JP2022074486A - サルコペニア改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】サルコペニア改善剤を提供する。【解決手段】ローヤルゼリー及び／又はプロポリスを含むサルコペニア改善剤。【選択図】なし

Description

本発明は、サルコペニア改善剤に関する。

近年、高齢化社会が進むにつれ、サルコペニアが高齢者のＱＯＬ（生活の質）を低下させる大きな要因として問題視されている。サルコペニアとは、加齢に伴って骨格筋量が低下する症状を意味する。サルコペニアの診断は、筋肉量、筋力（又は握力）及び歩行速度を指標として行われる。

我が国の糖尿病患者数は、急速に増加し、糖尿病と合併するサルコペニアの進行予防は、生命予後を悪化させるだけでは無く患者のＡＤＬ／ＱＯＬを著しく低下させ、寝たきりの予防のために最重要課題となっており、介護の面からも看過できない問題である。近年、糖尿病に伴う肥満では、体脂肪の増加に加え、骨格筋量が低下するサルコペニア肥満が病態の中心となっていると考えられているが、詳細な機序は明らかではない。

また、肥満とは、白色脂肪組織が過剰に増加し、蓄積した状態のことである。肥満によって、耐糖能障害、脂質異常症、脳梗塞、高血圧、高尿酸血症などの各種疾患の発症率が高まることが知られている。さらに骨格筋量が低下したサルコペニア肥満では身体障害を伴うだけでなく、代謝障害や動脈硬化が進展しており、心血管リスクが高いと考えられている。

ローヤルゼリーは蜜蜂の唾液腺で合成され、頭部にあるマンデブラー腺から分泌されるミルク状の物質で、女王蜂幼虫用の巣房に入れられた幼虫蜂に対して働き蜂が女王蜂を作るために与えるものである。現在、ローヤルゼリーは健康食品、医薬品、化粧品など世界中で広く利用されており、有効性として、血流増加作用、血圧降下作用、成長促進作用、性ホルモン様作用、抗菌作用、抗腫瘍作用、創傷治癒促進作用、自律神経失調症治癒作用、抗ストレス作用、カルシウム吸収促進作用、血糖値低下作用、抗酸化作用等が報告されている。

また、プロポリスはミツバチにより集められた樹木の樹液、植物の新芽や浸出物などがミツロウ等と混ざり合ってできた膠状の物質であり、抗菌作用、抗酸化作用、抗炎症作用、抗腫瘍作用、抗アレルギー作用などが知られている。

そのようなプロポリスの効果に関して、特許文献１では、プロポリス抽出物が脂質合成に関与する遺伝子の発現を抑制し、その結果、トリグリセリドやコレステロールを合成する酵素の活性が低下して、これらの脂質合成が阻害されること、プロポリス抽出物の摂取によりマウスにおける生体内脂質の蓄積が抑制されたことが記載されている。

また、非特許文献１には、Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスに高脂肪食を自由摂取させたコントロール群とプロポリス抽出物を５、５０ｍｇ／ｋｇで１日２回１０日間経口投与した３群で試験を行ったところ、コントロール群に比べプロポリス抽出物投与群は、体重増加、内臓脂肪組織の重量、肝臓と血清中トリグリセリド、コレステロール、及び非エステル化脂肪酸の全ての低下を示し、プロポリスがマウスの肥満における体重増加を軽減したことが記載されている。

しかしながら、特許文献１及び非特許文献１はサルコペニア乃至サルコペニア肥満を標的とした試験は行われていない。

特開２０１０－５３１２２号公報

Ｂｉｏｌ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３２（１２） ２０２２－２０２８（２００９）

本発明は、サルコペニア改善剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、サルコペニア肥満モデルマウスにローヤルゼリー又はプロポリスを摂取させることでヒラメ筋重量の低下を有意に抑制することができるという知見を得た。

