KR20190031209A - 프라더-윌리 증후군을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프로호르몬 전환효소(PC1)를 조절하는 방법, 및 프라더-윌리 증후군(PWS)을 치료하기 위한, PC1 수준을 증가시키는 화합물 및 치료법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참고
문헌
본 출원은 2016년 6월 3일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/345,133호; 2016년 8월 16일에 출원된 미국 가출원 제62/375,662호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌들 각각은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
정부 지원
이러한 연구는 국립보건원 R01DK052431로부터의 보조금으로 부분적으로 지원되었으며, 결과적으로, 미국 정부는 본 발명에서 특정 권리를 가질 수 있다.
발명의 분야
본 발명은 프로호르몬 전환효소(prohormone convertase: PC1)를 조절하는 방법, 및 PC1 수준을 증가시키는 화합물 및 치료법에 관한 것이다.
프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome: PWS)은 염색체 15q의 각인된 영역에서 부계로 발현된 유전자의 손실에 의해 야기된다. 정규 표현형(canonical phenotype)들 중에는 과식 비만, 중추 생식선 기능 감퇴증 및 낮은 성장 호르몬이 있다. 드문 미세결실 PWS 환자는 비-암호화 SNORD116을 포함하는, 3개의 유전자를 포함하는 91 kb 최소 임계 결실 영역(minimum critical deletion region)을 규정한다. 본 발명자는, NHLH2 및 PC1이 영향을 받지 않는 대조군(unaffected control)과 비교하여 PWS iPSC-유래 뉴런에서 하향조절된다는 것을 발견하였다. Nhlh2 및 Pcsk1 전사체 수준은 단식된 Snord116p -/m+ 마우스의 시상하부에서 감소된다.
마우스에서 Nhlh2의 결핍은 비만, 생식선 기능 감퇴증, 및 발육 부전을 야기시킨다. Nhlh2는 프로호르몬 전환효소(PC1)의 발현을 증진시킨다. PC1이 결핍된 인간 및 마우스는 손상된 프로호르몬 처리로 인해 과식 비만, 생식선 기능 감퇴증, 성장 호르몬 감소, 및 당뇨병을 나타낸다. 예를 들어, Snord116 p -/m+ 마우스는 PC1의 감소와 관련된 프로인슐린, 프로GHRH, 및 프로그렐린의 프로호르몬 처리에서 생체내 기능 결함을 나타낸다.
현재 PWS 환자에 대한 치료법이 존재하지 않으며, 효과적인 치료법 및 모델 시스템이 시급히 요구되고 있다.
유효량의 포스포다이에스테라제 4 억제제(PDE4 억제제 또는 PDE4i)를 투여함으로써 프로호르몬 전환효소를 조절하기 위한 본 발명의 방법이 제공된다. 프로호르몬 전환효소의 발현은 치료학적 유효량의 PDE4 억제제의 투여에 의해 상향조절될 수 있다. PDE4 억제제는 세포에 또는 프라더-윌리 증후군에 걸린 환자에게 투여될 수 있다. PDE4 억제제는 비만 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 이러한 방법들이 샤프-양 증후군(Schaaf-Yang syndrome) 및 자폐증 스펙트럼 장애(Autism Spectrum Disorder)에 걸린 환자를 치료하기 위해 유용할 것으로 예상된다.
PDE4 억제제는 경구로, 정맥내로, 피하로, 척추강내로, 국소적으로, 비강내로, 또는 폐에 투여될 수 있다.
PDE4 억제제는 테오필린, 로플루밀라스트, 아프레밀라스트, 이브둘라스트, GSK356278, MK0952, IBMX뿐만 아니라, 이러한 약물들의 조합을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, PDE4 억제제는 표 1A 또는 표 1B로부터의 임의의 억제제를 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, PDE4 억제제들의 조합이 본 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한, 치료학적 유효량의 아데닐레이트 사이클라제 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 아데닐레이트 사이클라제 활성제는 세포에 또는 프라더-윌리 증후군에 걸린 환자에게 투여될 수 있다. 아데닐레이트 사이클라제 활성제는 비만 대상체에게 투여될 수 있다.
아데닐레이트 사이클라제 활성제는 경구로, 정맥내로, 척추강내로, 비강내로, 국소적으로, 또는 폐에 투여될 수 있다. 아데닐레이트 사이클라제 활성제는 포르스콜린, FD1, FD2, FD3, FD4, FD5(NKH477), FD6뿐만 아니라 이러한 약물들의 조합을 포함할 수 있다.
PDE4 억제제는 또한, 아데닐레이트 사이클라제 활성제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한, 치료학적 유효량의 MC4R 효능제를 투여하는 것을 포함한다. MC4R 효능제는 세포에 또는 프라더-윌리 증후군에 걸린 환자에게 투여될 수 있다. MC4R 효능제는 비만 대상체에게 투여될 수 있다.
MC4R 효능제는 경구로, 정맥내로, 척추강내로, 비강내로, 국소적으로, 또는 폐에 투여될 수 있다. MC4R 효능제는 RM-493(세트멜라노타이드), TTP2515, 2-아미노티아졸 유도체, MK-0493, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. MC4R 효능제는 본 명세서에 기술된 PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한, 투여가 환자에서, 과식증 감소 또는 개선; Pcsk1 수준 증가; PC1 수준 및/또는 활성 증가; 순환하는 프로인슐린 대 인슐린 비율 감소, 이에 따른, 인슐린 분비 증가; 순환하는 프로그렐린 대 그렐린 비율의 감소; 순환하는 POMC 대 ACTH 비율의 감소; 갑상선 기능 저하증의 완화, 프로-옥시토신 대 옥시토신의 순환하는 비율의 감소, 이에 따른, 뇌에서의 옥시토신 생산 증가 및 뇌에서 알파-MSH 생산 증가; 프로-BDNF 대 BDNF의 순환 비율의 감소(BDNF의 뇌 수준 증가); 및 프로호르몬:호르몬의 비율 증가(프로-성숙 호르몬 감소) 중 하나 이상의 개선을 야기시키는 방법을 포함하며, 여기서, 증상, 수준, 또는 비율은 환자의 질병 증상, 수준 또는 비율을 참조한다.
특정 구현예에서, 프라더-윌리 증후군(PWS)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 포스포다이에스테라제 4 억제제(PDE4i)를 투여하여, PWS의 하나 이상의 증상을 완화, 제거 또는 예방하는 방법이 제공된다.
특정 구현예에서, PDE4i를 투여하는 것은 대상체에서 환식 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 농도 또는 활성을 상향조절한다.
특정 구현예에서, PWS는 NHLH2 발현 감소에 의해 특징된다.
추가 구현예에서, NHLH2 발현 감소는 PCSK1 발현 감소를 야기시킨다.
특정 구현예에서, cAMP의 농도 또는 활성 증가는 Pcsk1의 발현을 상향조절한다.
추가 구현예에서, PDE4i는 선택적 PDE4i이다. 추가 구현예에서, PDE4i는 비-선택적 PDE4i이다.
특정 구현예에서, 선택적 PDE4i는 AN2728, 아프레밀라스트, 실로밀라스트, 디아제팜, 이부딜라스트, 루테올린, 메셈브레논, 피클라밀라스트, 로플루밀라스트, 롤리프람, E6005, GSK356278 및 MK0952로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 비-선택적 PDE4i는 메틸화된 잔틴 및 이의 유도체, 카페인, 아미노필린, 3-이소부틸-1-메틸잔틴, 파라잔틴, 펜톡시필린 테오브롬, 및 테오필린으로부터 선택된다.
다른 추가적인 구현예에서, 하나 이상의 증상은 과식증, 대사율 감소, 비만, 생식선 기능 감퇴증, 부신저하증, 성장 호르몬 생산 감소, 근긴장 약화, 수면 장애, 위장관 장애, 체력 감소, 집중력 감소, 인지 손상, 행동 장애, 불안, 발육 부전, 미성숙 호르몬의 성숙 및 활성 형태로의 전환 감소 및 진성 당뇨병 및 요붕증을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 방법은 PWS의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키기에 효과적인 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 미성숙 호르몬은 인슐린, 그렐린, GHRH, 알파-MSH, 옥시토신, 오렉신, BDNF, 바소프레신, NPY, AGRP, 및 고나도트로핀, ACTH 중 하나 이상을 포함한다.
특정 구현예에서, PWS를 치료 또는 완화시키기에 효과적인 하나 이상의 추가의 치료제는 인슐린, 인슐린 수용체 효능제, 그렐린, 그렐린 수용체 효능제, GHRH, GHRH 수용체 효능제, 알파-MSH, 알파-MSH 수용체 효능제, 옥시토신, 옥시토신 수용체 효능제, 오렉신, 오렉신 수용체 효능제, BDNF, BDNF 수용체 효능제, 바소프레신, 바소프레신 수용체 효능제, NPY, NPY 수용체 효능제, AGRP, AGRP 수용체 효능제, 고나도트로핀, 고나도트로핀 수용체 효능제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
도 1은 Nhlh2 및 PC1의 결핍이 PWS의 주요 신경내분비 표현형을 어떻게 유도할 수 있는지를 나타낸 모델이다. PC1 및 Nhlh2 생산의 결핍으로 인한 프로호르몬 처리의 결핍은 PWS의 다수의 주요 신경내분비 표현형을 설명할 수 있다. SNORD116의 부계 손실이 Nhlh2 및 PC1의 결핍을 야기시키기에 충분할 수 있고, 또한, 프로호르몬 처리의 기능적 결함을 야기시킬 수 있다고 가정된다. 점선으로 표시된 화살표/선은 이론적 연결을 나타낸다. 실선인 화살표/선은 조사된 경로를 나타낸다.
도 2는 세포 PC1의 수준 및/또는 활성을 증가시키고 프로호르몬 처리를 증가시키기 위해 세포 세포 cAMP 수준을 증가시키는 제제를 사용하는 PWS의 치료에 대한 이유(rationale)를 도시한 개략도이다.
도 3A 내지 도 3P는 PWS 모델에서 PC1의 하향조절이 손상된 프로호르몬 처리와 관련이 있다는 것을 도시한 그래프이다. PCSK1 전사체 수준은 포르스콜린으로의 치료에 의해 영향을 받지 않은 대조군에서 증가될 수 있다.
도 4는 PWS 및 가능하게, 일반적인 비만을 포함하는, 다른 타입의 비만을 갖는 개체에서 포르스콜린 및/또는 테오필린과 조합한 MC4R 효능제 및/또는 AgRP 억제제의 동시-투여에 대한 치료학적 이유를 도시한 개략도이다.
도 5A 내지 도 5H는 AC 효능제인 포르스콜린의 적용이 1차 마우스 뉴런, iPSC-유래 뉴런, 및 1차 마우스 췌장 섬에서 PCSK1 / Pcsk1 전사체 수준을 상승시키는 것을 도시한 그래프이다.
도 6A 내지 도 6F는 iPSC-유래 뉴런에 포스포다이에스테라제 억제제의 적용이 PCSK1 전사체 수준 및 프로호르몬 처리를 증가시킴을 도시한 그래프이다. 도 6A: 테오필린은 10 mM 농도로 D34 iPSC-유래 시상하부 ARC 뉴런(1023A 라인)에서 PCSK1 전사체 수준을 증가시킨다. 도 6B 및 도 6C: 로플루밀라스트는 1 mM 농도로 분화 40일에 iPSC-유래 뉴런(1043D3 라인)에서 PCSK1 전사체 수준을 증가시킨다. 도 6D 및 도 6E: 로플루밀라스트(100 nM) 및 포르스콜린(1μM)으로의 병용 치료는 PCSK1 전사체 수준을 증가시키고, 제제 단독의 경우보다 더 낮은 농도에서 ACTH로의 POMC 처리를 증가시키는데, 이는 추가적인 또는 가능한 상승 효과를 시사하는 것이다. 도 6F: 1μM 포르스콜린과 함께 10μM로 적용된 MK0952는 iPSC-유래 뉴런(1043D3 라인)에서 PCSK1 전사체 수준을 약 2배 증가시킨다.
도 7A 및 도 7B는 야생형 마우스에서 MK0952로의 단일 치료가 시상하부 Pcsk1을 증가시킴을 나타내는 그래프이다. 도 7A는 사용되는 모든 마우스의 체중이 유사함을 나타낸 그래프이다. 도 7B는 10 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 10% 메틸 셀룰로스의 경구 섭식에 의해 투여된 MK0952가 시상하부 Pcsk1 수준을 약 25%까지 증가시킴을 나타낸 그래프이다. 25 ㎎/㎏의 포르스콜린으로의 치료는 시상하부 Pcsk1 수준의 증가를 야기시키지 못하였다. MK0952(10 ㎎/㎏) 및 포르스콜린(25 ㎎/㎏)으로의 병용 치료는 또한, MK0952의 효과에 크게 기여할 것 같은, 시상하부 Pcsk1 전사체 수준의 25% 증가를 야기시켰다.
