JP2022180398A - Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド - Google Patents

Abstract

【課題】ＳＴＩＮＧの調節によって影響を受ける疾患、症候群又は障害を治療するための化合物、組成物及び方法を提供する。【解決手段】次の式（Ｉ）で表される化合物：TIFF2022180398000107.tif43128［式中、ＲはＣＨ２又はＯ、Ｒ１Ｂは水素、ヒドロキシ、又はフルオロ、Ｒ１Ｃはヒドロキシ、チオール、及びＢＨ３－、Ｒ２Ｂは水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロ、Ｒ２Ｃはヒドロキシ、チオール、及びＢＨ３－、Ｂ１は特定の複素環、Ｗ、Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－、Ｙ、Ｚは－ＣＨ２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－である］。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／４５１３０１号
、２０１７年２月３日に出願された同第６２／４５４，１３５号、及び２０１７年１月２
７日に出願された同第６２／４５１，３５１号に対する優先権を主張し、これらの特許は
、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本発明は、ＳＴＩＮＧ（Stimulator of Interferon Genes；インターフェロン遺伝子刺
激因子）のアゴニストであり、ＳＴＩＮＧタンパク質の調節によって影響を受ける障害の
治療に有用な、新規化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物のうちの１つ以上を含
む医薬組成物、かかる化合物及び組成物の調製プロセス、及び様々な疾患、症候群及び障
害を治療するためのかかる化合物又は医薬組成物の使用に関する。本発明は、下流のシグ
ナル伝達経路の活性化に関与していてもよく、更に第２のメッセンジャー及び増殖因子を
活性化し、自然免疫及び適応免疫に関与するインターフェロンの産生に関与し得る。より
具体的には、本発明は、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維
肉腫及び抗ウイルス療法を含む種々の感染、疾患、症候群及び障害の治療のための、かか
る化合物又は医薬組成物の使用に関する。

ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）は、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、Ｍ
ＰＹＳ及びＥＲＩＳとしても知られ、細胞内部に位置する膜貫通受容体であり、細胞質核
酸の重要なセンサーである（Ｚｈｏｎｇ Ｂ，ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ Ａｄａｐｔｏｒ
Ｐｒｏｔｅｉｎ ＭＩＴＡ Ｌｉｎｋｓ Ｖｉｒｕｓ－Ｓｅｎｓｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒｓ ｔｏ ＩＲＦ３ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉ
ｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００８．Ｖｏｌ．２９：５３８－５５０）。最近の研究に
より、ＳＴＩＮＧの生物学と、マウスモデルにおいて堅牢な抗腫瘍活性をもたらす自然免
疫反応を動員する際の役割とが明らかになってきた。ＳＴＩＮＧ経路の活性化によって、
ＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）経路によるＩ型インターフェロン（主にＩＦＮ
－α及びＩＦＮ－β）の産生が誘導される。ＩＲＦ３の活性化はＴＢＫ１によって介在さ
れると考えられており、ＴＢＫ１は、ＩＲＦ３を動員及びリン酸化させることにより、核
に移行してＩ型インターフェロン及びその他の遺伝子を転写させ得るＩＲＦ３ホモ二量体
を形成させる（Ｌｉｕ Ｓ，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉ
ｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ａｄａｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＭＡＶＳ，ＳＴＩＮＧ
，ａｎｄ ＴＲＩＦ ｉｎｄｕｃｅｓ ＩＲＦ３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ．２０１５：２６３０－２６３７）。ＴＢＫ１はまた、癌原性転写因子ＮＦ－κＢを介
し活性化Ｂ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサーをも活性化させ、これにより炎症促進性サイ
トカイン（ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＴＮＦ－αなど）の産生が誘
導される。これに加えて、ＳＴＩＮＧは、ＳＴＡＴ６（シグナル伝達兼転写活性化因子６
）を活性化し、ケモカインＣＣＬ２、ＣＣＬ２０及びＣＣＬ２６を含む種々のサイトカイ
ンの産生を誘導し（Ｔｈ２型）、増加させ（ＩＬ－１２）、又は減少させる（ＩＬ－１０
）（Ｃｈｅｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ Ｓ
ＴＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍ
ｍｕｎｉｔｙ」 Ｃｅｌｌ．２０１１，ｖｏｌ．１４：４３３－４４６）。活性化時のＳ
ＴＩＮＧのＳｅｒ３６６の直接的なリン酸化もまた、ＴＢＫ１又はＵＬＫ１を介して起こ
ることが報告されている（Ｃｏｒｒａｌｅｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ「Ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉ
ｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏ
ｎｍｅｎｔ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｕｍｏｒ
ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０
１５，ｖｏｌ．１１：１－１３；Ｋｏｎｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｔｒｉｇｇｅｒ ＵＬＫ１（ＡＴＧ１）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｉｎｎａｔ
ｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｃｅｌｌ，２０１３，ｖｏｌ．１５５：６８８
－６９８）。

ＳＴＩＮＧ（２’，３’）環状グアノシンモノホスフェート－アデノシンモノホスフェ
ート（２’，３’－ｃＧＡＭＰ）に結合し、これを活性化させる天然リガンドと、その合
成に関与する酵素（ｃＧＡＳ、Ｃ６ｏｒｆ１５０又はＭＢ２１Ｄ１としても知られている
）は、この経路を調節する機会を提供することが解明されている。ｃＧＡＭＰは、ＳＴＩ
ＮＧ経路を活性化するための内因性の二次メッセンジャーとして機能する、哺乳動物細胞
において産生されるＳＴＩＮＧの高親和性リガンドである。ｃＧＡＭＰは、外因性二本鎖
ＤＮＡの存在下（例えば、細菌、ウイルス又は原虫の侵入により放出される）、又は哺乳
動物の自己ＤＮＡの存在下でｃＧＡＳによって生成する固有の２’，３’結合を有する環
状ジヌクレオチドである（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｕｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．「
Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｉｓ ａ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｄ
ＮＡ Ｓｅｎｓｏｒ Ｔｈａｔ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ」Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，ｖｏｌ．３３９：７８６－
７９１；Ｂｈａｔ Ｎ及びＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＫＡ．「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ ｂｙ ｃＧＡＳ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＳＴＩＮＧ－
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｅｎｓｏｒｓ．」Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４ Ｍａ
ｒ；４４（３）：６３４－４０）。ＳＴＩＮＧ活性化はまた、侵入してきた細菌によって
放出される外因性（３’，３）環状ジヌクレオチド（ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＡＭ
Ｐ及び３’３’－ｃＧＡＭＰ）の結合によって起こり得る（Ｚｈａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａｌ
．「Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｄ Ｐｈｏｓｐｈ
ｏｄｉｅｓｔｅｒ Ｌｉｎｋａｇｅｓ Ｉｓ Ａｎ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｈｉｇｈ－
Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＳＴＩＮＧ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ
，２０１３，ｖｏｌ．５１：２２６－２３５；Ｄａｎｉｌｃｈａｎｋａ，Ｏ及びＭｅｋａ
ｌａｎｏｓ，ＪＪ．「Ｃｙｃｌｉｃ Ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉ
ｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」Ｃｅｌｌ．２０１３．ｖｏｌ．１５４：
９６２－９７０）。

ＳＴＩＮＧ経路の活性化は、特異的なキラーＴ細胞を生成する免疫反応を引き起こし、
このキラーＴ細胞が、腫瘍を収縮させ、かつ再発しないように長く持続する免疫を与える
ことができる。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な抗腫
瘍活性は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低
分子化合物は、癌を治療するのと、自己免疫疾患を減らすのとの両方の可能性がある。

ＳＴＩＮＧ経路の活性化はまた、抗ウイルス応答にも関与する。細胞又は生物レベルの
いずれかでの機能性応答の喪失は、ＳＴＩＮＧが存在しないとウイルス負荷を制御するこ
とができないことを示す。ＳＴＩＮＧ経路の活性化が免疫応答のトリガーとなり、その結
果、ウイルスに対抗し免疫系の生得性及び適応性のアームを動員する抗ウイルス性及び炎
症性サイトカインが得られる。最終的に、長期持続性の免疫が、病原性ウイルスに対して
発達する。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な腫瘍活性
は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低分子化
合物は、慢性ウイルス感染（例えばＢ型肝炎）を治療する可能性がある。

慢性肝炎Ｂ型ウイルス（ＨＢＶ）への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の
５％以上が感染している（世界中で３億５千万人以上、米国内では１２５万人の患者）。
特定のＨＢＶワクチン及び治療が利用可能ではあるが、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発展途
上国の大部分では治療選択肢が最適とは言えず、また新たな感染の割合が依然高いことか
ら、重要な未解決の世界的な医療上の問題であり続けている。現在の治療は、ウイルスポ
リメラーゼの阻害剤として作用するインターフェロンα及びヌクレオシド類似体といった
２種類の薬剤のみに限定されている。しかしながら、これらの療法の中に疾患を治癒する
ものはなく、かつ薬物耐性、低有効性、及び忍容性についての課題によりその効果が制限
される。ＨＢＶの治癒率が低いのは、少なくとも一部では、単一の抗ウイルス剤によりウ
イルス産生を完全に抑制することが困難であるとの事実に起因する。しかしながら、ＨＢ
Ｖ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌の防止につながる。Ｈ
ＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル、又は検出不能
なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止すること
にある。

したがって、ウイルス産生の抑制を高めることができ、ＨＢＶ感染を治療、寛解、又は
予防することができる治療剤が当該技術分野で必要とされている。単独療法として、又は
他のＨＢＶ治療若しくは補助的治療との併用で、ＨＢＶ感染した患者に対しかかる治療剤
を投与することによって、ウイルス量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少、及び
セロコンバージョン率の向上がもたらされる。

自然免疫及び適応免疫の両方を強化する潜在的な治療効果は、ＳＴＩＮＧを、それ自体
による優れた活性を示し、他の免疫療法と組み合わせることもできる、魅力的な治療標的
にする。

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

［式中、
ＲはＣＨ_２又はＯであり、
Ｒ_１Ｂは水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｒ_２Ｂは水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_２Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｂ_１は、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７、及びｂ８からなる群から選択
され、

Ｗは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｙは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｚは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
いずれの場合でも、Ｘ及びＹの１つのみがＮＨであり、Ｗ及びＺの１つのみがＮＨであ
り、
かつ、ＲがＣＨ_２であり、Ｂ_１がｂ６又はｂ７から選択される場合、Ｒ_２Ｂはフルオロ
又はヒドロキシ以外であり、
更に、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれＯであり、Ｒ_１Ｂ及びＲ
_２Ｂはそれぞれヒドロキシであり、Ｂ_１はｂ１であり、かつＲ_１Ｂ及びＲ_２Ｂはそれぞれ
ヒドロキシである化合物以外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。

同様に、本発明はまた、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／
又は医薬的に許容可能な希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩形態
とを含むか、又はそれらからなるか、かつ／又はそれらから本質的になる医薬組成物も提
供する。

更に、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及
び／又は医薬的に許容可能な希釈剤とを混合することを含む、それよりなる、及び／又は
本質的にそれよりなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態がＳＴ
ＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象にお
いてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を提供
する。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象において
ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を提供する
。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線
維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態が
ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象
においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を
提供する。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象において
、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択さ
れる、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を提
供する。

本発明はまた、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からな
る群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるウイルス感染、
疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において当該疾患、症候群又は状態を治療
するための医薬が調製される、医薬の調製における本明細書に記載のいずれかの化合物の
使用に関する。

本発明はまた、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からな
る群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象にお
いて当該疾患、症候群又は状態を治療するための医薬が調製される、医薬の調製における
本明細書に記載のいずれかの化合物の使用に関する。

本発明はまた、ＳＴＩＮＧの選択的なアゴニストとして作用する置換環状ジヌクレオチ
ド誘導体の調製に関する。

本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎から
なる群から選択される、ＳＴＩＮＧによって調節されるウイルス感染、疾患、症候群又は
状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物
又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法である。

本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎から
なる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当
該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与
することを含む、方法である。

別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び
Ｂ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける
ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する
。

別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び
Ｂ型肝炎からなる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療のための
式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。

置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が存在し得
る場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。

単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」とい
う用語は、１～８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。した
がって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ_１～８）は、独立して、アルキル部分又は
より大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基
を有する置換基、例えば、（Ｃ_１～６アルキル）_２アミノ－において、ジアルキルアミノ
のＣ_１～６アルキル基は、同じであっても異なってもよい。

「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル基を意味し、ここで「アルキル」という
用語は上記で定義されるものである。

「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、２～８個の炭素原子を有する、直鎖
状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、
アルキニル鎖は、少なくとも１つの三重結合を含む。

「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３
～１４個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチ
ルが挙げられる。

「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立
して選択される１～４個のヘテロ原子とを含む３～１０個の環員を有する非芳香族の単環
系又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、１～２員がＮである５
～７員の非芳香族環、又は０、１若しくは２員がＮであり、２員以下がＯ若しくはＳであ
り、少なくとも１員がＮ、Ｏ若しくはＳのいずれかでなければならない５～７員の非芳香
族環が含まれる。環は、所望により、０～１個の不飽和結合を含んでいてよく、環が６又
は７員である場合、所望により、２個以下の不飽和結合を含んでいてよい。ヘテロシクリ
ルの環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。「ヘ
テロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する２個の５員の単
環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、
ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、ヘテロシクリルの両
環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。ヘテロシ
クリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル（２Ｈ－ピロール、２－ピ
ロリニル又は３－ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロシクリルは、そのペンダント
基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。

「アリール」という用語は、６～１０個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又
は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられ
る。「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立し
て選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０個の環員を有する芳香族性の単環式又
は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香環
が含まれ、ただし環は炭素原子からなり、少なくとも１つのヘテロ原子の環員を有する。
適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロ
アリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に３個以下の更なる窒
素を含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは１～３個の窒素原子を含む。
６員環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣り合う。ヘテロア
リール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリア
ゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
ドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチア
ジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げ
られる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造をもた
らす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。

「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが
、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は
、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈さ
れるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）は、アルキル部分、アリ
ール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキ
ル部分の炭素原子数を独立して指す。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定され
る炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例え
ば、Ｃ_１～６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル
を個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ_１～２、Ｃ_１～３、Ｃ
_１～４、Ｃ_１～５、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_５～６、Ｃ_２～５など）も含まれ
る。

一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の
末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したが
って、例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル」置換基は下式の基：

を意味する。

立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立
体中心が純粋にＲ－配置であることを示す。同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ－配置であ
ることを意味する。本願明細書で使用する場合、立体中心における「^＊Ｒ」又は「^＊Ｓ」
という用語は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であるこ
とを表記するのに使用される。本願明細書で使用する場合、「ＲＳ」という用語は、Ｒ－
及びＳ－配置の混合物として存在する立体中心を意味する。同様に、「^＊ＲＳ」又は「^＊
ＳＲ」という用語は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、その分子内の別の立体中
心に関してその配置が不明である立体中心を意味する。

１個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されている
ものは、２種類のエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を有する化合物であっ
て、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、４種のジアステレオマ
ーの混合物である。「ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化合物であって
、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化
学を有する２成分混合物である。「^＊ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する
化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、相対的な立体化
学が不明である２成分混合物である。立体化学的結合の指定なしで図示されている未標識
の立体中心は、Ｒ－配置とＳ－配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示
されている未標識の立体中心に関しては、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのも
のである。

特に断らない限り、分子内の特定の位置における任意の置換基又はその変形物の定義は
、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明
の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野にお
いて周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供する
ために、当業者が選択することができると理解される。

「対象」という用語は、治療、観察又は試験の対象となっている動物、好ましくは哺乳
動物、最も好ましくはヒトを指す。

「治療有効量」という用語は、治療される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和若
しくは部分的緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物
学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘導する、本発明の化合物を含む活
性化合物又は医薬品の量を指す。

「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特
定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。

「ＳＴＩＮＧアゴニスト」という用語は、ＳＴＩＮＧに結合することによってＳＴＩＮ
Ｇに作用し、ＳＴＩＮＧ機能に関連する分子の活性化によって特徴付けられる下流のシグ
ナル伝達を誘導する、化合物を包含することを意図している。この用語には、ＳＴＩＮＧ
、ＩＲＦ３及び／又はＮＦ－κＢの直接リン酸化反応も含まれ、ＳＴＡＴ６も含まれ得る
。ＳＴＩＮＧ経路活性化によって、Ｉ型インターフェロン（主にＩＦＮ－α及びＩＦＮ－
β）の産生及びインターフェロン刺激遺伝子の発現が増加する（Ｃｈｅｎ Ｈ，ｅｔ ａ
ｌ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉ
ｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」Ｃｅｌｌ．
２０１１，ｖｏｌ．１４：４３３－４４６；ａｎｄ Ｌｉｕ Ｓ－Ｙ，ｅｔ ａｌ．「Ｓ
ｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ ｔ
ｙｐｅ ＩＩ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｆａｃｔ
ｏｒｓ」．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１２：ｖｏｌ．１０９ ４２３
９－４２４４）。

「ＳＴＩＮＧ調節された」という用語は、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前
立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などのウイルス感染、疾患又は状態を含む、Ｓ
ＴＩＮＧによって直接、又はＳＴＩＮＧ経路を介して影響を受ける状態を指すために用い
られる。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ＳＴＩＮＧによって調節される障害
」という用語は、ウイルス感染、疾患、障害又は状態のうち、その特徴的な症状の少なく
とも１つがＳＴＩＮＧアゴニストで治療すると緩和するか、又は除去されることを特徴と
するものを意味する。好適な例としては、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立
腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎が挙げられる。

本明細書で使用される場合、特に断らない限り、（ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性により
影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害に言及する場合の）「影響する
」又は「影響される」という用語は、当該ウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害の
１つ以上の症状又は所見の頻度及び／又は重症度の低下を含み、並びに／又は、当該ウイ
ルス感染、疾患、症候群、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは所見の進行の予防
、又は、ウイルス感染、疾患、状態、症候群又は障害の進行の予防を含む。

本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性により影響を受けるウイルス感染、疾
患、症候群、状態又は障害を治療又は寛解させるための方法に有用である。そのような方
法は、そのような処置、改善及び／又は予防を必要とする対象（動物、哺乳類、及びヒト
を含む）に、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物
、若しくは医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、それからなる、及
び／又はそれから本質的になる。

特に、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しく
は医薬的に許容される塩形態は、例えば黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉
腫及びＢ型肝炎感染などの疾患、症候群、状態又は障害を治療するか、又は改善するのに
有用である。

より具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶
媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌
、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などの疾患、症候群、状態又は障害を治療するか、又は改善
するのに有用であり、当該治療又は改善を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定
義した式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若し
くは医薬的に許容可能な塩形態を投与することを含む。

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ヘパドナウイルス（Hepadnaviridaee）
（例えばＢ型肝炎ウイルス、すなわちＨＢＶ）によって引き起こされる感染を含むウイル
ス感染を寛解させ、及び／又は治療する方法に関する。この方法は、ウイルス感染症を患
っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的
に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容され
る塩形態を含む医薬組成物を投与することを含んでいてもよい。

本明細書に開示された他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療する
方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の本明細書に記載の１種類以上の化合
物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態）、又は本明細書に
記載の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを
接触させることを含んでいてもよい、方法に関する。本明細書に記載される更に他の実施
形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療するための医薬の製造において、式（
Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態を使用することに関する
。

本明細書に記載される更に他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療
するために使用可能な、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩
形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む
医薬組成物に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスの複製を阻
害する方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合
物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若し
くはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含んでいても
よい、方法に関する。

本明細書に記載される他の実施形態は、ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造に
おいて、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態を使用する
ことに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ウイルスの複製を阻害するた
めに使用可能な、本明細書に記載の１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又
はその医薬的に許容される塩形態）、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若しくは
その医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。

いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルスの感染であってもよい。
方法は、ＨＢＶを患っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合
物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはそ
の医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物を投与することを含んでいてもよい。

本明細書に開示された他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療する
方法であって、ＨＢＶに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又は
その医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的
に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含んでいてもよい、方法に関
する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶを寛解させ、及び／又は治療す
るための医薬の製造において、式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容
される塩形態を使用することに関する。

本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶを寛解させ、及び／又は治療するた
めに使用可能な、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、
又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組
成物に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害する方
法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又は
その医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的
に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含んでいてもよい、方法に関
する。

本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害するための医薬の製造にお
いて、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩を使用することに
関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害するために使用
可能な、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は式（Ｉ）
の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する
。

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、

［式中、
ＲはＣＨ_２又はＯであり、
Ｒ_１Ｂは水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｒ_２Ｂは水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_２Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｂ_１は、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択され、

Ｗは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｙは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｚは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
いずれの場合でも、Ｘ及びＹの１つのみがＮＨであり、Ｗ及びＺの１つのみがＮＨであ
り、
かつ、ＲがＣＨ_２であり、Ｂ_１がｂ６である場合、Ｒ_２Ｂはフルオロ又はヒドロキシ以
外であり、
更に、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれＯであり、Ｒ_１Ｂ及びＲ
_２Ｂはそれぞれヒドロキシであり、Ｂ_１はｂ１であり、かつＲ_１Ｂ及びＲ_２Ｂはそれぞれ
ヒドロキシである化合物以外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。

本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、

［式中、
ＲはＣＨ_２又はＯであり、
Ｒ_１Ｂは水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｒ_２Ｂは水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_２Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｂ_１は環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択され、

Ｗは－Ｏ－であり、
Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｙは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｚは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
いずれの場合でも、Ｘ及びＹの１つのみがＮＨであり、
かつ、ＲがＣＨ_２であり、Ｂ_１がｂ６である場合、Ｒ_２Ｂはフルオロ又はヒドロキシ以
外であり、
更に、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれＯであり、Ｒ_１Ｂ及びＲ_２Ｂ
はそれぞれヒドロキシであり、Ｂ_１はｂ１であり、かつＲ_１Ｂ及びＲ_２Ｂはそれぞれヒド
ロキシである化合物以外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、

［式中、
ＲはＣＨ_２又はＯであり、
Ｒ_１Ｂは水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｒ_２Ｂは水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_２Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｂ_１はｂ６であり、

Ｗは－Ｏ－であり、
Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｙは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｚは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
いずれの場合でも、Ｘ及びＹの１つのみがＮＨであり、
かつ、ＲがＣＨ_２であり、Ｂ_１がｂ６である場合、Ｒ_２Ｂはフルオロ又はヒドロキシ以
外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、

