JP2022129646A - メマンチンを製造する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、爆発や火災のおそれのない、緩和な条件で安全に、しかも後処理が困難な廃棄物が発生することのない、環境にやさしい１，３－ジメチルアダマンタンの製造法方法を提供すること。また、緩和な条件で安全で、有害な臭素等を使用しないメマンチン塩酸塩の製造法を提供することにある。【解決手段】本発明は、ロジウム及び白金を、ポリシラン及びアルミナの複合担体に担持したロジウム－白金合金ナノ粒子触媒の存在下、アセナフテンの水素化反応により、デカヒドロアセナフテンを製造（工程Ａ）し、デカヒドロアセナフテンをイオン液体中、異性化反応により１，３－ジメチルアダマンタンを製造（工程Ｂ）し、１，３－ジメチルアダマンタンをニトロ化反応により、１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを製造（工程Ｃ）し、得られた１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを、ポリシラン、白金、活性炭及びリン酸カルシウムからなる固定化白金触媒の存在下、水素化反応により、メマンチンを製造する（工程Ｄ）。また、前記工程（工程Ａ）、（工程Ｂ）、（工程Ｃ）及び（工程Ｄ）の少なくとも１つをフロー合成で行う。【選択図】なし

Description

本発明は、メマンチン及びその合成中間体である１，３－ジメチルアダマンタンを製造する方法、並びにこれらをフロー反応にて製造する方法に関する。

メマンチン塩酸塩は、ＮＭＤＡ（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸）型グルタミン酸受容体の非競合的拮抗薬で、中等度及び高度アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制の適用を有し、本邦で広く使用されている。

メマンチン塩酸塩及び１，３－ジメチルアダマンタンの合成については、従来、種々の検討が行われている。
成瀬らは、ルテニウム又はロジウム触媒を用い、８０～２００℃でアセナフテンの核還元反応によりパーヒドロアセナフテン（デカヒドロアセナフテン）を製造し（特許文献１）、次いでこれをジクロロエタン中で、塩化アルミニウムの存在下、異性化反応に付すことで、１，３－ジメチルアダマンタンを製造する方法を報告している（特許文献２）。特許文献１では、高温、高圧下で水素化反応を行うことから、爆発や火災のおそれがあり、特許文献２では、塩化アルミニウム由来の廃棄物が発生する等の問題を有していた。１，３－ジメチルアダマンタンからメマンチンに至る工程としては、特許文献３では、１
－ブロモ－３，５－ジメチルアダマンタンを経由して、メマンチンを得ている。この製法では有害な臭素を使用する必要がある。
臭素を使用しない方法として、特許文献４は、１，３－ジメチルアダマンタンに硫酸、硝酸を作用させた後、ホルムアミドを作用させ、Ｎ－ホルミル－１－アミノ－３，５－ジメチルアダマンタンを得、塩酸を用いてメマンチン塩酸塩を製造することを報告している。
また、特許文献５は、１，３－ジメチルアダマンタンをニトロ化し、得られた１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを弱酸存在下で、鉄粉を還元剤とし、還元することでメマンチンを得る方法を報告している。

ところで、最近、原材料の投入から生産物の取り出しまでを連続的に行う連続生産が医薬品の分野においても注目されており、すでに製剤化工程は実用化が進んでいる。また原薬合成の工程も盛んに研究報告がなされており、原料を反応容器に投入し反応後に生成物として取り出すバッチ反応ではなく、反応容器の中を一方向に流通させ原料の投入と生成物の取り出しを同時に行うフロー反応は連続生産と相性が良く、効率的に必要な量を必要な分だけ合成できるため省エネルギー、省廃棄物が期待されている。
例えば、特許文献６では、連続フロー反応を利用した胆汁酸誘導体の製造方法を報告している。
メマンチン塩酸塩の合成方法に関し、本発明者らの知りうる限りにおいて、フロー反応で製造したとの報告はなされていない。