도 8A 내지 도 8C는 임상 시험 설계의 양태를 나타낸 개략도, 표, 및 그래프이다.
도 2는 세포 PC1의 수준 및/또는 활성을 증가시키고 프로호르몬 처리를 증가시키기 위해 세포 세포 cAMP 수준을 증가시키는 제제를 사용하는 PWS의 치료에 대한 이유(rationale)를 도시한 개략도이다.
도 3A 내지 도 3P는 PWS 모델에서 PC1의 하향조절이 손상된 프로호르몬 처리와 관련이 있다는 것을 도시한 그래프이다. PCSK1 전사체 수준은 포르스콜린으로의 치료에 의해 영향을 받지 않은 대조군에서 증가될 수 있다.
도 4는 PWS 및 가능하게, 일반적인 비만을 포함하는, 다른 타입의 비만을 갖는 개체에서 포르스콜린 및/또는 테오필린과 조합한 MC4R 효능제 및/또는 AgRP 억제제의 동시-투여에 대한 치료학적 이유를 도시한 개략도이다.
도 5A 내지 도 5H는 AC 효능제인 포르스콜린의 적용이 1차 마우스 뉴런, iPSC-유래 뉴런, 및 1차 마우스 췌장 섬에서 PCSK1 / Pcsk1 전사체 수준을 상승시키는 것을 도시한 그래프이다.
도 6A 내지 도 6F는 iPSC-유래 뉴런에 포스포다이에스테라제 억제제의 적용이 PCSK1 전사체 수준 및 프로호르몬 처리를 증가시킴을 도시한 그래프이다. 도 6A: 테오필린은 10 mM 농도로 D34 iPSC-유래 시상하부 ARC 뉴런(1023A 라인)에서 PCSK1 전사체 수준을 증가시킨다. 도 6B 및 도 6C: 로플루밀라스트는 1 mM 농도로 분화 40일에 iPSC-유래 뉴런(1043D3 라인)에서 PCSK1 전사체 수준을 증가시킨다. 도 6D 및 도 6E: 로플루밀라스트(100 nM) 및 포르스콜린(1μM)으로의 병용 치료는 PCSK1 전사체 수준을 증가시키고, 제제 단독의 경우보다 더 낮은 농도에서 ACTH로의 POMC 처리를 증가시키는데, 이는 추가적인 또는 가능한 상승 효과를 시사하는 것이다. 도 6F: 1μM 포르스콜린과 함께 10μM로 적용된 MK0952는 iPSC-유래 뉴런(1043D3 라인)에서 PCSK1 전사체 수준을 약 2배 증가시킨다.
도 7A 및 도 7B는 야생형 마우스에서 MK0952로의 단일 치료가 시상하부 Pcsk1을 증가시킴을 나타내는 그래프이다. 도 7A는 사용되는 모든 마우스의 체중이 유사함을 나타낸 그래프이다. 도 7B는 10 ㎎/㎏ 체중의 용량으로 10% 메틸 셀룰로스의 경구 섭식에 의해 투여된 MK0952가 시상하부 Pcsk1 수준을 약 25%까지 증가시킴을 나타낸 그래프이다. 25 ㎎/㎏의 포르스콜린으로의 치료는 시상하부 Pcsk1 수준의 증가를 야기시키지 못하였다. MK0952(10 ㎎/㎏) 및 포르스콜린(25 ㎎/㎏)으로의 병용 치료는 또한, MK0952의 효과에 크게 기여할 것 같은, 시상하부 Pcsk1 전사체 수준의 25% 증가를 야기시켰다.
도 8A 내지 도 8C는 임상 시험 설계의 양태를 나타낸 개략도, 표, 및 그래프이다.
본 개시내용은 시험관내 또는 생체내에서 PC1(프로호르몬 전환효소 1) 수준을 조절하는 방법을 제공한다. 본 방법은 PC1 수준 및/또는 활성을 상향조절(발현 증가)하거나 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 개시내용에 의해 프라더-윌리 증후군(PWS) 및 다른 형태의 비만을 치료하는 방법이 포함된다. 본 방법은 치료학적 유효량의 PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 방법들이 샤프-양 증후군 및 자폐증 스펙트럼 장애를 갖는 환자를 치료하기에 유용할 것으로 예상된다[Fabienne Schaller Francoise Watrin Rachel Sturny Annick Massacrier Pierre Szepetowski Francoise Muscatelli; Hum Mol Genet (2010) 19 (24): 4895-4905. DOI: https :// doi . org /10.1093/ hmg / ddq424; Green L, Fein D, Modahl C, Feinstein C, Waterhouse L, Morris M. Oxytocin and autistic disorder: alterations in peptide forms. Biol Psychiatry. 2001 Oct 15;50(8):609-13].
세포 프로호르몬 전환효소 1 수준/활성을 증가시키기 위한 이론적 메커니즘은 (1) 내인성 프로모터를 맞물리게 함으로써 전사체 수준에서의 상향조절, (2) PC1의 효소 활성의 직접적인 증가, (3) PCSK1의 PC1으로의 중개(translation) 속도 증가, (4) PC1 효소/단백질의 퇴화 감소, 하나의 가능한 방법은 (안티센스 올리고 "유전자 넉다운," 전통적인 작은 분자 억제, 등을 통해) PC1의 내인성 억제제, ProSAAS 수준 감소에 의한 것임, (5) PCSK1 전사체의 퇴화 감소(miRNA 표적화된, 비-센스 매개 감쇠, 추정 mRNA 메틸화 수준), 이에 의해 중개 증가, (6) PC1 자체가 92 kDa 지모겐(zymogen)에서 66 kDa 성숙 효소로 처리되어, 이에 따라, preproPC1 처리 수준 증가가 또한, 치료 유용성을 가질 수 있음, 및 (7) 유전자 치료 방법에 의한 추가 PCSK1 cDNA의 세포로의 전달, (8) 유전자 치료 방법에 의한 SNORD116 RNA의 전달, 및 (9) 효소 대체 치료법으로 순환 및/또는 조직 내로 PC1 효소의 직접 전달을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 발견은, PWS의 주요 신경내분비 특성이 기능성 PC1 결핍에 기인할 가능성이 있음을 시사한다(도 1 참조). PC1을 암호화하는 유전자, PCSK1이 PWS에서 온전하기 때문에, PWS 환자에서 PC1 발현 및/또는 활성의 수준 증가는 이러한 기능적 PC1 결핍을 교정할 것이다. 약리학적으로, 이러한 PC1 수준 증가는 환식 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 수준을 증가시키거나 cAMP 분해를 차단하는 제제의 투여에 의해 달성될 수 있다.
환식 뉴클레오타이드 포스포다이에스테라제(PDE)는 환식 AMP 및 환식 GMP의 가수분해를 촉매화하여, 이러한 환식 뉴클레오타이드의 세포내 농도, 이의 신호전달 경로, 및 결론적으로, 건강 및 질병에서 무수한 생물학적 반응을 조절한다[Maurice et al. Advances in targeting cyclic nucleotide phosphodiesterases. Nat. Rev. Drug. Discov . 13(4):290-314 (2014)]. PDE4 아이소형은 면역염증성 반응 및 조직 리모델링을 조절하는 세포에서 고도로 발현된다. 즉, PDE4의 억제는 세포에서 cAMP 수준 증가를 야기시킨다. 다수의 PDE4 억제제가 이용 가능하다. PDE4 억제제의 비-제한적인 예는 테오필린, 로플루밀라스트, 아프레밀라스트, 이부딜라스트, GSK356278, MK0952, IBMX(3-이소부틸-1-메틸잔틴), 메셈브레논, 롤리프람, 피클라밀라스트, 루테올린, 드로타베린, AN2728, 실로밀라스트, 디아제팜, 루테올린, 및 E6005를 포함한다. 다른 포스포다이에스테라제 억제제는 메틸화된 잔틴 및 유도체(예를 들어, 카페인, 아미노필린, 파라잔틴, 펜톡시필린 테오브롬, 및 테오필린)를 포함한다.
cAMP의 수준은 또한, 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시키는 제제를 사용하여 증가될 수 있다. 아데닐레이트 사이클라제 활성제의 비-제한적인 예는 포르스콜린, FD1, FD2, FD3, FD4, FD5(NKH477), 및 FD6을 포함한다.
PDE4 억제제 및 아데닐레이트 사이클라제 활성제는 치료제로서 단독으로 또는 조합하여 지칭될 수 있다.
표 1A: 선택된
PDE4
억제제
표 2: 선택된
아데닐레이트
사이클라제 활성제
약어
ACTH: 부신피질자극 호르몬.
AgRP: 아구티-관련 단백질(Agouti-related protein); 또한 궁상핵(arcuate nucleus)에서 생성되고 MC4R에서 역 효능제인 단백질. ProAgRP는 PC1에 의해 AgRP로 처리된다.
cAMP: 환식 아데노신 모노포스페이트
GH: 그렐린(레노모렐린(INN)으로서도 공지된 "공복 호르몬(hunger hormone)"은 중추신경계에서 신경펩타이드로서 기능하는 위의 기저부에서 장내분비 세포에 의해 생성된 펩타이드 호르몬임).
프로GHRH: 프로성장 호르몬-방출 호르몬.
GHRH: 사마톨리베린(somatoliberin)으로서 공지되거나 내인성 형태의 여러 다른 명칭에 의해 및 이의 약제 형태의 사마토렐린(INN)으로서 공지된 성장 호르몬-방출 호르몬(GHRH)은 성장 호르몬(GH)의 방출 호르몬이다. 이는 시상하부의 궁상핵에서 생성된 44개 아미노산 펩타이드 호르몬이다.
PC1: 프로호르몬 전환효소 1, 프로호르몬 전환효소 3, 프로단백질 전환효소 3, 신경내분비 전환효소 1, 또는 신경내분비 전환효소 3으로서 공지되고 종종 PC1/3로서 약칭되는 프로단백질 전환효소 1은 인간에서 PCSK1 유전자에 의해 암호화된 효소이다. PCSK1 및 PCSK2 유전자의 단백질 산물인 PC1 및 PC2는 프로피오멜라노코르틴, 프로인슐린, 및 프로글루카곤을 포함하는, 다수의 신경내분비 또는 내분비 호르몬을 차별되게 분열시킨다.
PC2: 프로호르몬 전환효소 2 또는 신경내분비 전환효소 2(NEC2)로도 공지된 프로단백질 전환효소 2(PC2)는 세린 프로테아제이며, 프로단백질 전환효소 1(PC1)과 같은 프로단백질 전환효소 PC2는 이의 전구체로부터의 여러 신경내분비 펩타이드의 성숙, 예를 들어, 프로인슐린에서 인슐린 중간체로의 전환에서 제1 단계의 원인이 되는 효소이다. 생활성 형태의 인슐린(및 다수의 다른 펩타이드)을 생성시키기 위하여, C-말단 염기성 잔기의 제거와 관련된 제2 단계가 요구된다. 이러한 단계는 카복시펩티다아제 E 및/또는 D에 의해 매개된다. PC2는 인슐린 생합성의 제1 단계에서 단지 최소 역할을 하지만, PC1과 비교하여 글루카곤 생합성의 제1 단계에서 더 큰 역할을 한다. PC2는 7B2로 명명된 신경내분비 단백질에 결합하며, 이러한 단백질이 존재하지 않는 경우에, proPC2는 효소적으로 활성화되지 못할 수 있다. 7B2는 proPC2의 비활성화 가능한 형태로의 응집을 방지함으로써 이를 달성한다. 7B2의 C-말단 도메인은 또한, 더 작은 비활성 형태로 분열될 때까지 PC2 활성을 억제한다. 이에 따라, 7B2는 PC2의 활성제 및 억제제 둘 모두이다. 인간에서, 프로단백질 전환효소 2는 PCSK2 유전자에 의해 암호화된다. 이는 박테리아 효소 수브틸리신에 관한 것이며, 전체적으로, 포유동물에서 9개의 상이한 서브틸리신-유사 유전자, 즉, 퓨린, PACE4, PC4, PC5/6, PC7/8, PCSK9, 및 SKI1/S1P이 존재한다.
PCSK1: PC1을 암호화하는 유전자.
PCSK2: PC2를 암호화하는 유전자.
POMC: 프로-오피오멜라노코르틴(POMC)은 241개의 아미노산 잔기를 갖는 전구체 폴리펩타이드이다. POMC는 번역 동안 44개의 아미노산-길이 신호 펩타이드의 제거에 의해 285-아미노산-길이 폴리펩타이드 전구체 프리-프로-오피오멜라노코르틴(프리-POMC)로부터의 뇌하수체에서 합성된다.
