JP2022088489A - 毒性を予防または改善するための早期介入法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、“Early Intervention Methods to Prevent or Ameliorate Toxicity”という名称の2016年3月22日に出願された米国仮出願第62/311,906号、“Early Intervention Methods to Prevent or Ameliorate Toxicity”という名称の2016年11月3日に出願された米国仮出願第62/417,287号、および“Early Intervention Methods to Prevent or Ameliorate Toxicity”という名称の2016年12月2日に出願された米国仮出願第62/429,722号の優先権を主張し、これらの各々の内容は参照によりその全体が組み入れられる。
本出願は電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、サイズが17.6キロバイトである、2017年3月22日に作成された、735042005140seqlist.txtという名称のファイルとして提供される。配列表の電子形式での情報は、参照によりその全体が組み入れられる。
本開示は、免疫療法または細胞療法などの療法により引き起こされるかまたは療法に起因する毒性を、毒性ターゲティング剤の先制投与または早期投与によって予防または改善するための方法に関する。いくつかの態様において、療法は細胞療法であり、細胞は、一般に、組換え受容体、例えば、キメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)、または他のトランスジェニック受容体、例えば、T細胞受容体(TCR)を発現する。毒性に対する活性物質または処置の投与のタイミングを含む本方法の特徴は、投与された細胞の持続性および効力を維持しながらのより低い毒性といった様々な利点を提供する。
様々な免疫療法および/または細胞療法の方法が、疾患および状態を処置するために利用可能である。例えばそのような方法の毒性のリスクを低下させるために、改善された方法が必要である。例えば、投与された細胞の増殖および/または持続によって、投与された細胞への対象の曝露を維持しながら、細胞療法に対する毒性のリスクを低下させるために、改善された方法が必要である。そのような必要性を満たす方法および使用を提供する。
いくつかの局面において、毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を対象へ投与する工程を含む、処置方法を提供する。いくつかの場合において、前記投与時に、対象は、免疫療法および/または細胞療法を含む療法などの療法があらかじめ投与されている。いくつかの態様において、活性物質または他の処置の投与は、療法の投与の開始後10、7、6、5、4、または3日未満または以下である時である。いくつかの態様において、活性物質または他の処置の投与は、対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時である。いくつかの態様において、活性物質または他の処置の投与は、対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時である。いくつかの局面において、療法の投与の開始時と活性物質または他の処置の投与時との間に、対象は、重度のCRSを示していないかつ/またはグレード2以上のCRSを示していない。いくつかの場合において、細胞療法の投与の開始時と活性物質または他の処置の投与時との間に、対象は、重度の神経毒性を示していないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない。
ある療法が対象へ投与される場合にそれと関連し得る潜在的な毒性を予防または改善するための早期または先制処置を伴う方法を、本明細書に提供する。
細胞療法(例えば、CAR-T細胞療法)などの免疫療法の投与と、免疫療法に対する毒性(例えば、サイトカイン放出症候群(CRS)または神経毒性であるかまたはこれを含む毒性)の、またはこれを発症するリスクの、早期介入のための毒性ターゲティング剤の投与とを伴う方法を提供する。いくつかの態様において、方法は、細胞療法などの免疫療法から生じるサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状が比較的軽度でありかつ/または重度ではない時に、毒性ターゲティング剤の投与を伴う。いくつかの態様において、方法は、免疫療法または細胞療法などの、疾患または障害を処置するための療法での対象の処置を可能にし、これは、そうでなければ、対象において中等度から重度のCRSまたは神経毒性副作用を生じさせ得る。提供される方法において、毒性ターゲティング剤での早期介入または先制処置は、細胞療法の場合については、療法の持続性などの、療法の効力を維持しながら、中等度から重度のCRSまたは神経毒性のリスクを予防または改善する。
いくつかの局面において、提供される治療方法は、対象、例えば患者へ、組換え受容体を発現する細胞、およびその組成物を投与する工程を伴う。いくつかの態様において、細胞は、操作された受容体、例えば、操作された抗原受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)、またはT細胞受容体(TCR)を含有するか、またはこれを含有するように操作される。細胞は、そのような細胞の集団、そのような細胞を含有しかつ/またはそのような細胞について濃縮された組成物を含み、例えば、T細胞またはCD8+もしくはCD4+細胞などの、あるタイプの細胞が濃縮または選択されている。組成物の中には、養子細胞療法用などの投与用の薬学的組成物および製剤がある。
細胞は、一般に、組換え受容体、例えば、抗原受容体、例えば、機能的な非TCR抗原受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)、および他の抗原結合性受容体、例えば、トランスジェニックT細胞受容体(TCR)を発現する。受容体の中には他のキメラ受容体もある。
CARを含む例示的な抗原受容体、ならびにこのような受容体を操作するための方法およびこのような受容体を細胞に導入するための方法には、例えば、国際特許出願公開番号WO200014257、WO2013126726、WO2012/129514、WO2014031687、WO2013/166321、WO2013/071154、WO2013/123061、米国特許出願公開第US2002131960号、同第US2013287748号、同第US20130149337号、米国特許第6,451,995号、同第7,446,190号、同第8,252,592号、同第8,339,645号、同第8,398,282号、同第7,446,179号、同第6,410,319号、同第7,070,995号、同第7,265,209号、同第7,354,762号、同第7,446,191号、同第8,324,353号、および同第8,479,118号、ならびに欧州特許出願第EP2537416号に記載のもの、ならびに/またはSadelain et al., Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338; Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39; Wu et al., Cancer, 2012 March 18(2): 160-75に記載のものが含まれる。いくつかの局面において、抗原受容体には、米国特許第7,446,190号に記載のCAR、および国際特許出願公開番号WO/2014055668 A1に記載のものが含まれる。CARの例には、上述の任意の刊行物、例えば、WO2014031687、US 8,339,645、US 7,446,179、US 2013/0149337、米国特許第7,446,190号、米国特許第8,389,282号、Kochenderfer et al., 2013, Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276 (2013); Wang et al. (2012) J. Immunother. 35(9): 689-701; およびBrentjens et al., Sci Transl Med. 2013 5(177)に開示されるCARが含まれる。WO2014031687、US 8,339,645、US 7,446,179、US 2013/0149337、米国特許第7,446,190号、および米国特許第8,389,282号も参照されたい。キメラ受容体、例えば、CARは、一般的に、細胞外抗原結合ドメイン、例えば、抗体分子の一部、一般的に、抗体の可変重(VH)鎖領域および/または可変軽(VL)鎖領域、例えば、scFv抗体断片を含む。
いくつかの態様において、遺伝子操作された抗原受容体としては、組換えT細胞受容体(TCR)および/または天然T細胞からクローニングされたTCRが挙げられる。いくつかの態様において、標的抗原(例えば、がん抗原)についての高親和性T細胞クローンを同定し、患者から単離し、細胞中へ導入する。いくつかの態様において、標的抗原についてのTCRクローンは、ヒト免疫系遺伝子(例えば、ヒト白血球抗原系、またはHLA)を用いて操作されたトランスジェニックマウス中において作製されている。例えば、腫瘍抗原を参照されたい(例えば、Parkhurst et al. (2009) Clin Cancer Res. 15:169-180およびCohen et al. (2005) J Immunol. 175:5799-5808参照)。いくつかの態様において、標的抗原に対するTCRを単離するためにファージディスプレイが用いられる(例えば、Varela-Rohena et al. (2008) Nat Med. 14:1390-1395およびLi (2005) Nat Biotechnol. 23:349-354参照)。
いくつかの態様において、前記細胞および方法は、それぞれが異なる抗原の同じものを認識し、典型的には、それぞれが異なる細胞内シグナル伝達成分を含む、2種類以上の遺伝子操作された受容体を細胞上に発現させるような、マルチターゲティング戦略を含む。このようなマルチターゲティング戦略は、例えば、国際特許出願公開番号WO 2014055668 A1(例えば、オフターゲット細胞、例えば、正常細胞上には個々に存在するが、処置しようとする疾患または状態の細胞上にしか一緒に存在しない2つの異なる抗原を標的とする、活性化CARと共刺激CARの組み合わせについて説明している)、およびFedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (December, 2013)(活性化CARと阻害CARを発現する細胞、例えば、活性化CARが、正常細胞または非罹患細胞と、処置しようとする疾患または状態の細胞の両方に発現している抗原に結合し、阻害CARが、正常細胞または処置が望ましくない細胞にしか発現しない別の抗原に結合する細胞について説明している)に記載されている。
受容体を発現し、提供される方法によって投与される細胞の中には、操作された細胞がある。遺伝子操作は、一般的に、例えば、レトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換によって、組換え成分または操作された成分をコードする核酸を、細胞を含有する組成物中へ導入することを伴う。
遺伝子操作された成分、例えば組換え受容体、例えばCARまたはTCRを導入するための様々な方法が、周知であり、提供される方法および組成物と共に使用することができる。例示的な方法には、ウイルス、例えば、レトロウイルスまたはレンチウイルス、形質導入、トランスポゾン、およびエレクトロポレーションを介した方法を含む、受容体をコードする核酸を移入するための方法が含まれる。
いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法を、薬学的組成物または薬学的製剤などの組成物または製剤として提供する。そのような組成物は、提供される方法に従って、例えば、疾患、状態および障害の予防もしくは処置において、または検出、診断および予後方法において、使用することができる。
いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法、例えば、組換え受容体を発現する細胞の用量が、がんを含む、疾患、状態および障害を処置または予防するために対象へ投与される。いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法、例えば、細胞、集団、および組成物が、例えば、養子T細胞療法などの養子細胞療法を介して、処置しようとする特定の疾患または状態を有する対象または患者へ投与される。いくつかの態様において、細胞および組成物、例えば、操作された組成物ならびにインキュベーションおよび/または他の処理工程後のエンド・オブ・プロダクション組成物が、対象、例えば、疾患もしくは状態を有するかまたは疾患もしくは状態のリスクがある対象へ投与される。いくつかの局面において、方法は、それによって、例えば、操作されたT細胞によって認識される抗原を発現するがん中における腫瘍負荷を減少させることによって、疾患または状態を処置し、例えば、疾患または状態の1つまたは複数の症状を改善する。いくつかの態様において、提供される方法は、免疫療法および/または細胞療法に加えて投与される活性物質または療法または他の処置の投与によるものを含む、早期または先制介入を含む。
