JP2022046512A - マイクロオルガノイド、並びにその製造方法及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で提供されるのは、個体における1以上の生理機能に代替するか、又はこれら
を高めることができ、前記生理機能を欠落している、又はその障害に悩まされている個体
の治療において有用である、マイクロオルガノイド(本明細書では機能性生理学ユニット
(FPU)と呼ぶこととする。)である。
疾患に罹患した、損傷した、又は外科的に切除された組織の生理機能性の代替物が、医
療界で強く求められている。本明細書で提供されるのは、この要求を満たすマイクロオル
ガノイド(機能性生理学ユニット)、並びにその製造方法及び使用方法である。
全体にわたり、機能性生理学ユニットは複数形で言及される;しかしながら、本明細書
に記載される任意の特性又はそれらの組合わせは、特定の実施態様において、個々のFPU
にも同様に適用され得る。
性生理学ユニットを含む、マイクロオルガノイドである。一態様において、本明細書で提
供されるのは機能性生理学ユニット(FPU)であり、ここで前記FPUは単離細胞外マトリッ
クス(ECM)及び少なくとも1つの細胞型を含み、前記FPUは少なくとも1つの器官の機能又
は器官由来組織の機能を果たし、前記FPUは約1000マイクロリットル未満の容量であり、
前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少な
くとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、成長因子、サイトカイン、インターロイキ
ン、又は低分子の産生であり、かつ前記FPUは投与可能であるか、又は注入可能な形態で
ある。該FPUは生存期間の任意の時点において、前記少なくとも1つの器官の機能又は器官
由来組織の機能を果たすことができる;すなわち、いったん産生されると、FPUは直ちに
、又は培養時に、又はFPUの有効期間中のある時点において前記少なくとも1つの細胞型(
例えば、幹細胞又は前駆細胞)の1つが分化する時に、前記1以上の機能を果たすことがで
きる。
リットル未満の容量;約100ピコリットル未満の容量;又は約10ピコリットル未満の容量
である。他の種々の実施態様において、前記FPUは長軸に沿って約10ミリメートル未満;
長軸に沿って約1ミリメートル未満;又は長軸に沿って約100 μM未満である。他の種々の
実施態様において、前記FPUは約105細胞以下;約104細胞以下;約103細胞以下;又は約10
2細胞以下を含む。
導管は前記細胞のための栄養分及び/又は酸素の拡散を促進する。
クスをさらに含む。より具体的な実施態様において、前記合成マトリックスは前記FPUの
三次元構造を安定化させる。特定の具体的な実施態様において、前記合成マトリックスは
ポリマー又は熱可塑性物質を含む。特定の具体的な実施態様において、前記合成マトリッ
クスはポリマー又は熱可塑性物質である。より具体的な実施態様において、前記熱可塑性
物質はポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレ
フタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリビニルアセテート、又はポリビニルクロ
ライドである。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリビニリジンク
ロライド、ポリ(o-カルボキシフェノキシ)-p-キシレン (ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-
無水物) (PLAA)、n-イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、ペンタエリスリトー
ルジアクリレート、ポリメチルアクリレート、カルボキシメチルセルロース、又はポリ(
乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)である。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリ
マーはポリアクリルアミドである。
、例えば細胞外マトリックスはテロペプチド胎盤コラーゲンである。より具体的な実施態
様において、前記細胞外マトリックスは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触して
もいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを
含む胎盤細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMは5重量%未満のフィブロネクチン又
は5重量%未満のラミニン;25重量%~92重量%のI型コラーゲン;2%~50%のIII型コラ
ーゲン;2重量%~50重量%のIV型コラーゲン;及び/又は40重量%未満のエラスチンを含
む。より具体的な実施態様において、前記テロペプチド胎盤コラーゲンは塩基処理され、
界面活性剤処理されたI型テロペプチド胎盤コラーゲンであり、ここで前記コラーゲンは
化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物は1重量%未
満のフィブロネクチン;1重量%未満のラミニン;74重量%~92重量%のI型コラーゲン;
4重量%~6重量%のIII型コラーゲン;2重量%~15重量%のIV型コラーゲン;及び/又は1
2重量%未満のエラスチンを含む。特定の実施態様において、前記ECMは架橋され、又は安
定化される。特定の他の実施態様において、前記ECMは前記FPUの三次元構造を安定化させ
るポリマーと結合される。
方体、球、回転楕円体、棒、円柱、台形、錐体又はトーラスの形を有するか、又は実質的
に有する。特定の他の実施態様において、本明細書に記載されるFPUのいずれかは、前記F
PUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさの空隙を含む。特定の他の実施
態様において、本明細書に記載されるFPUのいずれかは、前記FPUの表面と連通する空隙を
含み、ここで前記空隙は細胞を出入りさせるのに十分な大きさをもたない。
細胞、例えば、CD56+ CD16-胎盤中間ナチュラルキラー(PiNK)細胞を含む。特定の他の
具体的な実施態様において、前記FPUは樹状細胞を含む。
おいて、前記FPUは胸腺細胞、リンパ細胞、上皮網状細胞、及び胸腺間質細胞のうちの任
意の組み合わせ、又はそれらの全てを含む。
実施態様において、前記FPUはチログロブリンを発現する細胞を含む。特定の他の具体的
な実施態様において、前記FPUは甲状腺上皮細胞及び傍濾胞細胞をさらに含む。
又はその一部を、若しくはその全てを、幹細胞及び/若しくは前駆細胞を用いて作製され
る。具体的な実施態様において、前記幹細胞又は前駆細胞は、胚性幹細胞、胚性生殖細胞
、人工多能性幹細胞、間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系間質細胞、
組織プラスチック接着性胎盤幹細胞(PDAC)、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、羊膜由来接着性細
胞(AMDAC)、骨形成性の胎盤接着性細胞(OPAC)、脂肪幹細胞、角膜縁幹細胞、歯髄幹細胞
、筋芽細胞、内皮前駆細胞、神経幹細胞、脱落歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞、真皮幹細胞、
単為生殖由来幹細胞、初期化された幹細胞、羊膜由来接着性細胞、又はサイドポピュレー
ション幹細胞である。特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは造血幹細胞又は
造血前駆細胞を含む。特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは組織培養プラス
チック接着CD34-、CD10+、CD105+、及びCD200+胎盤幹細胞を含む。より具体的な実施態様
において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、CD86-、又はCD90+の1以上である。よ
り具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、CD86-、及びCD90+
である。別のより具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞は、前記FPUが受容者に移
植される際に、前記受容者において、例えば前記受容者体内で局所的に、免疫応答を抑制
する。
細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記分化細胞は内皮細胞、上皮細胞、真皮
細胞、内胚葉細胞、中胚葉細胞、線維芽細胞、骨細胞、軟骨細胞、ナチュラルキラー細胞
、樹状細胞、肝細胞、膵臓細胞、又は間質細胞;唾液腺粘液性細胞、唾液腺漿液性細胞、
フォンエブネル腺細胞、乳腺細胞、涙腺細胞、耳道腺細胞、エクリン汗腺暗調細胞、エク
リン汗腺明調細胞、アポクリン汗腺細胞、モル腺細胞、脂腺細胞、ボウマン腺細胞、ブル
ンネル腺細胞、精嚢細胞、前立腺細胞、尿道球腺細胞、バルトリン腺細胞、リトレ腺細胞
、子宮内膜細胞、単離された杯細胞、胃表層粘液細胞、胃腺酵素原細胞、胃腺酸分泌細胞
、膵腺房細胞、パネート細胞、II型肺胞上皮細胞、クララ細胞、成長ホルモン産生細胞、
乳腺刺激ホルモン産生細胞、甲状腺刺激ホルモン産生細胞、性腺刺激ホルモン産生細胞、
副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体中葉由来の細胞、巨大細胞神経分泌細胞、腸管細
胞、気道細胞、甲状腺上皮細胞、傍濾胞細胞、副甲状腺細胞、副甲状腺主細胞、好酸性細
胞、副腎細胞、クロム親和性細胞、ライディッヒ細胞、内卵胞膜細胞、黄体細胞、顆粒膜
黄体細胞、莢膜黄体様細胞、傍糸球体細胞、緻密斑細胞、極周囲細胞、メサンギウム細胞
、血管及びリンパ管内皮有孔細胞、血管及びリンパ管内皮連続型細胞、血管及びリンパ管
内皮脾細胞、滑膜細胞、漿膜細胞(腹膜の、胸膜の、及び心膜腔の内壁)、扁平上皮細胞
、円柱細胞、暗調細胞、前庭膜細胞(耳の内リンパ腔内壁)、血管条基底細胞、血管条周
辺細胞(耳の内リンパ腔内壁)、クラウディウス細胞、ベッチェル細胞、脈絡叢細胞、軟
膜クモ膜扁平上皮細胞、色素毛様体上皮細胞、非色素毛様体上皮細胞、角膜内皮細胞、栓
細胞、気道線毛細胞、卵管線毛細胞、子宮内膜線毛細胞、精巣網線毛細胞、精巣輸出管線
毛細胞、線毛性上衣細胞、表皮角化細胞、表皮基底細胞、手指爪及び足指爪の角化細胞、
爪床基底細胞、毛幹の毛髄質細胞、毛幹の毛皮質細胞、毛幹の毛小皮細胞、毛根の毛小皮
鞘細胞、毛根ハックスレー層の鞘細胞、毛根ヘンレ層の鞘細胞、外毛根鞘細胞、毛母細胞
、重層扁平上皮の表面上皮細胞、上皮基底細胞、泌尿器上皮細胞、耳のコルチ器官の内有
毛細胞、耳のコルチ器官の外有毛細胞、嗅上皮基底細胞、冷感受性一次感覚ニューロン、
熱感受性一次感覚ニューロン、表皮のメルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、痛み感受性
一次感覚ニューロン、光受容体桿体細胞、光受容体青色感受性錐体細胞、光受容体緑色感
受性錐体細胞、光受容体赤色感受性錐体細胞、固有受容性一次感覚ニューロン、触覚感受
性一次感覚ニューロン、I型頸動脈小体細胞、II型頸動脈小体細胞(血液pHセンサ)、内
耳前庭器官のI型有毛細胞(加速度及び重力)、内耳前庭器官のII型有毛細胞、I型味蕾細
胞、コリン作動性神経細胞、アドレナリン作動性神経細胞、ペプチド作動性神経細胞、コ
ルチ器官の内柱細胞、コルチ器官の外柱細胞、コルチ器官の内指骨細胞、コルチ器官の外
指骨細胞、コルチ器官の境界細胞、コルチ器官のヘンゼン細胞、前庭器支持細胞、味蕾支
持細胞、嗅上皮支持細胞、シュワン細胞、サテライト細胞、腸内グリア細胞、星状細胞、
ニューロン、希突起膠細胞、紡錘形ニューロン、前水晶体上皮細胞、クリスタリン含有水
晶体線維細胞、肝細胞、脂肪細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞、腎臓糸
球体壁細胞、腎臓糸球体有足細胞、腎臓近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の
細胞、腎臓遠位尿細管細胞、腎臓集合管細胞、I型肺胞上皮細胞、膵管細胞、非線条導管
細胞、導管細胞、腸管刷子縁細胞、外分泌腺線条導管細胞、胆嚢上皮細胞、精巣輸出管非
線毛細胞、精巣上体主細胞、精巣上体基底細胞、エナメル芽細胞上皮細胞、半月面上皮細
胞、コルチ器官歯間上皮細胞、疎性結合組織線維芽細胞、角膜実質細胞、腱線維芽細胞、
骨髄網状組織線維芽細胞、非上皮性線維芽細胞、周細胞、髄核細胞、セメント芽細胞/セ
メント細胞、象牙芽細胞、オドントサイト(odontocyte)、ヒアリン軟骨細胞、線維軟骨細
胞、弾性軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞、骨前駆細胞、硝子体細胞、星細胞(耳
)、肝星細胞(伊東細胞)、膵星細胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細
胞、筋紡錘の核袋細胞、筋紡錘の核鎖細胞、サテライト細胞、固有心筋細胞、結節性心筋
細胞、プルキンエ線維細胞、平滑筋細胞、虹彩の筋上皮細胞、外分泌腺の筋上皮細胞、網
状赤血球、巨核球、単球、結合組織マクロファージ、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞
、小膠細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細
胞、細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラーT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、メラニ
ン形成細胞、網膜色素上皮細胞、卵原細胞/卵母細胞、精子細胞、精母細胞、精原細胞、
精子、卵胞細胞、セルトリ細胞、胸腺上皮細胞、及び/又は間質性腎臓細胞の1以上を含む
。
実施態様において、前記細胞はインビトロで培養された細胞である。特定の他の具体的な
実施態様において、前記細胞は遺伝子操作されて該細胞によって天然には産生されないタ
ンパク質若しくはポリペプチドを産生し、又は遺伝子操作されて該細胞により天然に産生
される量よりも多くの量のタンパク質又はポリペプチドを産生する。具体的な実施態様に
おいて、前記タンパク質又はポリペプチドはサイトカイン又はその活性断片を含むペプチ
ドである。より具体的な実施態様において、前記サイトカインはアドレノメデュリン (AM
)、アンジオポエチン(Ang)、骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、上皮
細胞増殖因子(EGF)、エリスロポエチン(Epo)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリア細胞由
来神経栄養因子(GNDF)、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニ
ー刺激因子(GM-CSF)、増殖分化因子(GDF-9)、肝細胞増殖因子(HGF)、肝細胞癌由来増殖因
子(HDGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、遊走刺激因子、ミオスタチン (GDF-8)、骨髄単
球性増殖因子(MGF)、神経成長因子(NGF)、胎盤増殖因子(PlGF)、血小板由来増殖因子(PDG
F)、トロンボポエチン(Tpo)、トランスフォーミング増殖因子α(TGF-α)、TGF-β、腫瘍
壊死因子α(TNF-α)、血管内皮増殖因子(VEGF)、又はWntタンパク質の1以上である。先の
実施態様のいずれにおいても、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中
での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記サイトカイ
ンを産生する。
、BDNF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遊走刺激因子
、GDF-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、又はWntタンパ
ク質に対する可溶性受容体である。他の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むの
に十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少な
くとも1.0~10 μMの前記可溶性受容体を産生する。
又はその活性部分である。種々のより具体的な実施態様において、前記インターロイキン
は、インターロイキン-1α (IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F
5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-
9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-12
α及びβの両サブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL
-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20
、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-23 p19 サブユニ
ット及びIL-23 p40 サブユニットを合わせて、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28
、IL-27B及びIL-27-p28を合わせて、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-
33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γである。他のより具体的な実施態様にお
いて、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるイン
ビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記インターロイキン又はその活性部分
を産生する。特定のより具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドは
IL-1α、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、
IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 k
Da αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-1
7A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2
、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニッ
ト、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31
、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γに対する可溶性受容体であ
る。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖
培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記可溶
性受容体を産生する。
る。具体的な実施態様において、前記インターフェロンはIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-
λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又
はIFN-vである。他の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記F
PUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μM
の前記インターフェロンを産生する。
β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IF
N-ζ、IFN-ω、又はIFN-vに対する可溶性受容体である。特定の具体的な実施態様におい
て、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビ
トロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記可溶性受容体を産生する。
る。具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地
中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記インスリ
ンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はインスリン受容体であ
る。特定のより具体的な実施態様において、前記インスリン又はプロインスリンを産生す
る細胞は、さらに遺伝子操作されてプロホルモン転換酵素1、プロホルモン転換酵素2、又
はカルボキシペプチダーゼEの1以上を産生する。
的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24
時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記レプチンを産生す
る。
的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24
時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記エリスロポエチン
を産生する。別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はトロンボポエチンである
。別の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培
地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記トロン
ボポエチンを産生する。
る。特定の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増
殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMのL-DOPA
を産生する。より具体的な実施態様において、前記チロシン3-モノオシゲナーゼ(3-mono
osygenase)を発現する前記細胞をさらに操作して、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラー
ゼを発現させる。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記
FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μM
のドーパミンを産生する。
ある。種々の具体的な実施態様において、前記ホルモンは、抗ミュラー管ホルモン(AMH)
、アディポネクチン(Acrp30)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、アンジオテンシン(AGT)、
アンジオテンシノーゲン(AGT)、抗利尿ホルモン(ADH)、バソプレッシン、心房性ナトリウ
ム利尿ペプチド(ANP)、カルシトニン(CT)、コレシストキニン(CCK)、副腎皮質刺激ホルモ
ン放出ホルモン(CRH)、エリスロポエチン(Epo)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、テストステロ
ン、エストロゲン、ガストリン(GRP)、グレリン、グルカゴン(GCG)、性腺刺激ホルモン放
出ホルモン(GnRH)、成長ホルモン(GH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヒト絨毛性性
腺刺激ホルモン(hCG)、ヒト胎盤性ラクトゲン(HPL)、インヒビン、黄体形成ホルモン(LH)
、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、オレキシン、オキシトシン(OXT)、副甲状腺ホルモン
(PTH)、プロラクチン(PRL)、リラキシン(RLN)、セクレチン(SCT)、ソマトスタチン (SRIF
)、トロンボポエチン(Tpo)、甲状腺刺激ホルモン(thyroid-stimulating hormone)(Tsh)
、及び/又は甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)である。
である。
体において欠損しているか、又は機能不全を来しているタンパク質である。特定の具体的
な実施態様において、前記遺伝子病は家族性高コレステロール血症であり、かつ前記タン
パク質は低密度リポタンパク質受容体(LDLR)であり;前記遺伝子病は多発性嚢胞腎疾患で
あり、かつ前記タンパク質はポリシスチン-1(PKD1)、PKD-2若しくはPKD3であり;又は前
記遺伝子病はフェニルケトン尿症であり、かつ前記タンパク質はフェニルアラニンヒドロ
キシラーゼである。
化合物又は抗炎症性化合物を含む。具体的な実施態様において、前記免疫抑制化合物又は
抗炎症性化合物は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン、ナプロキセ
ン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ステロイド、抗T細胞受容体抗体、抗IL-2受
容体抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ(ZENAPAX(登録商標))、抗T細胞受容体抗体(例
えば、ムロモナブ-CD3)、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロスポリン、タク
ロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、カルシニューリン阻害剤等である
。具体的な実施態様において、免疫抑制剤はマクロファージ炎症性タンパク質(MIP)-1α
又はMIP-1βに対する中和抗体である。
容者の体内で溶解するか、又は分解する。本明細書で開示されるFPUのいずれかの特定の
他の実施態様において、前記FPUの受容者の体内で、前記FPUは構造の完全性を維持し、か
つ/又は細胞構成を実質的に維持する。本明細書で開示されるFPUのいずれかの特定の他の
実施態様において、前記FPUは個体への投与後1、2、3、4、5、6、又は7日間、又は1、2、
3、4、5、6、7、8、9、10週間又はそれ以上の週にわたって前記少なくとも1つの生理機能
を維持する。
臓、腎臓、膵臓、甲状腺又は肺の少なくとも1つの機能を果たす。
できる。特定の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは下垂体好酸性
細胞を含む。特定の他の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは下垂
体好塩基性細胞を含む。特定の他の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいず
れかは下垂体好酸性細胞及び好塩基性細胞の両方を含む。別の実施態様において、本明細
書で提示されるFPUのいずれかは下垂体成長ホルモン産生細胞を含む。別の実施態様にお
いて、本明細書で提示されるFPUのいずれかは、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞を含む
。別の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは下垂体副腎皮質刺激ホ
ルモン産生細胞を含む。別の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは
、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞を含む。別の実施態様において、本明細書で提示さ
れるFPUのいずれかは、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞を含む。別の実施態様において
、本明細書で提示されるFPUのいずれかは、下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺
激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン
分泌細胞、及び/又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞の2以上を含む前記FPUを含む。本
明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養に
