JP2022185107A - C-kit阻害剤としてのアミノチアゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月15日に出願された米国特許仮出願第62/434,845号に対する優先権を主張するものであり、この仮出願の全体が参照によって本明細書に援用される。
al.,ASCO Meeting Abstracts 2013;31(15_suppl):10510)。したがって、特にAループにおける、Kitの耐性変異体を克服するために追加的な薬剤が必要とされる。
Kit阻害剤イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブは、効果的なGIST療法であるが、多くの患者はポリクローナル二次Kit変異体の体細胞獲得によるこれらの薬物に対する耐性を発揮する。潜在的なATP結合ポケットおよびAループ二次変異体の完全なセットに対する任意の単一剤の有効性の欠如は、後期段階患者における長期の完全な疾患制御の達成を困難にする。この満たされていない医療ニーズに対処するために、Aループ内のものを含む、広範囲の一次的、および二次的なKit変異体を標的とする化合物が本明細書に提示される。
式中、
Lは-C(O)NR5-または-NR5C(O)-であり、
Aは(C3~C8)シクロアルキル、(C6~C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のR4で任意選択的に置換され、
R1は水素、(C1~C6)アルキル、-(CH2)qC(O)OH、または-C(O)N(R)7)2であり、
R2は、(C1~C6)アルキル、-C(O)R8、または-C(O)NR9R10であり、
各R3は、各出現において独立して(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはOHであり、
各R4は各出現において独立して(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、
(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、CN、-(C6)2)p-ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルが、4~7員の環と、N、O、およびS、または-(C(R6)2)p-ヘテロアリールから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、ここでヘテロアリールが、5員または6員の環と、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、
(C1~C6)アルキル、-NH2、(C1~C6)アルキルアミノ、および(C1~C6)ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
R5は、水素、(C1~C6)アルキル、または(C1~C6)ハロアルキルであり、
各R6は独立して水素または(C1~C6)アルキルであり、
各R7は独立して水素または(C1~C6)アルキルであり、
R8は、(C1~C6)アルキル、(C3~C7)シクロアルキル、(C2~C6)アルケニル、(C1~C3)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、またはN、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキルであり、
R9は、水素、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C3~C7)シクロアルキル、またはN、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキルであり、
R10は、水素、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C3~C7)シクロアルキル、またはN、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキルであり、ここでシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、(C1~C6)アルキル、-NH2、(C1~C6)アルキルアミノ、(C1~C6)ジアルキルアミノ、および-OHからそれぞれ独立して選択された一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、およびここで(C1~C6)アルキルは、一つまたは複数のR11で任意選択的に置換され、
またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、-(CH2)q-NH2、-(CH2)q-(C1~C6)アルキルアミノ、
-(CH2)q-(C1~C6)ジアルキルアミノ、-C(O)(C1~C6)アルキル、-OH、およびN、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、および4~7員のヘテロシクロアルキルは一つまたは複数の(C1~C6)アルキルで任意選択的に置換され、
R11は、(C1~C6)アルコキシ、-OH、-NH2、(C1~C6)アルキルアミノ、(C1~C6)ジアルキルアミノ、N、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロアリール、またはN、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは、(C1~C6)アルキルおよびOHからそれぞれ独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
各n、p、およびqは、独立して0、1または2であり、
ただし、Aがフェニルであり、かつR1が水素である場合は、R2は-C(O)CH3ではない。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体であって、
式中、
Lは-C(O)NR5-または-NR5C(O)-であり、
Aは(C3~C8)シクロアルキル、(C6~C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここで前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のR4で任意選択的に置換され、
R1は水素、(C1~C6)アルキル、-(CH2)qC(O)OH、または-C(O)N(R)7)2であり、
R2は、(C1~C6)アルキル、-C(O)R8、または-C(O)NR9R10であり、
各R3は、各出現において独立して(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、
(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはOHであり、
各R4は各出現において独立して(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、
(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、CN、-(C(R6)2)p-ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキルが、4~7員の環と、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子、または-(C(R6)2)p-ヘテロアリールを含み、ここで前記ヘテロアリールが、5員または6員の環と、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、ここで前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、
(C1~C6)アルキル、-NH2、(C1~C6)アルキルアミノ、および(C1~C6)ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
R5は水素、(C1~C6)アルキル、または(C1~C6)ハロアルキルであり、
各R6は独立して水素または(C1~C6)アルキルであり、
各R7は独立して水素または(C1~C6)アルキルであり、
R8は、(C1~C6)アルキル、(C3~C7)シクロアルキル、(C2~C6)アルケニル、(C1~C3)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、またはN、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキルであり、