薬学的組成物は、本明細書に提供される方法のいくつかの態様において、治療的有効量または予防的有効量などの、疾患または状態を処置または予防するために有効な量の細胞を含有する。いくつかの態様において、組成物は、疾患または状態の負荷を減少させるために有効な量の細胞を含む。
いくつかの態様において、方法は、免疫療法および/または細胞療法の毒性、例えば、CRSもしくは神経毒性、例えば、重度のCRSもしくは重度の神経毒性を処置する、かつ/または、CRSもしくは神経毒性、例えば、重度のCRSもしくは重度の神経毒性の発生または発症のリスクを予防、遅延、または軽減する、活性物質または療法または他の処置の投与によるものを含む、早期または先制介入を含む。例えば、いくつかの態様において、活性物質は、毒性ターゲティング剤または処置または介入である。
1.ステロイド
いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法に対する毒性、例えば、グレード2以上のまたは重度のCRSまたは神経毒性の発生または発症のリスクを、処置する、かつ/または、予防、遅延、または軽減する、活性物質、例えば、毒性ターゲティング剤は、ステロイド、例えば、コルチコステロイドである。コルチコステロイドは、典型的に、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含む。
いくつかの態様において、CRSまたは神経毒性などの、免疫療法および/または細胞療法の毒性の症状を処置または改善する活性物質、例えば、毒性ターゲティング剤は、サイトカインを標的とするものであり、例えば、トランスホーミング増殖因子β(TGF-β)、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン10(IL-10)、IL-2、MIP1β(CCL4)、TNFα、IL-1、インターフェロンγ(IFN-γ)、または単球走化性タンパク質-1(MCP-1)などのサイトカインのアンタゴニストまたは阻害剤である。いくつかの態様において、CRSまたは神経毒性などの、免疫療法および/または細胞療法の毒性の症状を処置または改善する活性物質は、IL-6受容体(IL-6R)、IL-2受容体(IL-2R/CD25)、MCP-1(CCL2)受容体(CCR2もしくはCCR4)、TGF-β受容体(TGF-βI、II、もしくはIII)、IFN-γ受容体(IFNGR)、MIP1β受容体(例えば、CCR5)、TNFα受容体(例えば、TNFR1)、IL-1受容体(IL1-Rα/IL-1Rβ)、またはIL-10受容体(IL-10R)などのサイトカイン受容体を標的とする(例えば、これを阻害するかまたはこれのアンタゴニストである)ものである。
いくつかの態様において、活性物質、例えば、毒性ターゲティング剤を、薬学的組成物または薬学的製剤などの組成物または製剤として提供する。そのような組成物は、対象におけるCRSまたは神経毒性を遅延、軽減、低減するためなどの、毒性の予防、処置または改善のための早期介入においてなど、提供される方法に従って使用され得る。
提供される態様には以下がある:
1.
毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を対象へ投与する工程を含む、処置方法であって、
該投与時に、対象は、免疫療法および/または細胞療法を含む療法をあらかじめ投与されており、
(a)該活性物質または他の処置の投与が:
(i)該療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日以下である時;および/または、
(ii)対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時;および/または、
(iii)対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時
であり;かつ/または
(b)該療法の投与の開始時と該活性物質または他の処置の投与時との間に、
(i)対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない、かつ/または、
(ii)対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上の神経毒性を示さない、
方法。
2.
(a)疾患または状態を有する対象へ、免疫療法または細胞療法を含む療法を投与する工程;および
(b)毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を対象へ投与する工程であって:
(i)該活性物質もしくは他の処置の投与が、療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日以下である時である;かつ/または
(ii)該活性物質または他の処置の投与が、対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時である;かつ/または
(iii)該療法の投与の開始時と該活性物質もしくは他の処置の投与時との間に、対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない;かつ/または
(iv)該活性物質または他の処置の投与が、対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時である;かつ/または
(v)該療法の投与の開始時と該活性物質もしくは他の処置の投与時との間に、対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上の神経毒性を示していない、
工程
を含む、処置方法。
3.
前記活性物質または他の処置を、対象がCRSの徴候もしくは症状を示しかつ/またはグレード1 CRSを示す時に投与するか、または、前記療法の投与の開始に続いて対象がグレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に投与する、態様1または態様2の方法。
4.
グレード1 CRSの徴候もしくは症状が熱であり;かつ/または
前記活性物質もしくは他の処置を、前記療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
態様1~3のいずれかの方法。
5.
免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象へ、毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を投与する工程を含む、処置方法であって、
該活性物質または他の処置を、該療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候の24時間以内に投与する、
処置方法。
6.
前記活性物質または他の処置を投与する工程の前に、疾患または状態を処置するための療法を対象へ投与する工程をさらに含む、態様1または態様5の方法。
7.
(a)疾患または状態を有する対象へ、免疫療法および/または細胞療法を含む療法を投与する工程;ならびに
(b)該療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後24時間以内の時に、毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を対象へ投与する工程
を含む、処置方法。
8.
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約2時間以内、または約1時間以内に投与する、態様1~7のいずれかの方法。
9.
熱が稽留熱である、態様4~8のいずれかの方法。
10.
熱が、解熱薬での処置後に低下しないかもしくは1℃を超えて低下しない熱であり、かつ/または、
熱が、解熱薬での対象の処置に続いて、1℃を超えて低下していない、
態様4~9のいずれかの方法。
11.
熱が、少なくとも38.0℃または少なくとも約38.0℃の温度を含む、態様4~10のいずれかの方法。
12.
熱が、38.0℃~42.0℃、38.0℃~39.0℃、39.0℃~40.0℃、もしくは40.0℃~42.0℃、または約38.0℃~42.0℃、約38.0℃~39.0℃、約39.0℃~40.0℃、もしくは約40.0℃~42.0℃(各数値を包含)である温度を含む;または
熱が、38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃を超えるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃を超えるか、または38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃であるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃である温度を含む、
態様4~11のいずれかの方法。
13.
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始後5日未満に、前記療法の投与の開始後4日未満に、または前記療法の投与の開始後3日未満に投与する、態様1~12のいずれかの方法。
14.
前記療法が細胞療法であるかまたはこれを含む、態様1~13のいずれかの方法。
15.
前記細胞療法が養子細胞療法であるかまたはこれを含む、態様14の方法。
16.
前記療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法、トランスジェニックTCR療法、もしくは組換え受容体発現細胞療法であるかまたはこれを含み、該療法が任意でT細胞療法、任意でキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞療法である、態様1~15のいずれかの方法。
17.
前記活性物質または他の処置が、ステロイド、または、IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFα、TNFR1、IL-1、およびIL-1Rα/IL-1βの中より選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインのアンタゴニストもしくは阻害剤であるかまたはこれを含む、態様1~16のいずれかの方法。
18.
前記アンタゴニストまたは阻害剤が、抗体もしくは抗原結合性断片、小分子、タンパク質もしくはペプチド、および核酸の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、態様17の方法。
19.
前記活性物質または他の処置が、トシリズマブ、シツキシマブ(situximab)、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、態様17または態様18の方法。
20.
前記活性物質または他の処置が、トシリズマブであるかまたはこれを含む、態様1~19のいずれかの方法。
21.
トシリズマブを、1 mg/kg~10 mg/kg、2 mg/kg~8 mg/kg、2 mg/kg~6 mg/kg、2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは6 mg/kg~8 mg/kg、または約1 mg/kg~10 mg/kg、約2 mg/kg~8 mg/kg、約2 mg/kg~6 mg/kg、約2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは約6 mg/kg~8 mg/kg(各数値を包含)の投薬量で投与するか、または、
トシリズマブを、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、もしくは少なくとも8 mg/kg、または少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、もしくは少なくとも約8 mg/kg、または約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、もしくは約8 mg/kgの投薬量で投与する、
態様20の方法。
22.
任意でステロイドである第2の活性物質を、対象へ投与する工程をさらに含み、
該ステロイドを:
(i)前記療法の投与の開始後7日、8日、または9日以内である時に;
(ii)前記療法の投与の開始に続いての低血圧である最初の徴候後24時間以内である時に;
(iii)前記療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2サイトカイン放出症候群(CRS)を示す時に、もしくは、対象がグレード2 CRSの最初の徴候を示した後24時間以内に;ならびに/または
(iv)前記療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2神経毒性を示す時に、または、対象がグレード2神経毒性の最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に
投与する、
態様1~21のいずれかの方法。
23.