おいて、測定可能な量の成長ホルモン(GH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいず
れかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の成長
ホルモン(STH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において
、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のプロラクチン(PRL)を産生する。本
明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養に
おいて、測定可能な量の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を産生する。本明細書で提示される
FPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な
量のメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの
別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の甲状腺刺激
ホルモン (TSH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様におい
て、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の卵胞刺激ホルモン(FSH)を産生す
る。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ
培養において、測定可能な量の黄体形成ホルモン(LH)を産生する。本明細書で提示するFP
Uのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、
及び/又はLHの1以上を産生する細胞を含む。具体的な実施態様において、前記細胞は遺伝
子操作されてGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する。
ーロン及び/又は下垂体細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様
において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の抗利尿ホルモン(ADH)を産
生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビ
トロ培養において、測定可能な量のオキシトシンを産生する。本明細書で提示されるFPU
のいずれかの別の実施態様において、前記FPUはADH及び/又はオキシトシンの一方又は両
方を産生する細胞を含む。具体的な実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されてADH及
び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む。
を含む。他の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば、血管及び/又は
リンパ管を含む。より具体的な実施態様において、前記複数の脈管は前記脈管の網状の、
又は吻合したネットワークを構成する。
できる。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、甲状腺上皮
細胞を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、甲状腺
傍濾胞細胞を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、
チログロブリン産生細胞を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUの
いずれかは、甲状腺上皮細胞、甲状腺傍濾胞細胞、及びチログロブリン産生細胞の2以上
を含む。具体的な実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは内皮脈管形
成細胞を含む。他の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば血管及び/
又はリンパ管を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、
前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のチロキシン(T4)を産生する。本明
細書で提示されるFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、前記FPUはインビトロ培
養において、測定可能な量のトリヨードチロニン(T3)を産生する。本明細書で提示され
るFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量のカルシトニン
を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、前記F
PUはT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む。より具体的な実施態様
において、前記FPUは遺伝子操作されてT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する
細胞を含む。
ことができる。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPU
は副甲状腺主細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において
、前記FPUは副甲状腺好酸性細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施
態様において、前記FPUは副甲状腺主細胞及び副甲状腺好酸性細胞の両方を含む。特定の
実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、内皮脈管形成細胞を含む。
他の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば血管及び/又はリンパ管を
含む。より具体的な実施態様において、前記複数の脈管は前記脈管の網状の、又は吻合し
たネットワークを構成する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様にお
いて、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)を産生
する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはPTHを産
生する細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されて前記PTH
を産生する細胞を含む。
る。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは副腎球状
層細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは
副腎索状層細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、
前記FPUは副腎網状層(zona reticulata)細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいず
れかの他の実施態様において、前記FPUは副腎クロム親和性細胞を含む。特定の実施態様
において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、内皮脈管形成細胞を含む。他の具体
的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば、血管及び/又はリンパ管を含む。
より具体的な実施態様において、前記複数の脈管は前記脈管の網状の、又は吻合したネッ
トワークを構成する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、
前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のアルドステロンを産生する。本明細
書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養におい
て、測定可能な量の18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを産生する。本明細書で提
示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測
定可能な量のフルドロコルチゾンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他
の実施態様において、前記FPUは測定可能な量のコルチゾールを産生する。本明細書で提
示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量の非コルチゾー
ル糖質コルチコイドを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様に
おいて、前記FPUは測定可能な量のエピネフリンを産生する。本明細書で提示されるFPUの
いずれかの他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量のアドレノステロンを産生す
る。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは測定可能な
量のデヒドロエピアンドロステロンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの
他の実施態様において、前記FPUはアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコス
テロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネ
フリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する
細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはア
ルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコル
チゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又
はデヒドロエピアンドロステロンの2以上を産生する。より具体的な実施態様において、
前記FPUは遺伝子操作されてアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン
、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン
、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を
含む。
細胞を含むことができる。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様におい
て、前記FPUは肝細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの種々の実施態様にお
いて、前記FPUは測定可能な量の凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロト
ロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(
クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ);
凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA
; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンの1以上を産生する。本
明細書で提供されるFPUのいずれかの種々の他の実施態様において、前記FPUはアミノ酸、
ラクテート、グリセロール又はグリコーゲンに由来する検出可能な量のグルコースを産生
する。他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン様増殖因子(IGF-1)又
はトロンボポエチンを産生する。他の実施態様において、前記FPUは胆汁を産生する。本
明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは凝固第I因子(フ
ィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因
子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブ
ラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体);
タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S、アンチト
ロンビン、IGF-1又はトロンボポエチンの1以上を産生する細胞を含む。本明細書で提供さ
れるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは、肝臓血管内皮細胞を含む。具
体的な実施態様において、前記肝臓血管内皮細胞は前記FPU内部に配置され、1以上の脈管
を画定する。より具体的な実施態様において、前記肝細胞は前記脈管に沿って、かつ前記
脈管と実質的に平行に配置される。より具体的な実施態様において、複数の前記脈管は前
記FPUの外部及び内部を画定するように実質的に放射状に配置され、その結果各々の脈管
は遠位端及び近位端を有することとなる。別のより具体的な実施態様において、前記FPU
は前記脈管の前記遠位端の各々と接続する少なくとも1つの脈管を含む。
臓細胞に固有の機能を果たす細胞を含むことができる。特定の実施態様において、前記膵
臓細胞は膵臓α細胞である。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様にお
いて、前記FPUは膵臓β細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様
において、前記FPUは膵臓δ細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施
態様において、前記FPUは膵臓PP細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の
実施態様において、前記FPUは膵臓ε細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの
他の実施態様において、前記FPUは膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓PP細胞、
及び/又は膵臓ε細胞の2以上を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態
様において、前記FPUは検出可能な量のグルカゴンを産生する。本明細書で提供されるFPU
のいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリンを産生する。
本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量の
アミリンを産生する。より具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインス
リン及び検出可能な量のアミリンを産生する。より具体的な実施態様において、前記イン
スリン及び前記アミリンは約50:1~約200:1の比率で産生される。本明細書で提供されるF
PUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のソマトスタチンを産生
する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能
な量のグレリンを産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様におい
て、前記FPUは検出可能な量の膵臓ポリペプチドを産生する。本明細書で提供されるFPUの
いずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン、グルカゴン、
アミリン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、及び/又はグレリンの1以上を産生する細
胞を含む。
を製造する方法である。一実施態様において、本明細書で提供されるのは機能性生理学ユ
ニット(FPU)の製造方法であって、単離細胞外マトリックス(ECM)及び少なくとも1つ
の細胞型を合わせて前記FPUが少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果た
すようにすることを含み、ここで前記FPUが約1000マイクロリットル未満の容量であり、
かつ前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の
少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、サイトカイン、インターロイキン、又
は低分子の産生である、前記方法である。具体的な実施態様において、前記FPUは約100マ
イクロリットル未満の容量;約1マイクロリットル未満の容量;約100ピコリットル未満の
容量;又は約10ピコリットル未満の容量である。他の具体的な実施態様において、前記FP
Uはその長軸に沿って約10ミリメートル未満;その長軸に沿って約1ミリメートル未満;又
はその長軸に沿って約100μM未満である。他の具体的な実施態様において、前記FPUは約1
05細胞以下;約104細胞以下;約103細胞以下;又は約102細胞以下を含む。
少なくとも1つの導管を提供することを含み、ここで、前記導管は前記細胞のための栄養
分及び/又は酸素の拡散を促進する。特定の他の実施態様において、該方法は前記細胞及
び合成マトリックスを伴う前記ECMを合わせることをさらに含む。具体的な実施態様にお
いて、該合成マトリックスは前記FPUの三次元構造を安定化する。別の具体的な実施態様
において、前記合成マトリックスはポリマー又は熱可塑性物質を含む。より具体的な実施
態様において、前記合成マトリックスはポリマー又は熱可塑性物質である。より具体的な
実施態様において、前記熱可塑性物質はポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリブチレンテ
レフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリビニル
アセテート、又はポリビニルクロライドである。他のより具体的な実施態様において、前
記ポリマーはポリビニリジンクロライド、ポリ(o-カルボキシフェノキシ)-p-キシレン)(
ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-無水物) (PLAA)、n-イソプロピルアクリルアミド、アクリ
ルアミド、ペンタエリスリトールジアクリレート、ポリメチルアクリレート、カルボキシ
メチルセルロース、又はポリ(乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)である。別のより具体的な
実施態様において、前記ポリマーはポリアクリルアミドである。
ス、例えば、テロペプチド胎盤コラーゲンである。該方法のより具体的な実施態様におい
て、前記細胞外マトリックスは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもいない
、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを含む胎盤
細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMは5重量%未満のフィブロネクチン又は5重量
%未満のラミニン;25重量%~92重量%のI型コラーゲン;2%~50%のIII型コラーゲン
;2重量%~50重量%のIV型コラーゲン;及び/又は40重量%未満のエラスチンを含む。よ
り具体的な実施態様において、前記テロペプチド胎盤コラーゲンは塩基処理され、界面活
性剤処理されたI型テロペプチド胎盤コラーゲンであり、ここで前記コラーゲンは化学的
に修飾されても、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物は1重量%未満のフ
ィブロネクチン;1重量%未満のラミニン;74重量%~92重量%のI型コラーゲン;4重量
%~6重量%のIII型コラーゲン;2重量%~15重量%のIV型コラーゲン;及び/又は12重量
%未満のエラスチンを含む。
回転楕円体、棒、円柱、又はトーラスの形を有する。他の実施態様において、前記FPUは
前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさの空隙を含む。他の実施
態様において、前記FPUは、前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大き
さをもたない空隙を含む。
実施態様において、前記ECMは前記FPUの三次元構造を安定化させるポリマーと結合される
。具体的な実施態様において、前記結合は、プリント技術、例えば前記細胞及び補助とな
るECMを共に合わせたバイオプリンティングにより実施される。より具体的な実施態様に
おいて、前記プリント技術は、インクジェットプリント技術を利用する。
ポリマーによって覆われる。より具体的な実施態様において、前記FPUの表面の実質的に
全体が、細胞外マトリックス又はポリマーによって覆われる。
記溶液を疎水性液体中に滴下することにより球を形成し;前記球においてECMを硬化させ
;かつ前記球を収集することにより実施される。
能を果たす細胞を含むFPUの構築を含むことができる。該方法の特定の具体的な実施態様
において、例えば、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体好酸性細胞を含む。他の具体的
な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体好塩基性細胞を含む。他の具
体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体好酸性細胞及び下垂体好
塩基性細胞の両方を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型
は下垂体成長ホルモン産生細胞を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記少
なくとも1つの細胞型は下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞を含む。別の具体的な実施態様
において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞を含む。
別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体甲状腺刺激ホルモ
ン分泌細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂
体性腺刺激ホルモン分泌細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記FPUは下垂体
成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン
産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌
細胞の2以上を含む。先の方法実施態様のいずれかの具体的な実施態様において、前記少
なくとも1つの細胞型は脈管内皮細胞をさらに含む。より具体的な実施態様において、前
記脈管内皮細胞は前記FPUの内部に配置され、1以上の脈管を形成する。より具体的な実施
態様において、前記下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下
垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下
垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞のいずれかは、前記結合の間前記脈管に沿って配置される
。該方法の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な
量の成長ホルモン (GH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビト
ロ培養において、測定可能な量の成長ホルモン(STH)を産生する。別の具体的な実施態様
において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のプロラクチン(PRL)を産生
する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な
量の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPU
はインビトロ培養において、測定可能な量のメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)を産生する
。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の
甲状腺刺激ホルモン(TSH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビ
トロ培養において、測定可能な量の卵胞刺激ホルモン(FSH)を産生する。別の具体的な実
施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の黄体形成ホルモン(
LH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはGH、STH、PRL、ACTH、MSH、T
SH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する細胞を含む。別の具体的な実施態様において、
前記FPUは遺伝子操作されてGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を
産生する細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は視
床下部ニューロンを含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型
は下垂体細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は視
床下部ニューロン及び下垂体細胞の両方を含む。該方法の具体的な実施態様において、前
記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の抗利尿ホルモン(ADH)を産生する。別の
具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のオキシ
トシンを産生する。該方法のより具体的な実施態様において、前記FPUはADH及び/又はオ
キシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む。特定の具体的な実施態様において、前
記FPUは遺伝子操作されてADH及び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含
む。先の方法のいずれかの特定の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞
型は内皮脈管形成細胞をさらに含む。より具体的な実施態様において、前記内皮脈管形成
細胞は前記FPUが形成される間に配列し、前記FPUの中に複数の脈管を産生する。より具体
的な実施態様において、前記内皮脈管形成細胞は前記FPUが形成される間に配列し、前記
脈管の網状のネットワークを産生する。
有の機能又は副甲状腺に固有の機能を果たす。具体的な一実施態様において、前記少なく
とも1つの細胞型は、甲状腺上皮細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少な
くとも1つの細胞型は甲状腺傍濾胞細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少
なくとも1つの細胞型はチログロブリン産生細胞を含む。他の具体的な実施態様において
、前記少なくとも1つの細胞型は甲状腺上皮細胞、甲状腺傍濾胞細胞、及びチログロブリ
ン産生細胞の2以上を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つ