［式中、
ＲはＣＨ_２又はＯであり、
Ｒ_１Ｂは水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｒ_２Ｂは水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_２Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｂ_１は環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択され、

Ｗは－ＮＨ－であり、
Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｙは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｚは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
いずれの場合でも、Ｘ及びＹの１つのみがＮＨであり、
かつ、ＲがＣＨ_２であり、Ｂ_１がｂ６である場合、Ｒ_２Ｂはフルオロ又はヒドロキシ以
外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、

［式中、
ＲはＣＨ_２又はＯであり、
Ｒ_１Ｂは水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｒ_２Ｂは水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_２Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｂ_１はｂ６であり、

Ｗは－ＮＨ－であり、
Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｙは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｚは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
いずれの場合でも、Ｘ及びＹの１つのみがＮＨであり、
かつ、ＲがＣＨ_２であり、Ｂ_１がｂ６である場合、Ｒ_２Ｂはフルオロ又はヒドロキシ以
外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、

［式中、
ＲはＣＨ_２であり、
Ｒ_１Ｂは水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｒ_２Ｂは水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_２Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｂ_１は、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択され、

Ｗは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｙは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｚは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
いずれの場合でも、Ｘ及びＹの１つのみがＮＨであり、Ｗ及びＺの１つのみがＮＨであ
り、
かつ、Ｂ_１がｂ６である場合、Ｒ_２Ｂはフルオロ又はヒドロキシ以外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、

［式中、
ＲはＣＨ_２であり、
Ｒ_１Ｂは水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｒ_２Ｂは水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_２Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｂ_１は、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択され、

Ｗは－Ｏ－であり、
Ｘは－Ｏ－であり、
Ｙは－ＣＨ_２－又は－Ｏ－であり、
Ｚは－ＣＨ_２－又は－Ｏ－であり、
Ｂ_１が又はｂ６である場合、Ｒ_２Ｂはフルオロ又はヒドロキシ以外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、

［式中、
ＲはＯであり、
Ｒ_１Ｂは水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｒ_２Ｂは水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロであり、
Ｒ_２Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
Ｂ_１は、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択され、

Ｗは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｙは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｚは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
いずれの場合でも、Ｘ及びＹの１つのみがＮＨであり、Ｗ及びＺの１つのみがＮＨであ
り、
更に、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれＯであり、Ｒ_１Ｂ及びＲ
_２Ｂはそれぞれヒドロキシであり、Ｂ_１はｂ１であり、かつＲ_１Ｂ及びＲ_２Ｂはそれぞれ
ヒドロキシである化合物以外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。

本発明の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書で
定義されるようにそれぞれＯである。］、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマ
ー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態を更に含み、本明細書で定義される変
数の１つ以上から選択される置換基（例えば、Ｒ、Ｒ_１Ｂ、Ｒ_１Ｃ、Ｒ_２Ｂ、Ｒ_２Ｃ、及
びＢ_１）は独立して、下表１の一覧に例示されるものから選択される、任意の個々の置換
基、又は置換基の部分集合であるように選択される。

本発明の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物［式中、Ｒは本明細書において定義されたよ
うにＯである］、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは
医薬的に許容される塩形態を更に含み、本明細書で定義される変数の１つ以上から選択さ
れる置換基（例えば、Ｒ_１Ｂ、Ｒ_１Ｃ、Ｒ_２Ｂ、Ｒ_２Ｃ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＢ_１）は
独立して、下表２の一覧に例示されるものから選択される、任意の個々の置換基、又は置
換基の部分集合であるように選択される。

本発明の更なる実施形態は、化合物１～３３から選択される式（Ｉ）の化合物に関する
。

からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態に関
する。

医療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩とは、非毒性の「医薬的に許容され
る塩」を指す。しかし、他の塩が式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩形態の
調製において有用である場合もある。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容される塩と
しては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸
、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液と
混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性
部分を有する場合、その適切な医薬的に許容される塩としては例えば、アルカリ金属塩（
ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネ
シウム塩）、及び適切な有機リガンドと形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）
を挙げることができる。すなわち、代表的な医薬的に許容される塩としては、酢酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物
、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩
、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グル
セプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾ
ルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化
物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン
酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン
酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パ
モン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、
ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク
酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草
酸塩が挙げられる。

医薬的に許容可能な塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢
酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン
酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、
（＋）－樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホ
ン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデ
シル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタン
スルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グ
ルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソ－グルタル酸、グリコール
酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクト
ビオン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、
メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、
１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ
酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－
サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒
石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、並びに、ア
ンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン、水酸化カルシウ
ム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ
）－エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒド
ラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リジン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキ
シエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）
－ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜
鉛を含む塩基が挙げられる。

本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、こ
のようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘
導体である。したがって、本発明の治療又は予防の方法の実施形態において、「投与する
こと」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されてい
ない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、
記載された様々な疾患、状態、症候群及び障害の治療又は予防が包含される。適切なプロ
ドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ
Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記
載されている。

本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに
応じて化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有す
る場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物
は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型の中には、多
形として存在できるものもあり、そのような多形も本発明に含まれることが意図される。
加えて、化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と
の溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含さ
れることが意図される。当業者は、本明細書で用いる「化合物」という用語が、式（Ｉ）
の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。

本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物を生
じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離するこ
とができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナン
チオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば
、（－）－ジ－ｐ－トルオイル－ｄ－酒石酸及び／又は（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－ｌ
－酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生さ
せることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物
の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマー
のエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除
去することにより、分解することもできる。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを
用いて分割してもよい。

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）－エナンチオマーを含む、それから
なる、及び／又はそれから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の
（－）－異性体を実質的に含まない、組成物を目的とする。本文脈において、実質的に含
まないとは、下式で算出される（－）－異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未
満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、及び更により好ましく
は約１％未満であることを意味する。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（－）－エナンチオマーを含む、それか
らなる、及びそれから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の（＋
）－異性体を実質的に含まない、組成物である。本文脈において、実質的に含まないとは
、下式で算出される（＋）－異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好
ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満で
あることを意味する。

本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する
分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい
場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅ
ｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．
Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９
９９などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるであろう。保
護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去するこ
とができる。

本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される溶媒和
物を含む）は単独で投与することができるが、これらの化合物は、一般的には、意図され
た投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容
される担体、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤との混合物
として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少な
くとも１つの医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に
許容される希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。

一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な
結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合
することができる。

本発明の化合物を含む固体の経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じ
て１回につき少なくとも１つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合
物を投与することも可能である。

本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロッ
プ剤及び懸濁液が挙げられる。それぞれ任意選択的に香味剤及び着色剤を含有する。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により、又は座薬若しく
はペッサリーの形態で投与することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ローショ
ン、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として局所的に塗布することもできる。例えば
、式（Ｉ）の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョン
を含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなるクリームに添加することができ
る。式（Ｉ）の化合物は、クリームの約１重量％～約１０重量％の濃度で、必要に応じて
任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、及
び／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、
皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。

本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様）は、非経口的に、例えば、陰茎海綿
体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組
成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを含
む。

非経口投与について、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張に保つうえで
充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される
。

癌の治療のための上述の投与経路に加えて、医薬組成物は、腫瘍内又は腫瘍周囲への注
射による投与に適合され得る。このように免疫系を活性化して、離れた部位で腫瘍を死滅
させることは、アブスコパル効果として一般的に知られており、多数の治療法を用いて動
物において実証されている（ｖａｎ ｄｅｒ Ｊｅｕｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔ
ａｒｇｅｔ，２０１５，６（３），１３５９－１３８１）。局所投与又は腫瘍内若しくは
腫瘍周囲への投与の更なる利点は、はるかに低用量で同等の有効性を達成し、ひいては高
用量の場合に観察され得る有害事象を最小限に抑えるか又は排除するという能力である（
Ｍａｒａｂｅｌｌｅ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，２０１４，２０（７），１７４７－１７５６）。

口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を錠剤又はトローチ剤の形態で投与しても
よく、これは従来法で製剤することができる。

更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組
成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的
に許容される希釈剤、及び／又は医薬的に許容される賦形剤とを混合することによって調
製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非
経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁液、シロップ剤、
エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤として
は、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類
するものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担
体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、
固体経口製剤を糖などの物質で任意にコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施
すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、
組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は
溶剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、
調製することもできる。

式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、平均的な（７０ｋｇの）
ヒトについて１日当たり、約１～約４回のレジメンで、約０．０１ｍｇ～約３０００ｍｇ
の用量範囲、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、特に、約０．０５ｍｇ～
約１０００ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、又は更に特定的には
、約０．０５ｍｇ～約２５０ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の活
性成分を含む用量を含むが、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、治療される疾患、症候群
、状態及び障害によって変動することが当業者には明らかである。

経口投与では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を約１．０、約１０、約５０、約１０
０、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇ含む錠剤の形態で提供されること
が好ましい。

有利な点として、式（Ｉ）の化合物は、１日量を１回で投与してもよく、１日当たりの
総投与量を１日に２回、３回及び４回に分割して投与してもよい。

式（Ｉ）の化合物の投与される最適投与量は、容易に決定することができ、用いられる
具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行状態
によって変わる。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別
、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を
得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例
である。当然、これより高いか低い用量範囲が有効である個々の例が存在することができ
、これらも本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、これを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を使用することが求め
られる場合には、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野に
おいて確立されているそれらの組成物及び投与レジメンによって投与することができる。

ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニストとして、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質
の調節（アゴニスト活性を含む）によってウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害が
影響を受ける、動物、哺乳類及びヒトなどの対象における、ウイルス感染、疾患、症候群
、状態又は障害を治療又は予防するための方法において有用である。かかる方法は、かか
る治療又は予防を必要とする動物、哺乳動物及びヒトなどの対象に、治療有効量の式（Ｉ
）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与する工程を含むか、それよりなるか、及び／又は本
質的にそれよりなる。

一実施形態では、本発明は、癌の治療、並びに癌疾患及び状態、又はウイルス感染にお
ける使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態を目的とする
。

式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物が潜在的に有益な抗
腫瘍効果を有し得る癌疾患及び病状の例としては、限定されないが、肺、骨、膵臓、皮膚
、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲
状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓又は肝臓の癌、直腸癌；肛門
部分の癌；卵管、子宮内膜、子宮頸管、膣、外陰部、腎盂、腎細胞の癌；軟組織の肉腫；
粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫；肝癌
；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性白血病又は急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発
性中枢神経リンパ腫；中枢神経系の腫瘍形成；脊髄軸腫瘍；扁平上皮細胞癌；滑膜肉腫；
悪性胸骨上皮腫；脳幹神経膠腫；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫（chondromatou
s hanlartoma）；中皮腫；ホジキン病、又は前述の癌のうちの１つ以上の組み合わせが挙
げられる。好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多型性グリオブ
ラストーマ、Ｂａｎｎａｙａｎ－Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロ
ス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、
肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノー
マ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ
細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球
性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形
質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白
血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ
腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキット
リンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子
宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の
癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）及び精巣癌からなる群から選択される癌を治療するか、
又は重篤度を下げるための方法に関する。

別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び
Ｂ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける
障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその意訳的に許容される塩形態に関
する。

開示される式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶ感染症の治療に有用な１種以上の追加の化合物
と併用するのに有用であり得る。これらの追加の化合物は、他にも開示される化合物、及
び／又はＨＢＶ感染症の症状又は効果を治療、予防、若しくは低減することが公知である
化合物を含み得る。そのような化合物としては、限定されないが、ＨＢＶポリメラーゼ阻
害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシ
ドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、免疫調節因子、ＴＬＲ－アゴニスト、及びＨ
ＢＶのライフサイクルに影響を及ぼす、又はＨＢＶ感染症の転帰に影響を及ぼす、異なる
又は未知の機構を伴う他の薬剤が挙げられる。

非限定的な例では、開示される化合物は、次のものを含む群から選択される１つ以上の
薬物（又はその塩）と併用され得る：
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖ
ｉｒ－ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビル
ジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ－ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホ
ビルジソプロキシルフマレート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ又はＰＭＰＡ）を含むがこれらに
限定されないＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、
インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を
含むがこれらに限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
カプシドアセンブリ調節因子、例えば、限定されないが、ＢＡＹ４１－４１０９；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲ－アゴニストなどの免疫調節因子；及び
異なる又は未知の機序を伴う薬剤、例えば、限定されないが、ＡＴ－６１（（Ｅ）－Ｎ
－（１－クロロ－３－オキソ－１－フェニル－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１
－エン－２－イル）ベンズアミド）、ＡＴ－１３０（（Ｅ）－Ｎ－（１－ブロモ－１－（
２－メトキシフェニル）－３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン
－２－イル）－４－ニトロベンズアミド）及びこれらの類似体。

一実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。「インターフェロン」又は
「ＩＦＮ」という用語は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫反応を調節する、高
度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。例えば、ヒトイン
ターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（
ＩＦＮ－β）、及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ－ω）を含むＩ型、インターフェロ
ンガンマ（ＩＦＮ－γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）を
含むＩＩＩ型の３つに分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロ
ンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾インタ
ーフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書
で使用する用語「インターフェロン」に包含される。化学修飾インターフェロンとしては
、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンを挙げてよい。インターフ
ェロンの例としては、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、
インターフェロンアルファｎ１、インターフェロン－ベータ１ａ、インターフェロンベー
タ１ｂ、インターフェロンラムダ１、インターフェロンラムダ２、及びインターフェロン
ラムダ３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例としては
、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ２ｂが挙げ
られる。

したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、インターフェロンアルファ（ＩＦ
Ｎ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－
λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）からなる群から選択されるインターフェ
ロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インタ
ーフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、又はインターフェロンアルフ
ァｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ２ａ又はインターフ
ェロンアルファ２ｂはペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロンアル
ファ２ａはペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。別の実施形
態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む、免疫調
節療法又は免疫刺激剤療法から選択される。

更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶ複製若しくは持続に要
求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤であってもよい。

別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟をブロックする、又
はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤
などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態
では、逆転写酵素阻害剤又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、
ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシ
タビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、フ
ァムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、
アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、
又はエトラビリンである。

一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたら
す、自然の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節因子
は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカイン放出（例、とりわけＩＬ－１
２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－α、β、及びγ並びにＴＮＦ－α）に影響を及ぼし得る。

更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節因子又はＴＬＲアゴニスト、例えば
ＴＬＲ－７アゴニスト若しくはＴＬＲ－９アゴニストなどである。併用療法の更なる実施
形態において、ＴＬＲ－７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９－ベンジル－８－ヒドロ
キシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３－（
｛［３－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－
９－イル）プロピル］［３－（４－モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル
］アセテート）からなる群から選択される。

本明細書で提供する方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチ
ン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個
体に投与することを更に含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩ
ＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ、又はＳＨ
ＡＮＶＡＣ Ｂのうちの少なくとも１つである。

一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入
阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機序の任意の組み合わせからなる
群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程を更に含む。

別の態様では、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は逆転写酵素阻害剤と組み
合わせて個体に投与すること；及び、個体に治療有効量のＨＢＶワクチンを更に投与する
ことにより、ＨＢＶウイルス負荷を低下させることを含む、必要のある個体においてＨＢ
Ｖ感染症を治療する方法を本明細書で提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダ
ノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビ
ン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファム
シクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデ
フォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又は
エトラビリンのうち少なくとも１つであり得る。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＨＢＶ感染の治療を必要としている個体に
おいてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の開示される化合物を単独で、又
は、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤と組み合
わせて個体に投与するか、治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に更に投与することによっ
てＨＢＶウイルス負荷を低下させることを含む、治療方法である。アンチセンスオリゴヌ
クレオチド又はＲＮＡ干渉剤は、ウイルスゲノムの複製、ウイルスＲＮＡの転写、又はウ
イルスタンパク質の翻訳を阻害するため、標的のＨＢＶ核酸に対する十分な相補性を有す
る。

別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時配合
される。更なる別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬
とは同時投与される。本明細書に記載される任意の併用療法では、適切な方法、例えばＳ
ｉｇｍｏｉｄ－Ｅ_ｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ＆Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ加法の式（Ｌｏｅｗ
ｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）、及びメジアン効果式（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌ
ａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などを使用し
、相乗効果を計算することができる。上記に挙げた各式に実験データを代入し、対応する
グラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上記の方程式と
関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線、及
び組み合わせ指標曲線である。

本明細書において提供する併用療法を施す方法のいずれかの実施形態では、この方法は
、対象のＨＢＶウイルス負荷のモニタリング又は検出を更に含むことができ、方法は、一
定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施される。

本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。

具体的実施例
実施例１に示す反応スキームは、本発明の化合物１、及びその医薬的に許容される塩形
態を調製するための、１つの可能な経路について説明している。

実施例１

工程１：化合物１ｆの調製
化合物１ｅ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
１９９３，３０：１２１３－１２２０）（５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のピリジン（８０
．０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣｌ（９．６１ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。
反応混合物を０℃にて０．５時間撹拌した。ベンゾイルクロリド（２．４９ｇ、１７．７
ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。５分後、混合物を室温まで温めて２５℃にて１．５時間
撹拌した。混合物を、０℃の水（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％、７．５ｍ
Ｌ）を滴加した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～５：１）により精
製して、白色固体として化合物１ｆ（１．０５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．５９
（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７
．３７（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，２Ｈ
），５．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．０７－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０
５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂａｒ，２Ｈ）；^１３Ｃ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ１６５．７，１４４．０，１３６．４，１
３３．７，１３２．９，１３２．１，１２８．５，１２８．０，１２６．９，１２５．８
，１１７．６，８６．０，７４．８，７３．２，７１．２，６１．６；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ
／ｚ ３７１（Ｍ＋１）^＋。

工程２：化合物１ｇの調製
化合物１ｆ（５５０ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ジ
－ｔｅｒｔ－ブチルシランジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）（１．３１ｇ
、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。１Ｈ
－イミダゾール（５０５．４９ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を一度に０℃にて添加した。５
分後、混合物を２５℃にて３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水
／ブライン＝１／１（２０ｍＬ×２）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を
無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し残渣を得た。残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～
１／１）により精製して、白色泡状物として化合物１ｇ（６７０ｍｇ、１．２８１ｍｍｏ
ｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９．４９（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９
６（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，１Ｈ），
７．６７－７．４７（ｍ，４Ｈ），５．３４－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－
４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈ
ｚ，１８Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋１）^＋。

工程３：化合物１ｈの調製
化合物１ｇ（２．５３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、イミダゾ
ール（２．０２４ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン
（２．２４ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を６０℃にて１２時間
撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、水
（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製し、白色固
体として化合物３（２．８６ｇ、４．５７７ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９．４７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．４５（ｍ，４
Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ
，Ｊ＝５．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ
，Ｊ＝５．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０５
（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１８Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６２５．７（Ｍ＋１）^＋。

工程４：化合物１ｉの調製
ピリジンヒドロフルオライド（１．６５ｍＬ、１８．３０６ｍｍｏｌ）を注意深くピリ
ジン（１２ｍＬ）で希釈し、化合物１ｈ（２．８６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４
５ｍＬ）溶液に０℃にて滴加した。混合物を室温まで温め、５分間撹拌した。ピリジン（
１２ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈してブ
ライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧
下にて濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油
エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～０／１）により精製し、白色固体として化合物１ｉ（
２．０４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９．５２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４
．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ）
，５．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．０Ｈｚ，
１Ｈ），４．３０－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４９
（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），
０．８３（ｓ，９Ｈ），－０．１２（ｓ，３Ｈ），－０．２７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ４８５．１（Ｍ＋１）^＋。

工程５：化合物１ｊの調製
化合物１ｉ（１．８４ｇ、３．７９７ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭ
ＴｒＣｌ（１．９３ｇ、５．６９５ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。反応混合物を２５
℃にて１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、
ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈してブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）により精製し、白
色泡状物として化合物１ｊ（１．３５ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．５７（
ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
，７．３４－７．２０（ｍ，９Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５
－６．７８（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ
＝５．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ
，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）
，－０．１４（ｓ，３Ｈ），－０．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ７８７．
３（Ｍ＋１）^＋。

工程６：化合物１ｌの調製
化合物１ｊ（６００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，
Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９１．２ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及び２－シアノ
エチルＮ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（５４１．３３３ｍｇ、２．２
８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。次に、反応混合物を２５℃にて２時間撹拌した。

化合物１ｊ（９３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，
Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１６．３７ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及び２－シア
ノエチルＮ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（８３９．０６ｍｇ、３．５
４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。次に、反応混合物を２５℃にて２時間撹拌した。反応
混合物を第１の反応物と合わせ、合わせた混合物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加してクエン
チして、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）及びブライン
（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮
し残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／
ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製し、黄色油として化合物１ｌ（１．７６ｇ、
１．７８ｍｍｏｌ）を得た。
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１５１．４６７（ｓ，１Ｐ），１４８．
３３７（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ９０４．４（Ｍ－（Ｎ（ｉＰｒ）_２＋ＯＨ
））^＋。

工程７：化合物１ｍの調製
化合物１ｌ（１．７６ｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液、
及び水（６４．２３６μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）に、ピリジニウムトリフルオロアセテー
ト（４１３．１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ｔｅｒｔ－ブチルアミ
ン（１０．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５分間室温にて撹拌した。混合物を減圧下
にて濃縮し、白色泡状物を得た。残渣をＣＨ_３ＣＮ（１０．０ｍＬ）に溶解して濃縮し、
泡状物を得、本プロセスをもう一度繰り返し、白色泡状物として化合物１ｍ（１．８２ｇ
、粗生成物）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。

工程８：化合物１ｎの調製
化合物１ｍ（１．８２ｇ、粗生成物）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）溶液に、水（３８５
．３ｍｇ、２１．３８７ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）中の６％ジクロロ
酢酸を添加した。反応混合物を２５℃にて３０分間撹拌した。ピリジン（１０ｍＬ）を添
加して反応をクエンチし、反応混合物を２５℃にて３０分間撹拌した。このとき、反応混
合物を減圧下にて濃縮して残渣を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／１～５／１）により精製し、白色泡状物として
化合物１ｎ（９１０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）８．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），
８．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６１（
ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，
１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．
５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１
Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），０．７６（
ｓ，９Ｈ），－０．０９（ｓ，３Ｈ），－０．３９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ
５４９．１（Ｍ＋１）^＋。

工程９：化合物１ｐの調製
化合物１ｎ（９１０ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブの、乾
燥アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を室温にて窒素下で３分間撹拌した。１Ｈ－イミダゾ
ール塩素酸塩（５．１４ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＭｅＣＮ（１
５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フ
ェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２
－（２－イソブチルアミド－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）テトラヒド
ロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（１ｏ：１
．７７ｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて５０分間撹
拌した。反応混合物（ＭｅＣＮ中に０．０３６８７Ｍ、４５ｍＬ）を更に精製することな
く次の工程で使用した。