免疫療法および/または細胞療法を含む療法が投与された対象へステロイドを投与する工程を含む、処置方法であって、
該ステロイドの投与を:
(i)該療法の投与の開始後7日、8日、または9日以内である時に;
(ii)該療法の投与の開始に続いての低血圧である最初の徴候後24時間以内である時に;
(iii)該療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2サイトカイン放出症候群(CRS)を示す時に、もしくは、対象がグレード2 CRSの最初の徴候を示した後24時間以内に;かつ/または
(iv)該療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2神経毒性を示す時に、または、対象がグレード2神経毒性の最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に
開始する、
処置方法。
24.
ステロイドを投与する工程の前に、疾患または状態を処置するための療法を対象へ投与する工程を含む、態様23の方法。
25.
(a)疾患または状態を有する対象へ、免疫療法および/または細胞療法を含む療法を投与する工程;ならびに
(b)対象へステロイドを投与する工程であって、
該ステロイドの投与を:
(i)該療法の投与の開始後7日、8日、または9日以内である時に;
(ii)該療法の投与の開始に続いての低血圧である最初の徴候後24時間以内である時に;
(iii)該療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2サイトカイン放出症候群(CRS)を示す時に、もしくは、対象がグレード2 CRSの最初の徴候を示した後24時間以内に;かつ/または
(iv)該療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2神経毒性を示す時に、または、対象がグレード2神経毒性の最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に
開始する、工程
を含む、処置方法。
26.
ステロイドの投与時に、対象が、重度のCRSを示さないか、グレード3以上のCRSを示さないか、または重度の神経毒性を示さないか、もしくはグレード3以上の神経毒性を示さない、態様22~25のいずれかの処置方法。
27.
ステロイドを、前記療法の投与の開始に続いての低血圧である最初の徴候後24時間以内にまたは最初の徴候と同時期に投与する、態様22~26のいずれかの方法。
28.
ステロイドを、昇圧療法の開始と同時に投与する、態様22~27のいずれかの方法。
29.
低血圧が:
90 mm Hg、80 mm Hg、もしくは70 mm Hg未満、または約90 mm Hg、約80 mm Hg、もしくは約70 mm Hg未満の収縮期血圧;または
60 mm Hg、50 mm Hg、または40 mm Hg未満の拡張期血圧
を含む、
態様22~28のいずれかの方法。
30.
前記活性物質が、ステロイドであるかまたはこれを含み、該ステロイドが任意でコルチコステロイドであるかまたはこれを含み、該コルチコステロイドが任意でグルココルチコイドである、態様1~17および22~29のいずれかの方法。
31.
コルチコステロイドが、デキサメタゾンもしくはプレドニゾンであるかまたはこれを含む、態様30の方法。
32.
ステロイドを、1.0 mg~20 mgデキサメタゾン/日、1.0 mg~10 mgデキサメタゾン/日、もしくは2.0 mg~6.0 mgデキサメタゾン/日、または約1.0 mg~20 mgデキサメタゾン/日、約1.0 mg~10 mgデキサメタゾン/日、もしくは約2.0 mg~6.0 mgデキサメタゾン/日(各数値を包含)の等価投薬量で投与する、態様17または22~31のいずれかの方法。
33.
ステロイドを静脈内または経口投与する、態様17または22~32のいずれかの方法。
34.
ステロイドを投与する工程の前に、関連する毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を投与する工程を含み、
(i)該活性物質もしくは他の処置を、前記療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日以下である時に投与する;かつ/または
(ii)該活性物質または他の処置を、対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時に投与する;かつ/または
(iii)前記療法の投与の開始時と該活性物質もしくは他の処置の投与時との間に、対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない;かつ/または
(iv)該活性物質または他の処置を、対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時に投与する;かつ/または
(v)前記療法の投与の開始時と該活性物質もしくは他の処置の投与時との間に、対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない、
態様23~33のいずれかの方法。
35.
前記活性物質または他の処置を、対象がグレード1 CRSを示す時に投与するか、または、対象がグレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に投与する、態様34の方法。
36.
グレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状が熱であり;または
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
態様34または態様35の方法。
37.
ステロイドを投与する工程の前に、毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を投与する工程をさらに含み、
該活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
態様23~36のいずれかの方法。
38.
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約2時間以内、または約1時間以内に投与する、態様36または態様37の方法。
39.
熱が稽留熱である、態様36~38のいずれかの方法。
40.
熱が、解熱薬での処置後に低下しないかもしくは1℃を超えて低下しない熱であり、かつ/または
熱が、解熱薬での対象の処置に続いて、1℃を超えて低下していない、
態様36~39のいずれかの方法。
41.
熱が、少なくとも38.0℃または少なくとも約38.0℃の温度を含む、態様36~40のいずれかの方法。
42.
熱が、38.0℃~42.0℃、38.0℃~39.0℃、39.0℃~40.0℃、もしくは40.0℃~42.0℃、または約38.0℃~42.0℃、約38.0℃~39.0℃、約39.0℃~40.0℃、もしくは約40.0℃~42.0℃(各数値を包含)である温度を含む;または
熱が、38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃を超えるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃を超えるか、または38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃であるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃である温度を含む、
態様36~41のいずれかの方法。
43.
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始後5日未満に、療法の投与の開始後4日未満に、または療法の投与の開始後3日未満に投与する、態様34~42のいずれかの方法。
44.
前記療法が細胞療法である、態様23~43のいずれかの方法。
45.
前記細胞療法が養子細胞療法である、態様44の方法。
46.
前記療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法、トランスジェニックTCR療法、もしくは組換え受容体発現細胞療法であり、該療法が任意でT細胞療法、任意でキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞療法である、態様23~45のいずれかの方法。
47.
前記活性物質または他の処置が、IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFα、TNFR1、IL-1、およびIL-1Rα/IL-1βの中より選択されるサイトカイン受容体またはサイトカインのアンタゴニストまたは阻害剤である、態様34~46のいずれかの方法。
48.
前記アンタゴニストまたは阻害剤が、抗体または抗原結合性断片、小分子、タンパク質、ペプチド、および核酸の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、態様47の方法。
49.
前記活性物質または他の処置が、トシリズマブ、シツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、態様47または態様48の方法。
50.
前記活性物質または他の処置が、トシリズマブであるかまたはこれを含む、態様34~49のいずれかの方法。
51.
トシリズマブを、1 mg/kg~10 mg/kg、2 mg/kg~8 mg/kg、2 mg/kg~6 mg/kg、2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは6 mg/kg~8 mg/kg、または約1 mg/kg~10 mg/kg、約2 mg/kg~8 mg/kg、約2 mg/kg~6 mg/kg、約2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは約6 mg/kg~8 mg/kg(各数値を包含)の投薬量で投与するか、または、
トシリズマブを、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、もしくは少なくとも8 mg/kg、または少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、もしくは少なくとも約8 mg/kg、または約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、もしくは約8 mg/kgの投薬量で投与する、
態様50の方法。
52.
前記療法が細胞療法であるかまたはこれを含み、投与される細胞の数が、約0.25 x 106細胞/kg(対象の体重)~5 x 106細胞/kg、0.5 x 106細胞/kg(対象の体重)~3 x 106細胞/kg、約0.75 x 106細胞/kg~2.5 x 106細胞/kgまたは約1 x 106細胞/kg~2 x 106細胞/kg(各数値を包含)である、態様1~51のいずれかの方法。
53.
前記療法が細胞療法であるかまたはこれを含み、細胞が、該細胞を含む単一の薬学的組成物にて投与される、態様1~52のいずれかの方法。
54.
前記療法が細胞療法であるかまたはこれを含み、
細胞の用量が分割用量であり、用量の細胞が、該用量の細胞を合計で含む複数の組成物にて、3日以下の期間にわたって投与される、
態様1~52のいずれかの方法。
55.
疾患または状態が腫瘍またはがんである、態様1~54のいずれかの方法。
56.
疾患または状態が白血病またはリンパ腫である、態様1~55のいずれかの方法。
57.
疾患または状態が、非ホジキンリンパ腫(NHL)または急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、態様1~56のいずれかの方法。
58.
前記療法が、組換え受容体を発現する細胞の用量を含む細胞療法であり、
該組換え受容体が、疾患もしくは状態と関連する抗原へ結合するか、これを認識するか、もしくはこれを標的とし;かつ/または
該組換え受容体が、T細胞受容体もしくは機能的な非T細胞受容体であり;かつ/または
該組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、
態様1~57のいずれかの方法。
59.
CARが、抗原へ特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様58の方法。
60.
抗原がCD19である、態様59の方法。
61.
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、態様60の方法。
62.
CARが共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様60または態様61の方法。
63.
共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、態様62の方法。
64.
前記療法が、T細胞を含む細胞の用量を含む細胞療法である、態様1~63のいずれかの方法。
65.
T細胞がCD4+またはCD8+である、態様64の方法。
66.
T細胞が対象の自己由来である、態様64または態様65のいずれかの方法。
67.
方法が、前記療法を投与する前に化学療法剤を投与する工程をさらに含み、かつ/または、
対象が、前記療法の投与の開始前に化学療法剤であらかじめ処置されている、
態様1~66のいずれかの方法。
68.