の細胞型は脈管内皮細胞をさらに含む。別の具体的な実施態様において、前記脈管内皮細
胞は、前記FPUが製造される間に配列し、1以上の脈管、例えば血管及び/又はリンパ管を
前記FPUの中に形成する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養にお
いて、測定可能な量のチロキシン(T4)を産生する。別の具体的な実施態様において、前
記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のトリヨードチロニン(T3)を産生する。
別の具体的な実施態様において、前記FPUは測定可能な量のカルシトニンを産生する。別
の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型はT3、T4及び/又はカルシトニンの1以
上を産生する細胞を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型
は、遺伝子操作されてT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む。別の
具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副甲状腺主細胞を含む。別の具体的な
実施態様において、前記FPUは副甲状腺好酸性細胞を含む。より具体的な実施態様におい
て、前記FPUは副甲状腺主細胞及び副甲状腺好酸性細胞の両方を含む。別の具体的な実施
態様において、前記1以上の細胞型は脈管内皮細胞を含む。より具体的な実施態様におい
て、前記脈管内皮細胞は前記FPUが構築される間に配列し、前記FPUの中に1以上の脈管を
形成する。より具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管を含む。別の具体的な
実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の副甲状腺ホルモ
ン(PTH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはPTHを産生する細胞を含
む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は遺伝子操作されて前記PTHを産
生する細胞を含む。
生理機能を果たす。具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎の球状層細胞
を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎の索状層細胞を含む
。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎の網状層細胞を含む。別の
具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎のクロム親和性細胞を含む。別の
具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は脈管内皮細胞を含む。別の具体的な実
施態様において、前記脈管内皮細胞は、前記FPUが構築される間に配列し、前記FPUの中に
1以上の脈管を形成する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養にお
いて、測定可能な量のアルドステロンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記
FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロ
ンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測
定可能な量のフルドロコルチゾンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPU
は、測定可能な量のコルチゾールを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPU
は、測定可能な量の非コルチゾール糖質コルチコイドを産生する。別の具体的な実施態様
において、前記FPUは、測定可能な量のエピネフリンを産生する。別の具体的な実施態様
において、前記FPUは、測定可能な量のアドレノステロンを産生する。別の具体的な実施
態様において、前記FPUは、測定可能な量のデヒドロエピアンドロステロンを産生する。
該方法の別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は、アルドステロン、18ヒ
ドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾ
ール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアン
ドロステロンの1以上を産生する細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記1以上
の細胞型は遺伝子操作されてアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン
、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン
、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を
含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は内皮前駆細胞を含む。別の
具体的な実施態様において、前記脈管内皮細胞は、前記FPUが構築される間に配列し、前
記FPUの中に1以上の脈管を形成する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の
脈管、例えば血管及び/又はリンパ管を含む。
機能を果たす。具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は肝細胞を含む。別の具
体的な実施態様において、前記FPUは測定可能な量の凝固第I因子 (フィブリノーゲン);
凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチ
ン); 凝固第IX因子 (クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プ
ロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オー
トプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンの1
以上を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはアミノ酸、ラクテート、グ
リセロール又はグリコーゲンに由来する検出可能な量のグルコースを産生する。別の具体
的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン様増殖因子(IGF-1)又はトロ
ンボポエチンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは胆汁を産生する。
別の具体的な実施態様において、前記FPUは凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因
子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固
第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビ
ナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロ
ンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S、アンチトロンビン、IGF-1又はトロンボ
ポエチンの1以上を産生する細胞を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記1
以上の細胞型は肝臓血管内皮細胞をさらに含む。より具体的な実施態様において、前記肝
臓血管内皮細胞を前記FPUの内部に配置し、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態
様において、前記肝細胞は前記脈管に沿って、かつ前記脈管と実質的に平行に配置される
。より具体的な実施態様において、複数の前記脈管は前記FPUの外部及び内部を画定する
ように実質的に放射状に配置され、その結果各々の脈管は遠位端及び近位端を有すること
となる。別のより具体的な実施態様において、前記FPUは前記脈管の前記遠位端の各々と
接続する少なくとも1つの脈管を含む。
的な実施態様において、前記1以上の細胞型は膵臓α細胞を含む。別の具体的な実施態様
において、前記1以上の細胞型は膵臓β細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前
記1以上の細胞型は膵臓δ細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞
型は膵臓PP細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は膵臓ε細
胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記FPUは膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ
細胞、膵臓PP細胞、及び/又は膵臓ε細胞の2以上を含む。特定の具体的な実施態様におい
て、前記FPUは検出可能な量のグルカゴンを産生する。別の具体的な実施態様において、
前記FPUは検出可能な量のインスリンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記F
PUは検出可能な量のアミリンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検
出可能な量のインスリン及び検出可能な量のアミリンを産生する。より具体的な実施態様
において、前記FPUは前記インスリン及び前記アミリンを約50:1~約200:1の比率で産生す
る。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のソマトスタチンを産生す
る。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のグレリンを産生する。別
の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量の膵臓ポリペプチドを産生する。
他の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン、グルカゴン、ア
ミリン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、及び/又はグレリンの1以上を産生する細胞
を含む。
ば、1以上の血管を含まない。別の具体的な実施態様において、本明細書に記載されるFPU
は胎盤、例えばヒト胎盤に由来する、又は該胎盤から得られた細胞(例えば、胎盤幹細胞
)を含まない。別の具体的な実施態様において、本明細書に記載されるFPUは胎盤、例え
ばヒト胎盤に由来する、又は該胎盤から得られた組織(例えば、細胞外マトリックス又は
その構成要素)を含まない。
体分子又は生理機能の欠損を患う個体を治療する方法において本明細書で提供される機能
性生理学ユニットを使用する方法である。一実施態様において、例えば、本明細書で提供
されるのはヒト成長ホルモン(hGH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個
体にhGHを産生するか、又はhGHを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを
投与することを含む、前記方法である。特定の他の実施態様において、本明細書で提供さ
れるのは、成長ホルモン(STH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にS
THを産生するか、又はSTHを産生する細胞を含む複数のFPUを投与することを含む、前記方
法である。
体を治療する方法であって、前記個体にPRLを産生するか、又はPRLを産生する細胞を含む
複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施
態様において、前記個体はメタボリックシンドローム、動脈原性勃起不全、早漏、精子減
少症、精子無力症、精嚢の機能低下、又は低アンドロゲン症(hypoandrogenism)の1以上
を有する。
要とする個体を治療する方法であって、前記個体にACTHを産生するか、又はACTHを産生す
る細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
具体的な実施態様において、前記個体はアジソン病を有する。
必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にMSHを産生するか、又はMSHを産生す
る細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
具体的な実施態様において、前記個体はアルツハイマー病を有する。
する個体を治療する方法であって、前記個体にTSHを産生するか、又はTSHを産生する細胞
を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的
な実施態様において、前記個体はクレチン病を有するか、又はその徴候を表す。
る個体を治療する方法であって、前記個体にFSHを産生するか、又はFSHを産生する細胞を
含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な
実施態様において、前記個体は生殖不能又は無精子症を有するか、又はそれらの徴候を表
す。
個体を治療する方法であって、前記個体にLHを産生するか、又はLHを産生する細胞を含む
複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施
態様において、前記個体は低テストステロン、低精子数又は生殖不能を有するか、それら
の徴候を表す。
法であって、前記個体にADHを産生するか、又はADHを産生する細胞を含む複数の、例えば
治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、
前記個体は視床下部尿崩症を有する。
療する方法であって、前記個体にオキシトシンを産生するか、又はオキシトシンを産生す
る細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
治療する方法であって、前記個体にT4を産生するか、又はT4を産生する細胞を含む複数の
、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様に
おいて、前記個体は精神遅滞、小人症、脱力感、嗜眠、寒冷不耐症、又は満月様顔貌を有
するか、又はそれらの徴候を表す。
る個体を治療する方法であって、前記個体にT3を産生するか、又はT3を産生する細胞を含
む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実
施態様において、前記個体は心臓病を有する。より具体的な実施態様において、前記FPU
を投与する前に、前記個体は3.1 pmol/L未満の血清濃度のT3を有する。
療する方法であって、前記個体にカルシトニンを産生するか、又はカルシトニンを産生す
る細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
具体的な実施態様において、前記個体は骨粗鬆症又は慢性自己免疫性甲状腺機能低下症を
有する。
方法であって、前記個体にPTHを産生するか、又はPTHを産生する細胞を含む複数の、例え
ば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
治療する方法であって、前記個体にアルドステロンを産生するか、又はアルドステロンを
産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法で
ある。具体的な実施態様において、前記個体は特発性低アルドステロン症、高レニン血症
性低アルドステロン症、又は低レニン血症性低アルドステロン症を有する。別の具体的な
実施態様において、前記個体は慢性腎不全を有する。
テロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に18ヒドロキシ11デオキシコ
ルチコステロンを産生するか、又は18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを産生する
細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
であって、前記個体にフルドロコルチゾンを産生するか、又はフルドロコルチゾンを産生
する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である
。
療する方法であって、前記個体にコルチゾールを産生するか、又はコルチゾールを産生す
る細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
具体的な実施態様において、前記個体は急性副腎不全、アジソン病、又は低血糖症を有す
る。
必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に前記非コルチゾール糖質コルチコイ
ドを産生するか、又は前記非コルチゾール糖質コルチコイドを産生する細胞を含む複数の
、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
て、前記個体にエピネフリンを産生するか、又はエピネフリンを産生する細胞を含む複数
の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
を治療する方法であって、前記個体にアドレノステロンを産生するか、又はアドレノステ
ロンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記
方法である。
要とする個体を治療する方法であって、前記個体にデヒドロエピアンドロステロンを産生
するか、又はデヒドロエピアンドロステロンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有
効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
方法であって、複数の、例えば治療有効量の前記化合物を産生するFPUを投与することを
含み、ここで前記化合物が凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビ
ン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリス
マス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第
XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液
凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンである、前記方法である。
方法であって、前記個体にIGF-1を産生するか、又はIGF-1を産生する細胞を含む複数の、
例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
を治療する方法であって、前記個体にトロンボポエチンを産生するか、又はトロンボポエ
チンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記
方法である。
する方法であって、前記個体にグルカゴンを産生するか、又はグルカゴンを産生する細胞
を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
する方法であって、前記個体にインスリンを産生するか、又はインスリンを産生する細胞
を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的
な実施態様において、前記個体は糖尿病を有する。
る方法であって、前記個体にアミリンを産生するか、又はアミリンを産生する細胞を含む
複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
る方法であって、前記個体にグレリンを産生するか、又はグレリンを産生する細胞を含む
複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
あって、前記個体に膵臓ポリペプチドを産生するか、又は膵臓ポリペプチドを産生する細
胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
(4.1 機能性生理学ユニット:構造)
本明細書で提供されるFPUは、特定の態様において単離細胞外マトリックス(ECM)及び
少なくとも1つの細胞型を接触形態で含み、ここで前記FPUは少なくとも1つの器官の機能
又は器官由来組織の機能を果たす。この文脈において、該ECMは前記少なくとも1つの細胞
型によって産生されるECMではない。その生理機能が前記FPUによって代替されるか、又は
高められることができる各々の器官は、特定の細胞構造、例えば該器官を構成する細胞の
配列を有する。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUは、例えば該器官中
に存在する2以上の、又は全ての細胞型に関して、そのような器官の構造を完全に、又は
部分的に再現する。特定の他の実施態様において、本明細書で提供されるFPUは器官に本
来存在する細胞型を全く含まず、該器官の機能は該FPUによって代替されることとなる;
しかしながら、該FPUは代替されることとなる生理機能を果たす1以上の細胞型を含む。具
体的な実施態様において、前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能は、
前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、成長因子、サ
イトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である。
入等によって移植可能となり、又は管理可能となるように構築される。特定の実施態様に
おいて該FPUは1以上の生理学的に許容し得る組成物、例えば多糖、ヒドロゲル、合成ポリ
マー等でコーティングされる。一般的に、FPUは矩形ブロック、立方体、球、回転楕円体
、棒、円柱、若しくはトーラスの構造を有することができ、又は画定される(例えば、幾
何学的な)形を有さなくてもよい。該FPUは前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせる
のに十分な大きさの空隙を含むことができる。該FPUは前記FPUの表面と連通し、細胞を出
入りさせるのに十分な大きさをもたない空隙を含むことができる。
ロリットル未満の容量;約1マイクロリットル未満の容量;約100ピコリットル未満の容量
;又は約10ピコリットル未満の容量である。他の種々の実施態様において、前記FPUは例
えば長軸に沿って約10ミリメートル未満の幅;例えば長軸に沿って約1ミリメートル未満
の幅;又は例えば長軸に沿って約100マイクロメートル未満の幅である。他の具体的な実
施態様において、前記FPUは約107細胞以下;約106細胞以下;約105細胞以下;約104細胞
以下;約103細胞以下;又は約102細胞以下を含む。
であり、機能するためにいかなる外部基質又は外部支持にも依存しない。
与経路による個体への投与を容易にするように構築される。例えば、FPUは静脈内、動脈
内、くも膜下腔内、又は髄腔内注射又は注入による投与を容易にする大きさで構築するこ
とができる。他の実施態様において、FPUは個体の組織又は骨への外科移植を容易にする
大きさで構築することができる。
ーゲングルー、フィブリングルー、ポリエチレン、及び/又はポリプロピレンでコーティ
ングされる。好ましくは、該コーティングは少なくとも該FPU内の少なくとも一部の、又
は全ての細胞のために栄養分、酸素等を拡散させる極微小メッシュの形態である(該FPU
は1以上の脈管を含んでいても含んでいなくともよい)。
,783,964号に記載されたように、被包された形態を提供する。例えば、該細胞は50又は10
0マイクロメートル~1又は2 mmの径のマイクロカプセルに被包することができ、該マイク
ロカプセルは半透膜で包囲された、多糖のガムでできた内部の細胞含有コアを含む;ポリ
リシン、ポリオルニチン、及びそれらの組み合わせと組み合わされたアルギネートを含む
マイクロカプセル。他の適当な被包材料には、限定はされないが、米国特許第5,702,444
号に記載された材料がある。
れた天然又は人工ポリマーのいずれかにより分離された(例えば一細胞分の厚さの)細胞
層として製造される。特定の実施態様において、前記一細胞分の厚さの細胞層中の細胞は
、例えば流体を通過させる前記細胞間で導管を形成するように配列する。そのような流体
は、例えば酸素及び/又は栄養分を含むことができ、赤血球を詰まらせることなく通過さ
せるに十分な大きさとすることができる。そのような導管はポリマー自体から構築するこ
とができ、又は脈管内皮細胞により画定され得る。FPUが2以上のそのような一細胞分の厚
さの層を含む実施態様において、そのようなFPUは2、3、4、5、6、7、8、9、10個又はそ
れ以上の数のそのような層を含むことができる。実際上、そのような実施態様において、
個々のFPUはマイクロプローブ、ピンセット等で取り扱うことのできる「チップ」を構成
する。そのようなチップの外部はプラスチック又は他の保護材料によりコーティングする
ことができる。
は特定の実施態様において、個体の体内に直接移植するのではなく、何らかの物理的接続
(例えば、チューブ)により個体に接続される。先に記載された「チップ」はそのように
体外で使用され、かつ個体に接続されるように構築される。他の実施態様において、該FP
Uはバイオリアクタ内に含まれ、該FPUの産物は物理的手段、例えばバイオリアクタを個体
に接続するチューブにより個体に伝達される。
特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUは細胞外マトリックスを含む。前
記細胞外マトリックス(ECM)は前記FPU中の細胞の一部又は全てと接触し、例えば包囲す
ることができる。特定の実施態様において、前記ECMは植物ECM(例えば、ダイズECM)、
哺乳類ECM、魚類ECM、又は軟体動物ECMである。具体的な実施態様において、前記ECMは胎
盤テロペプチドコラーゲンであるか、又はこれを含む。別の具体的な実施態様において、
前記ECMは胎盤アテロペプチドコラーゲンであるか、又はこれを含む。より具体的な実施
態様において、前記ECMはその開示の全体が引用により本明細書に組み込まれているBhati
aの文献、US 20080181935に記載された胎盤テロペプチドコラーゲンである。より具体的
な実施態様において、前記ECMは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもいな
い、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを含むヒ
ト胎盤ECMであり、ここで前記ECMは5%未満のフィブロネクチン;5重量%未満のラミニン
;25重量%~92重量%のI型コラーゲン;約40重量%未満のエラスチン;及び2重量%~50
重量%のIII型コラーゲン又は2重量%~50重量%のIV型コラーゲンを含む。より具体的な
実施態様において、前記細胞外マトリックスは化学的に修飾されても、又はプロテアーゼ
と接触してもいない、塩基処理した、界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲ
ンを含む胎盤細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMは1%未満のフィブロネクチン;
1重量%未満のラミニン;74重量%~92重量%のI型コラーゲン;約12重量%未満のエラス
チン;及び4重量%~6重量%のIII型コラーゲン又は2重量%~15重量%のIV型コラーゲン
を含む。
記FPUの製造の前に、例えば細胞接着ペプチド、細胞接着タンパク質、サイトカイン、又
はグリコサミノグリカンにより誘導体化される。サイトカインを用いて誘導体化を行う場
合、該サイトカインは、例えば血管内皮増殖因子(VEGF)、又は骨形成タンパク質(BMP)と
することができる。特定の具体的な実施態様において、前記細胞接着ペプチドは1以上のR
GDモチーフ、1以上のRFYVVMWKモチーフ、1以上のIRVVMモチーフ、及び/又は1以上のRADS
モチーフを含むペプチドである(前記モチーフにおける文字はアミノ酸の1文字コードで
ある。)。特定の他の実施態様において、該ECMは細胞接着を阻害するペプチド、例えば1
以上のRFYVVMモチーフを有するペプチドを用いて誘導体化することができる。
を含む胎盤ECMは、以下のようにして製造することができる。そのようなECMは化学的に修