R9は、水素、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C3~C7)シクロアルキル、またはN、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキルであり、
R10は、水素、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C3~C7)シクロアルキル、またはN、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、(C1~C6)アルキル、-NH2、(C1~C6)アルキルアミノ、(C1~C6)ジアルキルアミノ、および-OHからそれぞれ独立して選択された一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、およびここで前記(C1~C6)アルキルは、一つまたは複数のR11で任意選択的に置換され、
またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、-(CH2)q-NH2、-(CH2)q-(C1~C6)アルキルアミノ、
-(CH2)q-(C1~C6)ジアルキルアミノ、-C(O)(C1~C6)アルキル、-OH、およびN、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、および前記4~7員のヘテロシクロアルキルは一つまたは複数の(C1~C6)アルキルで任意選択的に置換され、
R11は、(C1~C6)アルコキシ、-OH、-NH2、(C1~C6)アルキルアミノ、(C1~C6)ジアルキルアミノ、N、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロアリール、またはN、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、(C1~C6)アルキルおよびOHからそれぞれ独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
各n、p、およびqは、独立して0、1または2であり、
ただし、Aがフェニルであり、かつR1が水素である場合は、R2は-C(O)CH3ではない、化合物。
(項目2)
Lが-C(O)NR5-である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Lが-NR5C(O)-である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R3が(C1~C6)アルキルまたはハロゲンである、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
nが1であり、R3がメチルまたはFである、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
nが1であり、R3がメチルである、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
Aが、一つまたは複数のR4で任意選択的に置換される(C6~C10)アリールである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
Aが、一つまたは複数のR4で任意選択的に置換される6員のヘテロアリールである、項目1~7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
Aが、一つまたは複数のR4で任意選択的に置換されるフェニルまたはピリジニルである、項目1~8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
Aが、一つまたは複数のR4で置換されるフェニルまたはピリジニルである、項目1~9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R5が水素である、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
nが0である、項目1~11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
nが1である、項目1~12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
nが1であり、R3がアルキンに対してオルトである、項目1~13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R1が水素、-C(O)N(CH3)2、または-CH2CH2C(O)OHである、項目1~14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R1が水素である、項目1~15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
以下の式(Ia)または(Ib)のうちの一つを有し、
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を有する、項目1に記載の化合物。
(項目18)
以下の式(Ic)または(Id)のうちの一つを有し、
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を有する、項目1に記載の化合物。
(項目19)
以下の式(Ie)または(If)のうちの一つを有し、
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を有する、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R5が水素である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
一つのR4は、(C1~C6)ハロアルキルであり、他のR4は、(C1~C6)アルコキシ、CN、または-(C(R6)2)p-ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~7員の環を含む、項目19または20に記載の化合物。
(項目22)
少なくとも一つのR4は、CF3であり、他のR4は、(C1~C6)アルコキシ、CN、または-(C(R6)2)p-ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択された1~3個のヘテロ原子を含む4~7員の環を含む、項目19~21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
少なくとも一つのR4は、CF3であり、他のR4は-OCH3、CN、または-(CH2)-ピロリルである、項目19~22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R1は水素であり、R2は-C(O)NR9R10である、項目19~23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R9は水素であり、R10は(C1~C6)アルキルである、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R9は水素であり、R10は一つのR11で置換された(C1~C6)アルキルである、項目24に記載の化合物。
(項目27)
R11は(C1~C6)アルコキシである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
(C1~C6)アルコキシは-OCH3である、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R9は(C1~C6)アルキルであり、R10は(C1~C6)アルキルである、項目24に記載の化合物。
(項目30)
R9は(C1~C6)アルキルであり、R10は一つのR11で置換された(C1~C6)アルキルである、項目24に記載の化合物。
(項目31)
R11は(C1~C6)アルコキシである、項目30に記載の化合物。
(項目32)
前記(C1~C6)アルコキシは-OCH3である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
以下の式(Ig)または(Ih)のうちの一つを有し、
(項目34)
R5は水素である、項目33に記載の化合物。
(項目35)
