、本発明の化合物またはその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法が提供される。

本発明の化合物は、痛みおよび／または炎症など、癌の任意の症状の治療とは対照的に、癌自体の治療、すなわち、癌を妨害することによる、癌の治療を可能にし得る抗癌特性をさらに有し得る。そのような抗癌特性はまた、例えば炎症を治療し、それによってそのような発症を予防することによる、そのような疾患の発症の予防を含み得る。

本発明の別の態様によれば、癌の治療方法であって、本発明の化合物またはその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法が提供される。

言及される可能性のある特定の癌には、口腔癌、鼻咽頭癌、中耳癌、結膜癌、喉癌、気管癌、食道癌、胃癌、腸癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、口腔粘膜炎、鼻炎、中耳炎、結膜炎、咽頭炎、喉頭炎、気管炎、食道炎、胃炎、腸結腸炎、子宮頸炎、子宮内膜炎、紅斑様皮膚病変などによって引き起こされる皮膚癌などが含まれる。言及される可能性のある特定の皮膚癌は、基底細胞癌である。

「患者」には、爬虫類、鳥類、および好ましくは、哺乳動物（特にヒト）の患者が含まれる。

本発明によれば、本発明の化合物は、薬学的に許容される剤形（複数可）の化合物（複数可）を含む医薬品の形態で、好ましくは局所的または全身的に、例えば、経口、静脈内、または動脈内（血管内および他の血管周囲デバイス／剤形（例えば、ステント）を含む）、筋肉内、皮膚、皮下、経粘膜（例えば、舌下もしくは頬側）、直腸、膣内、経皮、経鼻、肺（例えば、気管もしくは気管支）、好ましくは局所的に、または任意の他の非経口経路によって投与される。

吸入（例えば、鼻腔内）による投与は、治療される病態が鼻炎または気道のウイルス感染（例えば、風邪およびインフルエンザなどの上気道感染）に起因する炎症である場合に特に有用である。

肺投与は、治療される病態がＣＯＰＤまたはＩＰＦである場合に特に有用である。局所投与形態は、例えば、粉末エアロゾルを使用することによって、またはネブライザーなどの適切な霧化技術もしくは装置を使用する水性ミストによって、活性成分を含むスプレーを作製することによって強化され得る。

肛門直腸投与は、注射される泡の溶液または坐剤などの適切な送達手段を使用して、治療される病態が痔核または潰瘍性大腸炎である場合に特に有用である。

下部消化管への投与はまた、当業者に知られている標準的な遅延放出または徐放コーティング技術による非経口、特に経口送達によって達成され得る。特に、上部または下部の腸の別個の部分が標的とされ得る。例えば、結腸投与はまた、最初に経口的または非経口的に投与される結腸標的化薬物送達手段によって達成することができる。

本発明の化合物の好ましい送達様式には、皮膚および／もしくは適切な粘膜表面への適用に好適である適切な（例えば、薬学的および局所的に許容される）ビヒクル、ならびに／または市販の製剤中の炎症部位（例えば、口腔および／もしくは鼻腔粘膜、肺、肛門直腸および／もしくは結腸を含む粘膜）、またはより好ましくは、皮膚）への局所送達が含まれるが、経口、静脈内、皮膚もしくは皮下、経鼻、筋肉内、腹腔内、または肺送達もまた含まれ得る。

本発明の化合物は一般に、意図される投与経路（例えば、関連する粘膜（肺を含む）もしくは好ましくは皮膚への局所投与）および標準的な医薬または他の（例えば、美容）慣行を十分に考慮して選択され得る（例えば、薬学的に許容される）アジュバント、希釈剤、または担体と混合された、１つ以上の、例えば、医薬製剤の形態で投与されるであろう。そのような薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であってもよく、使用条件下で有害な副作用または毒性を有しないものであってもよい。そのような薬学的に許容される担体はまた、有効成分の即時放出または放出調節を付与し得る。

好適な医薬製剤は、市販されているか、または文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）、およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３８^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１４）、ならびにそこで参照されている文書に記載の技術に従って調製することができ、これらすべての文書の関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。そうでなければ、本発明の化合物を含む好適な製剤の調製は、慣習的な技術を使用して当業者によって本発明のものではない方法で達成することができる。

本発明の化合物は、乳濁液、懸濁液、および／もしくは溶液などの水性製剤（例えば、生理食塩水含有製剤（例えば、溶液）、リン酸含有製剤（例えば、溶液）、酢酸塩含有製剤（例えば、溶液）、もしくはホウ酸塩含有製剤（例えば、溶液）などの（任意で）緩衝された水性製剤（例えば、溶液）、または凍結乾燥粉末の形態であり得る。

有効成分は、さらにおよび／または代替として、適切な賦形剤と組み合わせて以下を調製することができる：
・ゲル製剤（これの好適なゲルマトリックス材料には、セルロース誘導体、カルボマーおよびアルギン酸塩、トラガントガム、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、ジェランガム、デンプン、キサンタンガム、カチオン性グアーガム、寒天、非セルロース多糖類、グルコースなどの糖類、グリセリン、プロパンジオール、ビニルポリマー、アクリル樹脂、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、および特に、ヒアルロン酸が含まれる）、
・ローション（これの好適なマトリックス材料には、セルロース誘導体、グリセリン、非セルロース多糖類、異なる分子量のポリエチレングリコール、およびプロパンジオールが含まれる）、
・ペーストまたは軟膏（これに関する適切なペーストマトリックス材料には、グリセリン、ワセリン、パラフィン、種々の分子量のポリエチレングリコールなどが含まれる）、
・クリームまたは発泡体（これに関する適切な賦形剤（例えば、発泡剤）には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、種々の分子量のポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテルスルホン酸ナトリウム、コーングルテン粉末、およびアクリルアミドが含まれる）、
・粉末エアロゾル（これの好適な賦形剤には、マンニトール、グリシン、デキストリン、デキストロース、スクロース、ラクトース、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、乾燥粉末吸入剤が含まれる）、ならびに／または
・経口用または吸入用の液体、例えば、水（エアロゾル）スプレー（これの好適な賦形剤には、ヒアルロン酸などの粘度調節剤、グルコースおよびラクトースなどの糖、乳化剤、緩衝剤、アルコール、水、防腐剤、甘味料、香料などが含まれる）。
・注射液または懸濁液（水性またはその他であり得、これの好適な賦形剤には、溶媒および共溶媒、可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、増粘剤、キレート剤、抗酸化剤、還元剤、抗菌防腐剤、緩衝液および／またはｐＨ調整剤、増量剤、保護剤、ならびに張性変更剤が含まれる）。

グリセロール、グリセリン、ポリエチレングリコール、トレハロース、グリセロール、ワセリン、パラフィン油、シリコーン油、ヒアルロン酸およびその塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、オクタン酸／カプリン酸トリグリセリドなどの保湿剤、ならびに／またはビタミンおよびグルタチオンなどの抗酸化剤、ならびに／または酸、塩基、およびｐＨ緩衝液などのｐＨ調節剤もまた、必要に応じてそのような製剤中に含まれてもよい。さらに、ヘキサデカノール（セチルアルコール）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ソルビタンエステル（例えば、ステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタンなど）、モノアシルグリセリド（モノステアリン酸グリセリルなど）、ポリエトキシ化アルコール、ポリビニルアルコール、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、エトキシ化脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、ラウリルジメチルアミンオキシド、胆汁酸塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム）、リン脂質、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ヘキサデシルトリメチル−アンモニウムブロミド、ポロキサマー、レシチン、ステロール（例えば、コレステロール）、糖エステル、ポリソルベートなどの界面活性剤／乳化剤、フェノキシエタノール、エチルヘキシルグリセリンなどの防腐剤、ならびにアクリロイルジメチルタウレート／ＶＰコポリマーなどの増粘剤が含まれてもよい。特に、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、ヘキサデカノール、ステアリン酸ソルビタン、セチルアルコール、オクタン酸／カプリン酸グリセリドなどが、特にクリーム製剤に含まれてもよい。

本発明の化合物およびそれらを含む（例えば、医薬）製剤（例えば、上記に記載されているような溶液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、発泡体、ペースト、および／または乾燥粉末）を適切なマトリックス材料とさらに組み合わせて、皮膚または粘膜表面などの生物学的表面に適用するための包帯または治療パッチを調製することができる。したがって、そのような製剤を用いて、ガーゼ、不織布、または絹紙などのマトリックス材料に含浸してもよい。あるいは、治療パッチは、例えば、バンドエイド、顔面マスク、アイマスク、ハンドマスク、フットマスクなどであってもよい。

そのような包帯を創傷に適用する際に使用するためにワセリンを用いてもよいが、我々はまた、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４００）に基づく軟膏をマトリックス材料と組み合わせて、ワセリンを使用する必要なく、包帯を調製することができることも見出した。

本発明の化合物は、懸濁液、乾燥粉末、または溶液によって吸入のために投与され得る。好適な吸入デバイスには、手動または呼気で作動し、標準のスペーサー装置の有無に関わらず用いることができる加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、単回投与、複数回投与のパワーアシスト式であり得る乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、および微細なミスト中のエアロゾル薬が、例えばｐＭＤＩを使用して供給されるスプレーよりも遅い速度で送達されるソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）またはネブライザーが含まれる。

ｐＭＤＩでは、本発明の化合物は、各作動で約２０〜約１００μＬの１回以上の計量された用量を送達するために、推進剤（例えば、ＨＦＡ、マンニトール、ラクトース、ソルビトールなどの賦形剤と共に）に分散された微粉化粒子の加圧懸濁液として、またはエタノール溶液として投与され得る。作動は、手で（例えば、押す）または吸入（呼吸作動）によって行うことができ、ばねによって駆動されるフロートリガーシステムを伴う。

ＤＰＩにおいて、本発明の化合物は、デバイスに予め充填され得るか、または手動で充填され得るカプセル内で、単独で、またはより大きな粒子サイズの不活性賦形剤（例えば、マンニトール）と混成されて、微粉化された薬物粒子（約１〜約５μｍの間のサイズ）の形態で投与され得る。ＤＰＩからの吸入は、薬剤粒子を分解し、気道内に分散させる可能性がある。

ＳＭＩにおいて、本発明の化合物は、デバイスに充填されるカートリッジ内に溶液として保管され得る。ばねは、ボタンが押されたときに用量が放出され、薬液のジェット流を放出するように、用量をマイクロポンプに放出することができる。

様々なネブライザーを使用して、エアロゾル化溶液の微細なミストの形で本発明の化合物を投与することもできる。ネブライザーには、呼気増強ジェットネブライザー（コンプレッサーの助けを借りて、空気流がジェットを通って移動し、薬液をエアロゾル化させる）、呼気作動式ジェットネブライザー（患者が吸入した後、コンプレッサーの助けを借りて、空気流がチューブを通って移動し、薬液がエアロゾル化される）、超音波ネブライザー（圧電結晶が振動して加熱することによりエアロゾル化を引き起こし、噴霧化を引き起こす）、振動メッシュネブライザー（圧電結晶がメッシュプレートを振動させ、エアロゾル化を引き起こして、噴霧中に溶液の温度を大きく変化させることなく、非常に微細な液滴を生成する）が含まれる場合がある。

本発明のさらなる態様によれば、本明細書に定義される医薬組成物／製剤の調製のためのプロセスであって、上文に定義される本発明の化合物を、上文に定義される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と関連付けることを含む、プロセスが提供される。

本発明の化合物はまた、血小板型成長因子（血小板由来成長因子、ＰＤＧＦを含む）、骨肉腫由来成長因子（ＯＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦαおよびＴＧＦβ）、線維芽細胞成長因子（αＦＧＦ、βＦＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インターロイキン型成長因子（ＩＬ−１、ＩＬ−１、ＩＬ−３）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ならびにコロニー刺激因子（ＣＳＦ）から選択される１つ以上の成長因子による治療において組み合わせることもできる。

本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物と、アジュバント、希釈剤、または担体などの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、（例えば、医薬）組成物が提供される。好ましい製剤は、例えば、粘膜（口腔および／もしくは鼻腔粘膜、肺、肛門直腸および／もしくは結腸を含む）、またはより好ましくは皮膚に局所的に適用するのに好適であり、したがって局所的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む。

したがって、局所投与（例えば、口腔および／もしくは鼻粘膜、肺、肛門直腸領域および／もしくは結腸、または好ましくは皮膚への）に適し、適合され、および／または包装されて提示される本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびにその製剤の直接局所投与（例えば、口腔および／もしくは鼻粘膜、肺、肛門直腸領域および／もしくは結腸を含む粘膜、または好ましくは皮膚への）による、炎症、炎症性障害、および／または炎症を特徴とする病態（例えば、症状として）を含む障害の治療におけるそのような製剤の使用がさらに提供される。

本発明のこの態様に関して、誤解を避けるために、本発明の化合物を含む局所製剤は、炎症の治療を含む、本明細書に記載のいずれかおよびすべての病態において、ありとあらゆる炎症性障害（複数可）の治療において、および／または本明細書の上文に言及、定義、もしくは記載される炎症を特徴とするいずれかおよびすべての病態（複数可）の治療において使用することができる。同様に、言及され得る本発明の化合物を含む局所製剤には、上述で言及、定義、または記載されたもののいずれかおよびすべてが含まれる。本明細書の関連する開示のいずれかおよびすべては、本発明のこの態様と組み合わせて参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物を含む局所（例えば、液体または（例えば、水性）溶液に基づく）製剤は、創傷回復に特に有用である可能性があり、疼痛（痛みを含む）、ならびに特に創傷自体および創傷治癒プロセスに関連するそう痒症／かゆみを緩和する可能性がある。本発明の化合物を含むそのような局所製剤は、熱傷または創傷を受けた後の、特に急性炎症段階、例えば、最初の４８時間に、創傷からの体液の滲出を予防および／または抑制するのに特に有用であり得る。これにより、感染のリスクおよび他の生理学的反応が予防される。本発明の化合物を含むそのような局所製剤はまた、創傷に関連するか否かに関わらず、瘢痕およびメラニン色素沈着（上記参照）の予防および／または抑制において特に有用であり得る。

有効成分の投与は、連続的または断続的であり得る。投与様式は、投与のタイミングおよび頻度によっても決定され得るが、炎症の療法的治療の場合、病態の重症度によっても決まる。

治療される障害および患者、ならびに投与経路に応じて、本発明の化合物は、異なる治療有効用量で治療を必要とする患者に投与され得る。

同様に、製剤中の有効成分の量は、治療される病態の重症度および患者によって決まるが、当業者によって決定されてもよい。

いずれにせよ、開業医または他の当業者は、病態の重症度および投与経路に応じて、個々の患者に最も好適な実際の投与量を日常的に決定することができる。本明細書に言及される投与量は、平均の場合の例であり、当然のことながら、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例が存在する可能性があり、それらも本発明の範囲内である。