本発明は、これら知見に基づき、更に検討を重ねて完成されたものであり、以下のサルコペニア改善剤等を提供するものである。

項１．ローヤルゼリー及び／又はプロポリスを含むサルコペニア改善剤。
項２．ローヤルゼリー及び／又はプロポリスを含むサルコペニア肥満改善剤。
項３．前記ローヤルゼリーが酵素処理ローヤルゼリーである、項１又は２に記載の剤。
項４．前記プロポリスがブラジル産プロポリスである、項１～３のいずれか一項に記載の剤。
項５．飲食品、医薬品、又は医薬部外品である、項１～４のいずれか一項に記載の剤。
項６．前記酵素処理がタンパク質分解酵素処理である、項３に記載の剤。
項７．ローヤルゼリー及び／又はプロポリスを含むサルコペニア若しくはサルコペニア肥満の改善、予防又は治療用組成物。

ローヤルゼリー及びプロポリスは、サルコペニア（特にサルコペニア肥満）において優れた筋肉重量の低下抑制作用を有しているので、サルコペニア改善剤（特にサルコペニア肥満改善剤）の有効成分として有用である。

また、ローヤルゼリー及びプロポリスは、天然由来の成分であるため、安全性が高い。

サルコペニア肥満モデルマウスにおけるローヤルゼリー投与のヒラメ筋重量に対する効果を示すグラフである。グラフの値は平均±標準偏差，＊＊＊：ｐ＜０．００１，＊：ｐ＜０．０１ サルコペニア肥満モデルマウスにおけるプロポリス投与のヒラメ筋重量に対する効果を示すグラフである。グラフの値は平均±標準偏差，＊＊＊：ｐ＜０．００１，＊：ｐ＜０．０１

以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。

なお、本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」とは、「本質的にからなる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」という意味と、「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」という意味をも包含する。

本発明のサルコペニア改善剤は、ローヤルゼリー及び／又はプロポリスを含むことを特徴とする。

なお、本明細書において、サルコペニア改善剤は、サルコペニア肥満改善剤を包含する意味で使用する。

（ローヤルゼリー）
ローヤルゼリーは、蜜蜂のうち日齢３～１２日の働き蜂が下咽頭腺及び大腮腺から分泌する分泌物を混合して作る乳白色のゼリー状物質である。ローヤルゼリー中の主な生理活性成分としては、例えば、ローヤルゼリーに特有な１０－ハイドロキシ－２－デセン酸（以下、「デセン酸」と記載する）等の有機酸類をはじめ、タンパク質、脂質、糖類、ビタミンＢ類、葉酸、ニコチン酸、パントテン酸等のビタミン類、各種ミネラル類等が挙げられる。本発明におけるローヤルゼリーには、生ローヤルゼリー、乾燥ローヤルゼリー、乾燥ローヤルゼリー粉末、酵素処理ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物、ローヤルゼリー発酵物などが含まれる。また、ローヤルゼリーの産地は、ヨーロッパ諸国、オセアニア諸国、アメリカ、ブラジル、日本、中国、その他アジア諸国等いずれであってもよい。

乾燥ローヤルゼリー粉末は、生ローヤルゼリーを乾燥させて粉末化したものである。

酵素処理ローヤルゼリーは、ローヤルゼリーをタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）で処理したものである。好ましくは、ペプチダーゼ処理によってローヤルゼリーに含まれるタンパク質に起因するアレルギー反応が抑制されてなる、低アレルゲン化酵素処理ローヤルゼリーである。したがって、酵素処理ローヤルゼリーに含まれる成分としては、ローヤルゼリー中に含まれるタンパク質のプロテアーゼ分解物の他に、前述するデセン酸等の有機酸類、脂質、糖類、ビタミン類、及び各種ミネラル類が挙げられる。

酵素処理ローヤルゼリーの製造に用いられるローヤルゼリーとしては、特に制限されず、例えば、生ローヤルゼリー、生ローヤルゼリーを乾燥させて粉末化したローヤルゼリー粉末、又は生ローヤルゼリーを水若しくは含水エタノール等により抽出したものが挙げられる。

酵素処理ローヤルゼリーの製造は、ローヤルゼリー原料を少なくともエンドペプチダーゼ作用を有する酵素、少なくともエキソペプチダーゼ作用を有する酵素、及び／又はエンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用とを有する酵素で処理することにより行うことができる。

少なくともエンドペプチダーゼ活性を有するタンパク質分解酵素としては、動物由来（例えば、トリプシン、キモトリプシン等）、植物由来（例えば、パパイン等）、微生物由来（例えば、乳酸菌、酵母、カビ、枯草菌、放線菌等）のエンドペプチダーゼなどが挙げられる。

