JP2022044689A - 凍結乾燥第ix因子製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
凍結乾燥前製剤であって、
(a)FIX凝固活性を有する第IX因子(FIX)ポリペプチド、
(b)緩衝薬、
(c)安定剤、
(d)充填剤、及び
(e)界面活性剤、
含み、
前記製剤が、約5mL未満、約4mL未満、または約3mL未満の充填容量を有し、(a)~(e)のそれぞれが、標準凍結乾燥前製剤と比較して、
(1)凍結乾燥時の前記FIXポリペプチドの安定性の改善、
(2)凍結乾燥時の再構成時間の低減、
(3)前記製剤を含む、栓への飛散の低減、
(4)凍結乾燥サイクル時間の低減、
(5)室温での前記凍結乾燥前製剤から調製される凍結乾燥体の貯蔵寿命の増加、または
(6)それらの任意の組み合わせ、
を可能にするのに十分なバイアル毎の量(mg/バイアル)であり、
前記標準製剤が、前記凍結乾燥前製剤と同じバイアル毎の量の(a)~(e)を含んで、5mLの充填容量を有する、前記凍結乾燥前製剤。
(項目2)
前記充填容量が、約4mL、約3.5mL、約3.0mL、約2.9mL、約2.8mL、約2.7mL、約2.65mL、約2.6mL、約2.5mL、約2.4mL、約2.3mL、約2.2mL、約2.1mL、または約2.0mLである、項目1に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目3)
前記充填容量が約2.65mLである、項目1または2に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目4)
前記低減した再構成時間が、未満1.5分、未満1分、未満50秒、未満40秒、未満30秒、未満20秒、または未満10秒である、項目1~3のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目5)
前記低減した再構成時間が、30秒未満である、項目1~4のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目6)
前記低減した凍結乾燥サイクル時間が、約4日以下、約3日以下、約2日以下、または約1日以下である、項目1~5のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目7)
前記緩衝薬が、L-ヒスチジンである、項目1~6のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目8)
前記安定剤が、スクロースである、項目1~7のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目9)
前記充填剤が、マンニトールである、項目1~8のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目10)
前記界面活性剤が、ポリソルベート20である、項目1~9のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目11)
前記製剤が、少なくとも100IU/バイアルの前記FIXポリペプチドを含む、項目1~10のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目12)
前記製剤が、約200IU/バイアル~約10,000IU/バイアルの前記FIXポリペプチドを含む、項目1~11のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目13)
前記FIXポリペプチドが、約220IU/バイアル、約250IU/バイアル、約300IU/バイアル、約400IU/バイアル、約500IU/バイアル、約600IU/バイアル、約700IU/バイアル、約800IU/バイアル、約900IU/バイアル、約1,000IU/バイアル、約1,100IU/バイアル、約1,200IU/バイアル、約1,300IU/バイアル、約1,400IU/バイアル、約1,500IU/バイアル、約2,000IU/バイアル、約2,500IU/バイアル、約3,000IU/バイアル、約4,000IU/バイアル、約5,000IU/バイアル、約5,500IU/バイアル、約6,000IU/バイアル、約6,500IU/バイアル、約7,000IU/バイアル、約7,500IU/バイアル、約8,000IU/バイアル、約8,500IU/バイアル、約9,000IU/バイアル、約9,500IU/バイアル、または約10,000IU/バイアルを含む、項目1~12のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目14)
前記緩衝薬が、約3mg/mLと約15mg/mLとの間の濃度(mg/mL)である、項目1~13のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目15)
前記緩衝薬が、約3.88mg/mLと約9.7mg/mLとの間の濃度(mg/mL)である、項目1~14のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目16)