用量は、１日１回〜４回（例えば、３回）投与することができる。

水溶液生成物中の本発明の化合物の適切な濃度は、すべての場合で遊離（非塩）ペプチドとして計算して、約０．０１（例えば、約０．１）〜約１５．０ｍｇ／ｍＬであり得る。

本発明の化合物の適切な局所用量は、すべての場合で遊離（非塩）化合物として計算して、約５μｇ／ｃｍ^２の治療領域などの約１〜約１０μｇ／ｃｍ^２）の治療領域を含む、約０．１（例えば、約０．５）〜約２０μｇ／ｃｍ^２の治療領域などの、約０．０５〜約５０μｇ／ｃｍ^２の治療領域の範囲内である。

経鼻投与（例えば、吸入による）のための本発明の化合物の適切な用量は、約０．０１μｇ〜約２０００ｍｇの範囲、例えば、約０．１μｇ〜約５００ｍｇの間、または１μｇ〜約１００ｍｇの間である。言及され得る経鼻投与のための特定の用量は、約１０μｇ〜約１ｍｇの間、特に約０．１ｍｇ（すなわち、約１００μｇ）の用量を含む。本発明の化合物の１日あたり約０．１ｍｇの経鼻投与は、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）などの鼻腔および粘膜の炎症に関連する病態の治療において特に効果的であることが見出された。

肺投与（例えば、吸入による）のための本発明の化合物の適切な用量は、約０．０１μｇ〜約２０００ｍｇの範囲、例えば、約０．１μｇ〜約５００ｍｇの間、または１μｇ〜約１００ｍｇの間である。言及され得る肺投与のための特定の用量は、約１０μｇ〜約１０ｍｇの間、特に約０．６ｍｇ（すなわち、６０μｇ）〜６ｍｇの用量（例えば、ＣＯＰＤまたは特発性肺線維症の治療に使用するため）を含む。

本発明の化合物を含む製剤のｐＨ値は、約１．０〜約９．０の範囲内（例えば、約３．０〜約８．０）であることが好ましい。

いずれにせよ、哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、本発明の文脈では、（上文に記載の）妥当な時間枠にわたって哺乳動物の治療応答をもたらすのに十分でなければならない。当業者は、正確な用量および組成ならびに最も適切な送達レジメンの選択が、とりわけ製剤の薬理学的特性、治療される病態の性質および重症度、レシピエントの体調および精神状態、ならびに治療を受ける患者の年齢、状態、体重、性別および反応、疾患の病期／重症度、ならびに患者間の遺伝的差異によっても影響されることを認識している。

本明細書に記載の使用および方法では、本発明の化合物は、炎症および／または炎症性障害の治療に有用な１つ以上の有効成分（他の抗炎症剤）と組み合わせてもよい。したがって、そのような患者はまた（および／またはすでに）、そのような他の有効成分のうちの１つ以上の投与に基づく療法を受けている場合もあり、それにより、本発明の化合物による治療の前、それに加えて、および／またはその後に、本明細書に言及される有効成分のうちの１つ以上の処方用量を受けていることを意味する。

炎症の治療において本発明の化合物と組み合わせて使用され得るそのような抗炎症剤には、炎症および／またはその症状の１つとして炎症を特徴とする疾患の治療に有用な治療剤が含まれる。治療される病態に応じて、そのような抗炎症剤には、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、モンテルカスト自体）、コルチコステロイド、鎮痛剤、および例えば、後述のトリプシンなどの特定の酵素もまた含まれ得る。本発明の化合物はまた、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）と組み合わせることもできる。

この文脈では、本発明の化合物はまた、炎症の治療に使用するために、１つ以上のイガイ接着タンパク質（ＭＡＰ）と組み合わせることもでき、ＭＡＰには、コラーゲンｐｒｅ−ＣＯＬ−Ｐ、ｐｒｅ−ＣＯＬ−Ｄ、およびｐｒｅ−ＣＯＬ−ＮＧ、イガイの足のマトリックスタンパク質ＰＴＭＰおよびＤＴＭＰ、ならびにより好ましくはｍｆｐまたはｍｅｆｐ（ｍｅｆｐ−２、ｍｅｆｐ−３、ｍｅｆｐ−４、ｍｅｆｐ−５、ｍｅｆｐ−６、および特にｍｅｆｐ−１など）などの、イガイであるか、またはそれらに由来し得るすべてのサブタイプを含む全長タンパク質を含む、Ｍｙｔｉｌｕｓ ｅｄｕｌｉｓ（ムラサキイガイ）などのイガイ種に由来し得る任意の接着タンパク質が含まれ、ｍｅｆｐなどのこれらのタンパク質のいずれかの混合物または組み合わせが含まれる。天然に存在するＭＡＰは、例えば、混合吸着クロマトグラフィー（中国特許第ＺＬ２００７１０１７９４９１．０号を参照されたい）によって、カルボキシメチルイオン交換クロマトグラフィー（中国特許第ＺＬ２００７１０１７９４９２．５号を参照されたい）によって、ならびに／または塩析および透析（中国特許第ＺＬ２００９１００８７５６７．６号）によって調製することができる。ＭＡＰの商業的供給源には、ＵＳＵＮ Ｂｉｏ Ｃｏ．（中国、ＭＡＰ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ（登録商標）として販売）、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（米国）、Ｋｏｌｌｏｄｉｓ（韓国）、およびＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒ（スウェーデン）が含まれる。あるいは、ＭＡＰは、既知の組換えＤＮＡ法を使用して生成されてもよい。

ＭＡＰの誘導体（例えば、薬学的に許容される誘導体）は、本発明の化合物と組み合わされてもよく、例えば、約５００Ｄａ〜約２，０００Ｄａ（例えば、約８００Ｄａを含む、約１，２００などの約１，５００）の範囲の分子量を有する化合物を含む。そのような誘導体には、天然に存在するＭＡＰ中で同定された配列と同じであるか、またはそれらの（例えば、軽微な）変異体（上文に定義される）であるアミノ酸配列を含む他の化合物も含まれる可能性があり、これらは、化学的および／または生物学的プロセス（例えば、天然に存在するＭＡＰの化学修飾、または直接合成）によって合成することができる。

例えば、本明細書の上文で考察されるように、配列：
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（ｍｅｆｐ−１デカペプチド、配列番号４）、および
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（配列番号１２）
の単離されたデカペプチド化合物は、本発明の化合物と組み合わせることができるＭＡＰの薬学的に許容される低分子量誘導体である。

本発明の化合物と組み合わせることができる他の好ましい薬剤には、ＬＴＢ４（創傷および熱傷を治療するため）、モンテルカスト（炎症を一般的に治療するため）、ならびにトリプシン（例えば、ウイルス感染に関連する粘膜の炎症を治療するため）が含まれる。

本発明の化合物はまた、投与時に副作用として炎症を引き起こすことが知られている他の治療剤と組み合わせることもできる。

本発明の化合物が、このように他の治療剤と「組み合わせることができる」場合、有効成分は、同じ製剤中で一緒に投与されても、異なる製剤で別個に（同時または順次）投与されてもよい。

そのような組み合わせ生成物は、他の治療剤と組み合わせた本発明の化合物の投与を提供し、したがって別個の製剤（それらの製剤のうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療剤を含む）として提示されても、組み合わせ調剤として提示（すなわち、製剤化）（すなわち、本発明の化合物および他の治療剤を含む単一製剤として提示）されてもよい。

したがって、
（１）本発明の化合物と、別の抗炎症剤、または副作用として炎症を引き起こすことが知られている薬剤と、薬学的に許容される賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤、または担体）と、を含む、医薬製剤（この製剤は、以下「組み合わせ調製物」と称される）、および
（２）パーツキットであって、以下の構成要素、
（Ａ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合された、本発明の化合物を含む医薬製剤と、
（Ｂ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合された、別の抗炎症剤、または副作用として炎症を引き起こすことが知られている薬剤を含む医薬製剤と、を含み、
この構成要素（Ａ）および（Ｂ）が各々、他方と組み合わせて投与するのに好適な形態で提供される、パーツキットがさらに提供される。

本発明のさらなる態様では、上文に定義される組み合わせ調剤を調製するためのプロセスであって、本発明の化合物、他の抗炎症剤、または副作用として炎症を引き起こすことが知られている薬剤を、少なくとも１つの（例えば、薬学的に許容される）賦形剤と関連付けることを含む、プロセスが提供される。

本発明のさらなる態様では、本明細書の上文に定義されるパーツキットを調製するためのプロセスであって、構成要素（Ａ）および（Ｂ）を関連付けることを含む、プロセスが提供される。本明細書で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの構成要素が互いに組み合わせて投与するのに適格とすることを意味し得る。

よって、本明細書において上文に定義されるパーツキットの調製のためのプロセスに関して、２つの構成要素を互いに「関連付ける」ことによって、我々は、パーツキットの２つの構成要素が、
（ｉ）別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供されてもよく、その後、併用療法において互いに併せて使用するために組み合わされるか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併せて使用するための「併用パック」の別個の構成要素として一緒に包装されて提示されてもよいことを含む。

したがって、
（Ｉ）本明細書に定義される構成要素（Ａ）および（Ｂ）のうちの１つを、
（ＩＩ）その構成要素を２つの構成要素のうちの他方と組み合わせて使用するための指示書と共に含む、パーツキットがさらに提供される。

本明細書に記載のパーツキットは、反復投与を提供するために、適切な量／用量の本発明の化合物を含む２つ以上の製剤、および／または適切な量／用量の別の抗炎症剤を含む２つ以上の製剤を含み得る。２つ以上の製剤（活性化合物のいずれかを含む）が存在する場合、そのような製剤は、いずれかの化合物の用量、化学的組成（複数可）、および／または物理的形態（複数可）に関して、同じであっても、異なっていてもよい。

本明細書に記載のパーツキットに関して、「〜と組み合わせた投与」によって、我々は、本発明の化合物および他の抗炎症剤を含むそれぞれの製剤が、関連する病態の治療過程にわたって、順次、別個、および／または同時に投与されることを含む。

したがって、本発明による組み合わせ生成物に関して、「〜と組み合わせた投与」という用語は、関連する病態の治療過程にわたって、組み合わせ生成物の２つの構成要素（本発明の化合物および他の抗炎症剤）が、同じ治療過程にわたって、本発明の化合物を含む製剤、または他の薬剤を含む製剤のいずれかが単独で他方の構成要素を含まずに（任意で反復）投与される場合よりも、患者に対するより大きな有益な効果を可能にするように、一緒に、または時間的に十分に近接して（任意で反復）のいずれかで投与されることを含む。組み合わせが、特定の病態の治療に関して、かつその治療過程にわたって、より大きな有益な効果を提供するかの決定は、治療または予防される病態によって決まることになるが、当業者によって慣習的に達成され得る。

さらに、本発明によるパーツキットの文脈では、「〜と組み合わせた」という用語は、２つの製剤のうちの一方または他方が、他方の構成要素の投与の前、その後、および／またはそれと同時に（任意で反復）投与され得ることを含む。この文脈で使用される場合、「同時投与される」および「〜と同時に投与される」という用語は、関連する本発明の化合物および他の抗炎症剤の個々の用量が、互いの４８時間（例えば、２４時間）以内に投与されることを含む。

「約」という用語が、本明細書で、有効成分の濃度および／もしくは用量、分子量、またはｐＨなどの量の文脈で用いられる場合はいつでも、そのような変数は、近似値であり、したがって本明細書で指定された数値から±１０％、例えば、±５％、および好ましくは±２％（例えば、±１％）変動し得ることが理解されるであろう。この点において、「約１０％」という用語は、例えば数値１０について±１０％、すなわち９％〜１１％を意味する。

本発明の化合物は、その病態自体が、有機炎症性疾患であるか、または炎症に関連するか、もしくは炎症を特徴とするか（例えば、創傷、熱傷、もしくはウイルス感染）に関わらず、炎症を特徴とする様々な病態に使用することができるという利点を有する。

本明細書に記載の用途および方法はまた、炎症、炎症性障害、もしくは症状として炎症を特徴とする障害（創傷を含む）、または他の方法に使用するためのものであるかに関わらず、上文に言及される病態の治療において、先行技術で知られている類似の化合物または方法（治療）よりも、それらが医師および／もしくは患者にとって便利であり、効果的であり、毒性が低く、広範囲の活性を有し、強力であり、少ない副作用をもたらすか、またはそれ（ら）が類似の方法（治療）を上回る他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点も有し得る。

本発明は、以下の実施例によって例示され、本発明の化合物を含む様々な化合物について、図１は、マウスの耳の腫脹モデルにおける腫脹率を示し、図２は、Ｈｙｐ含有量（したがって回復レベル）を示し、図３は、急性創傷マウスモデルにおける創傷組織の血管内皮増殖因子および形質転換増殖因子−ベータ１レベルを示し、図４は、糖尿病性創傷マウスモデルにおける未治癒の創傷率、図５は、皮膚の再生、図６は、線維芽細胞の増殖スコアを示し、図７は、最初の創傷と比較した残りの創傷領域の比率を示し、図８〜１１は、創傷治癒の様々なマーカー（それぞれ、皮膚再生、線維形成増殖、炎症、およびマッソン染色）に関する組織病理学的分析の結果を示し、図１２は、さらなる糖尿病性創傷モデルにおける異なる群における浮腫のレベルを示し、図１３および１７は両方とも、さらなるマウスの耳の腫脹モデルにおける急性炎症によって引き起こされる浮腫に対する本発明の化合物の効果を示し、図１４は、さらなる急性創傷マウスモデルにおける未治癒の創傷率を示し、図１５は、マウスの耳の腫脹モデルにおける本発明の化合物と既知の抗炎症性ステロイドとの間の比較を示し、図１６は、マウス肺傷害モデルにおける本発明の異なる化合物の肺組織における図１のＩＬ−１β含有量を示している。

マウスの耳の腫脹モデルにおける腫脹率を示す。 Ｈｙｐ含有量（したがって回復レベル）を示す。 急性創傷マウスモデルにおける創傷組織の血管内皮増殖因子および形質転換増殖因子−ベータ１レベルを示す。 糖尿病性創傷マウスモデルにおける未治癒の創傷率を示す。 皮膚の再生を示す。 線維芽細胞の増殖スコアを示す。 最初の創傷と比較した残りの創傷領域の比率を示す。 創傷治癒の様々なマーカーに関する組織病理学的分析の結果を示す。 創傷治癒の様々なマーカーに関する組織病理学的分析の結果を示す。 創傷治癒の様々なマーカーに関する組織病理学的分析の結果を示す。 創傷治癒の様々なマーカーに関する組織病理学的分析の結果を示す。 さらなる糖尿病性創傷モデルにおける異なる群における浮腫のレベルを示す。 さらなるマウスの耳の腫脹モデルにおける急性炎症によって引き起こされる浮腫に対する本発明の化合物の効果を示す。 さらなる急性創傷マウスモデルにおける未治癒の創傷率を示す。 マウスの耳の腫脹モデルにおける本発明の化合物と既知の抗炎症性ステロイドとの間の比較を示す。 マウス肺傷害モデルにおける本発明の異なる化合物の肺組織における図１のＩＬ−１β含有量を示す。 さらなるマウスの耳の腫脹モデルにおける急性炎症によって引き起こされる浮腫に対する本発明の化合物の効果を示す。