工程１０：化合物１ｑの調製
化合物１ｐ（ＭｅＣＮ中に０．０３６８７Ｍ、４５ｍＬ）の溶液に、ｔ－ブチルヒドロ
ペルオキシド（１．５１０ｍＬ、８．３０３ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。反応混合
物を２５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して残渣を
得た。逆相分取ＨＰＬＣ（中性、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５
５μＭ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ、Ｂ％：３３％～５３％、
２５ｍＬ／分、溶出時間：８分）により残渣を精製し、白色固体として化合物１ｑ（６０
２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を得た。
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）４．０５（ｓ，１Ｐ），３．９２（ｓ，
１Ｐ），－２．２０（ｓ，１Ｐ），－２．９８（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １
１３１．１（Ｍ＋１）^＋。

工程１１：化合物１ｒの調製
化合物１ｑ（６００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブのピリジ
ン（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＯＣＰ（２９３．６６９ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）を２
５℃にて添加した。混合物を２５℃にて１時間撹拌した。反応混合物（Ｐｙ中に０．００
３５３Ｍ、１５０ｍＬ）を更に精製することなく次の工程で使用した。

工程１２：化合物１ｓの調製
化合物１ｒ（Ｐｙ中に０．００３５３Ｍ、１５０ｍＬ）の溶液に、水（９５．４８ｍｇ
、５．３０ｍｍｏｌ）及びＩ_２（６７２．５９４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、５．０等量）
を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて１時間撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（５０
ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。逆相分取ＨＰＬＣ
（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５μＭ；移動相：
水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＣＨ_３ＣＮ、３５％～５５％、流速：２５ｍＬ／分）
により残渣を精製し、白色固体として化合物１ｓ（２８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得
た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １１３０．１（Ｍ＋１）^＋。

工程１３：化合物１ｔの調製
化合物１ｓ（１２０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ_２（ＥｔＯＨ中に３３％、
１０ｍＬ）溶液を、２５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して黄色固
体として粗化合物１ｔ（１２５ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用
した。

工程１４：化合物１（トリエチルアンモニウム塩）の調製
化合物１ｔ（１２５ｍｇ、粗生成物）のＰｙ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．４０２
ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素（１．１１７ｇ、６．９２
９ｍｍｏｌ、５０．０等量）を２５℃にて添加した。反応混合物を５０℃にて１２時間撹
拌した。混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、イソプロポキシトリメチルシラン（３．
６６ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加し、１２時間撹拌した。混合物を減圧下
にて濃縮して茶色固体として残渣を得（１０８ｍｇ、粗生成物）、バッチ１として回収し
た。

化合物１ｔ（１８３ｍｇ、粗生成物）のＰｙ（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２
．０５ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素（１．６３ｇ、１０
．１４５ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。反応混合物を５０℃にて１２時間撹拌した。
混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、イソプロポキシトリメチルシラン（５．３６ｇ、
４０．５８ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加して１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し
て、バッチ２として残渣を得た。バッチ２をバッチ１と合わせ、逆相分取ＨＰＬＣ（カラ
ム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５μＭ；移動相：水（０
．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ、０％～１５％、流速：３５ｍＬ／分）に
より精製し、白色固体として化合物１（トリエチルアンモニウム塩）（１２５ｍｇ、０．
１８６ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）７．７７（ｓ，１Ｈ）
，７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），
４．５４－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／
ｚ ６７４．０（Ｍ＋１）^＋。

工程１５：化合物１（ナトリウム塩）の調製
化合物１（トリエチルアンモニウム塩）を高真空下で乾燥させ、白色固体（１２５ｍｇ
）を得た。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８、２００－４００（Ｈ形、１０ｍＬ）をビーカー（１
２５ｍｇの化合物１（トリエチルアンモニウム塩）用）に添加し、脱イオン水で洗浄した
（２回）。次いで、脱イオン水（５０ｍＬ）中の１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を樹脂に添加し、混
合物を１５分間撹拌してデカントした（１回）。樹脂を、脱イオン水中の１５％ Ｈ_２Ｓ
Ｏ_４を含むカラムに移し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いで中
性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ ＮａＯＨの脱イオ
ン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌してデカントした（１回）。樹脂
をカラムに移し、脱イオン水中の１５％ ＮａＯＨ（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次い
で中性になるまで、脱イオン水（少なくとも４ＣＶ）で洗浄した。化合物１（トリエチル
アンモニウム塩）を脱イオン水に溶解させ（１０ｍＬ中に１２５ｍｇ）、カラム上部に添
加し、脱イオン水で溶出した。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、変換されたナ
トリウム塩は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥して、白色固体として化合物１
（ナトリウム塩、８５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ_３ＯＤ）８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２
６（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），
５．１０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝３
．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－３．９９（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ
，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）０．６３（ｓ，１Ｐ），－２．
９１（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６７３．９（Ｍ＋１）^＋。

実施例２

工程１：化合物２ｊの調製
２ｉ（国際公開第２０１３１７９２８９号）（２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下にてジ－ｔｅｒｔ－ブチルシランジイルビス（トリフルオロメタ
ンスルホネート）（２．６１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。１時間後、イ
ミダゾール（４５８．３２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を一度に０℃にて添加した。５分後
、混合物を室温にて２５分間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、
水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した
。残渣をＣＨ_３ＣＮ及びＣＨ_２Ｃｌ_２から再結晶させ、白色固体として化合物２ｊ（２．
１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、粗生成物）を得た。

工程２：化合物２ｋの調製
２ｊ（２．１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．２４ｇ、３２．８４ｍｍｏ
ｌ）、及びＴＢＳＣｌ（２．７８ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を
、６０℃にて３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
を水で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。シリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により残渣を
精製し、白色固体として化合物２ｋ（２．２２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を得た。

工程３：化合物２ｌの調製
２ｋ（２．５２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を０℃にて撹
拌した。混合物にピリジニウムフルオライド（１．６４ｍＬ、１８．１５ｍｍｏｌ）を添
加し、反応物を室温にて８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出
した。有機層を水で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮
した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）
により残渣を精製し、白色固体として化合物２ｌ（１．６０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を得た
。

工程４：化合物２ｍの調製
２ｌ（２．３４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のピリジン（２３ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、
これに４，４’－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（３．２６
ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエン
チし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を水で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ
_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により残渣を精製し、黄色固体として２ｍ（３．５９ｇ、４．
５６ｍｍｏｌ）を得た。

工程５：化合物２ｎの調製
２ｍ（５００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４６．０ｍｇ、１．９０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５６ｍＬ）溶液に、３－（（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホ
スフィノ）オキシ）プロパンニトリル（４５０．５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を１５℃に
て添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を混合物に添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ
_２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、黄色油として化合物２ｎ（４９
８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１０．
２８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９３
－７．７７（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ
），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，４Ｈ），５．５５－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．３５（ｍ，１Ｈ），
５．０９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．
０５（ｓ，６Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，１Ｈ）
，３．０１－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．３１（ｓ，３Ｈ），０
．００（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ９２７．８（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程６：化合物２ｏの調製
２ｎ（８１３ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の水溶液及びアセトニトリル溶液に、ピリジ
ニウムトリフルオロアセテート（２０８．１８ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を室温で添加
した。ｔ－ブチルアミン（３．４４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間
撹拌した。混合物を濃縮して、黄色固体として粗生成物２ｏ（８３６．３９ｍｇ、０．８
９８ｍｍｏｌ、粗製物）を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２と共蒸発させ（３回）、次工程で直接
使用した。

工程７：化合物２ｐの調製
２ｏ（８３６．３９ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の水溶液及びＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ジ
クロロ酢酸（４０７．１４９ｍｇ、３．１５８ｍｍｏｌ）を室温で０．５時間かけて添加
した。ピリジン（０．１４５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、混合物を
濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２：Ｍ
ｅＯＨ＝１：０～５：１）により精製し、白色固体として化合物２ｐ（４６７．２ｍｇ、
０．７４４ｍｍｏｌ）を得た。

工程８：化合物２ｒの調製
２ｐ（４６７．２ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及び４Ａのモレキュラーシーブ（０．５
ｇ）のＣＨ_３ＣＮ（２７ｍＬ）溶液を室温でアルゴン雰囲気下にて３分間撹拌した。イミ
ダゾール塩素酸塩（２．５１ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メ
チル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（２－イソブチルア
ミド－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（
２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（１ｏ）（８６６．５３ｍｇ、０
．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液を添加した。混合物を２６℃にて１時間撹拌した。ｔ
－ブチルヒドロペルオキシド（０．７４ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。最終混合
物を２６℃にて１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し
て、白色固体として、２分画の所望の生成物２ｒ（６２．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、
及び９９．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １１３２．７
（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程９：化合物２ｔの調製
２ｒ（９９．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び４Ａのモレキュラーシーブのピリジン
（４３ｍＬ）溶液に、ＤＭＯＣＰ（４８．６１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を室温でアル
ゴン雰囲気下にて添加した。混合物を２６℃にて１時間撹拌した。水（１５．８１ｍｇ、
０．８７ｍｍｏｌ）及びＩ_２（１１１．４１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を２６℃にて１時間撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_３の飽和水溶液で反応物をクエンチした
。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣに
より精製して、白色固体として化合物２ｔ（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を得た。Ｅ
ＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １１３０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程１０：化合物２ｕ及び化合物２ｖの調製
化合物２ｔ（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＭｅＮＨ_２のＥｔＯＨ（３３％、２０
ｍＬ）溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、化合物２
ｕ及び２ｖ（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を得、これを更に精製することなく次工程
で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 化合物２ｕ ９０３．３；化合物２ｖ ９１７．２
（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程１１：化合物２の調製
化合物２ｕ及び２ｖ（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のピリジン（１．９５ｍＬ）溶
液に、トリエチルアミン（５３７．２０ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアンモ
ニウムフルオライド（４２７．９２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０
℃にて１０時間撹拌した。イソプロポキシトリメチルシラン（１．７６ｇ、１３．２７ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相分取Ｈ
ＰＬＣにより精製して、それぞれ白色固体として、化合物２（アンモニウム塩：１１．７
ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を得た。化合物２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）
８．１２－７．９５（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（
ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．
８１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．３１
－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１
０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。

工程１２：化合物２（ナトリウム塩）の調製
体積が１０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８、２００－４００（Ｈ形）をビーカー（１１
．７ｍｇの化合物２（アンモニウム塩）用）に添加し、ＤＩ水で洗浄した（２回）。次に
、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４のＤＩ水（５０ｍＬ）溶液に樹脂を添加し、混合物を１５分間撹拌
して、デカントした（１回）。１５％ Ｈ_２ＳＯ_４のＤＩ水溶液を含むカラムに樹脂を移
し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いで、中性になるまでＤＩ水
で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ ＮａＯＨのＤＩ水溶液（５０ｍＬ）を添加
し、混合物を１５分間撹拌してデカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ Ｎ
ａＯＨのＤＩ水（少なくとも４ＣＶ）溶液で洗浄し、次いで中性となるまで、Ｈ_２Ｏ（少
なくとも４ＣＶ）で洗浄した。ＡをＤＩ水に溶解させ（５ｍＬ中に１１．７ｍｇ）、カラ
ム上部に添加し、ＤＩ水で溶出した。ＴＬＣ（ＵＶ）により検出したように、化合物７は
初期の画分として溶出した。生成物を凍結乾燥し、白色固体として化合物２ナトリウム塩
（８．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）８
．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ）
，４．９６（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４
．２９－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ
），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
１０（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）－１．１３，－１．７５；
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６８８．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３に示す反応スキームは、本発明の化合物３、及びその医薬的に許容される塩形
態を調製するための、１つの可能な経路について説明している。

実施例３

実施例４に示す反応スキームは、本発明の化合物４、及びその医薬的に許容される塩形
態を調製するための、１つの可能な経路について説明している。

実施例４

実施例５

工程１：化合物５ｂの調製
化合物５ａ（１０．０ｇ、３３．６４ｍｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ）溶液に、Ｔ
ＭＳＣｌ（１８．２７ｇ、１６８．２０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。１５℃にて１時
間撹拌した後、イソブチリルクロリド（４．３０ｇ、４０．３７ｍｍｏｌ）を１５℃にて
滴加した。１５℃にて２時間撹拌した後、混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）により０℃にてク
エンチし、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を０℃にて添加した。１０分後、混合物を１５℃
にて０．５時間撹拌した。上記手順を繰り返し（２０ｇスケールの化合物５ａ）、２つの
反応混合物を合わせた。次に、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、白色固体
として化合物５ｂ（２５．５ｇ）を得た。

工程２：化合物５ｃの調製
化合物５ｂ（２４．５ｇ、６６．６９ｍｍｏｌ）のピリジン（５００ｍＬ）溶液に、ジ
メトキシトリチルクロリド（２４．８５ｇ、７３．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。
２５℃にて２時間撹拌した後、溶液を減圧下にて濃縮し残渣を得た。残渣を酢酸エチル（
５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮し、
残渣を得た。残渣を別のバッチ（２ｇスケールの化合物５ｂから生成）と合わせ、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製
し、黄色固体として化合物５ｃ（３０．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６７０．２［
Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物１ｏの調製
化合物５ｃ（１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ
－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．１６ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び３－（（ク
ロロ（ジイソプロピルアミノ）－ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリル（１．１１ｇ、
４．４８ｍｍｏｌ、３等量）を０℃にて添加した。２５℃にて２時間撹拌した後、反応混
合物を更なる水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。水層を
酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せて、圧力をかけて濾過濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ／ＥＡ＝１０／１～２／１）により精製し、白色固体として化合物１ｏ（０．
９９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７８７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：化合物５ｄの調製
化合物１ｏ（０．９９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、水
（０．０４１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びピリジニウムトリフルオロアセテート（０．２
６３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。ｔｅｒｔ－ブチルアミン（７ｍＬ）を添加し、
反応混合物を１５分間２５℃にて撹拌した。次いで混合物を減圧下にて濃縮して泡状物を
得た。泡状物をＣＨ_３ＣＮ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、減圧下にて濃縮して白色泡状物
として化合物５ｄ（０．９２５ｇ）を得、これを更に全く精製することなく次工程に使用
した。

工程５：化合物５ｅの調製
化合物５ｄ（０．９２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水
（０．２０５ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（２０ｍＬ、Ｄ
ＣＭ中６％）を添加した。２５℃にて２０分間撹拌後、混合物をピリジン（３ｍＬ）でク
エンチして減圧下にて濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１～５／１）により精製し、白色泡状物として化合物５ｅ（
０．４３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程６：化合物５ｇの調製
化合物５ｆ（４ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、４，４’－
（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（４．４ｇ、１２．９９ｍｍ
ｏｌ）を２５℃にて添加した。２５℃にて２時間撹拌した後、反応混合物をメタノール（
５ｍＬ）でクエンチし、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～２０／１）により精製し、黄色泡状物とし
て化合物５ｇ（６．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７２．３［Ｍ＋
Ｈ］^＋。

工程７：化合物５ｈの調製
化合物５ｇ（０．５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ
）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．１７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及
び１Ｈ－イミダゾール（０．１５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。２５℃
にて１２時間撹拌した後、反応混合物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル
（４０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で連続
して洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下にて濾過濃縮し、残渣を得た。残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～１０／１）に
より精製し、黄色油として化合物５ｈ（０．１４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：
ｍ／ｚ ７８６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程８：化合物５ｉの調製
化合物５ｈ（０．５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、０℃にてＮ－
エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４９ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び
３－（（クロロ（ジイソプロピル－アミノ）ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリル（０
．４５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間２５℃にて撹拌した後、反応混合物
をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈
した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を引き続き無水Ｎ
ａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、圧力をかけて濾過濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝１０／１～１／１）により精製し、白色固体とし
て化合物５ｉ（０．４８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／
ｚ ９０３．５［ＭＨ－ｉＰｒ_２］^＋。

工程９：化合物５ｊの調製
化合物５ｅ（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、
４Ａのモレキュラーシーブを添加し、得られた混合物を２５℃にて１０分間撹拌した。１
Ｈ－イミダゾール塩素酸塩（０．４２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１
０分間２５℃にて撹拌した。化合物５ｉ（０．４８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を２５℃にて１時間撹拌した。次いでＮ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（５－スルファニリ
デン－１，２，４－ジチアゾール－３－イル）－メタンイミドアミド（ＤＤＴＴ）（０．
５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃にて更に１時間撹拌した。反応混合
物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ＤＣＭ／メタノール＝１０／１～３／１）により精製し、白色固体として化合物
５ｊ（０．４２ｇ）を得た。

工程１０：化合物５ｋの調製
化合物５ｊ（０．４２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液及び
水（０．０５６ｇ、３．１１５ｍｍｏｌ、１０等量）に、２，２－ジクロロ酢酸（ＤＣＭ
中６％、２０ｍＬ）を添加した。２５℃にて２０分間撹拌した後、混合物をピリジン（３
ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１～２／１）により精製し、白色固体とし
て化合物５ｋ（０．２９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０４６．５［
Ｍ＋１］^＋；

工程１１：化合物５ｌ及び５ｍの調製
化合物５ｋ（０．３４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（８０ｍＬ）溶液に、２－ク
ロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシド（０．１８ｇ
、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃にて１時間撹拌した。次に３Ｈ
－ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（０．３２５ｇ、１
．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に
て濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ
×２５ｍｍ×５μｍ；水（１０ｍＭ ＨＮ_４ＨＣＯ_３）－ｖ／ｖ（Ａ）－ＣＨ_３ＣＮ（Ｂ
）；Ｂが３７％～６７％；流速：２５ｍＬ／分）により精製し、白色固体として、類似体
５ｍ（４６ｍｇ）及び５ｌ（５９ｍｇ）の混合物を含む２つの画分を得た。各画分を次に
、別個に実施した。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。（化
合物５ｍ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０６０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。（化合物５
ｌ）。

工程１２：化合物５ｏの調製
化合物５ｍ（８０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をメタンアミン（８ｍＬ、ＥｔＯＨ中に
３５％）で処理した。２５℃にて１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し化
合物５ｏ（６２．８ｍｇ）を得、これを更に全く精製することなく、次工程に使用した。

工程１３：化合物５及び６の調製
化合物５ｏ（６２．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、トリ
エチルアミン（０．４６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素（０
．３７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃にて１０時間撹拌した
。イソプロポキシトリメチルシラン（０．９９ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を１５℃にて添加
し、混合物を更に２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラ
ム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；水（０．０５％
アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）（Ａ）－ＣＨ_３ＣＮ（Ｂ）；Ｂが１％～１６％；流速：２５
ｍＬ／分）により精製し、白色固体として化合物５（アンモニウム塩：２７ｍｇ）及び化
合物６（アンモニウム塩：１１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。（化合物５）；ＬＣＭＳ
：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。（化合物６）。

工程１４：５（ナトリウム塩）の調製
体積が２０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８、２００－４００（Ｈ形）をビーカー（５８
ｍｇの化合物５用）に添加し、ＤＩ水で洗浄した（２回）。次に、樹脂１５％ Ｈ_２ＳＯ
_４のＤＩ水（５０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌して、デカントした（１回
）。樹脂を、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４のＤＩ水溶液を含むカラムに移し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４
（少なくとも４カラム体積）で洗浄し、次いで、中性となるまでＤＩ水で洗浄した。樹脂
をビーカーに戻し、１５％ ＮａＯＨの水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間
撹拌して、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ ＮａＯＨの水溶液（少
なくとも４カラム体積）で洗浄して、次いで中性となるまで水（少なくとも４カラム体積
）で洗浄した。化合物５（アンモニウム塩）をＤＩ水に溶解させ（５ｍＬに５８ｍｇ）、
カラム上部に添加し、ＤＩ水で溶出した。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、５
は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物５（ナトリウム塩）（５５．１
ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝８．３９（ｓ
，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９
－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ
＝４．８，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４
．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ）
，３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，
１Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝５７．５９９，５４．５５６；Ｌ
ＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程１５：６（ナトリウム塩）の調製
体積が８ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８、２００－４００（Ｈ形）をビーカー（２２ｍ
ｇの化合物６用）に添加し、ＤＩ水で洗浄した（２回）。次に、ＤＩ水（５０ｍＬ）中の
樹脂１５％ Ｈ_２ＳＯ_４に添加し、混合物を１５分間撹拌して、デカントした（１回）。
樹脂を、ＤＩ水中の１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を含むカラムに移し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４（少な
くとも４カラム体積）で洗浄し、次いで、中性となるまでＤＩ水で洗浄した。樹脂をビー
カーに戻し、１５％ ＮａＯＨの水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し
て、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ ＮａＯＨの水溶液（少なくと
も４カラム体積）で洗浄して、次いで中性となるまで水（少なくとも４カラム体積）で洗
浄した。化合物６（アンモニウム塩）をＤＩ水に溶解させ（５ｍＬに３９ｍｇ）、カラム
上部に添加し、ＤＩ水で溶出した。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、６は、初
期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物６（ナトリウム塩）（１０．１ｍｇ）
を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ
），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），５．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．３，８．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．
０５（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．
５３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔｄ，Ｊ＝５．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１
２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）
，３．６２（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，
１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝５５．８９６，５４．９３６；Ｌ
ＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５ａ
工程１：化合物５ｐの調製
化合物５ｌ（６０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をメタンアミン（６ｍＬ、ＥｔＯＨ中に
３５％）で処理した。２５℃にて１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下にて濃縮して
化合物５ｐ（４７．１４ｍｇ）を得、これを更に全く精製することなく次工程で使用した
。

工程２：化合物７及び８の調製
化合物５ｐ（４７．１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、トリ
エチルアミン（０．３４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素（０．
２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃にて１０時間撹拌した。イ
ソプロポキシトリメチルシラン（０．７５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を１５℃にて添加し、
混合物を更に２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：
Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；水（０．０５％アン
モニア水酸化物ｖ／ｖ）（Ａ）－ＣＨ_３ＣＮ（Ｂ）；Ｂが１％～１６％；流速：２５ｍＬ
／分）により精製し、白色固体として化合物７（アンモニウム塩：８ｍｇ）及び化合物８
（アンモニウム塩：１９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。（化合物８）ＬＣＭＳ：
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。（化合物７）。