化学療法剤が、シクロホスファミド、フルダラビン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される活性物質を含む、態様67の方法。
69.
化学療法剤が、前記療法の投与の開始の2~5日前に投与される、態様67または態様68の方法。
70.
化学療法剤が、1 mg/m2~100 mg/m2もしくは約1 mg/m2~100 mg/m2、10 mg/m2~75 mg/m2もしくは約10 mg/m2~75 mg/m2、15 mg/m2~50 mg/m2もしくは約15 mg/m2~50 mg/m2、20 mg/m2~30 mg/m2もしくは約20 mg/m2~30 mg/m2、または24 mg/m2~26 mg/m2もしくは約24 mg/m2~26 mg/m2の用量で投与されるフルダラビンであり;かつ/または
化学療法剤が、20 mg/kg~100 mg/kgもしくは約20 mg/kg~100 mg/kg、40 mg/kg~80 mg/kgもしくは約40 mg/kg~80 mg/kg、または30 mg/kg~60 mg/kgもしくは約30 mg/kg~60 mg/kgで投与されるシクロホスファミドである、
態様67~69のいずれかの方法。
71.
前記療法の投与に続いての最長で第7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29もしくは30日、または最長で約第7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29もしくは30日の日での対象における毒性アウトカムが、検出可能でないか、または、代替処置レジメンを含む方法と比較した場合に減少し、
該代替処置レジメンにおいては、重度のCRSが発症した後またはグレード2以上のCRSが発症した後に、対象に前記活性物質または他の処置が投与される、
態様1~70のいずれかの方法。
72.
毒性アウトカムが、50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上を超えて減少する、態様71の方法。
73.
毒性アウトカムが、グレード3以上の神経毒性と関連する症状であるか、またはグレード2以上のCRSと関連する症状である、態様71または態様72の方法。
74.
毒性アウトカムが、錯乱、せん妄、表出性失語、鈍麻、ミオクローヌス、嗜眠、精神状態変化、痙攣、発作様活動、および発作の中より選択される1つまたは複数の症状を含むグレード3以上の神経毒性である、態様71~73のいずれかの方法。
75.
毒性アウトカムが、38℃を超えるもしくは約38℃を超える少なくとも連続3日間の持続性発熱;高用量の昇圧剤もしくは複数の昇圧剤を必要とする低血圧;90%未満または約90%未満の血漿酸素(PO2)レベルを任意で含む低酸素;および人工呼吸器を必要とする呼吸不全の中より選択される1つまたは複数の症状を含むグレード3以上のCRSである、態様71~73のいずれかの方法。
76.
前記療法が、細胞の投薬を含む細胞療法であり、
細胞が、代替のコホート中のもしくは代替処置レジメンを使用する処置群中の対象または対応する対象における細胞療法の投与と比較して、対象において、増加したまたは延長された増殖および/または持続を示し、
該代替処置レジメンは、該細胞療法を投与する工程、および続いて、重度のCRSが発症した後またはグレード2以上のCRSが発症した後に前記活性物質または他の処置を投与する工程を含み、
任意で、該代替処置レジメンにおける対象には、前記活性物質が投与されず、かつ任意で、該細胞の投与後かつグレード2以上のCRSまたは重度のCRSの該発症前に、CRSまたは神経毒性を処置するように設計されたいかなる他の処置も投与されない、
態様1~75のいずれかの方法。
77.
増殖および/または持続の増加または延長が、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍である、態様76の方法。
78.
療法が、操作細胞および/またはCAR発現細胞を含む細胞療法であり;かつ
該療法の投与の開始に続いての第30日、第60日、または第90日での対象の血液中の操作細胞および/またはCAR発現細胞の濃度または数が、1マイクロリットル当たり少なくとも10個もしくは少なくとも約10個の操作細胞もしくはCAR発現細胞、末梢血単核細胞(PBMC)の総数の少なくとも50%、少なくとも1 x 105個もしくは少なくとも約1 x 105個の操作細胞もしくはCAR発現細胞、および/または、1マイクログラムDNA当たり少なくとも5,000コピーのCARコーディングDNAもしくは操作受容体コーディングDNAであり;かつ/または;
該療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、CAR発現細胞および/または操作細胞が、対象の血液または血清中において検出可能であり;かつ/または
該療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、対象の血液が、少なくとも20%のCAR発現細胞、1マイクロリットル当たり少なくとも10個のCAR発現細胞、または少なくとも1 x 104個のCAR発現細胞を含有し;
該療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、対象の血液が、該細胞の生物学的有効用量の少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%を含有し;
該療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、対象の血液が、少なくとも20%の操作細胞および/もしくはCAR発現細胞、1マイクロリットル当たり少なくとも10個の操作細胞および/もしくはCAR発現細胞、ならびに/または少なくとも1 x 104個の操作細胞および/もしくはCAR発現細胞を含有し;
該療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、対象が疾患または状態の負荷の減少または継続した減少を示し、これは、該療法投与に続いての50、60、70、もしくは80%ピーク減少、または約50、約60、約70、もしくは約80%ピーク減少、または少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、もしくは少なくとも80%ピーク減少、または少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、もしくは少なくとも約80%ピーク減少、または、有効用量と関連する減少である、
態様1~77のいずれかの方法。
79.
前記療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、対象が、重度の神経毒性、重度のCRS、グレード2以上のCRS、グレード2以上の神経毒性を示さないおよび/または示していない、かつ/または、発作もしくは他のCNSアウトカムを示していない;または
前記療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、そのように処置された対象のうちの25%未満もしくは約25%未満、20%未満もしくは約20%未満、15%未満もしくは約15%未満、または10%未満もしくは約10%未満が、重度の神経毒性、重度のCRS、グレード2以上のCRS、グレード2以上の神経毒性を示さないおよび/または示していない、かつ/または、発作もしくは他のCNSアウトカムを示していない、態様1~78のいずれかの方法。
80.
前記療法が、操作細胞および/またはCAR発現細胞を含む細胞療法であり;かつ
前記療法の投与後の期間にわたる操作細胞および/またはCAR発現細胞の血中濃度の曲線下面積(AUC)が、代替投薬レジメンを含む方法により得られたものと比較して大きく、該代替投薬レジメンにおいては、対象に該療法が投与され、そして、対象が重度のまたはグレード2以上のまたはグレード3以上のCRSまたは神経毒性を示す時に、前記活性物質または他の処置が投与される、態様1~79のいずれかの方法。
81.
免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生の処置、予防、遅延または軽減における使用のための活性物質または他の処置であって、
(a)該活性物質または他の処置を:
(i)対象への該療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日以下である時に;および/または、
(ii)対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時に;および/または、
(iii)対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時に、
対象へ投与する;かつ/または
(b)対象への該療法の投与の開始時と該活性物質または他の処置の投与時との間に、
(i)対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない、かつ/または、
(ii)対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上の神経毒性を示さない、
活性物質または他の処置。
82.
前記活性物質または他の処置を、対象がCRSの徴候もしくは症状を示しかつ/またはグレード1 CRSを示す時に投与するか、または、前記療法の投与に続いて対象がグレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に投与する、態様81の活性物質または他の処置。
83.
グレード1 CRSの徴候もしくは症状が熱であり;かつ/または
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
態様81または態様82の活性物質または他の処置。
84.
免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生の処置、予防、遅延または軽減における使用のための活性物質または他の処置であって、
該活性物質または他の処置を、該療法の投与に続いての熱である最初の徴候の24時間以内に投与する、
活性物質または他の処置。
85.
免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することにおける医薬としての使用のための活性物質または他の処置であって、
(a)該活性物質または他の処置を:
(i)対象への該療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日以下である時に;および/または、
(ii)対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時に;および/または、
(iii)対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時に、
対象へ投与する;かつ/または
(b)対象への該療法の投与の開始時と該活性物質または他の処置の投与時との間に、
(i)対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない、かつ/または、
(ii)対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上の神経毒性を示さない、
活性物質または他の処置。
86.
対象がCRSの徴候もしくは症状を示しかつ/またはグレード1 CRSを示す時に投与されるか、または、前記療法の投与に続いて対象がグレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に投与される、態様85の活性物質または他の処置。
87.
グレード1 CRSの徴候もしくは症状が熱であり;かつ/または
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
態様85または態様86の活性物質または他の処置。
88.
免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することにおける医薬としての使用のための活性物質または他の処置であって、
該活性物質または他の処置を、該療法の投与に続いての熱である最初の徴候の24時間以内に投与する、
活性物質または他の処置。
89.
免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減するための医薬の製造のための活性物質または他の処置の使用であって、
(a)該活性物質または他の処置を:
(i)対象への該療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日以下である時に;および/または、
(ii)対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時に;および/または、
(iii)対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時に、
対象へ投与する;かつ/または
(b)対象への該療法の投与の開始時と該活性物質または他の処置の投与時との間に、
(i)対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない、かつ/または、
(ii)対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上の神経毒性を示さない、
使用。
90.
前記活性物質または他の処置を、対象がCRSの徴候もしくは症状を示しかつ/またはグレード1 CRSを示す時に投与するか、または、前記療法の投与に続いて対象がグレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に投与する、態様89の使用。
91.
グレード1 CRSの徴候もしくは症状が熱であり;かつ/または
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
態様89または態様90の使用。
92.
