JP2022058673A - プラダー・ウィリー症候群を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年6月3日に出願された米国仮特許出願第62/345,133号
;2016年8月16日に出願された米国仮出願第62/375,662号の優先権を主
張し、そのそれぞれはその全体を参照することにより本明細書に援用される。
本研究は、National Institute of Healthからの補助金
R01DK052431によって部分的に援助され;それゆえ、米国政府は本発明におい
て一定の権利を有し得る。
加させる化合物および治療に関する。
現遺伝子の損失によって引き起こされる。カノニカル表現型の中には、過食による肥満、
中枢性性腺機能低下および低成長ホルモンがある。稀な微小欠失のPWS患者は、3つの
遺伝子を包含する91kbの最小責任欠失領域(非コーディングSNORD116を含む
)を定義する。本発明者は、罹患していない対照に比較して、NHLH2およびPC1が
PWSのiPSC由来ニューロンにおいてダウンレギュレートされることを見出した。N
hlh2およびPcsk1の転写量は、絶食させたSnord116p-/m+マウスの
視床下部において低減される。
す。Nhlh2は、プロホルモン転換酵素(PC1)の発現を促進する。PC1を欠損し
たヒトおよびマウスは、異常なプロホルモンプロセシングに起因して、過食による肥満、
性腺機能低下、成長ホルモンの減少、および糖尿病を示す。例えば、Snord116p
-/m+マウスは、PC1の低減と関連する、プロインスリン、プロGHRHおよびプロ
グレリンのプロホルモンプロセシングにおける機能不良をインビボで示す。
る。
PDE4i)の投与によるプロホルモン転換酵素の調節を提供する。プロホルモン転換酵
素の発現は、治療有効量のPDE4阻害物質の投与によってアップレギュレートされ得る
。PDE4阻害物質は、プラダー・ウィリー症候群に罹患した細胞または患者へ投与され
得る。PDE4阻害物質は肥満の被験体へ投与され得る。これらの方法が、シャーフ・ヤ
ング症候群および自閉症スペクトラム障害に罹患した患者を治療するためにも有用であろ
うことが予想される。
肺へ投与され得る。
ゥラスト(ibdulast)、GSK356278、MK0952、IBMXならびに
これらの薬物の組み合わせが挙げられる。
阻害物質の任意のものが挙げられ得る。
る。
する。アデニル酸シクラーゼ活性化物質は、プラダー・ウィリー症候群に罹患した細胞ま
たは患者へ投与され得る。アデニル酸シクラーゼ活性化物質は肥満の被験体へ投与され得
る。
または肺へ投与され得る。アデニル酸シクラーゼ活性化物質としては、ホルスコリン、F
D1、FD2、FD3、FD4、FD5(NKH477)、FD6ならびにこれらの薬物
の組み合わせが挙げられる。
Rアゴニストは、プラダー・ウィリー症候群に罹患した細胞または患者へ投与され得る。
MC4Rアゴニストは肥満の被験体へ投与され得る。
与され得る。MC4Rアゴニストとしては、RM-493(セトメラノチド)、TTP2
515、2-アミノチアゾール誘導体、MK-0493、およびその組み合わせが挙げら
れ得る。MC4Rアゴニストは、本明細書において記載されるPDE4阻害物質および/
またはアデニル酸シクラーゼ活性化物質と組み合わせて投与され得る。
CSK1レベルを増加させる;PC1のレベルおよび/または活性を増加させる;プロイ
ンスリン対インスリンの血中循環比を減少させ、したがってインスリン分泌を増加させる
;プログレリン対グレリンの血中循環比を減少させる;POMC対ACTHの血中循環比
を減少させる;甲状腺機能低下症を寛解し、プロオキシトシン対オキシトシンの血中循環
比を減少させ、したがって脳中のオキシトシン産生を増加させ、脳中のα-MSH産生を
増加させる;プロBDNF対BDNFの血中循環比を減少させる(BDNFの脳レベルを
増加させる);ならびにプロホルモン:ホルモンの比を増加させる(プロ成熟ホルモンを
減少させる)、の1つまたは複数をもたらし;症状、レベル、または比が、患者の疾患の
症状、レベルまたは比に関するものである、方法も包含する。
)をそれを必要とする被験体へ投与し、それによってPWSの1つまたは複数の症状を緩
和、消失または予防することを含む、プラダー・ウィリー症候群(PWS)の治療を提供
する。
リン酸(cAMP)の濃度または活性をアップレギュレートする。
。
をアップレギュレートする。
いて、PDE4iは非選択的PDE4iである。
シロミラスト、ジアゼパム、イブジラスト、ルテオリン、メセンブレノン、ピクラミラス
ト、ロフルミラスト、ロリプラム、E6005、GSK356278およびMK0952
から選択される。
誘導体、カフェイン、アミノフィリン、3-イソブチル-1-メチルキサンチン、パラキ
サンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、ならびにテオフィリンから選択される。
低減、肥満、性腺機能低下、副腎機能不全症、成長ホルモン産生の減少、筋緊張の不良、
睡眠障害、胃腸病、スタミナの低減、集中力の低減、異常な認知力、行動障害、不安、成
長不全、成熟していないホルモンから成熟形態および活性形態への変換の低減、ならびに
糖尿病および尿崩症が挙げられる。
は緩和するために有効な1つまたは複数の追加の治療剤を投与することをさらに含む。
HRH、α-MSH、オキシトシン、オレキシン、BDNF、バソプレッシン、NPY、
AGRP、およびゴナドトロピン、ACTHの1つまたは複数を含む。
の追加の治療剤としては、インスリン、インスリン受容体アゴニスト、グレリン、グレリ
ン受容体アゴニスト、GHRH、GHRH受容体アゴニスト、α-MSH、α-MSH受
容体アゴニスト、オキシトシン、オキシトシン受容体アゴニスト、オレキシン、オレキシ
ン受容体アゴニスト、BDNF、BDNF受容体アゴニスト、バソプレッシン、バソプレ
ッシン受容体アゴニスト、NPY、NPY受容体アゴニスト、AGRP、AGRP受容体
アゴニスト、ゴナドトロピン、ゴナドトロピン受容体アゴニスト(against)、ま
たはその組み合わせが挙げられる。
節する方法を提供する。本方法を使用して、PC1のレベルおよび/または活性をアップ
レギュレートする(発現を増加させる)か、または増加させることができる。プラダー・
ウィリー症候群(PWS)および他の肥満の形態を治療する方法も、本開示に包含される
。方法は、治療有効量のPDE4阻害物質および/またはアデニル酸シクラーゼ活性化物
質を投与するステップを含み得る。これらの方法が、シャーフ・ヤング症候群および自閉
症スペクトラム障害に罹患した患者を治療するためにも有用であろうことが予想される(
Fabienne Schaller Francoise Watrin Rache
l Sturny Annick Massacrier Pierre Szepet
owski Francoise Muscatelli;Hum Mol Genet
(2010)19 (24):4895-4905.DOI:https://doi.