飾されず、又はプロテアーゼと接触もせずに製造される。第一に、胎盤組織(全胎盤でも
、その一部でも)を標準的な方法、例えば無菌で、例えば帝王切開又は通常分娩後に実際
上可能な限りすぐに収集することにより得る。該胎盤組織は羊膜(可溶性でも、不溶性で
も、それらの両方でもよい)、絨毛膜、臍帯又は胎盤全体を含む胎盤のいずれの部分から
のものともすることができる。特定の実施態様において、コラーゲン組成物を臍帯を含ま
ない全ヒト胎盤から製造する。胎盤はさらなる処置まで室温又は約2℃~8℃の温度で保存
することができる。胎盤は好ましくは脱血される。すなわち、分娩後に残る胎盤血及び臍
帯血を完全に流し出す。特定の実施態様において、出産を控えた母親を、分娩時の前に例
えばHIV、HBV、HCV、HTLV、梅毒、CMV、及び胎盤組織を汚染することが公知の他のウイル
ス病原体について検査する。
組織を、その内容の全体が引用により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第20
040048796号及び第20030187515号に、詳細に記載された技術のような当業者に公知の任意
の技術に従って脱細胞化することができる。
従って、浸透圧ショックを任意の清浄化工程に加えることができ、又は清浄化工程単独と
することもできる。浸透圧ショックは当業者に公知の任意の浸透圧ショック条件で行うこ
とができる。そのような条件には、組織を高浸透ポテンシャルの溶液中にインキュベート
すること、又は組織を低浸透ポテンシャルの溶液中にインキュベートすること、又は組織
を高浸透ポテンシャルと低浸透ポテンシャルの溶液に交互にインキュベートすることがあ
る。該高浸透ポテンシャル溶液は当業者に公知の任意の高浸透ポテンシャル溶液、例えば
NaCl (例えば、0.2~1.0 M)、KCl (例えば、0.2~1.0又は2.0 M)、硫酸アンモニウム、単
糖、二糖(例えば、20% スクロース)、親水性ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール
)、グリセロール等の1以上を含む溶液とすることができる。特定の実施態様において、該
高浸透ポテンシャル溶液は塩化ナトリウム溶液、例えば少なくとも0.25 M、0.5M、0.75M
、11.0M、1.25M、1.5M、1.75M、2M、又は2.5M NaClである。一部の実施態様において、塩
化ナトリウム溶液は約0.25~5M、約0.5~4M、約0.75~3M、又は約1.0~2.0M NaClである
。低浸透ポテンシャル溶液は当業者に公知の任意の低浸透ポテンシャル溶液、例えば水、
例えば当業者に公知の任意の方法に従って脱イオン化された水とすることができる。一部
の実施態様において、該浸透圧ショック溶液は50 mM NaClの浸透圧ショックポテンシャル
未満の浸透圧ショックポテンシャルを有する水を含む。
液中で行う。特定の実施態様において、1又は2のNaCl溶液処理に続いて水洗浄を行う。
る。界面活性剤は細胞膜又は細胞内膜を崩壊させることのできる当業者に公知の任意の界
面活性剤、例えば、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、デオキシコール酸塩、
ドデシル硫酸ナトリウム、Triton X 100、TWEEN(登録商標)等とすることができる。界
面活性剤処理は約0℃~約30℃、約5℃~約25℃、約5℃~約20℃、約5℃~約15℃、約0℃
、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、又は約30℃で行うことができる。界面活性
剤処理は例えば約1~24時間、約2~20時間、約5~15時間、約8~12時間、又は約2~5時間
行うことができる。
る。塩基処理のための特定の塩基には、生体適合性塩基、揮発性塩基、又は例えば0.2~1
.0Mの濃度の任意の有機塩基又は無機塩基がある。特定の実施態様において、該塩基はNH4
OH、KOH及びNaOH、例えば、0.1M NaOH、0.25M NaOH、0.5M NaOH、又は1M NaOHからなる群
から選択される。該塩基処理は例えば、0℃~30℃、5℃~25℃、5℃~20℃、5℃~15℃、
約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、又は約30℃で、例えば、約1~24時間
、約2~20時間、約5~15時間、約8~12時間、又は約2~5時間にわたって行うことができ
る。
、該塩基処理を含めて製造されたコラーゲン組成物と比較して高い量のエラスチン、フィ
ブロネクチン及び/又はラミニンを含むコラーゲン組成物ができる。
ーゼと接触してもいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎
盤コラーゲンを含む胎盤ECMの製造につながり、ここで、前記ECMは5重量%未満のフィブ
ロネクチン又は5重量%未満のラミニン;25重量%~92重量%のI型コラーゲン;2%~50
%のIII型コラーゲン;2重量%~50重量%のIV型コラーゲン;及び/又は40重量%未満の
エラスチンを含む。より具体的な実施態様において、該方法は塩基処理され、界面活性剤
処理されたI型テロペプチド胎盤コラーゲンの製造につながり、ここで前記コラーゲンは
化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物は1重量%未
満のフィブロネクチン;1重量%未満のラミニン;74重量%~92重量%のI型コラーゲン;
4重量%~6重量%のIII型コラーゲン;2重量%~15重量%のIV型コラーゲン;及び/又は1
2重量%未満のエラスチンを含む。本明細書に記載されるFPUのいずれかの具体的な実施態
様において、該FPUは先に記載の、塩基処理され、界面活性剤処理されたテロペプチドコ
ラーゲンを含む。
ECMに加え、本明細書で提供されるFPUは、例えばECM+細胞のみの場合に比べ改善され
た構造的完全性を提供するため、該FPUの製造を容易にするため、又は任意の他の適合す
る目的のために1以上の合成マトリックスを含むことができる。具体的な実施態様におい
て、前記合成マトリックスは前記FPUの三次元構造を安定化させる。具体的な実施態様に
おいて、前記合成マトリックスは、ポリマー又は熱可塑性物質であるか、又はこれを含む
。好ましくは生体適合性の、種々のポリマー又は熱可塑性物質を前記FPUの構築に使用す
ることができる。例えば、種々の実施態様において、前記熱可塑性物質は、ポリカプロラ
クトン、ポリ乳酸、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエ
チレン、ポリエステル、ポリビニルアセテート、又はポリビニルクロライドの1以上であ
る。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリビニリジンクロライド、
ポリ(o-カルボキシフェノキシ)-p-キシレン)(ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-無水物) (PL
AA)、n-イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、ペンタエリスリトールジアクリ
レート、ポリメチルアクリレート、カルボキシメチルセルロース、又はポリ(乳酸-co-グ
リコール酸)(PLGA)である。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリ
アクリルアミドである。
該FPUがそれを高めるか、又は代替するように設計されている生理機能(単数又は複数
)に応じて、本明細書で提供されるFPUは1以上の関連する細胞型を含むことができる。本
明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、例えば、1以上の細胞型は
免疫系の細胞、例えばT細胞、B細胞、樹状細胞、及び/又はナチュラルキラー(NK)細胞
を含む。具体的な実施態様において、前記NK細胞はCD56+ CD16- 胎盤中間ナチュラルキラ
ー(PiNK)細胞、例えばその開示の全体が引用により本明細書に組み込まれているUS 2009/
0252710に記載されている胎盤NK細胞を含むか、又は該PiNK細胞である。
は、単離幹細胞又は前駆細胞であるか、又はこれらを含む。具体的な実施態様において、
前記単離された幹細胞又は前駆細胞は、単離された胚性幹細胞、胚性生殖細胞、人工多能
性幹細胞、間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系間質細胞、組織プラス
チック接着性胎盤幹細胞(PDAC(登録商標))、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、羊膜由来接着性
細胞(AMDAC) (例えば、U.S. 2010/0124569に記載されている)、骨形成性の胎盤接着性細
胞(OPAC) (例えば、US 20100047214に記載されている)、脂肪幹細胞、角膜縁幹細胞、歯
髄幹細胞、筋芽細胞、内皮前駆細胞、神経幹細胞、脱落歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞、真皮
幹細胞、単為生殖由来幹細胞、初期化された幹細胞、羊膜由来接着性細胞、又はサイドポ
ピュレーション幹細胞である。他の具体的な実施態様において、該FPUに含まれる1以上の
細胞型は、単離造血幹細胞又は造血前駆細胞であるか、又はこれらを含む。他の具体的な
実施態様において、該FPUに含まれる1以上の細胞型は、組織培養プラスチック接着CD34-
、CD10+、CD105+、及びCD200+胎盤幹細胞、例えばそれらの開示の全体が引用により本明
細書に組み込まれているUS 7,468,276及びUS 8,057,788に記載された胎盤幹細胞である。
具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、CD86-、又はCD90+の
1以上である。より具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、C
D86-、及びCD90+である。
本明細書に組み込まれているUS 7,682,803及びUS 2008/0226595を参照されたい。従って
、別の具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞、又は前記胎盤幹細胞を含む前記FPU
は、前記FPUが受容者に移植される場合、前記受容者における免疫応答を抑制する。別の
具体的な実施態様において、先に記載の前記単離幹細胞、又は前記単離幹細胞を含む前記
FPUのいずれかは、前記単離幹細胞が免疫調節性であり、前記FPUが受容者体内に移植され
る場合、前記受容者における免疫応答を抑制する。具体的な実施態様において、前記FPU
、又はそこに含まれる免疫調節性幹細胞は、前記受容者体内で、局所的に、例えば投与又
は移植の場所で、又はその場所の近隣で、免疫応答を抑制する。別の具体的な実施態様に
おいて、前記FPU、又はそこに含まれる免疫調節性幹細胞は、前記受容者体内で全体的に
免疫応答を抑制する。
以上の細胞型は分化細胞、例えば内皮細胞、上皮細胞、真皮細胞、内胚葉細胞、中胚葉細
胞、線維芽細胞、骨細胞、軟骨細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、肝細胞、膵臓細
胞、又は間質細胞の1以上であるか、又はこれらを含む。種々のより具体的な実施態様に
おいて、前記分化細胞は、唾液腺粘液性細胞、唾液腺漿液性細胞、フォンエブネル腺細胞
、乳腺細胞、涙腺細胞、耳道腺細胞、エクリン汗腺暗調細胞、エクリン汗腺明調細胞、ア
ポクリン汗腺細胞、モル腺細胞、脂腺細胞、ボウマン腺細胞、ブルンネル腺細胞、精嚢細
胞、前立腺細胞、尿道球腺細胞、バルトリン腺細胞、リトレ腺細胞、子宮内膜細胞、単離
された杯細胞、胃表層粘液細胞、胃腺酵素原細胞、胃腺酸分泌細胞、膵腺房細胞、パネー
ト細胞、II型肺胞上皮細胞、クララ細胞、成長ホルモン産生細胞、乳腺刺激ホルモン産生
細胞、甲状腺刺激ホルモン産生細胞、性腺刺激ホルモン産生細胞、副腎皮質刺激ホルモン
産生細胞、下垂体中葉由来の細胞、巨大細胞神経分泌細胞、腸管細胞、気道細胞、甲状腺
上皮細胞、傍濾胞細胞、副甲状腺細胞、副甲状腺主細胞、好酸性細胞、副腎細胞、クロム
親和性細胞、ライディッヒ細胞、内卵胞膜細胞、黄体細胞、顆粒膜黄体細胞、莢膜黄体様
細胞、傍糸球体細胞、緻密斑細胞、極周囲細胞、メサンギウム細胞、血管及びリンパ管内
皮有孔細胞、血管及びリンパ管内皮連続型細胞、血管及びリンパ管内皮脾細胞、滑膜細胞
、漿膜細胞(腹膜の、胸膜の、及び心膜腔の内壁)、扁平上皮細胞、円柱細胞、暗調細胞
、前庭膜細胞(耳の内リンパ腔内壁)、血管条基底細胞、血管条周辺細胞(耳の内リンパ
腔内壁)、クラウディウス細胞、ベッチェル細胞、脈絡叢細胞、軟膜クモ膜扁平上皮細胞
、色素毛様体上皮細胞、非色素毛様体上皮細胞、角膜内皮細胞、栓細胞、気道線毛細胞、
卵管線毛細胞、子宮内膜線毛細胞、精巣網線毛細胞、精巣輸出管線毛細胞、線毛性上衣細
胞、表皮角化細胞、表皮基底細胞、手指爪及び足指爪の角化細胞、爪床基底細胞、毛幹の
毛髄質細胞、毛幹の毛皮質細胞、毛幹の毛小皮細胞、毛根の毛小皮鞘細胞、毛根ハックス
レー層の鞘細胞、毛根ヘンレ層の鞘細胞、外毛根鞘細胞、毛母細胞、重層扁平上皮の表面
上皮細胞、上皮基底細胞、泌尿器上皮細胞、耳のコルチ器官の内有毛細胞、耳のコルチ器
官の外有毛細胞、嗅上皮基底細胞、冷感受性一次感覚ニューロン、熱感受性一次感覚ニュ
ーロン、表皮のメルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、痛み感受性一次感覚ニューロン、
光受容体桿体細胞、光受容体青色感受性錐体細胞、光受容体緑色感受性錐体細胞、光受容
体赤色感受性錐体細胞、固有受容性一次感覚ニューロン、触覚感受性一次感覚ニューロン
、I型頸動脈小体細胞、II型頸動脈小体細胞(血液pHセンサ)、内耳前庭器官のI型有毛細
胞(加速度及び重力)、内耳前庭器官のII型有毛細胞、I型味蕾細胞、コリン作動性神経
細胞、アドレナリン作動性神経細胞、ペプチド作動性神経細胞、コルチ器官の内柱細胞、
コルチ器官の外柱細胞、コルチ器官の内指骨細胞、コルチ器官の外指骨細胞、コルチ器官
の境界細胞、コルチ器官のヘンゼン細胞、前庭器支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支持細
胞、シュワン細胞、サテライト細胞、腸内グリア細胞、星状細胞、ニューロン、希突起膠
細胞、紡錘形ニューロン、前水晶体上皮細胞、クリスタリン含有水晶体線維細胞、肝細胞
、脂肪細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞、腎臓糸球体壁細胞、腎臓糸球
体有足細胞、腎臓近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の細胞、腎臓遠位尿細管
細胞、腎臓集合管細胞、I型肺胞上皮細胞、膵管細胞、非線条導管細胞、導管細胞、腸管
刷子縁細胞、外分泌腺線条導管細胞、胆嚢上皮細胞、精巣輸出管非線毛細胞、精巣上体主
細胞、精巣上体基底細胞、エナメル芽細胞上皮細胞、半月面上皮細胞、コルチ器官歯間上
皮細胞、疎性結合組織線維芽細胞、角膜実質細胞、腱線維芽細胞、骨髄網状組織線維芽細
胞、非上皮性線維芽細胞、周細胞、髄核細胞、セメント芽細胞/セメント細胞、象牙芽細
胞、オドントサイト、ヒアリン軟骨細胞、線維軟骨細胞、弾性軟骨細胞、骨芽細胞、骨細
胞、破骨細胞、骨前駆細胞、硝子体細胞、星細胞(耳)、肝星細胞(伊東細胞)、膵星細
胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細胞、筋紡錘の核袋細胞、筋紡錘の核
鎖細胞、サテライト細胞、固有心筋細胞、結節性心筋細胞、プルキンエ線維細胞、平滑筋
細胞、虹彩の筋上皮細胞、外分泌腺の筋上皮細胞、網状赤血球、巨核球、単球、結合組織
マクロファージ、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞、小膠細胞、好中球、好酸球、好塩
基球、マスト細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、細胞傷害性T細胞、ナチュラル
キラーT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、メラニン形成細胞、網膜色素上皮細胞、卵
原細胞/卵母細胞、精子細胞、精母細胞、精原細胞、精子、卵胞細胞、セルトリ細胞、胸
腺上皮細胞、及び/又は間質性腎臓細胞であるか、又はこれらを含む。
いて、該少なくとも1つの細胞型は初代培養細胞、培養を経ずに組織又は器官から直接得
られた細胞、インビトロで培養された細胞、又は細胞株の細胞、例えば部分的に、条件付
きで、又は完全に不死化された細胞である。
本明細書で提供されるFPUの主な機能は、該FPUがその内部に含む細胞により生理機能を
果たすことである。より具体的には、該FPU及び/又はその内部に含まれる細胞は前記FPU
の受容者である個体における器官又は組織の1以上の生理機能を再現するか、又は高める
。特定の実施態様において、先の通り、該FPUは該1以上の生理機能を果たす単離初代細胞
又は培養細胞を含む。他の実施態様において、該FPUは遺伝子操作されて該生理機能を果
たすようになった細胞を含む。具体的な実施態様において、前記遺伝子操作された細胞は
、対応する操作されていない細胞によって天然には産生されないタンパク質若しくはポリ
ペプチドを産生し、又は遺伝子操作されて対応する操作されていない細胞により天然に産
生される量よりも多くの量のタンパク質又はポリペプチドを産生し、ここで、前記細胞組
成物は分化細胞を含む。
施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはサイトカイン又はその活性断片を含
むペプチドである。より具体的な実施態様において、前記サイトカインは、アドレノメデ
ュリン(AM)、アンジオポエチン(Ang)、骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子(BDN
F)、上皮細胞増殖因子(EGF)、エリスロポエチン(Epo)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリ
ア細胞由来神経栄養因子(GNDF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファー
ジコロニー刺激因子(GM-CSF)、増殖分化因子(GDF-9)、肝細胞増殖因子(HGF)、肝細胞癌由
来増殖因子(HDGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、遊走刺激因子、ミオスタチン(GDF-8)、
骨髄単球性増殖因子(MGF)、神経成長因子(NGF)、胎盤増殖因子(PlGF)、血小板由来増殖因
子(PDGF)、トロンボポエチン(Tpo)、トランスフォーミング増殖因子α(TGF-α)、TGF-β
、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、血管内皮増殖因子(VEGF)、又はWntタンパク質である。前記F
PUのより具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖
培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記サイ
トカインを産生する。
NF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遊走刺激因子、GDF
-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、又はWntタンパク質に
対する可溶性受容体である。前記FPUのより具体的な実施態様において、1×106細胞を含
むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、
少なくとも1.0~10 μMの前記可溶性受容体を産生する。
、例えばインターロイキン-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL
-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、
IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL
-12α及びβの両サブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C
、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL
-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-23 p19サブユ
ニット及びIL-23 p40サブユニットを合わせて、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p2
8、IL-27B及びIL-27-p28を合わせて、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL
-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γである。前記FPUのより具体的な実施態
様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわた
るインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記インターロイキンを産生する
。
、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、
IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニ
ット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、I
L-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-1
9、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-24、IL-
25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33
、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γに対する可溶性受容体である。前記FPUのよ
り具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中
での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記可溶性受容
体を産生する。
ン(IFN)、例えば、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-
ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vである。より具体的な実施態
様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわた
るインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記インターフェロンを産生する
。
、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-
ζ、IFN-ω、又はIFN-vに対する可溶性受容体である。より具体的な実施態様において、1
×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培
養において、少なくとも1.0~10 μMの前記可溶性受容体を産生する。
ロインスリンである。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の
前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10
μMの前記インスリンを産生する。他の具体的な実施態様において、前記タンパク質はイ
ンスリン受容体である。より具体的な実施態様において、前記細胞はさらに遺伝子操作さ
れてプロホルモン転換酵素1、プロホルモン転換酵素2、又はカルボキシペプチダーゼEの1
以上を産生する。
ある。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増
殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記レ
プチンを産生する。
り具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中
での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記Epoを産生す
る。
り具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中
での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記Tpoを産生す
る。
明細書で提供されるFPUのいずれかの具体的な実施態様において、例えば、前記タンパク
質はチロシン3-モノオキシゲナーゼである。より具体的な実施態様において、1×106細胞
を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養におい
て、少なくとも1.0~10 μMのL-DOPAを産生する。より具体的な実施態様において、前記
細胞は芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼを発現するようにさらに操作される。より具
体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での2
4時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMのドーパミンを産生する
。
ホルモンである。より具体的な実施態様において、前記ホルモンは抗ミュラー管ホルモン
(AMH)、アディポネクチン(Acrp30)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、アンジオテンシン(AG
T)、アンジオテンシノーゲン(AGT)、抗利尿ホルモン(ADH)、バソプレッシン、心房性ナト
リウム利尿ペプチド(ANP)、カルシトニン(CT)、コレシストキニン(CCK)、副腎皮質刺激ホ
ルモン放出ホルモン(CRH)、エリスロポエチン(Epo)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、テストス
テロン、エストロゲン、ガストリン(GRP)、グレリン、グルカゴン(GCG)、性腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン(GnRH)、成長ホルモン(GH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヒト絨毛
性性腺刺激ホルモン(hCG)、ヒト胎盤性ラクトゲン(HPL)、インヒビン、黄体形成ホルモン
(LH)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、オレキシン、オキシトシン(OXT)、副甲状腺ホル
モン(PTH)、プロラクチン(PRL)、リラキシン(RLN)、セクレチン(SCT)、ソマトスタチン(S
RIF)、トロンボポエチン(Tpo)、甲状腺刺激ホルモン(Tsh)、及び/又は甲状腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン(TRH)である。
鎖切断酵素(P450SCC)である。
体において欠損しているか、又は機能不全を来しているタンパク質である。具体的な実施
態様において、前記遺伝子病は家族性高コレステロール血症であり、かつ前記タンパク質
は低密度リポタンパク質受容体(LDLR)であり;前記遺伝子病は多発性嚢胞腎疾患であり、
かつ前記タンパク質はポリシスチン-1(PKD1)、PKD-2若しくはPKD3であり;又は前記遺伝
子病はフェニルケトン尿症であり、かつ前記タンパク質はフェニルアラニンヒドロキシラ
ーゼである。
いて、該FPUは1以上の免疫調節性化合物をさらに含むことができ、例えば化合物は非ステ
ロイド性抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、アセ
チルサリチル酸、ステロイド、抗T細胞受容体抗体、抗IL-2受容体抗体、バシリキシマブ
、ダクリズマブ(ZENAPAX(登録商標))、抗T細胞受容体抗体(例えば、ムロモナブ-CD3)、ア
ザチオプリン、コルチコステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸
モフェチル、シロリムス、カルシニューリン阻害剤等である。具体的な実施態様において
、免疫抑制剤はマクロファージ炎症性タンパク質(MIP)-1α又はMIP-1βに対する中和抗体
である。
腺に固有のFPUの具体的な実施態様は、以下の4.4.1から4.4.6節の各々において以下で
提供される。
下垂体は、下垂体前葉に細胞体、好酸性細胞及び色素親和性の細胞を、下垂体後葉に神