PDE4: 포스포다이에스테라제 4.
PWS: 프라더-윌리 증후군.
SNORD 116: SNORD116(또한 HBII-85로서 공지됨)은 다른 작은 핵 RNA(snRNA)의 개질에서 기능하는 비-암호화 RNA(ncRNA) 분자이다. RNA를 개질시키는 이러한 타입은 대개 snRNA 생합성의 주요 부위인 진핵 세포의 핵내에 대개 위치된다. 이는 작은 핵소체 RNA(snoRNA)로서 알려져 있고, 또한 종종 가이드 RNA로서 지칭된다. SNORD116은 C 박스(UGAUGA) 및 D 박스(CUGA)로서 알려진 보존된 서열 모티프를 함유한 snoRNA의 C/D 박스 부류에 속한다. 박스 C/D 패밀리의 대부분의 구성원은 기질 RNA의 부위-특이적 2'-O-메틸화를 지향하는 기능을 한다. 인간 게놈에서, 염색체 15의 PWS 영역에, SNORD116의 29개의 겹쳐서 반복된 복사본이 존재한다. 또한, 다른 비-암호화 RNA 종은 긴 비암호화 RNA, 116HG, 5개의 sno-lncRNA, 및 2개의 spa-lncRNA를 포함하는 SNORD116 유전자좌로부터 암호화한다. SNORD116은 명확하게 규정된 표적이 결여된 고아 비-암호화 RNA 유전자좌이다. 부계형 Snord116가 결여된 마우스 모델은 과식증 및 성장 결핍을 포함하는 인간 PWS와 유사한 증상을 나타낸다.
DPI 디바이스/흡입기: 건조 분말 흡입기; 통상적으로, 휴대용.
MDI 디바이스: 계량-용량 흡입기; 통상적으로, 휴대용.
αMSH: 멜라노코르틴 4 수용체의 내인성 리간드임.
MC2R: 멜라노코르틴 2 수용체.
MC4R: 멜라노코르틴 4 수용체.
WT: 야생형.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 화학적 제제를 운반하거나 수송하는데 관련된, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 소포, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 희석제 또는 담체 구성성분은 활성 화합물(들)의 치료 효과를 감소시키지 않아야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 하나 초과의 구성요소 또는 구성성분의 혼합 또는 조합으로부터 형성된 생성물을 의미한다.
상태, 장애 또는 질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 하기를 포함한다:
(1) 상태, 장애 또는 질환에 걸리기 쉽거나 취약할 수 있지만 상태, 장애 또는 질환의 임상적 증상을 아직 경험하지 않거나 나타나지 않은 사람에서 발병하는 상태, 장애, 또는 질환의 임상적 증상의 출현을 예방 또는 지연시킴; 또는
(2) 상태, 장애 또는 질환을 억제함, 즉, 질병의 발병 또는 이의 재발(유지 치료의 경우에) 또는 적어도 하나의 이의 임상적 증상, 징후, 또는 시험을 정지, 감소 또는 지연시킴; 또는
(3) 질병을 완화시킴, 즉, 상태, 장애 또는 질환의 퇴행, 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 또는 징후 중 어느 하나의 퇴행을 야기시킴.
치료되는 대상체에 대한 이점은 통계학적으로 유의미하거나 환자 또는 전문의에게 적어도 인식 가능할 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물을 지칭하고, 인간 및 수의학 대상체를 포함한다.
"억제제" 및 "길항제," 또는 "활성제" 및 "효능제"는 예를 들어, 리간드, 수용체, 보조인자, 유전자, 세포, 조직 또는 장기의 활성화를 위한 각각 억제성 분자 또는 활성화 분자를 지칭한다. 예를 들어, 유전자, 수용체, 리간드 또는 세포의 조절제는 유전자, 수용체, 리간드, 또는 세포의 활성을 변경시키는 분자이며, 여기서, 활성은 이의 조절 성질에서 활성화되거나, 억제되거나, 변경될 수 있다. 조절제는 단독으로 작용할 수 있거나, 이는 보조인자, 예를 들어, 단백질, 금속 이온, 또는 소분자를 사용할 수 있다. 억제제는 예를 들어, 유전자, 단백질, 리간드, 수용체 또는 세포를 감소, 차단, 예방, 활성화 지연, 비활성화, 탈감작화, 또는 하향 조절하는 화합물이다. 활성제는 예를 들어, 유전자, 단백질, 리간드, 수용체 또는 세포를 증가, 활성화, 촉진, 활성화 향상, 감작화, 또는 상향 조절하는 화합물이다. 억제제는 또한, 보존적 활성을 감소, 차단, 또는 비활성화시키는 화합물로서 규정될 수 있다. "효능제"는 표적의 활성화의 증가를 야기시키거나 증진시키기 위해 표적과 상호작용하는 화합물이다. "길항제"는 효능제의 작용에 반대하는 화합물이다. 길항제는 효능제의 활성을 예방, 감소, 억제, 또는 중화시킨다. 길항제는 또한, 식별되지 않은 효능제가 존재하는 경우에도, 표적, 예를 들어, 표적 수용체의 보존적 활성을 예방, 억제 또는 감소시킬 수 있다.
억제 정도를 시험하기 위하여, 예를 들어, 제공된, 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적인 활성제 또는 억제제로 처리되고, 억제제가 없는 대조 샘플과 비교된다. 대조 샘플, 즉, 길항제로 처리되지 않은 샘플은 100%의 상대 활성값으로 지정된다. 억제는 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 통상적으로, 85% 이하, 더욱 통상적으로, 80% 이하, 가장 통상적으로, 75% 이하, 일반적으로, 70% 이하, 더욱 일반적으로, 65% 이하, 가장 일반적으로, 60% 이하, 통상적으로, 55% 이하, 대개 50% 이하, 더욱 대개 45% 이하, 가장 대개 40% 이하, 바람직하게는, 35% 이하, 더욱 바람직하게는, 30% 이하, 더욱더 바람직하게는, 25% 이하, 및 가장 바람직하게는, 25% 미만일 때 달성된다. 활성화는 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로, 적어도 120%, 더욱 일반적으로, 적어도 140%, 더욱 일반적으로, 적어도 160%, 종종 적어도 180%, 더욱 종종 적어도 2배, 가장 종종 적어도 2.5배, 대개 적어도 5배, 더욱 대개 적어도 10배, 바람직하게는, 적어도 20배, 더욱 바람직하게는, 적어도 40배, 및 가장 바람직하게는, 40배 이상일 때 달성된다.
치료 제형의 투여량은 질병의 특성, 환자의 병력, 투여 횟수, 투여 방식, 숙주로부터 제제의 제거율, 등에 따라 널리 다양할 것이다. 초기 용량은 더 클 수 있고, 이후에, 보다 작은 유지 용량일 수 있다. 용량은 1주일에 한번 또는 2주일에 한번 드물게 투여될 수 있거나, 더 작은 용량으로 분획될 수 있거나, 유효 투여량 수준을 유지하기 위해, 매일, 한주에 2회, 등으로 투여될 수 있다. 일부 경우에, 경구 투여는 정맥내로 투여되는 경우 보다 더 높은 용량을 필요로 할 것이다. 일부 경우에, 국소 투여는 필요한 경우에, 효과적인 국소 용량을 제공하기 위해 여러 일 또는 주 동안 하루에 여러 차례 적용을 포함할 것이다.
용어 "담체"는 화합물이 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적 담체는 멸균 액체, 예를 들어, 물 및 원유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 올리브유, 참기름, 등일 수 있다. 물 또는 수용액 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는, 담체로서, 특히, 주사 가능한 용액을 위해 사용된다. 대안적으로, 담체는 결합제(압축 환제의 경우), 활택제, 캡슐화제, 착향제, 및 착색제 중 하나 이상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 고체 투약 형태 담체일 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기술되어 있다.
본 명세서에 기술된 치료학적 조성물은 비강내, 경구, 경피, 안구, 복강내, 흡입, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하, 임플란트, 질, 설하, 요도(예를 들어, 요도 좌제), 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 설하, 점막, 안구, 척추, 척수 강내, 관절내, 동맥내, 거미막하(sub-arachinoid), 기관지 또는 림프계 투여를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 국소 제형은 젤, 연고, 크림, 에어로졸, 등의 형태를 가질 수 있으며, 비강내 투여는 스프레이로서 또는 점적에서 전달될 수 있으며, 경피 제형은 경피 패치 또는 이온영동법(iontorphoresis)을 통해 전달될 수 있거나; 흡입 제형은 네뷸라이저 또는 유사한 디바이스를 이용하여 전달될 수 있다. 조성물은 또한, 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 지속방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
이러한 약제 조성물을 제조하기 위하여, 하나 이상의 PDE4 억제제 및/또는 하나 이상의 아데닐레이트 사이클라제 활성제, 및/또는 하나 이상의 MC4R 효능제는 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트, 및/또는 부형제와 함께 혼합될 수 있다. 본 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 임의의 표준 약제학적 담체, 예를 들어, 포스페이트 완충된 염수 용액, 물, 및 에멀션, 예를 들어, 유/수 또는 수/유 에멀션, 및 다양한 타입의 습윤제를 포함한다. 조성물은 추가적으로, 고체 약제학적 부형제, 예를 들어, 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 탈지분유, 등을 함유할 수 있다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 원유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참기름, 등으로부터 선택될 수 있다. 특히, 주사 가능한 용액을 위한 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜을 포함한다. 담체, 안정화제 및 애쥬번트의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990]에서 참조된다. 조성물은 또한, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 특정 장애 또는 질병을 치료하거나 대안적으로, 인간 또는 비-인간 환자와 같은 포유동물에서의 장애 또는 질병을 시험관내에서 또는 생체내에서 치료하는 약리학적 반응을 얻기에 충분한 양이다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 치료법을 위해 사용되는 조성물, 치료법의 목적, 치료되는 표적 세포, 및 치료되는 대상체에 따라 달라질 수 있다. 치료 투여량은 일반적으로, 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 적정될 수 있다. 단일 또는 다수 투여는 치료 전문의에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다. 제제를 투여하는 적합한 투여량 제형 및 방법은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 200 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏으로 투여된다. 본 명세서에 기술된 화합물이 다른 제제 또는 치료법과 함께 동시-투여될 때, 유효량은 제제가 단독으로 사용될 때보다 더 낮거나, 동일하거나, 그 보다 더 높을 수 있다.
경피 제형은 활성제를 요변성 또는 젤라틴성 담체, 예를 들어, 셀룰로스 매질, 예를 들어, 메틸 셀룰로스 또는 하이드록시에틸 셀룰로스에 도입함으로써 제조될 수 있으며, 얻어진 제형은 이후에, 사용자(wearere)의 피부와 피부 접촉하게 고정되도록 구성된 경피 디바이스에 팩킹된다. 조성물이 겔 형태로 존재하는 경우에, 조성물은 환자의 막, 예를 들어, 어깨 또는 상완 및/또는 상부 몸통의 피부, 바람직하게는, 온전하고 깨끗하고 건조된 피부 상에 문질러질 수 있고, 환자의 혈청에 PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제의 전달을 위해 충분한 시간 동안 그 위에 유지될 수 있다. 겔 형태의 본 발명의 조성물은 튜브, 사셋(sachet), 또는 계량된 펌프에 함유될 수 있다. 이러한 튜브 또는 사셋은 하나의 단위 용량, 또는 하나 초과의 단위 용량의 조성물을 함유할 수 있다. 계량된 펌프는 조성물의 하나의 계량된 용량을 분배할 수 있다.
본 발명은 또한, 비강내 투여를 위해 전술한 바와 같은 조성물을 제공한다. 이와 같이, 조성물은 침투 인헨서를 추가로 포함할 수 있다[Southall et al. Developments in Nasal Drug Delivery, 2000]. PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제는 비강내로 액체 형태, 예를 들어, 용액, 에멀션, 현탁액, 점적으로, 또는 고체 형태, 예를 들어, 분말, 겔, 또는 연고로 투여될 수 있다. 비강내 약제를 전달하기 위한 디바이스는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 비강 약물 전달은 비강내 흡입기, 비강내 스프레이 디바이스, 분무기, 비강 스프레이 병, 단위 용량 용기, 펌프, 점적기(dropper), 스퀴지 병(squeeze bottle), 네뷸라이저, 계량된 용량 흡입기(MDI), 가압식 용량 흡입기, 취입기, 및 양방향 디바이스를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 디바이스를 이용하여 수행될 수 있다. 비강 전달 디바이스는 비강에 정확한 유효 투약량을 투여하기 위해 계량될 수 있다. 비강 전달 디바이스는 단일 단위 전달 또는 다중 단위 전달을 위한 것일 수 있다. 특정 예에서, Kurve Technology(워싱톤 보츠헬(Bethell) 소재)로부터의 ViaNase Electronic Atomizer가 본 발명에서 사용될 수 있다(http://www.kurvetech.com). 본 발명의 화합물은 또한, 튜브, 카테터, 시린지, 팩테일(packtail), 플레짓(pledget), 비강 탐폰(nasal tampon)을 통해, 또는 점막하 주입에 의해 전달될 수 있다[미국특허공개번호 제20090326275호, 제20090291894호, 제20090281522호 및 제20090317377호].
PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제는 표준 절차를 이용하여 에어로졸로서 제형화될 수 있다. PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제는 용매와 함께 또는 이의 없이 제형화되고, 담체와 함께 또는 담체 없이 제형화될 수 있다. 제형은 용액일 수 있거나, 하나 이상의 계면활성제를 갖는 수성 에멀션일 수 있다. 예를 들어, 에어로졸 스프레이는 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 탄화수소, 압축 공기, 질소, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 가스와 함께 가압된 용기로부터 발생될 수 있다. 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 펌프 스프레이 디스펜서는 계량된 용량 또는 특정 입자 또는 점적 크기를 갖는 용량을 분배할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "에어로졸"은 가스 중 미세한 고체 입자 또는 액체 용액 점적의 현탁액을 지칭한다. 상세하게, 에어로졸은 임의의 적합한 디바이스, 예를 들어, MDI, 네뷸라이저, 또는 미스트 스프레이어(mist sprayer)에서 생성될 수 있는 바와 같이, PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제의 점적의 가스-기반 현탁액을 포함한다. 에어로졸은 또한, 공기 또는 다른 담체 가스에 현탁된 본 발명의 조성물의 건조 분말 조성물을 포함한다[Gonda (1990) Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6:273-313. Raeburn et al., (1992) Pharmacol . Toxicol . Methods 27:143-159].
PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제는 비강 취입기(nasal insufflator)에 의해 전달되는 미소구체와 같은 형태의 분말로서 비강에 전달될 수 있다. PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제는 고체 표면, 예를 들어, 담체에 흡착될 수 있다. 분말 또는 미소구체는 건조, 공기-분배 가능한 형태로 투여될 수 있다. 분말 또는 미소구체는 취입기의 용기에 저장될 수 있다. 대안적으로, 분말 또는 미소구체는 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 또는 비강 투여를 위해 구성된 다른 단일 용량 유닛 내에 채워질 수 있다.
약제 조성물은 예를 들어, 겔, 연고, 비강 에멀션, 로션, 크림, 비강 탐폰, 점적기, 또는 생체접착성 스트립의 형태로, 비강에 조성물의 직접 배치에 의해 비강으로 전달될 수 있다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 흡수를 향상시키기 위해, 비강에서 약제 조성물의 체류 시간을 연장시키는 것이 요망될 수 있다. 이에 따라, 약제 조성물은 선택적으로, 생체접착성 폴리머, 검(예를 들어, 잔탄 검), 키토산(예를 들어, 고도로 정제된 양이온성 다당류), 펙틴(또는 비점막에 적용될 때 겔 또는 에멀션화제와 같이 증점시키는 임의의 탄수화물), 미소구체(예를 들어, 전분, 알부민, 덱스트란, 사이클로덱스트린), 젤라틴, 리포솜, 카르바머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산, 및/또는 셀룰로스(예를 들어, 메틸 또는 프로필; 하이드록실 또는 카르복시; 카르복시메틸 또는 하이드록시프로필)와 함께 제형화될 수 있다.
PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제를 함유한 조성물은 경구 흡입에 의해 기도, 즉, 폐내로 투여될 수 있다.
흡입 가능한 제제를 위한 통상적인 전달 시스템은 네뷸라이저 흡입기, 건조 분말 흡입기(DPI), 및 계량된 용량 흡입기(MDI)를 포함한다.
네뷸라이저 디바이스는 액체 형태의 치료제를 미스트로서 분무하는 고속 공기의 스트림을 생성시킨다. 치료제는 적합한 크기의 입자의 용액 또는 현탁액과 같은 액체 형태로 제형화된다. 일 구현예에서, 입자는 미분화된다. 용어 "미분화된(micronized)"은 입자의 약 90% 이상이 약 10 ㎛ 미만의 직경을 갖는 것으로 규정된다. 적합한 네불라이저 디바이스는 상업적으로, 예를 들어, PARI GmbH(독일 슈타른베르크 소재)에 의해 제공된다. 다른 네불라이저 디바이스는 Respimat(Boehringer Ingelheim) 및 예를 들어, 미국 특허 제7,568,480호 및 제6,123,068호 및 WO 97/12687호에 개시된 것을 포함한다. PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제는 네뷸라이저 디바이스에서 사용하기 위해 수용액으로서 또는 액체 현탁액으로서 제형화될 수 있다.
DPI 디바이스는 통상적으로, 흡기(inspiration) 동안 환자의 공기-스트림에 분산될 수 있는 자유 흐름 분말 형태로 치료제를 투여한다. 외부 에너지원을 사용하는 DPI 디바이스는 또한, 본 발명에서 사용될 수 있다. 자유 흐름 분말을 달성하기 위하여, 치료제는 적합한 부형제(예를 들어, 락토스)와 함께 제형화될 수 있다. 건조 분말 제형은 예를 들어, 약 1 ㎛ 내지 100 ㎛의 입자 크기를 갖는 건조 락토스를 본 화합물의 미분화된 입자와 조합하고 건조 블렌딩함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 화합물은 부형제 없이 제형화될 수 있다. 제형은 건조 분말 디스펜서 내에 또는 건조 분말 전달 디바이스와 함께 사용하기 위한 흡입 카트리지 또는 캡슐 내에 로딩된다. 상업적으로 제공된 DPI 디바이스의 예는 Diskhaler(GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.)(예를 들어, 미국 특허 제5,035,237호 참조); Diskus(GlaxoSmithKline)(예를 들어, 미국 특허 제6,378,519호 참조); Turbuhaler(AstraZeneca, Wilmington, Del.)(예를 들어, 미국 특허 제4,524,769호 참조); 및 Rotahaler(GlaxoSmithKline)(예를 들어, 미국 특허 제4,353,365호 참조)를 포함한다. 적합한 DPI 디바이스의 추가 예는 미국 특허 제5,415,162호, 제5,239,993호, 및 제5,715,810호, 및 여기에 기술된 참고문헌에 기술되어 있다.
MDI 디바이스는 통상적으로, 가압된 추진제 가스를 사용하여 측정된 양의 치료제를 배출시킨다. MDI 투여를 위한 제형은 액화된 추진제 중 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 추진제의 예는 하이드로플루오로알칸(HFA), 예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타-n-프로판, (HFA 227), 및 클로로플루오로카본, 예를 들어, CCl3F를 포함한다. MDI 투여를 위한 HFA 제형의 추가 성분은 보조-용매, 예를 들어, 에탄올, 펜탄, 물; 및 계면활성제, 예를 들어, 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산, 레시틴, 및 글리세린을 포함한다(예를 들어, 미국 특허 제5,225,183호, EP 0717987호, 및 WO 92/22286호 참조). 제형은 에어로졸 캐니스터 내에 로딩되며, 이는 MDI 디바이스의 일부를 형성한다. HFA 추진제와 함께 사용하기 위해 특별하게 개발된 MDI 디바이스의 예는 미국 특허 제6,006,745호 및 제6,143,227호에 제공된다. 적합한 제형을 제조하는 공정 및 흡입 투여를 위해 적합한 디바이스의 예는 미국 특허 제6,268,533호, 제5,983,956호, 제5,874,063호, 및 제6,221,398호, 및 WO 99/53901호, WO 00/61108호, WO 99/55319호 및 WO 00/30614호를 참조한다.
PDE4 억제제는 흡입을 통한 전달을 위해 리포솜 또는 마이크로캡슐에 캡슐화될 수 있다. 리포솜은 지질 이중층 막 및 수성 내부로 이루어진 소포(vesicle)이다. 지질 막은 인지질로 제조될 수 있으며, 이의 예는 포스파티딜콜린, 예를 들어, 레시틴 및 리소레시틴; 산성 인지질, 예를 들어, 포스파티딜세린 및 포스파티딜글리세롤; 및 스핑고인지질, 예를 들어, 포스파티딜에탄올아민 및 스핀고미엘린을 포함한다. 대안적으로, 콜레스테롤이 첨가될 수 있다. 마이크로캡슐은 코팅 물질로 코팅된 입자이다. 예를 들어, 코팅 물질은 필름-형성 폴리머, 친수성 가소제, 표면 활성제 및/또는 윤활제 질소-함유 폴리머의 혼합물로 이루어질 수 있다(미국 특허 제6,313,176호 및 제7,563,768호).
PDE4 억제제 및/또는 아데닐레이트 사이클라제 활성제는 단기간 또는 장기간, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50 또는 60일, 또는 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12달 동안, 또는 환자의 평생에 걸쳐 지속적으로, 단독으로 또는 상기 질병의 치료를 위한 다른 약물과 조합하여 제공될 수 있다. 본 조성물은 포유동물, 바람직하게는, 인간 환자에게 투여될 수 있다. 포유동물은 마우스, 래트, 토끼, 유인원, 소, 양, 돼지, 개, 고양이, 가축, 스포츠 동물, 애완 동물, 말, 및 영장류를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
하기는 비-제한적인 실시예이다.
실시예
1
iPSC-유래 시상하부 뉴런 및 β-세포에서 PC1 발현 및 활성의 조작
포르스콜린에 의한 사이클라제 활성화 및/또는 포스포다이에스테라제(테오필린, IBMX)의 억제에 의한 cAMP 이화작용의 억제는 PWS의 시험관내 모델에서 PC1 수준을 증가시켜 결과적으로 프로호르몬 처리를 증가시킬 것이다. PWS의 생체내 및 시험관내 모델에서의 PCSK1에서 명백한 다중-조직 결핍의 동정은 PWS의 주요 신경내분비 증상을 완화시킬 수 있는 합리적인 치료 표적화를 가능하게 한다(도 1).
PCSK1 유전자의 프로모터 영역은 2개의 환식 아데노신 모노포스페이트(cAMP)-반응 요소를 함유한다(Conkright et al. 2003; Udupi et al. 1998). cAMP의 세포 수준을 증가시키는 제제는 PCSK1 mRNA를 증가시키고, PC1에 의해 처리된 프로호르몬의 분비를 증가시킨다(도 2)(Udupi 1998). 포르스콜린 및 테오필린은 소아 집단에서 일반적으로 안전한 치료 프로파일을 갖는 2개의 FDA-승인된 약물이다. 포르스콜린은 소수성 상호작용 및 수소 결합을 통해 이의 촉매 도메인에 가까운 아데닐레이트 사이클라제에 결합한다(Tang and Hurley 1998, Tesmer et al. 1999). 포르스콜린 결합은 아데닐레이트 사이클라제 형태를 이의 활성 형태로 변경시킬 수 있고, 이에 따라, AC 활성을 증가시키고, 세포 cAMP 수준을 증가시킬 수 있다(Onda et al 2001). 테오필린 및 다른 포스포다이에스테라제 4(PDE4) 억제제, 예를 들어, MK0952는 이의 분해를 차단함으로써 세포 cAMP 수준을 증가시킨다.
PDE4 억제제의 비-제한적인 예는 테오필린, MK0952뿐만 아니라, 표 1a 및 표 1b에서의 다른 PDE 억제제를 포함한다. 아데닐레이트 사이클라제(AC) 활성제의 비-제한적인 예는 포르스콜린 및 표 2에서의 활성제를 포함한다.
본 방법에서 사용될 수 있는 제제는 또한, G 단백질 활성을 개질시킬 수 있는 제제, 예를 들어, G 단백질 활성제 또는 억제제뿐만 아니라 G 단백질 결합된 수용체 효능제를 포함한다.
