JP2022078217A - 睡眠改善剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、熱ショックタンパク質発現誘導剤、睡眠改善剤、抗ストレス剤および自律神経調整剤に関する。
このようにHSPは、生体防御や生体の恒常性維持に寄与しており、生体内でHSPの発現を誘導できれば、タンパク質の高次構造の異常に起因する各種疾患や症状、或いはHSPに関連する各種疾患や症状の予防または改善に有効になる。
このため、HSP70発現誘導物質を、医薬品、医薬部外品等に適用しようとする研究が行われており、そのような物質として、例えば、ゼルンボン等が報告されている(特許文献1)。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
[1] 式(I):
で示される化合物またはその塩を含む、熱ショックプロテイン発現誘導剤。
[2] Rが、イソプロピル、フェニル、またはヒドロキシフェニルである、上記[1]に記載の熱ショックプロテイン発現誘導剤。
[3] Rがイソプロピルである、上記[1]に記載の熱ショックプロテイン発現誘導剤。
[4] 医薬組成物、医薬部外品組成物または飲食品組成物の形態である、上記[1]~[3]のいずれかに記載の熱ショックプロテイン発現誘導剤。
[5] 式(I):
で示される化合物またはその塩を含む、睡眠改善剤。
[6] Rが、イソプロピル、フェニル、またはヒドロキシフェニルである、上記[5]に記載の睡眠改善剤。
[7] Rがイソプロピルである、上記[5]に記載の睡眠改善剤。
[8] 医薬組成物、医薬部外品組成物または飲食品組成物の形態である、上記[5]~[7]のいずれかに記載の睡眠改善剤。
[9] 式(I):
で示される化合物またはその塩を含む、自律神経調整剤。
[10] Rが、イソプロピル、フェニル、またはヒドロキシフェニルである、上記[9]に記載の自律神経調整剤。
[11] Rがイソプロピルである、上記[9]に記載の自律神経調整剤。
[12] 医薬組成物、医薬部外品組成物または飲食品組成物の形態である、上記[9]~[11]のいずれかに記載の自律神経調整剤。
[13] 式(I):
(1)HSP70の発現を誘導する。
(2)睡眠を質的に改善する。具体的には、睡眠の質、睡眠覚醒リズム、熟眠感、寝覚め感、起床時の疲労感、日中の眠気、作業効率、睡眠に満足出来ないことから生じるゆううつな気分、などのうち1以上を改善する。
(3)抗ストレス作用。
(4)自律神経調整作用。
(5)その他、タンパク質の高次構造の異常に起因する各種疾患や症状、或いはHSPに関連する各種疾患や症状の予防または改善。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン(トリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、複素環式アミン(ピリジン、ピコリンなど)、アルカノールアミン(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど)、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
また、上記化合物1~3は、公知化合物であり、例えば、BACHEM社より入手することができる。
例えば、上記化合物1~3のうち、2種で使用する場合、その使用比率は特に限定されないが、例えば、化合物1および2の2種で使用する場合、化合物1:化合物2=10~0.5:3~0.1であり、好ましくは6~1:2~0.5であり、化合物1および3の2種で使用する場合、化合物1:化合物3=10~0.5:5~0.5であり、好ましくは6~1:4~0.7であり、化合物2および3の2種で使用する場合、化合物2:化合物3=3~0.1:5~0.5であり、好ましくは0.5:4~0.7である。
また、例えば、上記化合物1~3の全種類(3種)で使用する場合、その使用比率は特に限定されないが、例えば、化合物1:化合物2:化合物3=10~0.5:3~0.1:5~0.5であり、好ましくは6~1:2~0.5:4~0.7である。
本発明において、発現誘導の対象となるHSPには、HSP20、HSP27、HSP28等のHSP20ファミリータンパク質;HSP40、HSP47等のHSP40ファミリータンパク質;HSP70、HSP72、HSP73等のHSP70ファミリータンパク質;HSP90a、HSP90b等のHSP90ファミリータンパク質のいずれもが含まれる。好ましくは、HSP70ファミリータンパク質、さらに好ましくは、HSP70である。
本発明において、HSPの発現誘導には、生体内および生体外での発現が含まれるが、好ましくは生体内での発現である。また、HSPの発現が誘導される生体内部位としては、好ましくは脳内が挙げられる。
したがって、本発明は、有効成分として、上記含プロリン-3-アルキルジケトピペラジンまたはその塩を含む、睡眠改善剤、抗ストレス剤、自律神経調整剤等も提供する。
睡眠の質の改善とは、入眠潜時を短縮し、中途覚醒回数および時間を減少させ、入眠後深い眠りとされる徐波睡眠に円滑に移行し熟眠時間が増加することで、良質の睡眠を得ることをいう。