経分泌細胞を含み、血管の吻合したネットワークに包囲されている。従って、特定の実施
態様において、本明細書で提供されるのは、下垂体の少なくとも1つの生理機能を果たすF
PUであり、例えば本明細書で提供されるのは、下垂体FPUである。具体的な実施態様にお
いて、下垂体の前記少なくとも1つの生理機能は検出可能な量の1以上の下垂体に固有のホ
ルモンの産生であり、又は前記下垂体FPUは検出可能な量の1以上の下垂体に固有のホルモ
ンを産生する。ここで、1以上の下垂体に固有のホルモンは、例えばヒト成長ホルモン(hG
H)、プロラクチン(PRL)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH) (コルチコトロピンとも呼ばれる)
、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH) (甲状腺刺激ホルモン(th
yrotrophin)とも呼ばれる)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(LH)、抗利尿ホ
ルモン(ADH)、及び/又はオキシトシンの1以上である。特定の実施態様において、前記FPU
は、遺伝子操作されて検出可能な量の1以上の下垂体に固有のホルモン、例えばヒト成長
ホルモン(hGH)、プロラクチン(PRL)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH) (コルチコトロピンと
も呼ばれる)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH) (甲状腺刺激
ホルモン(thyrotrophin)とも呼ばれる)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(L
H)、抗利尿ホルモン(ADH)、及び/又はオキシトシンの1以上を産生する細胞を含む(例え
ば、該細胞をさらに含む)。
検定により検定することができる。例えば、hGHの産生はヒトGH ELISAキット(AbFrontie
r社; Seoul, KR)を用いてインビトロで検定することができ;ACTHの産生はACTH (1-39)
EIAキット(Bachem社, Torrance, CA)を用いてインビトロで検定することができ;MSHの産
生はヒト/マウス/ラットMSH EIAキット(Raybiotech社; Norcross GA)によりインビトロで
検定することができ;TSHの産生はヒトTSH ELISAキット(Calbiotech社, Spring Valley,
CA)を用いてインビトロで検定することができ;FSHの産生はヒトFSH ELISAキット(Anogen
社, Mississauga, Ontario, Canada)を用いてインビトロで検定することができ;LHの産
生は黄体形成ホルモン用ELISAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)を用いてイン
ビトロで検定することができ;ADHの産生は抗利尿ホルモン(ADH)用CLIAキット(Uscn Life
Science社, Wuhan, China)を用いてインビトロで検定することができ;前記FPUによるプ
ロラクチンの産生はプロラクチンELISA(Immuno-Biological Laboratories America社)を
用いてインビトロで検定することができ、かつオキシトシンの産生はオキシトシンOT ELI
SAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてインビトロで検定することができる。
特定の実施態様において、先の検定の各々では、該FPUが培養される培地を、前記FPUによ
る特定のホルモンの産生について検定する。
腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホル
モン分泌細胞、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体神経分泌細胞の1以上
を含む。特定の他の具体的な実施態様において、該下垂体FPUは遺伝子操作されて1以上の
下垂体に固有のホルモンを産生する細胞を含むことができる(例えば、該細胞を含むこと
もできる)。特定の具体的な実施態様において、該FPUは脈管内皮細胞をさらに含み、こ
こで、前記脈管内皮細胞は前記FPUの内部に配列し、1以上の脈管を画定する。より具体的
な実施態様において、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより
具体的な実施態様において、前記FPUは前記下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺
激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン
分泌細胞、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体神経分泌細胞の1以上を1
以上の前記脈管の近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様において、該少
なくとも1つの脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させるように、
例えば単一の入口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出させるよう
に構築される。特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈管が前記入
口脈管から分かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合したネットワー
クを形成するように構築される。
モン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細
胞、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体神経分泌細胞の1以上を前記FPU
の外表面に、又はその近隣に置く。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分
を取り込むことができるようになり、かつ前記1以上の下垂体に固有のホルモンは前記FPU
から周囲の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ拡散するこ
とができるようになる。
甲状腺はコロイドを分泌する甲状腺濾胞細胞;T3及びT4を産生する甲状腺上皮細胞;及
びカルシトニンを産生する甲状腺傍濾胞細胞を含む。従って、特定の実施態様において、
本明細書で提供されるのは甲状腺の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば
、本明細書で提供されるのは甲状腺FPUである。具体的な実施態様において、甲状腺の前
記少なくとも1つの生理機能は、検出可能な量の1以上の甲状腺に固有のホルモンであり、
又は前記甲状腺FPUは、検出可能な量の1以上の甲状腺に固有のホルモンを産生する。ここ
で、1以上の甲状腺に固有のホルモンは、例えばトリヨードチロニン(T3)、チロキシン(T4
)及び/又はカルシトニンの1以上である。前記FPUによる前記1以上の甲状腺に固有のホル
モンの産生は、例えば市販のキット及び検定により、検定することができる。例えば、T3
の産生は全T3 ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてインビトロで検定す
ることができ;T4の産生は全T4 ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてイ
ンビトロで検定することができ;かつカルシトニンの産生は、カルシトニンELISAキット(
MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてインビトロで検定することができる。特定の実
施態様において、前記FPUは遺伝子操作されて検出可能な量の1以上の甲状腺に固有のホル
モン、例えば1以上のT3、T4及び/又はカルシトニンを産生する細胞を含む(例えば、該細
胞をさらに含む)。特定の実施態様において、先の検定の各々では該FPUが培養される培
地を、前記FPUによる特定のホルモンの産生について検定する。
又は甲状腺傍濾胞細胞の1以上を含む。別の具体的な実施態様において、前記甲状腺FPUは
、細胞のない中心部分の周りの細胞でできた円又は球として配列し、人工濾胞を形成する
甲状腺濾胞細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは複数の人工濾胞を含
む。より具体的な実施態様において、前記FPUは前記人工濾胞を部分的に、又は完全に包
囲する甲状腺上皮細胞の層を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは前記人工
濾胞及び前記甲状腺上皮細胞に加えて甲状腺傍濾胞細胞を含む。
前記脈管内皮細胞は前記FPU内で配列し、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様
において、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより具体的な実
施態様において、前記FPUは前記人工濾胞の少なくとも一部、又は全てを1以上の前記脈管
の近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様において、該少なくとも1つの
脈管は、血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させるように、例えば単一の
入口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出させるように構築される
。特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈管が前記入口脈管から分
かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合したネットワークを形成する
ように構築される。
又は甲状腺傍濾胞細胞の1以上を前記FPUの外表面に、又はその近隣に置くように構築され
る。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分を取り込むことができるように
なり、かつ前記1以上の甲状腺に固有のホルモンは前記FPUから周囲の環境へ、例えば培地
中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ拡散することができるようになる。
副甲状腺は主に2つの細胞型:副甲状腺ホルモンの産生に寄与する副甲状腺主細胞、及
び副甲状腺好酸性細胞を含む。従って、特定の実施態様において、本明細書で提供される
のは副甲状腺の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば、本明細書で提供さ
れるのは副甲状腺FPUである。具体的な実施態様において、副甲状腺の前記少なくとも1つ
の生理機能は検出可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)の産生であり、又は前記副甲状腺FPU
は検出可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)を産生する。PTHの産生は、完全PTH ELISAキッ
ト(Immuno-Biological Laboratories社, Minneapolis, MN)を用いることでPTHの存在をイ
ンビトロで評価することができる。この評価は、例えば前記FPUが培養される培地を試験
することにより、行うことができる。特定の実施態様において、該副甲状腺FPUは副甲状
腺主細胞を含む。より具体的な実施態様において、該副甲状腺FPUは副甲状腺主細胞及び
副甲状腺好酸性細胞の両方を含む。特定の実施態様において、前記FPUは遺伝子操作され
て検出可能な量のPTHを産生する細胞を含む(例えば、該細胞をさらに含む)。特定の実
施態様において、先の検定の各々では、該FPUが培養される培地を、前記FPUによる特定の
ホルモン又はタンパク質の産生について検定する。
で前記脈管内皮細胞は前記FPU内で配列して1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態
様において、前記少なくとも1つの脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより
具体的な実施態様において、前記FPUは前記副甲状腺主細胞及び/又は前記副甲状腺好酸性
細胞を1以上の前記脈管の近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様におい
て、前記少なくとも1つの脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させ
るように、例えば単一の入口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出
させるように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈
管が前記入口脈管から分かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合した
ネットワークを形成するように構築される。
前記FPUの外表面に、又はその近隣に置かれる。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部
から栄養分を取り込むことができるようになり、かつ前記1以上の下垂体に固有のホルモ
ンは前記FPUから周囲の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ
拡散することができるようになる。
副腎は、主にエピネフリンの産生に寄与する副腎クロム親和性細胞;鉱質コルチコイド
(主にアルドステロン)を産生する副腎球状層細胞; 糖質コルチコイド (例えば、11-デ
オキシコルチコステロン、コルチコステロン、及び/又はコルチゾール)を産生する副腎束
状層細胞;及びアンドロゲン (例えば、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)及び/又はア
ンドロステンジオン)を産生する副腎網状層細胞を含む。従って、特定の実施態様におい
て、本明細書で提供されるのは副腎の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例え
ば本明細書で提供されるのは、副腎FPUである。具体的な実施態様において、副腎の前記
少なくとも1つの生理機能は検出可能な量の1以上の副腎に固有のホルモンの産生であり、
又は前記副腎FPUは検出可能な量の1以上の副腎に固有のホルモンを産生する。ここで、1
以上の副腎に固有のホルモンは、例えばアルドステロン、フルドロコルチゾン、デヒドロ
エピアンドロステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチコステロン、
コルチゾール、DHEA及び/又はアンドロステンジオンの1以上である。特定の実施態様にお
いて、前記FPUは遺伝子操作されて検出可能な量の例えば、アルドステロン、11-デオキシ
コルチコステロン、コルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、DHEA及び/
又はアンドロステンジオンの1以上を産生する細胞を含む(例えば、該細胞をさらに含む
)。
ト及び検定により、検定することができる。例えば、前記副腎FPUによるフルドロコルチ
ゾンの産生は、液体クロマトグラフィー検定を用いて検定することができる;Astらの文
献、J. Pharm. Sci. 68(4):421-423 (1979)を参照されたい。該副腎FPUによるアルドステ
ロンの産生は、ヒトアルドステロンELISAキット(BioVendor Laboratory Medicine社, Can
dler, NC)を用いて検定することができる。該副腎FPUによるコルチゾールの産生は、コル
チゾールELISAキット (Enzo Life Sciences社, Farmingdale, NY)により検定することが
できる。前記副腎FPUによる18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンの産生は、ラジオ
イムノアッセイを用いて検定することができる;Chandlerらの文献、Steroids 27(2):235
-246 (1976)を参照されたい。前記副腎FPUによるエピネフリンの産生は、エピネフリンRI
A (Alpco Diagnostics社, Salem, NH)により検定することができる。前記副腎FPUによる
アンドロステンジオンの産生は、質量分析法により検定することができる;Bookerらの文
献、Drug Testing and Analysis 1(11-12):587-595 (2009)を参照されたい。該副腎FPUに
よるDHEAの産生は、DHEA ELISAキット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)により検定する
ことができる。特定の実施態様において、先の検定の各々では、該FPUが培養される培地
を前記FPUによる特定のホルモン又はタンパク質の産生について検定する。
胞、副腎球状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞を含む。具体的な実施態様において、前
記副腎FPUは副腎束状層細胞、副腎球状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞の2以上を含む
。特定の具体的な実施態様において、前記副腎クロム親和性細胞、副腎束状層細胞、副腎
球状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞は前記副腎FPU内で無秩序に配列するか、又は秩序
だって整列する。特定の他の具体的な実施態様において、前記副腎クロム親和性細胞は前
記FPU内で共に群集化し、前記副腎束状層細胞は前記FPU内で共に群集化し、前記副腎球状
層細胞は前記FPU内で共に群集化し、及び/又は副腎網状層細胞は前記副腎FPU内で共に群
集化する。別の具体的な実施態様において、前記副腎FPUは球状層細胞及び束状層細胞を
含み、ここで前記球状層細胞及び束状層細胞は前記副腎FPU内で互いに分離している。別
の具体的な実施態様において、前記副腎FPUは球状層細胞及び網状層細胞を含み、ここで
前記球状層細胞及び網状層細胞は前記副腎FPU内で互いに分離している。別の前記副腎FPU
は網状層細胞及び束状層細胞を含み、ここで前記網状層細胞及び束状層細胞は前記副腎FP
Uにおいて互いに分離している。別の具体的な実施態様において、該副腎FPUは球状層細胞
、束状層細胞、及び網状層細胞を含み、ここで前記球状層細胞、束状層細胞、及び網状層
細胞の各々は前記副腎FPU内で他の細胞型から各々分離している。
記脈管内皮細胞は前記FPU内で配列して1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様に
おいて、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより具体的な実施
態様において、前記FPUは前記人工濾胞の少なくとも一部、又は全てを1以上の前記脈管の
近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの
脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させるように、例えば単一の入
口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出させるように構築される。
特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈管が前記入口脈管から分か
れ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合したネットワークを形成するよ
うに構築される。
細胞、副腎束状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞の1以上を前記FPUの外表面に、又はそ
の近隣に置くように構築される。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分を
取り込むことができるようになり、かつ前記1以上の甲状腺に固有のホルモンは前記FPUか
ら周囲の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが投与された、若しくは移植された個体
の体内へ拡散することができるようになる。
膵臓は膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓PP細胞、及び膵臓ε細胞を含む。従
って、特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは膵臓の少なくとも1つの生理
機能を果たすFPUであり、例えば、本明細書で提供されるのは、膵臓FPUである。具体的な
実施態様において、膵臓の前記少なくとも1つの生理機能は検出可能な量の膵臓に固有の
ホルモン又はタンパク質の、例えばインビトロでの産生であり、又は前記膵臓FPUは検出
可能な量の膵臓に固有のホルモン又はタンパク質を、例えばインビトロで産生する。ここ
で、膵臓に固有のホルモン又はタンパク質は、例えばアミリン(膵島アミロイドポリペプ
チド、又はIAPPとしても知られる)、インスリン、ソマトスタチン、グレリン、膵臓ポリ
ペプチド、及び/又はグルカゴンである。より具体的な実施態様において、前記FPUはイン
ビトロでインスリン及びアミリンを、約10:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、110:1、
120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1又は200:1の比率で産生する
。特定の実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されて検出可能な量のアミリン、イン
スリン、グルカゴン、ソマトスタチン、グレリン、及び/又は膵臓ポリペプチドの1以上を
産生する細胞を含む(例えば、該細胞をさらに含む)。
を用いて検定することができる。例えば、前記膵臓FPUによるインビトロでのインスリン
の産生は、任意の通常のインスリン試験キットによって検定することができ;前記膵臓FP
Uによるインビトロでのグルカゴンの産生は、グルカゴン用ELISAキット (Uscn Life Scie
nce社, Wuhan, China)により検定することができ;該膵臓FPUによるインビトロでのソマ
トスタチンの産生は、ヒトソマトスタチン(SST) ELISA (Kamiya Biomedical社, Seattle,
WA)により検定することができ;該膵臓FPUによるインビトロでのグレリンの産生はグレ
リン(ヒト、マウス、ラット) ELISAキット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)により検定
することができ;膵臓FPUによるインビトロでの膵臓ポリペプチドの産生はヒト膵臓ポリ
ペプチド(PP) ELISAキット(EMD Millipore社, Billerica, ME)により検定することができ
;前記膵臓FPUによるアミリンの産生はIAPP (ヒト) ELISAキット(Abnova社, Taipei City
, Taiwan)により検定することができる。先の検定の各々では、特定の実施態様において
、FPUが培養される培地を前記FPUによる特定のホルモン又はタンパク質の産生について検
定する。
脈管内皮細胞は前記FPU内で配列し、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様にお
いて、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより具体的な実施態
様において、前記FPUは前記膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓ε細胞、及び/又
は前記膵臓PP細胞の少なくとも一部、又は全てを前記1以上の脈管の近隣に置くように構
築される。特定の具体的な実施態様において、該脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液
を前記FPUから退出させるように、例えば単一の入口脈管により進入させ、かつ/又は単一
の出口脈管により退出させるように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記
脈管は2以上の前記脈管が前記入口脈管から分かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合
流する脈管の吻合したネットワークを形成するように構築される。
胞、膵臓ε細胞、及び/又は前記膵臓PP細胞の1以上を前記FPUの外表面に、又はその近隣
に置くように構築される。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分を取り込
むことができるようになり、かつ前記1以上の甲状腺に固有のホルモンは前記FPUから周囲
の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ拡散することができ
るようになる。
肝臓は主に肝臓質量の70%~80%を構成する実質性肝細胞と、それに伴う脈管内皮細胞
及びクッパー細胞を含む。従って、特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは
肝臓の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば本明細書で提供されるのは肝
臓FPUである。
ーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロ
コンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウア
ー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパ
ク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチト
ロンビンの1以上を産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの種々の他の実施態様
において、前記FPUはアミノ酸、ラクテート、グリセロール又はグリコーゲンに由来する
検出可能な量のグルコースを産生する。他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量
のインスリン様増殖因子(IGF-1)又はトロンボポエチンを産生する。他の実施態様におい
て、前記FPUは胆汁を産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様に
おいて、前記FPUは凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝
固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子
); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(
血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第X
IV因子)、タンパク質S、アンチトロンビン、IGF-1又はトロンボポエチンの1以上を産生す
る細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPU
は肝臓血管内皮細胞を含む。具体的な実施態様において、前記肝臓血管内皮細胞は前記FP
U内に配置され、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様において、前記肝細胞は
前記脈管に沿って、かつ前記脈管と実質的に平行に配置される。より具体的な実施態様に
おいて、複数の前記脈管は前記FPUの外部及び内部を画定するように実質的に放射状に配
置され、その結果各々の脈管は遠位端及び近位端を有することとなる。別のより具体的な
実施態様において、前記FPUは前記脈管の前記遠位端の各々と接続する少なくとも1つの脈
管を含む。
又はキットを用いて検定することができる。例えば、前記肝臓FPUによるフィブリノーゲ
ンの産生は、ヒトフィブリノーゲンELISAキット(AbFrontier社, Seoul, KR)により検定す
ることができ;前記肝臓FPUによるプロトロンビンの産生は、プロトロンビン(ヒト)ELISA
キット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)により検定することができ;前記肝臓に固有の
FPUによる第V因子の産生はZymutest第V因子ELISA (Aniara社, Mason, OH)により検定する