少なくともエキソペプチダーゼ活性を有するタンパク質分解酵素としては、カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、微生物由来（例えば、乳酸菌、アスペルギルス属菌、リゾープス属菌等）のエキソペプチダーゼ、エンドペプチダーゼ活性も併せて有するパンクレアチン、ペプシン等が挙げられる。

このような各種酵素の内、エキソペプチダーゼ活性とエンドペプチダーゼ活性の両方を有する酵素の好ましい例としては、ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：アクチナーゼＡＳ）、アスペルギルス・オリゼー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）産生ペプチダーゼ（商品名：プロテアーゼＡ、フレーバーザイム、プロテアックス）、アスペルギルス・メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：プロテアーゼＰ）が、またエキソペプチダーゼ活性を有する酵素の好ましい例としては、アスペルギルス・オリゼー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）産生ペプチダーゼ（商品名：ウマミザイムＧ、Ｐｒｏｍｏｄ １９２Ｐ、Ｐｒｏｍｏｄ １９４Ｐ、スミチームＦＬＡＰ）、アスペルギルス・ソーエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｏｊａｅ）産生ペプチダーゼ（商品名：Ｓｔｅｒｎｚｙｍｅ Ｂ１５０２４）、アスペルギルス属産生ペプチダーゼ（商品名：コクラーゼＰ）、リゾプス・オリゼー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ）産生ペプチダーゼ（商品名：ペプチダーゼＲ）を挙げることができる。更にエンドペプチダーゼ活性を有する酵素の好ましい例としては、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：オリエンターゼ２２ＢＦ、ヌクレイシン）、バチルス・リシェニフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：アルカラーゼ）、バチルス・ステアロサーモフィラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：プロテアーゼＳ）、バチルス・アミロリケファシエンス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：ニュートラーゼ）、バチルス属産生ペプチダーゼ（商品名：プロタメックス）を挙げることができる。

ローヤルゼリーのアレルギー性を低減するための酵素処理は、例えば、特開２００７－２９５９１９号公報及び特開２００７－２９５９２０号公報の記載に従い行うことができる。

ローヤルゼリー抽出物は、ローヤルゼリー（生、乾燥物及び粉砕物を含む）を水又は含水エタノール等により抽出したものである。

ローヤルゼリー発酵物は、酵母、乳酸菌等の微生物を使用して常法により製造することができる。

（プロポリス）
プロポリスとは、ミツバチの巣の巣壁を構成する樹脂状又は蝋状の物質である。本発明においてプロポリスは、例えば、ブラジル、中国、ヨーロッパ諸国、オセアニア、アメリカなど、いずれの産地及び植物由来のものであってもよい。したがって、アレクリン、スーパーグリーン、ユーカリ、ウルトラグリーンなどいずれのプロポリスも使用できる。

本発明におけるプロポリスには、例えば、プロポリス原塊又は残渣、その粉砕物、超臨界抽出物、水又は親水性有機溶媒による抽出物、該抽出物を粉末化した粉末、該粉末を造粒した顆粒形態などが含まれる。中でも親水性有機溶媒抽出液は、プロポリスの有効成分が短時間で効率的に、バランスよく抽出されたものであり、またスケールアップをする場合に大規模な設備が不要であるので好ましい。

親水性有機溶媒抽出液としては、エタノール、メタノール、プロパノールなどの低級アルコールが挙げられ、エタノールが特に好ましい。抽出には、プロポリス原塊又は残渣、アルコール洗浄したプロポリス原塊又は残渣などを使用することができ、適当な大きさに切断又は粉砕したプロポリス原塊又は残渣を使用することで抽出効率を向上させることができる。

本発明のサルコペニア改善剤中のローヤルゼリーの含量は、本発明の効果が得られる範囲であれば特に制限されず、最終形態等に応じて適宜調整することができ、サルコペニア改善剤中の、固形分全量に対して、例えば、０．１質量％以上、０．５質量％以上、１質量％以上、３質量％以上、５質量％以上、７質量％以上、１０質量％以上、１５質量％以上、２０質量％以上、３０質量％以上、４０質量％以上、５０質量％以上、５５質量％以上、５７質量％以上、６０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、又は９０質量％以上であってもよく、１００質量％以下、９０質量％以下、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５５質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下、７質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、１質量％以下、又は０．５質量％以下であってもよい。