免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減するための医薬の製造のための活性物質または他の処置の使用であって、
該活性物質または他の処置を、該療法の投与に続いての熱である最初の徴候の24時間以内に投与する、
使用。
93.
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与に続いての熱である最初の徴候後、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約2時間以内、または約1時間以内に投与する、態様81~88のいずれかの活性物質もしくは他の処置または態様89~92のいずれかの使用。
94.
熱が稽留熱である、態様83、84、87、88および91~93のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
95.
熱が、解熱薬での処置後に低下しないかもしくは1℃を超えて低下しない熱であり、かつ/または、
熱が、解熱薬での対象の処置に続いて、1℃を超えて低下していない、
態様83、84、87、88および91~94のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
96.
熱が、少なくとも38.0℃または少なくとも約38.0℃の温度を含む、態様83、84、87、88および91~95のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
97.
熱が、38.0℃~42.0℃、38.0℃~39.0℃、39.0℃~40.0℃、もしくは40.0℃~42.0℃、または約38.0℃~42.0℃、約38.0℃~39.0℃、約39.0℃~40.0℃、もしくは約40.0℃~42.0℃(各数値を包含)である温度を含む;または
熱が、38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃を超えるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃を超えるか、または38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃であるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃である温度を含む、
態様83、84、87、88および91~96のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
98.
前記活性物質または他の処置が、ステロイド、または、IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFα、TNFR1、IL-1、およびIL-1Rα/IL-1βの中より選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインのアンタゴニストもしくは阻害剤であるかまたはこれを含む、態様81~97のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
99.
前記アンタゴニストまたは阻害剤が、抗体もしくは抗原結合性断片、小分子、タンパク質もしくはペプチド、および核酸の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、態様98の活性物質もしくは他の処置または使用。
100.
前記活性物質または他の処置が、トシリズマブ、シツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、態様98または態様99の活性物質もしくは他の処置または使用。
101.
前記活性物質または他の処置が、トシリズマブであるかまたはこれを含む、態様81~100のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
102.
トシリズマブを、1 mg/kg~10 mg/kg、2 mg/kg~8 mg/kg、2 mg/kg~6 mg/kg、2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは6 mg/kg~8 mg/kg、または約1 mg/kg~10 mg/kg、約2 mg/kg~8 mg/kg、約2 mg/kg~6 mg/kg、約2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは約6 mg/kg~8 mg/kg(各数値を包含)の投薬量で投与するか、または、
トシリズマブを、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、もしくは少なくとも8 mg/kg、または少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、もしくは少なくとも約8 mg/kg、または約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、もしくは約8 mg/kgの投薬量で投与する、
態様101の活性物質もしくは他の処置または使用。
103.
前記活性物質が、ステロイドであるかまたはこれを含み、該ステロイドが任意でコルチコステロイドであるかまたはこれを含み、該コルチコステロイドが任意でグルココルチコイドである、態様81~98のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
104.
コルチコステロイドが、デキサメタゾンもしくはプレドニゾンであるかまたはこれを含む、態様103の活性物質もしくは他の処置または使用。
105.
ステロイドを、1.0 mg~20 mgデキサメタゾン/日、1.0 mg~10 mgデキサメタゾン/日、もしくは2.0 mg~6.0 mgデキサメタゾン/日、または約1.0 mg~20 mgデキサメタゾン/日、約1.0 mg~10 mgデキサメタゾン/日、もしくは約2.0 mg~6.0 mgデキサメタゾン/日(各数値を包含)の等価投薬量で投与する、態様81~98、103および104のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
106.
ステロイドが、静脈内または経口投与用に製剤化されている、態様81~98および103~105のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
107.
前記療法が細胞療法であるかまたはこれを含む、態様81~106のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
108.
前記細胞療法が養子細胞療法であるかまたはこれを含む、態様107の活性物質もしくは他の処置または使用。
109.
前記療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法、トランスジェニックTCR療法、もしくは組換え受容体発現細胞療法であるかまたはこれを含み、該療法が任意でT細胞療法、任意でキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞療法である、態様81~108のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
110.
前記療法が、組換え受容体を発現する細胞の用量を含む細胞療法であり、
該組換え受容体が、疾患もしくは状態と関連する抗原へ結合するか、これを認識するか、もしくはこれを標的とし;かつ/または
該組換え受容体が、T細胞受容体もしくは機能的な非T細胞受容体であり;かつ/または
該組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、
態様81~109のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
111.
CARが、抗原へ特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様109または態様110の活性物質もしくは他の処置または使用。
112.
抗原がCD19である、態様111の活性物質もしくは他の処置または使用。
113.
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、態様111の活性物質もしくは他の処置または使用。
114.
CARが共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様109~113のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
115.
共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、態様114の活性物質もしくは他の処置または使用。
116.
前記療法が、T細胞を含む細胞の用量を含む細胞療法である、態様81~115のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
117.
T細胞がCD4+またはCD8+である、態様116の活性物質もしくは他の処置または使用。
118.
T細胞が対象の自己由来である、態様116または態様117の活性物質もしくは他の処置または使用。
119.
疾患または状態が腫瘍またはがんである、態様110~118のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
120.
疾患または状態が白血病またはリンパ腫である、態様110~119のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
121.
疾患または状態が、非ホジキンリンパ腫(NHL)または急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、態様110~120のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
122.
対象が、前記療法の投与前に化学療法剤であらかじめ処置されている、態様81~121のいずれかの活性物質もしくは他の処置または使用。
123.
化学療法剤が、シクロホスファミド、フルダラビン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される活性物質を含む、態様122の活性物質もしくは他の処置または使用。
特に定義のない限り、本明細書において用いられる専門用語、注釈、ならびに他の技術用語および科学用語または専門語は全て、特許請求された事項が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有することが意図される。場合によっては、理解しやすいように、および/または容易に参照できるように、一般的に理解されている意味を有する用語が本明細書において定義される。本明細書における、このような定義の記載が、必ず、当技術分野において一般的に理解されているものと、かなり大きく異なると解釈することはしてはならない。
以下の実施例は、例示目的のためにのみ含まれ、本発明の範囲を限定するようには意図されない。
小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する対象のコホート(n=6)に、抗CD19キメラ抗原受容体(CAR)を発現する自己由来T細胞を投与した。CARをコードする構築物はまた、マーカーとしての使用のために、切断型EGFR(EGFRt)をコードする核酸を含んだ。細胞の投与前に、患者を白血球除去し、フルダラビンおよびシクロホスファミドを含むコンディショニング化学療法レジメンで処置した。自己由来CAR発現T細胞を作製するために、免疫親和性に基づく濃縮によって、1人1人の対象に由来する白血球除去試料からT細胞を単離し、活性化し、抗CD19 CARをコードするウイルスベクターを形質導入し、続いて増殖した。
研究の延長として、小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する対象のコホート(合計n=43)に、実施例1に記載されるように、抗CD19キメラ抗原受容体(CAR)を発現する自己由来T細胞を投与し、評価した。
Claims (123)
- 毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を対象へ投与する工程を含む、処置方法であって、
該投与時に、対象は、免疫療法および/または細胞療法を含む療法をあらかじめ投与されており、
(a)該活性物質または他の処置の投与が:
(i)該療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日以下である時;および/または、
(ii)対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時;および/または、
(iii)対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時
であり;かつ/または
(b)該療法の投与の開始時と該活性物質または他の処置の投与時との間に、
(i)対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない、かつ/または、
(ii)対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上の神経毒性を示さない、
方法。 - (a)疾患または状態を有する対象へ、免疫療法または細胞療法を含む療法を投与する工程;および
(b)毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を対象へ投与する工程であって:
(i)該活性物質もしくは他の処置の投与が、療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日以下である時である;かつ/または
(ii)該活性物質または他の処置の投与が、対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時である;かつ/または
(iii)該療法の投与の開始時と該活性物質もしくは他の処置の投与時との間に、対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない;かつ/または
(iv)該活性物質または他の処置の投与が、対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時である;かつ/または
(v)該療法の投与の開始時と該活性物質もしくは他の処置の投与時との間に、対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上の神経毒性を示していない、
工程
を含む、処置方法。 - 前記活性物質または他の処置を、対象がCRSの徴候もしくは症状を示しかつ/またはグレード1 CRSを示す時に投与するか、または、前記療法の投与の開始に続いて対象がグレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に投与する、請求項1または請求項2記載の方法。
- グレード1 CRSの徴候もしくは症状が熱であり;かつ/または
前記活性物質もしくは他の処置を、前記療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