ことができ;前記肝臓FPUによるプロコンベルチンの産生は、第VII因子(プロコンベルチ
ン)活性検定(Gentaur Molecular Products社, Whetstone, London, UK)により検定するこ
とができ;前記肝臓FPUによる凝固第XI因子の産生は、全ヒト凝固第XI因子抗原検定(Mole
cular Innovations社, Novi, MI)により検定することができ;前記肝臓FPUによるプロト
ロンビナーゼの産生は凝固第X因子用ELISAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)
により検定することができ;前記肝臓FPUによる凝固第XI因子の産生は、第XI因子ヒトELI
SAキット(ab 108834) (Abcam社, Cambridge, MA)により検定することができ;前記肝臓FP
Uによるタンパク質Cの産生は血漿タンパク質C用発色検定キット(American Diagnostica社
, Pfungstadt, Germany)により検定することができ;前記肝臓FPUによるタンパク質Sの産
生はヒト遊離タンパク質S DLISAキット(American Diagnostica社, Pfungstadt, Germany)
により検定することができ;前記肝臓FPUによるアンチトロンビンの産生はACTICHROME(
登録商標)アンチトロンビンIII発色活性キット(American Diagnostica社, Pfungstadt,
Germany)により検定することができ;前記肝臓FPUによるIGF-1の産生は、ヒトIGF-1 ELIS
Aキット(AbFrontier社, Seoul, KR)により検定することができ;かつ前記肝臓FPUによる
トロンボポエチンの産生はヒトTPO/トロンボポエチンELISAキット(Cell Sciences社, Can
ton, MA)を用いて検定することができる。特定の実施態様において、先の検定の各々では
、該FPUが培養される培地を前記FPUによる特定のホルモン又はタンパク質の産生について
検定する。
別の態様において、本明細書で提供されるのは機能性生理学ユニット(FPU)の製造方
法であって、前記FPUが少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たすよう
に単離細胞外マトリックス(ECM)及び少なくとも1つの細胞型を合わせることを含み、こ
こで前記FPUは約1000マイクロリットル未満の容量であり、かつ前記少なくとも1つの器官
の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴
づけるタンパク質、サイトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である、前記方
法である。
ことのできる任意の生物学的に適合する方法によって産生することができる。FPUの製造
において、単一細胞、又は複数の細胞を一度に配置することができる。FPUの製造方法は
本明細書に記載された組成物及び/又は細胞のいずれかの使用を包含することができる。
特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUはバイオプリンティングにより産
生される。本明細書で使用される「バイオプリンティング」は一般に、標準の又は改変さ
れたプリント技術、例えばインクジェットプリント技術を用いて生細胞を表面上に配置す
ることを指す。細胞を表面上に配置し、細胞(ヒドロゲルと組み合わせた細胞を含む)を
バイオプリンティングする基本的な方法は、それら各々の開示の全体が引用により本明細
書に組み込まれているWarrenらの文献、US 6,986,739、Bolandらの文献、US 7,051,654、
Yooらの文献、US 2009/0208466及びXuらの文献、US 2009/0208577に記載されている。さ
らに、本明細書で提供されるFPUの産生に適したバイオプリンタは市販されており、例え
ば、Envisiontec GmbH社製3D-Bioplotter(商標); 及びOrganovo社(San Diego, CA)製No
voGen MMX Bioprinter(商標)がある。典型的に、バイオプリンティングにより産生され
るFPUは細胞及び任意にマトリックスを表面上にプリントし、続いてさらなる処理又は使
用のために該表面から完成したFPUを取り出すことにより産生される。特定の実施態様に
おいて、FPUが構築される表面はTEFLON(登録商標)、THERMOLON(登録商標)(酸化ケイ
素化合物)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、パーフルオロアルコキシ、フッ化エチ
レンプロピレン等のようなこびりつき防止の表面である。
トルの細胞及び/又は組成物の個々の滴が表面上に配置される。種々の実施態様において
、細胞、又は細胞を含む組成物の容量は、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、
20、25、20、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100ピコリット
ル、又は約1~90ピコリットル、約5~85ピコリットル、約10~75ピコリットル、約15~70
ピコリットル、約20~65ピコリットル、若しくは約25~約60ピコリットルである。
する生理的に許容し得る組成物、例えば水、緩衝液(例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩
衝液等)、液体媒体(例えば0.9 N生理食塩水溶液、クレブス溶液、改変クレブス溶液、
イーグル培地、改変イーグル培地(MEM)、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、ハンク
ス平衡塩類等)等に含まれる。
む。そのような実施態様において、例えば、重合触媒をバイオプリンティングの直前に加
えることができ、その結果いったん細胞がプリントされると、モノマーは重合し、該細胞
を捕獲し、かつ/又は物理的に支持するゲルを形成する。例えば、該細胞を含む組成物は
アクリルアミドモノマーを含むことができ、それに加えTEMED及び過硫酸アンモニウム、
又はリボフラビンがバイオプリンティングの直前に該組成物に追加される。表面上の組成
物中に該細胞を配置すると、アクリルアミドは重合して該細胞を封入し、支持する。
トウェア及び/又はプリンタの物理的構成を改変することにより、温度、湿度、せん断力
、プリント速度、及び発射頻度を制御することを可能にする機構及び/又はソフトウェア
を含む。プリンタソフトウェア及び/又はハードウェアは、好ましくはプリントの間約37
℃の細胞温度を維持するように構築され、かつ/又は設定される。
実施態様において、該バイオプリンタはDCソレノイドインクジェット弁、プリントの前に
、1以上の細胞型、例えば流動性のある組成物中の細胞及び/又はECMを入れるための、例
えば該インクジェット弁に接続された1以上のリザーバを含む。該バイオプリンタは1、2
、3、4、5、6、7、8、9、10個又はそれより多くのリザーバ、例えば該FPUを構築するのに
用いられる各々の細胞型又は各々のECMのためのリザーバを有することができる。該細胞
は該リザーバから該インクジェット弁へと空気圧により、機械的圧力により、又は他の手
段により送達することができる。典型的に、該バイオプリンタ、例えばバイオプリンタ中
のプリントヘッドは1以上の細胞型、及び前記ECMが所定のパターンで配置されるようにコ
ンピュータ制御される。前記所定のパターンは前記1以上の細胞型の、該細胞が由来する
、又は取得される器官又は組織中における天然の配列を再生するか、又は再現するパター
ン、又は前記1以上の細胞型の天然の配列とは異なるパターンとすることができる。
enらの文献、US 6,537,567を参照されたい)、又は例えば最大30 kHzの振動数及び12~10
0ワットの範囲の電源を使用する圧電結晶発振式プリントヘッドとすることができる。一
部の実施態様において、バイオプリンタのプリントヘッドノズルは、各々独立に、0.05~
200マイクロメートル径、又は0.5~100マイクロメートル径、又は10~70マイクロメート
ル径、又は20~60マイクロメートル径である。さらなる実施態様において、該ノズルは各
々独立に約40又は50マイクロメートル径である。同じ径、又は異なる径の複数のノズルを
使用することができる。一部の実施態様において、該ノズルは円形の穴を有する;他の実
施態様において、本発明の趣旨から逸脱することなく他の適当な形、例えば楕円形、正方
形、矩形等を使用することができる。
えばコンピュータ支援設計(CAD)ソフトウェアプログラムを用いて構築される。具体的な
実施態様において、前記CADプログラムを用いた該FPUの設計は、該FPUに含まれる細胞に
合わせて、該器官又はその一部分の解剖構造により導かれる。例えば、該FPU中に含まれ
る初代細胞が肝細胞である場合、該FPUの設計は肝臓の小葉中の中心脈管の周りに天然に
発生する肝細胞の放射状配列により導かれ得る。
本明細書の別所に記載した該FPUの産生に有用な細胞は、関連する組織又は器官から、
例えば、特定の腺から1以上の当技術分野で公知のプロテアーゼ、例えばコラゲナーゼ、
ディスパーゼ、トリプシン、LIBERASE等を用いて単離することができる。器官、例えば腺
組織は該組織のプロテアーゼでの処理、例えば、小断片化(dicing)、消化、ろ過等の前
、間、又は後に物理的に分散させることができる。該FPUを産生する前に、例えば均一な
、又は実質的に均一な細胞集団を産生すること、特定の細胞型を選択すること等を目的と
して、細胞を標準の、当技術分野で公知の細胞培養技術を用いて培養することができる。
ianらの文献、「蛍光活性化細胞分析/選別及び電子顕微鏡によるラット下垂体前葉細胞上
のリポコルチン1結合部位の特性評価及び局在(Characterization and localization of
lipocortin 1-binding sites on rat anterior pituitary cells by fluorescence-activ
ated cell analysis/sorting and electron microscopy)」Endocrinology 138(12):5341
-5351 (1997)で開示された手順に従って、リポコルチン1(LC1)をマーカーとして使用し
て、実施することができる;また、Kimらの文献、「成体ヒト下垂体細胞の単離、培養及
び細胞型同定(Isolation, culture and cell-type identification of adult human pit
uitary cells)」Acta Neuropathol. 68(3):205-208 (1985); Baranowskaらの文献、「ラ
ット培養下垂体細胞からのGH放出に対するコルチスタチンの直接的作用(Direct effect
of cortistatin on GH release from cultured pituitary cells in the rat)」Neuro E
ndocrinol Lett. 27(1-2):153-156 (2006)も参照されたい。
できる。例えば、Pavlovらの文献、「甲状腺上皮の細胞学的、細胞遺伝学的研究のための
細胞の単離(Isolation of cells for cytological and cytogenetic studies of the th
yroid epithelium)」 Morfologiia 130(6):81-83 (2006); Fayetらの文献、「正常ヒト
甲状腺細胞株の単離:チログロブリン調節に対するホルモンの要件(Isolation of a nor
mal human thyroid cell line: hormonal requirement for thyroglobulin regulation)
」 Thyroid 12(7):539-546 (2002)を参照されたい。
きる。例えば、Creutzの文献、「クロム親和性顆粒の単離(Isolation of chromaffin gr
anules)」 Curr Protoc Cell Biol. Chapter 3:Unit 3.39.1-10 (Sept. 2010); Carocci
aらの文献、「新規免疫磁気ビーズ法によるヒト副腎皮質アルドステロン産生細胞の単離
(Isolation of human adrenocortical aldosterone-producing cells by a novel immun
omagnetic beads method)」 Endocrinology 151(3):1375-80 (2010); Fawcettらの文献
、「ヒト副腎毛細血管内皮細胞の培養における単離及び特性(Isolation and properties
in culture of human adrenal capillary endothelial cells)」 Biochem Biophys Res
Commun. 174(2):903-8 (1991); Notterらの文献、「インビトロでのげっ歯類及び霊長類
副腎髄質細胞:C6グリオーマ細胞又はNGFとの共培養に応答する表現型の可塑性(Rodent
and primate adrenal medullary cells in vitro: phenotypic plasticity in response
to coculture with C6 glioma cells or NGF)」 Exp Brain Res. 76(1):38-46 (1989)を
参照されたい。
本明細書で提供されるFPUは、例えば生体分子、例えばタンパク質又はポリペプチド、
ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、先の分子のいずれかに
対する受容体等を産生する生理機能に代替し、又はこれを高めることによって治療可能な
特定の病気又は障害を有する個体を、そのような生体分子を産生し、かつ例えば投与され
た場合、該個体における天然に存在する生体分子に代替し、又はこれを高めるFPUを投与
することにより治療する方法において使用することができる。本明細書の別所で提供され
るFPUのいずれかは、当業者が適当であると判断する際に、治療目的で使用することがで
きる。
、該FPUは先に記載のように、該個体が下垂体ホルモンの欠落又は低下した下垂体ホルモ
ン産生に起因する障害を経験する際に治療効果を示すことができる。種々の実施態様にお
いて、そのような障害は、異常に低下した成長、血圧、母乳産生、性器官機能、甲状腺機
能、水分調節、及び/又は体温調節の障害に関し得る。
個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可
能な量のhGHを一緒に産生するhGH産生機能性生理学ユニット(FPU)、例えば先の4.4.1節
に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるhGHの産生は
投与後の個体の血清試料に、例えばヒトGH ELISAキット(AbFrontier社; Seoul, KR)を用
いて、評価することができる。
体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能
な量のPRLを一緒に産生するPRL産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与す
ることを含む、前記方法である。前記個体におけるPRLの産生は、投与後の個体の血清試
料に、例えばプロラクチンELISA (Immuno-Biological Laboratories America社)を用いて
評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体はメタボリックシンドロー
ム、動脈原性勃起不全、早漏、精子減少症、精子無力症、精嚢の機能低下、又は低アンド
ロゲン症の1以上を有する。
要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体におい
て検出可能な量のACTHを一緒に産生するACTH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載された
FPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるACTHの産生は、投与後の
個体の血清試料に、例えばACTH (1-39) EIAキット(Bachem社, Torrance, CA)を用いて評
価することができる。具体的な実施態様において、前記個体はアジソン病を有する。
を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体に
おいて検出可能な量のMSHを一緒に産生するMSH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載され
たFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるMSHの産生は、投与後の
個体の血清試料に、例えばヒト/マウス/ラットMSH EIAキット(Raybiotech社; Norcross G
A)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体はアルツハイマ
ー病を有する。
とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において
検出可能なTSHを一緒に産生するTSH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投
与することを含む、前記方法である。前記個体におけるTSHの産生は、投与後の個体の血
清試料に、例えばヒトTSH ELISAキット(Calbiotech社, Spring Valley, CA)を用いて評価
することができる。具体的な実施態様において、前記個体はクレチン病を有するか、又は
その徴候を表す。
する個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検
出可能なFSHを一緒に産生するFSH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与
することを含む、前記方法である。前記個体におけるFSHの産生は、投与後の個体の血清
試料に、例えばヒトFSH ELISAキット(Anogen社, Mississauga, Ontario, Canada)を用い
て評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は生殖不能又は無精子症
を有するか、又はそれらの徴候を表す。
る個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出
可能なLHを一緒に産生するLH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与する
ことを含む、前記方法である。前記個体におけるLHの産生は、投与後の個体の血清試料に
、例えば黄体形成ホルモン用ELISAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)を用いて
評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は低テストステロン、低精
子数又は生殖不能を有するか、又はそれらの徴候を表す。
る個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出
可能なADHを一緒に産生するADH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与す
ることを含む、前記方法である。前記個体におけるADHの産生は、投与後の個体の血清試
料に、抗利尿ホルモン(ADH)用CLIAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)を用いて
評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は視床下部尿崩症を有する
。
治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なオ
キシトシンを一緒に産生するオキシトシン産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFP
Uを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるオキシトシンの産生は、投
与後の個体の血清試料に、例えばオキシトシンOT ELISAキット(MyBiosource社, San Dieg
o, CA)を用いて評価することができる。
、該FPUは先に記載のように、該個体が甲状腺ホルモンの欠落又は低下した甲状腺ホルモ
ン産生に起因する障害を経験する際に治療効果を示すことができる。種々の実施態様にお
いて、そのような障害は、低下した代謝、甲状腺機能低下症、グレーブス病、橋本甲状腺
炎等に関する。
を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能な
T4を一緒に産生するT4産生FPU、例えば、先の4.4.2節に記載されたFPUを投与することを
含む、前記方法である。前記個体におけるT4の産生は、投与後の個体の血清試料に、例え
ば全T4 ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いて評価することができる。具
体的な実施態様において、前記個体はT4の欠損に関連する精神遅滞、小人症、脱力感、嗜
眠、寒冷不耐症、又は満月様顔貌を有するか、又はそれらの徴候を表す。
する個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検
出可能なT3を一緒に産生するT3産生FPU、例えば、先の4.4.2節に記載されたFPUを投与す
ることを含む、前記方法である。前記個体におけるT3の産生は、投与後の個体の血清試料
に、例えば全T3 ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いて評価することがで
きる。具体的な実施態様において、前記個体は心臓病を有する。より具体的な実施態様に
おいて、前記個体はT3の血清濃度が3.1 pmol/L未満である。
治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なカ
ルシトニンを一緒に産生するカルシトニン産生FPU、例えば、先の4.4.2節に記載されたFP
Uを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるカルシトニンの産生は、投
与後の個体の血清試料に、例えばカルシトニンELISAキット(MyBiosource社, San Diego,
CA)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は骨粗鬆症又
は慢性自己免疫性甲状腺機能低下症を有する。
する個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検
出可能なPTHを一緒に産生するPTH産生FPU、例えば、先の4.4.3節に記載されたFPUを投与
することを含む、前記方法である。前記個体におけるPTHの産生は、投与後の個体の血清
試料に、例えば完全PTH ELISAキット(Immuno-Biological Laboratories社, Minneapolis,
MN)を用いて評価することができる。
FPUは先に記載のように、該個体が副腎ホルモンの欠落又は低下した副腎ホルモン産生に
起因する障害を経験する際に治療効果を示すことができる。種々の実施態様において、そ
のような障害は、代謝活動、脂肪又は炭水化物利用、炎症、クッシング症候群及び/又は
塩分及び水分の平衡の調節不全に関し得る。
を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能な
アルドステロンを一緒に産生するアルドステロン産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載さ
れたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるアルドステロンの産
生は、投与後の個体の血清試料に、例えばヒトアルドステロンELISAキット(BioVendor La
boratory Medicine社, Candler, NC)を用いて評価することができる。具体的な実施態様
において、前記個体は特発性低アルドステロン症、高レニン血症性低アルドステロン症、
又は低レニン血症性低アルドステロン症を有する。別の実施態様において、前記個体は慢
性腎不全を有する。
ステロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前
記個体において検出可能な18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを一緒に産生する18
ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載されたFPU
を投与することを含む、前記方法である。前記個体における18ヒドロキシ11デオキシコル
チコステロンの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばラジオイムノアッセイを用い
て(Chandlerらの文献、Steroids 27(2):235-246 (1976)を参照されたい)評価すること
ができる。
個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可
能なフルドロコルチゾンを一緒に産生するフルドロコルチゾン産生FPU、例えば、先の4.4
.4節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるフルド
ロコルチゾンの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えば液体クロマトグラフィー検定
を用いて(Astらの文献、J. Pharm. Sci. 68(4):421-423 (1979)を参照されたい)評価す
ることができる。
治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なコ
ルチゾールを一緒に産生するコルチゾール産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載されたFP
Uを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるコルチゾールの産生は、個
体の血清試料に、例えばコルチゾールELISAキット(Enzo Life Sciences社, Farmingdale,
NY)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は急性副腎不
全、アジソン病、又は低血糖症を有する。
治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なエ
ピネフリンを一緒に産生するエピネフリン産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載されたFP
Uを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるエピネフリンの産生は、投
与後の個体の血清試料に、例えばエピネフリンRIA (Alpco Diagnostics社, Salem, NH)を
用いて評価することができる。
る個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出
可能なアンドロステンジオンを一緒に産生するアンドロステンジオン産生FPU、例えば、
先の4.4.4節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体における
アンドロステンジオンの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えば質量分析を用いて(
Bookerらの文献、Drug Testing and Analysis 1(11-12):587-595 (2009)を参照されたい
)評価することができる。
HEA)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個
体において検出可能なDHEAを一緒に産生するDHEA産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載さ
れたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるDHEAの産生は、投与
後の個体の血清試料に、例えばDHEA ELISAキット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)を用
いて評価することができる。
前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能な化合物を一緒に産生する化