工程３：７（ナトリウム塩）の調製
体積が８ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８、２００－４００（Ｈ形）をビーカー（２０ｍ
ｇの化合物７用）に添加し、ＤＩ水で洗浄した（２回）。次に、樹脂１５％ Ｈ_２ＳＯ_４
のＤＩ水（５０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌して、デカントした（１回）
。樹脂を、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４のＤＩ水溶液を含むカラムに移し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４（
少なくとも４カラム体積）で洗浄し、次いで、中性となるまでＤＩ水で洗浄した。樹脂を
ビーカーに戻し、１５％ ＮａＯＨの水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹
拌して、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ ＮａＯＨの水溶液（少な
くとも４カラム体積）で洗浄して、次いで中性となるまで水（少なくとも４カラム体積）
で洗浄した。化合物７（アンモニウム塩）をＤＩ水に溶解させ（５ｍＬに３９ｍｇ）、カ
ラム上部に添加し、ＤＩ水で溶出した。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、７は
、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物７（ナトリウム塩）（１５．５ｍ
ｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝８．３２（ｓ，
１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５
．４２（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８３（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４
．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｒｄ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．６４（ｍ，２Ｈ），２
．０４－１．９１（ｍ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ５４．１２
１，５２．８５３；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：８（ナトリウム塩）の調製
体積が８ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８、２００－４００（Ｈ形）をビーカー（３９ｍ
ｇの化合物８用）に添加し、ＤＩ水で洗浄した（２回）。次に、樹脂１５％ Ｈ_２ＳＯ_４
のＤＩ水（５０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌して、デカントした（１回）
。樹脂を、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４のＤＩ水溶液を含むカラムに移し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４（
少なくとも４カラム体積）で洗浄し、次いで、中性となるまでＤＩ水で洗浄した。樹脂を
ビーカーに戻し、１５％ ＮａＯＨの水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹
拌して、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ ＮａＯＨの水溶液（少な
くとも４カラム体積）で洗浄して、次いで中性となるまで水（少なくとも４カラム体積）
で洗浄した。化合物８（アンモニウム塩）をＤＩ水に溶解させ（５ｍＬに３９ｍｇ）、カ
ラム上部に添加し、ＤＩ水で溶出した。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、８は
、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物８（ナトリウム塩）（２５．８ｍ
ｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝８．２１（ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ
），５．８３－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，Ｊ＝４．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ
），４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９－４．３８
（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ
），４．１４－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．７０（ｍ
，２Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）
δ＝５４．４８３，５２．２９１；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１８．８［Ｍ＋
Ｈ］^＋。

実施例６

程１：中間体３ｆの調製
ジオール３ｅ（［１８３４５００－４５－６］、２７．２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及び
イミダゾール（８．３ｇ、１２１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解させ、続
いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１０．４ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ_３水溶液に注いでＤＣＭで
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に
て濾過濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０～５０％の石油エーテ
ル中のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製し、中間体１ｂとその３’－ヒドロキシル保護
異性体（構造は図示せず）の混合物（合計で２５ｇ、収率７９％）を得た。この位置異性
体混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ，１０μ
ｍ Ｍａｘ－ＲＰ、２５０×５０ｍｍ；移動相：Ｈ_２Ｏ（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；定組成
溶離：９２％ Ｂ、流速：１１０ｍＬ／分）により精製し、第１の回避異性体（ｅｌｕｄ
ｉｎｇ ｉｓｏｍｅｒ）として純粋な中間体３ｆを得た（１２ｇ、収率３７％）。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ－０．４２（ｓ，３Ｈ），－０．２１
（ｓ，３Ｈ），０．６２（ｓ，９Ｈ），１．８９－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１７－２
．３０（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．２３（ｍ，１Ｈ
），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．８３－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８
．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．１
５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３８（ｍ，６Ｈ）
，７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７
．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０
６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）
；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：化合物６ａの調製
中間体３ｆ（２．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１２．５ｍＬ）及び１，４－ジ
オキサン（３５ｍＬ）溶液に、２ｇの４Åの活性化ＭＳを添加し、得られた反応混合物を
室温で１５分間撹拌した。２－クロロ－４Ｈ－１，３，２－ベンゾジオキサホスフォリン
－４－オン（１．２６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の乾燥１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）溶
液を添加し、撹拌を３０分間続けた。水とピリジンの１／１混合物（１５ｍＬ）、続いて
過剰量の水（５０ｍＬ）を添加して、反応混合物をクエンチした。得られた混合物を濾過
してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させて真空下にて濾過濃縮し、白色固体として粗中間体６ａ（３．３ｇ）を得た
。粗生成物を更に精製することなく、次工程にてそのまま使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：化合物６ｂの調製
粗中間体６ａ（６．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１
．０ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）及びジクロロ酢酸（１．４６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。過剰量のジクロロ酢酸（４７２μＬ、５
．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２０分間続けた。ｔｅｒｔ－ブチルアミン（２６ｍＬ、
２４８．１ｍｍｏｌ）を添加して反応をクエンチし、真空下にて濃縮した。得られた残渣
をシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０～３０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）によ
り精製し、白色固体として中間体１ｄを得た（３ｇ、収率：８２％）。ｔｅｒｔ－ブチル
アミンの存在下にて１時間、ＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液として撹拌した後、減圧下にて濃
縮し高真空下で乾燥させることにより、中間体６ｂを対応するｔｅｒｔ－ブチルアンモニ
ウム塩に転換した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－０．４（
ｓ，３Ｈ），－０．１（ｓ，３Ｈ），０．６（ｓ，９Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ），１．７
－１．８（ｍ，１Ｈ），２．２（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３－２
．４（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，２Ｈ），４．２－４．４（ｍ，２Ｈ），５．１
－５．２（ｍ，１Ｈ），５．８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝５８３．９Ｈｚ，１
Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７
．６－７．７（ｍ，２Ｈ），８．０（ｂｒｓ，３Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７
．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：化合物６ｃの調製
１Ｈ－イミダゾリウム塩素酸塩（ＩＭＰ、２．４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に
て中間体６ｂ（５００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２３ｍＬ）溶液に添加
した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、５’－Ｏ－（４，４－ジメトキ
シトリチル）－Ｎ２－イソブチリル－３’－Ｏ－メチルグアノシン－２’－（２－シアノ
エチル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト）（［１７９４７９－０４－０］、
１．４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を
室温で２時間撹拌し、ｔＢｕＯＯＨ（デカン中に５．５Ｍ、０．７１ｍＬ、３．９ｍｍｏ
ｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を減圧下にて濾過濃縮して無色油を得、
これを分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、５μｍ、１５０×２
５ｍｍ；移動相：Ｈ_２Ｏ（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶離：１８％～４８％のＡ中のＢ
、流速：２５ｍＬ／分）により精製し、中間体６ｃを得た（２５０ｍｇ、収率：３１％）
。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．４［（Ｍ＋Ｈ）／２］^＋。

工程５：化合物６ｄの調製
中間体６ｃ（１００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液にＤＭＯ
ＣＰ（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間室温で撹拌した。水
（１７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＩ２（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、
撹拌を１時間続けた。反応をＮａ２ＳＯ３水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、減圧下にて濾
過濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、５μｍ
、１５０×２５ｍｍ；移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニア水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ
）；勾配溶離１７％～４７％のＡ中のＢ；流速：２５ｍＬ／分）により精製し、白色固体
として中間体１ｆ（２５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を得た。以前の手順を、同様のス
ケールを用いて繰り返し、総量が１００ｍｇ（収率：４６％）の中間体６ｄを生成した。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０２７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程６：化合物９の調製
中間体６ｄ（１００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、３３％メチルアミンのエタノール（
４０ｍＬ）溶液中で、室温で６時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。
この手順を６８ｍｇスケールで繰り返した。得られた粗生成物の全量をピリジン（８ｍＬ
）に溶解させ、続いてトリエチルアミン（１．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン三フッ化水素（８４７ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃
にて１２時間撹拌し、その後室温まで冷却した。イソプロポキシトリメチルシラン（２．
８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、更に１２時間撹拌を続けた。減圧下での濃縮後に得
られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８，５
μｍ，１５０×２５ｍｍ；移動相：０．０５％水酸化アンモニア水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ
（Ｂ）；勾配溶離：０～１５％のＡ中のＢ；流速：３５ｍＬ／分）により精製し、化合物
９をアンモニウム塩（６０ｍｇ、５０％）として得た。Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ
８ Ｎａ＋形樹脂を詰めたカラムでの、水溶液の溶出により、化合物９（ナトリウム塩）
への転換を行った。_１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．２８－
１．４１（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．３９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．
５５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０
－４．００（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，
１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．８４（ｍ
，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．
１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），
６．６５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．
６５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ
，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｓ，１
Ｐ），１．６３（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７

工程１：化合物７ａの調製
中間体６ｂのｔｅｒｔ－ブチルアンモニウム塩（７００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び
活性化モレキュラーシーブに、アクティベータ４２（［１７５２０５－０９－１］、９．
９ｍＬの０．２５Ｍ溶液、２．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液を添加した。得られた混合
物を７５分間窒素下にて振盪し、その後、５’－Ｏ－（４，４－ジメトキシトリチル）－
Ｎ２－イソブチリル－３’－Ｏ－メチルグアノシン－２’－（２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ
－ジイソプロピルホスホロアミダイト）１ｏ（無水ＭｅＣＮ（９ｍＬ）中に１．２８ｇ、
１．４ｍｍｏｌ、使用前にモレキュラーシーブで溶液を乾燥）の溶液を添加した。反応混
合物を１時間振盪し、続いて過剰部の１ｏ（ＭｅＣＮ中に２４８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏ
ｌ、使用前にモレキュラーシーブで溶液を乾燥）を添加し、更に１時間振盪した後、第３
部の５’－Ｏ－（４，４－ジメトキシトリチル）－Ｎ２－イソブチリル－３’－Ｏ－メチ
ルグアノシン－２’－（２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト
）（ＭｅＣＮ中に９８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、使用前にモレキュラーシーブで溶液を
乾燥）を添加した。振盪を１時間続け、その後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。ピリ
ジン（１０ｍＬ）を添加し、続いてフェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ、８５４ｍ
ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間振盪した。濾過によりモレキュラーシ
ーブを取り除いてＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮して得られた残渣をＭｅＣＮと共蒸発させ
た。粗生成物７ａを次工程にてそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７２．８［
Ｍ－Ｈ］^－。

工程２：化合物７ｂの調製
水（２０４μＬ、１１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．８ｍＬ、１１．３ｍｍ
ｏｌ）、及びジクロロ酢酸（３７０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、粗中間体７ａのＤＣＭ（
１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、続いてピリジン（４５７μＬ、
５．６ｍｍｏｌ）でクエンチして、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマ
トグラフィー（勾配溶離：ＤＣＭ中に５～２０％のＭｅＯＨ）により精製し、中間体７ｂ
（７００ｍｇ、純度：７５％、収率：４４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０４５
．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物７ｃの調製
ＤＭＯＣＰ（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を中間体７ｂ（６２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏ
ｌ）のピリジン（２２ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温にて９０分間撹拌した。次
に、水（７８ｍｇ、５９．８ｍｍｏｌ）及び３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン
（５０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４０分間続けた。ブラインを添加して
反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄
してＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮して粗中間体７ｃを得、これを次工程に
てそのまま使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：ジアステレオマー化合物１０～１３の調製
粗中間体７ｃを、３３％メチルアミンのエタノール（３０ｍＬ）溶液で５０℃にて４時
間撹拌した。減圧下での濃縮後に得られた残渣を、トリエチルアミン（４．２ｍＬ）とピ
リジン（４．８ｍＬ）の混合物に溶解させ、これにトリエチルアミン三フッ化水素（２．
５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃にて３時間撹拌し
た後室温まで冷却し、続いてイソプロポキシトリメチルシラン（３．２ｍＬ、１７．９ｍ
ｍｏｌ）を添加して、撹拌を１時間続けた。次に水を添加し、得られた水相をＥｔＯＡｃ
で洗浄して凍結乾燥した。メタノールを油性の凍結乾燥物に添加し、粗ジアステレオ異性
体１０～１３の沈殿を得た。分取逆相ＨＰＬＣによる精製（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ
１８ ＯＢＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：０．２５％の重炭酸アンモニア水溶
液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶離：Ａ中に０～１５％のＢ（４５分）、流速：３０ｍ
Ｌ／分）により、４種類全てのジアステレオ異性体を得た：化合物１０（２０ｍｇ、収率
：中間体７ｂから４．５％）、化合物１１（１８ｍｇ、収率：中間体７ｂから４％）、化
合物１２（４４ｍｇ、収率：中間体７ｂから１０％）、及び化合物１３（６０ｍｇ、収率
：中間体７ｂから１３．５％）。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ Ｎａ＋形樹脂を詰めたカラ
ムでの、水溶液の溶出により、全てを対応するナトリウム塩に転換した。

化合物１０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．３１－１．
４３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２
．４８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）
，３．７６－３．９１（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，
Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，４．９０（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．７Ｈｚ
，１Ｈ），５．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（
ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．
２３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１
０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
５３．４９（ｓ，１Ｐ），５５．６４（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１７．１
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．３１－１．
４２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２
．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８
３－３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｒｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ
，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８
２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），
５．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，１
Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５９（
ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）；
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ５４．０３（ｓ，１Ｐ），５
６．８６（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．２１－１．
３３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４６
－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ
，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－
４．２６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２
（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５
．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．３４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１
Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ５６．３６（ｓ，１Ｐ），５９．３５（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ
－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）
，３．４９－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３
．８５（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．９５（
ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，
Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－
５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒｓ，２
Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１０．５
７（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ５４．４６
（ｓ，１Ｐ），５８．６３（ｓ，１Ｐ），５８．６６（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／
ｚ ７１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８に示す反応スキームは、本発明の化合物１４、及びその医薬的に許容される塩
形態を調製するための、１つの可能な経路について説明している。

実施例８

実施例９に示す反応スキームは、本発明の化合物１５、及びその医薬的に許容される塩
形態を調製するための、１つの可能な経路について説明している。

実施例９

実施例１０に示す反応スキームは、本発明の化合物１６、及びその医薬的に許容される
塩形態を調製するための、１つの可能な経路について説明している。

実施例１０

実施例１１

工程１：化合物１１ｂの調製
化合物１１ａ（４．１ｇ、１６．３８３ｍｍｏｌ、１．０等量）のピリジン（５０ｍＬ
）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（０．４ｇ、３．２７７ｍｍｏｌ、０．２等量）
及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３．７０４ｇ、２４．５７５ｍｍｏｌ、
１．５等量）を２５℃にて添加した。次に、反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。
溶媒を減圧下にて濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ＝５０／１～１０／１）により精製し、白色固体として化合物１１ｂ（２．
８６ｇ、収率４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）８．３２（ｓ
，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８
４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），
０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ
３６５．１［Ｍ＋１］^＋。

工程２：化合物１１ｃの調製
化合物１１ｂ（３．５ｇ、９．６０２ｍｍｏｌ、１．０等量）の水／ＴＨＦ（ｖ／ｖ
２／１、１５０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１．３４８ｇ、１２．４８２ｍｍｏｌ、
１．３等量）及びベンジルオキシカルボニルクロリド（２．１２９ｇ、１２．４８２ｍｍ
ｏｌ、１．３等量）を添加した。混合物を２５℃にて２４時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（水
溶液）を添加して反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機部
分を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過
し、減圧下にて濾過濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝ＥｔＯＡｃに対して１０／１）により精製し、白色固体とし
て化合物１１ｂ（２．７２ｇ、収率５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ_３）８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ
），６．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．１９－４．９
９（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．
９９－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４４（
ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５
２１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程３：化合物１１ｄの調製
化合物１１ｃ（２．７ｇ、５．４１５ｍｍｏｌ、１．０等量）のピリジン（３０ｍＬ）
溶液に、ベンゾイルクロリド（１．１４２ｇ、８．１２２ｍｍｏｌ、１．５等量）を２５
℃にて添加した。反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して反
応混合物をクエンチした後、ＮＨ_４ＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃にて１時
間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）とブライ
ン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し残
渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝Ｅ
ｔＯＡｃに対して１０／１）により精製し、白色固体として化合物１１ｄ（２．４２ｇ、
収率７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９．０３（ｓ，１Ｈ）
，８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ
），７．６６－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２－７
．３０（ｍ，５Ｈ），６．６２－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．２４－４．９８（ｍ，３Ｈ
），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０
２－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．４６（ｍ
，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６０
３．２［Ｍ＋１］^＋。

工程４：化合物１１ｅの調製
化合物１１ｄ（２．４ｇ、３．９８２ｍｍｏｌ、１．０等量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶
液に、テトラ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、１９．９１ｍＬ、１９
．９０９ｍｍｏｌ、５．０等量）を２５℃にて添加した。反応混合物を２５℃にて２時間
撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に
溶解させ、水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ
て濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（アセトン／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／１）により精製し、白色固体として化合物１
１ｅ（１．８９ｇ、収率９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）８
．７２（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．４７（ｍ
，３Ｈ），７．４４－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１４－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．
９４－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．４７（ｍ，１Ｈ）
；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．１［Ｍ＋１］^＋。

工程５：化合物１１ｆの調製
化合物１１ｅ（１．４ｇ、２．８６６ｍｍｏｌ、１．０等量）のピリジン（２０ｍＬ）
溶液に、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（１．４５７ｇ、４．２９９ｍｍｏｌ、
１．５等量）を２５℃にて添加した。反応混合物を２５℃にて２時間撹拌した。ＭｅＯＨ
（５ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥ
Ａ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ
_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し残渣を得た。残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝ＥｔＯＡｃに対して１０／１）により精
製し、白色固体として化合物１１ｆ（２．０３ｇ、収率８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１８（
ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，１Ｈ）
，７．５８－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．１４（ｍ，１５Ｈ），６．７８（ｍ
，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．
５９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１１－２．９４
（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ７９１．２［Ｍ＋１］^＋
。

工程６：化合物１１ｇの調製
化合物１１ｆ（２．０３ｇ、２．５６７ｍｍｏｌ、１．０等量）のＭｅＯＨ（２００ｍ
Ｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）をアルゴン雰囲気下にて添加した。反応混合
物を水素雰囲気で置き換えた（３回）。反応混合物を２５℃にて１８時間撹拌した（５０
ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。
有機層を減圧下にて濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製し、白色固体として化合物１
１ｇ（１．２４ｇ、収率７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９
．１０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．
４２－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，８Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，４Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．
８０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ
），２．４５－２．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６５７．２［
Ｍ＋１］^＋。

工程７：化合物１１ｈの調製
化合物８ｋ（１６．５０ｇ、４６．６９８ｍｍｏｌ、１．００等量）のピリジン（２０
０ｍＬ）溶液に、４，４’－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）
（２３．７３４ｇ、７０．０４８ｍｍｏｌ、１．５０等量）を２５℃にて添加した。反応
混合物を、２５℃にて終夜撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし
、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
＝５０／１～１０／１）により精製し、黄色固体として化合物１１ｈ（２３．９ｇ、収率
７８％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程８：化合物１１ｉの調製
化合物１１ｈ（２３．９ｇ、３６．４５０ｍｍｏｌ、１．００等量）のＮ，Ｎ－ジメチ
ルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（８．２
４１ｇ、５４．６７５ｍｍｏｌ、１．５０等量）及び１Ｈ－イミダゾール（６．２０４ｇ
、９１．１２４ｍｍｏｌ、２．５０等量）を２５℃にて添加した。反応混合物を、２５℃
にて終夜撹拌した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮して残渣を得
た。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％のギ酸－ＣＨ_３ＣＮ））により精製し、黄色
固体として化合物１１ｉ（６．７ｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ
／ｚ ７７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程９：化合物１１ｊの調製
化合物１１ｉ（５．０００ｇ、６．４９４ｍｍｏｌ、１．００等量）の１，４－ジオキ
サン（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（７９．３３４ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、０．１等
量）、Ｎ，Ｎ’－メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（４．０２０ｇ、１９．４８
２ｍｍｏｌ、３等量）及び４－オキソペンタン酸（１．５０８ｇ、１２．９８８ｍｍｏｌ
、２．０等量）を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて３時間撹拌した。反応混合物
を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下に
て濃縮し、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）と
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて
濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１
００／１～１０／１）により精製し、白色泡状物として化合物１１ｊ（５．１ｇ、収率９
０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８６８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程１０：化合物１１ｋの調製
化合物１１ｊ（５．１ｇ、５．８７５ｍｍｏｌ、１．００等量）のＤＣＭ（１２ｍＬ）
溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（３００μＬ）及びトリエチルシラン（６ｍＬ）
を添加した。混合物を２５℃にて１０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶
液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で希釈した。合わせた有機層をブ
ライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下に
て濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～
１０／１）により精製し、黄色固体として化合物１１ｋ（３．１ｇ、収率９３％）を得た
。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１２．１１（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ
，１Ｈ），８．４２－８．２２（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．７４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（
ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
９８（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝４．９，１１．９Ｈｚ，
１Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
，２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）。

工程１１：化合物１１ｌの調製
化合物１１ｋ（３．１ｇ、５．４８０ｍｍｏｌ、１．００等量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）
溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４．２５０ｇ、３２．８
８０ｍｍｏｌ、６．０等量）及び３－（（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）
オキシ）プロパンニトリル（３．８９１ｇ、１６．４４０ｍｍｏｌ、３．０等量）を０℃
にて添加した。混合物を０℃にて２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加して反応混
合物をクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）及
び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下
にて濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０／
１～１／１）により精製し、無色の油として化合物１１ｌ（３．１ｇ、収率７４％）を得
た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８３．１［Ｍ－Ｎ（ｉＰｒ）_２＋１８］^＋。

工程１２：化合物１１ｍの調製
化合物１１ｌ（２．１ｇ、２．７４２ｍｍｏｌ、１．０等量）のアセトニトリル（１６
ｍＬ）溶液に、１Ｈ－テトラゾール（０．４５Ｍ）のアセトニトリル／水（９／１、１８
／２ｍＬ）溶液を２５℃にて添加した。溶液を２５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を
０℃まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して冷水（２０ｍＬ）、５％の冷重炭酸
ナトリウム（２０ｍＬ）、冷水（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾
燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して無色の油として化合物１１ｍ（１．６２ｇ、
収率８７％）を得た。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１１．４３（ｓ，１
Ｐ），７．１０（ｓ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６８３．１［Ｍ＋１］
^＋。

工程１３：化合物１１ｎの調製
化合物１１ｇ（１．２ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ、１．０等量）の、アセトニトリル／ジ
クロロメタン／テトラクロロメタンの混合物（１／１／１、３０ｍＬ）及びトリエチルア
ミン（９００μＬ）の溶液を、化合物１１ｍ（１．６２ｇ、２．３７５ｍｍｏｌ、１．３
等量）を含有する密閉したフラスコに添加した。得られた溶液を２５℃にて２時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下にて濃縮乾固し、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１００／２）により精製し、白色泡状物と
して化合物１１ｎ（１．２１ｇ、収率５０％）を得た。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＯＤ）９．１３（ｓ，１Ｐ），８．７３（ｓ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ
ｍ／ｚ １３３７．５［Ｍ＋１］^＋。