org/10.1093/hmg/ddq424;Green L,Fein D,Mo
dahl C,Feinstein C,Waterhouse L,Morris M
.Oxytocin and autistic disorder:alterati
ons in peptide forms.Biol Psychiatry.200
1 Oct 15;50(8):609-13)。
は、(1)内在性プロモーターが関与することによる転写レベルでのアップレギュレーシ
ョン、(2)PC1の酵素活性を直接増加すること、(3)PCSK1のPC1への翻訳
率を増加すること、(4)PC1酵素/タンパク質の分解を減少すること(可能な1つの
アプローチは、PC1の内在性阻害物質であるプロSAASのレベルを減少させることに
よる(アンチセンスオリゴ「遺伝子ノックダウン」、従来の小分子阻害、または他のもの
経由で))、(5)PCSK1転写物の分解(miRNAによる標的化、ナンセンス媒介
性崩壊、推定上のmRNAメチル化レベル)を減少すること、それによって翻訳を増加さ
せること、(6)PC1それ自体は92kDaの酵素前駆体から66kDaの成熟した酵
素へプロセシングされ、したがって、プレプロPC1のプロセシングのレベルを増加する
ことも治療的有用性を有し得る、ならびに(7)遺伝子療法の方法による追加のPCSK
1 cDNAの細胞への送達、(8)遺伝子療法の方法によるSNORD116 RNA
の送達、ならびに(9)酵素補充療法による血中循環および/または組織へのPC1酵素
の直接送達、が挙げられるがこれらに限定されない。
ことを示唆する。図1を参照されたい。PC1をコードする遺伝子であるPCSK1はP
WSにおいてインタクトなので、PWS患者におけるPC1の発現および/または活性の
レベルを増加させることは、この機能的PC1欠損を補正するだろう。薬理学的に、PC
1レベルのこの増加は、環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルを増加させるかまた
はcAMP分解を遮断する薬剤の投与によって達成できる。
加水分解を触媒し、それによって、これらの環状ヌクレオチドの細胞内濃度、それらのシ
グナル経路および、結果として、健康および疾患における無数の生物学的応答を調節する
。Maurice et al.Advances in targeting cyc
lic nucleotide phosphodiesterases.Nat.Re
v.Drug.Discov.13(4):290-314(2014)。PDE4アイ
ソフォームは、免疫炎症性応答および組織再構築を調節する細胞において高発現される。
同上。PDE4の阻害は、細胞中のcAMPレベルの増加をもたらす。多数のPDE4阻
害物質が利用可能である。PDE4阻害物質の非限定例としては、テオフィリン、ロフル
ミラスト、アプレミラスト、イブジラスト、GSK356278、MK0952、IBM
X(3-イソブチル-1-メチルキサンチン)、メセンブレノン、ロリプラム、ピクラミ
ラスト、ルテオリン、ドロタベリン、AN2728、シロミラスト、ジアゼパム、ルテオ
リン、およびE6005が挙げられる。他のホスホジエステラーゼ阻害薬としては、メチ
ル化キサンチンおよび誘導体(カフェイン、アミノフィリン、パラキサンチン、ペントキ
シフィリン、テオブロミン、およびテオフィリン等)が挙げられる。
もできる。アデニル酸シクラーゼ活性化物質の非限定例としては、ホルスコリン、FD1
、FD2、FD3、FD4、FD5(NKH477)およびFD6が挙げられる。
MC4Rでのインバースアゴニストである。プロAgRPはPC1によってAgRPへプ
ロセシングされる。
)は、中枢神経系においてニューロペプチドとして機能する、胃の基底部における腸内分
泌細胞によって産生されるペプチドホルモンである。
の内在性形態での他の複数の名称で、およびその医薬形態でソマトレリン(国際一般的名
称)としても公知)は、成長ホルモン(GH)の放出ホルモンである。それは、視床下部
の弓状核において産生される44アミノ酸のペプチドホルモンである。
3、プロタンパク質転換酵素3、神経内分泌転換酵素1、または神経内分泌転換酵素3と
しても公知であり、多くの場合PC1/3として省略される)は、ヒトではPCSK1遺
伝子によってコードされる酵素である。PC1およびPC2(PCSK1およびPCSK
2の遺伝子のタンパク質産物)は、プロオピオメラノコルチン、プロインスリン、および
プログルカゴンを含む、多くの神経内分泌ホルモンまたは内分泌ホルモンを差異的に切断
する。
知のプロタンパク質転換酵素2(PC2)は、セリンプロテアーゼであり、プロタンパク
質転換酵素PC2は、プロタンパク質転換酵素1(PC1)と同様に、それらの前駆物質
からの多くの神経内分泌ペプチドの成熟における第1のステップ(プロインスリンからイ
ンスリン中間体への変換等)に関与する酵素である。インスリン(および他の多くのペプ
チド)の生物活性形態を生成するために、C末端の塩基性残基の除去を包含する第2のス
テップが要求される。このステップはカルボキシペプチダーゼEおよび/またはDによっ
て媒介される。PC2は、PC1に比較して、インスリン生合成の第1のステップにおい
てマイナーな役割のみを果たすが、グルカゴン生合成の第1のステップにおいてより高い
役割を果たす。PC2は7B2という名称の神経内分泌タンパク質へ結合し、このタンパ
ク質が存在しないならば、プロPC2は酵素的に活性になることができない。7B2は、
プロPC2が不活性化可能な形態へ凝集することを防止することによって、これを達成す
る。7B2のC末端のドメインはまたPC2活性を、それがより小さな不活性形態へと切
断されるまで阻害する。したがって、7B2はPC2の活性化物質および阻害物質の両方
である。ヒトにおいて、プロタンパク質転換酵素2はPCSK2遺伝子によってコードさ
れる。それは細菌酵素スブチリシンに関連し、哺乳動物においては、合計で9つの異なる
スブチリシン様遺伝子:フューリン、PACE4、PC4、PC5/6、PC7/8、P
CSK9、およびSKI1/S1Pがある。
前駆体ポリペプチドである。POMCは、翻訳中の44アミノ酸長のシグナルペプチド配
列の除去によって、285アミノ酸長のポリペプチド前駆物質のプレプロオピオメラノコ
ルチン(プレPOMC)から脳下垂体において合成される。
分子RNA(snRNA)の修飾において機能する非コーディングRNA(ncRNA)
分子である。このタイプの修飾RNAは通常、snRNA生合成の主要部位である真核生
物細胞の核小体に所在する。それは核小体低分子RNA(snoRNA)として公知であ
り、多くの場合ガイドRNAとも称される。SNORD116は、Cボックス(UGAU
GA)およびDボックス(CUGA)として公知の保存配列モチーフを含有する、C/D
ボックスクラスのsnoRNAに属する。ボックスC/Dファミリーの大部分のメンバー
は、基質RNAの部位特異的2’-Oメチル化の指令において機能する。ヒトゲノムには
、染色体15のPWS領域中に、SNORD116の29のタンデム反復コピーがある。
加えて、他の非コーディングRNA種がSNORD116遺伝子座からコードされ、長い
ノンコーディングRNA、116HG、5つのsno-lncRNA、および2つのsp
a-lncRNAを含む。SNORD116は、明確に定義された標的を欠如くオーファ
ン非コーディングRNA遺伝子座である。父性由来のSnord116を欠くマウスモデ
ルは、過食症および成長不全を含むヒトPWSに類似する症状を示す。
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書において使用される時、化学薬剤
の保有または輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはベヒクル(液体充
填物質もしくは固体充填物質、希釈物質、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料等)を意味
する。希釈物質または担体の成分は、活性化合物の治療有効性を減じるようであるべきで
ない。
を混合するまたは組み合わせることから生じる産物を意味する。
(1)状態、障害または病態に罹患するかまたはその素因があり得るが、状態、障害また
は病態の臨床症状をまだ経験しないかまたは提示しない人において発症する状態、障害ま
たは病態の臨床症状の出現を予防または遅延させること;または
(2)状態、障害もしくは病態を阻害すること、すなわち、疾患の発症もしくはその再発
(維持治療の場合に)または少なくとも1つのその臨床症状、徴候、もしくは検定を阻止
する、低減するまたは遅延させること;または
(3)疾患を軽減すること、すなわち、状態、障害もしくは病態またはその臨床上のもし
くは準臨床的な症状もしくは徴候の少なくとも1つの退行を引き起こすこと、
を含む。
なくとも知覚可能であるか、のいずれかである。
は、例えば、リガンド、受容体、コファクター、遺伝子、細胞、組織、または器官の例え
ば活性化についての、阻害分子または活性化分子をそれぞれ指す。例えば、遺伝子、受容
体、リガンド、または細胞の調節物質は、遺伝子、受容体、リガンド、または細胞の活性
を変更する分子であり、そこで活性は、その調節特性において活性化され、阻害され、ま
たは変更され得る。調節物質は単独で作用し得るか、またはコファクター(例えばタンパ
ク質、金属イオン、または小分子)を使用し得る。阻害物質は、活性化を減少する、遮断
する、防止する、遅延する、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞
を不活性化する、脱感作する、またはダウンレギュレートする化合物である。活性化物質
は、活性化を増加する、活性化する、助長する、促進する、例えば遺伝子、タンパク質、
リガンド、受容体、または細胞を感作する、またはアップレギュレートする化合物である
。阻害物質は、構成的活性を低減する、遮断する、または不活性化する化合物としても定
義され得る。「アゴニスト」は、標的と相互作用して、標的の活性化の増加を引き起こす
かまたは増進する化合物である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用に対抗する化
合物である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を、防止、低減、阻害、または中和す
る。同定されたアゴニストがない場合でさえ、アンタゴニストは、標的(例えば標的受容
体)の構成的活性を防止する、阻害する、または低減することもできる。
は生物体を含むサンプルまたはアッセイが、可能性のある活性化物質または阻害物質によ
り処理され、阻害物質無しの対照サンプルに比較される。対照サンプル(すなわちアンタ
ゴニストにより処理されないサンプル)は、100%の相対的活性値をアサインされる。