特開昭６２－２６５２３８号 特開昭６３－１５９３３０号 国際公開第２００８／６２４７２号 特許第５４９９０１６号公報 中国特許公開第１０６１８７７８１号 特開２０２０－５１６７００号

本発明の課題は、爆発や火災のおそれのない、緩和な条件で安全に、しかも後処理が困難な廃棄物が発生することのない、環境にやさしい１，３－ジメチルアダマンタンの製造法を提供することにある。また、緩和な条件で安全で、有害な臭素等を使用しないメマンチン塩酸塩の製造法を提供することにある。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、ロジウム及び白金を、ポリシラン及びアルミナの複合担体に担持したロジウム－白金合金ナノ粒子触媒の存在下、アセナフテンの水素化反応により、デカヒドロアセナフテンを製造すること（工程Ａ）を特徴とする。
また、本発明は、デカヒドロアセナフテンをイオン液体中、異性化反応により１，３－ジメチルアダマンタンを製造すること（工程Ｂ）を特徴とする。
また、本発明は、１，３－ジメチルアダマンタンをニトロ化反応により、１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを製造（工程Ｃ）し、得られた１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを、ポリシラン、白金、活性炭及びリン酸カルシウムからなる固定化白金触媒の存在下、水素化反応により、メマンチンを製造すること（工程Ｄ）を特徴とする。
さらにまた本発明は、前記（工程Ａ）、（工程Ｂ）、（工程Ｃ）及び（工程Ｄ）の少なくとも１つがフロー反応反応で行うことを特徴とする。

本発明は、緩和な条件で安全に、しかも後処理が困難な廃棄物が発生することのない、環境にやさしい方法で、１，３－ジメチルアダマンタンを製造できる。また、緩和な条件で安全で、有害な臭素等を使用しないでメマンチン塩酸塩を製造できる。

本発明を更に詳細に説明する。
（１）本発明は、以下の（工程Ａ）及び（工程Ｂ）を含む１，３－ジメチルアダマンタンの製造方法に関する。
（工程Ａ）ロジウム及び白金を、ポリシラン及びアルミナの複合担体に担持したロジウム－白金合金ナノ粒子触媒の存在下、アセナフテンの水素化反応により、デカヒドロアセナフテンを製造する工程、
（工程Ｂ）デカヒドロアセナフテンを異性化反応により１，３－ジメチルアダマンタンを製造する工程。
（２）また本発明は、（工程Ａ）のポリシランが、ポリジメチルシランである上記（１）記載の製造方法に関する。
（３）また本発明は、（工程Ｂ）の異性化反応が、ルイス酸の存在下に行われる上記（１）又は（２）記載の製造方法に関する。
（４）また本発明は、ルイス酸が塩化アルミニウムである上記（３）記載の製造方法に関する。
（５）また本発明は、（工程Ｂ）の異性化反応が、イオン液体中で行われる上記（１）～（４）の何れか１項記載の製造方法に関する。
（６）また本発明は、イオン液体が、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムクロリドである上記（５）記載の製造方法に関する。
（７）また本発明は、（工程Ａ）及び（工程Ｂ）の少なくとも１つがフロー反応で行われる上記（１）～（６）の何れか１項記載の製造方法に関する。
（８）また本発明は、以下の（工程Ａ）、（工程Ｂ）、（工程Ｃ）及び（工程Ｄ）を含むメマンチンの製造方法に関する。
（工程Ａ）ロジウム及び白金を、ポリシラン及びアルミナの複合担体に担持したロジウム－白金合金ナノ粒子触媒の存在下、アセナフテンの水素化反応により、デカヒドロアセナフテンを製造する工程、
（工程Ｂ）デカヒドロアセナフテンを、異性化反応により１，３－ジメチルアダマンタンを製造する工程、
（工程Ｃ）１，３－ジメチルアダマンタンをニトロ化反応により、１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを製造する工程、
（工程Ｄ）１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを、ポリシラン、白金、活性炭及びリン酸カルシウムからなる固定化白金触媒の存在下、水素化反応により、メマンチンを製造する工程。
（９）また本発明は、（工程Ａ）のポリシランが、ポリジメチルシランである上記（８）記載の製造方法に関する。
（１０）また本発明は、（工程Ｂ）の異性化反応が、ルイス酸の存在下に行われる上記（８）又は（９）記載の製造方法に関する。
（１１）また本発明は、ルイス酸が塩化アルミニウムである上記（１０）記載の製造方法に関する。
（１２）また本発明は、（工程Ｂ）の異性化反応が、イオン液体中で行われる上記（８）～（１１）の何れか１項記載の製造方法に関する。
（１３）また本発明は、イオン液体が、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムクロリドである上記（１２）記載の製造方法に関する。
（１４）また本発明は、（工程Ｃ）のニトロ化反応を、Ｎ－ヒドロキシテトラクロロフタルイミド、硝酸、酢酸を用いて行う上記（８）～（１３）の何れか１項に記載の製造方法に関する。
（１５）また本発明は、（工程Ｄ）のポリシランが、ポリジメチルシランである上記（８）～（１４）の何れか１項記載の製造方法に関する。
（１６）さらにまた本発明は、工程（工程Ａ）、（工程Ｂ）、（工程Ｃ）及び（工程Ｄ）の少なくとも１つがフロー反応で行われる上記（８）～（１５）の何れか１項記載の製造方法に関する。