工程１４：化合物１１ｏの調製
化合物１１ｎ（１．１ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、１．０等量）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）
溶液に、ヒドラジン酢酸塩（７５７．４６２ｍｇ、８．２２５ｍｍｏｌ、１０．０等量）
を２５℃にて添加した。反応混合物を２５℃にて２時間撹拌した。次に、反応混合物をＥ
Ａ（５０ｍＬ）で希釈して水（５０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し残渣を得た。残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１００／５）により精製し、白色
固体として化合物１１ｏ（８３３ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ
ｍ／ｚ １２６１．２［Ｍ＋２３］^＋。

工程１４：化合物１１ｐの調製
化合物１１ｏ（６５３ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、１．０等量）、及び４Åのモレキュ
ラーシーブの、１，４－ジオキサン（９．０ｍＬ）及びピリジン（３．０ｍＬ）溶液に、
２－クロロ－４Ｈ－１，３，２－ベンゾジオキサホスフォリン－４－オン（１６０．０６
８ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、１．５等量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液を添加
した。反応混合物を２５℃にて３０分間撹拌した。水／ピリジン（１／１、５ｍＬ）を添
加して反応混合物をクエンチし、得られた混合物をＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）に注い
だ。混合物をＥｔＯＡｃ（３０×３ｍＬ）で抽出し、層を分画した。合わせたＥｔＯＡｃ
抽出物を減圧下にて濃縮乾固し、無色の泡状物として化合物１１ｐ（７２３ｍｇ、粗生成
物）を得、これを更に精製することなく次工程にて使用した。

工程１５：化合物１１ｑの調製
化合物１１ｐ（７２３ｍｇ、粗生成物）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、水及びＤＣＡ（Ｄ
ＣＭ中に６％、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃にて３０分間撹拌した。ピリジ
ン（３ｍＬ）を添加し１０分間撹拌しながら反応混合物をクエンチした。反応混合物を減
圧下にて濃縮乾固し残渣を得た。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ
Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ ５μ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣ
Ｎ、２２％～４２％、流速：２５ｍＬ／分、溶出時間：８分）により精製し、白色固体と
して化合物１１ｑ（１９７ｍｇ、２工程で収率３５％）を得た。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２
ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）９．２３（ｓ，１Ｐ），８．６２（ｓ，１Ｐ），４．４８（ｓ，１Ｐ）
；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １００１．５［Ｍ＋１］^＋。

工程１６：化合物１１ｒの調製
化合物１１ｑ（１９７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．０等量）及び４Åのモレキュラ
ーシーブのピリジン（６０ｍＬ）溶液に、２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－
ジオキサホスフィナン２－オキシド（１２７．１３１ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、３．５
等量）を２５℃にて添加した。反応混合物を２５℃にて１時間撹拌した。化合物１１ｒを
含有する反応混合物（Ｐｙ中に０．００３２８Ｍ、６０ｍＬ）を、更に精製することなく
次工程で使用した。

工程１７：化合物１１ｓの調製
水（３６．４９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１０．０等量）を添加して化合物１１ｒ（Ｐ
ｙ中に０．００３２８Ｍ、６０ｍＬ）の溶液をクエンチし、その後Ｉ_２（２５０ｍｇ、０
．９８５ｍｍｏｌ、５．０等量）を溶液に添加した。混合物を２５℃にて１時間撹拌した
。次に、Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２ｍＬ）を添加して本混合物をクエンチして濾過し、濾液
を減圧下にて濃縮し残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉ
ｄｇｅ １５０^＊２５ ５μ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ、２８
％～４８％、流速：２５ｍＬ／分、溶出時間：８分）により精製し、白色固体として化合
物１１ａ（６８ｍｇ、２工程で収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ
９９９．１［Ｍ＋１］^＋。

工程１８：化合物１１ｔの調製
化合物１１ｓ（３５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．０等量）のＭｅＮＨ_２溶液（Ｅｔ
ＯＨ中に３３％、２ｍＬ）を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し
て、黄色固体として化合物１１ｔ（粗生成物、３２ｍｇ）を得た。

工程１８：化合物１７の調製
化合物１１ｔ（３２ｍｇ、粗生成物）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン
（２０９．８０５ｍｇ、２．０７３ｍｍｏｌ、５０等量）及びトリエチルアミン三フッ化
水素（１６７．１２４ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ、２５等量）を２５℃にて添加した。反
応混合物を５０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ（１ｍＬ）及びイソプロポ
キシトリメチルシラン（５４８．５１６ｍｇ、４．１４７ｍｍｏｌ、１００等量）を２５
℃にて添加し、混合物を１２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し残渣を得た。残渣
を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０^＊２５ ５
μ；移動相：水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ、０％～１５％、流
速：３５ｍＬ／分、溶出時間：１０分）により精製し、白色固体として、化合物１７をア
ンモニウム塩として得た（９．５ｍｇ、２工程で収率３５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，Ｄ_２Ｏ）８．６６－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ
，１Ｈ），６．０４－５．５０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４２－３．９
３（ｍ，７Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６
２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）７．６２（ｓ，１Ｐ），７．４９（ｓ，１Ｐ），－３．４０（ｓ，１
Ｐ）。

工程１９：化合物１７（ナトリウム塩）の調製
体積５ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形）をビーカー（９．５ｍ
ｇの化合物１７（アンモニウム塩）用）に添加し、脱イオン水（２回）で洗浄した。次に
、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４のＤＩ水（５０ｍＬ）溶液を樹脂に添加し、混合物を１５分間撹拌
して、デカントした（１回）。樹脂を、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４のＤＩ水溶液を含むカラムに
移し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いで、ｐＨが中性となるま
でＤＩ水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ ＮａＯＨの水溶液（５０ｍＬ）を
添加し、混合物を１５分間撹拌して、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５
％ ＮａＯＨ水溶液（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、ｐＨが中性となるまで水（少なくと
も４ＣＶ）で洗浄した。化合物１７（アンモニウム塩）をＤＩ水に溶解させ（２ｍＬに９
．５ｍｇ）、カラム上部に添加し、ＤＩ水で溶出した。ＴＬＣ（ＵＶ）により検出される
ように、生成物は初期の画分で溶出した。生成物を凍結乾燥して、白色固体として化合物
１７（ナトリウム塩）（７．４ｍｇ、純度９８％、収率７１．８１９％）を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９
２（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０
－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０６（ｍ，５Ｈ），２．８９－２．８４（ｍ，
１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）７
．５６（ｓ，１Ｐ），－１．８６（ｓ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６５
７．８［Ｍ＋１］^＋。

実施例１２

工程１：化合物１２ｂの調製
化合物１２ａ（７．８ｇ、２９．１８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．９９５ｇ、２４
．５１７ｍｍｏｌ）のピリジン（２４０ｍＬ）溶液に、ＴｒＣｌ（２７．６６５ｇ、９９
．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて５時間加熱した後、反応物を周
囲温度まで冷却してＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濃縮してシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝０／１～１：１）により精
製し、白色固体として化合物１２ｂ（１０．４５ｇ、１３．８９９ｍｍｏｌ）を得た。Ｅ
ＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７７４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。

工程２：化合物１２ｃの調製
化合物１２ｂ（１１．５ｇ、１５．２９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６７１ｇ、３
８．２３８ｍｍｏｌ）をピリジン（３００ｍＬ）に溶解させた。本溶液を０℃まで冷却し
、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液（２０．６７２ｍＬ、１２２．３６２ｍｍ
ｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃にて３０分間維持し、次いで３時間にわたり、室温
まで温めた。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ、０℃
）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（石油エーテル（ＰＥ）／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）により精製し、白色非晶
質固体として化合物１２ｃを得た（１１ｇ、１０．８２７ｍｍｏｌ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ
／ｚ １０３７．８［Ｍ＋Ｎａ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．８
９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，１２Ｈ），７．２８
－７．１７（ｍ，１８Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．
４８（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ
），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）。

工程３：化合物１２ｄの調製
化合物１２ｃ（９．５ｇ、９．３５０ｍｍｏｌ）を、テトラブチルアンモニウムニトラ
イト（２１．５７９ｇ、７４．８０４ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（２００ｍＬ）、及
び水（２６ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を４０時間激しく撹拌した後、ｔ－ＢｕＯＣ
Ｈ_３（２００ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。次に有機層を合わせ
、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。
残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～２
：１）により精製し、白色非晶質固体として化合物１２ｄを得た（３．８７ｇ、５．２７
４ｍｍｏｌ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７５６．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程４：化合物１２ｅの調製
化合物１２ｄ（３．８７ｇ、５．２７４ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（０．５６４ｇ、１０
．５４７ｍｍｏｌ）、ＮａＮ_３（２．１ｇ、３２．３０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１６ｍＬ
）及び水（２．４ｍＬ）の混合物を還流状態（１００℃）にて１時間加熱した。次に反応
混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３
×１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮
した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：
０～３：１）により精製し、他の異性体（５００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）に加えて、
白色非晶質固体として化合物１２ｅ（２．８６ｇ、３．６８１ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ
－ＭＳ：ｍ／ｚ ７９９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３
）８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．２Ｈｚ，
１２Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１８Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．
４９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，
１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１０．５Ｈｚ
，１Ｈ）。

工程５：化合物１２ｆの調製
ＤＡＳＴ（３．７９８ｇ、２３．５６１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２ｅ（２．８６ｇ、３
．６８１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）及びピリジン（５．３５９ｍＬ）溶液に滴加
した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を８０℃にて１時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（
７０ｍＬ）で希釈した。有機層を７％ ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）と水（１００
ｍＬ）で連続して洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮
した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：
０～５：１）により精製し、黄色非晶質固体として化合物１２ｆを得た（２．２４ｇ、２
．８７６ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．９７（ｓ，
１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，１４Ｈ），７．２５－７．１
７（ｍ，１６Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．７６（ｍ
，１Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５
７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．０
Ｈｚ，１Ｈ）。

工程６：化合物１２ｇの調製
化合物１２ｆ（１．７ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、０℃にてＴＦＡ、Ｅ
ｔ_３ＳｉＨ、及びＤＣＭ（２４ｍＬ）を添加した。溶液を２５℃にて２時間撹拌した後、
反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）
で希釈してＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。次に合わせた有機層を減圧下にて濃縮し
、残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯ
Ｈ＝１：０～１０：１）により精製し、白色固体として化合物１２ｇ（４４０ｍｇ、１．
４９５ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．０［Ｍ＋１］^＋。

工程７：化合物１２ｈの調製
化合物１２ｇ（４４０ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液に、クロロトリメチ
ルシランを室温で添加した。２時間後、混合物を０℃まで冷却しＢｚＣｌを滴加した。室
温で３時間撹拌した後、反応混合物を氷浴で冷却し、０℃にて水を用いてクエンチした。
ＮＨ_４ＯＨを次に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に混合物をＤＣＭ（５０
ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。次に合わせた有機層をブライン（５０
ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１／０～１０／１）
により精製し、黄色固体として化合物１２ｈを得た（３７２ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／
ｚ＝３９９．１［Ｍ＋１］^＋。

工程８：化合物１２ｉの調製
化合物１２ｈ（３７２ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）及び４ÅのＭＳ（３ｇ）の、ＣＨ_３
ＣＮ（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下にて室温で３分間撹拌した。１Ｈ－テトラゾール
（１２．４５１ｍＬ、５．６０３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、化合物１ｏのＣＨ_３
ＣＮ（５ｍＬ）溶液（ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（１．２６８ｇ、
１．３０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃にて１時間撹拌した。次にｔ－ブチル
ヒドロペルオキシド（０．９３４ｍＬ、４．６６９ｍｍｏｌ）を添加した。２６℃にて１
時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、黄色固体と
して化合物１２ｉ（１．１５ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８３．７［Ｍ＋１
］^＋。

工程９：化合物１２ｊの調製
化合物１２ｉ（１．１５ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の水及びＤＣＭ溶液に、ジクロロ酢
酸（４０６．１４０ｍｇ、８．９６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次にトリエチルシラ
ン（５ｍＬ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、ピリジン（０．２８９ｍＬ、３．
５８４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して白
色固体として化合物１２ｊ（６０７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９８１．４［
Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ_３）８．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１２－７．９６（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．５７（
ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．３９－６．２０（ｍ，１Ｈ），６．
０２－５．９５（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，１
Ｈ），４．４３－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１５－
４．０６（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，１
Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６７（
ｂｒｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．
５８（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．１３（ｍ，７Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，９
Ｈ），０．１２－０．０４（ｍ，６Ｈ）。

工程１０：化合物１２ｋの調製
化合物１２ｊ（６０７ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－テトラゾール（１．０３１
ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１３１．１６２ｍｇ、３．０９４ｍｍｏｌ）、
及び４ÅのＭＳの、ＤＣＭ（６８ｍＬ）溶液に、ジメチルジイソプロピルホスホロアミダ
イト（１２５．５４ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７２時間撹拌した後
、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１
８ ２５０^＊５０ １０μ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ、２８％
～５８％、流速：２２ｍＬ／分）により精製し、白色固体として化合物１２ｋ（１６０ｍ
ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９７８．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ_３ＯＤ）８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２１（ｍ，３Ｈ），８．０６
（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．
０８－４．９７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝３．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．
７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．
１８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ
，１Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．３２（ｓ，３
Ｈ），０．２７－０．２４（ｍ，３Ｈ）。

工程１１：化合物１２ｌの調製
化合物１２ｋ（１６０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、撹
拌しながら濃縮ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃にて２日間撹拌
した後、減圧下にて濃縮して、白色粗固体（１２５ｍｇ）として化合物１２ｌを得た。粗
生成物を更に精製することなく次工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９０．５［
Ｍ＋１］^＋。

工程１２：化合物１８（トリエチルアンモニウム塩）の調製
化合物１２ｌ（１２５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９６１．０５
６ｍｇ、９．４９８ｍｍｏｌ、及びトリエチルアンモニウムフルオライド（７６５．５４
５、４．７４９ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液を、５０℃にて５時間撹拌した。次
いで、反応混合物にイソプロポキシトリメチルシラン（３．１４１ｇ、２３．７４４ｍｍ
ｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０^＊２５ ５μ；移動相
：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＣＨ_３ＣＮ ０％～１５％、流速：３５ｍＬ／分）
により精製して、白色固体として、化合物５をそのトリエチルアンモニウム塩（７０ｍｇ
、０．０８０ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）８．５４－
７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９
０－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），５
．３２－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２－４．０１（ｍ，
６Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）６．４２
（ｂｒｓ，１Ｐ），－３．４７（ｂｒｓ，１Ｐ）。

工程１３：化合物１８（トリエチルナトリウム塩）の調製
体積が７０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８、２００－４００（Ｈ形）をビーカー（７０
ｍｇの、化合物１８（トリエチルアンモニウム塩）用）に添加し、これを次に、脱イオン
水にて洗浄した（２回）。脱イオン水（１００ｍＬ）中に体積１５％で含まれるＨ_２ＳＯ
_４を樹脂に添加し、混合物を１５分間撹拌してデカントした（１回）。樹脂を、脱イオン
水中に１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を含むカラムに移し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４カラ
ム体積）で、次いでｐＨが中性となるまで脱イオン水にて、連続して洗浄した。樹脂をビ
ーカーに戻し、１５％ ＮａＯＨの脱イオン水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物を
１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ ＮａＯ
Ｈの脱イオン水溶液（少なくとも４カラム体積）で洗浄し、その後ｐＨが中性となるまで
水（少なくとも４カラム体積）で洗浄した。化合物１８（トリエチルアンモニウム塩）を
脱イオン水に溶解させ（５０ｍＬ中に７０ｍｇ）、カラム上部に添加し、ＤＩ水で溶出し
た。ＴＬＣ（ＵＶ）により検出されるように、化合物１８は初期の画分で溶出した。生成
物を凍結乾燥して、化合物１８（トリエチルナトリウム塩）（４９．９ｍｇ、０．０６８
ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５．８［Ｍ＋１］＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）８．３９－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．２
８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（
ｓ，１Ｈ），５．３５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）
，４．３３－４．０６（ｍ，６Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。^１９Ｆ
ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）－２００．５４（ｓ，１Ｆ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６
２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）６．４８（ｓ，１Ｐ），－２．７１（ｓ，１Ｐ）。

実施例１３に示す反応スキームは、本発明の化合物１９、及びその医薬的に許容される
塩形態を調製するための、１つの可能な経路について説明している。

実施例１３

実施例１４に示す反応スキームは、本発明の化合物２０、及びその医薬的に許容される
塩形態を調製するための、１つの可能な経路について説明している。

実施例１４

実施例１５に示す反応スキームは、本発明の化合物２１、及びその医薬的に許容される
塩形態を調製するための、１つの可能な経路について説明している。

実施例１５

実施例１６に示す反応スキームは、本発明の化合物２２、及びその医薬的に許容される
塩形態を調製するための、１つの可能な経路について説明している。

実施例１６

実施例１７に示す反応スキームは、本発明の化合物２３、及びその医薬的に許容される
塩形態を調製するための、１つの可能な経路について説明している。

実施例１７

実施例１８

工程１：化合物１５ｇの調製
３’－フルオログアノシン（化合物１５ｆ）（２．０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を無水ト
ルエン（３×２０ｍＬ）と共蒸発させ、次いで無水ピリジン（３５ｍＬ）に懸濁した。こ
れにクロロトリメチルシラン（８．０ｍＬ、６３．０９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。
反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を０℃まで冷却した。次いで、ｉｓｏ－ブ
チリルクロリド（１．４６ｍＬ、１４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌し
た後、反応混合物を０℃まで冷却し、次いで水（１５ｍＬ）及びＮＨ_３水溶液（１５ｍＬ
）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固させて粗残渣を得、これを
フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｎ ＣＨ_２Ｃｌ_２に０～２０％のＭｅＯＨ、ｖ／
ｖ）により精製し、白色固体として化合物１５ｇ（１．８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ
３５５．９５（Ｍ＋１）＋。

工程２：化合物１８ａの調製
３’－フルオロ－Ｎ－イソブチルグアノシン（１５ｇ）（８３０ｍｇ、２．３５ｍｍｏ
ｌ）を無水トルエン（２×２０ｍＬ）で共蒸発させ、無水ＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解させ
た。トリフェニルホスフィン（９２５ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ_３（４５８ｍｇ
、７．０５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨーダイド（１７３ｍｇ、０．４７０
ｍｍｏｌ）、及びＣＢｒ_４（１．１６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混
合物を終夜室温で撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させ、得られた粗反応混合物をフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）によ
り精製し、白色固体粉末として化合物１８ａ（７８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／
ｚ ３８１．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物１８ｃの調製
化合物１８ａ（８００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ粉末（３
ｇ）、及び１Ｈ－イミダゾール塩素酸塩（３．５２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_３
ＣＮ（８０ｍＬ）溶液を、Ａｒ_（気体）雰囲気下にて１０分間、室温で撹拌した。乾燥Ｃ
Ｈ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中のアミジト１８ｂ（市販されている、２．１ｇ、２．１０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペル
オキシド（５．５Ｍ、１．９０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間
撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（
１×３０ｍＬ）、及びＮａＣｌ飽和水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下に
て蒸発乾固させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２
に０～１５％のＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）により精製し、白色固体として二量体１８ｃ（２．１
ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２８３．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：化合物１８ｄの調製
化合物１８ｃ（１．１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）に溶解
させた。混合物にトリエチルシラン（０．７ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）とジクロロ酢酸（
０．４３ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５分間撹拌した後、混合
物をピリジン（０．８３ｍＬ、１０．２８ｍｍｏｌ）でクエンチし、蒸発乾固させた。得
られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２に２０～８０％の
アセトン、ｖ／ｖ）により精製し、白色固体として二量体１８ｄ（０．７５ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９８１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５及び６：化合物１８ｆの調製
化合物１８ｄ（５７０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×２０ｍＬ）と
共蒸発させ、無水ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させた。４Åのモレキュラーシーブ粉末
（２ｇ）及びテトラゾール（８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮ中に０．４５Ｍ）を
添加し、反応混合物にＡｒ_（気体）を２分間バブリングシ、１０分間室温で撹拌した。ジ
メチル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯ
Ａｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１×３０ｍＬ）及びＮａＣｌ
飽和水溶液（１×３０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ（１
０分間撹拌しながら）濾過し、濾液を減圧下にて濃縮乾固した。粗化合物１８ｅを更に精
製することなく次工程にて使用した。

工程６：化合物１８ｅ（０．５８１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２５ｍＬ）に溶解させ
、ＬｉＣｌ（１５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃にて５．
５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１×２５ｍＬ
）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１×３０ｍＬ）。合わせた有機相を濃縮
乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１５％、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨ
、ｖ／ｖ）により精製し、白色固体として化合物１８ｆ（１５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－
ＭＳ：ｍ／ｚ １０３１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程７：化合物１８ｇの調製
化合物１８ｆ（１２５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＮＨ_３：ＥｔＯＨ水溶液（８ｍＬ
、３：１、ｖ／ｖ）に溶解させた。反応物を２０時間５５℃にて撹拌した後、混合物を濃
縮乾固した。得られた沈殿物を分取ＨＰＬＣ（移動相：緩衝液Ａ：５０ｍＭのＴＥＡＡ水
溶液、緩衝液Ｂ：５０ｍＭのＴＥＡＡのＣＨ_３ＣＮ溶液（２５～６５％の勾配、２０分）
）により精製し、白色固体として化合物１８ｇ（５８ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／
ｚ ７９０．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程８：化合物２４の調製
化合物１８ｇ（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１
ｍＬ）に溶解させた。これにテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１５ｍＬ、ＴＨ
Ｆ中１Ｍ ＴＢＡＦ）を添加した。反応物を２時間室温で撹拌した後、反応混合物を濃縮
乾固し、分取ＨＰＬＣ（移動相：緩衝液Ａ：５０ｍＭのＴＥＡＡ水溶液、緩衝液Ｂ：５０
ｍＭのＴＥＡＡのＣＨ_３ＣＮ水溶液（０～２５％の勾配、２０分）により精製し、ＴＥＡ
塩として化合物２４（２．５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７４．１［Ｍ－１
］^－。