R4は(C1~C6)ハロアルキルである、項目33または34に記載の化合物。
(項目36)
R4はCF3である、項目33~35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
nが1であり、R3がメチルである、項目33~36のいずれか一項に記載の化合物。(項目38)
R1が水素であり、R2が(C1~C6)アルキルである、項目33~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
前記(C1~C6)アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、neo-ペンチル、sec-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキサン、2-メチルペンタン、3-メチルペンタン、2,2-ジメチルブタン、および2,3-ジメチルブタンから選択される、項目38に記載の化合物。
(項目40)
前記(C1~C6)アルキルはエチルである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
前記(C1~C6)アルキルはメチルである、項目39に記載の化合物。
(項目42)
R1は水素であり、R2は-C(O)R8である、項目33~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
R8は(C1~C3)アルコキシである、項目42に記載の化合物。
(項目44)
前記(C1~C3)アルコキシはOCH3である、項目43に記載の化合物。
(項目45)
R1は水素であり、R2は-C(O)NR9R10である、項目33~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
R9は水素であり、R10は(C1~C6)アルキルである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R9は水素であり、R10は一つのR11で置換された(C1~C6)アルキルである、項目45に記載の化合物。
(項目48)
R11は(C1~C6)アルコキシである、項目47に記載の化合物。
(項目49)
前記(C1~C6)アルコキシは-OCH3である、項目48に記載の化合物。
(項目50)
R11は(C1~C6)ジアルキルアミノである、項目47に記載の化合物。
(項目51)
前記(C1~C6)ジアルキルアミノは、-N(CH3)2または-N(CH2CH3)2である、項目50に記載の化合物。
(項目52)
R11は(C1~C6)アルキルアミノである、項目47に記載の化合物。
(項目53)
前記(C1~C6)アルキルアミノは-N(H)CH3である、項目52に記載の化合物。
(項目54)
R11は-NH2である、項目47に記載の化合物。
(項目55)
R11は、N、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロシクロアルキルであり、(C1~C6)アルキルまたはOHで任意選択的に置換される、項目47に記載の化合物。
(項目56)
R11は、N、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む6員のヘテロアリールである、項目47に記載の化合物。
(項目57)
R11は-OHである、項目47に記載の化合物。
(項目58)
R9は(C1~C6)アルキルであり、R10は(C1~C6)アルキルである、項目45に記載の化合物。
(項目59)
R9は(C1~C6)アルキルであり、R10は一つのR11で置換された(C1~C6)アルキルである、項目45に記載の化合物。
(項目60)
R11は(C1~C6)アルコキシである、項目59に記載の化合物。
(項目61)
前記(C1~C6)アルコキシは-OCH3である、項目60に記載の化合物。
(項目62)
R11は-OHである、項目59に記載の化合物。
(項目63)
R11は(C1~C6)ジアルキルアミノである、項目59に記載の化合物。
(項目64)
前記(C1~C6)ジアルキルアミノは、-N(CH3)2または-N(CH2CH3)2である、項目63に記載の化合物。
(項目65)
R11は-NH2である、項目59に記載の化合物。
(項目66)
R11は、N、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロシクロアルキルであり、(C1~C6)アルキルまたはOHで任意選択的に置換される、項目59に記載の化合物。
(項目67)
R11は、N、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む6員のヘテロアリールである、項目59に記載の化合物。
(項目68)
R9は水素であり、R10は-OHまたは-NH2で任意選択的に置換される(C3~C7)シクロアルキルである、項目45に記載の化合物。
(項目69)
前記(C3~C7)シクロアルキルは、-OHまたは-NH2で任意選択的に置換される、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである、項目68に記載の化合物。
(項目70)
R9は水素であり、R10は、N、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルであり、メチルで任意選択的に置換される、項目45に記載の化合物。
(項目71)
R9は(C1~C6)アルキルであり、R10はN、O、またはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキルであり、メチルで任意選択的に置換される、項目45に記載の化合物。
(項目72)
またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、-(CH2)q-(C1~C6)ジアルキルアミノ、-C(O)(C1~C6)アルキル、OH、またはN、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む6員のヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、および前記6員のヘテロシクロアルキルは(C1~C6)アルキルで任意選択的に置換される、項目45に記載の化合物。
(項目73)
R1は、-C(O)N(R7)2であり、R2は-C(O)NR9R10である、項目33~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
R7は(C1~C6)アルキルであり、R9は(C1~C6)アルキルであり、R10は(C1~C6)アルキルである、項目74に記載の化合物。
(項目75)
R1は-(CH2)qC(O)OHであり、R2は-C(O)R8である、項目33~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
R8は(C2~C3)アルケニルである、項目75に記載の化合物。
(項目77)
nが1であり、R3がFである、項目33~36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目78)
R1は水素であり、R2は-C(O)NR9R10である、項目77に記載の化合物。(項目79)
R9は水素であり、R10は(C1~C6)アルキルである、項目78に記載の化合物。
(項目80)
nが0であり、R1は水素であり、R2は-C(O)NR9R10である、項目33~36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目81)
R9は水素であり、R10は(C1~C6)アルキルである、項目78に記載の化合物。
(項目82)
前記化合物が、
3-((2-(3,3-ジメチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3-((2-ウレイドチアゾール-5-イル)エチニル)ベンズアミド、
メチル(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)カルバメート、