阻害は、対照に比べた活性値が約90%以下、典型的には85%以下、より典型的には8
0%以下、最も典型的には75%以下、一般的には70%以下、より一般的には65%以
下、最も一般的には60%以下、典型的には55%以下、通常は50以下%、より通常は
45%以下、最も通常は40%以下、好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下
、さらにより好ましくは25%以下、および最も好ましくは25%未満である場合に、達
成される。活性化は、対照に比べた活性値が約110%、一般的には少なくとも120%
、より一般的には少なくとも140%、より一般的には少なくとも160%、多くの場合
少なくとも180%、より多くの場合少なくとも2倍、最も多くの場合少なくとも2.5
倍、通常は少なくとも5倍、より通常は少なくとも10倍、好ましくは少なくとも20倍
、より好ましくは少なくとも40倍、および最も好ましくは40倍を超えて高いある場合
に、達成される。
薬剤のクリアランスなどに依存して、広く変動するだろう。初期用量はより多く、より少
ない維持用量がそれに続き得る。用量は、週1回もしくは週2回の頻度で投与されるか、
またはより低用量へと細分され毎日、半週で1回などで投与されて、有効な投薬量レベル
を維持できる。いくつかの事例において、経口投与は、静脈内に投与されるよりも高い用
量を要求するだろう。いくつかの事例において、局所投与は、有効な局所用用量を提供す
るために、数日または数週の間、必要に応じて1日数回の適用を包含するだろう。
と共に化合物が投与される。かかる医薬担体は、水および油などの滅菌液体であってよく
、落花生油、大豆油、鉱物油、オリーブ油、ゴマ油などの、石油、動物、植物または合成
起源のものを含む。水または水溶液、食塩溶液ならびにデキストロースおよびグリセリン
の水溶液は、特に注射可能な溶液のための担体として好ましく用いられる。あるいは、担
体は固体投薬形態の担体であり得、結合物質(圧縮ピルのための)、流動化物質、カプセ
ル化剤、風味料、および着色物質の1つまたは複数を含むがこれらに限定されない。好適
な医薬担体は、E.W.Martinによる「Remington’s Pharmac
eutical Sciences」中に記載される。
、腹腔内投与、吸入投与、静脈内投与、ICV投与、大槽内の注射または点滴による投与
、皮下投与、インプラント投与、膣内投与、舌下投与、尿道投与(例えば尿道坐剤)、皮
下投与、筋肉内投与、静脈内投与、直腸投与、舌下投与、粘膜投与、点眼投与、脊髄投与
、髄腔内投与、関節内投与、動脈内投与、クモ膜下投与、気管支投与、またはリンパ投与
を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知の任意の方法によって投与され
得る。局所製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾルなどの形態であってよく;鼻内製
剤は、スプレーとしてもしくは液滴で送達されてよく;経皮製剤は、経皮パッチもしくは
イオントルフォレシス(iontorphoresis)を介して投与されてよく;また
は吸入製剤は、ネブライザーもしくは類似するデバイスを使用して送達され得る。組成物
は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁物、エリキシル、
エアロゾル、または他の適切な組成物の形態もとり得る。
たは1つもしくは複数のアデニル酸シクラーゼ活性化物質、および/または1つもしくは
複数のMC4Rアゴニストは、従来の医薬調合技法に従って、薬学的に許容される担体、
アジュバントおよび/または賦形剤と一緒に混合され得る。本組成物中で使用され得る薬
学的に許容される担体は、標準的な医薬担体(リン酸緩衝食塩水溶液、水、および油/水
エマルションまたは水/油エマルション等のエマルション、ならびに様々なタイプの湿潤
剤等)の任意のものを包含する。組成物は追加で、デンプン、セルロース、タルク、グル
コース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロー
ル、塩化ナトリウム、脱脂粉乳等の固体医薬賦形剤を含有してよい。液体および半固体の
賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび様々な油(石油
、動物、植物または合成起源のものを含む、例えば落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油な
ど)から選択され得る。特に注射可能溶液のための、液体担体は、水、食塩水、水性デキ
ストロース、およびグリコールを含む。担体、安定化物質およびアジュバントの例につい
ては、E.W.Martin編、Remington’s Pharmaceutica
l Sciences(Mack Publishing Company、第18版、
1990年)を参照されたい。組成物は安定物質および保存物質も含んでよい。
を治療するのに、またはあるいは、ヒト患者または非ヒト患者等の哺乳動物における障害
もしくは疾患をインビトロもしくはインビボで治療して薬理学的応答を得るのに十分な量
である。投与の最も有効な手段および投薬量を決定する方法は、治療法のために使用され
る組成物、治療法の目的、治療される標的細胞、および治療される被験体により変動し得
る。治療投薬量は一般的に、安全性および有効性を至適化するために力価測定され得る。
単回投与または複数回投与は、治療する内科医によって選択される用量レベルおよびパタ
ーンで実行され得る。好適な投薬量製剤、および薬剤を投与する方法は、当業者によって
容易に決定され得る。例えば、組成物は、約0.01mg/kg~約200mg/kg、
約0.1mg/kg~約100mg/kg、または約0.5mg/kg~約50mg/k
gで投与される。本明細書において記載される化合物が他の薬剤または治療法と共投与さ
れる場合、有効量は、いずれかの薬剤が単独で使用される場合よりも少ないか、それに等
しいか、またはそれより多いかもしれない。
メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース)中に活性薬剤を取り込み、生じた
製剤が次いで、使用者の皮膚との皮膚接触が確実にされるように適合された経皮デバイス
中に充填されることによって調製され得る。組成物がゲルの形態であるならば、組成物は
、患者の皮膜(例えば、肩もしくは上腕および/または上半身の皮膚、好ましくはインタ
クトで清浄な乾燥した皮膚)の上へこすりつけられ、患者の血清へのPDE4阻害物質お
よび/またはアデニル酸シクラーゼ活性化物質の送達のために十分な期間その上に維持さ
れ得る。ゲル形態での本発明の組成物は、チューブ、分包、または計量式ポンプ中に含有
され得る。かかるチューブまたは分包は、組成物の1単位用量、または2単位以上の用量
を含有し得る。計量式ポンプは、組成物の1つの計量された用量を分注できる。
促進剤をさらに含み得る。Southall et al.Developments
in Nasal Drug Delivery,2000。PDE4阻害物質および/
またはアデニル酸シクラーゼ活性化物質は、液体形態(溶液、エマルション、懸濁物、液
滴等)で、または固体形態(粉末、ゲルまたは軟膏等)で鼻内に投与され得る。鼻内医薬
物を送達するデバイスは、当技術分野において周知である。鼻への薬物送達は、鼻内吸入
器、鼻内噴霧デバイス、アトマイザー、鼻用スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、ド
ロッパ、スクイーズボトル、ネブライザー、計量式吸入器(MDI)、加圧用量吸入器、
通気器、および双方向デバイスを含むがこれらに限定されないデバイスを使用して実行で
きる。鼻への送達デバイスは、正確な有効投薬量量を鼻腔へ投与するように計量され得る
。鼻への送達デバイスは単一単位送達または多重単位送達のためであり得る。具体的な例
において、Kurve Technology(Bethell、Washington
)からのViaNase Electronic Atomizerが、本発明において
使用され得る(http://www.kurvetech.com)。本発明の化合物
は、チューブ、カテーテル、シリンジ、パックテイル(packtail)、ガーゼ、鼻
用タンポンを介して、または粘膜下の点滴によっても送達され得る。米国特許公報第20
090326275号、同第20090291894号、同第20090281522号
および同第20090317377号。
使用して、エアロゾルとして製剤化され得る。PDE4阻害物質および/またはアデニル
酸シクラーゼ活性化物質は、溶媒有りまたは無しで製剤化され、担体有りまたは無しで製
剤化され得る。製剤は、溶液であり得るか、または1つもしくは複数の界面活性物質によ
る水性エマルションであり得る。例えば、エアロゾルスプレーは、ジクロロジフルオロメ
タン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭化水素、圧縮空気
、窒素、二酸化炭素、または他の好適な気体等の好適な噴射剤を備えた加圧容器から生成
され得る。投薬量単位は、計量された量を送達する弁を提供することによって決定され得
る。ポンプスプレーディスペンサーは、計量された用量、または特定の粒子もしくは液滴
のサイズを有する用量を分注できる。本明細書において使用される時、「エアロゾル」と
いう用語は、気体中の微小固形粒子または溶液液滴の懸濁物を指す。具体的には、エアロ
ゾルは、任意の好適なデバイス(MDIまたはネブライザー、またはミスト噴霧器等)に
おいて産生され得るような、PDE4阻害物質および/またはアデニル酸シクラーゼ活性
化物質の液滴の気体中の懸濁物を包含する。エアロゾルはまた、空気または他のキャリア
ガス中で懸濁される本発明の組成物の乾燥粉末組成物も包含する。Gonda(1990
)Critical Reviews in Therapeutic Drug Ca
rrier Systems 6:273-313。Raeburn et al.,(
1992)Pharmacol.Toxicol.Methods 27:143-15
9。
って送達されるマイクロスフェア等の形態で粉末として鼻腔へ送達され得る。PDE4阻
害物質および/またはアデニル酸シクラーゼ活性化物質は、固体表面、例えば担体、へ吸
収され得る。粉末またはマイクロスフェアは、乾燥した、エア分配可能な形態で投与され
得る。粉末またはマイクロスフェアは、通気器の容器中に貯蔵され得る。あるいは、粉末
またはマイクロスフェアは、鼻への投与のために適合したゼラチンカプセル等のカプセル
、または他の単回用量単位へと充填され得る。
タンポン、ドロッパ、または生体接着性ストリップの形態で、鼻腔中での組成物の直接配
置によって鼻腔へ送達され得る。ある特定の実施形態において、例えば、吸収を促進する