前記緩衝薬が、約7.76mg/mLの濃度(mg/mL)である、項目1~15のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目17)
前記安定剤が、10mg/mLと約50mg/mLとの間の濃度(mg/mL)である、項目1~16のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目18)
前記安定剤が、約17.85mg/mLと約29.95mg/mLとの間の濃度(mg/mL)である、項目1~17のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目19)
前記安定剤が、約23.8mg/mLの濃度(mg/mL)である、項目1~18のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目20)
前記充填剤が、20mg/mLと約100mg/mLとの間の濃度(mg/mL)である、項目1~19のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目21)
前記充填剤が、35.7mg/mLと59.5mg/mLとの間の濃度(mg/mL)である、項目1~20のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目22)
前記充填剤が、47.6mg/mLの濃度(mg/mL)である、項目1~21のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目23)
前記界面活性剤が、0.01mg/mLと約5mg/mLとの間の濃度(mg/mL)である、項目1~22のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目24)
前記界面活性剤が、0.2mg/mLの濃度(mg/mL)である、項目23に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目25)
前記FIXポリペプチドが、約80IU/mLと約2,750IU/mLとの間の濃度(IU/mL)を有する、項目1~24のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目26)
凍結乾燥前製剤であって、
(a)約80~約2,750IU/mLのrFIXFc、
(b)約7.76mg/mLのL-ヒスチジン、
(c)約47.6mg/mLのマンニトール、
(d)約23.8mg/mLのスクロース、及び
(e)約0.2mg/mLのポリソルベート20、
含む前記凍結乾燥前製剤。
(項目27)
前記製剤が、約3mL、約2.9mL、約2.8mL、約2.7mL、約2.65mL、約2.6mL、約2.5mL、約2.4mL、約2.3mL、約2.2mL、約2.1mL、または約2.0mLのバイアル毎の充填容量を有する、項目26に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目28)
前記製剤が、約2.65mLのバイアル毎の充填容量を有する、項目27に記載の凍結乾燥前製剤。
(項目29)
項目1~28のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤から凍結乾燥される、凍結乾燥粉末。
(項目30)
1%未満の残留水分濃度を有する、項目29に記載の凍結乾燥粉末。
(項目31)
緩衝薬、安定剤、充填剤、界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目29または30に記載の凍結乾燥粉末。
(項目32)
前記緩衝薬が、L-ヒスチジンである、項目31に記載の凍結乾燥粉末。
(項目33)
前記安定剤が、スクロースである、項目31に記載の凍結乾燥粉末
(項目34)
前記界面活性剤が、ポリソルベート20である、項目31に記載の凍結乾燥粉末。
(項目35)
前記緩衝薬が、バイアル毎に約8mgと約39mgとの間の濃度である、項目31~34のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末。
(項目36)
前記緩衝薬が、バイアル毎に約20.6mgの濃度である、項目35に記載の凍結乾燥粉末。
(項目37)
前記安定剤が、バイアル毎に約27mgと約132mgとの間の濃度である、項目31~36のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末。
(項目38)
前記安定剤が、バイアル毎に約63.1mgの濃度である、項目37に記載の凍結乾燥粉末。
(項目39)
前記充填剤が、バイアル毎に約53mgとバイアル毎に約265mgとの間の濃度である、項目31~38のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末。
(項目40)
前記充填剤が、バイアル毎に約126.1mgの濃度である、項目39に記載の凍結乾燥粉末。
(項目41)