次に、（工程Ａ）、（工程Ｂ）、（工程Ｃ）及び（工程Ｄ）について、更に詳細に説明する。
（工程Ａ）
＜バッチ反応＞
アセナフテンを有機溶媒中、ロジウム及び白金を、ポリシラン及びアルミナの複合担体に担持したロジウム－白金合金ナノ粒子触媒の存在下、水素化反応に付すことにより行われる。
有機溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン等の鎖状炭化水素溶媒、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、デカヒドロアセナフテン、１，３－ジメチルアダマンタン等の環状炭化水素溶媒が挙げられ、好ましくはオクタンが挙げられる。
ポリシランとしては、ポリジメチルシラン、ポリジフェニルシラン等が挙げられ、好ましくはポリジメチルシランが挙げられる。
ロジウム及び白金を、ポリシラン及びアルミナの複合担体に担持したロジウム－白金合金ナノ粒子触媒としては、Ｒｈ－Ｐｔ／（ＤＭＰＳｉ－Ａｌ_２Ｏ_３）が挙げられる。
Ｒｈ－Ｐｔ／（ＤＭＰＳｉ－Ａｌ_２Ｏ_３）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１８，１４０，１１３２５－１１３３４に記載の方法で製造することができる。
本製法では、従来法に比べ、常圧で反応を行うことができ、爆発や火災のおそれのない、緩和な条件で安全にデカヒドロアセナフテンを製造できる。
＜フロー反応＞
ポリシラン及びアルミナの複合担体に担持したロジウム－白金合金ナノ粒子触媒およびセライト(登録商標）を混合したものを、カラムに充填し、カラム温度を４０～１２０℃に保った状態で、アセナフテンの有機溶媒溶液および水素ガスを任意の流速で混合し、カラム内に流通させることで行うことができる。
有機溶媒、ポリシラン、アルミナ、ロジウム－白金合金ナノ粒子触媒は、上記バッチ反応で記載したものと同じものを使用できる。
本製法では、従来法に比べ、常圧で反応を行うことができ、爆発や火災のおそれのない、緩和な条件で安全にデカヒドロアセナフテンを製造できる。
また、フロー反応は、バッチ反応に比べ混合効率や熱伝導効率が高く、効率的に製造が可能である。