NHLH2 및 PCSK1은 RNA 시퀀싱(sequencing)에 의해 나타낸 바와 같이, PWS 미세결실 및 큰 결실 iPSC-유래 뉴런에서 하향조절된다(도 3A 및 도 3C). 도 3A: NHLH2는 영향을 받지 않은 대조군과 비교하여 PWS 미세결실 및 큰 결실 iPSC-유래 뉴런에서 하향조절된다. 도 3B: NHLH2 단백질은 영향을 받지 않은 대조군과 비교하여 PWS 미세결실 및 iPSC-유래 뉴런의 큰 결실에서 90% 넘게 하향조절된다. 도 3C 및 도 3D: PCSK1 전사체 및 이의 단백질 산물인 PC1은 영향을 받지 않은 대조군과 비교하여 PWS 미세결실 및 큰 결실 iPSC-유래 뉴런에서 각각 55% 넘게 및 80% 넘게 하향조절된다. 도 3E 및 도 3F: Snord116의 부계 복사체(paternal copy)만이 결실된 마우스(PWS 영역의 나머지는 손상되지 않음)는 단리된 섬(islet)에서 PC1 및 PC2 단백질의 40% 초과 하향조절을 나타낸다. 도 3G: 프로인슐린은 이의 적절한 처리를 위해 PC1에 의존적이다. 글루코스 주사 후 30분에 WT 한배새끼와 비교하여 Snord116 p-/m+ 마우스에서 프로인슐린 처리에서 기능적 장애가 존재한다. 도 3H: 단식 중 연령 및 BMI-매칭된 대조군과 비교하여 PWS를 갖는 개체의 혈장 중 인슐린에 대한 프로인슐린의 비율이 60% 증가하는데, 이는 프로인슐린이 인슐린으로의 처리에 있어서 결함이 있음을 나타내는 것이다. 이러한 효과는 PC1 돌연변이를 갖는 환자에서 나타난 것보다 작으며, 이는 PWS 모델에서 PC1의 약 50% 감소와 일치한다. 도 3I: 프로그렐린은 또한, PC1에 의해 처리된다; 프로그렐린 처리는 WT 한배새끼와 비교하여 Snord116 p -/m+ 마우스로부터의 위 용해물에서 장애를 나타낸다. PC1 널(null) 마우스로부터의 위 용해물은 손상된 프로그렐린 처리를 위한 양성 대조군으로서 포함된다. 도 3J: ProGHRH 처리는 또한, WT 한배새끼와 비교하여 Snord116 p -/m+ 마우스로부터의 시상하부 용해물에서 손상될 수 있다(p=0.06). 손상된 proGHRH 처리는 PC1 널 마우스에서 낮은 순환 GH 및 왜소증(dwarfism)과 관련이 있다. Snord116 p-/m+ 는 또한, 낮은 GH 및 심각한 왜소(runting)를 나타낸다. 도 3K: 사전 데이터에서는, 포르스콜린(FSK)으로 영향을 받지 않은 대조군 시상하부 iPSC-유래 뉴런의 치료가 용량-의존 방식으로 PCSK1의 전사체 수준을 증가시킬 수 있음을 제시하고 있다. POMC 전사체 수준은 영향을 받지 않을 수 있다. 도 3L: 포르스콜린으로 영향을 받지 않은 대조군 iPSC-유래 β-세포의 치료는 PCSK1 전사체 수준을 증가시킨다. SNORD116 및 INS 전사체 수준은 최소한으로 영향을 받을 수 있다. 도 3M: Pcsk1의 전사체 수준은 금식 중에 Snord116 p -/m+ 시상하부에서 41% 감소되었다. 재급식 중에 Pcsk1 수준은 차이를 나타내지 않는다. 도 3N: Nhlh2의 전사체 수준은 WT 한배새끼와 비교하여 Snord116 p -/m+ 시상하부에서 금식 중 및 재급식 후 둘 모두에서 감소된다. 도 3O 및 도 3P: Agrp 및 Npy 전사체 수준은 WT와 비교하여 재급식 시에 Snord116 p -/m+ 시상하부에서 증가된다. 후속, 독립적인 실험에서는 이러한 변화를 QPCR(유전자 발현) 및 웨스턴 블롯팅(Western blotting)(단백질 수준)에 의해 확인하였다(도 3B, 도 3D). PWS를 갖는 개체는 연령 및 BMI 매칭된 대조군과 비교하여 감소된 금식 인슐린 수준을 나타낸다. 이러한 것이 손상된 프로인슐린 처리에 기인한 것일 수 있다고 가정되었다. 이러한 데이터는, 단지 Snord116의 부계 복사체가 결실된, PWS의 마우스 모델에서, PC1 및 PC2 단백질 수준이 단리된 섬에서 감소되고 프로인슐린의 인슐린으로의 처리에서 기능적 손상과 관련이 있음을 예시한다(도 3E 내지 도 3G). 프로인슐린 처리는 또한 금식 중 연령, BMI-매칭된 대조군과 비교하여 인간 PWS 환자로부터의 혈장에서 손상된다(p=0.089)(도 3H). PC1 돌연변이를 지니는 금식 중 환자로부터의 혈장은 손상된 프로인슐린 처리를 위한 양성 대조군으로서 포함된다.
PWS 환자의 과그렐린혈증(hyperghrelinemia)은 프로그렐린의 성숙한 그렐린으로의 처리 손상과 관련될 수 있는 독특한 표현형이다. 실제로, 본 결과에서는, 프로그렐린에서 성숙한 그렐린으로의 처리가 WT 한배새끼와 비교하여 Snord116 p -/m+ 마우스의 위 용해물에서 손상되었음을 예시하고 있다(도 3I). PC1 널 마우스로부터의 위 용해물은 손상된 프로그렐린 처리를 위한 양성 대조군으로서 포함되었다.
PWS를 갖는 개체와 같이, PC1 돌연변이를 갖는 환자는 순환하는 GH 수준을 감소시켰다. PC1에 대한 마우스 널은 심각한 왜소를 가지고, 손상된 proGHRH에서 GHRH로의 처리와 관련된 순환하는 GH를 감소시켰다. 본 발명자는, 또한 왜소하고 낮은 순환 GH를 갖는 Snord116 p -/m+ 마우스가 시상하부 용해물에서 proGHRH에서 GHRH의 손상된 처리의 경향을 나타냄을 발견하였다(도 3J).
도 2에서 개략된 바와 같이, PC1의 감소 및 PWS에서 손상된 프로호르몬 처리의 동정은 질병의 다수의 신경내분비 특성을 고려할 수 있는 통합된 분자 이론(unified molecular theory)을 제시한다. 이에 따라, PC1 활성을 증가시키고 이에 의해 프로호르몬 처리를 증가시키는 제제는 PWS의 주요 신경내분비 특성에 대한 합리적이고 표적화된 치료법을 나타낸다.
포르스콜린은 세포 Pcsk1 수준을 증가시키는 것으로 알려져 있고 프로호르몬 처리를 증가시킬 수 있다. 포르스콜린을 비-PWS iPSC-유래 뉴런 및 β-세포에 적용하였으며, 이러한 결과는, PCSK1 전사체 수준이 처리되지 않은 세포와 비교하여 증가하였음을 예시한다(도 3K 및 도 3L). PWS-유래 뉴런 및 β-세포에서의 연구가 수행될 것이다.
PCSK1 전사체 수준, PC1 단백질 수준, 및 관련된 프로호르몬 처리 수준의 반응은 시험관내 및 생체내 모델 시스템에서 시험될 것이다. 본 발명자는 등급화된 수준의 포르스콜린, 테오필린, 및 포르스콜린 + 테오필린으로 영향을 받지 않은 대조군 및 시상하부 iPSC-유래 뉴런을 치료하고, PC1 전사체 및 단백질, POMC 전사체 및 단백질뿐만 아니라, αMSH, β-엔돌핀, 및 ACTH를 포함하는 POMC의 처리된 산물의 단백질 수준을 측정할 것이다. 이러한 펩타이드는 전체 세포 용해물에서뿐만 아니라 세포 배지에 분비된 수준으로 정량화될 것이다. 세포는 PC1 수준이 용량-의존 방식으로 증가될 수 있는지의 여부를 결정하기 위해 그리고 PC1 수준 및 POMC 처리를 증가시키기 위한 최적의 투여량 범위를 동정하기 위하여 상이한 농도의 포르스콜린 및 테오필린으로 처리될 것이다. 다른 PDE4 및 아데닐레이트 사이클라제 억제제는 또한, 이러한 검정에서 시험될 것이다(표 1a 및 표 1b, 및 표 2 참조).
배치 RNA 시퀀싱 및/또는 단일 세포 RNA 시퀀싱은 약리학적 치료에 의해 가장 잘 영향을 받는 다른 전사체를 동정하기 위해 수행될 것이다. 이러한 방법은 생체내 치료 시에 표적외 효과를 예측할 것으로 예상된다. 단일 세포 RNA 시퀀싱은 POMC-발현 뉴런에서 처리 후 PCSK1 전사체 증가와 관련하여 특히 유익할 것이다. 다른 아데닐레이트 사이클라제 활성제 및 PDE4 억제제(표 1a 및 표 1b, 표 2)는 전술한 바와 동일한 연구 프로토콜에 따라 iPSC-유래 시상하부 뉴런에서 시험될 것이다.
본 발명자는 iPSC를 영향을 받지 않는 대조군 및 PWS(큰 및 작은 결실)와 iPSC-유래 β-세포로 구분할 것이다. 본 발명자는 iPSC-유래 β-세포를 포르스콜린, 테오필린, 및 포르스콜린 + 테오필린으로 치료할 것이고, 전사체에서의 PC1의 수준 및 단백질 수준을 측정할 것이다. 본 발명자는 또한, INS 전사체 수준뿐만 아니라 전체 세포 용해물로부터 프로인슐린, 인슐린, 및 c-펩타이드의 단백질 수준뿐만 아니라 배지에 β-세포에 의해 분비된 단백질의 농도를 측정할 것이다. 이러한 세포는 이의 성숙을 가능하게 하기 위해 누드 마우스에 이식될 수 있다. 이러한 세포는 인슐린 처리에 대해 생체내에서 시험될 수 있다. 절단된 세포는 기술된 바와 같이 시험될 것이다. 본 발명자는 또한, 완전 성숙 인간 췌장 섬에서 PC1 수준에 대한 포르스콜린, 테오필린, 및 포르스콜린 + 테오필린의 효과를 시험하기 위하여 비-당뇨병, 비-비만 개체로부터의 인간 단리된 섬(National Pancreatic Donors Registry를 통해 입수 가능함)을 사용할 것이다.
실시예 2
Snord116
p
-/m+
,
Pc1
-/-
및
Pc1
+/-
마우스에서 PC1 물질대사의
확증적
분자 생리학.
아데닐레이트 사이클라제(AC) 활성화 및 동시 PDE 억제에 의한 cAMP 수준 증가는 PWS의 생체외 및 생체내 모델에서 PC1 수준을 증가시킬 것이고, 결과적으로, PWS의 Snord116 p -/m+ 마우스 모델에서 프로호르몬 처리를 증가시킬 수 있다. Snord116의 부계 결실을 갖는 마우스(PWS의 마우스 모델)는 PC1 전사체 및 단백질의 감소와 관련된 프로인슐린의 인슐린으로의 손상된 처리를 가지며, 섬은 야생형(WT) 및 Snord116 p-/m+ 마우스로부터 단리될 것이며, 포르스콜린, 테오필린, 및 포르스콜린 + 테오필린에 대한 이러한 세포의 반응이 분석될 것이다. 동일한 조작 및 측정은 iPSC-유래 β-세포에 대해 수행될 것이다. 프로인슐린 처리가 WT 한배새끼와 비교하여 Snord116 p-/m+ 마우스로부터의 단리된 섬에서 구해질 수 있는 경우에, 포르스콜린, 테오필린, 및 포르스콜린 + 테오필린로 생체내에서 처리된 Snord116 p-/m+ 마우스에서 구해진 프로인슐린 처리의 조사가 수행될 것이다.
본 결과는, Snord116 p-/m+ 마우스가 섬에서 감소된 PC1 및 PC2 함량과 관련된 인슐린으로의 프로인슐린 처리의 감소를 가짐을 예시한다(도 3E 내지 도 3G). 또한, 프로그렐린 처리는 또한, WT 한배새끼와 비교하여, Snord116 p -/m+ 마우스의 위뿐만 아니라 Snord116 p -/m+ 마우스의 시상하부에서의 proGHRH의 GHRH로의 처리에서 손상된다(도 3I 내지 도 3J). 또한, 인슐린에 대한 프로인슐린의 비율은 연령 및 BMI 매칭된 대조군과 비교하여, PWS를 갖는 금식된 개체에서 상승되는데, 이는, 프로인슐린의 인슐린으로의 처리에서 손상됨을 시사하는 것이다(도 3H).
Pc1 널 및 이종접합 마우스로부터의 단리된 섬은 손상된 프로인슐린 처리를 위핸 대조군뿐만 아니라 약리학적 치료에 대한 예측된 음성 반응으로서 포함될 것이다. 글루코스, 프로인슐린, 인슐린 및 c-펩타이드의 말초 수준은 금식 시에, 및 복강내 글루코스 주사 후 15, 30, 60, 및 120분에 측정될 것이다. 프로인슐린 처리의 말초 측정 이전에 Snord116 p-/m+ 및 WT 마우스에서 약리학적 치료의 최적 기간은 경험적으로 규명될 것이다. Pc1 널 및 이종접합 마우스는 또한, 생체내 실험에서 손상된 프로인슐린 처리를 위한 대조군으로서 포함될 것이다. 시험을 위한 초기 시간은 3일, 1주, 및 1달일 것이다. 약물 전달의 여러 방법이 또한 시험될 것이다.