前記界面活性剤が、バイアル毎に約0.03mgと約13mgとの間の濃度である、項目31~40のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末。
(項目42)
前記界面活性剤が、バイアル毎に約0.53mgの濃度である、項目41に記載の凍結乾燥粉末。
(項目43)
凍結乾燥粉末であって、
(a)バイアル毎に約2mgとバイアル毎に約150mgとの間の量のFIXポリペプチド、
(b)バイアル毎に10mgとバイアル毎に約30mgとの間の量の緩衝薬、
(c)バイアル毎に70mg(mg vial)とバイアル毎に約200mgとの間の量の充填剤、
(d)バイアル毎に30mgとバイアル毎に100mgとの間の量の安定剤、及び
(e)バイアル毎に0.05mgとバイアル毎に約5mgとの間の量の界面活性剤、
を含む前記凍結乾燥粉末。
(項目44)
(a)バイアル毎に約2.2mgとバイアル毎に約125mgとの間の量の前記凍結乾燥FIXポリペプチド、
(b)バイアル毎に約12.5mgとバイアル毎に25mgとの間の量の前記緩衝薬、
(c)バイアル毎に約32.5mgとバイアル毎に80mgとの間の量の前記安定剤、
(d)バイアル毎に約75mgとバイアル毎に150mgとの間の量の前記充填剤、及び
(e)約0.1mg/mLと約2mg/mLとの間の量の前記界面活性剤、
含む、項目43に記載の凍結乾燥粉末。
(項目45)
(a)約2.2~約125mg/バイアルの前記FIXポリペプチド、
(b)約20.6mg/バイアルのL-ヒスチジン、
(c)約126.1mg/バイアルのマンニトール、
(d)約63.1mg/バイアルのスクロース、及び
(e)約0.53mg/バイアルのポリソルベート-20、
含む、項目44に記載の凍結乾燥粉末。
(項目46)
再構成緩衝液で再構成された、項目29~45のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末(lyophilate power)を含む再構成された製剤。
(項目47)
血友病Bを治療するために使用される、項目46に記載の再構成された製剤。
(項目48)
非経口投与に適する、項目46または47に記載の再構成製剤。
(項目49)
前記非経口投与が静脈内または皮下投与である、項目48に記載の再構成された製剤。(項目50)
(a)約0.9mg/mLと約50mg/mLとの間の濃度の前記FIXポリペプチド、
(b)1.5mg/mLと約7.5mg/mLとの間の濃度の前記緩衝薬、
(c)10mg/mLと約50mg/mLとの間の濃度の前記充填剤、
(d)バイアル毎に5mg/mLと25mg/mLとの間の濃度の前記安定剤、及び
(e)0.005mg/mLと約2.5mg/mLとの間の濃度の前記界面活性剤、
含む、項目47~49のいずれか1項に記載の再構成された製剤。
(項目51)
(a)約0.9mg/mLと約50mg/mLとの間の濃度の前記FIXポリペプチド、
(b)約3.88mg/mLの濃度の前記緩衝薬、
(c)約23.8mg/mLの濃度の前記充填剤、
(d)約11.9mg/mLの濃度の前記安定剤、
(e)約0.1mg/mLの濃度の前記界面活性剤、及び
(f)前記再構成緩衝液、
含む、項目50に記載の再構成された製剤。
(項目52)
(a)約80IU/mLと約2,750IU/mLとの間の濃度の前記FIXポリペプチド、
(b)約25mMの濃度の前記緩衝薬、
(c)約131mMの濃度の前記充填剤、
(d)約35mMの濃度の前記安定剤、
(e)0.01%(w/v)の濃度の前記界面活性剤、及び
(f)前記再構成緩衝液、
含む、項目49に記載の再構成された製剤。
(項目53)
項目1~28のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤、項目29~45のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末(lyophilate power)、または、項目46~52のいずれか1項に記載の再構成された製剤を含むバイアル。
(項目54)
前記FIXポリペプチドが、野生型FIXを含む、項目1~28のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤、項目29~45のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末(lyophilate power)、項目46~52のいずれか1項に記載の再構成された製剤、または項目53に記載のバイアル(the reconstituted formulation of 46 to 52, or the vial of 53)。
(項目55)
前記FIXポリペプチドが、野生型FIXに結合された異種部分をさらに含む、項目1~28のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤、項目29~45のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末(lyophilate power)、項目46~52のいずれか1項に記載の再構成された製剤、または項目53に記載のバイアル(the reconstituted formulation of 46 to 52, or the vial of 53)。