請求項1~3のいずれか一項記載の方法。 - 免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象へ、毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を投与する工程を含む、処置方法であって、
該活性物質または他の処置を、該療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候の24時間以内に投与する、
処置方法。 - 前記活性物質または他の処置を投与する工程の前に、疾患または状態を処置するための療法を対象へ投与する工程をさらに含む、請求項1または請求項5記載の方法。
- (a)疾患または状態を有する対象へ、免疫療法および/または細胞療法を含む療法を投与する工程;ならびに
(b)該療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後24時間以内の時に、毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を対象へ投与する工程
を含む、処置方法。 - 前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約2時間以内、または約1時間以内に投与する、請求項1~7のいずれか一項記載の方法。
- 熱が稽留熱である、請求項4~8のいずれか一項記載の方法。
- 熱が、解熱薬での処置後に低下しないかもしくは1℃を超えて低下しない熱であり、かつ/または、
熱が、解熱薬での対象の処置に続いて、1℃を超えて低下していない、
請求項4~9のいずれか一項記載の方法。 - 熱が、少なくとも38.0℃または少なくとも約38.0℃の温度を含む、請求項4~10のいずれか一項記載の方法。
- 熱が、38.0℃~42.0℃、38.0℃~39.0℃、39.0℃~40.0℃、もしくは40.0℃~42.0℃、または約38.0℃~42.0℃、約38.0℃~39.0℃、約39.0℃~40.0℃、もしくは約40.0℃~42.0℃(各数値を包含)である温度を含む;または
熱が、38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃を超えるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃を超えるか、または38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃であるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃である温度を含む、
請求項4~11のいずれか一項記載の方法。 - 前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始後5日未満に、前記療法の投与の開始後4日未満に、または前記療法の投与の開始後3日未満に投与する、請求項1~12のいずれか一項記載の方法。
- 前記療法が細胞療法であるかまたはこれを含む、請求項1~13のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞療法が養子細胞療法であるかまたはこれを含む、請求項14記載の方法。
- 前記療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法、トランスジェニックTCR療法、もしくは組換え受容体発現細胞療法であるかまたはこれを含み、該療法が任意でT細胞療法、任意でキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞療法である、請求項1~15のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性物質または他の処置が、ステロイド、または、IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFα、TNFR1、IL-1、およびIL-1Rα/IL-1βの中より選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインのアンタゴニストもしくは阻害剤であるかまたはこれを含む、請求項1~16のいずれか一項記載の方法。
- 前記アンタゴニストまたは阻害剤が、抗体もしくは抗原結合性断片、小分子、タンパク質もしくはペプチド、および核酸の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、請求項17記載の方法。
- 前記活性物質または他の処置が、トシリズマブ、シツキシマブ(situximab)、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、請求項17または請求項18記載の方法。
- 前記活性物質または他の処置が、トシリズマブであるかまたはこれを含む、請求項1~19のいずれか一項記載の方法。
- トシリズマブを、1 mg/kg~10 mg/kg、2 mg/kg~8 mg/kg、2 mg/kg~6 mg/kg、2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは6 mg/kg~8 mg/kg、または約1 mg/kg~10 mg/kg、約2 mg/kg~8 mg/kg、約2 mg/kg~6 mg/kg、約2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは約6 mg/kg~8 mg/kg(各数値を包含)の投薬量で投与するか、または、
トシリズマブを、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、もしくは少なくとも8 mg/kg、または少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、もしくは少なくとも約8 mg/kg、または約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、もしくは約8 mg/kgの投薬量で投与する、
請求項20記載の方法。 - 任意でステロイドである第2の活性物質を、対象へ投与する工程をさらに含み、
該ステロイドを:
(i)前記療法の投与の開始後7日、8日、または9日以内である時に;
(ii)前記療法の投与の開始に続いての低血圧である最初の徴候後24時間以内である時に;
(iii)前記療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2サイトカイン放出症候群(CRS)を示す時に、もしくは、対象がグレード2 CRSの最初の徴候を示した後24時間以内に;ならびに/または
(iv)前記療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2神経毒性を示す時に、または、対象がグレード2神経毒性の最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に
投与する、
請求項1~21のいずれか一項記載の方法。 - 免疫療法および/または細胞療法を含む療法が投与された対象へステロイドを投与する工程を含む、処置方法であって、
該ステロイドの投与を:
(i)該療法の投与の開始後7日、8日、または9日以内である時に;
(ii)該療法の投与の開始に続いての低血圧である最初の徴候後24時間以内である時に;
(iii)該療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2サイトカイン放出症候群(CRS)を示す時に、もしくは、対象がグレード2 CRSの最初の徴候を示した後24時間以内に;かつ/または
(iv)該療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2神経毒性を示す時に、または、対象がグレード2神経毒性の最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に
開始する、
処置方法。 - ステロイドを投与する工程の前に、疾患または状態を処置するための療法を対象へ投与する工程を含む、請求項23記載の方法。
- (a)疾患または状態を有する対象へ、免疫療法および/または細胞療法を含む療法を投与する工程;ならびに
(b)対象へステロイドを投与する工程であって、
該ステロイドの投与を:
(i)該療法の投与の開始後7日、8日、または9日以内である時に;
(ii)該療法の投与の開始に続いての低血圧である最初の徴候後24時間以内である時に;
(iii)該療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2サイトカイン放出症候群(CRS)を示す時に、もしくは、対象がグレード2 CRSの最初の徴候を示した後24時間以内に;かつ/または
(iv)該療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2神経毒性を示す時に、または、対象がグレード2神経毒性の最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に
開始する、工程
を含む、処置方法。 - ステロイドの投与時に、対象が、重度のCRSを示さないか、グレード3以上のCRSを示さないか、または重度の神経毒性を示さないか、もしくはグレード3以上の神経毒性を示さない、請求項22~25のいずれか一項記載の処置方法。
- ステロイドを、前記療法の投与の開始に続いての低血圧である最初の徴候後24時間以内にまたは最初の徴候と同時期に投与する、請求項22~26のいずれか一項記載の方法。
- ステロイドを、昇圧療法の開始と同時に投与する、請求項22~27のいずれか一項記載の方法。
- 低血圧が:
90 mm Hg、80 mm Hg、もしくは70 mm Hg未満、または約90 mm Hg、約80 mm Hg、もしくは約70 mm Hg未満の収縮期血圧;または
60 mm Hg、50 mm Hg、または40 mm Hg未満の拡張期血圧
を含む、
請求項22~28のいずれか一項記載の方法。 - 前記活性物質が、ステロイドであるかまたはこれを含み、該ステロイドが任意でコルチコステロイドであるかまたはこれを含み、該コルチコステロイドが任意でグルココルチコイドである、請求項1~17および22~29のいずれか一項記載の方法。
- コルチコステロイドが、デキサメタゾンもしくはプレドニゾンであるかまたはこれを含む、請求項30記載の方法。
- ステロイドを、1.0 mg~20 mgデキサメタゾン/日、1.0 mg~10 mgデキサメタゾン/日、もしくは2.0 mg~6.0 mgデキサメタゾン/日、または約1.0 mg~20 mgデキサメタゾン/日、約1.0 mg~10 mgデキサメタゾン/日、もしくは約2.0 mg~6.0 mgデキサメタゾン/日(各数値を包含)の等価投薬量で投与する、請求項17または22~31のいずれか一項記載の方法。
- ステロイドを静脈内または経口投与する、請求項17または22~32のいずれか一項記載の方法。
- ステロイドを投与する工程の前に、関連する毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を投与する工程を含み、
(i)該活性物質もしくは他の処置を、前記療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日以下である時に投与する;かつ/または
(ii)該活性物質または他の処置を、対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時に投与する;かつ/または
(iii)前記療法の投与の開始時と該活性物質もしくは他の処置の投与時との間に、対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない;かつ/または
(iv)該活性物質または他の処置を、対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時に投与する;かつ/または
(v)前記療法の投与の開始時と該活性物質もしくは他の処置の投与時との間に、対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない、
請求項23~33のいずれか一項記載の方法。 - 前記活性物質または他の処置を、対象がグレード1 CRSを示す時に投与するか、または、対象がグレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に投与する、請求項34記載の方法。
- グレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状が熱であり;または
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
請求項34または請求項35記載の方法。 - ステロイドを投与する工程の前に、毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することができる活性物質または他の処置を投与する工程をさらに含み、
該活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
請求項23~36のいずれか一項記載の方法。 - 前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約2時間以内、または約1時間以内に投与する、請求項36または請求項37記載の方法。
- 熱が稽留熱である、請求項36~38のいずれか一項記載の方法。
- 熱が、解熱薬での処置後に低下しないかもしくは1℃を超えて低下しない熱であり、かつ/または
熱が、解熱薬での対象の処置に続いて、1℃を超えて低下していない、
請求項36~39のいずれか一項記載の方法。 - 熱が、少なくとも38.0℃または少なくとも約38.0℃の温度を含む、請求項36~40のいずれか一項記載の方法。
- 熱が、38.0℃~42.0℃、38.0℃~39.0℃、39.0℃~40.0℃、もしくは40.0℃~42.0℃、または約38.0℃~42.0℃、約38.0℃~39.0℃、約39.0℃~40.0℃、もしくは約40.0℃~42.0℃(各数値を包含)である温度を含む;または
熱が、38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃を超えるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃を超えるか、または38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃であるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃である温度を含む、
請求項36~41のいずれか一項記載の方法。 - 前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与の開始後5日未満に、療法の投与の開始後4日未満に、または療法の投与の開始後3日未満に投与する、請求項34~42のいずれか一項記載の方法。
- 前記療法が細胞療法である、請求項23~43のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞療法が養子細胞療法である、請求項44記載の方法。