ために、鼻腔中の医薬組成物の滞留時間を長くすることが所望され得る。したがって、医
薬組成物は随意に、生体接着性ポリマー、ガム(例えばキサンタンガム)、キトサン(例
えば高度に精製されたカチオン性多糖)、ペクチン(または鼻粘膜へ適用された場合にゲ
ルの様に厚くなるかまたは乳化する任意の炭水化物)、マイクロスフェア(例えばデンプ
ン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン)、ゼラチン、リポソーム、カルバ
マー(carbamer)、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン
および/またはセルロース(例えばメチルまたはプロピル;ヒドロキシルまたはカルボキ
シ;カルボキシメチルまたはヒドロキシルプロピル)と共に製剤化され得る。
、気道、すなわち肺、の中への経口吸入によって投与され得る。
器(DPI)、および計量式吸入器(MDI)が挙げられる。
れを産生する。治療剤は、溶液または好適なサイズの粒子の懸濁物等の液体の形態で製剤
化される。一実施形態において、粒子は微粉化される。「微粉化される」という用語は、
約10μm未満の直径を備えた粒子の約90%以上を有すると定義される。好適なネブラ
イザーデバイスは、例えばPARI GmbH(Starnberg、ドイツ)によって
商業的に提供される。他のネブライザーデバイスとしては、Respimat(Boeh
ringer Ingelheim)、ならびに例えば米国特許第7,568,480号
および同6,123,068号、およびWO97/12687中で開示されるものが挙げ
られる。PDE4阻害物質および/またはアデニル酸シクラーゼ活性化物質は、水溶液と
してまたは液体懸濁液としてネブライザーデバイスにおける使用のために製剤化され得る
。
の形態で治療剤を投与する。外部エネルギー源を使用するDPIデバイスも本発明におい
て使用され得る。自由流動性粉末を達成するために、治療剤は好適な賦形剤(例えばラク
トース)と共に製剤化され得る。乾燥粉末製剤は、例えば本化合物の微粉化された粒子と
約1μm~100μmの間の粒子サイズを有する乾燥ラクトースを組み合わせること、お
よびドライブレンドすることによって作製できる。あるいは、本化合物は賦形剤無しで製
剤化され得る。製剤は、乾燥粉末送達デバイスによる使用のために、乾燥粉末ディスペン
サー中へ、あるいは吸入カートリッジまたはカプセルの中へロードされる。商業的に提供
されるDPIデバイスの例としては、Diskhaler(GlaxoSmithKli
ne、Research Triangle Park、N.C.)(例えば米国特許第
5,035,237号を参照);Diskus(GlaxoSmithKline)(例
えば米国特許第6,378,519号を参照);Turbuhaler(AstraZe
neca、Wilmington、Del.)(例えば米国特許第4,524,769号
を参照);およびRotahaler(GlaxoSmithKline)(例えば米国
特許第4,353,365号を参照)が挙げられる。好適なDPIデバイスのさらなる例
は、米国特許第5,415,162号、同第5,239,993号、同第5,715,8
10号およびその中の参照文献中で記載される。
排出する。MDI投与のための製剤は、液化された噴射剤中で活性成分の溶液または懸濁
物を含む。噴射剤の例としては、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 13
4a)および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン(HFA 2
27)等の、ヒドロフルオロアルクラン(hydrofluoroalklane)(H
FA)、およびCCl3F等の、クロロフルオロカーボンが挙げられる。MDI投与のた
めのHFA製剤の追加の構成要素としては、エタノール、ペンタン、水等の共溶媒;およ
びトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン等の界面活性物質
が挙げられる(例えば米国特許第5,225,183号、EP0717987およびWO
92/22286を参照)。製剤は、エアロゾルキャニスターの中へロードされ、それは
MDIのデバイスの一部を形成する。HFA噴射剤による使用のために特別に開発された
MDIのデバイスの例は、米国特許第6,006,745号および同第6,143,22
7号中で提供される。好適な製剤を調製するプロセスおよび吸入用量のために好適なデバ
イスの例については、米国特許第6,268,533号、同第5,983,956号、同
第5,874,063号および同第6,221,398号、ならびにWO99/5390
1、WO00/61108、WO99/55319およびWO00/30614を参照さ
れたい。
でカプセル化され得る。リポソームは、脂質二重層膜および水性内部からなる小胞である
。脂質膜はリン脂質から作製され得、その例としては、レシチンおよびリゾレシチン等の
ホスファチジルコリン;ホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロール等の酸
性リン脂質;およびホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリン等のスフ
ィンゴリン脂質が挙げられる。あるいは、コレステロールが添加され得る。マイクロカプ
セルは、コーティング材料でコーティングされた粒子である。例えば、コーティング材料
は、フィルム形成ポリマー、疎水性可塑剤、界面活性剤または/および滑沢物質の窒素含
有ポリマーの混合物からなり得る。米国特許第6,313,176号および同第7,56
3,768号。
された期間の間、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40
、50もしくは60日または1、2、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12
か月または患者の寿命にわたって継続的に、上記の疾患の治療のために単独でまたは他の
薬物と組み合わせて与えることができる。本組成物は、哺乳動物、好ましくはヒト患者へ
投与され得る。哺乳動物としては、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ
、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ動物、ペット、ウマ、および霊長動物が挙げられるがこれ
らに限定されない。
iPSC由来視床下部ニューロンおよびβ細胞中のPC1の発現および活性の操作
ホルスコリンによるシクラーゼ活性化および/またはホスホジエステラーゼの阻害(テ
オフィリン、IBMX)によるcAMP異化作用の阻害は、PWSのインビトロモデルに
おいてPC1レベルを増加させ、プロホルモンプロセシングを結果的に増加させるだろう
。PWSのインビボおよびインビトロのモデルにおけるPCSK1の明らかな複数組織で
の欠損の同定は、PWSの主な神経内分泌症状を緩和し得る合理的な治療標的化を可能に
する(図1)。
応答エレメントを含有する(Conkright et al.2003;Udupi
et al.1998)。cAMPの細胞中レベルを増加させる薬剤は、PCSK1 m
RNAを増加させ、PC1によってプロセシングされるプロホルモンの分泌を増加させる
(図2)(Udupi 1998)。ホルスコリンおよびテオフィリンは、小児集団にお
いて一般的に安全な治療プロファイルを備えた2つのFDA承認薬である。ホルスコリン
は、疎水性相互作用および水素結合を介して、触媒ドメインの近くでアデニル酸シクラー
ゼへ結合する(Tang and Hurley 1998、Tesmer et al
.1999)。ホルスコリン結合は、アデニル酸シクラーゼ立体配座がその活性形態へ変
化することを引き起こし、したがってAC活性を増加させ、細胞性cAMPレベルを増加
させる(Onda et al 2001)。テオフィリンおよびMK0952等の他の
ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害物質は、細胞性cAMPレベルを、その分解を
遮断することによって増加させる。
~B中の他のPDE阻害物質が挙げられる。アデニル酸シクラーゼ(AC)活性化物質の
非限定例としては、ホルスコリンおよび表2中の活性化物質が挙げられる。
パク質活性化物質またはGタンパク質阻害物質、ならびにGタンパク質共役型受容体アゴ
ニスト等)も挙げられる。
小欠失および大きな欠失のiPSC由来ニューロンにおいてダウンレギュレートされる(
図3A、3C)。図3A:NHLH2は罹患していない対照に比較して、PWS微小欠失
および大きな欠失のiPSC由来ニューロンにおいてダウンレギュレートされる。図3B
:NHLH2タンパク質は、罹患していない対照に比較して、PWS微小欠失および大き
な欠失のiPSC由来ニューロンにおいて>90%ダウンレギュレートされる。図3C~
D:PCSK1転写物およびそのタンパク質産物PC1は、罹患していない対照に比較し
て、PWS微小欠失および大きな欠失のiPSC由来ニューロンにおいてそれぞれ>55
%および>80%ダウンレギュレートされる。図3E~F:Snord116の父性由来
のコピーのみが欠失された(PWS領域の残りはインタクトである)マウスは、単離され
た膵島におけるPC1タンパク質およびPC2タンパク質の>40%のダウンレギュレー
ションを示す。図3G:プロインスリンはその適切なプロセシングについてPC1に依存
する。グルコース注射30分後で、Snord116p-/m+マウスにおいてWT同腹
仔に比較して、プロインスリンのプロセシングの機能欠陥がある。図3H:絶食時に年齢
およびBMIの一致した対照に比較して、PWSに罹患した個体の血漿中のプロインスリ
ン対インスリンの比で60%の増加があり、インスリンへのプロインスリンのプロセシン
グにおける欠陥を示唆する。この効果は、PC1突然変異のある患者において観察される
ものよりも低く、PWSモデルにおけるPC1の約50%の低減と一致する。図3I:プ
ログレリンもPC1によってプロセシングされ;WT同腹仔に比較して、Snord11
6p-/m+マウスからの胃溶解物におけるプログレリンプロセシングは損なわれている
。PC1ヌルマウスからの胃溶解物が、損なわれたプログレリンのプロセシングについて
の陽性対照として含まれる。図3J:プロGHRHプロセシングも、WT同腹仔に比較し
て、Snord116p-/m+マウスからの視床下部溶解物において損なわれ得る(p
=0.06)。損なわれたproGHRHプロセシングは、PC1ヌルマウスにおける低
血中循環GHおよび小人症と関連する。Snord116p-/m+も低GHおよび重症
の発育不全を示す。図3K:予備データは、罹患していない対照の視床下部iPSC由来