(項目56)
前記異種部分が、FIXの半減期を延長する部分である、項目1~28のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤、項目29~45のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末(lyophilate power)、項目46~52のいずれか1項に記載の再構成された製剤、または項目53に記載のバイアル(the reconstituted formulation of 46 to 52, or the vial of 53)。(項目57)
前記異種部分が、ポリペプチド若しくは非ポリペプチド部分を含む、項目1~28のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤、項目29~45のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末(lyophilate power)、項目46~52のいずれか1項に記載の再構成された製剤、または項目53に記載のバイアル(the reconstituted
formulation of 46 to 52, or the vial of
53)。
(項目58)
FIXの半減期を延長する前記部分が、FcRn結合パートナー若しくはFc領域を含む、項目1~28のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤、項目29~45のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末(lyophilate power)、項目46~52のいずれか1項に記載の再構成された製剤、または項目53に記載のバイアル(the
reconstituted formulation of 46 to 52, or the vial of 53)。
(項目59)
前記FIXポリペプチドが、配列番号2と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、若しくは100%同一である、項目1~28のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤、項目29~45のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末(lyophilate power)、項目46~52のいずれか1項に記載の再構成された製剤、または項目53に記載のバイアル(the reconstituted formulation of 46 to 52, or the vial
of 53)。
(項目60)
項目29~45のいずれか1項に記載の凍結乾燥粉末(lyophilate power)を含む第1の容器、及び前記第1の容器の前記凍結乾燥製剤と組み合わされた場合に、作製するのに十分な量の再構成緩衝液を含む第2の容器を含むキット。
(項目61)
血友病Bを治療するために使用される、項目60に記載のキット。
(項目62)
前記再構成緩衝液がNaClを含む、項目60または61に記載のキット。
(項目63)
FIXポリペプチドを必要とする血友病B患者に、FIXポリペプチドを投与する方法であって、項目46~52のいずれか1項に記載の(any one of 46 to
52)再構成された製剤を患者に投与することを含み、前記投与が、患者の出血エピソードの頻発若しくは重症化を防止するか、または低減させる、前記方法。
(項目64)
項目46~52のいずれか1項に記載の再構成された製剤を投与することにより、血友病Bの予防、治療、改善、または管理を必要とする患者において、血友病Bを予防、治療、改善、または管理する方法。
(項目65)
項目1~28のいずれか1項に記載の凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含む、FIXポリペプチドを含む凍結乾燥粉末を作製する方法。
(項目66)
(a)前記FIXポリペプチド及び水性溶媒を含む凍結乾燥前製剤を凍結させることを含む「凍結工程」、
(b)前記凍結された凍結乾燥前製剤から前記水性溶媒を除去するのに有効な量だけ、前記凍結された凍結乾燥前製剤の圧力を低減させることを含む「真空工程」、ならびに
(c)前記崩壊温度を超えて、前記凍結された凍結乾燥前製剤の温度を増加させて、それにより凍結乾燥粉末を作製することを含む単一の「乾燥工程」、
を含む、FIXポリペプチドを凍結乾燥させる方法。
(項目67)
前記崩壊温度が約-1.5℃である、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記凍結乾燥前製剤が、前記凍結工程中に、約-65~約-40℃の凍結温度で凍結される、項目66または67に記載の方法。
(項目69)
前記凍結乾燥前製剤が、前記凍結工程中に、約-55℃の凍結温度で凍結される、項目66~68のいずれか1項に記載の方法。