（工程Ｂ）
＜バッチ反応＞
イオン液体を用いた製造においては、デカヒドロアセナフテン１モルに０．５～４．０モルのイオン液体／ルイス酸を５０～２００℃で作用させて異性化反応を行うことができる。
イオン液体としては、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムクロリドや１－エチル－３－メチルイミダゾリウムクロリド等が挙げられ、好ましくは１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムクロリド（［ｂｍｉｍ］Ｃｌ）が挙げられる。
ルイス酸としては、塩化アルミニウム、塩化ガリウム、塩化インジウム等が挙げられ、好ましくは塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）が挙げられる。
［ｂｍｉｍ］ＣｌとＡｌＣｌ_３の比率は、２：３～１：３好ましくは１：２である。［ｂｍｉｍ］Ｃｌ／２ＡｌＣｌ_３は、後記実施例４で記載のように回収再利用が可能である（触媒使用が可能）。これにより特許文献２に記載の有害なジクロロエタンの使用を回避できる。
＜フロー反応＞
フローリアクターにデカヒドロアセナフテンと［ｂｍｉｍ］Ｃｌ／２ＡｌＣｌ_３を１：１～１：５の体積比、任意の流速で混合し、５０～２００℃で流通させることで行われる。
イオン液体、ルイス酸の種類、［ｂｍｉｍ］ＣｌとＡｌＣｌ_３の比率及び、［ｂｍｉｍ］Ｃｌ／２ＡｌＣｌ_３の触媒使用が可能であることは、バッチ反応と同様である。
フローリアクターとしては、ＳＵＳ製、ハステロイ製、樹脂製、ガラス製等の反応器を使用でき、また、反応器内で乱流を発生する装置が好ましい。
バッチ反応と同様にイオン溶媒を使用することで、特許文献２に記載の方法よりも塩化アルミニウム由来の廃棄物量を大幅に減らすことが可能となり、さらに有害なジクロロエタンの使用を回避できる。更にバッチ反応に比べ、混合効率や熱伝導効率が高くイオン液体を使用する量を削減でき、効率的に製造することができる。

（工程Ｃ）
＜バッチ反応＞
１，３－ジメチルアダマンタン１モルに対し、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド又はＮ－ヒドロキシテトラクロロフタルイミドの存在下（０．１～１．０モル）、有機溶媒中、硝酸１．０～３．０モルを加え、４０～１２０℃で反応させる。
本製法は、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，１３５２-１３５３記載の方法を参考に製造することができる。Ｎ－ヒドロキシテトラクロロフタルイミドは、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドと比較して、反応効率が高く、有機溶媒に溶けやすくフロー反応に適する。
なお、原料としては、上記工程（工程Ｂ）で製造されたものの他、例えば特許文献２等の公知の製法で製造された１，３－ジメチルアダマンタンを使用しても良い。
有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゾトリフルオリド、スルホラン、酢酸等を使用できる。
本製法では、従来法による臭素等の有害物質を使用せずにメマンチン合成に有用な１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを製造することができる。

＜フロー反応＞
１，３－ジメチルアダマンタン１モルに対し、Ｎ－ヒドロキシテトラクロロフタルイミド０．１～１．０モル、７０％硝酸（１．０～３．０モル）の酢酸溶液を任意の流速で、４０～１２０℃の条件にてフローリアクター内を流通させることで行うことができる。
フローリアクターとしては、SUS製、ハステロイ製、樹脂製、ガラス製等の反応器が挙げられる。
本製法では、従来法による臭素等の有害物質を使用しないで、メマンチン合成に有用な１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを製造することができる。さらにバッチ反応に比べ収率が高く、混合効率や熱伝導効率が高い。