ニューロンのホルスコリン(FSK)による処理が、用量依存的様式でPCSK1の転写
レベルを増加させ得ることを示唆する。POMC転写レベルは影響されない。図3L:罹
患していない対照のiPSC由来β細胞のホルスコリンによる処理は、PCSK1転写レ
ベルを増加させる。SNORD116およびINSの転写レベルは最小限に影響され得る
。図3M:Pcsk1の転写レベルは、絶食時のSnord116p-/m+の視床下部
において41%減少し;再び餌をやった時に、Pcsk1レベルにおける差異はない。図
3N:Nhlh2の転写レベルは、WT同腹仔に比較して、Snord116p-/m+
視床下部において、絶食および再び餌をやった後の両方で減少される。図3O~P:Ag
rpおよびNpyの転写レベルは、WTに比較して、再び餌をやった時にSnord11
6p-/m+視床下部において増加する。フォローアップの独立した実験は、これらの変
化をQPCR(遺伝子発現)およびウエスタンブロット(タンパク質レベル)によって確
認した(図3B、3D)。PWSに罹患した個体は、年齢およびBMIの一致した対照に
比較して、絶食時インスリンレベルの減少を示す。このことは損なわれたプロインスリン
のプロセシングに起因し得る、という仮説が立てられた。本データは、Snord116
の父性由来のコピーのみが欠失されたPWSのマウスモデルにおいて、PC1およびPC
2のタンパク質レベルは単離された膵島において減少し、インスリンへのプロインスリン
のプロセシングの機能欠陥と関連することを例証する(図3E~3G)。プロインスリン
のプロセシングは、絶食時に年齢、BMIの一致した対照に比較して、ヒトPWS患者か
らの血漿でも損なわれる(p=0.089)(図3H)。PC1突然変異を保有する絶食
した患者からの血漿は、損なわれたプロインスリンのプロセシングについての陽性対照と
して含まれた。
セシングと関連し得るユニークな表現型である。実際に、本結果は、成熟したグレリンへ
のプログレリンのプロセシングが、WT同腹仔に比較して、Snord116p-/m+
マウスの胃溶解物において損なわれたことを例証する(図3I)。PC1ヌルマウスから
の胃溶解物は、損なわれたプログレリンのプロセシングについての陽性対照として含まれ
た。
が減少した。PC1についてのヌルマウスは重症の発育不全を有し、GHRHへのプロG
HRHの損なわれたプロセシングと関連して血中循環GHが減少した。本発明者は、Sn
ord116p-/m+マウス(発育不全であり、低血中循環GHも有する)が、視床下
部溶解物においてGHRHへのプロGHRHの損なわれたプロセシングの傾向を示すこと
を見出した(図3J)。
ンのプロセシングの同定は、疾患の神経内分泌特徴の多くを説明し得る、統一された分子
的な理論を示唆する。したがって、PC1活性を増加させ、それによってプロホルモンの
プロセシングを増加させる薬剤は、PWSの主な神経内分泌特徴に対する合理的な標的療
法を表わす。
ンプロセシングを増加させ得る。ホルスコリンを非PWSのiPSC由来ニューロンおよ
びβ細胞へ適用し、結果は、PCSK1転写レベルが無処理細胞に比較して増加したこと
を例証する(図3K~L)。PWS由来ニューロンおよびβ細胞において研究が遂行され
るだろう。
ングレベルの応答は、インビトロおよびインビボのモデル系において試験されるだろう。
本発明者は、段階的なレベルのホルスコリン、テオフィリン、およびホルスコリン+テオ
フィリンにより、罹患していない対照および視床下部iPSC由来のニューロンを処理し
、PC1転写物およびタンパク質、POMC転写物およびタンパク質、ならびにPOMC
のプロセシングされた産物(αMSH、β-エンドルフィン、およびACTHを含む)の
タンパク質レベルを測定するだろう。これらのペプチドは、全細胞溶解物中ならびに細胞
培地中へ分泌されたレベルにおいて定量されるだろう。PC1レベルが用量依存的様式で
増加され得るかどうかを決定するために、ならびにPC1レベルおよびPOMCプロセシ
ングを増加させる至適の投薬量範囲を同定するために、細胞は異なる濃度のホルスコリン
およびテオフィリンにより処理されるだろう。他のPDE4およびアデニル酸シクラーゼ
の阻害物質もまた、これらのアッセイにおいて試験されるだろう(表1A~Bおよび2を
参照)。
、薬理学的治療によって最も影響を受ける他の転写物が同定されるだろう。このアプロー
チは、インビボ治療でのオフターゲット効果を予測すると期待される。単一細胞RNAシ
ーケンシングは、POMC発現ニューロンの治療に続くPCSK1転写物増加に関して特
に情報を与えるであろう。他のアデニル酸シクラーゼ活性化物質およびPDE4阻害物質
(表1A~B、2)が、上記のような同じ研究プロトコールに従って、iPSC由来視床
下部ニューロンにおいて試験されるだろう。
iPSCを、iPSC由来β細胞へ分化させるだろう。本発明者は、iPSC由来β細胞
をホルスコリン、テオフィリン、およびホルスコリン+テオフィリンで処理し、PC1の
レベルを転写レベルおよびタンパク質レベルで測定するだろう。本発明者は、INS転写
レベルならびに、全細胞溶解物からのプロインスリン、インスリン、およびc-ペプチド
のタンパク質レベルならびに、β細胞によって培地の中へ分泌されたタンパク質の濃度も
測定するだろう。これらの細胞をヌードマウスの中へ移植して、それらの成熟を可能にし
;これらの細胞をインスリンプロセシングについてインビボで試験でき;切除された細胞
を記載されるように試験するだろう。本発明者はまた、非糖尿病の非肥満の個体(Nat
ional Pancreatic Donors Registryを介して利用可能
)からのヒトの単離された膵島を使用して、完全に成熟したヒト膵島中のPC1レベルに
対するホルスコリン、テオフィリン、およびホルスコリン+テオフィリンの効果も試験す
るだろう。
Snord116p-/m+マウス、Pc1-/-マウスおよびPc1+/-マウスに
おけるPC1代謝の分子生理学の確認。
アデニル酸シクラーゼ(AC)活性化および同時のPDE阻害によってcAMPレベル
を増加させることは、PWSのエクスビボおよびインビボのモデルにおいてPC1レベル
を増加させ、結果としてPWSのSnord116p-/m+マウスモデルにおけるプロ
ホルモンプロセシングを増加させ得る。Snord116の父性由来の欠失のあるマウス
(PWSのマウスモデル)はPC1の転写物およびタンパク質の低減と関連するプロイン
スリンからインスリンへのプロセシングが損なわれるので、野生型(WT)マウスおよび
Snord116p-/m+マウスから膵島を単離し、ホルスコリン、テオフィリン、お
よびホルスコリン+テオフィリンへのこれらの細胞の応答が分析されるだろう。同じ操作
および測定がiPSC由来β細胞について実行されるだろう。単離された膵島でSnor
d116p-/m+マウスからのプロインスリンプロセシングが、WT同腹仔に比較して
救済され得るならば、次いで、ホルスコリン、テオフィリン、およびホルスコリン+テオ
フィリンで処理されたSnord116p-/m+マウスでのプロインスリンプロセシン
グ救済の調査が、インビボで遂行されるだろう。
C2の含有量と関連するインスリンへのプロインスリンのプロセシングの低減を有するこ
とを例証する(図3E~G)。さらに、プログレリンのプロセシングも、WT同腹仔に比
較して、Snord116p-/m+マウスの胃で損なわれ、Snord116p-/m
+マウスの視床下部でのGHRHへのプロGHRHのプロセシングも同様である(図3I
~J)。さらに、プロインスリン対インスリンの比は、年齢およびBMIの一致した対照
に比較して、PWSに罹患した絶食個体で上昇し、インスリンへのプロインスリンのプロ
セシングにおける欠陥を示唆する(図3H)。
スリンプロセシングについての対照ならびに薬理学的治療への予測される陰性応答として
含まれるだろう。末梢レベルのグルコース、プロインスリン、インスリン、およびc-ペ
プチドは、絶食時に、ならびに腹腔内グルコース注射後15、30、60および120分
で測定されるだろう。プロインスリンのプロセシングの末梢測定の前のSnord116
p-/m+マウスおよびWTマウスにおける薬理学的治療の至適の継続時間は、経験的に
確立されるだろう。Pc1ヌルマウスおよびヘテロ接合マウスは、インビボ実験において
、損なわれたプロインスリンプロセシングについての対照として同様に含まれるだろう。
試験についての最初の期間は3日、1週間、および1か月であるだろう。薬物送達の複数
の方法も試験されるだろう。
レリンのプロセシングの測定に使用され得るアッセイが、ヒトおよびマウスの両方につい
て開発されるだろう。Snord116p-/m+動物、PC1ヌル動物、PC1ヘテロ
接合動物、およびWT動物において、上で記載されるインビボの薬理学的治療に続いて、
プログレリンのプロセシングが測定されるだろう。
d116p-/m+マウス、WTマウス、ならびにPc1ヌルマウスおよびPc1のヘテ
ロ接合マウスの視床下部、およびPC1、POMC、αMSH、β-エンドルフィン、お
よびACTHのタンパク質レベルの測定は、インビボの処理がPC1およびPOMCのプ
ロセシングのレベルに影響し得るかどうかを評価するために分析されるだろう。
Cプロセシングが評価される主要なモデルは、そこでNHLH2およびPC1のより極端
なダウンレギュレーションが観察される、iPSC由来ヒトニューロンである。しかしな
がら、これらの薬理作用剤へのPC1およびPOMCの応答は、若いWT POMC-G
FPマウスからの初代ニューロンにおいても分析され得る。POMCを発現するニューロ
ンは、POMCニューロンがGFPを発現するマウスを使用して特異的に単離できる。本
発明者は、損なわれたPOMCプロセシングについての対照としてPcsk1をノックダ
ウンするだろう。本発明者は、siRNAまたは2-O-メチル修飾アンチセンスオリゴ
ベースのアプローチを使用して、Snord116の特異的なアイソフォームをインビト
ロでノックダウンすることも試みるだろう。siRNAは、細胞質RNAをノックダウン
するのに一般的に使用される低分子二本鎖干渉RNAであり、一方で2-O-メチル修飾
アンチセンスオリゴは、核小体中で典型的に見出されるsnoRNAsをノックダウンす
るのに使用される(Liang et al.2011)。本発明者は次いで、PC1レ
ベルおよびPOMCプロセシングレベルを測定し、Snord116がWTに比べてノッ
クダウンされた初代マウスニューロンにおいて薬理学的治療がPC1のレベルを増加させ
POMCプロセシングを増加させることができるかどうかを調査するだろう。
が得られるかまたは作成されるだろう。かかる対立遺伝子を備えた成体動物は、特異的な
プロモーター(例えばPOMCについての)によって駆動されるものを含む、好適なcr
e発現コンストラクトの導入によって、特異的な視床下部核(例えば弓状核)においてS
nord116を鋭敏に低減させるだろう。このアプローチは、マウスでのSnord1