(項目70)
前記凍結温度が、前記凍結工程中に、約5℃から約-55℃に低下する、項目66~69のいずれか1項に記載の方法。
(項目71)
前記凍結温度が、前記凍結工程中に、約30分から約5時間まで保持される、項目66~70のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
前記凍結温度が、前記凍結工程中に、約2時間保持される、項目66~71のいずれか1項に記載の方法。
(項目73)
工程(a)の前記凍結された凍結乾燥前製剤が、前記「真空工程」(b)の前に、「アニーリング工程」(a′)にさらにかけられる、項目66~72のいずれか1項に記載の方法。
(項目74)
工程(a)の前記凍結された凍結乾燥前製剤の温度が、前記アニーリング工程中に、約-15℃~-約2℃のアニーリング温度に上昇する、項目73に記載の方法。
(項目75)
工程(a)の前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度が、前記アニーリング工程中に、約-6℃のアニーリング温度まで上昇する、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記アニーリング温度が、前記アニーリング工程中に、約30分間~約5時間保持される、項目73~75のいずれか1項に記載の方法。
(項目77)
前記アニーリング温度が、前記アニーリング工程中に、約3時間保持される、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度が、前記アニーリング工程中に、前記アニーリング温度から約-65℃から約-40℃の温度まで低下する、項目73~77のいずれか1項に記載の方法。
(項目79)
前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度が、前記アニーリング工程中に、前記アニーリング温度から-55℃の温度まで低下する、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記「真空工程」が、前記凍結された凍結乾燥前製剤を、約0.05と約1mbarとの間の真空にかけることを含む、項目66~79のいずれか1項に記載の方法。
(項目81)
前記「真空工程」の前記真空が、約0.33mbarである、項目80に記載の方法。(項目82)
前記真空が、約2時間、前記「真空工程」において保持される、項目66~81のいずれか1項に記載の方法。
(項目83)
前記「乾燥工程」が、前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度を、約-55℃から約40℃の乾燥温度に上昇させることを含む、項目66~82のいずれか1項に記載の方法。
(項目84)
前記乾燥工程が、前記乾燥温度を約10時間~約40時間保持することをさらに含む、項目66~83のいずれか1項に記載の方法。
(項目85)
前記乾燥温度が、約25時間保持される、項目84に記載の方法。
(項目86)
前記乾燥工程が、約0.05mbar~約1mbarの圧力で実施される、項目66~85のいずれか1項に記載の方法。
(項目87)
前記圧力が、前記乾燥工程中に、約0.33mbarで保持される、項目86に記載の方法。
(項目88)
FIXポリペプチドを含む凍結乾燥粉末を作製する方法であって、
(a)前記温度を、約-55℃の凍結温度まで約2時間低下させ、約2時間凍結温度を保持することにより、FIXポリペプチドを含む凍結乾燥前製剤を凍結させることを含む「凍結工程」、
(a′)工程(a)の前記凍結された凍結乾燥前の製剤の前記温度を、約-6℃のアニーリング温度まで約1.5時間上昇させ、約3時間前記アニーリング温度を保持し、前記温度を、約-55℃まで約1.5時間低下させることを含む「アニーリング工程」、
(b)工程(a′)の前記凍結された凍結乾燥前製剤を、常圧で2時間約-55℃に保持し、前記圧力を、約0.33mbarまで約2時間低下させることを含む「真空工程」、及び
(c)前記圧力を約0.33mbarに保持しながら、工程(b)の前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度を、約40℃まで3時間上昇させ、前記圧力を約0.33mbarに保持しながら、前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度を、約25時間約40℃に保持し、それにより凍結乾燥粉末を作製することを含む単一の「乾燥工程」、
を含む前記方法。
(項目89)
前記凍結乾燥前製剤が、項目1~28のいずれか1項に記載の製剤である、項目66~88のいずれか1項に記載の方法。
(項目90)
前記凍結乾燥粉末が、
(1)凍結乾燥時の前記FIXポリペプチドの安定性の改善、
(2)凍結乾燥時の再構成時間の低減、
(3)前記製剤を含む、栓への飛散の低減、
(4)凍結乾燥サイクル時間の低減、
(5)室温での前記凍結乾燥前製剤から調製される凍結乾燥体の貯蔵寿命の増加、または
(6)それらの任意の組み合わせ、