実施例１
モンテルカストスチレン−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（すなわち、Ｎ末端でアミノ酸配列番号１２に共有結合したモンテルカストスチレン）の合成
３ｍｍｏｌのペプチド配列番号１２を合成するために、以下の手順に従った。

Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−Ｂｏｃ−Ｗａｎｇ樹脂（９．１５ｇ、ＧＬＳ１８０３２２−４１３０１、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、上海、中国）をガラス反応カラムに充填した。

塩化メチレン（ＤＣＭ、２００ｍＬ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｊｉｎｌｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ Ｌｔｄ．、山東省、中国）をカラムに添加し、樹脂を約３０分間浸漬させた。次に、ＤＣＭを真空濾過によって除去した。

樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２００ｍＬ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｓｈｉｔａｉｆｅｎｇ Ｆｅｒｔｉｌｉｚｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ Ｌｔｄ、山東省、中国）で３回洗浄した。

ＤＭＦ中の２０％のピペリジン溶液（２００ｍＬ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｓｈｉｔａｉｆｅｎｇ Ｆｅｒｔｉｌｉｚｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ Ｌｔｄ、山東省、中国）を脱保護溶液として添加し、２０分間反応させた。次に、溶液を真空濾過によって除去し、カラムをＤＭＦで６回洗浄した。

Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（４．１４ｇ、ＧＬＳ１７０９１６−３６９０１、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、上海、中国）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、２．８９ｇ、ＧＬＳ１７０８０５−００７０５、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、上海、中国）を樹脂に添加した。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を反応カラムに添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．３３ｇ、Ｓｕｚｈｏｕ Ｈｉｇｈｆｉｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ、江蘇省、中国）を添加した。３０分後に樹脂に呈色反応が検出され、反応が完了したことを示した。溶媒を真空濾過により除去した。

上記のカップリング工程を反復して、残りのアミノ酸を同じ量で（モルで）カップリングした：Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−４−Ｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−４−Ｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ。

最後に、モンテルカスト（５．４７ｇ、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ，ＭＣＥ Ｃｈｉｎａ、上海、中国）を樹脂に添加した。次に、液体を１５分後に排出し、カラムをＤＭＦ、ＤＣＭ、およびメタノールでそれぞれ各３回洗浄した。

９５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、２．５％の水、および２．５％のトリイソプロピルシラン（Ｔｉｓ）からなる９１．５ｍＬ（すなわち、樹脂１グラムあたり１０ｍＬ）のライセートを添加して、樹脂に結合したペプチド含有化合物を浸漬した。側鎖も切断中に脱保護された。開裂後、固体支持体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。切断されたペプチドをジエチルエーテルで沈殿させ、凍結乾燥して、６００ｍｇの粗表題化合物を得た。

１ｍｇの粗生成物を１ｍＬのアセトニトリルおよび水の混合物（１：３）中に溶解し、Ｐ３０００Ａ ＨＰＬＣポンプおよびＬＣ３０００半調製機器（調製カラムモデル：ＧＳ−１２０−１０−Ｃ１８−ＡＰ３０ｍｍ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｈｕａｎｇｘｉｎｔｏｎｇｈｅｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、北京、中国）を使用して検出した。溶出に適した勾配を計算し、１１．０３５分にＬＣＭＳで標的ピークを検出した（分析カラムモデル：ＧＳ−１２０−５−Ｃ１８−ＢＩＯ、４．６×２５０ｍｍ、検出：２２０ｎｍのＵＶ、溶媒Ａ：ＭｅＣＮ中の０．１％のＴＦＡ、溶媒Ａ：水中の０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍＬ／分、体積：１０μＬ）。

陰イオン交換樹脂を使用して粗化合物を脱塩し、分析し、凍結乾燥した。精製後に約５０ｍｇの精製ペプチドが得られ、これを確認のために再試験した。

ＭＳ：ｍ／ｚ ８６６．９０［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

利用可能であり、本明細書に提示される特性化データに基づいて、この実施例によって調製された化合物は、上記で表題化合物として同定されたものであることが理解される。それ以外の場合、実施例１で調製される化合物は、式Ｉの化合物において、ｎが０であり、式Ｉの化合物がアミノ酸配列番号１２のＮ末端で共有結合している本発明の化合物である。いずれにせよ、実施例１の化合物を以下「化合物Ａ」と呼ぶ。

実施例２
Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（モンテルカストスチレン）（すなわち、Ｃ末端Ｌｙｓのアミノ酸配列番号４に共有結合したモンテルカストスチレン）の合成
上の実施例１に記載されたものと同様の手順が、Ｗａｎｇ樹脂上のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨ（ＣＡＳ番号：１５０６２９−６７−７）から始めて用いられた。

ＤＭＦ中の２５％のピペリジン溶液（２００ｍＬ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｓｈｉｔａｉｆｅｎｇ Ｆｅｒｔｉｌｉｚｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ Ｌｔｄ、山東省、中国）を添加して、保護Ｆｍｏｃ基を除去した。

反応が完了するまで、２番目の保護アミノ酸Ｆｍｏｃ−ＤＯＰＡ（アセトニド）−ＯＨを、ＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡと共に添加した。

上記のカップリング工程を反復して、残りのアミノ酸を同じ量で（モルで）カップリングした：Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−４−Ｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−４−Ｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ。

ペプチジル樹脂をフラスコに入れ、ＤＭＦ中の２％のヒドラジン一水和物（２５ｍＬ／ｇ）で処理した。フラスコに栓をし、混合物を室温で３分間放置した。次に、樹脂をＤＭＦで洗浄した。モンテルカスト（５．４７ｇ、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ，ＭＣＥ Ｃｈｉｎａ、上海、中国）を、ＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡと共に樹脂に添加し、混合物を１時間反応させた。

保護されたペプチジル樹脂を、９１．５ｍＬのライセート（９５％のＴＦＡ、２．５％の水、および２．５％のＴｉｓの混合物）で１時間処理した。開裂後、固体支持体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。切断されたペプチドをジエチルエーテルで沈殿させ、凍結乾燥して、約６００ｍｇの粗表題化合物を得た。

精製後、５０ｍｇの純粋な生成物が得られた。

ＭＳ：ｍ／ｚ ８７５．７５［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

利用可能であり、本明細書に提示される特性化データに基づいて、この実施例によって調製された化合物は、上記で表題化合物として同定されたものであることが理解される。それ以外の場合、実施例２で調製される化合物は、式Ｉの化合物において、ｎが０であり、式Ｉの化合物がＣ末端Ｌｙｓ上のアミノ酸配列番号４に共有結合している本発明の化合物である。いずれにせよ、実施例２の化合物を以下「化合物Ｂ」と呼ぶ。

実施例３
モンテルカストスチレン−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（すなわち、Ｎ末端でアミノ酸配列番号１３に共有結合したモンテルカストスチレン）の合成
以下の実施例４に記載されているものと同様の手順を、Ｗａｎｇ樹脂上のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨ（ＣＡＳ番号：１５０６２９−６７−７）から始めて用いられた。

ＤＭＦ中の２５％のピペリジン溶液（２００ｍＬ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｓｈｉｔａｉｆｅｎｇ Ｆｅｒｔｉｌｉｚｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ Ｌｔｄ、山東省、中国）を添加して、保護Ｆｍｏｃ基を除去した。

反応が完了するまで、２番目の保護アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（ＧＬＳ１７０９１６−３６９０１，ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、上海、中国）を、ＢｙＢＯＰおよびＤＩＰＥＡと共に添加した。

上記のカップリング工程を反復して、残りのアミノ酸を同じ量で（モルで）カップリングした：Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−４−Ｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−４−Ｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｐＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ。

ペプチジル樹脂をフラスコに入れ、ＤＭＦ中の２％のヒドラジン一水和物（２５ｍＬ／ｇ）で処理した。フラスコに栓をし、混合物を室温で３分間放置した。次に、樹脂をＤＭＦで洗浄した。モンテルカスト（１．８ｇ、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ，ＭＣＥ Ｃｈｉｎａ、上海、中国）を、ＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡと共に樹脂に添加し、混合物を１時間反応させた。

９５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、２．５％の水、および２．５％のトリイソプロピルシラン（Ｔｉｓ）からなるライセート（樹脂１グラムあたり１０ｍＬ）を添加して、樹脂に結合したペプチド含有化合物を浸漬した。側鎖も切断中に脱保護された。開裂後、固体支持体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。切断されたペプチドをジエチルエーテルで沈殿させ、凍結乾燥して、１．４ｇの粗ペプチドを得た。

１ｍｇの粗生成物を１ｍＬのアセトニトリルおよび水の混合物（１：３）中に溶解し、Ｐ３０００Ａ ＨＰＬＣポンプおよびＬＣ３０００半調製機器（調製カラムモデル：ＧＳ−１２０−１０−Ｃ１８−ＡＰ３０ｍｍ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｈｕａｎｇｘｉｎｔｏｎｇｈｅｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、北京、中国）を使用して検出した。溶出に適した勾配を計算し、ＬＣＭＳ（分析カラムモデル：ＧＳ−１２０−５−Ｃ１８−ＢＩＯ、４．６＊２５０ｍｍ）で標的ピークを検出した。

陰イオン交換樹脂を使用して粗化合物を脱塩して、分析し、凍結乾燥し、確認のために再試験した。

精製後、９８ｍｇの純粋な生成物が得られた（粗生成物からの収率は約７％）。

ＭＳ：ｍ／ｚ ９０７．３［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

利用可能であり、本明細書に提示される特性化データに基づいて、この実施例によって調製された化合物は、上記で表題化合物として同定されたものであることが理解される。それ以外の場合、実施例３で調製される化合物は、式Ｉの化合物において、ｎが０であり、式Ｉの化合物がアミノ酸配列番号１３のＮ末端で共有結合している本発明の化合物である。いずれにせよ、実施例３の化合物を以下「化合物Ｃ」と呼ぶ。

実施例４
Ａｌａ−Ｌｙｓ（モンテルカストスチレン）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（モンテルカストスチレン））（すなわち、Ｌｙｓ残基を介してアミノ酸配列番号１２に共有結合したモンテルカストスチレンの２つの分子）の合成
１ｍｍｏｌのペプチド配列番号１２を合成するために、以下の手順に従った。

Ｗａｎｇ樹脂（３ｇ、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、上海、中国）上のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨ（ＣＡＳ番号：１５０６２９−６７−７）をガラス反応カラムに充填した。

塩化メチレン（ＤＣＭ、６０ｍＬ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｊｉｎｌｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ Ｌｔｄ．、山東省、中国）をカラムに添加し、樹脂を約３０分間浸漬させた。次に、ＤＣＭを真空濾過によって除去した。

樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６０ｍＬ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｓｈｉｔａｉｆｅｎｇ Ｆｅｒｔｉｌｉｚｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ Ｌｔｄ、山東省、中国）で３回洗浄した。

ＤＭＦ中の２０％のピペリジン溶液（３０ｍＬ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｓｈｉｔａｉｆｅｎｇ Ｆｅｒｔｉｌｉｚｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ Ｌｔｄ、山東省、中国）を脱保護溶液として添加し、２０分間反応させた。次に、溶液を真空濾過によって除去し、カラムをＤＭＦで６回洗浄した。

Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（１．４ｇ、ＧＬＳ１７０９１６−３６９０１、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、上海、中国）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｙＢＯＰ、１．５６ｇ、Ｓｕｚｈｏｕ Ｈｉｇｈｆｉｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ、江蘇省、中国）を樹脂に添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、Ｓｕｚｈｏｕ Ｈｉｇｈｆｉｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ、江蘇省、中国）を添加した。３０分後に樹脂に呈色反応が検出され、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発により除去した。

上記のカップリング工程を反復して、残りのアミノ酸を同じ量で（モルで）カップリングした：Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−４−Ｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−４−Ｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨ、およびＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ。

ペプチジル樹脂をフラスコに入れ、ＤＭＦ中の２％のヒドラジン一水和物（２５ｍＬ／ｇ）で処理した。フラスコに栓をし、混合物を室温で３分間放置した。次に、樹脂をＤＭＦで洗浄した。モンテルカスト（３．６ｇ、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ，ＭＣＥ Ｃｈｉｎａ、上海、中国）を、ＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡと共に樹脂に添加し、混合物を１時間反応させた。

９５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、２．５％の水、および２．５％のトリイソプロピルシラン（Ｔｉｓ）からなるライセート（３０ｍＬ、樹脂１グラムあたり１０ｍＬ）を添加して、樹脂に結合したペプチド含有化合物を浸漬した。側鎖も切断中に脱保護された。開裂後、固体支持体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。切断されたペプチドをジエチルエーテルで沈殿させ、凍結乾燥して、１．６ｇの粗ペプチドを得た。

１ｍｇの粗生成物を１ｍＬのアセトニトリルおよび水の混合物（１：３）中に溶解し、Ｐ３０００Ａ ＨＰＬＣポンプおよびＬＣ３０００半調製機器（調製カラムモデル：ＧＳ−１２０−１０−Ｃ１８−ＡＰ３０ｍｍ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｈｕａｎｇｘｉｎｔｏｎｇｈｅｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、北京、中国）を使用して検出した。溶出に適した勾配を計算し、ＬＣＭＳ（分析カラムモデル：ＧＳ−１２０−５−Ｃ１８−ＢＩＯ、４．６＊２５０ｍｍ）で標的ピークを検出した。

陰イオン交換樹脂を使用して粗化合物を脱塩して、分析し、凍結乾燥し、確認のために再試験した。粗ペプチド１．６ｇから精製ペプチド２０ｍｇ（純度９０％〜９５％）が得られた。

ＭＳ：ｍ／ｚ ７６２．２［Ｍ＋３Ｈ］^３＋。

利用可能であり、本明細書に提示される特性化データに基づいて、この実施例によって調製された化合物は、上記で表題化合物として同定されたものであることが理解される。それ以外の場合、実施例４で調製される化合物は、式Ｉの化合物において、ｎが０であり、式Ｉの化合物がアミノ酸配列番号１２のＬｙｓ末端で共有結合している本発明の化合物である。いずれにせよ、実施例４の化合物を以下「化合物Ｄ」と呼ぶ。