16ハイポモルフィズムの体細胞発生効果(発育の妨げ)を回避するだろう。
少なくとも1つのモデル:PWSのiPSC由来ニューロン、PWSのiPSC由来β細
胞、Snord116p-/m+の単離された膵島、をSnord116p-/m+の血
中循環プロホルモン、またはSnord116ノックダウン初代ニューロンでの関連のプ
ロホルモンプロセシングにおける50%以上の増加。これらの表現型は、影響される細胞
での関連する転写物および/またはタンパク質における増加が付随するだろう。
ホルスコリンを様々な細胞モデルへ適用し、結果は、ホルスコリンがPCSK1転写レ
ベルおよびPC1タンパク質レベルをしっかりと確実に増加させ、かつプロホルモンプロ
セシングを機能的に増加させることを例証する。PCSK1/Pcsk1転写レベルは、
10μMのホルスコリンへ曝露されたiPSC由来ニューロンおよび初代マウスニューロ
ンにおいて2~3倍の間に増加した(図5A、C、D)。
ューロンにおいて約8.5倍増加し、このことは、ホルスコリンの適用が細胞性cAMP
レベルを上昇させることによってPCSK1転写レベルを増加させ、それが今度はPCS
K1のcAMP応答エレメントプロモーターを活性化するという推論を支持する。図5A
は、初代前脳ニューロンを野生型マウスの妊娠日19.5(E19.5)胚から単離し、
72時間培養したことを示すグラフである。続いて、細胞を、10μMのホルスコリンま
たはそのベヒクルであるジメチルスルホキシド(DMSO)のいずれかへ20時間曝露し
た。Pcsk1転写物は、ホルスコリンへ曝露された初代ニューロンにおいて約2.5倍
増加した。図5Bは、分化の37日目(D37)の罹患していない対照視床下部の弓様(
arcuate-like)(ARC)ニューロン(Hes Nkx2-1 hESC株
)を10μMのホルスコリンまたはベヒクルにより30分間処理したことを示すグラフで
ある。環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルは、ホルスコリンへ曝露された細胞に
おいて約8.5倍増加した。図5Cは、分化の30日目の罹患していない対照視床下部の
iPSC由来ニューロン(1023A株)の、段階的な濃度のホルスコリンへの曝露は、
PCSK1転写レベルにおいて用量依存的応答を惹起することを示すグラフである。図5
Dは、iPSC由来ニューロン(1043D3株)の、複数の時間間隔での10μMのホ
ルスコリンへの曝露は、PCSK1が1時間の曝露のみの後では有意にアップレギュレー
トされないが、4および18時間の曝露によって有意にアップレギュレートされることを
明らかにすることを示すグラフである。4時間の曝露は、試験されたタイムポイントのア
ップレギュレーションにおいて最大の増加(約2.5倍)をもたらした。図5E~Fは、
分化の30日目の罹患していない対照(1023A)のiPSC由来視床下部ARCニュ
ーロンの、段階的な濃度のホルスコリンによる処理は、β-エンドルフィン(βEP)お
よびα-メラニン細胞刺激ホルモン(αMSH)の両方へのPOMCプロセシングにおけ
る用量依存的増加を同定することを示すグラフである。図5G~Hは、成体(8~12週
齢)WTマウスから単離された膵島の、複数の濃度のホルスコリンによる処理は、それぞ
れ25および50μMのホルスコリン濃度でのPC1(しかしPC2ではない)タンパク
質レベルのアップレギュレーションを示すことを示すグラフである。
およびαMSHの両方へのPOMCプロセシングが増加されたという機能的結果も有した
(図5E~F)。さらに、野生型マウスから単離された膵島へのホルスコリンの適用は、
PC1タンパク質レベルにおける約3倍の増加をもたらした(図5G)。PC2タンパク
質レベルは影響されなかった(図5H)。総合すると、これらの結果は、3つの分離した
モデル系:iPSC由来ニューロン、初代ニューロン、および単離された膵島において、
ホルスコリンに応答してPC1レベルが増加することを示す。さらに、ホルスコリン誘導
性のPC1の上昇は機能的に重要であり、プロホルモンプロセシングのレベルの増加を生
じる。
PDE阻害物質もiPSC由来ニューロンにおいて試験され、ホスホジエステラーゼの
阻害もまたPCSK1の転写を増加させ得ることが見出された。しかしながら、PCSK
1転写レベルに対するPDE阻害の効果量は、ホルスコリンによるACアゴニズムによっ
て誘導されたものよりも低い。テオフィリン(10mM)およびロフルミラスト(1mM
)の両方は、単一薬剤としてPCSK1転写を増加させ、一方でMK0952はこれまで
に、インビトロでホルスコリンと組み合わせたときだけPCSK1転写を増加させること
が見出されている(図6A~C、F)。ホルスコリンおよびロフルミラストによる組み合
わせ処理は、これらの薬剤が、いずれかの薬剤が単独で与えられる場合よりも低い濃度で
(1μMのホルスコリン、100nMのロフルミラスト)、PCSK1転写を誘導しおよ
び増加させる相加的な(おそらく相乗的な)様式で、一緒に作動し得ることを実証する(
図6D)。この場合もまた、ホルスコリンおよびロフルミラストによる組み合わせ処理に
起因するPCSK1転写の増加が、POMCからACTHへのプロホルモンのプロセシン
グも増加させる(図6E)。具体的には、単離されたマウス膵島における段階的な濃度の
ホルスコリンによる試験は、25μMおよび50μMの濃度で、PC1タンパク質の3倍
のアップレギュレーションを示した。PC2タンパク質レベルにおける変化は、ホルスコ
リン適用に応答して観察されなかった。本発明者は、E19.5マウスから単離された初
代マウスニューロンへ適用された10μMのホルスコリンは、Pcsk1転写レベルを約
2倍増加させることも見出した。
PWS患者を最も限定する表現型は過食症であり、それは、中枢神経系、特に視床下部
において起こるプロセスによって媒介される可能性が最も高い。したがって、過食症を寛
解することを目的とする薬剤は、血液脳関門を透過できなければならない。MK0952
は、限定的な全血液活性(IC50=555nM)を備えた、内因的に強力な(IC50
=0.6nM)脳透過PDE4阻害物質である(M.Gallant et al.20
10)。本明細書において記載されるように、MK0952は、現在のところPDE阻害
リード候補である。
g体重でのMK0952の単一投与は、視床下部のPcsk1転写レベルの25%の増加
をもたらす(図7A)。25mg/kgでのホルスコリンの投与は、視床下部のPcsk
1転写レベルの増加をもたらさなかった。10mg/kgでのMK0952および25m
g/kgでのホルスコリンの共投与は、この場合もやはり視床下部のPcsk1レベルの
約25%の増加を誘導し、この増加が主としてMK0952の作用に起因することを示唆
した(図7B)。本発明者はまた、血中循環cAMPレベル、皮質プロBDNF/BDN
F、小脳Pcsk1、胃Pcsk1および胃プログレリン/グレリン、血中循環プロイン
スリンおよびインスリン濃度(およびそれらの比)、ならびに最終的にこれらの動物から
の肺Pcsk1転写物およびcAMPレベルも分析するだろう。
によって投与し一方でホルスコリンを腹腔内に1回投与して、完了した。Pcsk1の視
床下部の転写レベルは、単一の薬剤としての10mg/kgのMK0952、または10
mg/kgのMK0952および25mg/kgのホルスコリンの両方のいずれかの投与
に続いて、約25%アップレギュレートされた。しかしながら、25mg/kgのホルス
コリンのみの投与は視床下部のPcsk1のアップレギュレーションをもたらさず、この
用量でホルスコリンが、Pcsk1転写に影響するのに十分な量で視床下部にアクセスで
きないことを示唆する。これはまた、25mg/kgのホルスコリンおよび10mg/k
gのMK0952の両方の投与に続く視床下部でのPcsk1の増加が主として、視床下
部におけるMK0952の作用に起因したことも示唆する。この差異は、MK0952の
より高いCNS透過性を反映し、PWSの治療法とのシクラーゼ活性化物質の一般的な関
連ではない可能性が高い。プロインシュリン:インシュリンの血中循環比における変化は
、MK0952またはホルスコリンの投与に続いて検出されなかった。インスリンへのプ
ロインスリンのプロセシングはWT動物において既にかなり効率的であるので、それが絶
食時にさらに増加することは結果的にありそうにない。しかしながら、これらの「ベース
ライン」データは、WTマウスおよびSnord116p-/m+マウスの両方において
、3mg/kgでのグルコースの腹腔内グルコース負荷試験の設定下でインスリンへのプ
ロインスリンのプロセシングを評価するために依然として有益である。加えて、血中循環
cAMPレベル、皮質プロBDNF/BDNF、小脳Pcsk1、胃Pcsk1および胃
プログレリン/グレリン、ならびに最終的に肺Pcsk1転写物およびcAMPレベルの
測定のために、サンプルを収集した。
プラダー・ウィリー症候群(PWS)に罹患した患者における化合物の臨床試験
PWSに罹患した個体について提案された臨床試験の予備的なデザインは、プロ転換酵
素1(PC1)の発現が、PWSに罹患した個体のニューロンにおいて減少するという仮
説に基づく(Burnett et al.2017)。アデニル酸シクラーゼアゴニス
トおよびPDE4阻害物質への実験的なインビトロおよびインビボでの曝露は、ヒト幹細
胞由来ニューロンおよび齧歯類前脳ニューロンならびにヒト線維芽細胞において、PC1
の発現および活性のアップレギュレーションを引き起こす。これらの薬物の投与は、活性
なホルモンへの関与するプロホルモンの変換を増加するであろうことが予想される。
それを例証するだろう。
1.PWSの行動表現型および内分泌表現型に対する候補治療剤の効果を例証する。
2.かかる薬剤の臨床上の安全性プロファイルをモニタリングする。
臨床試験はクロスオーバー試験デザインを利用するだろう(Cleophas et
al.2006、Wellek and Blettner 2012、およびLoui
s et al.1984)。このデザインは、小さなコホート中の被験体間の変動を考
慮して治療効果を評価する検出力を提供する(図8A)。2つの治療選択肢の間のウォッ
シュアウト期間はキャリーオーバー効果を軽減し;研究の短い継続期間は「時間効果」(
経時的な疾患プロセスにおける変化に対する効果)を最小限にするだろう。
1.遺伝的に証明されたPWの診断
2.年齢が>18歳
*組み換え成長ホルモン療法は差し支えない。
1.重症の精神障害
2.医薬物の服用に非協力的
3.全身疾患、例えば炎症性腸疾患のような重篤な胃腸病、心臓疾患、特に律動障害、
糖尿病の診断、肝疾患もしくは肝不全、または腎疾患もしくは腎不全。
4.ヘモグロビン<10gm/dLとして定義される貧血
5.標的薬物との相互作用の可能性がある薬物(例えばPDE4阻害物質は、抗痙攣医
薬物、シメチジン、オメプラゾール、抗生物質などと相互作用する)を用いる患者。これ