- 前記療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法、トランスジェニックTCR療法、もしくは組換え受容体発現細胞療法であり、該療法が任意でT細胞療法、任意でキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞療法である、請求項23~45のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性物質または他の処置が、IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFα、TNFR1、IL-1、およびIL-1Rα/IL-1βの中より選択されるサイトカイン受容体またはサイトカインのアンタゴニストまたは阻害剤である、請求項34~46のいずれか一項記載の方法。
- 前記アンタゴニストまたは阻害剤が、抗体または抗原結合性断片、小分子、タンパク質、ペプチド、および核酸の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、請求項47記載の方法。
- 前記活性物質または他の処置が、トシリズマブ、シツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、請求項47または請求項48記載の方法。
- 前記活性物質または他の処置が、トシリズマブであるかまたはこれを含む、請求項34~49のいずれか一項記載の方法。
- トシリズマブを、1 mg/kg~10 mg/kg、2 mg/kg~8 mg/kg、2 mg/kg~6 mg/kg、2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは6 mg/kg~8 mg/kg、または約1 mg/kg~10 mg/kg、約2 mg/kg~8 mg/kg、約2 mg/kg~6 mg/kg、約2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは約6 mg/kg~8 mg/kg(各数値を包含)の投薬量で投与するか、または、
トシリズマブを、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、もしくは少なくとも8 mg/kg、または少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、もしくは少なくとも約8 mg/kg、または約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、もしくは約8 mg/kgの投薬量で投与する、
請求項50記載の方法。 - 前記療法が細胞療法であるかまたはこれを含み、投与される細胞の数が、約0.25 x 106細胞/kg(対象の体重)~5 x 106細胞/kg、0.5 x 106細胞/kg(対象の体重)~3 x 106細胞/kg、約0.75 x 106細胞/kg~2.5 x 106細胞/kgまたは約1 x 106細胞/kg~2 x 106細胞/kg(各数値を包含)である、請求項1~51のいずれか一項記載の方法。
- 前記療法が細胞療法であるかまたはこれを含み、細胞が、該細胞を含む単一の薬学的組成物にて投与される、請求項1~52のいずれか一項記載の方法。
- 前記療法が細胞療法であるかまたはこれを含み、
細胞の用量が分割用量であり、用量の細胞が、該用量の細胞を合計で含む複数の組成物にて、3日以下の期間にわたって投与される、
請求項1~52のいずれか一項記載の方法。 - 疾患または状態が腫瘍またはがんである、請求項1~54のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または状態が白血病またはリンパ腫である、請求項1~55のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または状態が、非ホジキンリンパ腫(NHL)または急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、請求項1~56のいずれか一項記載の方法。
- 前記療法が、組換え受容体を発現する細胞の用量を含む細胞療法であり、
該組換え受容体が、疾患もしくは状態と関連する抗原へ結合するか、これを認識するか、もしくはこれを標的とし;かつ/または
該組換え受容体が、T細胞受容体もしくは機能的な非T細胞受容体であり;かつ/または
該組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、
請求項1~57のいずれか一項記載の方法。 - CARが、抗原へ特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項58記載の方法。
- 抗原がCD19である、請求項59記載の方法。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、請求項60記載の方法。
- CARが共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項60または請求項61記載の方法。
- 共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、請求項62記載の方法。
- 前記療法が、T細胞を含む細胞の用量を含む細胞療法である、請求項1~63のいずれか一項記載の方法。
- T細胞がCD4+またはCD8+である、請求項64記載の方法。
- T細胞が対象の自己由来である、請求項64または請求項65のいずれか一項記載の方法。
- 方法が、前記療法を投与する前に化学療法剤を投与する工程をさらに含み、かつ/または、
対象が、前記療法の投与の開始前に化学療法剤であらかじめ処置されている、
請求項1~66のいずれか一項記載の方法。 - 化学療法剤が、シクロホスファミド、フルダラビン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される活性物質を含む、請求項67記載の方法。
- 化学療法剤が、前記療法の投与の開始の2~5日前に投与される、請求項67または請求項68記載の方法。
- 化学療法剤が、1 mg/m2~100 mg/m2もしくは約1 mg/m2~100 mg/m2、10 mg/m2~75 mg/m2もしくは約10 mg/m2~75 mg/m2、15 mg/m2~50 mg/m2もしくは約15 mg/m2~50 mg/m2、20 mg/m2~30 mg/m2もしくは約20 mg/m2~30 mg/m2、または24 mg/m2~26 mg/m2もしくは約24 mg/m2~26 mg/m2の用量で投与されるフルダラビンであり;かつ/または
化学療法剤が、20 mg/kg~100 mg/kgもしくは約20 mg/kg~100 mg/kg、40 mg/kg~80 mg/kgもしくは約40 mg/kg~80 mg/kg、または30 mg/kg~60 mg/kgもしくは約30 mg/kg~60 mg/kgで投与されるシクロホスファミドである、
請求項67~69のいずれか一項記載の方法。 - 前記療法の投与に続いての最長で第7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29もしくは30日、または最長で約第7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29もしくは30日の日での対象における毒性アウトカムが、検出可能でないか、または、代替処置レジメンを含む方法と比較した場合に減少し、
該代替処置レジメンにおいては、重度のCRSが発症した後またはグレード2以上のCRSが発症した後に、対象に前記活性物質または他の処置が投与される、
請求項1~70のいずれか一項記載の方法。 - 毒性アウトカムが、50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上を超えて減少する、請求項71記載の方法。
- 毒性アウトカムが、グレード3以上の神経毒性と関連する症状であるか、またはグレード2以上のCRSと関連する症状である、請求項71または請求項72記載の方法。
- 毒性アウトカムが、錯乱、せん妄、表出性失語、鈍麻、ミオクローヌス、嗜眠、精神状態変化、痙攣、発作様活動、および発作の中より選択される1つまたは複数の症状を含むグレード3以上の神経毒性である、請求項71~73のいずれか一項記載の方法。
- 毒性アウトカムが、38℃を超えるもしくは約38℃を超える少なくとも連続3日間の持続性発熱;高用量の昇圧剤もしくは複数の昇圧剤を必要とする低血圧;90%未満または約90%未満の血漿酸素(PO2)レベルを任意で含む低酸素;および人工呼吸器を必要とする呼吸不全の中より選択される1つまたは複数の症状を含むグレード3以上のCRSである、請求項71~73のいずれか一項記載の方法。
- 前記療法が、細胞の投薬を含む細胞療法であり、
細胞が、代替のコホート中のもしくは代替処置レジメンを使用する処置群中の対象または対応する対象における細胞療法の投与と比較して、対象において、増加したまたは延長された増殖および/または持続を示し、
該代替処置レジメンは、該細胞療法を投与する工程、および続いて、重度のCRSが発症した後またはグレード2以上のCRSが発症した後に前記活性物質または他の処置を投与する工程を含み、
任意で、該代替処置レジメンにおける対象には、前記活性物質が投与されず、かつ任意で、該細胞の投与後かつグレード2以上のCRSまたは重度のCRSの該発症前に、CRSまたは神経毒性を処置するように設計されたいかなる他の処置も投与されない、
請求項1~75のいずれか一項記載の方法。 - 増殖および/または持続の増加または延長が、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍である、請求項76記載の方法。
- 療法が、操作細胞および/またはCAR発現細胞を含む細胞療法であり;かつ
該療法の投与の開始に続いての第30日、第60日、または第90日での対象の血液中の操作細胞および/またはCAR発現細胞の濃度または数が、1マイクロリットル当たり少なくとも10個もしくは少なくとも約10個の操作細胞もしくはCAR発現細胞、末梢血単核細胞(PBMC)の総数の少なくとも50%、少なくとも1 x 105個もしくは少なくとも約1 x 105個の操作細胞もしくはCAR発現細胞、および/または、1マイクログラムDNA当たり少なくとも5,000コピーのCARコーディングDNAもしくは操作受容体コーディングDNAであり;かつ/または;
該療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、CAR発現細胞および/または操作細胞が、対象の血液または血清中において検出可能であり;かつ/または
該療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、対象の血液が、少なくとも20%のCAR発現細胞、1マイクロリットル当たり少なくとも10個のCAR発現細胞、または少なくとも1 x 104個のCAR発現細胞を含有し;
該療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、対象の血液が、該細胞の生物学的有効用量の少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%を含有し;
該療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、対象の血液が、少なくとも20%の操作細胞および/もしくはCAR発現細胞、1マイクロリットル当たり少なくとも10個の操作細胞および/もしくはCAR発現細胞、ならびに/または少なくとも1 x 104個の操作細胞および/もしくはCAR発現細胞を含有し;
該療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、対象が疾患または状態の負荷の減少または継続した減少を示し、これは、該療法投与に続いての50、60、70、もしくは80%ピーク減少、または約50、約60、約70、もしくは約80%ピーク減少、または少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、もしくは少なくとも80%ピーク減少、または少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、もしくは少なくとも約80%ピーク減少、または、有効用量と関連する減少である、
請求項1~77のいずれか一項記載の方法。 - 前記療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、対象が、重度の神経毒性、重度のCRS、グレード2以上のCRS、グレード2以上の神経毒性を示さないおよび/または示していない、かつ/または、発作もしくは他のCNSアウトカムを示していない;または
前記療法の投与の開始に続いての第30、60、または90日に、そのように処置された対象のうちの25%未満もしくは約25%未満、20%未満もしくは約20%未満、15%未満もしくは約15%未満、または10%未満もしくは約10%未満が、重度の神経毒性、重度のCRS、グレード2以上のCRS、グレード2以上の神経毒性を示さないおよび/または示していない、かつ/または、発作もしくは他のCNSアウトカムを示していない、請求項1~78のいずれか一項記載の方法。 - 前記療法が、操作細胞および/またはCAR発現細胞を含む細胞療法であり;かつ
前記療法の投与後の期間にわたる操作細胞および/またはCAR発現細胞の血中濃度の曲線下面積(AUC)が、代替投薬レジメンを含む方法により得られたものと比較して大きく、該代替投薬レジメンにおいては、対象に該療法が投与され、そして、対象が重度のまたはグレード2以上のまたはグレード3以上のCRSまたは神経毒性を示す時に、前記活性物質または他の処置が投与される、請求項1~79のいずれか一項記載の方法。 - 免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生の処置、予防、遅延または軽減における使用のための活性物質または他の処置であって、
(a)該活性物質または他の処置を:
(i)対象への該療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日以下である時に;および/または、
(ii)対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時に;および/または、
(iii)対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時に、
対象へ投与する;かつ/または
(b)対象への該療法の投与の開始時と該活性物質または他の処置の投与時との間に、
(i)対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない、かつ/または、
(ii)対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上の神経毒性を示さない、
活性物質または他の処置。 - 前記活性物質または他の処置を、対象がCRSの徴候もしくは症状を示しかつ/またはグレード1 CRSを示す時に投与するか、または、前記療法の投与に続いて対象がグレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に投与する、請求項81記載の活性物質または他の処置。
- グレード1 CRSの徴候もしくは症状が熱であり;かつ/または
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