からなる群から選択される1つ以上の特徴を有する、項目65~89のいずれか1項に記載の方法。
(項目91)
前記凍結乾燥前製剤が、5mL未満の充填容量である、項目65~90のいずれか1項に記載の方法。
(項目92)
前記凍結乾燥前製剤の前記充填容量が、約4mL、約3.5mL、約3.0mL、約2.9mL、約2.8mL、約2.7mL、約2.65mL、約2.6mL、約2.5mL、約2.4mL、約2.3mL、約2.2mL、約2.1mL、または約2.0mLである、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記凍結乾燥前製剤の前記充填容量が、約2.65mLである、項目91または92に記載の方法。
(項目94)
前記低減した再構成時間が、1.5分未満、1分未満、50秒未満、40秒未満、30秒未満、20秒未満、または10秒未満である、項目90~93のいずれか1項に記載の方法。
(項目95)
前記低減した再構成時間が、30秒未満である、項目90~94のいずれか1項に記載の方法。
(項目96)
前記低減した凍結乾燥サイクル時間が、約4日以下、約3日以下、約2日以下、または約1日以下である、項目90~95のいずれか1項に記載の方法。
(項目97)
前記凍結乾燥前製剤が、工程(a)前に、無菌濾過され、バイアルに無菌充填される、項目66~96のいずれか1項に記載の方法。
(項目98)
前記凍結乾燥粉末が、約45時間以下で、前記凍結乾燥前製剤から作製される、項目65~97のいずれか1項に記載の方法。
(項目99)
前記凍結乾燥粉末中の残留水分が0.7%未満である、項目65~98のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
前記凍結乾燥粉末中の前記残留水分が、約0.5%である、項目65~99のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
FIXポリペプチドを含む凍結乾燥粉末を安定化させる方法であって、項目65~100のいずれか1項に記載の方法に従って、凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含み、複数の乾燥工程を含む凍結乾燥法を使用することにより調製される凍結乾燥粉末に関して、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)で測定される場合に、凍結乾燥粉末が安定化する、前記方法。
(項目102)
FIXポリペプチドを含む凍結乾燥粉末の貯蔵寿命を増加させる方法であって、項目65~100のいずれか1項に記載の方法に従って、凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含み、複数の乾燥工程を含む凍結乾燥法を使用することにより調製される凍結乾燥粉末の貯蔵寿命に関して、SEC及び/またはFIX凝固活性アッセイで測定した場合に、凍結乾燥粉末の貯蔵寿命が増加する、前記方法。
(項目103)
FIXポリペプチドを含む凍結乾燥粉末の前記再構成時間を減少させる方法であって、項目65~100のいずれか1項に記載の方法に従って、凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含み、複数の乾燥工程を含む凍結乾燥法を使用することにより調製される凍結乾燥粉末の再構成時間に関して、凍結乾燥粉末の再構成時間が減少する、前記方法。
(項目104)
FIXポリペプチドを含む凍結乾燥粉末を作製する凍結乾燥プロセス時間を低減させる方法であって、項目65~100のいずれか1項に記載の方法に従って、凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含み、複数の乾燥工程を含む凍結乾燥法を使用して凍結乾燥粉末を作製する凍結乾燥プロセスに関して、凍結乾燥前製剤の凍結乾燥プロセス時間が低減する、前記方法。
本開示中で、用語「a」または「an」ものは、そのものの1つ以上を示し、例えば、「ポリヌクレオチド」は、1つ以上のポリヌクレオチドを表すことが理解される。そのようなものであるから、用語「a」(または「an」)、「1つ以上」、及び「少なくとも1つ」は、本明細書で同じ意味で使用できる。
Dictionary of Biomedicine and Molecular
Biology, Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC Press;The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 第3版, 1999, Academic Press;and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 改訂, 2000, Oxford University Pressは、本開示で使用される多くの用語の一般辞書を当業者に提供する。
凍結乾燥またはフリーズドライは、生物材料及び医薬材料の保存のために、医薬業界で広く使用されるプロセスである。凍結乾燥サイクルとしても知られている凍結乾燥プロセスは従来、3つの異なる段階:凍結、1次乾燥、及び2次乾燥、に分けられる。本明細書で使用される「凍結乾燥すること」は、凍結工程及び乾燥工程の両方を含む、凍結乾燥のプロセス全体を指す。