4-メチル-3-((2-(3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-(2-メトキシエチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((2-(3-(2-モルホリノエチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-エチル-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((2-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((2-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((2-(3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-シクロプロピルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
3-ヒドロキシ-3-メチル-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
4-メチル-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド、
4-メチル-3-((2-(3-(ピリジン-4-イルメチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-(2-ヒドロキシエチル)-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(2-(メチルアミノ)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
3-((2-(3-(4-アミノブチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(1-メチルピペリジン-3-イル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-(4-アミノシクロヘキシル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
2-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)モルホリン-4-カルボキサミド、
N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)モルホリン-4-カルボキサミド、
3-((2-(3-(3-アミノプロピル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-アセチル-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
3-((2-(3-(2-アミノエチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(1-メチルアゼチジン(methylazetidin)-3-イル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-(ジメチルアミノ)-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド、
N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド、
2-フルオロ-5-((2-(3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
2-フルオロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-((2-ウレイドチアゾール-5-イル)エチニル)ベンズアミド、
3-((2-(3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-フルオロ-3-((2-(3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド、
N-(2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルベンズアミド、
N-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルベンズアミド、
3-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド、
3-((2-アセトアミドチアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((2-ピバルアミドチアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
N-(4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((2-(3,3-ジメチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N-(4-メチル-3-((2-(3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((2-(3-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((2-(3-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、およびN-(4-フルオロ-3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミドから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目83)
項目1~82のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、ならびに薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
(項目84)
c-Kit媒介性疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~82のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項目85)
前記cKit媒介性疾患または障害が、細胞増殖性障害、線維性障害、および代謝障害から選択される、項目84に記載の方法。
(項目86)
前記細胞増殖性障害が癌である、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記癌が、白血病、肥満細胞腫、小細胞肺癌、精巣癌、胃腸管の癌、中枢神経系の癌、女性生殖管の癌、神経外胚葉性起源の肉腫、および神経線維腫症に関連するSchwann細胞腫瘍からなる群から選択される、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記癌が、小細胞肺癌、急性骨髄性白血病(AML)、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、結腸直腸癌、全身性肥満細胞症(SM)、および胃腸間質腫瘍(GIST)からなる群から選択される、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記cKit媒介性疾患または障害が多発性硬化症である、項目84に記載の方法。
(項目90)
前記cKit媒介性疾患または障害が喘息である、項目84に記載の方法。
(項目91)
前記cKit媒介性疾患または障害がアレルギー反応である、項目84に記載の方法。(項目92)
前記cKit媒介性疾患または障害が炎症性関節炎である、項目84に記載の方法。(項目93)
前記cKit媒介性疾患または障害が肥満細胞症である、項目84に記載の方法。
(項目94)
c-Kitを調節する方法であって、項目1~82のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
(項目95)
c-Kitを阻害する方法であって、項目1~82のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
(項目96)
c-Kitが役割を果たす疾患を治療または予防する方法であって、その必要のある対象に、項目1~82のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
(C2~C6)アルキニル、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、
-OC(O)O(C1~C6)アルキル、-NH2、-NH((C1~C6)アルキル)、-N((C1~C6)アルキル)2、-NHC(O)(C1~C6)アルキル、