らの薬物の多くは肝酵素活性を変更し、PDE4阻害物質の代謝を妨害し得る。除外薬物
の完全なリストは、同定された治療剤の薬物動態学的特性および薬物動力学的特性に基づ
くだろう。
)、患者サポートグループおよびPWSに罹患した小児をケアする臨床医による協力によ
って容易にされるだろう。電話スクリーニングは、スクリーニングのための来院に招聘さ
れる可能性のある適格な被験体を同定するだろう。
完全な精査が、研究室測定のスクリーニング(薬物レベルを除き安全性プロファイルと同
じ、図8Bからの)と一緒に遂行されるだろう。被験体に馴らし期間の間に1週間偽薬を
提供して、コンプライアンスを評価するだろう。これは短い外来患者の来院(約3時間)
であるだろう。他のすべての試験来院は、6~8時間の長さの短期入院患者の滞在である
だろう。
被験体は、試験に参加するように招聘されるだろう。適格な被験体はAP群またはPA群
のいずれかへの無作為化されるだろう(図8A)。被験体は来院のために>8時間絶食す
ることが推奨されるだろう。身体的なプロファイリングとしては、身長、体重、体脂肪測
定、バイタルサイン、安静時エネルギー消費量および全身理学的検査が挙げられるだろう
。完全な脳下垂体プロファイル(ACTH、コルチゾール、FSH/LH、エストロゲン
/テストステロン、TSH/遊離T4、GH、IGF-1、IGFBP3を含む)が実施
されるだろう。被験体は標準化された食事による混合食負荷試験(MMTT)を受け、血
液測定は、0、30、60、90、120および180分間で留置静脈内カテーテルから
得られるだろう(図8B)。
了し、行動評価がオキシトシン試験質問票(25~28)を使用して遂行されるだろう。
これに加えて、彼らは、少なくとも1つの週末を含む別々の3日についての食事頻度質問
票を完了するだろう。来院は6~8時間続くと予想される。1週間の間の試験医薬物は介
護者の指示により分配されるだろう。
後1週間でフォローアップ来院のために戻るだろう。上記の測定がこの来院で反復され、
医薬物カウントが毒性の評価のために計画された質問票と共に得られるだろう。これらの
来院の各々は6~8時間であるだろう。1~2週間のウォッシュアウト期間が試験の第2
相の前に与えられるだろう。
1.標準的な食事に応答するホルモンプロファイル:プロホルモンの変換(インスリン
へのプロインスリンなど等)に対するPC1の効果に基づいて、薬物の投与は、プロホル
モン:ホルモン(例えばプロインスリン:インスリン)の比の増加を引き起こすだろうこ
とが予想される(Burnett et al.2017)。これは標準的なMMTTへ
のホルモン応答性によって試験されるだろう。MMTTは、流動食(6cc/kgのブー
ストまたは等価物から最大360ccへ)を投与し、続いてインスリン、プロインスリン
、POMCプロホルモン、ACTH、AgRP、プログルカゴン、グルカゴン、GLP1
、オキシトシン(およびプロペプチド)、グレリン、プログレリン、遊離脂肪酸、および
グルコースを周期的に測定することによって遂行される。MMTTはPWSに罹患した被
験体の臨床試験において検証されている(P.Gumus Balikcioglu e
t al.2015)。
リン放出の減少およびインスリン/プロインスリン比の増加があるだろうことが予想され
る。すべては25%の範囲である。グルコース濃度が15~20減少しおよび遊離脂肪酸
が同様に減少するであろうことも予想される。MMTの前に得られた血漿において、PO
MCが増加し、AgRPが約25%低減することが予想される。オキシトシンも15~2
0%増加しているだろう。プログレリン/グレリン比が低減するであろうことも予想され
る。髄液も、これらの被験体において同様に検査研究され得るが、食事と関連して評価さ
れないだろう。以下の構成要素:pomcプロホルモン、βエンドルフィン、αmsh、
AgRPおよびオキシトシンがアッセイされ、薬物が、無治療の被験体に比較して、po
mcプロホルモンを低減し、βエンドルフィン、αmshおよびオキシトシンを増加し、
AgRPを低減するだろうと予想される。
型に対する薬物の効果を理解する追加の機会を提供する。薬物による処理の前後で試験被
験体のメタボロミクスプロファイルを実行して、a)目的の経路(すなわちインスリン代
謝経路など)における治療への応答についてのバイオマーカーを同定する、b)異なる個
体で選択的にアップレギュレートまたはダウンレギュレートされる経路の同定によって、
治療における個体差を同定する、およびc)確立されたより大きな分子プロファイリング
の標準的な研究によって明らかでない、経路ベースの分析を使用して、副作用または毒性
のプロファイルを同定するだろう(R.Kaddurah-Daouk,R.Weins
hilboum,N.2015;R.D.Beger et al.2016)。
についての行動、重症度および衝動を評価する。これらの転帰に加えて、オキシトシン行
動質問票は、摂食と関連する社会的行動および情動行動を評価するだろう。これらの転帰
に食事頻度質問票の分析が補足されるだろう。治療が行動および/または感情状態も改善
するであろうことが予想される。
られるだろう。目的の転帰を検出するこのサンプルサイズの検出力は、動物モデルにおけ
るインビボのホルモンプロファイリングまたは薬理メタボロミクスプロファイリングによ
って確認される効果量に依存するだろう。図8C中で反映されるように、6名の被験体の
コホート中で有意な変化を検出するために約1.47の効果量が要求されるだろう。効果
量は、変化の標準偏差によって割った、活性薬物に比較した偽薬による観察の平均値の差
として計算される。各々の被験体が彼/彼女自身の対照として供されるので、クロスオー
バー試験デザインはばらつきを限定し、類似の並行群試験デザインについて被験体の1/
4で検出力に達することを可能にする。
1.PWSに罹患した小児における以前の試験および高い効果量を達成する必要性に基
づいて、標準的な混合食を試験のために選択した。
2.試験は、Irving Institute for Clinical and
Translational Researchの外来患者施設において遂行されるだ
ろう。
3.試験についてのIRBプロトコールは、適切なPDE阻害物質および/またはシク
ラーゼ活性化物質に関して準備されるだろう。
4.メタボロミクスプロファイリングは、もしこの予備的研究で得られるのであれば、
Hormone and Metabolite Core of the Diabe
tes and Endocrinology Research Centerにおい
て遂行されるだろう。
プラダー・ウィリー症候群を治療する方法(内在性および外来性のMC4Rアゴニズム
の組み合わせ療法)。
PWSに罹患した個体は、細胞性cAMP産生のレベルを上昇させることおよび/また
はその分解を遮断することを介してPC1産生を増加することによりプロセシングされた
ホルモンの内在性レベルを増加する薬剤を使用して、治療されるだろう。
グされる(S.L.Wardlaw 2011)。αMSHはメラノコルチン4受容体(
MC4R)の内在性リガンドである。POMC、PCSK1(PCSK1の遺伝子産物は
PC1である)、またはMC4Rで不活性化突然変異のあるヒトおよびマウスは、過食か
つ肥満である(C.Vaisse et al.1998)。MC4R中の突然変異は、
ヒトにおける肥満の最も一般的な単一遺伝子の原因である(R.J.Loos et a
l.2008)。AgRPも弓状核において産生され、MC4Rでのインバースアゴニス
トである。プロAgRPは、PC1によってAgRPへプロセシングされる(S.L.W
ardlaw 2011)。
産生を増加する可能性がある(図4)。小分子またはペプチドベースのMC4Rアゴニス
トの使用は、MC4Rをアゴナイズする薬剤の細胞外プールが、MC4Rをアンタゴナイ
ズするものより多いことを保証することを支援し得る(図4、表3)。このことは、食欲
不振誘発性の応答に向かってMC4Rでのシグナリングを押し進めることが予想されるだ
ろう(図4)。AgRPへ結合しMC4Rでのその効果を遮断する薬剤も、この設定にお
ける有用なストラテジーであり得る(表3)(E.C.Lee and P.A Car
pino 2016)。表3中で言及されない同様に作用する化合物も有用であり得る。
このストラテジーは、PWSを治療するためだけでなく、他の形態の単一遺伝子性/症候
群性の肥満ならびに一般的な肥満の治療にも有効であり得る。
PC1をコードする遺伝子(PCSK1)はPWSの細胞ベースのモデルおよび動物モ
デルにおいてダウンレギュレートされるが、遺伝子自体はインタクトであり、したがって
薬理学的操作を受け得る。本データは、PCSK1/PC1の細胞性レベルを薬理学的に
操作するための進行中の前臨床試験の結果を提供する。インビトロ実験は、アデニリルシ
クラーゼアゴニストであるホルスコリンの適用がヒト幹細胞由来ニューロン、マウス初代
神経細胞においてPCSK1発現をしっかりと確実にアップレギュレートし、かつマウス
単離膵島においてPC1タンパク質レベルを増加させることを実証する。さらに、ホルス
コリン治療は、幹細胞由来視床下部のニューロンにおけるPOMCプロホルモンプロセシ
ングも増加させる。幹細胞ニューロンへのPDE阻害物質のテオフィリンおよびロフルミ
ラストの適用は、単一薬剤として、およびホルスコリンと組み合わせて、いずれもPCS
K1転写レベルを増加させる。ロフルミラストおよびホルスコリンの組み合わせ治療は、
幹細胞視床下部のニューロンにおいてPOMCプロホルモンプロセシング(食欲不振誘発
性のペプチドへの)も相加的に増加させる。ホルスコリンおよびMK0952(クラス4
PDE阻害物質)の両方による幹細胞由来ニューロンの処理は、PCSK1 mRNA
を増加させる。最後に、10mg/kgのMK0952の単一経口用量は、野生型マウス
において視床下部のPcsk1転写レベルを25%増加させる。インビボでのMK095
2のより長い適用は、野生型マウスおよび父性由来のSnord116についてのハイポ
モルフマウスの両方において、次に試験されるだろう。加えて、本発明者は、Andre
a Haqqおよび共同研究者と共同研究して、PWSに罹患した個体および一致する対
照において血中循環プロホルモンおよびプロセシングされたホルモンレベル(例えばプロ
インスリン、POMC、プロオキシトシン、プロBDNF)を測定するだろう。
のためのプロトコールも提供される。この臨床試験の主な目的は、PWS被験体において
これらの薬剤の臨床上の安全性プロファイルをモニタリングすることならびに、行動およ
び神経内分泌のエンドポイントを測定して予備的な有効性を評価することであろう。
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照文献(特許および様々な出版物を含む)は、本発明の記載中で引用および検討される。
かかる参照文献の引用および考察は、単に本発明の記載を明確にするために提供され、任