実施例５
マウスの耳の腫脹モデルＩ
Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｃｖｅｎｓ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から供給された６〜８週齢で平均体重１８〜２５ｇの健康な雄のＢＡＬＢ／ｃマウス３５匹を、実験前に約１週間飼育し、世話をした。飼育舎の温度は２５〜２７℃、湿度は７４％で、１２時間の明暗を交互に繰り返し、食料と水を自由に摂取させた。マウスは、以下の表１に記載されているように、各群に５匹ずつでランダムに７つの群に分けられた。

各マウスの左耳を自己対照として使用した。以下の表１に要約されているように、各マウスの右耳は様々な異なる治療法で治療された。２０μＬのキシレン（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｌａｄｄｉｎ Ｂｉｏ−Ｃｈｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、上海、中国）を各マウスの右耳の内側と外側の両方に塗布した。約４分後に耳が腫れ始めた。次に、０．０８ｇの各研究治療またはビヒクルを各群の右耳に適用した。マウスをケージに戻した。

次の成分からなるモンテルカストナトリウムに基づくクリームが作製された：モンテルカストナトリウム（２００ｍｇ、Ａｒｒｏｍａｘ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ、蘇州、中国）、ステアリン酸（２ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２ｇ）、ヘキサデカノール（２ｇ）、グリセリン（５ｇ）、および水酸化ナトリウム（０．２５ｇ）（すべてＳｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ、上海、中国）、アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ＶＰコポリマー（０．１３ｇ、Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、広州、中国）、フェノキシエタノール（０．３ｇ）およびエチルヘキシルグリセリン（０．１ｇ）（両方ともＳｈａｎｇｈａｉ Ｒａｙｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、上海、中国）、ならびに精製水（８８．４２ｇ）。

ステアリン酸、グリセリンモノステアレート、およびヘキサデカノールを混合し、混合物が完全に溶けるまで撹拌しながら８５℃に加熱した。アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ＶＰコポリマー、精製水、および水酸化ナトリウムを８５℃で撹拌しながら混合して、均質なコロイド懸濁液を形成した。次いで、モンテルカストが完全に溶解するまで、モンテルカストナトリウム、グリセリン、フェノキシエタノール、およびエチルヘキシルグリセリンを撹拌しながら混ぜ合わせた。

共重合体／水混合物をステアリン酸含有混合物に添加し、乳化装置を使用して５分間素早く撹拌することにより乳化した。得られた乳濁液を５５℃に冷却し、モンテルカスト含有混合物を混合しながら添加した。得られた混合物を室温まで冷却させて、最終生成物を得た。

デキサメタゾンクリーム（ＤＥＸ）は、モンテルカストを０．４ｍｇのデキサメタゾン（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｌａｄｄｉｎ Ｂｉｏ−Ｃｈｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ、上海、中国）に置き換えたことを除いて、同じ手順を使用して作製された。

以下の成分からなる化合物Ａを含むゲル（「Ａゲル」）を作製した：０．５ｇの化合物Ａ粉末（ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、上海、中国から入手、上の実施例１に記載のように調製）、メチルセルロース（２．２ｇ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｇｕａｎｇｄａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、山東省、中国）、グリセリン（１１ｇ）およびプロパンジオール１１ｇ（両方ともＳｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、ならびに精製水（７５．３ｇ）。

メチルセルロースおよび水を一緒に混合し、均一なコロイド懸濁液が形成されるまで撹拌した。次に、化合物Ａ粉末、グリセリンおよびプロパンジオールをメチルセルロース／水混合物に添加し、得られた混合物を５分間素早く撹拌して、最終生成物を得た。

Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓに基づくゲル（化合物１（配列番号１２）、１．５ｇ、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、上海、中国から粉末として入手、最後にモンテルカストをカップリングせずに、上の実施例１に記載されたものと本質的に同じプロセスによって製造）は、化合物Ａについて上記に記載されたのと同じプロセス（「１ゲル」）によって製造された。

以下の表１のビヒクル−１は、有効成分を含まないクリームベースである。以下の表１のビヒクル−２は、有効成分を含まないゲルベースである。両方とも、有効成分を添加せずに、上記と同じ手順を使用して作製された。

マウスは、４０分後に頸部脱臼により屠殺された。左右の耳を切断した。直径８ｍｍのスキンパウチ（ｓｋｉｎ ｐｏｕｃｈ）（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈａｔｆｉｅｌｄ、ペンシルベニア州、米国）を使用して、両耳の同じ部位から耳の一部を採取した。重量を記録し、腫脹率を次のように計算した。

腫脹率＝（右耳の重量−左耳の重量）／左耳の重量×１００％
結果を以下の表２および図１に示す。

上記の結果は、両方の試験化合物がキシレン誘発性の腫脹を低減することを示している。

実施例６
急性創傷モデルＩ
６〜８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｃｖｅｎｓ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄによって供給した。実験を行う前に、マウスを標準化された条件下（一定温度または２２±２℃で、１２時間の明暗を交互に繰り返す）で飼育し、約１週間、水を含む標準的なマウス飼料を与えた。

腹腔内の３％の抱水クロラール（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、上海、中国、１ｍＬ／１０ｇの体重）を使用して、全身麻酔を誘発した。背中の毛を乳児用毛剃り機で剃り、クリームで脱毛した。皮膚領域を拭き取り、７５％のアルコールで２回滅菌した。

１８ｍｍの直径を有するＥＭＳ皮膚生検パンチ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ５５０，１５６０ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｒｏａｄ，Ｈａｔｆｉｅｌｄ、ペンシルベニア州、１９４４０）を使用して、背中の正中線に１つの丸い創傷を作製した。全層の皮膚が除去され、深さが筋膜に達した。傷は縫合せずに開いたままにした。

０日目〜７日目まで１日１回、５０μＬ／創傷で異なる薬物を局所投与した。モデル群には同量の生理食塩水が与えられた。以下の表３に示すように、この実験では、５６匹のマウスを含む７つの群があった。

組換えヒト上皮増殖因子（ｒｈＥＧＦ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｈａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ、上海、中国）を購入し、製造者の取扱説明書に従って調製した。凍結乾燥ｒｈＥＧＦ粉末（１０００００ＩＵ／バイアル）を２０ｍＬの生理食塩水に溶解して、５０００ＩＵ／ｍＬの濃度の溶液を作製した。この実験のｒｈＥＧＦの作業用量は、１２８５ＩＵ／創傷であった。

化合物Ｂは、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍから粉末として入手し、上の実施例２に記載されているように調製した）。Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（化合物２、配列番号４）は、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍから粉末として得られ、本質的に上の実施例２に記載されているように、しかし最後にモンテルカストをカップリングせずに調製された。粉末は−２０℃で保管し、以下の表３に示す濃度で生理食塩水に溶解した（ＬおよびＨはそれぞれ低用量と高用量を示す）。

ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）は、コラーゲンにみられる非タンパク新生アミノ酸で、質量で約１２〜１４％のＨｙｐを含有する。したがって、組織加水分解物中のＨｙｐ含有量は、存在するコラーゲンの量の直接的な尺度であり、創傷組織に提示されるＨｙｐ含有量は、回復のレベルを直接示す。各群のＨｙｐ含有量、および治療開始後４日目と７日目を図２に示す。

結果は、試験化合物がすべての治療群でＨｙｐ含有量を改善することを示した。低用量の化合物２および化合物Ｂは両方とも、初期段階（４日目（Ｄ４））で効果を示す。高用量の両方の試験化合物はまた、７日目（Ｄ７）のＨｙｐ産生に対する加速された効果を示す。

血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および形質転換増殖因子−ベータ１（ＴＧＦ−β１）は、創傷治癒プロセスにおいて重要な役割を果たす。ＶＥＧＦおよびＴＧＦ−β１は、血管新生が起こる組織で共発現することがよくある。創傷組織におけるこれらの２つの因子の含有量も検出され、図３に示されている。

結果は、２つのペプチドがＶＥＧＦおよびＴＧＦ−β１の産生を刺激できることを示した。

実施例７
糖尿病性創傷モデルＩ
上の実施例６に記載されているプロトコルと本質的に同じプロトコルを使用した同様の実験を、８〜１２週齢の雄のｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂ、体重３５〜４５ｇ／マウス、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｃｖｅｎｓ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．により供給された）で実施した。

創傷を作製するために、直径１８ｍｍのＥＭＳ皮膚生検パンチを使用した。

０日目〜１２日目まで１日１回、５０μＬ／創傷で異なる薬物を局所投与した。モデル群には同量の生理食塩水が与えられた。以下の表４に示すこの実験では、５２匹のマウスを含む７つの群があった。

０日目から１日おきに各創傷を写真撮影した。写真をコンピューターにスキャンし、ＩｍａｇｅＪ画像分析ソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、米国）を使用して創傷領域を計算した。

治癒していない創傷領域を、元の創傷領域のパーセンテージとして表した。
Ａ_ｔ／Ａ_０×１００％、
式中、Ａ_０およびＡ_ｔはそれぞれ、０日目の初期領域および測定日（時間ｔ）の創傷領域を指す。

未治癒の創傷率を図４に示した。結果は、化合物Ａが創傷回復の改善に最も効果的であり、化合物１とモンテルカストの組み合わせよりも優れていることを示した。

組織標本を分析し、皮膚再生、線維芽細胞増殖、コラーゲン再生スコア（マッソンスコア）、および炎症スコアを次のように推定した。

ＨＥおよびマッソン染色切片を光学顕微鏡下で観察し、以下の基準に従ってスコア付けした（１、２、または３ポイント）。皮膚再生スコアは、新たに生成された皮膚で覆われた領域が創傷領域の３分の１以下の場合、１ポイントで、新しく生成された皮膚が創傷領域の３分の１を超えるが３分の２未満の領域を覆っている場合、スコアは２ポイントで、新しく生成された皮膚で覆われた領域が創傷領域の少なくとも３分の２であった場合、スコアは３ポイントであった。

皮膚再生スコアを図５に示した。

線維芽細胞の増殖は、次の基準としてスコア付けされ、図６に提示される。

病理学的分析の結果は、化合物Ａおよび化合物１が皮膚の再生および線維芽細胞の増殖を促進する可能性があることを示した。接合体化合物Ａは、特に線維芽細胞増殖スコアに関してわずかに優れていた。

実施例８
糖尿病性創傷モデルＩＩ
上の実施例７に記載されているプロトコルと本質的に同じプロトコルを使用した同様の実験を、８〜１２週齢の雄のｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂ、体重３５〜４５ｇ／マウス、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｃｖｅｎｓ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．により供給された）で実施した。

異なる濃度の化合物Ａおよび化合物１（以下の表５に示されるように、それぞれ「Ａ」および「１」）は、上の実施例６および７に記載されたのと実質的に同じ方法で調製された。中用量および低用量のモンテルカストナトリウム（以下の表５の「Ｍｏｎ」、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ，ＭＣＥ Ｃｈｉｎａ、上海、中国）を超純水に溶解して、以下の表５に記載されている濃度の溶液を得た（Ｌ、Ｍ、およびＨは、それぞれ低、中、および高用量を示す）。モンテルカストの水への溶解度が低いことを考慮して、モンテルカストを１００％のエタノールに溶解し、次に超純水を添加して２０％のエタノール中の濃度が２０μｇ／μＬの溶液を形成することにより、高用量モンテルカスト試験サンプルを調製した。

以下の表５に示すように、０日目〜１２日目まで１日１回、５０μＬ／創傷で異なる薬物を局所投与した。対照群は、創傷を受けなかった。

モデル群には同量の生理食塩水が与えられた。各群には８匹のマウスがいた。４匹のマウスが対照群に含まれていた。創傷の作成中に採取した皮膚片を、対照群の７日目のサンプルとして使用した。

最初の１２日間の創傷治癒に対する薬物の効果を表６および図７に示し、これらは、異なる群における最初の創傷の残りの創傷領域の比率を示す（表６の場合は±標準偏差）。

データは、低用量の化合物１が創傷損傷後の初期段階で創傷治癒を促し、中用量の化合物Ａが後期段階でより良い効果を促したことを示している。

マッソン染色サンプルのコラーゲン沈着スコア基準が以下であったことを除いて、組織学的標本を上の実施例７に記載されたように分析した。正常組織と比較した。明確な青色の染色がないものは０ポイントが与えられ、分散したパターンで現れる青い繊維は、１点としてスコア付けされ、より多くの青い繊維が現れた場合、これは２ポイントとしてスコア付けされ、拡散した青色には３ポイントが与えられた。

組織病理学的分析の結果を図８〜１１に示し、すべての治療群が創傷治癒を促進したこと、特に中用量の化合物Ａがコラーゲン沈着に対して有意な促進効果を示したことを示している。

異なる群の浮腫のレベルも組織病理学的分析によって評価され、結果は図１２に示されている。データは、中用量の化合物Ａが最良の結果をもたらしたことを示している。

実施例９
マウスの耳の腫脹モデルＩＩ
上の実施例５に記載されたものと本質的に同じプロトコルを用いた同様の実験が、３５匹の健康な雄のＢＡＬＢ／ｃマウスで実施された。マウスは、以下の表７に記載されているように、各群に５匹ずつでランダムに７つの群に分けられた。
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤはすべて、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｌｔｄから入手した。

以下の表７では、メチルセルロース（２．５％）、プロパンジオール（１１％）、グリセロール（１１％）、酢酸（ｐＨ調整剤、０〜０．５ｇ）と共に、記載されている有効成分の量からなる化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのヒドロゲルが調製された。すべての賦形剤は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）から入手した。ゲルは注射用の水で構成された。

酢酸デキサメタゾンクリーム（１０ｇのクリーム中に５ｍｇのＤＥＸ、Ｆｕｙｕａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、安徽省、中国）を陽性対照として使用した。

次に、４０μＬの様々な治療薬物を各群の右耳に塗布した。

得られた結果を図１３に示す。接合体はすべて、急性炎症によって引き起こされる浮腫の除去に非常に良い効果があった。

実施例１０
急性創傷モデルＩＩ
上の実施例６に記載されたものと本質的に同じプロトコルを用いた同様の実験が、６〜８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスで実施された。
直径１２ｍｍのＥＭＳ皮膚生検パンチを使用して、背中の正中線に２つの丸い創傷を作製した。２つの円は互いに接線方向であり、円の間の皮膚は上下の接線に沿ってカットされた。はさみを使って傷口を整えた。創傷は楕円形であった。

０日目〜７日目まで１日１回、５０μＬ／創傷で異なる薬物を局所投与した。モデル群には同量の生理食塩水が与えられた。以下の表８に示すこの実験では、８０匹のマウスを含む１０つの群があった。

上の実施例６に記載されているように、０日目から１日おきに各創傷について写真を撮り、治癒していない創傷領域を表現した。

未治癒の創傷率を図１４に示す。結果は、４つすべての接合体（Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）が、他の群と比較して、創傷治癒の促進に同等の効果を示したことを示している。