（工程Ｄ）
＜バッチ反応＞
有機溶媒中、１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを、ポリシラン、白金、活性炭及びリン酸カルシウムからなる固定化白金触媒の存在下、４０～１２０℃で水素化反応を行う。
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系有機溶媒が挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。
ポリシランとしては、ポリジメチルシラン、ポリジフェニルシランが挙げられ、好ましくはポリジメチルシランが挙げられる。
ポリシラン、白金、活性炭及びリン酸カルシウムからなる固定化白金触媒としては、好ましくはＰｔ－ＤＭＰＳｉ／ＡＣ－ＣＰが挙げられる。
Ｐｔ－ＤＭＰＳｉ／ＡＣ－ＣＰはＣｈｅｍ Ａｓｉａｎ Ｊ．２０２０，１５， １６８８-１６９１に記載の方法で製造することができる。
本製法は、従来法と比較して、爆発や火災のおそれのない、緩和な条件で安全にメマンチンを製造できる。
＜フロー反応＞
ポリシラン、白金、活性炭及びリン酸カルシウムからなる固定化白金触媒およびセライト(登録商標）をカラムに充填し、カラム温度を４０～１２０℃に保った状態で、１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンの有機溶媒溶液を任意の流速で混合し、カラム内に流通させることで行うことができる。
ポリシラン、固定化白金触媒、有機溶媒は、バッチ反応と同じである。

本製法は、従来法に比べ爆発や火災のおそれのない、緩和な条件で安全にメマンチンを製造できる。バッチ反応に比べ収率が高く、混合効率や熱伝導効率が高い。

メマンチンからメマンチン塩酸塩への工程
特開２０１６－１６９１６６、国際公開第２００６／７６５６２、特許第５４９９０１６号公報等に記載の方法を参考に製造することができる。

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（ＧＣ分析条件）
装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｉｓ ＧＣ－２０３０、カラム：島津社製ＳＨ－Ｒｔｘ－５ Ａｍｉｎe（０．２５ｍｍ×３０ｍ，０．２５μｍ）、圧力：９３．０ｋＰａ、全流量：６２．４ｍＬ／ｍｉｎ、カラム流量：１．２６ｍＬ／ｍｉｎ、線速度：３１．０ｃｍ／ｓ、パージ流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、スプリット比：４６．０、インジェクション温度：２８０℃、ＦＩＤ検出器温度：３２０℃、オーブン温度：５０．０℃（３分）、８．０℃／分昇温（２１分）、２０．０℃／分昇温（４分）、３００．０℃（５分）、保持時間：デカヒドロアセナフテン（１２．７５，１２．９２，１３．２３，１３．９５分）、１，３－ジメチルアダマンタン（９．７３分）、１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタン（１７．６５分）、メマンチンフリー体（１２．４７分）

実施例１
デカヒドロアセナフテンの合成（バッチ反応）

アセナフテン（２０．００ｇ，１２９．６９ｍｍｏｌ）のオクタン（１３０ｍＬ）溶液に、Ｒｈ－Ｐｔ／（ＤＭＰＳｉ－Ａｌ_２Ｏ_３）（８．１２ｇ，Ｒｈ：０．１６ｍｍｏｌ／g）を加え、水素を封入した風船でナスフラスコ内を水素置換し、８０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、Ｒｈ－Ｐｔ／（ＤＭＰＳｉ－Ａｌ_２Ｏ_３）を濾別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を減圧蒸留し、目的物を４種のジアステレオ混合物（２０．２６ｇ，１２３．３２ｍｍｏｌ，収率９５％）、透明の油状物として得た。
ＧＣ保持時間：１２．７５，１２．９２，１３．２３，１３．９５分

実施例２
デカヒドロアセナフテン（フロー反応）
Ｒｈ－Ｐｔ／（ＤＭＰＳｉ－Ａｌ_２Ｏ_３）（０．５１ｇ，Ｒｈ：０．１６ｍｍｏｌ／ｇ）およびセライト(登録商標）（０．１２ｇ）を混合したものを、５．０φ×５０ｍｍ径のＳＵＳ製カラムに充填し、カラム温度をアルミニウムブロックで８０℃に保った状態で、アセナフテン（０．７７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のオクタン（５０ｍＬ）溶液を０．１０ｍＬ／ｍｉｎ、水素ガスを２．２４ｍＬ／ｍｉｎの流速で混合し、カラム内に流通させた。反応器の出口から溶液をサンプリングしＧＣにて分析を行ったところ、反応は定量的に進行し、目的物を４種のジアステレオ混合物、透明の油状物として得た。