工程９：化合物２４（ナトリウム塩）の調製
体積３ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗ×８、２００－４００（Ｈ形）をビーカー（２．５ｍ
ｇの化合物２４（ＴＥＡ塩）用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。樹脂に、１
５％ Ｈ_２ＳＯ_４の脱イオン水（５０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１５分間撹拌して、
デカントした（１回）。樹脂を、脱イオン水中に１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を含むカラムに移し
、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いでｐＨが中性となるまで脱イ
オン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加
し、混合物を１５分間撹拌してデカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ Ｎ
ａＯＨ水溶液（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、ｐＨが中性となるまで水（少なくとも４Ｃ
Ｖ）で洗浄した。化合物２４（ＴＥＡ塩）（２．５ｍｇ）を脱イオン水（２ｍＬ）に溶解
させ、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出される
ように、化合物は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥して、白色泡状物として目
標化合物２４（ナトリウム塩）（２．０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
_２Ｏ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．０
４（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．５８（ｍ，１
Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．５Ｈ）
，４．６２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．５８（ｍ，０．５Ｈ），４．４６－
４．５１（ｍ，０．５Ｈ），４．４０－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．４０（ｍ
，２Ｈ），３．９２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．２５（ｍ，２Ｈ）；^３１Ｐ
ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ７．９５，－２．７６；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７９
ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ－１９５．５９（五重項）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７４．１［
Ｍ－１］^－。

実施例１９

工程１：化合物８ｂの調製
化合物８ａ（５．０ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、クロ
ロトリメチルシラン（１８．１６ｇ、１６７．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１．５
時間後、ベンゾイルクロリド（７．８３ｇ、５５．７１ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。最
終混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を０℃にて水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＮＨ
_３－Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を０℃にて滴加した。反応混合物を濃縮してシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、白色固体と
して化合物８ｂ（５．２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ及びＤＭ
ＳＯ－ｄ_６）δ＝８．７３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，２
Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．４７－
６．４２（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，１
Ｈ），４．１７－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１－
３．７７（ｍ，１Ｈ）。

工程２：化合物１７ｂの調製
化合物８ｂ（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸発させ
、無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．０
２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ_３（６５０ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウ
ムヨージド（１９７．８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１．３３ｇ、４．０
２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。終夜室温で撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させ、得
られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０
／１）により精製し、白色固体粉末化合物１７ｂ（８９０ｍｇ）を得た。

工程３：化合物１９ｂの調製
化合物１９ａ（５．０ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）のピリジン（７２ｍＬ）溶液に、クロ
ロトリメチルシラン（１６．４５ｇ、１５１．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１．５
時間後、イソブチリルクロリド（５．３８ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。
室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、ＮＨ_３－
Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を０℃にて滴加した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、白色固体とし
て化合物１９ｂ（５．２８ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．１［Ｍ＋１］^＋
。

工程４：化合物１９ｃの調製
化合物１９ｂ（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（３１５．０４ｍｇ
、４．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（６５６．４６ｍｇ、４
．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ
（２７ｍＬ）でクエンチし、濃縮して残渣にした。残渣をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解させ
て濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／
１）により精製して、白色固体として化合物１２ｃ（１．１９ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ
：ｍ／ｚ ４８２．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８
．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５
５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－
３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）
，１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，６Ｈ）。

工程５：化合物１９ｄの調製
化合物１９ｃ（１．１９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＰｙ（１２ｍＬ）溶液に、４，４’
－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（１．６７ｇ、４．９４ｍ
ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５０℃にて
終夜撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合
わせて水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）て濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に
より精製し、白色固体として化合物１９ｄ（１．３７ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８４．５［Ｍ＋１］^＋。

工程６：化合物１９ｅの調製
化合物１９ｄ（１．３７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、テトラブ
チルアンモニウムフルオリド（７．８６ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２
時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。次に有機層を合わせ
てブラインで洗浄し、濾過濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、白色固体として化合物１
９ｅ（１．０１ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７０．１［Ｍ＋１］^＋。

工程７：化合物１９ｆの調製
化合物１９ｅ（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８９．４６９ｍｇ
、２．２４０ｍｍｏｌのＴＨＦ（１．８８ｍＬ）溶液に、３－（（クロロ（ジイソプロピ
ルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（５３０．１０ｍｇ、２．２４０ｍ
ｍｏｌ）を１５℃にて添加した。室温で１時間撹拌した後、水を反応混合物に添加し、次
いで混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、濾過濃縮
して残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル
：酢酸エチル＝１：２）により精製し、化合物１９ｆ（４１１ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝７８７．１［Ｍ－Ｎ（Ｐｉ）_２］^＋。

工程８：化合物１９ｇの調製
化合物１７ｂ（１３４．４２８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシ
ーブ（２ｇ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、室温でアルゴン雰囲気下にて３分間撹拌
した。１Ｈ－テトラゾール（４．４９９ｍＬ、２．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分
後、化合物１９ｆ（４１１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３．４４ｍＬ）溶
液を室温で添加した。２６℃にて１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシ
ド（０．３３７ｍＬ、１．６８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。２６℃にて１時間
撹拌した後、混合物を濃縮して化合物１９ｇを得、これを更に精製することなく次の工程
で使用した。

工程９：化合物１９ｈの調製
化合物１９ｇ（２３９．５５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の水及びジクロロメタン溶液
に、ジクロロ酢酸（９１．７６９ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間
撹拌した後、トリエチルシラン（２ｍＬ）を反応混合物に添加した。次に、ピリジン（０
．０３３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間室温で撹拌した後、反応混合物
を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝
１０：１）により精製して、淡黄色固体として化合物１９ｈ（１３６．８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８８１．２［Ｍ＋１］^＋。

工程１０：化合物１９ｉの調製
化合物１９ｈ（１３６．８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－テトラゾール（０．２
５９ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３２．９２６ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）
、及び４ÅのモレキュラーシーブのＤＣＭ（１７．１ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌し
た。ジメチルジイソプロピルホスホロアミダイト（３１．５１３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濾過濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ １０μｍ；条件
：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）（Ａ）－ＣＨ_３ＣＮ（Ｂ）、Ｂ：１６にて開始；Ｂ：
４６にて終了；流速：２２ｍＬ／分）により精製し、白色固体として化合物１９ｉ（４０
．１ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８７８．３＝［Ｍ＋１］^＋。

工程１１：化合物２５の調製
メタンアミン中の化合物１９ｉ（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ
）溶液を、５０℃にて１日撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して逆相分取ＨＰＬＣ（カ
ラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０×２５ｍｍ ５ｍｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ_４Ｈ
ＣＯ_３）（Ａ）－ＣＨ_３ＣＮ（Ｂ）；Ｂ：０で開始；Ｂ：１５で終了；流速：３５ｍＬ／
分）により精製し、化合物２５（アンモニウム塩）（１．５ｍｇ）を白色固体として得た
。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝７．６９，－１．２８。

工程１２：化合物２５の調製
ある体積のＤｏｗｅｘ（５０Ｗｘ８，２００－４００，Ｈ形）（９９ｍＬ）をビーカー
（７４．９ｍｇの化合物２５（アンモニウム塩）用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（
２回）。樹脂に、脱イオン水（５０ｍＬ）中の１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を添加し、混合物を１
５分間撹拌して、デカントした（１回）。樹脂を、脱イオン水中に１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を
含むカラムに移し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４カラム体積（ＣＶ））で洗浄し、
次いでｐＨが中性となるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ Ｎ
ａＯＨの脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌してデカントした
（１回）。樹脂をカラムに移し、脱イオン水中の１５％ ＮａＯＨ（少なくとも４ＣＶ）
で洗浄し、ｐＨが中性となるまで水（少なくとも４ＣＶ）で洗浄した。化合物２５（アン
モニウム塩）を脱イオン水に溶解し（２５ｍＬ中７４．９ｍｇ）、カラムの上部に添加し
、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）により検出されるように、化合物２５は初期
の画分で溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物２５（ナトリウム塩）（６３．０ｍｇ）
を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８９．９［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨ
ｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３７－
７．３６（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．２７（ｍ，２Ｈ）
，４．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２０
－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）－１
９６．８７（ｓ，１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）７．８０（ｓ，１Ｐ
），－１．２２（ｓ，１Ｐ）。

実施例２０
化合物２６及び２７

工程１：２０ｂの調製
２０ａ（１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５８
ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）溶液に、３－（（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）
オキシ）プロパンニトリル（１．０６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合反
応物を室温で１．５時間撹拌した後、水を添加した。有機層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出
し、ブラインで洗浄して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）により精製し、無色固体として２
０ｂ（１．３５ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８７．２［Ｍ－８３］^＋；^３１Ｐ
ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１５０．７１（ｓ，１Ｐ），１５０．４８（ｓ，
１Ｐ），１４．１８（ｓ，１Ｐ）。

工程２：２０ｃの調製
１２ｈ（７００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液、及び４Ａの
モレキュラーシーブ（７ｇ）を、Ｎ_２雰囲気下にて室温で３分間撹拌した。１Ｈ－テトラ
ゾール（２３．４３ｍＬ、１０．５４ｍｍｏｌ）を次に添加した。１０分間撹拌した後、
２０ｂ（２．０６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を添加した。混
合物を室温で１．５時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－
１，２，４－ジチアゾール－５－イル）ホルムイミドアミド（ＤＤＴＴ、１．８１ｇ、８
．７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下にて濾過濃
縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１
：０～１０：１）により精製し、黄色固体として１３ｃ（２．１ｇ）を得た。ＥＳＩ－Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝１１９９．５［Ｍ＋１］^＋。

工程３：化合物２０ｄの調製
２０ｃ（２．１ｇ）の水（３１５．４９ｍｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６０
ｍＬ）溶液に、ジクロロ酢酸（７９０．３１６ｍｇ、６．１２９ｍｍｏｌ）を室温で添加
した。Ｅｔ_３ＳｉＨ（１２ｍＬ）を添加し、室温で４８時間撹拌した。ピリジン（０．５
６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮
して、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：
０～１０：１）により精製し、白色固体として２０ｄ（９０１ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝８９７．３［Ｍ＋１］^＋。

工程４：２０ｅのパラメータ
２０ｄ（５００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、４Ａのモレキ
ュラーシーブ（５ｇ）、１Ｈ－テトラゾール（０．９３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｌｉ
Ｃｌ（１１８．１８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、その後ジメチルジイソプロピルホスホロ
アミダイト（１１３．１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２時間
室温で撹拌した後、混合物を減圧下にて濾過濃縮して粗２０ｅ（４９５ｍｇ）を得、これ
を更に精製することなく次工程で直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９４７．３［Ｍ
＋１］^＋。

工程５：化合物２６及び化合物２７の調製
２０ｅ（４９５ｍｇ、粗生成物）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１
２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃にて３日間撹拌した後、混合物を濾過し
、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ×２５ｍｍ
×５μＭ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ、１％～１６％、流速：２
５ｍＬ／分）により精製し、白色固体として粗生成物２６及び２７を得た（２２０ｍｇ）
。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ
），５．９２－５．７０（ｍ，２Ｈ），５．２４－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．４３－４
．２６（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ
，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（
３７６ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）－７５．６５（ｓ，１Ｆ），－１９９．９８（ｂｒｓ，１Ｆ）；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）５１．３３（ｂｒｓ，１Ｐ），６．４９（ｂｒ
ｓ，１Ｐ）。

工程６：化合物２６及び化合物２７の調製
前述の化合物２６及び化合物２７の混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏ
ｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：水（１０ｍ
Ｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ、０％～１５％、流速：２５ｍＬ／分）により精製し、白
色固体として２６（アンモニウム塩）（１６．３ｍｇ）及び２７（アンモニウム塩）（５
０．１ｍｇ）を得た。

工程７：２６（ナトリウム塩）の調製
体積が２０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８、２００－４００（Ｈ形）をビーカー（１６
．３ｍｇの２６用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。樹脂に、脱イオン水（５
０ｍＬ）中の１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を添加し、混合物を１５分間撹拌して、デカントした（
１回）。樹脂を、脱イオン水中に１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を含むカラムに移し、１５％ Ｈ_２
ＳＯ_４（少なくとも４カラム体積（ＣＶ））で洗浄し、次いでｐＨが中性となるまで脱イ
オン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ ＮａＯＨの脱イオン水溶液（５０ｍ
Ｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌してデカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、
１５％ ＮａＯＨの脱イオン水溶液（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、ｐＨが中性となるま
で水（少なくとも４ＣＶ）で洗浄した。化合物２６（アンモニウム塩）を脱イオン水に溶
解し（２０ｍＬ中１６．３ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。Ｔ
ＬＣ（ＵＶ）により検出されるように、化合物２６は初期の画分で溶出した。生成物を凍
結乾燥し、化合物２６（ナトリウム塩）（８．５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝
７０５．８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１
８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５
．９４－５．８０（ｍ，２Ｈ），５．３３－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３５
（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１３（ｍ，４Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３
．５１（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ－２００．６９（ｓ，
１Ｆ）^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝５３．８９（ｓ，１Ｐ），６．６０
（ｓ，１Ｐ）。

工程８：２７（ナトリウム塩）の調製
体積が５０ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８、２００－４００（Ｈ形）をビーカー（５０
．１ｍｇの２７用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。樹脂に、１５％ Ｈ_２Ｓ
Ｏ_４の脱イオン水（５０ｍＬ）溶液中を添加し、混合物を１５分間撹拌して、デカントし
た（１回）。樹脂を、脱イオン水中に１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を含むカラムに移し、１５％
Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４カラム体積（ＣＶ））で洗浄し、次いでｐＨが中性となるまで
脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ ＮａＯＨの脱イオン水溶液（５
０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌してデカントした（１回）。樹脂をカラムに移
し、１５％ ＮａＯＨの脱イオン水溶液（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、ｐＨが中性とな
るまで水（少なくとも４ＣＶ）で洗浄した。化合物２７（アンモニウム塩）を脱イオン水
に溶解し（５０ｍＬ中５０．１ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた
。ＴＬＣ（ＵＶ）により検出されるように、化合物２７は初期の画分で溶出した。生成物
を凍結乾燥し、化合物２７（ナトリウム塩）（２９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ
＝７０５．８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．２５－８．１１（ｍ，２Ｈ
），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．
７３（ｍ，２Ｈ），５．３３－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，２Ｈ）
，４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．
００（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ
－２００．７０（ｓ，１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ５１．８７（
ｓ，１Ｐ），６．５３（ｓ，１Ｐ）。

実施例２１
化合物２８、２９、３０及び３１

工程１：２１ａの調製
１２ｈ（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、ＤＭＴｒＣｌ
（０．６３８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌
した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で希釈し、水でクエンチした。反応混合物をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、
濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、黄色固体として２１ａ（９３
３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ９．１０
（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６６－８
．５７（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），
７．７２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５
０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，４
Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１８．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．９９－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６５（ｍ，１Ｈ），４
．３５－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ
＝３．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０１．１［Ｍ＋１］^＋。

工程２：２１ｂの調製
ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）中の、２１ａ（９３３ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）と、触媒
としてのＰｄ／Ｃ（２．６０６ｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温（大気圧）で
水素添加した。２時間後、濾過により触媒を除去し、減圧下にて濾液を濃縮し残渣を得た
。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１
：０～１０：１）により精製し、白色固体として２１ｂ（７１２ｍｇ）を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８０（
ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．
５８（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ）
，７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５
－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．５１－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，２Ｈ），３．
６４－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｅ
ＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５．１［Ｍ＋１］^＋。

工程３：２１ｃの調製
２１ｂ（３００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）と５－ベンジルメルカプトテトラゾール（
ＢＭＴ）（２１３．６９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリルで３回共沸
し、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。１９ｆ（１．５４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液をＮ_２下にて室温で滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。
キサンタンヒドリド（１３３．６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４０．６
８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。１時間室温で撹拌した後、ＮａＨ
ＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で抽出した
。次に、有機層を合わせてＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で連続して
洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１
）により精製し、黄色油として２１ｃ（５１０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１
１７４．３［Ｍ＋１］^＋。

工程４：化合物２１ｄの調製
２１ｃ（３．１ｇ）の水（４７６．０３ｍｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２
（１００ｍＬ）溶液に、ジクロロ酢酸（１．１９ｇ、９．２４８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中に６
％）を室温で、続いてトリエチルシラン（２０ｍＬ）を添加した。室温で２４時間撹拌し
た後、ピリジン（０．８５ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃
縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ
＝１：０～１０：１）により精製し、黄色固体として２１ｄを得た（１．２４７ｇ）。^１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８
．６４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１２－８
．０３（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ
），７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．９１－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．９１－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．６２
－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．１１（ｍ，
８Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８５
－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，７Ｈ）。Ｅ
ＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１７４．３［Ｍ＋１］^＋。

工程５：化合物２１ｅの調製
化合物２１ｄ（３７０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：アセトニトリル
の混合物（１：１、ｖ／ｖ、３×１０ｍＬ）と共蒸発させた。次に、得られた残渣をＣＨ
_３ＣＮ／ＴＨＦ（３５ｍＬ、ｖ／ｖ＝７：３）に溶解させ、４Åのモレキュラーシーブ（
４ｇ）及びテトラゾール（７．５５ｍＬ、ＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍ）を添加した。２５℃
にて０．５時間撹拌した後、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（（ビス（ジイソプロピル
アミノ）－ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリル（２０４．９１ｍｇ、０．６８ｍｍｏ
ｌ）を上記溶液に添加した。混合物を２５℃にて２時間撹拌し、追加のテトラゾール（１
．８８ｍＬ、ＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍ）を上記溶液に添加した。混合物を２５℃にて０．
５時間撹拌した後、ＤＤＴＴ（４３６．２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をその溶液に添加
した。混合物を２５℃にて１．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下にて濾過濃縮し、
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）
により、第２のバッチと共に精製して、２１ｅ（４３６ｍｇ）を得た。

工程６：２８～３１の調製
２１ｅ（４６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＨ_３・Ｈ
_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を５０℃にて２日間撹拌した後、混合物を減
圧下にて濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物として化合物２７を得た。次に、化合物２
７を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０ｘ２
５ ５μＭ；移動相：水（０．０５％水酸化アンモニウム ｖ／ｖ）－ＣＨ_３ＣＮ、０％
～１３％、流速：３５ｍＬ／分）により精製し、粗生成物を得てこれを逆相分取ＨＰＬＣ
（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５μＭ；移動相：
水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ、０％～１０％、流速：３５ｍＬ／
分）により再度精製し、白色固体（アンモニウム塩）として化合物２８（１０．６ｍｇ）
、２９（１３．６ｍｇ）、３０（８．３ｍｇ）、及び３１（５．５ｍｇ）を得た。２８～
３１のＬＣＭＳ－ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２１．７［Ｍ＋１］^＋。

工程７：２８（ナトリウム塩）の調製
体積が１５ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗｘ８，２００－４００（Ｈ形）をビーカー（１０
．６ｍｇの１５（アンモニウム塩）用）に添加し、脱イオン水で洗浄した（２回）。樹脂
に、脱イオン水（５０ｍＬ）中の１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を添加し、混合物を１５分間撹拌し
て、デカントした（１回）。樹脂を、脱イオン水中に１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を含むカラムに
移し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４カラム体積（ＣＶ））で洗浄し、次いでｐＨが
中性となるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ ＮａＯＨの脱イ
オン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌してデカントした（１回）。樹
脂をカラムに移し、１５％ ＮａＯＨの脱イオン水溶液（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、
ｐＨが中性となるまで水（少なくとも４ＣＶ）で洗浄した。化合物１５（アンモニウム塩
）を脱イオン水に溶解し（１５ｍＬ中１０．６ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱イオン
水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）により検出されるように、所望の生成物は初期の画分に
溶出した。生成物を凍結乾燥し、白色固体として２８（ナトリウム塩）（９．２ｍｇ）を
得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２１．７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
Ｄ_２Ｏ）８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．３
４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０
－５．４７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．
４６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１８
（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭ
Ｒ（３７６ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）－１２２．３８（ｂｒｓ，１Ｆ），－１９９．７２（ｂｒｓ
，１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）５５．７５（ｂｒｓ，１Ｐ），５３
．６３（ｓ，１Ｐ）．

工程８：２９（ナトリウム塩）の調製
工程７（２８（ナトリウム塩）の調製）と同一手順に従い、白色固体として化合物２９
（ナトリウム塩）（１２ｍｇ）を調製した；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２１．７［Ｍ＋１
］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ
，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０
－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）
，４．４３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１８（ｍ，４Ｈ），４．０８－３．
９５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）－
１２２．７７（ｂｒｓ，１Ｆ），－１９９．６８（ｂｒｓ，１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１
６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）５６．０１（ｓ，１Ｐ），５３．３１（ｂｒｓ，１Ｐ）。

工程９：３０（ナトリウム塩）の調製
工程７（２８（ナトリウム塩）の調製）と同一手順に従い、白色固体として化合物３０
（ナトリウム塩）（７．２ｍｇ）を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２１．７［Ｍ＋
１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，
１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．３４－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．４４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４
．４６－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４
（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ
，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）－１２２．３５（ｓ，１Ｆ），－１
９９．３６（ｂｒｓ，１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）５６．００－５
５．０６（ｍ，１Ｐ），５１．８９（ｓ，１Ｐ）。

工程１０：３１（ナトリウム塩）の調製
工程７（２８（ナトリウム塩）の調製）と同一手順に従い、白色固体として化合物３１
（ナトリウム塩）（４．５ｍｇ）を調製した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２１．７［Ｍ＋
１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）
，７．７７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．７
６（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．１７（ｍ，１Ｈ），
４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－
４．２２（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７
（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（
３７６ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）－１２２．２４（ｓ，１Ｆ），－１９９．９２（ｓ，１Ｆ）；^３
１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）５５．７３（ｓ，１Ｐ），５１．８０（ｓ，１Ｐ
）。

実施例２２

工程１：化合物８ｂの調製
化合物８ａ（３０ｇ、１１１．４２８ｍｍｏｌ）のピリジン（４００ｍＬ）溶液に、Ｔ
ＭＳＣｌ（８４．８５ｍＬ、６６８．５７ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を４０分
間撹拌した後、ベンゾイルクロリド（４６．９９ｇ、３３４．２８ｍｍｏｌ）を室温で滴
加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過して濾液を水（１２０ｍＬ）で０℃にてク
エンチし、続いてＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１２０ｍＬ）を０℃にて滴加した。混合物を１５℃に
て０．５時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）
で希釈した。固体を濾過により収集して８ｂ（７０ｇ）を得、これを更に全く精製するこ
となく、次工程に直接使用した。