実施例１１
クリーム製剤
ソルビタンステアレート（０．６ｇ）、ポリソルベート−８０（１ｇ）、ヘキサデカノール（２ｇ）、オクタン酸／デカン酸グリセリド（５ｇ）、液体パラフィン（４ｇ）、モノステアリン酸グリセリド（２ｇ）、およびワセリン（５ｇ）（すべてＳｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を混合し、混合物が完全に溶けるまで撹拌および８５℃に加熱した。

メチルセルロース（０．５ｇ）、グリセリン（４ｇ）、トレハロース（０．５ｇ）、ポリエチレングリコール２００（４ｇ）、フェノキシエタノール（０．３ｇ）、およびエチルヘキシルグリセロール（０．１ｇ）（すべてＳｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を精製水（６９．４５ ｇ）と一緒に混合し、撹拌および８５℃に加熱して均一なコロイド懸濁液を得た。

上記で得られた２つの混合物は、乳化装置を使用して５分間にわたって急速に撹拌しながらシリコーン油（０．５ｇ）と一緒に混合された。得られた乳濁液を５５℃まで冷却した。

化合物Ａ（５０ｍｇ、上記の実施例１を参照）を精製水（１ｇ）に溶解し、均一になるまで撹拌しながら乳濁液混合物と混合した。得られた混合物を室温まで冷却させて、最終生成物を得た。

実施例１２
スプレー製剤Ｉ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、０．１ｇ）、ヒドロキシエチルセルロース（０．１ｇ）、グルコース（５ｇ）、フェノキシアルコール（０．５ｇ）（すべてＳｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）および精製水（９３．２５ｇ）を一緒に撹拌し、８５℃に加熱して均一なコロイド懸濁液を得た。次に、混合物を室温に冷却した。

化合物Ａ（５０ｍｇ、上記の実施例１を参照）を１ｇの精製水に溶解した。この溶液をコロイド混合物に添加した。均一に混合すると最終生成物が得られた。

実施例１３
スプレー製剤ＩＩ
２番目のスプレーは、化合物Ａの同じ水溶液を、同量の他の成分および９４．０５ｇの精製水と共に、わずかに多いＨＰＭＣおよびヒドロキシエチルセルロース（それぞれ０．２ｇ）から作製されたコロイド混合物に添加することによって、上の実施例１２に記載されたものと実質的に同じ手順を使用して調製された。

実施例１４
ゲル製剤Ｉ
この製剤は、化合物Ａの同じ水溶液を、同量の他の成分および９１．４５ｇの精製水と共に、ＨＰＭＣおよびヒドロキシエチルセルロース（それぞれ１ｇ）から作製されたコロイド混合物に添加することによって、上の実施例１２および１３に記載されたものと実質的に同じ手順を使用して得られた。

実施例１５
ゲル製剤ＩＩ
第２のゲルは、化合物Ａの同じ水溶液を、同量の他の成分および９１．４５ｇの精製水と共に、０．５ｇのＨＰＭＣおよび１．５ｇのヒドロキシエチルセルロースから作製されたコロイド混合物に添加することによって、上の実施例１２〜１４に記載されたものと実質的に同じ手順を使用して得られた。

実施例１６
ゲル製剤ＩＩＩ
上の実施例１２〜１５に記載されたのと実質的に同じ手順を使用して、第３のゲルが得られた。メチルセルロース（２．２ｇ）およびプロパンジオール１１ｇ（両方ともＳｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、およびグリセロール（１１ｇ）を最初に７４．７５ｇの精製水と混合した。得られたコロイド混合物に化合物Ａの同じ水溶液を添加すると、最終生成物が得られた。

実施例１７
臨床例Ｉ−アレルギー性鼻炎患者
アレルギー性鼻炎の４５歳の女性患者は、定期的な鼻水および鼻閉感があった。

点鼻スプレーボトルに詰められたスプレー製剤Ｉ（上記の実施例１２を参照）を、各鼻孔に別々に、１日２〜３回、５日間投与した。

患者は、スプレー製剤の初回投与から既存の薬剤（経口モンテルカストナトリウムおよびブデソニド）を使用しないように指示された。

鼻水および鼻閉感は、２回目の投与で明らかに緩和された。患者は、新しい製剤の投与中にモンテルカストナトリウムを経口摂取する必要性を感じていなかったことを発見した。ブデソニドは、使用後数ヶ月以内に効力を失ったことが判明した。

実施例１８
臨床例ＩＩ−火傷患者の症状の緩和
男性の患者は、ＶＡＳが４〜５の重度の第２度の熱傷から回復する過程で、上腕の内側に重度のかゆみを感じていた。

スプレー製剤Ｉ（上記の実施例１２を参照）が創傷に投与され、かゆみは１分以内に緩和された。

実施例１９
臨床例ＩＩＩ−負傷した患者の症状の緩和
患者は手術を受け、その後、外科的切開により激しい痛みを感じた。

スプレー製剤Ｉ（上記の実施例１２を参照）が切開部に投与され、痛みは１分以内に緩和された。

実施例２０
臨床例ＩＶ−アレルギー性鼻炎患者
季節性および／または持続性アレルギー性鼻炎でこの研究に登録された３８人の対象。対象の大多数は何年もの間この病気に苦しんでおり、ステロイドを含むいくつかの薬剤で治療を試みた。対象は、スプレー製剤の初回投与から既存の薬剤を使用しないように指示された。

点鼻スプレーボトルに詰められたスプレー製剤Ｉ（上記の実施例１２を参照）は、各鼻孔に別々に、１日２回、７日間投与された。

４人の対象は研究を完了しなかった。残りの３４人の対象から収集されたフィードバックを以下の表９に示す。

症状の発生率は、特定の症状のある対象の数を対象の総数で割ったものに等しくなる。有効率は、症状が緩和された対象の数を特定の症状のある対象の総数で割ったものに等しくなる。

患者は、スプレー製剤は投与が容易であり、刺激を引き起こさないことを発見した。鼻閉はすぐに緩和され、くしゃみと目のかゆみが続いた。対象のうち１６人は、スプレーを７日間使用した後、臨床医によってチェックされた。患者の５０％は鼻甲介の腫脹が少なく、６８．７５％は鼻分泌物が少なく、４３％は粘膜浮腫の低減を示した。副作用は報告されていない。

実施例２１
臨床例Ｖ−噴霧吸入により喉の痛みが緩和
８０歳の白人男性は、風邪の発症に関連した感覚を有していた。症状には、喉のかゆみや痛み、および鼻閉が含まれた。５ｍＬのスプレー製剤Ｉ（上記の例１２を参照）をポータブルネブライザー（Ｆｅｅｌｌｉｆｅ Ｍｅｄｉｃａｌ ＩＮＣ、深セン、中国）に充填した。ネブライザーの吸引ノズルを口の中に入れ、デバイスの電源を入れた。治療は約１０分続いた。吸入は１回だけ行った。翌朝、風邪の症状はすべて消えていた。

実施例２２
臨床例ＶＩ−火傷患者の手術による痛みの緩和
背中全体を覆う大きくて深い第２度の火傷を負った患者は、北京実水潭病院の火傷部門に入院した。彼は重度の火傷の治療を受け、包帯を交換するたびに、ＶＡＳが７〜９で、耐え難い手術の痛みに苦しんでいた。

スプレーボトルに詰められたスプレー製剤Ｉ（上記の実施例１２を参照）は、火傷の表面に直接噴霧された。５分後、包帯を除去し、新しいものに交換した。臨床医の評価によると、スプレーの使用後、手術の痛みは約３分の２低減した。

実施例２３
臨床例ＶＩＩ−レーザー手術患者の手術による痛みの緩和
この研究では２人の対象が試験された。対象は、フラクショナルレーザー治療による皮膚色素沈着除去手術を受けた。

スプレーボトルに詰められたスプレー製剤Ｉ（上記の実施例１２を参照）が、手術領域の表面に噴霧された。１０分後、レーザー手術が開始された。臨床医の評価によると、スプレーの使用後、手術の痛みは約３分の１低減した。

このようなレーザー手術を受けた対象は、治療後約３０分間灼熱痛を経験することも普通である。しかしながら、この研究では、対象はその後、いかなる灼熱痛を感じなかった。

実施例２４
臨床例ＶＩＩＩ−発熱および咳の緩和
５歳の少年が風邪をひき、ひどい咳をした。夜中に体温が３８℃に達し、喉の痛みを訴えた。

スプレーボトルに詰められたスプレー製剤Ｉ（上記の実施例１２を参照）は、１日４回、経口スプレーとして投与された。翌日、発熱および喉の痛みの症状が消えた。咳は３日後に消えた。

実施例２５
臨床例ＩＸ−接触性皮膚炎の緩和
５３歳の女性が首に接触性皮膚炎を患っていた。金属製のネックレスをつけると、かぶれおよびかゆみが現れた。

スプレーボトルに詰められたスプレー製剤Ｉ（上記の実施例１２を参照）が患部に噴霧された。かゆみの感覚が５分以内に緩和された。２回の投与（夕方と翌朝に１回）後、すべての症状が消えた。

実施例２６
臨床例Ｘ−風邪の緩和
患者は４２歳の女性および彼女の１０歳の息子であった。彼らは両方とも風邪をひき、喉の痛みと鼻水に苦しんでいた。

スプレーボトルに詰められたスプレー製剤Ｉ（上記の実施例１２を参照）は、経口スプレーとして投与された。２回の投与（夕方と翌朝に１回）後、すべての症状が消えた。

実施例２７
臨床例ＸＩ−アレルギー性皮膚障害
敏感肌の２７歳の女性は、顔にわずかなかゆみを伴うにきびのようなアレルギー性皮膚障害を有していた。彼女はまた、顔に発赤と腫脹の斑点があった。

スプレーボトルに詰められたスプレー製剤Ｉ（上記の実施例１２を参照）は、顔の患部に直接、一度に２回のスプレーで、１日３回投与された。かゆみの感覚が３０分以内に緩和された。病変は２週間後に完全に消えた。

実施例２８
動物モデルＩ−特発性肺線維症（ＩＰＦ）
実験動物および群分け：７２匹の成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、７日間の適応給餌後、６つの群に分けた：偽手術（感染も治療もない）群、ＩＰＦモデル群（治療なし）、高薬物用量の試験群、中薬物用量の試験群、低薬物用量の試験群、および陽性対照群。

化合物Ａ（実施例１）の投与量は、高用量、中用量、および低用量として、それぞれ０．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、および０．０２ｍｇ／ｍＬに設定された。３０ｍｇ／ｋｇの単回ボーラス用量としてのピルフェニドン（Ｅｔｕａｒｙ（登録商標）、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｏｎｔｉｎｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、北京、中国）の経口投与が、陽性対照薬物として機能した。

モデル化および投与：ブレオマイシンの気管内滴下によって、肺線維症モデルを確立した。ラットを麻酔し、仰向けにして手術台に置いて、気管を曝露させた。ブレオマイシン（５ｍｇ／ｋｇ）生理食塩水を、気管軟骨環間の隙間を通して気管に注射した。偽手術群には、等しい体積の生理食塩水を与えた。投与後すぐに、ラットを垂直に持ち上げ、回転させて薬物を均一に分散させた。約５日後、ラットが回復した後、モデル計画に従ってラットに異なる薬物を２８日間連続して投与した。実験計画を以下の表１０に示す。

以下の観察指標を調査した。
１）ラットの活動、外部刺激に対する感受性、毛皮の光沢、髪の色、口、唇、鼻、体重、食餌、呼吸、および死亡率の毎日の一般的な観察。
２）ラットの肺器官係数および肺乾湿重量比（すなわち、動物の肺重量器官と動物の体重との比率、すなわち内臓と体重との比率）の決定。
３）肺線維症の形成中に、線維症の発症に関与する成長因子（ＴＧＦ−β）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）および他のサイトカインの発現が測定された。標準的なＥＬＩＳＡ法を使用して、肺組織におけるＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の含有量、およびスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の活性を検出した。
４）肺線維症の程度を評価するための特定の指標としての、肺におけるコラーゲンおよびフィブリン代謝産物（ヒドロキシプロリン）の含有量の検出。
５）肺線維症を評価するための最も重要で客観的な指標である、肺組織の組織病理学的変化の検出。
結果は、化合物ＡがＴＧＦ−βおよび炎症性サイトカインの過剰産生を阻害することを示している。結果はまた、試験薬がＳＯＤ産生を増加させ、脂質酸化を低減させることにより、抗酸化効果を有することを示している。

実施例２９
動物モデルＩＩ−鎮咳実験：マウスにおけるアンモニア誘発性咳法
６０匹のマウスを体重に応じてランダムに５つの群に分けた：ＣＭＣ−Ｎａ陰性対照群、デキストロメトルファン臭化水素酸塩陽性対照群、ならびに高、中、および低用量（化合物Ａの、実施例１）群。各群は、各々６匹の雄および６匹の雌で１２匹のマウスを含有する。

試験薬は、噴霧吸入（０．１５ｍＬ／分）で１分間、１日１回５日間投与された。陽性対照薬物は、１０ｍｇ／ｋｇで５日間の胃内投与によって１日１回投与された。

最後の薬物投与（化合物Ａまたは陽性対照薬物のいずれか）の１、２、および４時間後に、マウスを倒立ビーカーに入れた。１ｍＬのアンモニア水（２５．０〜２８．０％）を沸騰水浴の上に置き、蒸発させて、ビーカーに入れた。マウスは、６３．１、５０．１、３９．８、３１．６、２５．１、２０．０、１５．９、または１２．６秒の所定の時間、アンモニア蒸気によって刺激された。２つの隣接する刺激時間の対数の差は０．１に設定され、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、および１．１であった。次に、マウスをすぐにベルジャーに移した。聴診器を使用して、１分以内の咳の数を検出した。１分間に３回以上発生する典型的な咳は「咳」と呼ばれ、１分間に３回未満発生する咳は「咳がない」と呼ばれる。

次のマウスのアンモニア刺激時間は、順次法の原理に従って決定され、すなわち、最初のマウスが「咳」をしている場合、次のマウスはより短い時間刺激された。逆に、最初のマウスが「咳がない」場合、次のマウスはより長い時間刺激された。

ＥＤＴ_５０は、以下の式によって計算して、マウスの半分が「咳」を発症するアンモニア刺激時間として定義された。
ＥＤＴ_５０＝ｌｇ^−１ｃ／ｎ
（Ｃは、ｒおよびｘの合計に等しく、ｒは、各刺激時間群における動物の数であり、ｘは、刺激時間の対数であり、ｎは、各群における動物の数である）。結果を以下の表１１に示す。

結果は、化合物Ａが咳の緩和に正の効果があることを示している。

実施例３０
動物モデルＩＩＩ−去痰実験−マウスにおけるフェノールレッド排泄法。
５０匹のマウスを体重に応じてランダムに５つの群に分けた：通常の生理食塩水、陰性対照群、塩化アンモニウム陽性対照群、ならびに高、中、および低用量の試験薬（上記の化合物Ａまたは下記の化合物Ｅ）。各群に、５匹の雄および５匹の雌で１０匹のマウス。