合物産生FPU、例えば、先の4.4.6節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法で
あり、ここで、前記化合物は凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロン
ビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリ
スマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固
第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血
液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンである。前記個体におけるこ
れらの化合物の存在は、投与後の個体の血清試料に当技術分野で公知の検定を用いて評価
することができる。
る方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なIGF-1を
一緒に産生するIGF-1産生FPU、例えば、先の4.4.6節に記載されたFPUを投与することを含
む、前記方法である。前記個体におけるIGF-1の産生は、前記個体由来の血清試料に、例
えばヒトIGF-1 ELISAキット(AbFrontier社, Seoul, KR)を用いて評価することができる。
する個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検
出可能なTpoを一緒に産生するTpo産生FPU、例えば、先の4.4.6節に記載されたFPUを投与
することを含む、前記方法である。前記個体におけるTpoの産生は、前記個体由来の血清
試料に、例えばヒトTPO/トロンボポエチンELISAキット(Cell Sciences社, Canton, MA)を
用いて評価することができる。
療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なグル
カゴンを一緒に産生するグルカゴン産生FPU、例えば、先の4.4.5節に記載されたFPUを投
与することを含む、前記方法である。前記個体におけるグルカゴンの産生は、前記個体由
来の血清試料に、当技術分野で公知の検定を用いて評価することができる。
療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なイン
スリンを一緒に産生するインスリン産生FPU、例えば、先の4.4.5節に記載されたFPUを投
与することを含む、前記方法である。前記個体におけるインスリンの産生は、前記個体由
来の血液試料に、当技術分野で公知の血糖試験を用いて評価することができる。具体的な
実施態様において、前記個体は糖尿病を有する。
する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なアミリ
ンを一緒に産生するアミリン産生FPU、例えば、先の4.4.5節に記載されたFPUを投与する
ことを含む、前記方法である。前記個体におけるアミリンの産生は、前記個体由来の血清
試料に、例えばIAPP (ヒト) ELISAキット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)を用いて評価
することができる。
する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なグレリ
ンを一緒に産生するグレリン産生FPU、例えば、先の4.4.5節に記載されたFPUを投与する
ことを含む、前記方法である。前記個体におけるグレリンの産生は、前記個体由来の血清
試料に、例えばグレリン(ヒト、マウス、ラット) ELISAキット(Abnova社, Taipei City,
Taiwan)を用いて評価することができる。
体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能
な膵臓ポリペプチドを一緒に産生する膵臓ポリペプチド産生FPU、例えば、先の4.4.5節に
記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体における膵臓ポリペプ
チドの産生は、前記個体由来の血清試料に、例えばヒト膵臓ポリペプチド(PP) ELISAキッ
ト(EMD Millipore社, Billerica, ME)を用いて評価することができる。
実施態様1:機能性生理学ユニット(FPU)であって、単離細胞外マトリックス(ECM)
及び少なくとも1つの細胞型を接触形態で含み、少なくとも1つの器官の機能又は器官由来
組織の機能を果たし、約1000マイクロリットル未満の容量であり、投与可能な形態である
か、又は注入可能な形態であり、かつここで、前記少なくとも1つの器官の機能又は器官
由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク
質、成長因子、サイトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である、前記FPU。
の栄養分及び/又は酸素の拡散を促進する、実施態様1記載のFPU。
。
4記載のFPU。
は15記載のFPU。
は15記載のFPU。
タレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリビニルアセ
テート、又はポリビニルクロライドである、実施態様16又は17記載のFPU。
シ)-p-キシレン)(ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-無水物) (PLAA)、n-イソプロピルアクリ
ルアミド、アクリルアミド、ペンタエリスリトールジアクリレート、ポリメチルアクリレ
ート、カルボキシメチルセルロース、又はポリ(乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)である、
実施態様16又は17記載のFPU。
。
0のいずれか1つ記載のFPU。
1~20のいずれか1つ記載のFPU。
てもいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲン
を含む胎盤細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMが5重量%未満のフィブロネクチン
又は5重量%未満のラミニン;25重量%~92重量%のI型コラーゲン;2%~50%のIII型コ
ラーゲン;2重量%~50重量%のIV型コラーゲン;及び/又は40重量%未満のエラスチンを
含む、実施態様1~20のいずれか1つ記載のFPU。
I型テロペプチド胎盤コラーゲンであり、ここで前記コラーゲンは化学的に修飾されても
、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物が1重量%未満のフィブロネクチン
;1重量%未満のラミニン;74重量%~92重量%のI型コラーゲン;4重量%~6重量%のII
I型コラーゲン;2重量%~15重量%のIV型コラーゲン;及び/又は12重量%未満のエラス
チンを含む、実施態様13記載のFPU。
スの形を有する実施態様1~24のいずれか1つ記載のFPU。
含む、実施態様1~25のいずれか1つ記載のFPU。
い空隙を含む、実施態様1~25のいずれか1つ記載のFPU。
のFPU。
施態様1~28のいずれか1つ記載のFPU。
つ記載のFPU。
実施態様30記載のFPU。
様1~29のいずれか1つ記載のFPU。
U。
、間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系間質細胞、組織プラスチック接
着性胎盤幹細胞 (PDAC)、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、羊膜由来接着性細胞(AMDAC)、骨形成
性の胎盤接着性細胞(OPAC)、脂肪幹細胞、角膜縁幹細胞、歯髄幹細胞、筋芽細胞、内皮前
駆細胞、神経幹細胞、脱落歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞、真皮幹細胞、単為生殖由来幹細胞
、初期化された幹細胞、羊膜由来接着性細胞、又はサイドポピュレーション幹細胞である
、実施態様1~29のいずれか1つ記載のFPU。
FPU。
を含む、実施態様1~29のいずれか1つ記載のFPU。
、実施態様41記載のFPU。
様42記載のFPU。
いて、免疫応答を抑制する、実施態様41~43のいずれか1つ記載のFPU。
態様32記載のFPU。
、線維芽細胞、骨細胞、軟骨細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、肝細胞、膵臓細胞
、又は間質細胞を含む、実施態様34記載のFPU。
細胞、乳腺細胞、涙腺細胞、耳道腺細胞、エクリン汗腺暗調細胞、エクリン汗腺明調細胞
、アポクリン汗腺細胞、モル腺細胞、脂腺細胞、ボウマン腺細胞、ブルンネル腺細胞、精
嚢細胞、前立腺細胞、尿道球腺細胞、バルトリン腺細胞、リトレ腺細胞、子宮内膜細胞、
単離された杯細胞、胃表層粘液細胞、胃腺酵素原細胞、胃腺酸分泌細胞、膵腺房細胞、パ
ネート細胞、II型肺胞上皮細胞、クララ細胞、成長ホルモン産生細胞、乳腺刺激ホルモン
産生細胞、甲状腺刺激ホルモン産生細胞、性腺刺激ホルモン産生細胞、副腎皮質刺激ホル
モン産生細胞、下垂体中葉由来の細胞、巨大細胞神経分泌細胞、腸管細胞、気道細胞、甲
状腺上皮細胞、傍濾胞細胞、副甲状腺細胞、副甲状腺主細胞、好酸性細胞、副腎細胞、ク
ロム親和性細胞、ライディッヒ細胞、内卵胞膜細胞、黄体細胞、顆粒膜黄体細胞、莢膜黄
体様細胞、傍糸球体細胞、緻密斑細胞、極周囲細胞、メサンギウム細胞、血管及びリンパ
管内皮有孔細胞、血管及びリンパ管内皮連続型細胞、血管及びリンパ管内皮脾細胞、滑膜
細胞、漿膜細胞(腹膜の、胸膜の、及び心膜腔の内壁)、扁平上皮細胞、円柱細胞、暗調
細胞、前庭膜細胞(耳の内リンパ腔内壁)、血管条基底細胞、血管条周辺細胞(耳の内リ
ンパ腔内壁)、クラウディウス細胞、ベッチェル細胞、脈絡叢細胞、軟膜クモ膜扁平上皮
細胞、色素毛様体上皮細胞、非色素毛様体上皮細胞、角膜内皮細胞、栓細胞、気道線毛細
胞、卵管線毛細胞、子宮内膜線毛細胞、精巣網線毛細胞、精巣輸出管線毛細胞、線毛性上
衣細胞、表皮角化細胞、表皮基底細胞、手指爪及び足指爪の角化細胞、爪床基底細胞、毛
幹の毛髄質細胞、毛幹の毛皮質細胞、毛幹の毛小皮細胞、毛根の毛小皮鞘細胞、毛根ハッ
クスレー層の鞘細胞、毛根ヘンレ層の鞘細胞、外毛根鞘細胞、毛母細胞、重層扁平上皮の
表面上皮細胞、上皮基底細胞、泌尿器上皮細胞、耳のコルチ器官の内有毛細胞、耳のコル
チ器官の外有毛細胞、嗅上皮基底細胞、冷感受性一次感覚ニューロン、熱感受性一次感覚
ニューロン、表皮のメルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、痛み感受性一次感覚ニューロ
ン、光受容体桿体細胞、光受容体青色感受性錐体細胞、光受容体緑色感受性錐体細胞、光
受容体赤色感受性錐体細胞、固有受容性一次感覚ニューロン、触覚感受性一次感覚ニュー
ロン、I型頸動脈小体細胞、II型頸動脈小体細胞(血液pHセンサ)、内耳前庭器官のI型有
毛細胞(加速度及び重力)、内耳前庭器官のII型有毛細胞、I型味蕾細胞、コリン作動性
神経細胞、アドレナリン作動性神経細胞、ペプチド作動性神経細胞、コルチ器官の内柱細
胞、コルチ器官の外柱細胞、コルチ器官の内指骨細胞、コルチ器官の外指骨細胞、コルチ
器官の境界細胞、コルチ器官のヘンゼン細胞、前庭器支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支
持細胞、シュワン細胞、サテライト細胞、腸内グリア細胞、星状細胞、ニューロン、希突
起膠細胞、紡錘形ニューロン、前水晶体上皮細胞、クリスタリン含有水晶体線維細胞、肝
細胞、脂肪細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞、腎臓糸球体壁細胞、腎臓
糸球体有足細胞、腎臓近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の細胞、腎臓遠位尿
細管細胞、腎臓集合管細胞、I型肺胞上皮細胞、膵管細胞、非線条導管細胞、導管細胞、
腸管刷子縁細胞、外分泌腺線条導管細胞、胆嚢上皮細胞、精巣輸出管非線毛細胞、精巣上
体主細胞、精巣上体基底細胞、エナメル芽細胞上皮細胞、半月面上皮細胞、コルチ器官歯
間上皮細胞、疎性結合組織線維芽細胞、角膜実質細胞、腱線維芽細胞、骨髄網状組織線維
芽細胞、非上皮性線維芽細胞、周細胞、髄核細胞、セメント芽細胞/セメント細胞、象牙
芽細胞、オドントサイト、ヒアリン軟骨細胞、線維軟骨細胞、弾性軟骨細胞、骨芽細胞、
骨細胞、破骨細胞、骨前駆細胞、硝子体細胞、星細胞(耳)、肝星細胞(伊東細胞)、膵
星細胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細胞、筋紡錘の核袋細胞、筋紡錘
の核鎖細胞、サテライト細胞、固有心筋細胞、結節性心筋細胞、プルキンエ線維細胞、平
滑筋細胞、虹彩の筋上皮細胞、外分泌腺の筋上皮細胞、網状赤血球、巨核球、単球、結合
組織マクロファージ、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞、小膠細胞、好中球、好酸球、
好塩基球、マスト細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、細胞傷害性T細胞、ナチュ
ラルキラーT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、メラニン形成細胞、網膜色素上皮細胞
、卵原細胞/卵母細胞、精子細胞、精母細胞、精原細胞、精子、卵胞細胞、セルトリ細胞
、胸腺上皮細胞、及び/又は間質性腎臓細胞を含む、実施態様34記載のFPU。
れか1つ記載のFPU。
様1~48のいずれか1つ記載のFPU。
パク質若しくはポリペプチドを産生し、又は遺伝子操作されて該細胞により天然に産生さ
れる量よりも多くの量のタンパク質又はポリペプチドを産生し、前記細胞組成物が分化細
胞を含む、実施態様1~48のいずれか1つ記載のFPU。
むペプチドである、実施態様51記載のFPU。
骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、上皮細胞増殖因子(EGF)、エリスロ
ポエチン(Epo)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GNDF)、顆粒球
コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、増殖分化
因子(GDF-9)、肝細胞増殖因子(HGF)、肝細胞癌由来増殖因子(HDGF)、インスリン様増殖因
子(IGF)、遊走刺激因子、ミオスタチン(GDF-8)、骨髄単球性増殖因子(MGF)、神経成長因
子(NGF)、胎盤増殖因子(PlGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、トロンボポエチン(Tpo)、ト
ランスフォーミング増殖因子α(TGF-α)、TGF-β、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、血管内皮増
殖因子(VEGF)、又はWntタンパク質である、実施態様52記載のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記サイトカインを産生する、
実施態様52又は53記載のFPU。
、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遊走刺激因子、GDF-8、MGF、NGF、PlG
F、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、又はWntタンパク質に対する可溶性受容
体である、実施態様51記載のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記可溶性受容体を産生する、
実施態様55記載のFPU。
、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL
-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-
12 40 kDa βサブユニット、IL-12α及びβの両サブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL
-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソ
フォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サ
ブユニット、IL-23 p19サブユニット及びIL-23 p40サブユニットを合わせて、IL-24、IL-
25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-27B及びIL-27-p28を合わせて、IL-28A、IL-28B、IL-
29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γである、
実施態様42記載のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記インターロイキンを産生す
る、実施態様57又は58記載のFPU。
-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL
-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa β
サブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E
、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-2
2、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL
-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36
α、IL-36β、IL-36γに対する可溶性受容体である、実施態様51記載のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記可溶性受容体を産生する、
実施態様60記載のFPU。
N-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vである、
実施態様62記載のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記インターフェロンを産生す
る、実施態様62又は63記載のFPU。
FN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-
vに対する可溶性受容体である、実施態様51記載のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記可溶性受容体を産生する、
実施態様65記載のFPU。
のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記インスリンを産生する、実
施態様55記載のFPU。
モン転換酵素2、又はカルボキシペプチダーゼEの1以上を産生する、実施態様67又は68記
載のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記レプチンを産生する、実施
態様71記載のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記可溶性受容体を産生する、
実施態様73記載のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMの前記可溶性受容体を産生する、
実施態様75記載のFPU。
のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMのL-DOPAを産生する、実施態様77
記載のFPU。
する、実施態様77又は78記載のFPU。
たるインビトロ培養において、少なくとも1.0~10 μMのドーパミンを産生する、実施態
様79記載のFPU。
U。
、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、アンジオテンシン(AGT)、アンジオテンシノーゲン(AGT)
、抗利尿ホルモン(ADH)、バソプレッシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、カルシ
トニン(CT)、コレシストキニン(CCK)、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)、エリス
ロポエチン(Epo)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、テストステロン、エストロゲン、ガストリン
(GRP)、グレリン、グルカゴン(GCG)、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)、成長ホルモ
ン(GH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(hCG)、ヒト胎
盤性ラクトゲン(HPL)、インヒビン、黄体形成ホルモン(LH)、メラニン細胞刺激ホルモン(
MSH)、オレキシン、オキシトシン(OXT)、副甲状腺ホルモン(PTH)、プロラクチン(PRL)、
リラキシン(RLN)、セクレチン(SCT)、ソマトスタチン(SRIF)、トロンボポエチン(Tpo)、
甲状腺刺激ホルモン(Tsh)、及び/又は甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)である、実
施態様81記載のFPU。
様51記載のFPU。
いるか、又は機能不全を来しているタンパク質である、実施態様51記載のFPU。
が低密度リポタンパク質受容体(LDLR)であり;
前記遺伝子病が多発性嚢胞腎疾患であり、かつ前記タンパク質がポリシスチン-1(PKD1)
、PKD-2又はPKD3であり;
前記遺伝子病がフェニルケトン尿症であり、かつ前記タンパク質がフェニルアラニンヒ
ドロキシラーゼである、実施態様84記載のFPU。
ずれか1つ記載のFPU。
プロキセン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ステロイド、抗T細胞受容体抗体、
抗IL-2受容体抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ(ZENAPAX(登録商標))、抗T細胞受容体
抗体(例えば、ムロモナブ-CD3)、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロスポリン
、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、カルシニューリン阻害剤等
である、実施態様86記載のFPU。
~87のいずれか1つ記載のFPU。
1~87のいずれか1つ記載のFPU。
す、実施態様1~87のいずれか1つ記載のFPU。
は92のいずれか1つ記載のFPU。
U。
。
胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/
又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞の2以上を含む、実施態様91~98のいずれか1つ記載
のFPU。
生する、実施態様91~99のいずれか1つ記載のFPU。
産生する、実施態様91~99のいずれか1つ記載のFPU。
産生する、実施態様91~99のいずれか1つ記載のFPU。
(ACTH)を産生する、実施態様91~99のいずれか1つ記載のFPU。
モン(MSH)を産生する、実施態様91~99のいずれか1つ記載のFPU。
SH)を産生する、実施態様91~99のいずれか1つ記載のFPU。
)を産生する、実施態様91~99のいずれか1つ記載のFPU。
を産生する、実施態様91~99のいずれか1つ記載のFPU。
産生する細胞を含む、実施態様1~29又は91~108のいずれか1つ記載のFPU。
び/又はLHの1以上を産生する、実施態様108記載のFPU。
記載のFPU。
、実施態様110~112のいずれか1つ記載のFPU。
態様110~112のいずれか1つ記載のFPU。
態様1~29又は110~112のいずれか1つ記載のFPU。
細胞を含む、実施態様115記載のFPU。
のFPU。
。
上を含む、実施態様120~122のいずれか1つ記載のFPU。
施態様120~125のいずれか1つ記載のFPU。
する、実施態様120~125のいずれか1つ記載のFPU。
つ記載のFPU。
~19又は120~128のいずれか1つ記載のFPU。
を含む、実施態様129記載のFPU。
132記載のFPU。
する、実施態様131~134のいずれか1つ記載のFPU。
載のFPU。
。
実施態様131~142のいずれか1つ記載のFPU。
チコステロンを産生する、実施態様131~142のいずれか1つ記載のFPU。
る、実施態様131~142のいずれか1つ記載のFPU。
つ記載のFPU。
31~142のいずれか1つ記載のFPU。
つ記載のFPU。
れか1つ記載のFPU。
~142のいずれか1つ記載のFPU。
ール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノ
ステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を含む、実施
態様1~29又は131~150のいずれか1つ記載のFPU。
テロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネ
フリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する
細胞を含む、実施態様151記載のFPU。
ロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(
クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ);
凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA
; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンの1以上を産生する、実
施態様153記載のFPU。
可能な量のグルコースを産生する、実施態様153記載のFPU。
生する、実施態様153記載のFPU。
第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子);
凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血
漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV
因子)、タンパク質S、アンチトロンビン、IGF-1又はトロンボポエチンの1以上を産生する
細胞を含む、実施態様1~29又は153のいずれか1つ記載のFPU。
載のFPU。
、実施態様159記載のFPU。
れる、実施態様160記載のFPU。
状に配置され、その結果各々の脈管が遠位端及び近位端を有することとなる、実施態様16
0又は161記載のFPU。
施態様162記載のFPU。
胞の2以上を含む、実施態様1~29又は164~168のいずれか1つ記載のFPU。
ずれか1つ記載のFPU。
ずれか1つ記載のFPU。
れか1つ記載のFPU。
施態様1~19又は164~169のいずれか1つ記載のFPU。
産生する、実施態様173記載のFPU。
のいずれか1つ記載のFPU。
れか1つ記載のFPU。
69のいずれか1つ記載のFPU。
膵臓ポリペプチド、及び/又はグレリンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様1~19又
は164~177のいずれか1つ記載のFPU。
クス(ECM)及び少なくとも1つの細胞型を合わせて前記FPUが少なくとも1つの器官の機能
又は器官由来組織の機能を果たすようにすることを含み、ここで前記FPUが約1000マイク
ロリットル未満の容量であり、かつ前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の
機能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、サイト
カイン、インターロイキン、又は低分子の産生である、前記方法。
方法。
法。
。
。
記載の方法。
載の方法。
法。
を提供することを含み、ここで、前記導管が前記細胞のための栄養分及び/又は酸素の拡
散を促進する、実施態様179記載の方法。
む、実施態様179~191のいずれか1つ記載の方法。
2記載の方法。
又は193記載の方法。
又は193記載の方法。
フタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリビニルア
セテート、又はポリビニルクロライドである、実施態様194又は195記載の方法。
シ)-p-キシレン)(ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-無水物) (PLAA)、n-イソプロピルアクリ
ルアミド、アクリルアミド、ペンタエリスリトールジアクリレート、ポリメチルアクリレ