프로그렐린과 성숙 그렐린을 구별할 수 있고 이에 따라 순환 중에 프로그렐린 처리를 측정하기 위해 사용될 수 있는 검정은 인간 및 마우스 둘 모두에 대해 개발될 것이다. Snord116 p-/m+ , PC1 널, PC1 이종접합, 및 WT 동물에 상술된 생체내 약리학적 치료 후 프로그렐린 처리가 측정될 것이다.
포르스콜린, 테오필린, 및 포르스콜린 + 테오필린으로 치료되고 PC1, POMC, αMSH, β-엔돌핀, 및 ACTH의 단백질 수준을 측정하는 Snord116 p-/m+ , WT, 및 Pc1 널 및 Pc1 이종접합 마우스는 생체내 치료가 PC1 및 POMC 처리 수준에 영향을 미칠 수 있는지의 여부를 평가하기 위해 분석될 것이다.
Snord116 p-/m+ 동물이 왜소하고 비만을 발달시키지 않기 때문에, POMC 처리가 평가되는 주요 모델은 iPSC-유래 인간 뉴런이며, 여기서, Nhlh2 및 PC1의 더욱 극단적인 하향조절이 관찰된다. 그러나, 약리학적 제제에 대한 PC1 및 POMC 반응은 또한, 어린 WT POMC-GFP 마우스로부터의 주요 뉴런에서 분석될 수 있다. POMC-발현 뉴런은 POMC 뉴런이 GFP를 발현시키는 마우스를 이용하여 특이적으로 단리될 수 있다. 본 발명자는 손상된 POMC 처리에 대한 대조군으로서 Pcsk1을 넉다운시킬 것이다. 본 발명자는 또한, siRNA- 또는 2-O-메틸-개질된 안티-센스 올리고-기반 방법을 이용하여 시험관내에서 Snord116의 특정 아이소형을 넉다운시키려고 할 수 있으며, siRNA는 세포질 RNA을 넉다운시키기 위해 일반적으로 사용되는 작은, 이중-가닥 간섭 RNA이며, 2-O-메틸-개질된 안티-센스 올리고는 통상적으로 핵소체에서 발견되는 snoRNA를 넉다운시키기 위해 사용된다(Liang et al. 2011). 본 발명자는 이후에, PC1 수준 및 POMC 처리 수준을 측정하고, 약리학적 치료가 PC1의 수준을 증가시키고 Snord116이 WT에 비해 넉다운된 주요 마우스 뉴런에서 POMC 처리를 증가시키는 지의 여부를 조사할 것이다.
추가적으로, SNORD116의 조건적 하이포모르픽 대립유전자(conditional hypomorphic allele)를 갖는 마우스가 얻어지거나 생성될 것이다. 이러한 대립유전자를 갖는 성체 동물은 예를 들어, 특정 프로모터에 의해 유래된 것을 포함하는, 적합한 cre-발현 작제물의 도입에 의해 특정 시상하부 핵(예를 들어, 궁상핵)에서 급격하게 감소된 Snord116을 가질 것이다. 예를 들어, POMC. 이러한 방법은 마우스에서 Snord116 하이포모르프(hypomorphism)의 체세포 발달 효과(저형성(stunting))를 우회할 것이다.
사이클라제 활성제 및/또는 포스포다이에스테라제 억제제의 효과 = 적어도 하나의 시험된 모델에서의 관련된 프로호르몬 처리의 50% 이상 증가: PWS iPSC-유래 뉴런, PWS iPSC-유래 β-세포, Snord116 p -/m+ 단리된 섬, Snord116 p -/m+ 순환 프로호르몬, 또는 Snord116-넉다운 주요 뉴런. 이러한 표현형은 영향을 받은 세포에서 관련 전사체 및/또는 단백질의 증가를 동반할 것이다.
사이클라제 활성
포르스콜린은 다양한 세포 모델에 적용되었으며, 그 결과는, 이러한 것이 PCSK1 전사체 수준, PC1 단백질 수준을 강력하고 신뢰성 있게 증가시키고, 기능적으로 프로호르몬 처리를 증가시킴을 예시한다. PCSK1 / Pcsk1 전사체 수준은 10μM 포르스콜린에 노출된 iPSC-유래 뉴런 및 주요 마우스 뉴런에서 2 내지 3배 증가하였다(도 5A, 도 5C 및 도 5D).
환식 AMP 농도는 10μM 포르스콜린에 노출된 iPSC-유래 시상하부 ARC 뉴런에서 약 8.5배 증가하였으며, 이는 포르스콜린의 적용이 PCSK1의 cAMP-반응 요소 프로모터를 활성화시키는 세포 cAMP 수준을 상승시킴으로써 PCSK1 전사체 수준을 증가시킨다는 추측을 지지한다. 도 5A는 주요 전뇌 뉴런이 야생형 마우스의 임신일 19.5(E19.5) 배아로부터 단리되고 72시간 동안 배양된 것을 나타낸 그래프이다. 후속하여, 세포를 20시간 동안 10μM 포르스콜린 또는 이의 비히클, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중 어느 하나에 노출시켰다. Pcsk1 전사체는 포르스콜린에 노출된 주요 뉴런에서 약 2.5배 증가하였다. 도 5B는 37일(D37) 분화 시에 영향을 받지 않은 대조군 시상하부 아치형-유사 (ARC) 뉴런(Hes Nkx2-1 hESC line)이 30분 동안 10μM 포르스콜린 또는 비히클로 치료된 것을 나타낸 그래프이다. 환식 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 수준은 포르스콜린에 노출된 세포에서 약 8.5배 증가되었다. 도 5C는 등급화된 농도의 포르스콜린에 대한 30일 분화 시에 영향을 받지 않은 대조군 시상하부 iPSC-유래 뉴런(라인 1023A)의 노출이 PCSK1 전사체 수준의 용량-의존 반응을 유도함을 나타내는 그래프이다. 도 5D는 여러 시간 간격 동안 10μM 포르스콜린에 대한 iPSC-유래 뉴런(라인 1043D3)의 노출이 PCSK1이 단지 1시간의 노출 후에 유의미하게 상향조절되지 않고 4 및 18시간의 노출에 의해 유의미하게 상향조절된다는 것을 나타낸 그래프이다. 4시간의 노출은 시험된 시점의 약 2.5배의 상향조절의 최대 증가를 산출하였다. 도 5E 및 도 5F는 등급화된 농도의 포르스콜린으로 30일 분화 시에 영향을 받지 않은 대조군(1023A) iPSC-유래 시상하부 ARC 뉴런의 치료가 β-엔돌핀(βEP) 및 α-멜라닌 세포 자극 호르몬(αMSH) 둘 모두에 대한 POMC 처리의 용량-의존 증가를 동정함을 나타낸 그래프이다. 도 5G 및 도 5H는 성체(8 내지 12주령) WT 마우스로부터의 단리된 섬의 치료를 도시한 그래프이며, 여러 농도의 포르스콜린은 25 및 50μM 포르스콜린 농도 각각에서 PC1 단백질 수준의 상향조절을 나타내지만, PC2에서는 나타나지 않았다.
포르스콜린으로의 치료는 전사체 수준을 상승시킬 뿐만 아니라, β-엔돌핀 및 αMSH 둘 모두에 대한 POMC 처리가 증가되었다는 기능성 결과를 갖는다(도 5E 및 도 5F). 또한, 야생형 마우스로부터의 단리된 섬에 포르스콜린의 적용은 PC1 단백질 수준에서 약 3배 증가를 야기시켰다(도 5G). PC2 단백질 수준은 영향을 받지 않았다(도 5H). 종합하여 볼 때, 이러한 결과는 PC1 수준이 별개의 모델 시스템, 즉, iPSC-유래 뉴런, 주요 뉴런, 및 단리된 섬에서 포르스콜린에 대한 반응을 증가시킴을 나타낸다. 또한, PC1의 포르스콜린-유도 상승은 기능적으로 중요하고, 프로호르몬 처리의 수준 증가를 야기시킨다.
포스포다이에스테라제
억제
PDE 억제제는 또한, iPSC-유래 뉴런에서 시험되었고, 포스포다이에스테라제의 억제가 또한, PCSK1의 전사를 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 그러나, PCSK1 전사체 수준에 대한 PDE 억제의 효과 크기는 포르스콜린으로의 AC 효능 작용(agonism)에 의해 유도된 것보다 낮다. 테오필린(10 mM) 및 로플루밀라스트(1 mM) 둘 모두는 단일 제제로서 PCSK1 전사를 증가시키며, 이에 따라, MK0952가 지금까지 단지 시험관내에서 포르스콜린과 조합한 PCSK1 전사를 증가시키는 것으로 밝혀졌다(도 6A 내지 도 6C, 및 도 6F). 포르스콜린 및 로플루밀라스트로의 병용 치료는 이러한 제제들이 제제가 단독으로 제공될 때보다 낮은 농도(1μM 포르스콜린, 100 nM 로플루밀라스트)에서 PCSK1 전사를 유도하고 증가시키는, 추가적인, 아마도 상승적 방식된 PCSK1 전사 방식으로 함께 작용할 수 있음을 입증한다(도 6D). 또한, 포르스콜린 및 로플루밀라스트와 함께 병용 치료로 인한 증가된 PCSK1 전사는 또한, ACTH로의 POMC의 프로호르몬 처리를 증가시킨다(도 6E). 상세하게, 단리된 마우스 섬에서 등급화된 농도의 포르스콜린으로의 시험은 25μM 및 50μM 농도에서 PC1 단백질의 3배 상향조절을 나타내었다. PC2 단백질 수준의 변화는 포르스콜린 적용에 반응하여 관찰되지 않았다. 본 발명자는 E19.5 마우스로부터 단리된 주요 마우스 뉴런에 적용된 10μM 포르스콜린이 Pcsk1 전사체 수준을 약 2배 증가시켰다는 것을 발견하였다.
MK0952
PWS 환자로 가장 제한되는 표현형은 중추신경계, 특히, 시상하부에서 일어나는 과정에 의해 매개될 가능성이 가장 높은 과식증이다. 이에 따라, 과식증을 개선시키는 것으로 목표로 하는 제제는 혈액 뇌 장벽을 침투할 수 있어야 한다. MK0952는 제한된 전혈 활성(IC50 = 555 nM)을 갖는 본질적으로 강력한(IC50 = 0.6 nM) 뇌-침투제 PDE4 억제제이다(M. Gallant et al. 2010). 본 명세서에 기술된 바와 같이, MK0952는 현재 선두 PDE 억제 후보물질이다.
MK0952의 예비 생체내 시험을 야생형 마우스에서 수행하였다. 10 ㎎/㎏ 체중의 MK0952의 단일 투여는 시상하부 Pcsk1 전사체 수준의 25% 증가를 야기시킨다(도 7A). 25 ㎎/㎏의 포르스콜린의 투여는 시상하부 Pcsk1 전사체 수준 증가를 야기시키지 못하였다. 10 ㎎/㎏의 MK0952 및 25 ㎎/㎏의 포르스콜린의 동시-투여는 또한, 시상하부 Pcsk1 수준의 약 25% 증가를 유도하였는데, 이는 이러한 증가가 주로 MK0952의 작용에 기인한 것임을 시사하는 것이다(도 7b). 본 발명자는 또한, 이러한 동물로부터의 순환 cAMP 수준, 피질 proBDNF/BDNF, 소뇌 Pcsk1, 위 Pcsk1, 및 위 프로그렐린/그렐린, 순환 프로인슐린 및 인슐린 농도(및 이들의 비율)뿐만 아니라 최종적으로 폐 Pcsk1 전사체 및 cAMP 수준을 분석할 것이다.