睡眠覚醒リズムの改善とは、睡眠覚醒リズムのずれの改善であり、就寝・起床リズムを整えることをいう。睡眠覚醒リズムのずれは、夜間の光環境や就労環境などの大きな変化により生じる、社会的時間と生物時計が一致しない社会的ジェットラグも含む。つまり仕事などの社会的制約のある平日と制約のない休日に就寝・起床リズムがずれることや、不規則な睡眠周期などにより生体の概日リズムが崩れる事も意味する。
睡眠の質および/または睡眠覚醒リズムが改善されることにより、ぐっすり眠れたという熟眠感が得られ、すっきりした寝覚め感が得られる。さらに、日中の眠気や起床時の疲労感を感じることなく、日中の作業効率が上がる。また、良質の睡眠が得られなかったり、就寝・起床リズムがずれることで、ゆううつな気分になることを軽減する。
改善効果とは、症状または状態の好転、症状または状態の悪化の防止または遅延、あるいは症状の進行の逆転、防止または遅延をいう。
上記医薬品、医薬部外品、飲食品としては、通常使用されるものであれば特に限定されず、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉末剤、チュブル錠、菓子類(クッキー、ビスケット、チョコレート菓子、チップス、ケーキ、ガム、キャンディー、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、ヨーグルト、アイスクリーム、シャーベットなど)、パン、麺類、ご飯類、シリアル食品、飲料(液剤、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料など)、スープ(粉末、フリーズドライ)、味噌汁(粉末、フリーズドライ)等が挙げられる。また、飲食品には、機能性表示食品、特定保健用食品、健康食品、栄養補助食品(サプリメント)、医療用食品等も含まれる。
なお、本発明でいう対象者は、特にヒトであるが、本発明は、ヒト以外の哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、サル、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギなど)に対しても適用可能である。
また、上記化合物1の1日当たりの投与量は、ヒト成人の場合、通常0.5μg~500mgであり、好ましくは1μg~450mg、更に好ましくは10μg~400mgである。
上記化合物2の1日当たりの投与量は、ヒト成人の場合、通常0.1μg~400mgであり、好ましくは2μg~350mg、更に好ましくは5μg~300mgである。
上記化合物3の1日当たりの投与量は、ヒト成人の場合、通常0.1μg~800mgであり、好ましくは2μg~700mg、更に好ましくは5μg~600mgである。
さらに、本発明は、HSP発現誘導剤、睡眠改善剤、抗ストレス剤、自律神経調整剤等を製造するための、上記含プロリン-3-アルキルジケトピペラジンまたはその塩の使用を提供する。
加えて、本発明は、上記含プロリン-3-アルキルジケトピペラジンまたはその塩を、対象者に投与することを含む、HSP発現誘導方法、睡眠改善方法、抗ストレス方法、自律神経調整方法等を提供する。
これらの態様における用語の定義、上記含プロリン-3-アルキルジケトピペラジンまたはその塩、その使用形態、対象者、投与量、投与のタイミング、各剤中の配合量等は、上記と同様である。
化合物1~3のHSP70発現誘導作用を、HSP70のmRNA発現レベルを測定することにより評価した。
白血病細胞株細胞(HL-60細胞)を10%の牛胎児血清を添加したRPMI1640培地に懸濁し、1.5mLチューブへ播種した(4.5万個/0.9mL)。1%DMSO溶液に調製したサンプルを0.1mL添加し、37℃、4時間静置した。コントロールには1%DMSO溶液0.1mLを添加した。4時間培養後、細胞を小型冷却遠心機(1,000gx5分)にて遠心分離を掛け、HL-60細胞を沈殿させた。上清を除いたあと、0.25mLのTrizol(Thermo Fisher Scientific社製)に細胞を溶解し、プロトコール通りにtotal RNAを抽出した。RNase free水に溶解後、極微量分光光度計NanoDrop2000/2000c(Thermo Fisher Scientific社製)でRNA濃度(波長260nm)を測定した。RNA溶液をRNase free水で50ng/mLの濃度に希釈し、ReverTra Ace(R) qPCR RT Kit(TOYOBO社製)を用いてcDNAを合成した。逆転写後の反応液(10μl)を100μLになるようにRNase free水で希釈し、PCRの鋳型とした。HSP70遺伝子の発現を補正する内部標準遺伝子としてbeta 2 microglobulin遺伝子を用いた。PCR反応に用いた各遺伝子のプライマー配列は以下の通りである。
HSP70 forward primer: GCATTTCCTAGTATTTCTGTTTGT(配列番号1)
HSP70 reverse primer: AATAGTCGTAAGATGGCAGTATA(配列番号2)