-C(O)NH(C1~C6)アルキル、-S(O)2(C1~C6)アルキル、-S(O)NH(C1~C6)アルキル、およびS(O)N((C1~C6)アルキル)2が含まれるが、これに限定されない。置換基は任意選択的に置換できる。本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換される」は、その意味が以下に記載される置換または非置換も指す。
(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、
-OC(O)O(C1~C6)アルキル、NH2、NH((C1~C6)アルキル)、N((C1~C6)アルキル)2、-S(O)2-(C1~C6)アルキル、
-S(O)NH(C1~C6)アルキル、およびS(O)N((C1~C6)アルキル)2が挙げられるが、これらに限定されない。置換基は任意選択的に置換できる。さらに、二つの縮合環を含む場合、本明細書において定義されるアリール基は、不飽和環または完全飽和環と融合した部分飽和環を有してもよい。これらのアリール基の例示的な環構造には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
-C(O)NR9R10である。
-C(O)R8である。
3-((2-(3,3-ジメチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-1)と、
4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3-((2-ウレイドチアゾール-5-イル)エチニル)ベンズアミド(I-2)と、
メチル(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)カルバメート(I-3)と、
4-メチル-3-((2-(3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-4)と、
3-((2-(3-(2-メトキシエチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-5)と、
4-メチル-3-((2-(3-(2-モルホリノエチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-6)と、
3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-7)と、
3-((2-(3-エチル-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-8)と、
3-((2-(3-(2-ジメチルアミノ)エチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-9)と、
3-((2-(3-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-10)と、
3-((2-(3-(2-ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-11)と、
4-メチル-3-((2-(3-(2-ピロリジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-12)と、
4-メチル-3-((2-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-13)と、
4-メチル-3-((2-(3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-14)と、
3-((2-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-15)と、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-16)と、
3-((2-(3-シクロプロピルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-17)と、
3-((2-(3-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-18)と、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(2-ピロリジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-19)と、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-20)と、
3-((2-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-21)と、
3-((2-(3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-22)と、
4-メチル-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(I-23)と、
3-ヒドロキシ-3-メチル-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(I-24)と、
4-メチル-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(I-25)と、
4-メチル-3-((2-(3-(ピリジン-4-イルメチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-26)と、
4-(2-ヒドロキシエチル)-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(I-27)と、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(2-(メチルアミノ)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-28)と、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-29)と、
N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(I-30)と、
3-((2-(3-(4-アミノブチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-31)と、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(1-メチルピペリジン-3-イル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-32)と、
3-((2-(3-(4-アミノシクロヘキシル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-33)と、
2-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)モルホリン-4-カルボキサミド(I-34)と、
N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)モルホリン-4-カルボキサミド(I-35)と、
3-((2-(3-(3-アミノプロピル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-36)と、
4-アセチル-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(I-37)と、
3-((2-(3-(2-アミノエチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-38)と、
4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(1-メチルアゼチジン(methylazetidin)-3-イル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-39)と、
3-(ジメチルアミノ)-N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド(I-40)と、
N-(5-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)フェニル)エチニル)チアゾール-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(I-41)と、