포르스콜린이 약 4시간의 금식된 야생형 마우스에 1회 복강내 투여되는 동안 경구 섭식에 의해 투여된 MK0952로의 제1 생체내 연구가 완료되었다. Pcsk1의 시상하부 전사체 수준은 단일 제제로서 10 ㎎/㎏ MK0952, 또는 10 ㎎/㎏ MK0952 및 25 ㎎/㎏ 포르스콜린 둘 모두의 투여 후 약 25% 상향 조절되었다. 그러나, 단지 25 ㎎/㎏ 포르스콜린의 투여만이 시상하부 Pcsk1의 상향조절을 야기시키지 못하였는데, 이는 이러한 용량의 포르스콜린이 Pcsk1 전사에 영향을 미치기에 충분한 양으로 시상하부를 가로지르지 못할 수 있음을 시사하는 것이다. 이는 또한, 25 ㎎/㎏ 포르스콜린 및 10 ㎎/㎏ MK0952 둘 모두의 투여 후 시상하부 Pcsk1의 증가가 주로 시상하부에서 MK0952의 작용에 기인함을 시사한다. 이러한 차이는 PWS의 치료법에 대한 사이클라제 활성제의 일반적인 관련성이 아닌, MK0952의 보다 큰 CNS 침투를 반영하는 것으로 보인다. 순환 프로인슐린:인슐린의 비의 변화는 MK0952 또는 포르스콜린의 투여 후에 검출되지 않았다. 프로인슐린의 인슐린으로의 처리가 WT 동물에서 이미 상당히 효율적이기 때문에, 이는 금식 시에 추가로 증가할 것 같지 않다는 것이 암시된다. 그러나, 이러한 '베이스라인' 데이터는 WT 및 Snord116 p-/m+ 마우스 둘 모두에서 3 ㎎/㎏ 글루코스의 복강내 글루코스 내성 시험의 셋팅 하에서 프로인슐린의 인슐린으로의 처리를 평가하는데 여전히 유용하다. 추가적으로, 순환 cAMP 수준, 피질 proBDNF/BDNF, 소뇌 Pcsk1, 위 Pcsk1, 및 위 프로그렐린/그렐린, 및 최종적으로 폐 Pcsk1 전사체 및 cAMP 수준의 측정을 위해 샘플을 수집하였다.
실시예 3
프라더-윌리 증후군(PWS)에 걸린 환자에서의 화합물의 임상 연구
PWS에 걸린 개체에 대한 제안된 임상 연구의 사전 설계는 PWS에 걸린 개체의 뉴런에서 프로전환효소 1(PC1)의 발현이 감소된다는 가설을 기초로 한 것이다(Burnett et al. 2017). 아데닐레이트 사이클라제 효능제 및 PDE4 억제제에 대한 실험적 시험관내 및 생체내 노출은 인간 줄기 세포-유래 및 설치류 전뇌 뉴런, 및 인간 섬유아세포에서 PC1 발현 및 활성의 상향-조절을 야기시킨다. 이러한 약물의 투여가 관련된 프로-호르몬의 활성 호르몬으로의 전환을 증가시킬 것으로 인식된다.
임상 연구는 하기와 같이, PC1의 활성을 향상시키는 데 약물의 효능을 설명하고 예시할 것이다:
1. PWS의 거동 및 내분비 표현형에 대한 후보물질 치료제의 효과를 예시하기 위함.
2. 이러한 제제의 임상적 안전성 프로파일을 모니터링하기 위함.
연구 설계:
임상 연구는 교차 연구 설계를 이용할 것이다(Cleophas et al. 2006, Wellek and Blettner 2012, and Louis et al. 1984). 이러한 설계는 소규모 코호트(cohort)에서 대상체들 간의 다양성을 설명하는 치료 효과를 평가할 수 있는 능력을 제공한다(도 8A). 2회의 치료 아암(treatment arm) 사이의 세척 기간은 캐리오버(carryover) 효과를 완화시킬 것이다. 짧은 연구 기간은 "시간-효과"(시간에 따른 질병 과정의 변화에 대한 효과)를 최소화한다.
포함 기준
*
:
1. PWS의 유전학적으로 입증된 진단
2. 18세 초과의 연령
* 재조합 성장 호르몬 치료법이 허용 가능하다.
제외 기준:
1. 심한 정신 장애
2. 약제 복용에 비협조적임
3. 전신 질병, 예를 들어, 염증성 장 질병, 심장 질병, 특히, 리듬 장애, 당뇨병, 간 또는 신장 질병의 진단 또는 부전(failure)과 같은 심각한 위장병.
4. 헤모글로빈으로서 규정된 빈혈, 10 gm/dL 미만
5. 표적 약물과 잠재적 상호작용을 갖는 약물에 대한 환자, 예를 들어, PDE4 억제제는 항-경련 약제, 시메티딘, 오메프라졸, 항생제, 등과 상호작용함. 다수의 이러한 약물은 간 효소 활성을 변화시키고, PDE4 억제제의 물질대사를 방해할 수 있다. 제외 약물의 전체 목록은 확인된 치료제의 약동학 및 약력학 성질을 기초로 할 것이다.
모집: 대상체의 모집은 PWS 재단(FPWR 및 PWSA), 환자 지원 그룹 및 PWS에 걸린 어린이를 돌보는 임상의와의 파트너쉽에 의해 촉진될 것이다. 전화 스크리닝을 통해 스크리닝 방문을 위해 초대되는 잠재적으로 자격을 갖출 수 있는 대상체를 식별할 것이다.
본 연구는 4 내지 6주 동안 지속하고 하기 방문으로 이루어질 것이다:
1. 스크리닝 방문: 이러한 방문에서, 의료 기록, 약제 및 신체 검사의 완전한 검토는 스크리닝 랩 측정과 함께 수행될 것이다(도 8B로부터, 약물 수준을 제외하고 안전성 프로파일과 동일함). 대상체에는 순응도를 평가하기 위해 실행 기간(run-in period) 동안 1주일 위약이 제공될 것이다. 이는 짧은 외래 방문(약 3시간)이 될 것이다. 모든 다른 연구 방문은 6 내지 8시간의 짧은 입원 기간이 될 것이다.
2. 베이스라인 방문(도 8A에서 t1 및 t3) : 실행 기간을 성공적으로 완료한 대상체는 본 연구에 참여하도록 초대될 것이다. 자격을 갖춘 대상체는 AP 그룹, 또는 PA 그룹 중 어느 하나로 무작위로 선정될 것이다(도 8A). 대상체는 방문을 위해 8시간 이상 금식하도록 권고될 것이다. 신체 프로파일링은 키, 체중, 체지방 측정, 생체 신호, 휴식기 에너지 소비량, 및 종합 신체 검사를 포함할 것이다. ACTH, 코르티솔, FSH/LH, 에스트로겐/테스토스테론, TSH/자유 T4, GH, IGF-1, IGFBP3을 포함하는 완전 뇌하수체 프로파일이 수행될 것이다. 대상체는 표준 식사와 함께 혼합 식사 허용 시험(mixed meal tolerance test: MMTT)으로 수행될 것며, 혈액 측정은 체내 IV 카테터로부터 0, 30, 60, 90, 120 및 180분에서 얻어질 것이다(도 8B).
주요 보호자는 과식증과 관련한 설문지를 작성하며(Dykens or modified Dykens), 행동 평가는 옥시토신 연구 설문지를 이용하여 수행될 것이다(25-28). 이러한 것 이외에, 이는 적어도 하루의 주말을 포함하도록 3일 간격으로 식품섭취 빈도 설문지를 작성할 것이다. 이러한 방문은 6 내지 8시간 지속할 것으로 예상된다. 1주일 동안 연구 약제는 간병인 지시에 따라 제공될 것이다.
3. 후속 방문(도 1에서 t2 및 t4): 대상체는 연구 약제의 개시 후 1주 내에 후속 방문을 위해 복귀할 것이다. 상기 언급된 측정은 이러한 방문에서 반복될 것이며, 독성 평가를 위한 구조화된 설문지와 함께, 약제 수가 얻어질 것이다. 이러한 방문은 각각 6 내지 8시간일 것이다. 연구의 제2 단계 이전에 1 내지 2주의 세척 기간이 허용될 것이다.
결과 측정:
1. 표준 식사에 대한 호르몬 프로파일: 프로호르몬(예를 들어, 인슐린에 대해 프로인슐린, 등)의 전환에 대한 PC1의 효과를 기초로 하여, 약물의 투여가 프로호르몬:호르몬(예를 들어, 프로인슐린:인슐린)의 비의 증가를 야기시킬 것으로 인식된다(Burnett et al. 2017). 이는 표준 MMTT에 대한 호르몬 반응에 의해 시험될 것이다. MMTT는 액상 식사(6cc/kg의 부스트(boost) 또는 최대 360 cc와 일치함)을 투여하고 이후에 인슐린, 프로인슐린, POMC 프로호르몬, ACTH, AgRP, 프로글루카곤, 글루카곤, GLP1, 옥시토신(및 프로펩타이드), 그렐린, 프로그렐린, 자유 지방산, 및 글루코스의 정기적 측정함으로써 수행된다. MMTT는 PWS에 걸린 대상체의 임상 연구에서 유효성이 입증되었다(P. Gumus Balikcioglu et al. 2015).
약물 투여 전에 얻어진 값에 비해, 인슐린 방출 절대 증가, 프로인슐린 방출 감소 및 인슐린/프로인슐린 비율의 증가가 존재할 것으로 예상된다. 모두는 25% 범위이다. 또한, 글루코스 농도가 또한, 15 내지 20 및 ffa 감소될 것으로 예상된다. MMT 이전에 얻어진 혈장에서, POMC가 증가되고 AgRP가 약 25% 감소될 것으로 예상된다. 옥시토신은 또한, 15 내지 20% 증가되어야 한다. 또한, 프로그렐린/그렐린 비율이 감소될 것으로 예상된다. 척수액은 또한, 이러한 대상체에서 시험/연구될 수 있지만, 식사와의 관계에서 평가되지 않을 것이다. 하기 성분이 검정될 수 있다: pomc 프로호르몬, 베타 엔돌핀, 알파 msh, AgRP 및 옥시토신. 이러한 약물은 치료되지 않은 대상체와 비교하여, pomc 프로호르몬을 감소시키고, 베타 엔돌핀, 알파 msh 및 옥시토신을 증가시키고, AgRP를 감소시키는 것으로 예상된다.
2. 약물대사 프로파일(Pharmacometabolomic profile): 대사 프로파일링은 대사 표현형에 대한 약물의 효과를 이해할 추가적인 기회를 제공한다. 약물로의 치료 전 및 후에 연구 대상체의 대사 프로파일은 a) 고려되는 경로에서 치료에 대한 반응, 즉, 인슐린 대사 경로, 등을 위해, b) 다른 개체에서 선택적으로 상향- 또는 하향-조절된 경로의 동정에 의해, 치료에서 개체 차이를 동정하기 위해, 및 c) 규명된 더 큰 분자 프로파일링의 표준 연구에 의해 명백하지 않을 수 있는 경로 기반 분석을 이용하여 부작용 또는 독성의 프로파일을 동정하기 위해 바이오마커를 동정하기 위해 수행될 것이다(R. Kaddurah-Daouk, R. Weinshilboum, N. 2015; R.D. Beger et al. 2016).
3. 과식증 관련 행동의 변화: Dyken(및 변형된 Dyken) 설문지는 배고픔에 대한 행동, 심각성 및 추진력을 평가한다. 이러한 결과 이외에, 옥시토신 거동 설문지는 식사와 관련된 사회적 및 정서적 행동을 평가할 것이다. 이러한 결과는 식품 빈도 설문지의 분석으로 보완될 것이다. 치료가 또한 행동 및/또는 감정 상태를 개선할 것으로 예상된다.
샘플 크기: 6명의 대상체의 파일롯 샘플 크기는 본 연구를 위해 모집될 것이다. 고려되는 결과를 검출하기 위한 이러한 샘플 크기의 곱은 동물 모델에서 생체내 호르몬 또는 약물대사 프로파일링에 의해 확인된 효과 크기에 의존적일 것이다. 도 8C에서 반영된 바와 같이, 약 1.47의 효과 크기는 6명의 대상체의 코호트에서 유의미한 변화를 검출하기 위해 요구된다. 효과 크기는 활성 약물과 비교하여 위약에서의 관찰의 평균 차이를 변화의 표준 편차로 나눔으로써 계산된다. 각 대상체가 그/그녀 자신의 통제로서 역할을 할 때, 교차 연구 설계는 가변성을 제한하고, 유사한 병렬 아암 연구 설계를 위해 대상체의 1/4에서 도달 능력을 허용한다.
추가적인 연구 정보:
1. PWS에 걸린 어린이에서 이전 연구 및 높은 효과 크기를 달성하기 위한 요구를 기초로 하여, 본 연구를 위해 표준 혼합 식사가 선택되었다.
2. 본 연구는 어빙 임상 및 중개 연구소(Irving Institute for Clinical and Translational Research)의 외래 설비에서 수행될 것이다.
3. 본 연구를 위한 IRB 프로토콜은 적절한 PDE 억제제 및/또는 사이클라제 활성제와 관련하여 제조될 것이다.
4. 대사 프로파일링은, 이러한 사전 연구에서 얻어지는 경우에, 당뇨병 및 내분비 연구 센터의 호르몬 및 대사물 코어(Hormone and Metabolite Core of the Diabetes and Endocrinology Research Center)에서 수행될 것이다.