化合物Ａを噴霧吸入（０．１５ｍＬ／分）で１分間、１日１回５日間投与し、陽性対照薬を胃内投与で５日間投与した。

化合物Ａの最後の投与の３０分後、５％のフェノールレッド溶液を腹腔に注射した。さらに３０分後にマウスを犠牲にした。首の皮膚を取り除き、甲状軟骨から分岐部までの気管を分離し、絶えず振とうしながら５％の重炭酸ナトリウム溶液に浸漬させた。重炭酸ナトリウム溶液を使用して、フェノールレッド含有量を検出した。

５５８ｎｍでの吸光度は、分光光度法（７２１Ｇ分光光度計、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｎｇｋｅ、上海、中国）によって検出された。光学密度値を使用して、フェノールレッド標準曲線を参照して気管内のフェノールレッド含有量を計算した。各群および陰性対照群の結果は、有意なｔ検定について試験された。去痰実験の結果を以下の表１２に示す。

結果は、化合物Ａが粘液産生を低減させ、したがって痰を低減させることを示している。

実施例３１
ヒト単純ヘルペスウイルスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ）の活性に対する化合物Ａの効果
無血清１６４０培地は、ＲＰＭＩ１６４０粉末（１０００ｍＬの投与量、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｈｉｎａ）、Ｌ−グルタミン（０．２９ｇ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ、上海、中国）、重炭酸ナトリウム（２．２ｇ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．）、ＨＥＰＥ（２．３９ｇ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｈｉｎａ）、および脱イオン水（１０００ｍＬ）を使用して調製された。

試薬が溶解するまで混合し、溶液を濾過により滅菌した。混合物は、使用前に１０％の新生児ウシ血清を添加することにより１０％の血清を含有する完全培地として処方されたか、または混合物は、２％の新生児ウシ血清を添加することにより維持溶液として処方された。

２０ｍｇの化合物Ａ（実施例１）を１ｍｌの０．９％の塩化ナトリウム水溶液に溶解して、２０μｇ／μＬのストック溶液を調製した。０．０５ｍＬのストック溶液を１．９５ｍＬの完全（１０％）培地に添加して、５００μｇ／ｍＬの薬液を処方した。以下の抗ウイルス試験番号３および４では、完全培地の代わりに維持溶液（２％）が使用された。

２５０、１２５、６２．５、３１．２５、１５．６２５、７．８１２５、３．９０６３、１．９５３１、および０．９７６６μｇ／ｍＬの濃度の作業溶液を２倍希釈で調製した。

２０．３４ｍｇのラウリルスルホン酸ナトリウム（ＳＤＳ、ＡＭＲＥＳＣＯ ＬＬＣ，Ｓｏｌｏｎ、オハイオ州、米国製、Ｂｉｏｓｈａｒｐ Ｃｏｍｐａｎｙ、ホーフェイ、中国で包装、純度：９９％）を、１０．１７ｍＬの完全培地に溶解して２０００μｇ／ｍＬのストック溶液を生成した。同様のストック溶液も、抗ウイルス試験の維持溶液を使用して同じ方法で調製された。次に、上記に記載される濃度の作業溶液を二倍希釈によって調製した。

２．２５ｍｇのアシクロビル（ＡＣＶ、Ｚｈｉｙｕａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ、無錫、中国、純度：９９．３％）を２．２５ｍＬの完全培地に溶解して、１０００ｇ／ｍＬのストック溶液を形成した。同様のストック溶液も、抗ウイルス試験の維持溶液を使用して同じ方法で調製された。０．８ｍＬの各ストック溶液を２倍に希釈して、５００、２５０、および１２５μｇ／ｍＬの濃度の作業溶液を提供した。０．２ｍＬの各ストック溶液を１．９５ｍＬの完全培地に添加して、１００μｇ／ｍＬの濃度にし、次に希釈して５０、２５、および１２．５μｇ／ｍＬの濃度の溶液にした。

１．ＨＳＶ−２ウイルス毒性試験
ヒト単純ヘルペスウイルスＩＩ型（ＨＳＶ−２、ＳＡＶ株、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）の懸濁液０．５ｍＬを、Ｖｅｒｏ細胞の単層培養（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）に接種し、１時間の吸着後、ウイルス懸濁液を除去した。

維持溶液を添加し、３７℃、５％のＣＯ_２で、９５％以上の細胞が顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ ＥＣＬＩＰＳＥ ＴＳ１００倒立位相制御顕微鏡、撮像システム付き）で明らかな病理学的変化を示すまで培養した。細胞を回収し、凍結融解を繰り返し（３サイクル）、次にモデル４００Ｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｏｗ Ｓｐｅｅｄ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｂａｉｙａｎｇ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）で３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清をウイルス溶液として収集した。

２×１０^５（細胞数）の密度を有するＶｅｒｏ細胞懸濁液を、０．１ｍＬ／ウェルで９６ウェル培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．、オニオンタ、ニューヨーク、米国）に接種し、単層が顕微鏡下で可視になるまで、１８時間、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＣＯ_２インキュベーター中に５％のＣＯ_２下で３７℃で培養した。上記で収集したウイルスを、各０．１ｍＬ／ウェルの維持溶液で１０倍希釈して単層Ｖｅｒｏ細胞に接種した。維持溶液を補充し、５％のＣＯ_２下で３７℃で培養した。２４時間培養した後、顕微鏡下で細胞の病理学的変化を観察した。各希釈を３つのウェルで繰り返した。実験の対照として正常細胞を使用した。ウイルス病原性試験を３回繰り返した。

各ウェルについて３つの視野が観察された。視野内の病理学的細胞（Ｐ）の平均パーセンテージが決定された。

ウイルスの感染量の中央値（ＴＣＩＤ_５０、ウイルスの組織培養感染量の５０％）は、Ｒｅｅｄ ａｎｄ Ｍｕｅｎｃｈの従来の方法、すなわち、ＴＣＩＤ_５０に従って計算され、これは、５０％を超える死亡率を示す希釈の対数−（対数の差×希釈係数の対数）である。一般に、「対数の差」（対数の差は「比例距離」または「補間値」としても知られている）の計算には、次の式が使用される：対数の差＝［（５０％を超える希釈での死亡率）−５０％］／［（次の５０％を超える死亡率）−（次の５０％を下回る死亡率）］。

２．化合物Ａおよび対照薬物の細胞毒性
Ｖｅｒｏ細胞を９６ウェル培養プレートに接種し、単層に増殖させた。化合物Ａ溶液（実施例１）または対照薬物（上記に記載されるように、ラウリルスルホン酸ナトリウム２０．３４ｍｇまたはアシクロビル２．２５ｍｇ）のいずれか０．２ｍＬを、正しい（上記に記載されるように）異なる濃度の完全培地を含有する各ウェルに添加した。これを各濃度の３つのウェルで繰り返した。

溶媒および通常の細胞培養物を陰性対照として使用した。細胞を３７℃、５％のＣＯ_２で培養し、顕微鏡下で２日間細胞の増殖および形態変化を観察した。顕微鏡下で３つの視野を各ウェルに選択し、病理学的細胞のパーセンテージをカウントし、平均値を計算した。試験の評価時点を２４時間に設定し、毒性濃度の中央値（ＴＣ_５０）および非毒性濃度の最大値（ＴＣ_０）を計算した。実験を３回繰り返した。

上記に記載されるように細胞に接種した。溶媒および通常の細胞培養物を陰性対照として使用した。化合物Ａまたは対照薬物を添加してから２４時間後、ＰＢＳ（１０×ストック溶液から希釈、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｃｈｉｎａ））中の５ｍｇ／ｍＬの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２−Ｈ−テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｃｈｉｎａ）、上海、中国）を導入し（２０μＬ／ウェル）、培養を４時間続けた。次に、各ウェルの上清を廃棄し、１５０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｃｈｉｎａ））を添加した後、室温で暗所で１０分間振とうした。

５５０ｎｍでの光吸収値（ＯＤ_５５０）は、酵素結合免疫吸着計（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、上海、中国）によって測定された。

３．ＨＳＶ−２に直接作用した後のウイルスの細胞変性効果に対する試験薬およびＳＤＳの効果
決定されたＴＣＩＤ_５０で（Ｈａｉｅｒ ＤＷ−８６Ｌ４８６超低温冷凍庫に）−８０°Ｃで保存されたＨＳＶ−２ウイルスは、決定された力価で２００ ＴＣＩＤ_５０に希釈された（ＴＣＩＤ_５０値は、最初に、各回で決定され、２００ ＴＣＩＤ_５０の決定を可能にする）。２００ ＴＣＩＤ_５０溶液は、ウイルス力価が１００ ＴＣＩＤ_５０であった化合物ＡまたはＳＤＳ液のいずれかの等量と混合された。混合溶液を水浴（ＤＫ−８Ｂ恒温電熱水浴、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｎｇｈｏｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）で３７℃で１時間インキュベートした後、単層Ｖｅｒｏ細胞を含有する９６ウェル培養プレートに接種した。各ウェルに０．１ｍＬの混合溶液を添加した。

ウイルスおよび薬物を含有する上清は、１時間の吸着後に廃棄された。次に、単層Ｖｅｒｏ細胞を維持溶液で２回洗浄した。最後に、０．２ｍＬの維持溶液を各ウェルに添加した。薬物を含まない培養物の細胞変性率が顕微鏡下で９５％に達するまで、得られた混合物を連続的に、５％のＣＯ_２下で３７℃で培養した。試験の評価時点は２４時間として設定した。

実験群のほかに、溶媒、薬物対照なし（ウイルス対照）、および正常細胞対照の３つの対照群を並行して試験した。各群は３つのウェルで構成され、実験は４回繰り返された。

ウイルス培養物を０．１、１、１０、１００、および１０００ ＴＣＩＤ_５０に希釈し、単層細胞培養物に接種した。各希釈は３回行った。細胞変性率は各ウェルで観察された。細胞変性効果は、１００ ＴＣＩＤ_５０でみられなければならないのに対し、０．１ ＴＣＩＤ_５０では細胞変性効果はみられないはずであり、そうでなければ、中和試験は確立されなかった。

評価指標は、ウイルス毒性試験と同じであった。各ウェルについて顕微鏡下で３つの視野を観察した。視野内の病理学的細胞（Ｐ）の平均パーセンテージを決定し、ウイルスの感染量の中央値（ＴＣＩＤ_５０）をＲｅｅｄ ａｎｄ Ｍｕｅｎｃｌ法（上記に記載される）に従って計算した。

Ｖｅｒｏ細胞に対する薬物毒性は、細胞形態法によって決定され、抗ウイルス試験は、非毒性濃度で実施された。異なる濃度の試験薬物およびＳＤＳと１時間インキュベートした後、１００ ＴＣＩＤ_５０ＨＳＶ−２（ＳＡＶ株）を単層Ｖｅｒｏ細胞培養に接種した。

結果は、ウイルス感染によって引き起こされる細胞の細胞変性効果が様々な程度で阻害されたことを示しており、化合物ＡがＨＳＶ−２に対する阻害効果を有することを示唆している。

４．ＨＳＶ−２に対する試験薬物およびＡＣＶの効果（直接法）
ウイルスを１００ ＴＣＩＤ_５０に希釈し、各ウェルで０．１ｍＬの単層Ｖｅｒｏ細胞培養に接種した。１時間の吸着後に上清を廃棄し、培養物を維持溶液で２回洗浄した。次に、異なる濃度の化合物Ａまたは対照薬物（アシクロビル）の溶液を０．２ｍＬ／ウェルで添加した。培養物を連続的に５％のＣＯ_２下で３７℃で培養した。各濃度を３回繰り返した。

実験群のほかに、溶媒、薬物対照なし（ウイルス対照）、および正常細胞対照の３つの対照群を並行して試験した。

培養期間中、顕微鏡下で病理学的変化を観察し、ウイルス対照の細胞変性率が＞９５％に達したときに試験を終了した。試験の評価時点は２４時間であり、実験は３回繰り返された。

判定基準はウイルス毒性試験で使用したものと同じであり、すなわち、各ウェルの顕微鏡検査のために３つの視野を選択し、視野内の病理細胞（Ｐ）の平均パーセンテージを測定し、３つの視野の平均を取った。

線形回帰方程式は、薬物濃度に対する各試薬濃度群の細胞変性効果のパーセンテージに従って計算された。ＩＣ_５０値を計算し、相関係数の有意性検定も計算した。

結果は、化合物Ａが抗ウイルス効果を有していることを示す。

実施例３２
モンテルカスト−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（すなわち、Ｎ末端でアミノ酸配列番号１２に共有結合したモンテルカスト）の合成
実施例１に記載の手順を繰り返した。２番目の生成物ピークは、ＬＣＭＳ（分析カラムモデル：ＧＳ−１２０−５−Ｃ１８−ＢＩＯ、４．６＊２５０ｍｍ、検出：２２０ｎｍのＵＶ、溶媒Ａ：ＭｅＣＮ中の０．１％のＴＦＡ、溶媒Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍＬ／分、体積：１０μＬ）および化合物によって５．８１３分に検出された。

ＭＳ：ｍ／ｚ ８７５．９０［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

利用可能であり、本明細書に提示される特性化データに基づいて、この実施例によって単離された化合物は、上記で表題化合物として同定されたものであることが理解される。実施例３２の化合物を以下「化合物Ｅ」と呼ぶ。

化合物Ｅと化合物Ａとの収率比は、１：９であった。

実施例３３
水素化モンテルカストスチレン−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（すなわち、Ｎ末端でアミノ酸配列番号１２に共有結合した水素化モンテルカストスチレン）の合成
上記の化合物の合成は、モンテルカストの代わりにモンテルカストスチレンを試薬として使用したことを除いて、実施例１に記載の化合物Ａの手順と全く同じであった。

ＭＳ：ｍ／ｚ ８６７．９１［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

利用可能であり、本明細書に提示される特性化データに基づいて、この実施例によって調製された化合物は、上記で表題化合物として同定されたものであることが理解される。そうでなければ、実施例３３で調製される化合物は、式Ｉの化合物において、ｎが０であり、式Ｉの化合物が、Ｎ末端でアミノ酸配列番号１２に共有結合している本発明の化合物である。いずれにせよ、実施例３３の化合物を以下「化合物Ｆ」と呼ぶ。

実施例３４
臨床例ＸＩＩ−発熱の緩和
１１歳の男児が３９℃、２１：００に発熱症状を示した。対象はまた、断続的に咳をしており、鼻水が出ていた。

通常の生理食塩水（５ｍＬ）中の化合物Ｅ（２ｍｇ、上記の実施例３２を参照）のスプレー製剤を、噴霧（デバイス：ハンドヘルドネブライザー、Ｌｉｆｅｔｒｏｎｓ Ｂｅａｕｔｅ ＮＳ−４００）により２２：００に５分間にわたってミストとして各鼻孔に投与した。