工程２：化合物８ｃの調製
化合物８ｂ（３０ｇ、８０．３５ｍｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ）溶液に、４，４
’－ジメトキシトリチルクロリド（５４．４５ｇ、１６０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。
室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、混合物を濾過した。有機層をブ
ライン（３００ｍＬ×３）で連続して洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、
濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ中にＭｅＯＨ＝０％～５％）により精製し、白色固体として化合物８ｃ（３１．２ｇ
）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物８ｄの調製
化合物８ｃ（３１．２ｇ、４６．１７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（９．４３ｇ
、１３８．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメ
チルシラン（１３．９２ｇ，９２．３５ｍｍｏｌ）をＮ_２下にて室温で添加した。反応混
合物を室温にて３時間撹拌した後、混合物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（４００ｍＬ×３）。次に、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せて濾過し、濾液を濃縮して黄色油として粗生成物を得た。残渣をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ＝０％～５％）により精製し、黄色固体
として８ｄ（２９ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７９０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：化合物８ｅの調製
化合物８ｄ（２９ｇ、３６．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（
３２０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（８ｍＬ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３２ｍＬ）を０℃にて添加し
た。０．５時間０℃にて、次いで４時間２５℃にて撹拌した後、反応混合物を減圧下にて
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の
ＭｅＯＨ＝０％～５％）により精製し、白色固体として８ｅ（１１．５ｇ、２１．６０ｍ
ｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：化合物８ｆの調製
化合物８ｅ（１１．５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）及び１，３－ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（１９．４６ｇ、９４．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）溶液に、ピリジ
ン（２．６５ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２．０１ｇ、１７．６９
ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて１７時間撹拌した後、反応混合物
をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１０
０ｍＬ×２）で連続して洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下
にて濃縮して８ｆ（１１．４５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を得、これを更に全く精製する
ことなく、次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．１［Ｍ＋３３］^＋。

工程６：化合物２２ｂの調製
化合物２２ａ（６．３９ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、６０
％ ＮａＨ（１．４３ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて
０．５時間撹拌した後、化合物８ｆ（１１．４５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７
５ｍＬ）溶液を０℃にて滴加した。０℃にて１時間、次いで２５℃にて２時間撹拌した後
、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ
×２）で抽出した。次に、有機層を合わせて引き続きブライン（１３０ｍＬ）で洗浄し、
無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ＝０％～５％）により精製し
、黄色固体として２２ｂ（６．１ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９２．１［Ｍ＋
Ｈ］^＋。

工程７：化合物２２ｃの調製
化合物２２ｂ（１．１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．３３ｇ、１
．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）にて、室温
で終夜撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、黄色
固体として２２ｃ（０．８ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
。

工程８：化合物２２ｄの調製
ＬｉＢｒのＴＨＦ溶液（３０．３２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を、２５℃にて２２ｃ（
３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を５０℃にて４８時間撹拌した後、ＣＨ_３
ＣＮ（３０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、及び１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加した。次いで、混
合物を凍結乾燥した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中
のＭｅＯＨ＝０％～１５％）により精製し、黄色固体として２２ｄ（２．４ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０．１［Ｍ＋１］^＋。

工程９：化合物２２ｅの調製
化合物２２ｄ（１．８ｇ、３．１０５ｍｍｏｌ）と化合物２０ａ（２．４９ｇ、３．７
２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０ｍＬの乾燥ピリジンと共沸した（３回）。得られた混合物
を無水ＤＣＭ／ＴＨＦ（８０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）で希釈し、続いて４Åのモレキュラ
ーシーブ（２００ｍｇ）、ＮＭＩ（３．０６ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ）、及びＴＰＳＣｌ
（２．８２ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃にて４８時間、窒
素雰囲気下にて撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし
、濾過した。濾液をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機層を合わせ、無水Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ＝０％～１０％）により精製し、黄色固
体（３ｇ）として粗生成物を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍ
ｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ２５０ｘ５０ｍｍｘ１０μｍ；条件：Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ
_４ＨＣＯ_３）（Ａ）－ＣＨ_３ＣＮ（Ｂ）；Ｂ：５５にて開始；Ｂ：８５にて終了；流速：
１１０ｍＬ／分）により精製し、白色固体として２２ｅ（１．０１ｇ）を得た。ＥＳＩ－
ＭＳ：ｍ／ｚ １２３１．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮｄ３，４００ＭＨ
ｚ）δ１１．７３－１２．００（ｍ，１Ｈ），９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３４（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．９４
（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．５３（ｍ，３Ｈ
），７．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－７．１５（ｍ，７Ｈ），６
．６０－６．６９（ｍ，４Ｈ），５．９７－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．８８
（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．５６（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．６８（ｍ，１Ｈ），３
．９９－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ
），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．３４－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），
３．２７（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．５５（ｍ，１Ｈ），０．
９１－１．０１（ｍ，６Ｈ），０．７７－０．８２（ｍ，９Ｈ），－０．１２－０．０８
ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。

工程１０：化合物２２ｆの調製
化合物２２ｅ（４００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ
中の１Ｍ ＴＢＡＦ（０．９７５ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。混
合物を２５℃にて２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希
釈した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。次に、有機層を合わせて引き
続きブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減
圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の
ＭｅＯＨ＝０％～５％）により精製し、黄色固体として２２ｆ（３２５ｍｇ）を得た。Ｅ
ＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程１１：化合物２２ｇの調製
化合物２２ｆ（３２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、水（５２
．３７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び６％ ＤＣＡのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を添加した。
混合物を２５℃にて１時間撹拌した。次に、赤色反応混合物が無色に変わるまで、混合物
にピリジンを添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ＝０％～１５％）により精製し、白色固体
として２２ｇ（１８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程１２：化合物２２ｉの調製
化合物２２ｇ（１８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ／ＴＨＦ（２１．６ｍＬ
、ｖ／ｖ＝１：１）溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）及びテトラゾール
（３．９６ｍＬ、ＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍ）を添加した。反応混合物を２５℃にて０．５
時間撹拌した後、ＣＨ_３ＣＮ（１．８ｍＬ）中の３－（（ビス（ジイソプロピルアミノ）
－ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（１３３．１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を
滴加した。混合物を２５℃にて２時間撹拌した後、追加のテトラゾール（１ｍＬ、ＣＨ_３
ＣＮ中０．４５Ｍ）を上記溶液に添加した。混合物を２５℃にて０．５時間撹拌して、化
合物２２ｈを得た。Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬（３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン
１，１－ジオキシド、２２１．１９ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２
５℃にて０．５時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、２２ｉ（２５０ｍ
ｇ、粗生成物）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程１３：化合物３２の調製
化合物２２ｉ（８０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ_３
・Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃にて４８時間撹拌した後、反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ
４μＭ、Ｈｙｄｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：緩衝液Ａ：５０ｍＭのト
リエチル酢酸アンモニウム水溶液；緩衝液Ｂ：５０ｍＭトリエチル酢酸アンモニウムのＣ
Ｈ_３ＣＮ溶液、勾配：３０分にわたりＢが０～３０％、流速２４ｍＬ／分）により精製し
、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ、１００Ａ；２５０×２１．２ｍｍ
緩衝液Ａ：０．１％ギ酸水溶液緩衝液Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸；流速：１５ｍＬ／
分、勾配３０分で緩衝液Ｂが０～３０％）により第２の精製を行い、白色固体として化合
物３２（６．９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：７０３．００［Ｍ－１］－。ＥＳ
Ｉ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０５．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３２（ナトリウム塩）の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８、２００－４００（５ｍＬ、Ｈ形）をビーカーに添加し、脱イ
オン水（３０ｍＬ）で洗浄した。樹脂に、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、
混合物を５分間穏やかに撹拌した後、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、脱イオン水中
に１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を含むカラムに移し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４カラム体
積）で洗浄し、次いで中性となるまで、脱イオン水にて洗浄した。樹脂をビーカーに戻し
、１５％ ＮａＯＨの脱イオン水溶液を添加し、混合物を穏やかに５分間撹拌し、デカン
トした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ ＮａＯＨの水溶液（少なくとも４カラム
体積）で洗浄して、次いで中性となるまで脱イオン水で洗浄した。化合物３２（トリエチ
ルアンモニウム塩）（６．９ｍｇ）を最小量の脱イオン水に溶解させ、カラム上部に添加
し、脱イオン水にて溶出した。画分をプールして凍結乾燥し、白色固体として化合物３２
（ナトリウム塩）（６．１ｍｇ）を得た（約２０％又は不純物又は同じ分子量の他の異性
体を含有－主要生成物の分析データ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ８．０
８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ）
，５．７９－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．７３－５．
１３（ｍ，３Ｈ），４．４５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．３５（ｍ，１Ｈ）
，３．４０－４．１９（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．９０（ｍ，
２Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，２Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ
５４．６６（ＰＳピーク），２５．１３（１．０，ホスホネート）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３
７９ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ－１９９．４８（ｍ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：ＥＳＩ－ＭＳ：
７０３．００［Ｍ－１］^－。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０５．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３

工程１：２３ａの調製
化合物１９ｃ（１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下にてデ
ス－マーチンペルヨージナン（１．４５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を室温にて１６時間撹拌した後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３ｇ）を含有するＮａＨＣＯ_３飽和水
溶液（２０ｍＬ）を添加して、混合物を０．５時間撹拌した。有機層を分離し、ＮａＨＣ
Ｏ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。次に有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾
燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶出勾配：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０／１００～１／０）により精製
し、白色固体として２３ａ（１ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８．１［Ｍ＋Ｈ
_２Ｏ］^＋

工程２：化合物２３ｂの調製
０℃に予冷却したエタノール（１０ｍＬ）中の２３ａに、ＮａＢＨ_４（０．１４ｇ、３
．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１０分間、次いで室温で３０分間撹
拌し、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ
ＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ）。次に有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて
濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶出勾配：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０／１００～１／１）により精製し、２３
ｂ（３００ｍｇ）を得て、白色固体として２３ａ（２００ｍｇ）を回収した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．０７（ｓ，１Ｈ）１１
．７１（ｓ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）６．０６（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ）５．
８５（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．２４－４．３４（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．９
３（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）１
．１２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）０．９０（ｓ，９Ｈ）０．０４－０．１３（ｍ，
６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋１］^＋。

工程３：２３ｃの調製
化合物２３ｂ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液、及びＤＩ
ＥＡ（８７．９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、ジフェニルカルバミルクロリド（１０５
．１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃にて１時間撹拌した後、反応混合物
を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾
配：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０／１００～１／０）により精製し、白色固体として２
３ｃ（１１０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δｐｐｍ８．３２（ｓ，１Ｈ）７．９
６（ｓ，１Ｈ）７．３１－７．５１（ｍ，８Ｈ）７．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）６．２１（ｄ
，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｂｒｄ
，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｓ，１
Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．９２－３．９９（ｍ，１Ｈ）３．８２
（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｂｒｓ
，１Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）０．９３（ｓ，９Ｈ）０．１４（ｓ，
６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９９．６［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程４：化合物２３ｄの調製
化合物２３ｃ（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、Ｔｆ_２
Ｏ（６０６．１１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。０～５℃にて３時間撹
拌した後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し
た。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２）。次に有機層を合わせ、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０／１００～
１／１）により精製し、白色固体として２３ｄ（２５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ
／ｚ＝８３１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程５：化合物２３ｅの調製
化合物２３ｄ（６１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、アジ化
ナトリウム（８１４ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃にて１６時間撹拌した
後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）及び
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次に有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ
て減圧下にて濾過濃縮した。油状の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出勾配：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０／１００～１／００）により精製し、白色固
体として２３ｅ（５００ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δｐｐｍ１２．１２（ｓ，１Ｈ）１１．６８（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）５．９１
（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｂ
ｒｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．８６
（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．４７，４．１９Ｈｚ，１Ｈ）３．７１－３．８１（ｍ，１Ｈ）３
．４６（ｓ，３Ｈ）２．７７－２．８２（ｍ，１Ｈ）１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，
６Ｈ）０．８７（ｓ，９Ｈ）０．０６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２
［Ｍ＋１］^＋。

工程６：化合物２３ｆの調製
化合物２３ｅ（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡ
Ｆ（１．５２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃にて添加した。室温で４時
間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し油を得た。油をＤＭＣＭ（５０ｍＬ）に溶解さ
せ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水相をＣＤＭ（２０ｍＬ×２）で抽
出した。次に有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下に
て濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ １／０～１００／７）により精製し、白色固体として２３ｆ（２２０ｍｇ）
を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δｐｐｍ１２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）
８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）５．８４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ
）５．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）４．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５０，５．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．
３３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２９，１．９８Ｈｚ，１
Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４６，２．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）
３．５６（ｓ，３Ｈ）２．６１－２．７６（ｍ，１Ｈ）１．２７－１．３５（ｍ，６Ｈ）
；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程７：化合物２３ｈの調製
化合物２３ｆ（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブ（３ｇ
）のＣＨ_３ＣＮ（１８ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下にて室温で３分間撹拌した。１Ｈ－テ
トラゾール（７．４８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍ）を滴加した。
１０分間撹拌した後、化合物２３ｇのＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を室
温で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（０．５６ｍＬ、２．８０
ｍｍｏｌ、デカン中５Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧
下にて濾過濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾配
：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、白色固体として２３ｈ（９５０
ｍｇ、粗生成物）を得、これを全く精製することなく、次工程に直接使用した。ＥＳＩ－
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１８３．５［Ｍ＋１］^＋

工程８：化合物２３ｉの調製
化合物２３ｈ（９５０ｍｇ、粗生成物）のＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（６８．８３ｍｇ
、３．８２ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロ酢酸（１７２．５７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を
室温で添加し、続いてトリエチルシラン（３．５ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌し
た後、ピリジン（１２１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加して混合物を室温で１０分間撹
拌し、次いで減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出勾配：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、白色固体として２
３ｉ（５７０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ－ｄ４）δｐｐｍ
８．５７－８．７４（ｍ，２Ｈ）８．０４－８．１６（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝６
．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．５３－７．６１（ｍ，２Ｈ）６．３８－６．５３（ｍ，１Ｈ）５
．９０－６．０６（ｍ，１Ｈ）４．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ）４．４０－
４．４６（ｍ，１Ｈ）４．３１－４．４０（ｍ，４Ｈ）３．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２
３Ｈｚ，１Ｈ）３．７３－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，３
Ｈ）２．７０－２．７９（ｍ，１Ｈ）１．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，２．４３Ｈｚ，６
Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８８１．４［Ｍ＋１］^＋

工程９：化合物２３ｊの調製
化合物２３ｉ（４７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－テトラゾール（０．６６ｍＬ
、０．３ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍ）、ＬｉＣｌ（８４．２３ｍｇ、１．９８ｍ
ｍｏｌ）、及び４Åのモレキュラーシーブ（２ｇ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ジメ
チルＮ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（９４．５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を７２時間室温で撹拌し、減圧下にて濾過濃縮し、白色固体とし
て２３ｊ（４００ｍｇ、粗生成物）を得、これを全く精製することなく、次工程に直接使
用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９３１．１［Ｍ＋１］^＋

工程１０：化合物３３の調製
化合物２３ｊ（４００ｍｇ、粗生成物）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＨ_３・Ｈ_２
Ｏ（１５ｍＬ）を室温で添加した。５０℃にて３日間攪拌した後、反応混合物を濾過し、
濾液を減圧下にて濃縮乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４
μＭ、Ｈｙｄｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：緩衝液Ａ：５０ｍＭのトリエ
チル酢酸アンモニウム水溶液；緩衝液Ｂ：５０ｍＭトリエチル酢酸アンモニウムのＣＨ_３
ＣＮ溶液、勾配：３０分にわたりＢが０～３０％、流速２４ｍＬ／分）により精製し、化
合物３３（２４．５ｍｇ）を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μＭ、Ｈｙｄ
ｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、緩衝液Ａ：０．１％ギ酸水溶液緩衝液Ｂ：０．１％
ギ酸のＭｅＣＮ溶液；流速：１５ｍＬ／分、勾配３０分で緩衝液Ｂが０～３０％）により
、化合物３３を更に精製し、化合物３３（トリエチルアンモニウム塩）（１６．３ｍｇ）
を得た。

化合物３３のナトリウム塩交換：
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８、２００－４００（５ｍＬ、Ｈ形）をビーカーに添加し、脱イ
オン水（３０ｍＬ）で洗浄した。樹脂に、脱イオン水中の１５％ Ｈ_２ＳＯ_４を添加し、
混合物を穏やかに５分間撹拌してデカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％ Ｈ_２ＳＯ
_４脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄し（少なくとも４カ
ラム体積）、次いで、樹脂が中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻
し、１５％ ＮａＯＨの脱イオン水溶液を添加し、混合物を穏やかに５分間撹拌してデカ
ントした。樹脂をカラムに移し、１５％ ＮａＯＨ水溶液（少なくとも４カラム体積）で
洗浄して、次いで中性となるまで脱イオン水で洗浄した。化合物３３（トリエチルアンモ
ニウム塩）（１６．３ｍｇ）を最小量の脱イオン水に溶解させ、カラム上部に添加し、脱
イオン水にて溶出した。画分をプールして凍結乾燥し、白色固体として化合物３３（ナト
リウム塩）（１５．４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８
．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１
Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），５．２０－５．３６（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ）
，４．３０－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．０６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．
９０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：
δ４．２３（アミデート），－１．３２（ホスフェート）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７９ＭＨ
ｚ，Ｄ２Ｏ）：δ－２０１．９５８（ｍ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／
ｚ：６８７．７０［Ｍ－１］_－。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

生物学的実施例
インビトロ・アッセイ
ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイは、トリチウム標識された２’，３’ｃＧＡＭＰ
（環状（グアノシン－（２’→５’）－モノホスフェート－アデノシン－（３’→５’）
－モノホスフェート）の、ビオチン化ＳＴＩＮＧタンパク質への置換を測定する。４つの
膜貫通ドメインを欠いており、２３２位にＲを有する（Ｈ２３２Ｒ）Ｑ８６ＷＶ６の残基
１３９－３７９を含む可溶化態様の組み替えＳＴＩＮＧを、Ｅ．ｃｏｌｉで発現させた。
集団について対立遺伝子頻度が５８％であることに基づき、Ｈ２３２Ｒは、野生型である
と考えられる（Ｙｉ，ｅｔ．ａｌ．，「Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙ
ｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＳＴＩＮＧ ｃａｎ ａｆｆｅｃｔ ｉｎｎａ
ｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅｓ」ＰＬＯＳ ＯＮＥ．２０１３，８（１０），ｅ７７８４６）。ＳＴＩＮＧコンスト
ラクトは、Ｎ末端にＨＩＳタグを有しており、それに続き、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位
及びＡＶＩタグを有しており、ＢｉｒＡビオチンリガーゼによる選択的ビオチン化を可能
にする（Ｂｅｃｋｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｍｉｎｉｍａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｕｂ
ｓｔｒａｔｅ ｉｎ ｂｉｏｔｉｎ ｈｏｌｏｅｎｚｙｍｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ－ｃ
ａｔａｌｙｚｅｄ ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ．（１９９９）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ８，９２１－９２９）。精製後、かつビオチン化の前に、ＨＩＳタグを切断さ
せる。

８ｎＭの［^３Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭＰ及び４０ｎＭビオチン－ＳＴＩＮＧタンパク
質をアッセイバッファー［２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５－０６０－Ｃ１
）ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｓ５１５０）、０．５ｍｇ／ｍＬ
ＢＳＡ（Ｇｉｂｃｏ １５２６０－０３７）、０．００１％Ｔｗｅｅｎ－２０（Ｓｉｇｍ
ａ Ｐ７９４９）、分子生物学グレードの水（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４６－０００－ＣＭ）］
に加えることによって、ウェルあたりの合計体積８μＬで、１５３６ウェルプレートでア
ッセイを行った。試験化合物（８０ｎＬ）を、アコースティックディスペンサー（ＥＤＣ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて１００％ＤＭＳＯに加え、最終アッセイ濃度を１％Ｄ
ＭＳＯとした。プレートを１分間遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。最後
に、（２μＬ）ポリスチレンストレプトアビジンＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
ＲＰＮＱ０３０６）を加え、プレートを密封し、室温で１分間遠心分離した。プレート
を２時間暗所で適応させ、プレート当たり１２分間ＶｉｅｗＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌ
ｍｅｒ）で読み取った。［^３Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭＰに関する飽和結合曲線は、ＳＴ
ＩＮＧに対する結合について、天然リガンドについて報告されている値に匹敵する３．６
±０．３ｎＭのＫ_Ｄを示した（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭ
Ｐ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｍｉｘｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ ｌｉｎｋａｇ
ｅｓ ｉｓ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ
ｆｏｒ ＳＴＩＮＧ。

環状ジ－ＧＭＰを含む他の天然リガンドもまた、予想される範囲内で、このアッセイに
おいて値を返した。参照化合物はｃＧＡＭＰであり、結果は、阻害率及びＩＣ_５０値とし
て報告される。マウスＳＴＩＮＧに対する結合は、Ｑ３ＴＢＴ３の残基１３８－３７８を
含有する上述のものと類似のコンストラクトを使用した。

完全長ヒトＳＴＩＮＧ結合アッセイ
２３２位にＲを有し（Ｈ２３２Ｒ）、Ｎ末端に６ＨＩＳタグを有し、それに続きＦＬＡ
Ｇタグ、ＴＥＶプロテアーゼ開裂部位及びビオチン化のためのＡＶＩタグを有する、Ｑ８
６ＷＶ６の残基１－３７９由来のヒトＳＴＩＮＧを、ＨＥＫ２９３－ＥＸＰＩ細胞内で組
換え発現した。これらの細胞から精製膜を調製し、ＳＴＩＮＧ発現を確認し、免疫ブロッ
トにより定量した。Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルアッセイプレート中でＳＴＩＮＧ含有
膜を試験化合物と合わせ、ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイに使用したのと同じアッセイ
バッファー中、室温で１時間インキュベートした。次に、［^３Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭ
Ｐを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。反応物を予め洗浄したＰａｌ
ｌ ５０７３フィルタープレートに移し、各ウェルを５０μＬのアッセイバッファーで３
回洗浄した。フィルタープレートを５０℃で１時間乾燥させた。各ウェルに、１０μＬの
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔシンチレーション流体を加え、プレートを密封し、ウェル当たり１
分間ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。°