실시예 4
프라더-윌리 증후군을 치료하는 방법 - 내인성 및 외인성 MC4R 효능작용의 병용 치료법.
PWS에 걸린 개체는 세포 cAMP 생산의 수준을 상승시키고/거나 이의 분해를 차단함으로써 PC1 생산의 증가에 의해 처리된 호르몬의 내인성 수준을 증가시키는 제제를 사용하여 치료될 것이다.
궁상핵에서, POMC는 프로전환효소 1(PC1)에 의해 αMSH로 처리된다(S.L. Wardlaw 2011). αMSH는 멜라노코르틴 4 수용체(MC4R)의 내인성 리간드이다. POMC, PCSK1(PCSK1의 유전자 산물은 PC1임), 또는 MC4R에서 비활성화 돌연변이를 갖는 인간 및 마우스는 과식증 및 비만이다(C. Vaisse et al. 1998). MC4R에서의 돌연변이는 인간에서 비만의 가장 일반적인 단일 유전자 원인이다(R.J. Loos et al. 2008). AgRP는 또한, 궁상핵에서 생성되고, MC4R에서 역 효능제이다. ProAgRP는 PC1에 의해 AgRP로 처리된다(S.L. Wardlaw 2011).
PC1 생산의 증가가 αMSH 및 AgRP 둘 모두의 생산을 증가시킬 수 있는 것이 가능하며, 이는 MC4R에서 반대 효과를 갖는다(도 4). 펩타이드-기반 MC4R 효능제의 소분자의 사용은 MC4R을 효능화시키는 제제의 세포외 풀(extracellular pool)이 MC4R을 길항화시키는 것을 초과하는 것을 보장하는데 도움을 줄 수 있다(도 4, 표 3). 이는 식욕부진 반응에 대한 MC4R에서의 신호전달을 촉진시킬 것으로 예상될 것이다(도 4). AgRP에 결합하고 MC4R에서 이의 효과를 차단하는 제제는 또한, 이러한 설정에서 유용한 전략이 될 수 있다(표 3)(E.C. Lee and P. A Carpino 2016). 표 3에서 언급되지 않은 유사하게 작용하는 화합물이 또한 유용할 수 있다. 이러한 전략은 PWS를 치료할 뿐만 아니라 일반적인 비만뿐만 아니라 단일유전자/증후군성 비만의 다른 형태에 대해 효율적일 수 있다.
표 3:
FSK
및
PDE
억제제로 동시-투여될 수 있는 화합물의 예
요약/결론
PC1을 암호화하는 유전자, PCSK1이 PWS의 세포 기반 및 동물 모델에서 하향조절되지만, 유전자 자체는 손상되지 않고, 약리학적으로 조작될 수 있다. 제시된 데이터는 PCSK1/PC1의 세포 수준을 약리학적으로 조작하기 위한 진행 중인 전임상 연구의 결과를 제공한다. 시험관내 실험은 포르스콜린, 아데닐릴 사이클라제 효능제의 적용이 인간 줄기 세포-유래 뉴런, 마우스 1차 뉴런에서 PCSK1 발현을 강력하고 신뢰성 있게 상향조절하고, 마우스 단리된 섬에서 PC1 단백질 수준을 증가시킨다는 것을 나타낸다. 또한, 포르스콜린 치료는 또한, 줄기 세포-유래 시상하부 뉴런에서 POMC 프로호르몬 처리를 증가시킨다. 줄기 세포 뉴런에 PDE 억제제 테오필린 및 로플루밀라스트의 적용은 단일 제제로서 및 포르스콜린과 조합하는 둘 모두에서 PCSK1 전사체 수준을 증가시킨다. 로플루밀라스트 및 포르스콜린의 병용 치료는 또한, 추가적으로, 줄기 세포 시상하부 뉴런에서 POMC 프로호르몬 처리(식욕부진 펩타이드로)를 증가시킨다. 포르스콜린 및 MK0952(부류 4 PDE 억제제) 둘 모두로의 줄기 세포-유래 뉴런의 치료는 PCSK1 mRNA를 증가시킨다. 마지막으로, 10 ㎎/㎏ MK0952의 단일 경구 용량은 야생형 마우스에서 시상하부 Pcsk1 전사체 수준을 25%까지 증가시킨다. 부계형 Snord116에 대한 야생형 및 하이포모르픽 마우스 둘 모두에서 생체내에서 MK0952의 더 긴 적용이 다음으로 시험될 것이다. 또한, 본 발명자는 PWS에 걸린 개체 및 매칭된 대조군에서 프로- 및 처리된 호르몬 수준(예를 들어, 프로인슐린, POMC, 프로-옥시토신, proBDNF)을 측정하기 위해 안드레아 하크(Andrea Haqq) 및 동료와 협력할 것이다.
또한, PWS에 걸린 개체에서 MK0952 및 다른 후보 화합물의 사전 임상 시험을 위한 프로토콜이 제공된다. 이러한 임상 시험의 주된 목적은 PWS 대상체에서 이러한 제제의 임상 안전성 프로파일을 모니터링할 뿐만 아니라, 사전 효능을 평가하기 위해 행동 및 신경내분비 종결점을 측정하는 것이다.
참고문헌:
본 발명의 범위는 상기에서 구체적으로 도시되고 기술된 것으로 제한되지 않는다. 특허 및 다양한 출판물을 포함하는 다수의 참고문헌은 본 발명의 설명에서 인용되고 논의된다. 이러한 참고문헌의 인용 및 논의는 단지 본 발명의 설명을 명확하게 하기 위해 제공되고, 임의의 참고문헌이 본 명세서에 기술된 본 발명의 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다. 본 명세서에서 인용되고 논의된 모든 참고문헌은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 기술되는 것의 변형예, 개질예 및 다른 실행예는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 당업자에게 일어날 것이다. 본 발명의 특정 구현예가 도시되고 기술되었지만, 변경 및 개질이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 상기 설명 및 첨부된 도면에 기술된 사항은 단지 예시로서 제공되는 것으로서, 제한적인 것으로 제공되는 것은 아니다. 본 발명의 실제 범위는 하기 청구범위에서 규정되는 것으로 의도된다.
Claims (54)
- 치료학적 유효량의 포스포다이에스테라제 4 억제제(PDE4 억제제 또는 PDE4i)를 투여하는 단계를 포함하는, 프로호르몬 전환효소(prohormone convertase)를 조절하는 방법.
- 치료학적 유효량의 PDE4 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 프로호르몬 전환효소의 발현을 상향조절하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 PDE4 억제제가 시험관내에서 세포에 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 PDE4 억제제가 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome)에 걸린 환자에게 투여되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 PDE4 억제제가 경구로 투여되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 PDE4 억제제가 정맥내로 또는 피하로 투여되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 PDE4 억제제가 척추강내로 투여되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 PDE4 억제제가 국소적으로 투여되는, 방법.
- --
- 제4항에 있어서, 상기 PDE4 억제제가 비강내로 투여되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 PDE4 억제제가 폐에 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 PDE4 억제제가 테오필린, 로플리미라스트, 아프레밀라스트, 이브둘라스트, GSK356278, MK0952, IBMX, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 치료학적 유효량의 아데닐레이트 사이클라제 활성제(adenylate cyclase activator)를 투여하는 단계를 포함하는, 프로호르몬 전환효소를 조절하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 아데닐레이트 사이클라제 활성제가 시험관내에서 세포에 투여되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 아데닐레이트 사이클라제 활성제가 프라더-윌리 증후군에 걸린 환자에게 투여되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 아데닐레이트 사이클라제 활성제가 경구로, 정맥내로, 피하로, 척추강내로, 또는 비강내로 투여되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 아데닐레이트 사이클라제 활성제가 국소적으로 투여되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 아데닐레이트 사이클라제 활성제가 폐에 투여되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 아데닐레이트 사이클라제 활성제가 포르스콜린, FD1, FD2, FD3, FD4, FD5(NKH477), FD6, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 치료학적 유효량의 PDE4 억제제 및 아데닐레이트 사이클라제 활성제를 투여하는 단계를 포함하는, 프로호르몬 전환효소를 조절하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 PDE4 억제제 및 상기 아데닐레이트 사이클라제 활성제가 프라더-윌리 증후군에 걸린 환자에게 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 PDE4 억제제가 비만 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 아데닐레이트 사이클라제 활성제가 비만 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 PDE4 억제제 및 상기 아데닐레이트 사이클라제 활성제가 비만 대상체에게 투여되는, 방법.
- 치료학적 유효량의 MC4R 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 프로호르몬 전환효소의 발현을 상향조절하는 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 시험관내에서 세포에 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 프라더-윌리 증후군에 걸린 환자에게 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 비만 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 경구로 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 정맥내로 또는 피하로 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 척추강내로 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 국소적으로 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 비강내로 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 폐에 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 RM-493(세트멜라노타이드), TTP2515, 2-아미노티아졸 유도체, MK-0493, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항, 제2항, 제13항, 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 MC4R 효능제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 시험관내에서 세포에 투여되는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 프라더-윌리 증후군에 걸린 환자에게 투여되는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 비만 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 MC4R 효능제가 RM-493(세트멜라노타이드), TTP2515, 2-아미노티아졸 유도체, MK-0493, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제4항, 제15항, 제21항, 제27항, 또는 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 환자에서 과식증(hyperphagia)의 감소 또는 개선; Pcsk1 수준 증가; PC1 수준 및/또는 활성 증가; 순환하는 프로인슐린 대 인슐린 비율의 감소; 순환하는 프로그렐린 대 그렐린 비율의 감소; 순환하는 POMC 대 ACTH 비율의 감소; 갑상선 기능 저하증(hypothyroidism)의 개선, 프로-옥시토신 대 옥시토신의 순환 비율의 감소; 프로-bdnf 대 bdnf의 순환 비율의 감소; 및 프로호르몬:호르몬의 비율의 증가 중 하나 이상의 개선을 야기시키며, 상기 증상, 수준 또는 비율이 상기 환자의 질병 증상, 수준, 또는 비율을 기준으로 하는, 방법.
- 프라더-윌리 증후군(PWS)을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 포스포다이에스테라제 4 억제제(PDE4i)를 투여하여, PWS의 하나 이상의 증상을 완화, 제거 또는 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 PDE4i를 투여하는 것이 상기 대상체에서 환식 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 농도 또는 활성을 상향조절하는, 방법.
- 제43항에 있어서, PWS가 Nhlh2의 발현 감소를 특징으로 하는, 방법.
- 제44항에 있어서, Nhlh2의 발현 감소가 Pcsk1의 발현 감소를 야기시키는, 방법.
- 제43항에 있어서, cAMP의 농도 또는 활성을 증가시키는 것이 Pcsk1의 발현을 상향조절하는, 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 PDE4i가 선택적 PDE4i인, 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 PDE4i가 비-선택적 PDE4i인, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 선택적 PDE4i가 AN2728, 아프레밀라스트, 실로밀라스트, 디아제팜, 이부딜라스트, 루테올린, 메셈브레논, 피클라밀라스트, 로플루밀라스트, 롤리프람, E6005, GSK356278 및 MK0952로부터 선택되는, 방법.
- 제48항에 있어서, 상기 비-선택적 PDE4i가 메틸화된 잔틴 및 이의 유도체, 카페인, 아미노필린, 3-이소부틸-1-메틸잔틴, 파라잔틴, 펜톡시필린 테오브롬, 및 테오필린으로부터 선택되는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상이 과식증, 대사율 감소, 비만, 생식선 기능 감퇴증, 성장 호르몬 생산 감소, 근긴장 약화, 수면 장애, 위장관 장애, 체력 감소, 집중력 감소, 인지 손상, 행동 장애, 불안, 발육 부전, 미성숙 호르몬의 성숙 및 활성 형태로의 전환 감소 및 당뇨병을 포함하는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 방법이 하나 이상의 증상 PWS를 치료 또는 완화시키기에 효과적인 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 미성숙 호르몬이 인슐린, 그렐린, GHRH, 알파-MSH, 옥시토신, 오렉신, BDNF, 바소프레신, NPY, AGRP, 및 고나도트로핀 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 제52항에 있어서, PWS를 치료 또는 완화시키기에 효과적인 상기 하나 이상의 추가의 치료제가 인슐린, 인슐린 수용체 효능제, 그렐린, 그렐린 수용체 효능제, GHRH, GHRH 수용체 효능제, 알파-MSH, 알파-MSH 수용체 효능제, 옥시토신, 옥시토신 수용체 효능제, 오렉신, 오렉신 수용체 효능제, BDNF, BDNF 수용체 효능제, 바소프레신, 바소프레신 수용체 효능제, NPY, NPY 수용체 효능제, AGRP, AGRP 수용체 효능제, 고나도트로핀, 고나도트로핀 수용체 효능제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
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