JP2022191409A5

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Publication number: JP2022191409A5
Application number: JP2022165316A
Authority: JP
Filing date: 2022-10-14
Publication date: 2023-08-07
Anticipated expiration: 2038-12-20

Claims

ヒト患者の自律神経障害の治療の用途の医薬であって、当該医薬はBoNT/B由来のH_CCドメインを含むクロストリジウム神経毒を含み、前記クロストリジウム神経毒の投与量は、0.00025ng乃至3ngの範囲であり、かつ、前記クロストリジウム神経毒のH _CC ドメインは、配列番号2のアミノ酸残基1082乃至1291、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含む。
前記BoNT/BのH_CCドメインは、天然のBoNT/BのH_CCドメインと比較して、ヒトSyt II受容体に対するその結合親和性を少なくとも50％増加させる少なくとも一つのアミノ酸残基の変異を含み、前記少なくとも一つのアミノ酸残基の変異は、1118M、1183M、1191M、1191I、1191Q、1191T、1199Y、1199F、1199L、1201V、1191C、1191V、1191L、1191Y、1199W、1199E、1199H、1178Y、1178Q、1178A、1178S、1183C、1183P、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1記載の医薬。
前記少なくとも一つのアミノ酸残基の変異は、二つのアミノ酸残基の変異1191M及び1199Yからなる、請求項2記載の医薬。
ヒト患者の自律神経障害の治療の用途の医薬であって、当該医薬はBoNT/F由来のH _CC ドメインを含むクロストリジウム神経毒を含み、前記クロストリジウム神経毒の投与量は、0.00025ng乃至3ngの範囲であり、かつ、前記クロストリジウム神経毒のH _CC ドメインは、以下を含む:
a. 配列番号6のアミノ酸残基1088乃至1278、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列;又は
b. 配列番号11のアミノ酸残基1077乃至1268、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列。
前記BoNT/FのH_CCドメインは、天然のBoNT/FのH_CCドメインと比較して、一つ以上のガングリオシドに対するその結合親和性を増加させる少なくとも一つのアミノ酸残基の変異を含み、前記ガングリオシドは、GD1a及び/又はGM1aから選択され、及び/又は前記アミノ酸残基の変異は、1241Kである、請求項4記載の医薬。
前記クロストリジウム神経毒は、キメラ神経毒である、請求項1乃至5の何れかに記載の医薬。
前記キメラ神経毒は、BoNT/BのH_CドメインとBoNT/AのLH_Nドメインとを含む、請求項6記載の医薬。
請求項6記載の医薬:ここで、
キメラ神経毒のH _C ドメインは、配列番号2のアミノ酸残基860乃至1291、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含み、かつ、キメラ神経毒のLH _N ドメインは、以下を含む:
a. 配列番号1のアミノ酸残基1乃至872、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列; 又は
b. 配列番号2のアミノ酸残基1乃至859、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列。
キメラ神経毒のH _C ドメインは、配列番号2のアミノ酸残基860乃至1291、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含み、かつ、キメラ神経毒のLH _N ドメインは、配列番号1のアミノ酸残基1乃至872、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含む、請求項6記載の医薬。
前記キメラ神経毒は、第一のBoNT/F亜型由来のLH_Nドメインと第二のBoNT/F亜型由来の活性化ループとを含み、前記第二のBoNT/F亜型は、前記第一のBoNT/F亜型と異なる、請求項6記載の医薬。
前記LH_Nドメインは、BoNT/F7のLH_Nドメインであり、且つ/又は前記活性化ループは、BoNT/F1活性化ループである、請求項10記載の医薬。
請求項6記載の医薬:ここで、
キメラ神経毒のH _C ドメインは、以下を含み:
a. 配列番号6のアミノ酸残基866乃至1278、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列; 又は
b. 配列番号11のアミノ酸残基863乃至1268、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列;
かつ、キメラ神経毒のLH _N ドメインは、以下を含む:
a. 配列番号6のアミノ酸残基1乃至865、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列; 又は
b. 配列番号11のアミノ酸残基1乃至862、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列。
キメラ神経毒のH _C ドメインは、配列番号11のアミノ酸残基863乃至1268、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含み、かつ、キメラ神経毒のLH _N ドメインは、配列番号11のアミノ酸残基1乃至862、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含む、請求項6記載の医薬。
請求項1乃至3又は6乃至9の何れかに記載の医薬:ここで、
前記クロストリジウム神経毒は、以下を含む:
a. 配列番号2のアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列;
b.配列番号9のアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列; 又は
c.配列番号10のアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列。
請求項4乃至6又は10乃至13の何れかに記載の医薬:ここで、
前記クロストリジウム神経毒は、以下を含む:
a. 配列番号12のアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列;
b.配列番号13のアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列; 又は
c.配列番号6のアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列。
前記クロストリジウム神経毒は二鎖クロストリジウム神経毒である、請求項14又は15記載の医薬。
前記クロストリジウム神経毒の投与量は0.0004ng乃至1.5ngである、請求項1乃至16の何れかに記載の医薬。
前記クロストリジウム神経毒の投与量は0.0006ng乃至0.5ngである、請求項1乃至17の何れかに記載の医薬。
前記自律神経障害は、平滑筋障害、過剰分泌障害、呼吸器障害、自律神経要素を伴う炎症性障害、神経内分泌障害、又は中枢神経障害に直接関連する他の自律神経障害から選択される、請求項1乃至18の何れかに記載の医薬。
前記平滑筋障害は、尿障害、胃腸障害、血管又は心血管障害、前立腺障害、又は性障害から選択される、請求項19記載の医薬。
a. 前記尿障害は、神経性排尿筋過活動(NDO)、過活動膀胱(OAB)、特発性OAB(iOAB)、膀胱痙攣、排尿筋-括約筋失調(DSD)、尿失禁、尿閉、夜間頻尿、切迫性尿失禁、又は頻尿から選択される;
b. 前記胃腸障害は、オッディ括約筋機能不全、食道痙攣、腸痙攣、アカラシア、胃不全麻痺、痙性大腸炎、裂肛、便秘、時折の下痢、嚥下障害、中咽頭嚥下障害、又は飲み込み障害から選択される;
c. 前記血管又は心血管障害は、レイノー病、吻合血栓症、心臓手術後の心房細動、起立性低血圧、又は血圧障害から選択される;
d. 前記前立腺障害は、良性前立腺肥大症(BPH)、前立腺炎、前立腺痛、又は前立腺肥大から選択される; 又は
e. 前記性障害は、勃起不全、持続勃起症、射精障害、又は膣痙から選択される、
請求項20記載の医薬。
a. 前記過剰分泌障害は、多汗症、唾液分泌過多、味覚性発汗、過度の流涙、ワニの涙症候群、過度の粘液分泌、臭汗症、胃酸分泌、又はざ瘡から選択される;
b. 前記呼吸器障害は、鼻漏、慢性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支過敏症、喘鳴、不随意性の息切れ、又は無呼吸エピソードから選択される;
c. 前記自律神経要素を有する炎症性障害は、中耳炎、かゆみ、そう痒症、又は炎症性腸症候群から選択される;
d. 前記神経内分泌障害は、糖尿病、高インスリン症、高グルカゴン血症膵臓障害、甲状腺障害、低カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、代謝障害、又は過剰な脂肪分解から選択される; 又は
e. 前記中枢神経障害に直接関連する他の自律神経障害は、パーキンソン病又は小脳/錐体機能から選択される、
請求項19記載の医薬。