実施例３
１，３－ジメチルアダマンタンの合成（バッチ反応）

デカヒドロアセナフテン（０．１６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）に［ｂｍｉｍ］Ｃｌ／２ＡｌＣｌ_３（１．３２ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え二相系とした後、１４０℃に加熱し３０分間激しく撹拌した。分液操作によってイオン液体相を除去し、目的物（ＧＣ収率５０％）を透明の油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ＝０．７７（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，２Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，８Ｈ），１．５３－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９６（ｍ，２Ｈ）．

実施例４
１，３－ジメチルアダマンタンの合成（［ｂｍｉｍ］Ｃｌ／２ＡｌＣｌ_３の触媒的再利用）
デカヒドロアセナフテン（０．３３ｇ，２．００ｍｍｏｌ）に［ｂｍｉｍ］Ｃｌ／２ＡｌＣｌ_３（２．６４ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を加え二相系とした後、１４０℃に加熱し３０分間激しく撹拌した。分液操作によって分離したイオン液体相を再度デカヒドロアセナフテン（０．３３ｇ，２．００ｍｍｏｌ）と混合し、１４０℃にて３０分間激しく撹拌した。この加熱撹拌、回収再利用操作を複数回繰り返した。それぞれの溶液をサンプリングしＧＣにて分析を行ったところ、収率は１回目４５％、２回目４８％、３回目５２％、４回目４６％、５回目５３％だった。

実施例５
１，３－ジメチルアダマンタン（フロー反応）
ＰＴＦＥチューブにガラスビーズを充填し（内径２．５ｍｍ、容量６．０ｍＬ）、デカヒドロアセナフテン（１６．４０ｇ，１００．００ｍｍｏｌ）を０．３７ｍＬ／ｍｉｎ、［ｂｍｉｍ］Ｃｌ／２ＡｌＣｌ_３（４４．１０ｇ，１００．００ｍｍｏｌ）を１．１２ｍＬ／ｍｉｎの流速で混合し、１４０℃、滞留時間３０分の条件にてチューブ内を流通させ、反応混合物をセトラーに捕集して二相を分離した。溶液をサンプリングしＧＣにて分析を行ったところ、収率は４８％だった。

実施例６
１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンの合成（バッチ反応）

１，３－ジメチルアダマンタン（４．５０ｇ，２７．３９ｍｍｏｌ）の酢酸（４１ｍＬ）溶液にＮ－ヒドロキシテトラクロロフタルイミド（０．８３ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、７０％硝酸（４．９４ｇ，５４．７８ｍｍｏｌ）を加えアルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下水を滴下し、酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的物（３．７５ｇ，１７．９２ｍｍｏｌ，収率６５％）を透明の油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ＝０．９３（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），１．３４－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．３３（ｍ，１Ｈ）．

実施例７
１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタン（フロー反応）
セライト(登録商標）を１０φ×１００ｍｍ径のＳＵＳ製カラムに充填し、カラム温度をアルミニウムブロックで８０℃に保った状態で、１，３－ジメチルアダマンタン（６．５７g，４０．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシテトラクロロフタルイミド（１．２０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）、７０％硝酸（５．０４ｇ，５６．００ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液を０．１１ｍＬ／ｍｉｎの流速で、滞留時間６０分の条件にてカラム内を流通させた。反応器の出口から溶液をサンプリングしＧＣにて分析を行ったところ、収率は７４％だった。

実施例８
メマンチンフリー体の合成（バッチ反応）

１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタン（０．１０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にＰｔ－ＤＭＰＳｉ／ＡＣ－ＣP（０．１０ｇ，Ｐｔ：０．１０ｍｍｏｌ／g）を加え、水素を封入した風船でナスフラスコ内を水素置換し、６０℃で５時間撹拌した。反応終了後、Ｐｔ－ＤＭＰＳｉ／ＡＣ－ＣPを濾別し、減圧下で溶媒を留去した。反応は定量的に進行し、目的物を透明の油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ＝０．８３（ｓ，６Ｈ），１．０８－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．２７（ｍ，８Ｈ），１．４１－１．４２（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．２３（ｍ，１Ｈ）．