ＳＴＩＮＧ ＳＰＲ結合アッセイ
化合物を、Ｓ２００ ｂｉａｃｏｒｅ ＳＰＲ装置（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で
分析した。Ｅ．ｃｏｌｉで産生した切断型ＳＴＩＮＧタンパク質を、ビオチン捕捉（ＧＥ
Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃ＢＲ１００５３１）を介して、一連のＳストレプトアビジンチ
ップ上に固定した。化合物を、実施バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１
５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％Ｐ２０、１ｍＭ ＴＥＣＥＰ）中、１００ｕＭ～０．
１９５ｕＭまで１：２希釈でスクリーニングした。１：１結合モデルを用いて定常状態の
親和性及び動態評価を行った（ＳＴＩＮＧはダイマーとして処理した）。実験パラメータ
は以下のとおりであった。ＩＦＭ化合物については６０秒オン、３００秒オフ、環状ジ－
ＧＭＰ（６０秒オン／６０秒オフ）、チオール異性体１（６０秒オン／３００秒オフ）、
及びｃＧＡＭＰ（６０秒オン／１２００秒オフ）、流速５０μＬ／ｍｉｎ及び２５℃、４
０Ｈｚでのデータ収集。

ＳＴＩＮＧヒト細胞レポーターアッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）により
誘導可能なＳＥＡＰレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、ヒトＴＨＰ１
単球細胞株由来のＴＨＰ１－ＩＳＧ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，カタログ番号ｔｈｐ－ｉ
ｓｇ）において評価される。ＴＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞は、５つのインターフェロ
ン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で、分泌型
胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を発現する。結果として、Ｔ
ＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞により、ＳＥＡＰ活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリ
ングすることが可能になる。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導性ＳＥＡＰのレベルは、アルカ
リホスファターゼ検出培地、ＳＥＡＰ検出試薬によって容易に評価される。これらの細胞
は、ゼオシン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを
使用した。アッセイを行うために、６０，０００個の細胞を、白色で底が不透明の組織培
養処理された３８４ウェルプレートに３０μＬ／ウェルで分配した。

試験化合物を１０μＬの体積で添加した（最終濃度１％ＤＭＳＯ）。最初に化合物を１
００％ＤＭＳＯ中で調製し、中間希釈プレート上にスポットし、その後、移す前に培地で
希釈した。アッセイを３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした後、プレートを
１２００ｒｐｍ（１２０ｘｇ）で５分間遠心分離した。最後のインキュベートの後、９０
μＬのアルカリホスファターゼ検出培地を新しい３８４ウェル透明プレートの各ウェルに
加え、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを使用して、１０μＬの細胞上清をアッセイプレートから新し
いアルカリホスファターゼ検出培地プレートに移し、４回混合した。プレートを室温で２
０分間インキュベートした後、６５５ｎｍでの吸光度をＴｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ ２で
測定した。

ＳＴＩＮＧマウス細胞レポーターアッセイ
マウスＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、インターフェロン誘導性Ｌｕｃｉａルシフ
ェラーゼレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、マウスＲＡＷ－２６４．
７マクロファージ細胞株由来のＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ
番号ｒａｗｌ－ｉｓｇ）において評価される。ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞は、５つのインタ
ーフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で
、分泌型ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する。結果として、ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ
細胞により、ルシフェラーゼの活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリングすることが可
能になる。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導によるルシフェラーゼのレベルは、ルシフェラー
ゼ検出試薬ＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）を用いて容易に評価される。これらの細胞は、
ゼオシン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを使用
する。アッセイを行うために、１００，０００個の細胞を、組織培養処理された透明で底
が平らな９６ウェルプレートに９０μＬ／ウェルで分配した。試験化合物を１０μＬの体
積で添加した。このアッセイを、３７℃、５％ＣＯ２で、２４時間及び４８時間インキュ
ベートした。インキュベート後、アッセイプレートから２０μＬの細胞上清を新しい９６
ウェル白色プレートに移し、５０ｕＬのＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ基質を加えた。プレートを
インキュベートし、室温で５分間振盪した後、０．１秒の積分時間で発光をＥｎＶｉｓｉ
ｏｎ ２１０４で読み取った。

ヒトインターフェロン－β誘導アッセイ
ＴＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞を使用して、ＳＴＩＮＧ経路活性化後の培養上清への
ＩＦＮ－βの分泌を測定する。アッセイを行うために、抗ＩＮＦ－β捕捉抗体を９６ウェ
ルＭｕｌｔｉＡｒｒａｙプレート（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）上にコー
ティングした。１時間のインキュベート後、プレートを洗浄し、このコーティングされた
プレート内で、ＳＴＩＮＧヒト細胞レポーターアッセイプレート由来の５０μＬの上清又
はＩＦＮ－β標準を、Ｓｕｌｆｏｔａｇを付加した２０μＬの共役検出抗体と混合した。
プレートをインキュベートし、２時間振盪し、洗浄し、読み取りバッファーを加えた。電
気化学発光をＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒで測定した。

ＳＴＩＮＧ細胞シグナル伝達経路の評価
ＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、ホスホ－ＳＴＩＮＧ（Ｓ３６６）、ホスホ－ＴＢ
Ｋ１（Ｓ１７２）及びホスホ－ＩＲＦ３（Ｓ３９６）のウェスタンブロットによって、Ｔ
ＨＰ１ ＢＬＵＥ ＩＳＧ細胞において測定された。簡潔に述べると、９０μＬのヌクレ
オフェクション（商標）バッファー中の５万個の細胞を、１０μＬの試験化合物と混合し
た。これらの混合物を、Ａｍａｘａ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（Ｌｏｎｚａ）上でプロ
グラムＶ－００１を用いてエレクトロポレーションした。細胞を新鮮な培地を入れた１２
ウェルプレートに移し、３７℃、５％ＣＯ_２で１時間回復させた。次いで、細胞を冷ＨＢ
ＳＳで洗浄し、ＲＩＰＡバッファーに溶解させた。サンプルは、総タンパク質を正規化し
、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅサンプルバッファー又はＬＤＳローディングバッファーの
いずれかで希釈した。サンプルを９５℃で５分間加熱変性した後、ＰｅｇｇｙＳｕｅ（Ｐ
ｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を使用してホスホ－及び総ＳＴＩＮＧ及びＩＲＦ３を測定し
、一方、ＮｕＰＡＧＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）システムを使用してＴＢＫ１を測定した
。データを、Ｃｏｍｐａｓｓ又はＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｇｓｅｙソフトウェアを使用してそ
れぞれ分析した。

ＳＴＩＮＧインビボ活性
全ての試験において、雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスはＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ
ｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から得て、６～８週齢になり、体重が約２０ｇになっ
たときに使用した。全ての動物を、実験での使用前に最低５日間、あらゆる輸送関連スト
レスから順応及び回復させた。逆浸透処理し塩素を添加した水及び食品照射された餌（Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｕｔｏｃｌａｖａｂｌｅ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ５０１０、
Ｌａｂ Ｄｉｅｔ）を不断給餌で与え、動物を１２時間の明暗サイクルに維持した。使用
前にケージ及び床敷きをオートクレーブ処理し、毎週交換した。全ての実験は、Ｔｈｅ
Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ａｎｉｍａｌｓに従って行い、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ
ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒ＆Ｄ（Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈｏｕｓｅ，ＰＡ）により承認された。各実験群には、８匹のマウスが含まれていた。
５００，０００個のＣＴ２６結腸癌腫瘍細胞をＢａｌｂ／ｃマウスに皮下移植し、腫瘍を
１００～３００ｍｍ^３に成長させることによって、マウスＣＴ２６腫瘍モデルにおけるイ
ンビボ有効性を決定した。化合物を、リン酸緩衝生理食塩水中で、１回の注入当たり０．
１ｍＬの体積で配合し、腫瘍内注射した。約３日おきに０．０５ｍｇ、合計３回用量をマ
ウスに投与した。次式：（（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ））^＊１００（全ての対照動物が試験下にあ
る場合）により、対照腫瘍体積（Ｃ）に対する、治療した腫瘍体積（Ｔ）のサイズの減少
によって計算される腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）として、有効性を評価した。治癒は、最後
の用量を投与した後に、１０腫瘍体積倍加時間（ＴＶＤＴ）を測定可能な腫瘍が検出され
なかった動物の数であると定義された。得られたデータを表３に示す。

ＮＤ：実施せず

インビボ活性の測定
ＭＣ３８細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスに移植し、又はＣＴ２６細胞をＢａｌｂ／ｃマウ
スの右横腹に移植し、腫瘍を約１００～２００ｍｍ^３のサイズとすることにより、動物モ
デルにおける活性を評価することができる。腫瘍には、ビヒクル（ＰＢＳ若しくはＨＢＳ
Ｓ）を注射することができ、又は、試験化合物を１回の注射当たり１００μＬの体積で腫
瘍内に注射することができる。各治療群は７～８匹のマウスを有することができ、治療は
３日毎に、合計３用量（ｑ３ｄ×３）で投与することができる。腫瘍のサイズをノギスで
測定することができ、推定される腫瘍重量を、以下の式を用いて計算することができる：
腫瘍重量＝ｗ_２（ｌ）／２（式中、ｗは幅であり、ｌは長さ（ミリメートル）である）。
効能は増殖抑制率（％ＴＧＩ）、及びまた、各群における「治癒」の数の両方により測定
することができる。％ＴＧＩは、全ての対照動物が依然として研究中であるときに、対照
腫瘍体積（Ｃ）に対する治療腫瘍体積（Ｔ）の、サイズ減少割合として、以下の式：（（
Ｃ－Ｔ）／（Ｃ－開始サイズ））^＊１００に従い計算することができる。治癒は、最後の
用量を投与した後に、１０腫瘍体積倍加時間（ＴＶＤＴ）を測定可能な腫瘍が検出されな
かった動物の数であると定義することができる。

生物学的実施例２：
ＳＴＩＮＧ初代ヒトＰＢＭＣサイトカイン誘導アッセイ
ヒト全血由来の初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）においてヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴ
ニスト活性を評価する。１パイント（約４２０ｍＬ）の新鮮なドナー血液（ＡｌｌＣｅｌ
ｌｓ Ｉｎｃ．（Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ））を、リンパ球分離培地（１．０７７～１．０
８０ｇ／ｍＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））上に層状に配置し、次いで
、破壊することなく、室温、５００ｇで２０分間遠心分離する。血清とリンパ球分離培地
との間の界面で集めたＰＢＭＣを採取し、洗浄し、次いで計測する。ＰＢＭＣは、Ｂ細胞
、Ｔ細胞などのリンパ球及び単球のサブタイプから構成され、文献において、これらのサ
ブタイプは、異なるレベルのＳＴＩＮＧタンパク質を発現するとして特徴付けられている
。２’３’－ｃＧＡＭＰなどのＳＴＩＮＧアゴニストに応答して、これらの細胞が活性化
され、様々な炎症性及び抗ウイルス性サイトカインの発現が誘導される。また、ＳＴＩＮ
Ｇアゴニストで刺激すると、これらの細胞は、活性化マーカーを上方調節する。サイトカ
イン誘導レベルは、ＥＬＩＳＡ、Ｌｕｍｉｎｅｘ及びＭＳＤを含む様々な方法によって測
定することができる。活性化マーカーの上方調節のレベルは、フローサイトメトリーによ
って測定することができる。

アッセイを行うために、１，０００，０００個の細胞を、組織培養処理された底が平ら
な９６ウェルプレートに２２５μＬ／ウェルで分配した。試験化合物を、１０倍濃度で、
２５μＬの体積で添加した。一部の化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、これらの化合物
を投与する培養物におけるＤＭＳＯの最終濃度は１％とした。このアッセイを、３７℃、
５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートした。プレートの底部の細胞を乱さないように２０
０μＬの上清を採取し、次いで、Ｌｕｍｉｎｅｘ測定の時間まで－２０℃にて凍結させた
。ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ ＭＡＰ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ
Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄ Ｐａｎｅｌ－Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ
Ａｓｓａｙ ｋｉｔからのＧ－ＣＳＦ、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６
、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２（ｐ４０）、ＩＬ－１２（ｐ７０）、ＴＮＦα、及びＭＩＬＬ
ＩＰＬＥＸ ＭＡＰ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅ
ｔｉｃ Ｂｅａｄ Ｐａｎｅｌ ＩＶキット（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ビレリカ、
ＭＡ）からのＩＦＮβ１検体を用い、製造業者のプロトコルに従って、Ｌｕｍｉｎｅｘア
ッセイを行った。サイトカイン誘導は、Ｌｕｍｉｎｅｘ ＦｌｅｘＭＡＰ ３Ｄ（登録商
標）装置（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ラドノール、ＰＡ））を使用して
測定した。収集されたＬｕｍｉｎｅｘデータの分析は、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ Ａｎａｌｙ
ｓｔソフトウェア（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して行った。

ＳＴＩＮＧ活性化された初代ヒトＰＢＭＣからの馴化培地を使用したＰＨＨ細胞におけ
るＨＢＶウイルスの抑制
初代ヒト肝細胞は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染し得るものであり、感染中は、ＥＬＩＳＡ
によって検出可能なＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇなどのウイルスタンパク質を産生する。エ
ンテカビルなどの化合物による治療処置は、ＨＢＶ複製を抑制することができ、この抑制
は、ウイルスタンパク質の産生の減少によって評価することができる。（細胞数）４×１
０^５個／ウェルの初代ヒト肝細胞（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎ、ウェストベリー、Ｎ
Ｙ）を、５００μＬ／ウェルの組織培養処理された底が平らな２４ウェルプレートに分配
した。２４時間後、細胞を３０～７５ｍｏｉのＨＢＶに感染させた。翌日、ＰＨＨを３回
洗浄し、新鮮な維持培地を細胞に添加した。同時に、ＰＢＭＣを、上述のとおり単離した
。ＰＢＭＣを刺激するために、１０，０００，０００個の細胞を、組織培養物処理された
底が平らな２４ウェルプレートに４００μＬ／ウェルで分配した。試験化合物を体積１０
０μＬで添加した後、培養物を３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートした。上清
を回収した。フローサイトメトリーを使用して、活性化マーカーのアップレギュレーショ
ンについて細胞を測定した。簡潔に述べると、細胞を、ＣＤ５６、ＣＤ１９、ＣＤ３、Ｃ
Ｄ８ａ、ＣＤ１４、ＣＤ６９、ＣＤ５４、ＣＤ１６１、ＣＤ４及びＣＤ８０を対象とする
蛍光標識抗体で染色した。Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーター（Ｔｈｅｒｍｏ
Ｆｉｓｈｅｒ、カールスバッド、ＣＡ）でサンプルを分析した。

刺激したＰＢＭＣ培養物から、上述のとおり、Ｌｕｍｉｎｅｘによるサイトカイン検出
のために上清の一部を確保した。残りの上清を半分に分割し、アッセイのｄ８で使用する
ために１つのアリコートを４℃で保存した。上清の他のアリコートを２ＸＰＨＨ培地で１
：１に希釈した後、ｄ４感染したＰＨＨ細胞に添加した。９６時間後、使用済み培地を交
換し、上清に、２ＸＰＨＨ培地を添加し１：１希釈した。この時点で、ＨＢｓＡｇ ＥＬ
ＩＳＡキット（Ｗａｎｔａｉ Ｂｉｏ ｐｈａｒｍ、北京、中国）を使用してＨＢｓＡｇ
の仮測定を行った。９６時間後、培地を回収し、ＨＢｓＡｇを測定した。

表４：ＣＤＮ化合物で刺激したＰＢＭＣ培養におけるサイトカインの誘導倍率。誘導倍
率は、約２０μＭの化合物で４８時間後に誘導されたサイトカインの濃度を測定し、次い
で、ＰＢＳでインキュベートした細胞のサイトカイン産生のベースラインレベルで割るこ
とによって計算される。データは、３つの実験にわたる複数のドナーの平均である。ｎｔ
＝試験せず。

表５：より高濃度のＣＤＮ化合物で刺激したＰＢＭＣ培養におけるサイトカインの誘導
倍率。誘導倍率は、指定の濃度の化合物で４８時間後に誘導されたサイトカインの濃度を
測定し、次いで、ＰＢＳで誘導された細胞のサイトカイン産生のベースラインレベルで割
ることによって計算される。データは、３つの実験にわたる複数のドナーの平均である。
ｎｔ＝試験せず。

表６．ＣＤＮで刺激されたＰＢＭＣからの馴化培地は、ＨＢＶ感染したＰＨＨ細胞のウ
イルス負荷を抑制することができる。ＰＢＭＣを、記載のＣＤＮを用いて２０、４、０．
８μＭで４８時間刺激した。上澄み液を新鮮な培地と１：１の比率で混合した後、ＨＢＶ
感染したＰＨＨ細胞に添加した。ＨＢｓＡｇ産生は、８日後に測定した。データは、２人
の独立したドナーの平均である。

表７．ＣＤＮはＰＢＭＣを活性化する。ＰＢＭＣを２０μＭのＣＤＮで４８時間刺激し
た。細胞を、単球上のＣＤ５４のアップレギュレーションについて、フローサイトメトリ
ーによって評価した。平均蛍光強度の増加倍率は、休止細胞のレベルに対して計算した。
データは、２人の独立したドナーの平均である。

上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するも
のであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれ
る全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。

上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）の化合物

［式中、
ＲはＣＨ _２ 又はＯであり、
Ｒ _１Ｂ は水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
Ｒ _１Ｃ は、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ _３ ^－ からなる群から選択され、
Ｒ _２Ｂ は水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロであり、
Ｒ _２Ｃ は、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ _３ ^－ からなる群から選択され、
Ｂ _１ は、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７、及びｂ８からなる群から選択され、

Ｗは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
Ｙは－ＣＨ _２ －、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｚは－ＣＨ _２ －、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
いずれの場合でも、Ｘ及びＹの１つのみがＮＨであり、Ｗ及びＺの１つのみがＮＨであり、
かつ、ＲがＣＨ _２ であり、Ｂ _１ がｂ６又はｂ７から選択される場合、Ｒ _２Ｂ はフルオロ又はヒドロキシ以外であり、
更に、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれＯであり、Ｒ _１Ｂ 及びＲ _２Ｂ はそれぞれヒドロキシであり、Ｂ _１ はｂ１であり、かつＲ _１Ｂ 及びＲ _２Ｂ はそれぞれヒドロキシである化合物以外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
［２］ Ｂ _１ が、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。

［３］ ＷがＯであり、Ｂ _１ が、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。

［４］ Ｂ _１ がｂ６である、上記［３］に記載の化合物。

［５］ ＷがＮＨであり、Ｂ _１ が、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。

［６］ Ｂ _１ がｂ６である、上記［５］に記載の化合物。

［７］ ＲがＣＨ _２ であり、Ｂ _１ が、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。

［８］ Ｗ及びＸが－Ｏ－であり、Ｂ _１ がｂ６である場合、Ｒ _２Ｂ がフルオロ又はヒドロキシ以外である、上記［７］に記載の化合物。
［９］ ＲがＯであり、Ｂ _１ が、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。

［１０］ 化合物１～３３

からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態。
［１１］ 上記［１］～［１０］に記載の化合物、並びに医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つを含む医薬組成物。
［１２］ 前記組成物が、固体の経口投与形態である、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］ 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１４］ ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に治療有効量の上記［１］に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［１５］ 疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記疾患、症候群又は状態が、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるものであり、前記治療を必要とする対象に治療有効量の上記［１］に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［１６］ 前記疾患、症候群又は状態が、癌である、上記［１５］に記載の方法。
［１７］ 前記癌が、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される、上記［１６］に記載の方法。
［１８］ 前記疾患、症候群、又は状態がウイルス感染である、上記［１５］に記載の方法。
［１９］ 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［１８］に記載の方法。
［２０］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の上記［８］に記載の組成物を投与することを含む、方法。
［２１］ 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［２０］に記載の方法。
［２２］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状態を治療するための医薬を調製するための、上記［１］に記載の化合物の使用。
［２３］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状態を治療する方法において使用するための、上記［１］に記載の化合物の使用。

Claims (23)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   ［式中、
   ＲはＣＨ_２又はＯであり、
   Ｒ_１Ｂは水素、ヒドロキシ、又はフルオロであり、
   Ｒ_１Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
   Ｒ_２Ｂは水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロであり、
   Ｒ_２Ｃは、ヒドロキシ、チオール、及びＢＨ_３ ^－からなる群から選択され、
   Ｂ_１は、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７、及びｂ８からなる群から選択
   され、
   

   

   Ｗは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
   Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
   Ｙは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
   Ｚは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
   いずれの場合でも、Ｘ及びＹの１つのみがＮＨであり、Ｗ及びＺの１つのみがＮＨであ
   り、
   かつ、ＲがＣＨ_２であり、Ｂ_１がｂ６又はｂ７から選択される場合、Ｒ_２Ｂはフルオロ
   又はヒドロキシ以外であり、
   更に、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれＯであり、Ｒ_１Ｂ及びＲ
   _２Ｂはそれぞれヒドロキシであり、Ｂ_１はｂ１であり、かつＲ_１Ｂ及びＲ_２Ｂはそれぞれ
   ヒドロキシである化合物以外である］
   又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
2. Ｂ_１が、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、及びｂ８からなる群から選択される
   、請求項１に記載の化合物。
   

   
3. ＷがＯであり、Ｂ_１が、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ６、及びｂ８からなる群から選
   択される、請求項１に記載の化合物。
   

   
4. Ｂ_１がｂ６である、請求項３に記載の化合物。
   

   
5. ＷがＮＨであり、Ｂ_１が、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ６、及びｂ８からなる群から
   選択される、請求項１に記載の化合物。
   

   
6. Ｂ_１がｂ６である、請求項５に記載の化合物。
   

   
7. ＲがＣＨ_２であり、Ｂ_１が、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、及びｂ８からな
   る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
   

   
8. Ｗ及びＸが－Ｏ－であり、Ｂ_１がｂ６である場合、Ｒ_２Ｂがフルオロ又はヒドロキシ以
   外である、請求項７に記載の化合物。
9. ＲがＯであり、Ｂ_１が、環ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、及びｂ８からなる群
   から選択される、請求項１に記載の化合物。
   

   
10. 化合物１～３３
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩
    形態。
11. 請求項１～１０に記載の化合物、並びに医薬的に許容される担体、医薬的に許容される
    賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つを含む医薬組成物。
12. 前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項１１に記載の医薬
    組成物。
14. ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治
    療を必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法
    。
15. 疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記疾患、症候群又は状態が、ＳＴＩ
    ＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるものであり、前記治療を必要とする対象に治
    療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
16. 前記疾患、症候群又は状態が、癌である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記癌が、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択さ
    れる、請求項１６に記載の方法。
18. 前記疾患、症候群、又は状態がウイルス感染である、請求項１５に記載の方法。
19. 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項１８に記載の方法。
20. ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選
    択される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、
    治療有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
21. 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項２０に記載の方法。
22. ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選
    択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状
    態を治療するための医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
23. ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選
    択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状
    態を治療する方法において使用するための、請求項１に記載の化合物の使用。