２２：１５に、対象は眠りに落ちた。真夜中ごろ、対象は汗をかき始め、体温が少し下がった。通常の生理食塩水（２．５ｍＬ）中の化合物Ｅ（１ｍｇ）の２回目の用量を同じ方法で００：３０に投与した。

０３：３０までに、対象の体温は３７．０℃に低下した。０８：００までに、対象は正常な体温になった。したがって、前日の２２：１５から翌日の０８：００までの間に、咳は合計で３０分しか観察されなかった。その夜の睡眠中、観察可能な鼻閉感はなかった。朝、鼻水が戻ってきたが、１１時間前に比べて大幅に改善した。

対象は、同じ朝の０８：３０に、同じ方法で投与された通常の生理食塩水（２．５ｍＬ）中の化合物Ｅ（１ｍｇ）の３回目の投与を受けた。２時間後、彼の鼻水は止まった。その後、同じ日の１５：００まで、対象は発熱、咳、鼻水がなかった。

２日目の１５：３０に、対象は、噴霧（装置：Ｙｕｙｕｅ、空気圧縮ネブライザー、４０３Ｍ）によって通常の生理食塩水（１０ｍＬ）中の化合物Ｅ（１ｍｇ）の４回目の投与を受けた。２０：４５の時点で、対象の体温は３７．１℃であった。２１：００に、対象は、噴霧によって、通常の生理食塩水（１０ｍＬ）中の化合物Ｅ（１ｍｇ）の５回目の投与を受けた。２２：１５までに、対象の体温は３６．８℃になった。

実施例３５
マウスの耳の腫脹モデルにおける化合物ＡおよびＥの比較（ＩＩＩ）
上の実施例５に記載されたものと本質的に同じプロトコルを用いた同様の実験が、３０匹の健康な雄のＢＡＬＢ／ｃマウスで実施された。マウスは、以下の表１３に記載されているように、各群に５匹ずつでランダムに６つの群に分けられた。

化合物ＡおよびＥは、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｌｔｄから入手し、それぞれ実施例１および３２に記載されているように合成した。化合物ＡおよびＥの水溶液は、０．５ｍｇの粉末を１ｍＬの生理食塩水（０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌ溶液）に溶解することによって調製された。調製した溶液４０μＬを各群の右耳に塗布した。

酢酸デキサメタゾンクリーム（１０ｇのクリーム中に５ｍｇのＤＥＸ、Ｆｕｙｕａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、安徽省、中国）、ブデソニド点鼻スプレー（３２μｇ／スプレー×１２０スプレー、０．６４ｍｇ／ｍｌ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ、ＳＥ−１５１ ８５、セーデルテリエ、スウェーデン）およびプロピオン酸フルチカゾン点鼻スプレー（５０ｍｃｇ／スプレー、０．０５％ｗ／ｗ、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｓ．Ａ．，Ａｖｅｎｉｄａ ｄｅ Ｅｘｔｒｅｍａｄｕｒａ ｎ°３−０９４００、Ａｒａｎｄａ ｄｅ Ｄｕｅｒｏ、ブルゴス、スペイン）を陽性対照として使用した。クリームを１ｍＬのシリンジに入れ、重量および体積のキャリブレーションに基づいて用量を測定した。スプレーのボトルを開け、４０μＬの液体をピペットで取り、各群の右耳に塗布した。

得られた結果を図１５に示す。

接合体はすべて、急性炎症によって引き起こされる浮腫の除去に非常に良い効果があった。化合物ＡおよびＥの抗炎症効果は同等であった。

実施例３６
モンテルカスト−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（すなわち、Ｎ末端でアミノ酸配列番号２２に共有結合したモンテルカスト）およびモンテルカストスチレン−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（すなわち、Ｎ末端でアミノ酸配列番号２２に共有結合したモンテルカストスチレン）の合成
上の実施例１に記載されたものと本質的に同じ手順であるが、カップリング工程の順序が上記のアミノ酸配列に従って提供するように調整された手順を用いて、配列番号２２を有する修飾ペプチドを合成した。

これに続いて、モンテルカストはＡｌａのＮ末端にカップリングされた。上の実施例３２に記載されたのと同様の方法で、２つの表題化合物を分離し、それによりＬＣＭＳによって精製した。以下、これらの化合物を、それぞれ、化合物Ｇ（モンテルカストを含むもの）および化合物Ｈ（モンテルカストスチレンを含むもの）と呼ぶ。

化合物Ｇ：Ｈ １：７の収率の比率
ＭＳ（化合物Ｇ）：ｍ／ｚ ８７６．６［Ｍ＋２Ｈ］２^＋
ＭＳ（化合物Ｈ）：ｍ／ｚ ８６７．６［Ｍ＋２Ｈ］２^＋

実施例３７
インビトロＣｙｓＬＴＲ１ ＦＬＩＰＲ拮抗薬試験
ＣＹＳＬＴＲ１細胞株に対する化合物ＡおよびＥ（それぞれ上記の実施例１および３２を参照）のインビトロ拮抗薬効果を、Ｆｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔ（商標）カルシウムアッセイキット［カタログ番号Ｆ１０４７１、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ］を使用して測定した。比較として、モンテルカストナトリウムおよびモンテルカストスチレンも試験し、プランルカストを陽性対照として使用した。各化合物について、１０種類の濃度を２回ずつ試験した。

ＣＹＳＬＴＲ１／ＨＥＫ２９３細胞株を使用した。細胞を調製し、２０μＬの細胞懸濁液を３８４ウェルプレートに添加した（２０Ｋ／ウェル、ポリ−Ｄ−リジンタンパク質コーティングプレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１９４６）。プレートを５％のＣＯ_２インキュベーター中で一晩３７℃に置いた。

ＦＬＩＰＲアッセイ緩衝液中のプロベネシドは、関連するスターターパック（カタログ番号Ｆ１０４７１）から調製した：水溶性プロベネシドの２５０ｍＭのストック溶液は、１ｍＬのＦｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔ（商標）カルシウムアッセイ緩衝液を、プロベネシド（カタログ番号Ｆ１０４７１の成分Ｂ）を含有する７７ｍｇのバイアルに添加することにより調製された。Ｆｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔ（商標）カルシウムアッセイ緩衝液１０ｍＬおよび２５０ｍＭのプロベネシドストック溶液２００μＬを、Ｆｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔ（商標）カルシウム試薬（成分Ａ）のボトル１本に添加した。この２×Ｆｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔ（商標）カルシウム試薬充填溶液は、２つのマイクロプレートに十分であった。試薬を完全に溶解させるために、溶液をボルテックスして５分間静置した（光から保護した）。試薬は毎日新しく調製された。

すべての化合物をＦｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔ（商標）カルシウムアッセイ緩衝液（プロベネシドなし）に溶解し、段階希釈した。細胞プレートをインキュベーターから除去し、培地を穏やかにデカントした。化合物の２０μＬを細胞プレートに移し、２×Ｆｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔ（商標）無洗浄充填緩衝液２０μｌを添加した。各化合物の最終濃度は、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、および０．０３μＭであった。プレートを５％のＣＯ_２インキュベーター内で３７℃で５０分間、室温で１０分間インキュベートした。蛍光は、４９４ｎｍでの励起および５１６ｎｍでの発光に適した機器設定を使用して測定された。

Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国）を使用してデータを分析し、各化合物についてＩＣ５０を計算した。結果を以下の表１４に示す。

結果は、モンテルカストがモンテルカストスチレンよりもＣｙｓＬＴＲ１に対して１１倍の親和性を有していることを示している。したがって、化合物Ｅは、化合物Ａの５倍の親和性を有し、ＣｙｓＬＴＲ１に対する試験化合物の親和性は、主に、式Ｉの化合物の構造によって決定された。

実施例３８
インビトロＣｙｓＬＴＲ１ ＦＬＩＰＲ拮抗薬試験
上の実施例３７に記載のアッセイ手順を、比較として、化合物Ｇ（上記の実施例３６を参照）、およびさらなる化合物Ｅ（上記の実施例３２を参照）について繰り返した。結果を表１５に示す。

結果は、化合物ＧおよびＨがＣｙｓＬＴＲ１に対して同じレベルの親和性を有していたことを示し、これは、ペプチドのアミノ酸配列の変化が接合体の親和性にほとんど影響を与えなかったことを示している。

実施例３８
マウスにおけるリポ多糖誘発性肺傷害
体重２０〜２２ｇの３６匹のＢＡＬＢ／ｃ雄マウスを、２２〜２６℃、相対湿度５５〜７５％、１２／１２時間の昼／夜サイクルで餌および水を自由に与えて動物施設に飼育した。

以下の表１６に示すように、マウスをランダムに６つの群に分けた。

化合物Ａは、上の実施例１に記載された手順と同様に調製され、化合物Ｇは、上の実施例３６に記載された手順と同様に調製された。

３％の抱水クロラール（０．１ｍＬ／１０ｇ）の腹腔内注射によりマウスを麻酔した。舌をピンセットで脇に引っ張った。咽頭後壁にピペットで投与されたリポ多糖（ＬＰＳ、１ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）。舌を解放し、鼻をすぐに３０秒間つまんだ。次に、マウスは保持から解放され、ケージに戻されて自然に目覚めた。対照群のマウスは、同量の生理食塩水で治療された。

試験化合物は、ＬＰＳ誘導後３０分間噴霧／吸入により投与された。２４時間後、マウスを犠牲にした。

胸腔はすぐに開かれ、肺全体が剥ぎ取られた。肺組織片の重さを正確に量り、生理食塩水を１ｇの肺組織に対して９ｍＬの生理食塩水の比率で添加した。次に、組織をホモジナイズし、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ホモジネートを使用して、ＥＬＩＳＡキット（Ｂｅｉｊｉｎｇ ４Ａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ、中国）を使用してＴＧＦ−β１を検出し、結果を図１６に示した。

結果は、本発明の両方の化合物が肺組織における炎症性サイトカインを低減させることを示した。化合物Ａ群の肺組織におけるＩＬ−１β濃度は、化合物Ｇの低用量群と同じレベルであった。化合物Ｇはまた、炎症性サイトカインの低減において用量依存的な有効性を示す。

したがって、本発明の両方の化合物は、マウスにおけるＬＰＳ誘発性急性肺傷害の治療に有効であることが示されているが、化合物Ｇの効力は、化合物Ａの効力よりも約５倍高かった。

実施例３９
ラットにおける特発性肺線維症（ＩＰＦ）モデル
６０匹の成体ＳＤラット（雄３０匹、雌３０匹）を中国のＺｈｅｊｉａｎｇ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒから購入した。動物は、２１〜２６℃、相対湿度４０〜７０％で餌および水を自由に摂取させて飼育された。

適応給餌の７日後、以下の表１７に示すように、ラットをランダムに６つの群に分けた。

ラットを麻酔し、仰向けにして手術台に置いて、気管を曝露させた。ブレオマイシン（５ｍｇ／ｋｇ、注射用ブレオマイシン塩酸塩、Ｈａｉｚｈｅｎｇ Ｐｆｉｚｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）および生理食塩水を気管軟骨環間の隙間から気管に注射した。

偽手術群には、ブレオマイシンの代わりに等しい体積の生理食塩水を与えた。投与直後にラットを垂直に持ち上げ、ブレオマイシンが均一に分散するように回転させた。

約７日後、ラットが回復した後、モデル計画に従ってラットに異なる薬物を投与した。粉末形態の本発明の試験化合物６．５ｍｇを、５ｍＬの生理食塩水に正確に溶解して、１．３ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。０．１５ｍＬの溶液を噴霧し、各ラットに吸入させた。吸入は１日１回行った。

ピルフェニドン群では、１２個のピルフェニドンカプセル（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｏｎｔｉｎｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、北京、中国、１００ｍｇ）を開封し、内容物を２５ｍＬの０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液に完全に懸濁して、４８ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得た。ピルフェニドンの投与量は、ラットで１．０ｍＬ／２００ｇ、すなわち、２４０ｍｇ／ｋｇであり、強制経口投与された。

投与の２８日後、抱水クロラールの腹腔内注射によりラットに麻酔をかけ、屠殺した。胸腔はすぐに開かれ、肺組織全体が除去された。肺湿重量を測定し、肺係数を計算し（肺湿重量／ラット重量×１０００）、以下の表１８に示す。

結果は、化合物Ａ、Ｅ、およびＨがブレオマイシン誘導によって引き起こされる肺水腫を低減することを示している。

右気管支を結紮し、左肺をインビトロでホルマリン溶液で灌流した。病理学的検査のために、左肺を切断し、ホルマリン溶液で固定した。残りの組織は、後で使用するために−８０℃の冷蔵庫に保管した。

固定された肺組織をパラフィンに包埋し、連続する４μｍの切片をヘマトキシリン−エオジン（ＨＥ）および修飾マッソントリクロームで染色した。線維性肺傷害は、半定量的パラメータによって形態学的に評価された。すべての形態学的変化は、損傷の重症度に従ってスコア付けされた。スコアは、非常に軽度（ｌｉｇｈｔ）、軽度（ｍｉｌｄ）、中度、重度に応じて、それぞれ１〜４として与えられた。病変は０として記録されなかった。ＨＥ染色切片からの評価は、線維症および炎症の程度の合計であった。マッソン染色切片からの評価は、肺間質におけるコラーゲン沈着の程度であった。結果を以下の表１９に示す。

結果は、偽手術群と比較して、モデル群の肺線維症および気管支肺炎がより深刻であることを示した。モデル群と比較して、薬物治療群の病理学的変化は類似しており、病理学的変化の程度は小さかった。病理学的変化の順序は次の通りであった：モデル、ピルフェニドン＞化合物Ｅ＞化合物Ａ＞化合物Ｈ＞偽。これらの結果は、化合物Ａ、Ｅ、およびＨがマウスのブレオマイシン誘発性肺線維症を予防し、それらの有効性がピルフェニドンの有効性よりも強いことを示した。

実施例４０
モンテルカスト−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓの合成
（すなわち、Ｎ末端でアミノ酸配列番号２０に共有結合したモンテルカストスチレン）
上の実施例１に記載されたものと本質的に同じ手順であるが、カップリング工程の順序が上記のアミノ酸配列に従って提供するように調整された手順を用いて、配列番号２０を有する修飾ペプチドを合成した。

これに続いて、モンテルカストはＡｌａのＮ末端にカップリングされた。上の実施例３２に記載されたのと同様の方法で、化合物をＬＣＭＳによって精製した。以下、表題化合物を化合物Ｊと呼ぶ。