ート、カルボキシメチルセルロース、又はポリ(乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)である、
実施態様194又は195記載の方法。
方法。
~198のいずれか1つ記載の方法。
様179~198のいずれか1つ記載の方法。
してもいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲ
ンを含む胎盤細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMが5重量%未満のフィブロネクチ
ン又は5重量%未満のラミニン;25重量%~92重量%のI型コラーゲン;2%~50%のIII型
コラーゲン;2重量%~50重量%のIV型コラーゲン;及び/又は40重量%未満のエラスチン
を含む、実施態様179~198のいずれか1つ記載の方法。
たI型テロペプチド胎盤コラーゲンであり、ここで前記コラーゲンは化学的に修飾されて
も、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物が1重量%未満のフィブロネクチ
ン;1重量%未満のラミニン;74重量%~92重量%のI型コラーゲン;4重量%~6重量%の
III型コラーゲン;2重量%~15重量%のIV型コラーゲン;及び/又は12重量%未満のエラ
スチンを含む、実施態様201記載の方法。
、又はトーラスの形を有する、実施態様179~202のいずれか1つ記載の方法。
さの空隙を含む、実施態様179~202のいずれか1つ記載の方法。
さをもたない空隙を含む、実施態様179~202のいずれか1つ記載の方法。
記載の方法。
実施態様179~202のいずれか1つ記載の方法。
り実施される、実施態様179~207のいずれか1つ記載の方法。
記載の方法。
よって覆われる、実施態様179~209のいずれか1つ記載の方法。
って覆われる、実施態様179~209のいずれか1つ記載の方法。
体中に滴下することにより球を形成し;前記球において該ECMを硬化させ;かつ前記球を
収集することにより実施される、実施態様179~209のいずれか1つ記載の方法。
12のいずれか1つ記載の方法。
~212のいずれか1つ記載の方法。
を含む、実施態様179~212のいずれか1つ記載の方法。
態様179~212のいずれか1つ記載の方法。
実施態様179~212のいずれか1つ記載の方法。
む、実施態様179~212のいずれか1つ記載の方法。
、実施態様179~212のいずれか1つ記載の方法。
実施態様179~212のいずれか1つ記載の方法。
胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/
又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞の2以上を含む、実施態様213~220のいずれか1つ記
載の方法。
いずれか1つ記載の方法。
る、実施態様222記載の方法。
下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は
下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞のいずれかが、前記結合の間前記脈管に沿って配置され
る、実施態様223記載の方法。
産生する、実施態様213~224のいずれか1つ記載の方法。
を産生する、実施態様213~224のいずれか1つ記載の方法。
を産生する、実施態様213~224のいずれか1つ記載の方法。
ン(ACTH)を産生する、実施態様213~224のいずれか1つ記載の方法。
ルモン(MSH)を産生する、実施態様213~224のいずれか1つ記載の方法。
(TSH)を産生する、実施態様213~224のいずれか1つ記載の方法。
SH)を産生する、実施態様213~224のいずれか1つ記載の方法。
H)を産生する、実施態様213~224のいずれか1つ記載の方法。
産生する細胞を含む、実施態様213~224のいずれか1つ記載の方法。
又はLHの1以上を産生する細胞を含む、実施態様233記載の方法。
~212のいずれか1つ記載の方法。
ずれか1つ記載の方法。
を含む、実施態様179~212のいずれか1つ記載の方法。
)を産生する、実施態様235~237のいずれか1つ記載の方法。
する、実施態様235~237のいずれか1つ記載の方法。
む、実施態様235~237のいずれか1つ記載の方法。
産生する細胞を含む、実施態様240記載の方法。
様213~241のいずれか1つ記載の方法。
脈管を産生する、実施態様242記載の方法。
ットワークを産生する、実施態様243記載の方法。
12のいずれか1つ記載の方法。
~212のいずれか1つ記載の方法。
様179~212のいずれか1つ記載の方法。
びチログロブリン産生細胞の2以上を含む、実施態様245~247のいずれか1つ記載の方法。
5~247のいずれか1つ記載の方法。
脈管を形成する、実施態様249記載の方法。
生する、実施態様245~252のいずれか1つ記載の方法。
(T3)を産生する、実施態様245~252のいずれか1つ記載の方法。
いずれか1つ記載の方法。
細胞を含む、実施態様179~212又は245~252のいずれか1つ記載の方法。
の1以上を産生する細胞を含む、実施態様256記載の方法。
れか1つ記載の方法。
つ記載の方法。
様258又は259記載の方法。
1つ記載の方法。
脈管を形成する、実施態様261記載の方法。
)を産生する、実施態様258~263のいずれか1つ記載の方法。
いずれか1つ記載の方法。
、実施態様265記載の方法。
れか1つ記載の方法。
か1つ記載の方法。
か1つ記載の方法。
いずれか1つ記載の方法。
1つ記載の方法。
脈管を形成する、実施態様271記載の方法。
生する、実施態様267~272のいずれか1つ記載の方法。
キシコルチコステロンを産生する、実施態様267~272のいずれか1つ記載の方法。前記FPU
がインビトロ培養において、測定可能な量のフルドロコルチゾンを産生する、実施態様26
7~272記載のいずれか1つ記載の方法。
いずれか1つ記載の方法。
実施態様267~272のいずれか1つ記載の方法。
いずれか1つ記載の方法。
72のいずれか1つ記載の方法。
施態様267~272のいずれか1つ記載の方法。
ステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピ
ネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生す
る細胞を含む、実施態様179~212又は267~279のいずれか1つ記載の方法。
デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コ
ルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロ
ンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様281記載のFPU。
1つ記載の方法。
脈管を形成する、実施態様283記載の方法。
載の方法。
子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固
第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビ
ナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロ
ンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンの1以上を産生
する、実施態様285記載の方法。
する検出可能な量のグルコースを産生する、実施態様285記載の方法。
エチンを産生する、実施態様285記載の方法。
ロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因
子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ
); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビン
IIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S、アンチトロンビン、IGF-1又はトロンボポエチ
ンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様179~212又は286~289のいずれか1つ記載の方
法。
又は286~290のいずれか1つ記載の方法。
する、実施態様291記載の方法。
れる、実施態様292記載の方法。
状に配置され、その結果各々の脈管が遠位端及び近位端を有することとなる、実施態様29
2又は293記載の方法。
を含む、実施態様294記載の方法。
つ記載の方法。
つ記載の方法。
載の方法。
載の方法。
載の方法。
は膵臓ε細胞の2以上を含む、実施態様179~212又は297~300のいずれか1つ記載の方法。
296~301のいずれか1つ記載の方法。
296~301のいずれか1つ記載の方法。
6~301のいずれか1つ記載の方法。
する、実施態様179~212又は296~301のいずれか1つ記載の方法。
産生する、実施態様305記載の方法。
又は296~301のいずれか1つ記載の方法。
6~301のいずれか1つ記載の方法。
12又は296~301のいずれか1つ記載の方法。
タチン、膵臓ポリペプチド、及び/又はグレリンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様
179~212又は296~301のいずれか1つ記載の方法。
個体に実施態様100、108又は109のいずれか1つ記載の複数の機能性生理学ユニット(FPU
)を投与することを含む、前記方法。
に実施態様101、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記
方法。
に実施態様102、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記
方法。
減少症、精子無力症、精嚢の機能低下、又は低アンドロゲン症の1以上を有する、実施態
様313記載の方法。
、前記個体に実施態様103、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを
含む、前記方法。
て、前記個体に実施態様104、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与すること
を含む、前記方法。
記個体に実施態様105、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む
、前記方法。
載の方法。
個体に実施態様106、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、
前記方法。
、実施態様321記載の方法。
個体に実施態様107、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、
前記方法。
それらの徴候を表す、実施態様323記載の方法。
体に実施態様113、115又は116のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前
記方法。
施態様113、115又は116のいずれか1つ記載のFPUを投与することを含む、前記方法。
実施態様126、129又は130のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方
法。
顔貌を有するか、又はそれらの徴候を表す、実施態様328記載の方法。
記個体に実施態様127、129又は130のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む
、前記方法。
載の方法。
施態様127、129又は130のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法
。
施態様333記載の方法。
個体に実施態様135~137のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法
。
実施態様143、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方
法。
ン症、又は低レニン血症性低アルドステロン症を有する、実施態様336記載の方法。
方法であって、前記個体に実施態様144、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投
与することを含む、前記方法。
体に実施態様145、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前
記方法。
施態様146、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法
。
様341記載の方法。
って、前記個体に実施態様147、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与するこ
とを含む、前記方法。
施態様148、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法
。
に実施態様149、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記
方法。
て、前記個体に実施態様150、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与すること
を含む、前記方法。
54又は158記載のFPUを投与することを含み、ここで前記化合物が凝固第I因子(フィブリノ
ーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロ
コンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウア
ー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパ
ク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチト
ロンビンである、前記方法。
6記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
に実施態様156記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
態様170又は178記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
態様171、173、174又は178のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方
法。
様172~174又は178のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
様176又は178記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
に実施態様177又は178記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
本明細書で開示された組成物及び方法は本明細書に記載された具体的な実施態様によっ
て範囲を限定されるものではない。実際、記載された組成物及び方法に加え、組成物及び
方法に対する種々の改変は、先の記載から当業者には明らかとなるであろう。そのような
改変は、添付する特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
体が参照により組み込まれている。
Claims (25)
- 機能性生理学ユニット(FPU)であって、単離細胞外マトリックス(ECM)及び少なくと
も1つの細胞型を接触形態で含み、少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を
果たし、約1000マイクロリットル未満の容量であり、投与可能な形態であるか、又は注入
可能な形態であり、かつここで、前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機
能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、成長因子
、サイトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である、前記FPU。 - 約1マイクロリットル未満の容量である、請求項1記載のFPU。
- 約100ピコリットル未満の容量である、請求項1記載のFPU。
- 約10ピコリットル未満の容量である、請求項1記載のFPU。
- 約105細胞以下を含む、請求項1記載のFPU。
- 約104細胞以下を含む、請求項1記載のFPU。
- 合成マトリックスをさらに含む、請求項1記載のFPU。
- 前記ECMが胎盤に由来し、約35~55%のコラーゲン及び約10~30%のエラスチンを含む、
請求項1記載のFPU。 - 前記少なくとも1つの細胞型がナチュラルキラー(NK)細胞を含む、請求項1記載のFPU
。 - 前記NK細胞がCD56+CD16-の胎盤中間ナチュラルキラー(PiNK)細胞を含む、請求項9記
載のFPU。 - 前記FPUが幹細胞又は前駆細胞を含む、請求項1記載のFPU。
- 前記幹細胞又は前駆細胞が、胚性幹細胞、胚性生殖細胞、人工多能性幹細胞、間葉系幹
細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系間質細胞、組織プラスチック接着性胎盤幹
細胞(PDAC)、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、羊膜由来接着性細胞(AMDAC)、骨形成性の胎盤接
着性細胞(OPAC)、脂肪幹細胞、角膜縁幹細胞、歯髄幹細胞、筋芽細胞、内皮前駆細胞、神
経幹細胞、脱落歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞、真皮幹細胞、単為生殖由来幹細胞、初期化さ
れた幹細胞、羊膜由来接着性細胞、又はサイドポピュレーション幹細胞である、請求項11
記載のFPU。 - 前記FPUが造血幹細胞又は造血前駆細胞を含む、請求項1記載のFPU。
- 組織培養プラスチック接着CD34-、CD10+、CD105+、及びCD200+胎盤幹細胞を含む、請求
項1記載のFPU。 - 分化細胞を含む、請求項1~14のいずれか1項記載のFPU。
- 前記分化細胞が内皮細胞、上皮細胞、真皮細胞、内胚葉細胞、中胚葉細胞、線維芽細胞
、骨細胞、軟骨細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、肝細胞、膵臓細胞、又は間質細
胞を含む、請求項15記載のFPU。 - 前記分化細胞が、唾液腺粘液性細胞、唾液腺漿液性細胞、フォンエブネル腺細胞、乳腺
細胞、涙腺細胞、耳道腺細胞、エクリン汗腺暗調細胞、エクリン汗腺明調細胞、アポクリ
ン汗腺細胞、モル腺細胞、脂腺細胞、ボウマン腺細胞、ブルンネル腺細胞、精嚢細胞、前
立腺細胞、尿道球腺細胞、バルトリン腺細胞、リトレ腺細胞、子宮内膜細胞、単離された
杯細胞、胃表層粘液細胞、胃腺酵素原細胞、胃腺酸分泌細胞、膵腺房細胞、パネート細胞
、II型肺胞上皮細胞、クララ細胞、成長ホルモン産生細胞、乳腺刺激ホルモン産生細胞、
甲状腺刺激ホルモン産生細胞、性腺刺激ホルモン産生細胞、副腎皮質刺激ホルモン産生細
胞、下垂体中葉由来の細胞、巨大細胞神経分泌細胞、腸管細胞、気道細胞、甲状腺上皮細
胞、傍濾胞細胞、副甲状腺細胞、副甲状腺主細胞、好酸性細胞、副腎細胞、クロム親和性
細胞、ライディッヒ細胞、内卵胞膜細胞、黄体細胞、顆粒膜黄体細胞、莢膜黄体様細胞、
傍糸球体細胞、緻密斑細胞、極周囲細胞、メサンギウム細胞、血管及びリンパ管内皮有孔
細胞、血管及びリンパ管内皮連続型細胞、血管及びリンパ管内皮脾細胞、滑膜細胞、漿膜
細胞(腹膜の、胸膜の、及び心膜腔の内壁)、扁平上皮細胞、円柱細胞、暗調細胞、前庭
膜細胞(耳の内リンパ腔内壁)、血管条基底細胞、血管条周辺細胞(耳の内リンパ腔内壁
)、クラウディウス細胞、ベッチェル細胞、脈絡叢細胞、軟膜クモ膜扁平上皮細胞、色素
毛様体上皮細胞、非色素毛様体上皮細胞、角膜内皮細胞、栓細胞、気道線毛細胞、卵管線
毛細胞、子宮内膜線毛細胞、精巣網線毛細胞、精巣輸出管線毛細胞、線毛性上衣細胞、表
皮角化細胞、表皮基底細胞、手指爪及び足指爪の角化細胞、爪床基底細胞、毛幹の毛髄質
細胞、毛幹の毛皮質細胞、毛幹の毛小皮細胞、毛根の毛小皮鞘細胞、毛根ハックスレー層
の鞘細胞、毛根ヘンレ層の鞘細胞、外毛根鞘細胞、毛母細胞、重層扁平上皮の表面上皮細
胞、上皮基底細胞、泌尿器上皮細胞、耳のコルチ器官の内有毛細胞、耳のコルチ器官の外
有毛細胞、嗅上皮基底細胞、冷感受性一次感覚ニューロン、熱感受性一次感覚ニューロン
、表皮のメルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、痛み感受性一次感覚ニューロン、光受容
体桿体細胞、光受容体青色感受性錐体細胞、光受容体緑色感受性錐体細胞、光受容体赤色
感受性錐体細胞、固有受容性一次感覚ニューロン、触覚感受性一次感覚ニューロン、I型
頸動脈小体細胞、II型頸動脈小体細胞(血液pHセンサ)、内耳前庭器官のI型有毛細胞(
加速度及び重力)、内耳前庭器官のII型有毛細胞、I型味蕾細胞、コリン作動性神経細胞
、アドレナリン作動性神経細胞、ペプチド作動性神経細胞、コルチ器官の内柱細胞、コル
チ器官の外柱細胞、コルチ器官の内指骨細胞、コルチ器官の外指骨細胞、コルチ器官の境
界細胞、コルチ器官のヘンゼン細胞、前庭器支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支持細胞、
シュワン細胞、サテライト細胞、腸内グリア細胞、星状細胞、ニューロン、希突起膠細胞
、紡錘形ニューロン、前水晶体上皮細胞、クリスタリン含有水晶体線維細胞、肝細胞、脂
肪細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞、腎臓糸球体壁細胞、腎臓糸球体有
足細胞、腎臓近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の細胞、腎臓遠位尿細管細胞
、腎臓集合管細胞、I型肺胞上皮細胞、膵管細胞、非線条導管細胞、導管細胞、腸管刷子
縁細胞、外分泌腺線条導管細胞、胆嚢上皮細胞、精巣輸出管非線毛細胞、精巣上体主細胞
、精巣上体基底細胞、エナメル芽細胞上皮細胞、半月面上皮細胞、コルチ器官歯間上皮細
胞、疎性結合組織線維芽細胞、角膜実質細胞、腱線維芽細胞、骨髄網状組織線維芽細胞、
非上皮性線維芽細胞、周細胞、髄核細胞、セメント芽細胞/セメント細胞、象牙芽細胞、
オドントサイト、ヒアリン軟骨細胞、線維軟骨細胞、弾性軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、
破骨細胞、骨前駆細胞、硝子体細胞、星細胞(耳)、肝星細胞(伊東細胞)、膵星細胞、
赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細胞、筋紡錘の核袋細胞、筋紡錘の核鎖細
胞、サテライト細胞、固有心筋細胞、結節性心筋細胞、プルキンエ線維細胞、平滑筋細胞
、虹彩の筋上皮細胞、外分泌腺の筋上皮細胞、網状赤血球、巨核球、単球、結合組織マク
ロファージ、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞、小膠細胞、好中球、好酸球、好塩基球
、マスト細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラ
ーT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、メラニン形成細胞、網膜色素上皮細胞、卵原細
胞/卵母細胞、精子細胞、精母細胞、精原細胞、精子、卵胞細胞、セルトリ細胞、胸腺上
皮細胞、及び/又は間質性腎臓細胞を含む、請求項15記載のFPU。 - 前記少なくとも1つの細胞型の細胞が、遺伝子操作されて該細胞によって天然には産生
されないタンパク質若しくはポリペプチドを産生し、又は遺伝子操作されて該細胞により
天然に産生される量よりも多くの量のタンパク質又はポリペプチドを産生し、前記細胞組
成物が分化細胞を含む、請求項1記載のFPU。 - 前記タンパク質又はポリペプチドが、アドレノメデュリン(AM)、アンジオポエチン(Ang
)、骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子 (BDNF)、上皮細胞増殖因子(EGF)、エリ
スロポエチン(Epo)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GNDF)、顆
粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、増殖
分化因子(GDF-9)、肝細胞増殖因子(HGF)、肝細胞癌由来増殖因子(HDGF)、インスリン様増
殖因子(IGF)、遊走刺激因子、ミオスタチン(GDF-8)、骨髄単球性増殖因子(MGF)、神経成
長因子(NGF)、胎盤増殖因子(PlGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、トロンボポエチン(Tpo)
、トランスフォーミング増殖因子α(TGF-α)、TGF-β、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、血管内
皮増殖因子(VEGF)、又はWntタンパク質である、請求項18記載のFPU。 - 前記タンパク質又はポリペプチドがAM、Ang、BMP、BDNF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF
、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遊走刺激因子、GDF-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo
、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、又はWntタンパク質に対する可溶性受容体である、請
求項18記載のFPU。 - 前記タンパク質又はポリペプチドがインターロイキン-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、
IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4
、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12
40 kDa βサブユニット、IL-12α及びβの両サブユニット 、IL-13、IL-14、IL-15、IL-
16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソ
フォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サ
ブユニット、IL-23 p19サブユニット及びIL-23 p40サブユニットを合わせて、IL-24、IL-
25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-27B及びIL-27-p28を合わせて、IL-28A、IL-28B、IL-
29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γである、
請求項18記載のFPU。 - 前記タンパク質又はポリペプチドがIL-1α、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4
、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL
-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット
、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイ
ソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19
サブユニット、IL-23 p40 サブユニット、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、I
L-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β
、IL-36γに対する可溶性受容体である、請求項18記載のFPU。 - 前記タンパク質又はポリペプチドがIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-
λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vである、請
求項18記載のFPU。 - 前記タンパク質又はポリペプチドがIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-
λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vに対する可
溶性受容体である、請求項18記載のFPU。 - 前記タンパク質又はポリペプチドがインスリン、プロインスリン、又はインスリン受容
体である、請求項18記載のFPU。
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