beta 2 microblobulin forward primer: TAGCTGTGCTCGCGCTACT(配列番号3)
beta 2 microblobulin reverse primer: AGTGGGGGTGAATTCAGTGT(配列番号4)
7週齢雄性Wistarラットに、小型活動計(NanoTag(R)、キッセイコムテック(株))を腹腔内に埋植した。その後、一週間の回復期を経た後、体重を指標として層別無作為化割付にて、表1に示す4群(Control群、化合物A-1群、化合物A-2群、化合物A-3群;各n=17)に割り付け、被験飼料を混餌投与した。混餌投与開始から15日目の時点で、明暗サイクルを8時間前進させ、その後も被験飼料の混餌投与を2週間継続した。なお、位相前進日を除く飼育環境の明暗サイクルは12時間周期で、明期の照度は、およそ200lx(185~230lx)になるように設定した。この位相前進による軽度の睡眠障害モデルにおいて、位相前進後の明期活動量に被験飼料投与が及ぼす影響を検討した。
なお、検定は両側検定にて行い、検定の有意水準は5%とし、両側10%を傾向差有りとした。解析にはSAS software release 9.3(SAS Institute Japan(株))を使用した。
図4は、位相前進後のラットの明期活動量の推移を示したものである。横軸は位相前進からの経過日数、縦軸は明期(12時間)の活動量を表し、活動量については平均値±標準誤差を示した。なお、pre3日間については、3日間の事前投与期間の明期活動量の平均値を示した。
グラフの形状より位相前進後、活動量が上昇することが示され、日数の経過とともに位相前進前の活動量レベルに戻っていくことが示された。
Dunnett testによる群間比較を行ったところ、化合物A-3群はControl群に比べて活動量を抑制する傾向があり(P=0.0536)、化合物A-2群はControl群に比べて活動量を有意に抑制した(P=0.016)。これらのことから化合物Aは、1日目の明期(12時間)において位相前進による睡眠の悪化を抑制することが示唆された。
8週齢雄性Wistarラットの脳にEEG用電極を埋め込み、術後1週間の回復期を置く。その後、ブラシによる刺激(断眠刺激)に対する馴化を2~3日実施する。試験日に、EEGデータをモニターしながら、non-REM睡眠が検出されたらブラシで刺激して、non-REM睡眠を妨げる。Non-REM睡眠を妨げた影響に対する被験薬剤の効果を検証する。
8~15週齢の雄性C3H-HeNマウスを、回転カゴを設置したケージでの紙製床敷飼育から、試験1日目で室温の1.5cm水浸状態に変更し、ストレスを負荷する。この状態では水浸を避けるため、回転カゴ上で生活するようになる。マウスの活動状況を回転カゴの動きでモニターし、睡眠/覚醒を評価する。負荷として、7日間継続後に評価すれば、EEGにおける評価と活動量による評価が類似した状況になる。
10-12週齢の雄性Wistarラットを、12時間暗期・12時間明期の明暗サイクルから4時間暗期・12時間明期の明暗サイクルに変更して1~7日間飼育する。この動物に対して、事前に腹腔内にテレメトリー式の体温計を設置しておくことで体温リズムの把握が可能となるが、上記の明暗サイクルの変更によって、体温リズムの変調が検出でき、また、血漿コルチゾール濃度や海馬BNDFタンパク質量への影響も把握できる。
配列番号2に記載される塩基配列は、HSP70 reverse primerの塩基配列である。
配列番号3に記載される塩基配列は、beta 2 microglobulin forward primerの塩基配列である。
配列番号4に記載される塩基配列は、beta 2 microglobulin reverse primerの塩基配列である。
Claims (16)
- Rが、イソプロピル、フェニル、またはヒドロキシフェニルである、請求項1に記載の熱ショックプロテイン発現誘導剤。
- Rがイソプロピルである、請求項1に記載の熱ショックプロテイン発現誘導剤。
- 医薬組成物、医薬部外品組成物または飲食品組成物の形態である、請求項1~3のいずれかに記載の熱ショックプロテイン発現誘導剤。
- Rが、イソプロピル、フェニル、またはヒドロキシフェニルである、請求項5に記載の睡眠改善剤。
- Rがイソプロピルである、請求項5に記載の睡眠改善剤。
- 医薬組成物、医薬部外品組成物または飲食品組成物の形態である、請求項5~7のいずれかに記載の睡眠改善剤。
- Rが、イソプロピル、フェニル、またはヒドロキシフェニルである、請求項9に記載の自律神経調整剤。
- Rがイソプロピルである、請求項9に記載の自律神経調整剤。
- 医薬組成物、医薬部外品組成物または飲食品組成物の形態である、請求項9~11のいずれかに記載の自律神経調整剤。
- Rが、イソプロピル、フェニル、またはヒドロキシフェニルである、請求項13に記載の抗ストレス剤。
- Rがイソプロピルである、請求項13に記載の抗ストレス剤。
- 医薬組成物、医薬部外品組成物または飲食品組成物の形態である、請求項13~15のいずれかに記載の抗ストレス剤。
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