ＭＳ：ｍ／ｚ ９２４．１５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。

実施例４１
マウスの耳の腫脹モデルＩＶ
試験化合物として化合物Ｊ（上記の実施例４０を参照）を使用して、上の実施例５に記載されたものと本質的に同じプロトコルを、１５匹の健康な雄のＢＡＬＢ／ｃマウスで実施した。マウスは、以下の表２０に記載されているように、各群に５匹ずつでランダムに３つの群に分けられた。

化合物Ｊのヒドロゲルは、０．５ｍｇ／ｇの有効成分およびメチルセルロース（２．５％）、プロパンジオール（１１％）、グリセロール（１１％）、酢酸（ｐＨ調整剤、０〜０．５ｇ）を含むように調製された。すべての賦形剤は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から入手した。ゲルは、注射用水で作製された。

酢酸デキサメタゾンクリーム（ＤＥＸクリーム、１０ｇのクリーム中に５ｍｇのデキサメタゾン、Ｆｕｙｕａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、安徽省、中国）を陽性対照として使用した。次に、４０μＬの様々な治療薬物を各群の右耳に塗布した。

結果を図１７に示す。化合物Ｊは、急性炎症によって引き起こされる浮腫の除去に非常に優れた効果を示した。

実施例４２
臨床例−アレルギー性結膜炎
５２歳の女性患者はアレルギー性結膜炎と診断され、まぶたの腫れ、かゆみ、鼻水を経験した。

生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬの化合物Ｇをスプレーボトルに詰めた。スプレーは、各眼に１日２〜３回、７日間投与された。

患者は、１回の治療後に目のかゆみから解放されたと感じた。治療の２日目では、彼女のまぶたはあまり腫れていなかった。すべての症状の完全な回復は１週間以内に起こった。

実施例４３
臨床例−潰瘍性大腸炎
潰瘍性大腸炎の入院患者は、ひどい腹痛およびけいれん、頻繁な下痢（１日２０回以上）などの重篤な症状に苦しみ、市販薬に反応しなかった。患者は直腸出血を経験し、便で少量の血液を通過させ、排便および発熱の緊急性を経験している。

０．５ｍｇ／ｇの有効成分、メチルセルロース（２．５％）、プロパンジオール（１１％）、グリセロール（１１％）、酢酸（ｐＨ調整剤、０〜０．５ｇ）からなる化合物Ｇのヒドロゲルを調製した。すべての賦形剤は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から入手した。ゲルは、注射用水で作製された。

患者は、１日１回、肛門投与によって上記のゲル２ｇを与えられた。投与後２日目には、下痢は１日５〜６回に低減し、出血は少なくなった。

患者は、長期的な有効性を判断する目的でゲルを使い続けた。

Claims (63)

1. ２〜４５個のアミノ酸数のアミノ酸配列であるペプチド成分を含むペプチド含有化合物であって、前記ペプチド成分が、式Ｉの１つ以上の化合物に共有結合し、
   

   

   
   式中、
   Ｒ^１は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、
   および−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｈからなる群から選択され、
   ｎは、０、１、または２である、ペプチド含有化合物、
   ならびに前記ペプチド含有化合物の位置異性体、立体異性体、および薬学的または美容的に許容される塩。
2. 前記ペプチド成分が、６〜１２個のアミノ酸の配列を含む、請求項１に記載のペプチド含有化合物。
3. 前記ペプチド成分が、前記ペプチド成分のＮ末端に形成された一級アミド連結を介して式Ｉの少なくとも１つの化合物にカップリングされる、請求項１または２に記載のペプチド含有化合物。
4. 前記ペプチド成分が、Ｎ末端アミノ酸ではない、前記配列中の１つ以上のアミノ酸中の少なくとも１つの遊離−ＮＨ_２基を介して形成される一級アミド連結を介して式Ｉの少なくとも１つの化合物にカップリングされる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
5. 前記ペプチド成分中の前記アミノ酸のうちの少なくとも１つが、リジン基および／またはアルギニン基から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
6. 前記アミノ酸の少なくとも約５％が、リジンおよび／もしくはアルギニンであり、かつ／または前記アミノ酸の少なくとも約２０％が、リジンおよび／もしくはアルギニンである、請求項５に記載のペプチド含有化合物。
7. 前記ペプチド成分が、抗菌性および／もしくは抗炎症性ペプチドであるか、またはそのようなペプチドのフラグメントおよび／もしくは軽微な変異体である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
8. 前記ペプチド成分の前記アミノ酸の少なくとも約５％が、芳香族基を含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
9. 前記アミノ酸の少なくとも約１０％が、芳香族基を含有する、請求項８に記載のペプチド含有化合物。
10. 芳香族基を含有する前記アミノ酸が、チロシンおよび３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項８または９に記載のペプチド含有化合物。
11. 前記ペプチド成分が、イガイ接着タンパク質の１つ以上のアミノ酸フラグメント／配列を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
12. 前記イガイ接着タンパク質が、ｍｅｆｐ−１である、請求項１１に記載のペプチド含有化合物。
13. 前記ペプチド成分が、アミノ酸配列：
    Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ−Ｚ（配列番号５）
    を含むか、またはこれからなり、式中、
    Ｘは、ＡｌａおよびＬｙｓからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つのアミノ酸残基の鎖を表し、
    Ｙは、ＳｅｒおよびｐＳｅｒからなる群から選択され、
    Ｚは、Ｔｙｒ、ｐＴｙｒ、３Ｈｙｐまたは４Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ｐＴｈｒ、ＤＯＰＡ、およびＬｙｓからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜７つのアミノ酸残基の鎖を表し、
    Ａｌａおよび／またはＬｙｓ残基のうちの少なくとも１つが、式Ｉの１つ以上の化合物に結合する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
14. 前記ペプチド成分が、アミノ酸配列：
    Ｇ^１−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ^２−Ｔ−Ｈｙｐ−Ｇ^３−Ｌｙｓ（配列番号７）
    を含むか、またはこれからなり、式中、
    Ｇ^１は、存在しないか、またはＡｌａを表し、
    Ｇ^２は、ＳｅｒおよびｐＳｅｒからなる群から選択され、
    Ｔは、ＤＯＰＡ、Ｔｙｒ、およびｐＴｙｒからなる群から選択され、
    Ｈｙｐは、３Ｈｙｐおよび４Ｈｙｐからなる群から選択され、
    Ｇ^３は、Ｔｙｒ、ｐＴｙｒ、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ｐＴｈｒ、およびＤＯＰＡからなる群からそれぞれ独立して選択される、１〜３つまたは１〜４つのアミノ酸残基の鎖を表し、
    Ｌｙｓ残基、および／または存在する場合、Ａｌａ残基のうちの少なくとも１つが、請求項１に定義される式Ｉの少なくとも１つの化合物に結合する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
15. 前記ペプチド成分が、アミノ酸配列：
    Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ^２−Ｔ−Ｈｙｐ−Ｇ^３−Ｌｙｓ（配列番号８）
    を含むか、またはこれからなり、式中、請求項１４のＧ^２、Ｔ、Ｈｙｐ、およびＧ^３である、請求項１４に記載のペプチド含有化合物。
16. Ｇ^１が、Ａｌａを表す、請求項１４に記載のペプチド含有化合物。
17. 前記ペプチド成分が、アミノ酸配列：
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ^２−Ｔ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｇ^４−Ｌｙｓ（配列番号９）
    を含むか、またはこれからなり、式中、Ｇ^２、Ｔ、およびＨｙｐは、請求項１４に定義される通りであり、Ｇ^４は、Ｔｙｒ、ｐＴｙｒ、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ｐＴｈｒ、およびＤＯＰＡからなる群から選択される、請求項１４または１６に記載のペプチド含有化合物。
18. Ｇ^２が、Ｓｅｒを表す、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
19. Ｔが、Ｔｙｒを表す、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
20. Ｇ^３またはＧ^４（必要に応じて）が、ＴｙｒまたはＤＯＰＡを表す、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
21. 前記ペプチド成分が、アミノ酸配列：
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（配列番号４）、
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（配列番号１１）、
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（配列番号１２）、
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（配列番号１３）、
    Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（配列番号１４）、および
    Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ｐＴｙｒ−Ｈｙｐ−ＤＯＰＡ−Ｌｙｓ（配列番号１５）を含むか、またはこれからなる、請求項２０に記載のペプチド含有化合物。
22. 前記ペプチド成分が、アミノ酸配列：
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（配列番号１２）を含むか、またはこれからなる、請求項２１に記載のペプチド含有化合物。
23. Ｇ^３（または必要に応じて、Ｇ^４）が、−Ｖ^１−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖ^２−を表し、Ｖ^１が、Ｈｙｐに結合し、Ｖ^２が、Ｌｙｓに結合し、Ｖ^１およびＶ^２は、独立して、存在しないか、または１つもしくは２つのＨｙｐ基を表す、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
24. −Ｖ^１−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖ^２−が、−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−、−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−、または−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−を表す、請求項２３に記載のペプチド含有化合物。
25. 前記ペプチド成分が、アミノ酸配列：
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号１８）、
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号１９）、
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２０）、
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２１）、
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２２）、
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−ＤＯＰＡ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２３）、
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２４）、および
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｐＳｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２５）を含むか、またはこれからなる、請求項２３に記載のペプチド含有化合物。
26. 前記ペプチド成分が、アミノ酸配列：
    Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｌｙｓ（配列番号２４）を含むか、またはこれからなる、請求項２５に記載のペプチド含有化合物。
27. 式Ｉの１つ以上の化合物が、１つ以上のＡｌａまたはＬｙｓ部分を介して前記ペプチド成分に連結されている、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
28. 式Ｉの１つ以上の化合物が、Ｎ末端のＡｌａもしくはＬｙｓ部分および／またはＣ末端のＬｙｓ部分を介して連結されている、請求項２７に記載のペプチド含有化合物。
29. 式Ｉの１つまたは２つの化合物が、前記ペプチド成分に連結されている、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
30. 式Ｉの１つの化合物が、前記ペプチド成分に連結されている、請求項２９に記載のペプチド含有化合物。
31. 前記ペプチド成分が、セクロピンまたはＬＬ−３７である、請求項７に記載のペプチド含有化合物。
32. 前記ペプチド成分が、セロピンＡまたはセクロピンＢである、請求項３１に記載のペプチド含有化合物。
33. 前記式Ｉの１つ以上の化合物において、Ｒ^１が、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、および−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｈからなる群から選択され、かつ／またはｎが０である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
34. 前記式Ｉの１つ以上の化合物が、モンテルカスト、モンテルカストスチレン、または水素化モンテルカストスチレンである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物。
35. 医薬品として使用するための、請求項１〜３４のいずれかに記載のペプチド含有化合物、またはその薬学的もしくは美容的に許容される塩。
36. 請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的もしくは美容的に許容される塩と、薬学的または美容的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と、を含む、医薬製剤
37. 局所投与に好適であり、適合され、および／または包装されて提示され、前記薬学的または美容的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体が、局所アジュバント、希釈剤、または担体である、請求項３６に記載の医薬製剤。
38. ゲル、スプレー、クリーム、軟膏、または乾燥粉末の形態である、請求項３６または３７に記載の製剤。
39. 別の抗炎症剤をさらに含む、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
40. パーツキットであって、以下の構成要素：
    （Ａ）請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の医薬製剤と、
    （Ｂ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合された、別の抗炎症剤を含む、医薬製剤と、を含み、
    前記構成要素（Ａ）および（Ｂ）が、他方と組み合わせて投与するのに好適な形態でそれぞれ提供される、パーツキット。
41. 炎症、炎症性障害、および／または炎症を特徴とする障害の治療における使用のための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的もしくは美容的に許容される塩、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の製剤、あるいは請求項４０に記載のパーツキット。
42. 炎症、炎症性障害、および／または炎症を特徴とする障害の治療のための薬物の製造のための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的もしくは美容的に許容される塩、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の製剤、あるいは請求項４０に記載のパーツキットの使用。
43. 炎症、炎症性障害、および／または炎症を特徴とする障害の治療方法であって、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的もしくは美容的に許容される塩、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の製剤、あるいは請求項４０に記載のパーツキットを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
44. 前記炎症性障害が、乾癬、にきび、湿疹、皮膚炎、鼻炎、結膜炎、痔核、慢性閉塞性肺疾患、または炎症性腸疾患から選択される、請求項４１に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、請求項４２に記載の使用、または請求項４３に記載の方法。
45. 前記障害が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項４４に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
46. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項４４に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
47. 前記障害が、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎である、請求項４４に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
48. 前記炎症を特徴とする障害が、創傷または熱傷であるか、またはそれをもたらす、請求項４１に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、請求項４２に記載の使用、または請求項４３に記載の方法。
49. 前記創傷が、擦過創、引っ掻き傷、切開、裂傷、皮膚穿刺、裂離、挫傷、瘢痕、または水疱である、請求項４８に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
50. 創傷をもたらす前記障害が、痔核または潰瘍性大腸炎である、請求項４８に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
51. 特発性肺線維症の治療に使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的もしくは美容的に許容される塩、あるいは請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の製剤。
52. 特発性肺線維症の治療のための薬物の製造のための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的もしくは美容的に許容される塩、あるいは請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の製剤の使用。
53. 特発性肺線維症の治療方法であって、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的もしくは美容的に許容される塩、あるいは請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の製剤を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
54. 前記化合物（複数可）またはその塩が、局所製剤の形態で局所投与される、請求項３５〜５３（必要に応じて）のいずれか一項に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
55. 関連する病態が、皮膚への直接局所投与によって治療される、請求項５４に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
56. 前記関連する病態が、粘膜表面への直接局所投与によって治療される、請求項５４に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
57. 前記化合物（複数可）が、経口、静脈内、皮膚もしくは皮下、鼻、筋肉内、腹腔内、肺、または肛門直腸への送達によって投与される、請求項４１〜５６（必要に応じて）のいずれか一項に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
58. 前記投与が、噴霧化に使用する粉末エアロゾルまたは水性ミストを含むスプレーの方法による肺である、請求項５７に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
59. 前記スプレーが、水（エアロゾル）スプレーを含む液体であり、賦形剤が、粘度調整剤、糖、乳化剤、緩衝剤、アルコール、および防腐剤のうちの１つ以上を含み得る、請求項５８に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
60. 投与が、加圧式定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ソフトミスト吸入器、またはネブライザーから選択される吸入デバイスから実施される、請求項５８または５９に記載の使用のための化合物、製剤、もしくはパーツキット、使用、または方法。
61. 請求項１〜３４のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物の調製のためのプロセスであって、請求項１、３５、または３６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と請求項１〜２６、３１、または３２のいずれか一項に記載のペプチド成分との反応を含む、プロセス。
62. 請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製のためのプロセスであって、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のペプチド含有化合物を、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と関連付けることを含む、プロセス。
63. 請求項４０に記載のパーツキットの調製のためのプロセスであって、前記パーツキットの構成要素（Ａ）を、前記パーツキットの構成要素（Ｂ）と関連付けることを含む、プロセス。

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