2-フルオロ-5-((2-(3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-42)と、
2-フルオロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-((2-ウレイドチアゾール-5-イル)エチニル)ベンズアミド(I-43)と、
3-((2-(3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-44)と、
4-フルオロ-3-((2-(3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-45)と、
3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(I-46)と、
N-(2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルベンズアミド(I-47)と、
N-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルベンズアミド(I-48)と、
3-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-49)と、
3-((2-シクロプロパンカルボキサミド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(I-50)と、
3-((2-アセトアミドチアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-51)と、
4-メチル-3-((2-ピバルアミドチアゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-52)と、
N-(4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-53)と、
N-(3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-54)と、
N-(4-メチル-3-((2-(3-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-55)と、
N-(3-((2-(3,3-ジメチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(I-56)と、
N-(4-メチル-3-((2-(3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-57)と、
N-(3-((2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-58)と、
N-(3-((2-(3-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-59)と、
N-(3-((2-(3-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-60)と、
N-(3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-61)と、
N-(4-フルオロ-3-((2-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-62)と、
化合物を合成する方法
化合物の調製
一般的なスキーム1
Lは、中間体1a-1および1b-1を用いることによる-C(O)NR5であり、一般スキーム1に上記に概説する。例えばジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの、パラジウム(0)触媒および塩基の存在下で、溶媒中(例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)など)で、随意に高温での、1a-1と1b-1とのカップリングは、中間体1c-1を提供する。強酸(例えば、トリフルオロ酢酸)および溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM))の存在下での脱保護。結合ステップの前または後の誘導体化は、式(I)の所望の産物を提供する。
開示された化合物を使用する方法
分析方法、材料、および計器
br 広い
CDI 1,1’-カルボニルジイミダゾール
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI 電子イオン化
ESI エレクロトスプレーイオン化
Et エチル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
GCMS ガスクロマトグラフィー-質量分析
h 時間
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
m 多重線
Me メチル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min 分
MS 分子ふるい
NMR 核磁気共鳴
ppm 百万分率
PSI ポンド/平方インチ
s 一重線
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
式(I)の化合物の合成方法
方法A
実施例1:3-((2-(3,3-ジメチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-1)
ステップiii~vi. ジ--Boc-5-エチニルチアゾール-2-アミン(1d)
ステップvii~x. 3-((2-(3,3-ジメチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-1)
表1:
実施例2:3-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-49)
ステップ2.N-(5-((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(49c)
ステップ3.3-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-49)
表2:
実施例3:N-(3-((2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-61)
ステップ2.tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[5-[2-[2-メチル-5-[[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]フェニル]エチニル]チアゾール-2-イル]カルバメート(61d)
ステップ3.N-(3-((2-アミノチアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(61e)
ステップ4および5.N-(3-((2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチルウレイド)チアゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-61)
表3:
実施例4:c-Kitアッセイ
Ba/F3 KIT変異操作細胞株の生成
ベクター(Clontech)にクローニングした。KIT変異遺伝子を含むpLVX-IRES-puroベクターを、Trans-Lentiviral ORF Packaging Kit(Thermo Scientific)を用いてHEK293細胞(Invitrogen)にトランスフェクトすることによって、ウイルス粒子を作製した。トランスフェクションの48時間後、ウイルス含有上清を採取し、10ng/mLのIL-3(R&D Systems)の存在下で、親Ba/F3細胞(DSMZ)と共に、さらに48~72時間インキュベートした。次いで、形質導入されたBa/F3細胞を、IL-3回収およびピューロマイシン(0.5~1μg/mL、Invitrogen)により選択した。
生存率アッセイ
Titer-Gloアッセイ(Promega)を使用して生存率を評価した。データを、ビヒクルで処理した細胞に対する生存率としてプロットした。用量反応曲線が生成され、IC50値を計算するために使用された。
表4:cKitアッセイ。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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