意の参照文献が本明細書において記載される発明の先行技術であるという承認ではない。
この明細書中で引用および検討されるすべての参照文献は、それらの全体の参照により本
明細書に援用される。変動、修飾、および本明細書において記載されるものの他の実装を
、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、当業者は考えつくだろう。本発明のある特定
の実施形態が示され記載されたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、様々な変化
および修飾を行えることは当業者に明らかであろう。先の記載および添付の図面中で明記
された素材は、限定としてではなく例示の目的だけに提供される。本発明の実際の範囲は
、以下の請求項中で定義されることが意図される。
Claims (53)
- 治療有効量のホスホジエステラーゼ4阻害物質(PDE4阻害物質またはPDE4i)
を投与すること、を含むプロホルモン転換酵素を調節するための方法。 - 治療有効量のPDE4阻害物質を投与すること、を含むプロホルモン転換酵素の発現を
アップレギュレートするための方法。 - 前記PDE4阻害物質がインビトロで細胞へ投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記PDE4阻害物質がプラダー・ウィリー症候群に罹患した患者へ投与される、請求
項1に記載の方法。 - 前記PDE4阻害物質が経口で投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記PDE4阻害物質が静脈内または皮下に投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記PDE4阻害物質が鞘内に投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記PDE4阻害物質が局所的に投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記PDE4阻害物質が鼻内に投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記PDE4阻害物質が肺中で投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記PDE4阻害物質がテオフィリン、ロフリミラスト(roflimilast)、
アプレミラスト、イブドゥラスト(ibdulast)、GSK356278、MK09
52、IBMX、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方
法。 - 治療有効量のアデニル酸シクラーゼ活性化物質を投与することを含むプロホルモン転換
酵素を調節するための方法。 - 前記アデニル酸シクラーゼ活性化物質がインビトロで細胞へ投与される、請求項13に
記載の方法。 - 前記アデニル酸シクラーゼ活性化物質がプラダー・ウィリー症候群に罹患した患者へ投
与される、請求項13に記載の方法。 - 前記アデニル酸シクラーゼ活性化物質が経口で、静脈内に、皮下に、鞘内に、または鼻
内に投与される、請求項13に記載の方法。 - 前記アデニル酸シクラーゼ活性化物質が局所的に投与される、請求項13に記載の方法
。 - 前記アデニル酸シクラーゼ活性化物質が肺中で投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記アデニル酸シクラーゼ活性化物質がホルスコリン、FD1、FD2、FD3、FD
4、FD5(NKH477)、FD6、およびその組み合わせからなる群から選択される
、請求項13に記載の方法。 - 治療有効量のPDE4阻害物質およびアデニル酸シクラーゼ活性化物質を投与すること
、を含むプロホルモン転換酵素を調節するための方法。 - 前記PDE4阻害物質および前記アデニル酸シクラーゼ活性化物質がプラダー・ウィリ
ー症候群に罹患した患者へ投与される、請求項20に記載の方法。 - 前記PDE4阻害物質が肥満の被験体へ投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記アデニル酸シクラーゼ活性化物質が肥満の被験体へ投与される、請求項13に記載
の方法。 - 前記PDE4阻害物質および前記アデニル酸シクラーゼ活性化物質が肥満の被験体へ投
与される、請求項20に記載の方法。 - 治療有効量のMC4Rアゴニストを投与することを含むプロホルモン転換酵素の発現を
アップレギュレートするための方法。 - 前記MC4Rアゴニストがインビトロで細胞へ投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記MC4Rアゴニストがプラダー・ウィリー症候群に罹患した患者へ投与される、請
求項25に記載の方法。 - 前記MC4Rアゴニストが肥満の被験体へ投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記MC4Rアゴニストが経口で投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記MC4Rアゴニストが静脈内または皮下に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記MC4Rアゴニストが鞘内に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記MC4Rアゴニストが局所的に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記MC4Rアゴニストが鼻内に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記MC4Rアゴニストが肺中で投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記MC4RアゴニストがRM-493(セトメラノチド)、TTP2515、2-ア
ミノチアゾール誘導体、MK-0493、およびその組み合わせからなる群から選択され
る、請求項25に記載の方法。 - 治療有効量のMC4Rアゴニストを投与することをさらに含む、請求項1、2、13ま
たは20のいずれか一項に記載の方法。 - 前記MC4Rアゴニストがインビトロで細胞へ投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記MC4Rアゴニストがプラダー・ウィリー症候群に罹患した患者へ投与される。請
求項36に記載の方法。 - 前記MC4Rアゴニストが肥満の被験体へ投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記MC4RアゴニストがRM-493(セトメラノチド)、TTP2515、2-ア
ミノチアゾール誘導体、MK-0493、およびその組み合わせからなる群から選択され
る、請求項36に記載の方法。 - 前記投与が患者において以下の改善:過食症を減少または寛解する;Pcsk1レベル
を増加させる;PC1のレベルおよび/または活性を増加させる;プロインスリン対イン
スリンの血中循環比を減少させる;プログレリン対グレリンの血中循環比を減少させる;
POMC対ACTHの血中循環比を減少させる;甲状腺機能低下症の寛解、プロオキシト
シン対オキシトシンの血中循環比を減少させる;プロbdnf対bdnfの血中循環比を
減少させる;およびプロホルモン:ホルモンの比を増加させる、の1つまたは複数をもた
らし;症状、レベルまたは比が患者の疾患の症状、レベル、または比に関する、請求項4
、15、21、27、または28のいずれか一項に記載の方法。 - それを必要とする被験体へホスホジエステラーゼ4阻害物質(PDE4i)を投与する
こと、それによりPWSの1つまたは複数の症状を緩和する、消失するまたは予防するこ
とを含むプラダー・ウィリー症候群(PWS)を治療するための方法。 - 前記PDE4iを投与することが被験体中の環状アデノシン一リン酸(cAMP)の濃
度または活性をアップレギュレートする、請求項42に記載の方法。 - PWSがNhlh2の減少された発現によって特徴づけられる、請求項43に記載の方
法。 - Nhlh2の減少された発現がPcsk1の減少された発現をもたらす、請求項44に
記載の方法。 - cAMPの濃度または活性を増加させることがPcsk1の発現をアップレギュレート
する、請求項43に記載の方法。 - 前記PDE4iが選択的PDE4iである、請求項43に記載の方法。
- 前記PDE4iが非選択的PDE4iである、請求項43に記載の方法。
- 前記選択的PDE4iがAN2728、アプレミラスト、シロミラスト、ジアゼパム、
イブジラスト、ルテオリン、メセンブレノン、ピクラミラスト、ロフルミラスト、ロリプ
ラム、E6005、GSK356278およびMK0952から選択される、請求項47
に記載の方法。 - 前記非選択的PDE4iがメチル化キサンチンおよびその誘導体、カフェイン、アミノ
フィリン、3-イソブチル-1-メチルキサンチン、パラキサンチン、ペントキシフィリ
ン、テオブロミン、ならびにテオフィリンから選択される、請求項48に記載の方法。 - 前記1つまたは複数の症状が過食症、低減した代謝速度、肥満、低下した性腺機能、減
少した成長ホルモン産生、筋緊張の不良、睡眠障害、胃腸病、低減したスタミナ、低減し
た集中力、異常な認知力、行動障害、不安、成長不全、成熟形態および活性形態への未成
熟ホルモンの低減した変換、ならびに糖尿病を含む、請求項42に記載の方法。 - PWSの1つまたは複数の症状を治療するまたは緩和するために有効な1つまたは複数
の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項42に記載の方法。 - 前記未成熟ホルモンがインスリン、グレリン、GHRH、α-MSH、オキシトシン、
オレキシン、BDNF、バソプレッシン、NPY、AGRP、およびゴナドトロピンの1
つまたは複数を含む、請求項51に記載の方法。 - 前記PWSを治療するまたは緩和するのに有効な1つまたは複数の追加の治療剤がイン
スリン、インスリン受容体アゴニスト、グレリン、グレリン受容体アゴニスト、GHRH
、GHRH受容体アゴニスト、α-MSH、α-MSH受容体アゴニスト、オキシトシン
、オキシトシン受容体アゴニスト、オレキシン、オレキシン受容体アゴニスト、BDNF
、BDNF受容体アゴニスト、バソプレッシン、バソプレッシン受容体アゴニスト、NP
Y、NPY受容体アゴニスト、AGRP、AGRP受容体アゴニスト、ゴナドトロピン、
ゴナドトロピン受容体アゴニスト(against)、またはその組み合わせを含む、請
求項52に記載の方法。
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