また、ローヤルゼリーは、サルコペニア（又はサルコペニア肥満）改善又は予防のために定期的に経口投与されることが好ましく、一日数回に分けて経口投与されることが特に好ましい。特に限定されるものではないが、生換算値で、例えば、体重６０ｋｇの成人一日当たり１０ｍｇ～１５０００ｍｇの用量で用いることができ、１００ｍｇ～１００００ｍｇの用量で用いることが好ましく、１５０ｍｇ～８０００ｍｇの用量で用いることがより好ましく、１８０ｍｇ～７２００ｍｇの用量で用いることが更に好ましく、６００ｍｇ～５４００ｍｇの用量で用いることが更により好ましく、８００ｍｇ～３６００ｍｇの用量で用いることが特に好ましい。用量は、投与される人の健康状態、投与方法及び他の剤との組み合わせ等の因子に応じて、上記範囲内で適宜設定することができる。

本発明のサルコペニア改善剤中のプロポリスの含量は、本発明の効果が得られる範囲であれば特に制限されず、最終形態等に応じて適宜調整することができ、サルコペニア改善剤中の、固形分全量に対して、例えば、０．０１質量％以上、０．０５質量％以上、０．１質量％以上、０．５質量％以上、０．８質量％以上、１質量％以上、１．５質量％以上、２質量％以上、３質量％以上、１０質量％以上、１５質量％以上、１７質量％以上、２０質量％以上、２５質量％以上、３０質量％以上、４０質量％以上、５０質量％以上、６０質量％以上、７０質量％以上、又は８０質量％以上であってもよく、１００質量％以下、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４５質量％以下、４０質量％以下、３５質量％以下、３０質量％以下、２５質量％以下、２０質量％以下、１８質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下、３質量％以下、２質量％以下、１．５質量％以下、１質量％以下、０．８質量％以下、０．５質量％以下、０．１質量％以下、又は０．００５質量％以下であってもよい。

また、プロポリスは、サルコペニア（又はサルコペニア肥満）改善又は予防のために定期的に経口投与されることが好ましく、一日数回に分けて経口投与されることが特に好ましい。特に限定されるものではないが、有効成分換算値で、例えば、体重６０ｋｇの成人一日当たり１ｍｇ～５０００ｍｇの用量で用いることができ、５ｍｇ～２５００ｍｇの用量で用いることが好ましく、１０ｍｇ～１０００ｍｇの用量で用いることがより好ましく、５０ｍｇ～８００ｍｇの用量で用いることが更に好ましく、１００ｍｇ～６００ｍｇの用量で用いることが更により好ましく、１５０ｍｇ～４５０ｍｇの用量で用いることが特に好ましい。用量は、投与される人の健康状態、投与方法、他の剤との組み合わせ等の因子に応じて、上記範囲内で適宜設定することができる。

本発明のサルコペニア改善剤は、飲食品（特に、保健、健康維持、増進等を目的とする飲食品（例えば、健康食品、機能性食品、栄養組成物（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、栄養補助食品、サプリメント、保健用食品、特定保健用食品、栄養機能食品、又は機能性表示食品））、医薬部外品、医薬品などとして使用することができる。また、本発明のサルコペニア改善剤は、サルコペニア改善作用を付与する添加剤についての意味も包含するものである。さらに、本発明のサルコペニア肥満改善剤は、サルコペニア肥満改善作用を付与する添加剤についての意味も包含するものである。

上記の飲食品には、上記ローヤルゼリー及びプロポリスをそのまま使用することもでき、必要に応じて、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤等を配合することもできる。