請求項81または請求項82記載の活性物質または他の処置。 - 免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生の処置、予防、遅延または軽減における使用のための活性物質または他の処置であって、
該活性物質または他の処置を、該療法の投与に続いての熱である最初の徴候の24時間以内に投与する、
活性物質または他の処置。 - 免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することにおける医薬としての使用のための活性物質または他の処置であって、
(a)該活性物質または他の処置を:
(i)対象への該療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日未満以下である時に;および/または、
(ii)対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時に;および/または、
(iii)対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時に、
対象へ投与する;かつ/または
(b)対象への該療法の投与の開始時と該活性物質または他の処置の投与時との間に、
(i)対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない、かつ/または、
(ii)対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上の神経毒性を示さない、
活性物質または他の処置。 - 対象がCRSの徴候もしくは症状を示しかつ/またはグレード1 CRSを示す時に投与されるか、または、前記療法の投与に続いて対象がグレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に投与される、請求項85記載の活性物質または他の処置。
- グレード1 CRSの徴候もしくは症状が熱であり;かつ/または
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
請求項85または請求項86記載の活性物質または他の処置。 - 免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減することにおける医薬としての使用のための活性物質または他の処置であって、
該活性物質または他の処置を、該療法の投与に続いての熱である最初の徴候の24時間以内に投与する、
活性物質または他の処置。 - 免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減するための医薬の製造のための活性物質または他の処置の使用であって、
(a)該活性物質または他の処置を:
(i)対象への該療法の投与の開始後10、7、6、5、4、もしくは3日未満または10、7、6、5、4、もしくは3日以下である時に;および/または、
(ii)対象が、重度のサイトカイン放出症候群(CRS)の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上のCRSを示さない時に;および/または、
(iii)対象が、重度の神経毒性の徴候もしくは症状を示さないかつ/またはグレード2以上の神経毒性を示さない時に、
対象へ投与する;かつ/または
(b)対象への該療法の投与の開始時と該活性物質または他の処置の投与時との間に、
(i)対象が、重度のCRSを示していないかつ/もしくはグレード2以上のCRSを示していない、かつ/または、
(ii)対象が、重度の神経毒性を示していないかつ/もしくはグレード2以上の神経毒性を示さない、
使用。 - 前記活性物質または他の処置を、対象がCRSの徴候もしくは症状を示しかつ/またはグレード1 CRSを示す時に投与するか、または、前記療法の投与に続いて対象がグレード1 CRSの最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に投与する、請求項89記載の使用。
- グレード1 CRSの徴候もしくは症状が熱であり;かつ/または
前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与に続いての熱である最初の徴候後24時間以内に投与する、
請求項89または請求項90記載の使用。 - 免疫療法および/または細胞療法を含む療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減するための医薬の製造のための活性物質または他の処置の使用であって、
該活性物質または他の処置を、該療法の投与に続いての熱である最初の徴候の24時間以内に投与する、
使用。 - 前記活性物質または他の処置を、前記療法の投与に続いての熱である最初の徴候後、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約2時間以内、または約1時間以内に投与する、請求項81~88のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または請求項89~92のいずれか一項記載の使用。
- 熱が稽留熱である、請求項83、84、87、88および91~93のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 熱が、解熱薬での処置後に低下しないかもしくは1℃を超えて低下しない熱であり、かつ/または、
熱が、解熱薬での対象の処置に続いて、1℃を超えて低下していない、
請求項83、84、87、88および91~94のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。 - 熱が、少なくとも38.0℃または少なくとも約38.0℃の温度を含む、請求項83、84、87、88および91~95のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 熱が、38.0℃~42.0℃、38.0℃~39.0℃、39.0℃~40.0℃、もしくは40.0℃~42.0℃、または約38.0℃~42.0℃、約38.0℃~39.0℃、約39.0℃~40.0℃、もしくは約40.0℃~42.0℃(各数値を包含)である温度を含む;または
熱が、38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃を超えるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃を超えるか、または38.5℃、39.0℃、39.5℃、40.0℃、41.0℃、42.0℃であるかもしくは約38.5℃、約39.0℃、約39.5℃、約40.0℃、約41.0℃、約42.0℃である温度を含む、
請求項83、84、87、88および91~96のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。 - 前記活性物質または他の処置が、ステロイド、または、IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFα、TNFR1、IL-1、およびIL-1Rα/IL-1βの中より選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインのアンタゴニストもしくは阻害剤であるかまたはこれを含む、請求項81~97のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 前記アンタゴニストまたは阻害剤が、抗体もしくは抗原結合性断片、小分子、タンパク質もしくはペプチド、および核酸の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、請求項98記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 前記活性物質または他の処置が、トシリズマブ、シツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中より選択される活性物質であるかまたはこれを含む、請求項98または請求項99記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 前記活性物質または他の処置が、トシリズマブであるかまたはこれを含む、請求項81~100のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- トシリズマブを、1 mg/kg~10 mg/kg、2 mg/kg~8 mg/kg、2 mg/kg~6 mg/kg、2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは6 mg/kg~8 mg/kg、または約1 mg/kg~10 mg/kg、約2 mg/kg~8 mg/kg、約2 mg/kg~6 mg/kg、約2 mg/kg~4 mg/kg、もしくは約6 mg/kg~8 mg/kg(各数値を包含)の投薬量で投与するか、または、
トシリズマブを、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、もしくは少なくとも8 mg/kg、または少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、もしくは少なくとも約8 mg/kg、または約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、もしくは約8 mg/kgの投薬量で投与する、
請求項101記載の活性物質もしくは他の処置または使用。 - 前記活性物質が、ステロイドであるかまたはこれを含み、該ステロイドが任意でコルチコステロイドであるかまたはこれを含み、該コルチコステロイドが任意でグルココルチコイドである、請求項81~98のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- コルチコステロイドが、デキサメタゾンもしくはプレドニゾンであるかまたはこれを含む、請求項103記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- ステロイドを、1.0 mg~20 mgデキサメタゾン/日、1.0 mg~10 mgデキサメタゾン/日、もしくは2.0 mg~6.0 mgデキサメタゾン/日、または約1.0 mg~20 mgデキサメタゾン/日、約1.0 mg~10 mgデキサメタゾン/日、もしくは約2.0 mg~6.0 mgデキサメタゾン/日(各数値を包含)の等価投薬量で投与する、請求項81~98、103および104のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- ステロイドが、静脈内または経口投与用に製剤化されている、請求項81~98および103~105のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 前記療法が細胞療法であるかまたはこれを含む、請求項81~106のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 前記細胞療法が養子細胞療法であるかまたはこれを含む、請求項107記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 前記療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法、トランスジェニックTCR療法、もしくは組換え受容体発現細胞療法であるかまたはこれを含み、該療法が任意でT細胞療法、任意でキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞療法である、請求項81~108のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 前記療法が、組換え受容体を発現する細胞の用量を含む細胞療法であり、
該組換え受容体が、疾患もしくは状態と関連する抗原へ結合するか、これを認識するか、もしくはこれを標的とし;かつ/または
該組換え受容体が、T細胞受容体もしくは機能的な非T細胞受容体であり;かつ/または
該組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、
請求項81~109のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。 - CARが、抗原へ特異的に結合する細胞外抗原認識ドメイン、およびITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項109または請求項110記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 抗原がCD19である、請求項111記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、請求項111記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- CARが共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項109~113のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、請求項114記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 前記療法が、T細胞を含む細胞の用量を含む細胞療法である、請求項81~115のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- T細胞がCD4+またはCD8+である、請求項116記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- T細胞が対象の自己由来である、請求項116または請求項117記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 疾患または状態が腫瘍またはがんである、請求項110~118のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 疾患または状態が白血病またはリンパ腫である、請求項110~119のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 疾患または状態が、非ホジキンリンパ腫(NHL)または急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、請求項110~120のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 対象が、前記療法の投与前に化学療法剤であらかじめ処置されている、請求項81~121のいずれか一項記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
- 化学療法剤が、シクロホスファミド、フルダラビン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される活性物質を含む、請求項122記載の活性物質もしくは他の処置または使用。
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