実施例９
メマンチンフリー体（フロー反応）
Ｐｔ－ＤＭＰＳｉ／ＡＣ－ＣP（０．２４ｇ，Ｐｔ：０．１０ｍｍｏｌ／g）およびセライト(登録商標）（０．２５ｇ）を５．０φ×５０ｍｍ径のＳＵＳ製カラムに充填し、カラム温度をアルミニウムブロックで６０℃に保った状態で、１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタン（０．８４ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を０．１０ｍＬ／ｍｉｎ、水素ガスを４．４８ｍＬ／ｍｉｎの流速で混合し、カラム内に流通させた。反応器の出口から溶液をサンプリングしＧＣにて分析を行ったところ、収率は９９％だった。

本発明は、メマンチン及びその合成中間体である１，３－ジメチルアダマンタンを製造する方法として有用である。

Claims (16)

1. 以下の（工程Ａ）及び（工程Ｂ）を含む１，３－ジメチルアダマンタンの製造方法：
   （工程Ａ）ロジウム及び白金をポリシラン及びアルミナの複合担体に担持したロジウム－白金合金ナノ粒子触媒の存在下、アセナフテンの水素化反応により、デカヒドロアセナフテンを製造する工程、
   （工程Ｂ）デカヒドロアセナフテンの異性化反応により１，３－ジメチルアダマンタンを製造する工程。
2. （工程Ａ）のポリシランが、ポリジメチルシランである請求項１記載の製造方法。
3. （工程Ｂ）の異性化反応が、ルイス酸の存在下に行われる請求項１又は２記載の製造方法。
4. ルイス酸が塩化アルミニウムである請求項３記載の製造方法。
5. （工程Ｂ）の異性化反応が、イオン液体中で行われる請求項１～４の何れか１項記載の製造方法。
6. イオン液体が、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムクロリドである請求項５記載の製造方法。
7. （工程Ａ）及び（工程Ｂ）の少なくとも１つがフロー合成で行われる請求項１～６の何れか１項記載の製造方法。
8. 以下の（工程Ａ）、（工程Ｂ）、（工程Ｃ）及び（工程Ｄ）を含むメマンチンの製造方法：
   （工程Ａ）ロジウム及び白金をポリシラン及びアルミナの複合担体に担持したロジウム－白金合金ナノ粒子触媒の存在下、アセナフテンの水素化反応により、デカヒドロアセナフテンを製造する工程、
   （工程Ｂ）デカヒドロアセナフテンを、異性化反応により１，３－ジメチルアダマンタンを製造する工程、
   （工程Ｃ）１，３－ジメチルアダマンタンをニトロ化反応により、１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを製造する工程、
   （工程Ｄ）１，３－ジメチル－５－ニトロアダマンタンを、ポリシラン、白金、活性炭及びリン酸カルシウムからなる固定化白金触媒の存在下、水素化反応により、メマンチンを製造する工程。
9. （工程Ａ）のポリシランが、ポリジメチルシランである請求項８記載の製造方法。
10. （工程Ｂ）の異性化反応が、ルイス酸の存在下に行われる請求項８又は９記載の製造方法。
11. ルイス酸が塩化アルミニウムである請求項１０記載の製造方法。
12. （工程Ｂ）の異性化反応が、イオン液体中で行われる請求項８～１１の何れか１項記載の製造方法。
13. イオン液体が、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムクロリドである請求項１２記載の製造方法。
14. （工程Ｃ）のニトロ化反応を、Ｎ-ヒドロキシテトラクロロフタルイミド、硝酸、酢酸を用いて行う請求項８～１３の何れか１項に記載の製造方法。
15. （工程Ｄ）のポリシランが、ポリジメチルシランである請求項８～１４の何れか１項記載の製造方法。
16. （工程Ａ）、（工程Ｂ）、（工程Ｃ）及び（工程Ｄ）の少なくとも１つがフロー合成で行われる請求項８～１５の何れか１項記載の製造方法。