飲食品には、動物（ヒトを含む）が摂取できるあらゆる飲食品が含まれる。飲食品の種類は、特に限定されず、例えば、乳製品；発酵食品（ヨーグルト等）；飲料類（コーヒー、ジュース、茶飲料のような清涼飲料、乳飲料、乳酸菌飲料、乳酸菌入り飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料、日本酒、洋酒、果実酒のような酒等）；スプレッド類（カスタードクリーム等）；ペースト類（フルーツペースト等）；洋菓子類（チョコレート、ドーナツ、パイ、シュークリーム、ガム、ゼリー、キャンデー、クッキー、ケーキ、プリン等）；和菓子類（大福、餅、饅頭、カステラ、あんみつ、羊羹等）；氷菓類（アイスクリーム、アイスキャンデー、シャーベット等）；食品類（カレー、牛丼、雑炊、味噌汁、スープ、ミートソース、パスタ、漬物、ジャム等）；調味料類（ドレッシング、ふりかけ、旨味調味料、スープの素等）などが挙げられる。

本発明の飲食品の製法も特に限定されず、適宜公知の方法に従うことができる。

サプリメントとして使用する際の投与単位形態については特に限定されず適宜選択でき、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、散剤、シロップ、ペースト、ドリンク等が挙げられる。

上記の医薬品には、上記ローヤルゼリー及びプロポリスのみを使用することもでき、ビタミン、生薬など日本薬局方に記載の他の医薬成分と混合して使用することもできる。

本発明のサルコペニア改善剤を、医薬品として調製する場合、上記ローヤルゼリー及びプロポリスを、医薬品において許容される成分とともに、タブレット（素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠、トローチ剤などを含む）、カプセル剤、丸剤、粉末剤（散剤）、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液、シロップ、ペーストなどの形態に調製して、（例えば、経口用の）医薬用の製剤にすることが可能である。

本発明の医薬組成物には、ローヤルゼリー及びプロポリス以外にも、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、懸濁化剤、増粘剤、抗酸化剤、吸収促進剤、ｐＨ調節剤、保存剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料等の薬学的に許容される成分を適宜配合することができる。

なお、本発明の医薬品には、医薬部外品も包含される。

以上説明した本発明のサルコペニア改善剤は、ヒトを含む哺乳動物（好ましくはヒト）に対して適用されるものである。対象となるヒトとしては、好ましくは高齢のヒトであり、高齢とは６５歳以上のヒトを意味する。

本発明のサルコペニア改善剤が有効成分として含有するローヤルゼリー及びプロポリスは、後述する実施例で示されているように、サルコペニア肥満モデルマウスに対して優れた筋肉重量の低下抑制作用を有する。そのため、本発明のサルコペニア改善剤（特にサルコペニア肥満改善剤）は、優れたサルコペニア（特にサルコペニア肥満）の改善、予防又は治療作用を奏する。

また、本発明のサルコペニア改善剤は、天然由来の成分を有効成分とするため安全性が高い。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれら実施例等になんら限定されるものではない。

試験例
サルコペニア肥満モデルマウス（Ｄｂ／Ｄｂマウス）を用いて、ローヤルゼリー及びプロポリスのサルコペニア肥満に対する効果を確認した。

酵素処理ローヤルゼリーは、生ローヤルゼリーをエンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用とを有するペプチダーゼにより処理させることにより得た。プロポリスのエタノール抽出物粉末は、アレクリンプロポリス原塊(ブラジル ミナスジェライス州産)のエタノール抽出物を凍結乾燥し粉砕することで得た。以下の試験では、これらの酵素処理ローヤルゼリー及びプロポリスのエタノール抽出物粉末を使用した。

ローヤルゼリー５％混和通常食、プロポリス２％混和通常食、又は通常食を、Ｄｂ／Ｄｂマウス及びＤｂ／ｍマウスに給餌した（各群６匹）。８週齢から１６週齢まで飼育し、屠殺した。その後、マウスヒラメ筋を採取し重量の測定を行った。

ローヤルゼリーを投与した結果を図１に、プロポリスを投与した結果を図２に示す。図１及び２の結果からサルコペニア肥満モデルマウスにおいて、ローヤルゼリー及びプロポリスを投与することにより、ヒラメ筋重量の低下が有意に抑制されることが分かる。

Claims (4)

1. ローヤルゼリー及び／又はプロポリスを含むサルコペニア改善剤。
2. ローヤルゼリー及び／又はプロポリスを含むサルコペニア肥満改善剤。
3. 前記ローヤルゼリーが酵素処理ローヤルゼリーである、請求項１又は２に記載の剤。
4. 前記プロポリスがブラジル産プロポリスである、請求項１～３のいずれか一項に記載の剤。

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