本開示は、FIXポリペプチドを含む、凍結乾燥前の、凍結乾燥された、及び再構成後の製剤または医薬組成物を提供する。
製剤に有用なFIXポリペプチドまたはFIXタンパク質は、別途明記のない限り、凝固での通常の役割における機能的なFIXタンパク質である。従って、FIXポリペプチドは、機能的である変異型ポリペプチド、及びこのような機能的な変異型ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。一実施形態では、FIXポリペプチドは、ヒト、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びマウスのFIXポリペプチドである。FIXの完全長ポリペプチド及びポリヌクレオチド配列は、多くの機能的変異体、例えば、フラグメント、突然変異体、及び改変バージョン、であるので、既知である。FIXポリペプチドは、完全長FIX、完全長FIXマイナスN末端のMet、完全長FIXマイナスシグナル配列、成熟FIX(マイナスシグナル配列及びプロペプチド)、及びN末端に追加的なMetを有する成熟FIX、を含む。FIXは、組み換え手段(「組み換え第IX因子」または「rFIX」)で作製でき、すなわち、それは、天然のまたは血漿由来ではない。
increased number of Cys residues)機能的なFIX突然変異体について開示する。2011年7月11日に出願され、2012年1月12日にWO2012/006624として公開された国際出願第PCT/US2011/043569号に記載されているFIXポリペプチドはまた、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
Biotechnol. 23:1283 (2005)に開示されるような、H433K、N434F、及びそれらの組み合わせ;全体として参照により本明細書に組み込まれるUS2009/0264627A1の1~2頁[0012]パラグラフならびに実施例9及び10に開示される突然変異体;ならびに全体として参照により本明細書に組み込まれるUS20090163699A1の2頁[0014]~[0021]パラグラフに開示される突然変異体、などの、半減期の増加を与える突然変異を含有する可能性がある。
Natl. Acad. Sci. USA 102:7292-7296 (2005);Kimら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 334:682-692 (2010);Wangら, J. Controlled Release 155:386-392 (2011))。
本発明に有用な緩衝薬は、別の酸または塩基の添加後に、選択される値の近くの溶液の酸性度(pH)を維持するために使用される弱酸または塩基とすることができる。好適な緩衝薬は、製剤のpH制御を維持することにより、医薬製剤の安定性を最大化させることができる。好適な緩衝薬はまた、生理学的適合性を確保するか、または溶解性を最適化できる。レオロジー、粘度、及び他の特性はまた、製剤のpHに依存する可能性がある。一般的な緩衝薬としては、ヒスチジン、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、及びリン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、緩衝薬は、等張剤と共に、L-ヒスチジンまたはL-ヒスチジンのL-ヒスチジン塩酸塩との混合物を含み、当該技術分野で既知の酸または塩基と共に潜在的にpH調整する。特定の実施形態では、緩衝薬は、L-ヒスチジンである。特定の実施形態では、製剤のpHは、約6と約8との間、または約6.5と約7.5との間に維持される。
安定剤は、その製品を安定化させるために医薬製品に添加される。このような薬剤は、いくつかの異なる手段で、タンパク質を安定化させることができる。一般的な安定剤としては、グリシン、アラニン、リシン、アルギニン、若しくはスレオニンなどのアミノ酸;グルコース、スクロース、トレハロース、ラフィノース、若しくはマルトースなどの炭化水素;任意の種類及び分子量のグリセロール、マンニトール、ソルビトール、シクロデキストリン、若しくはデストランスなどのポリオール;またはPEGが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一態様では、安定剤は、凍結乾燥製剤中のFIXポリペプチドの安定性を最大化させるために選択される。特定の実施形態では、安定剤は、スクロースである。
充填剤は、製品に体積と質量を追加するために医薬品に添加することができ、それにより、医薬品の正確な計量及び取り扱いが容易になる。一般的な充填剤としては、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、またはステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、充填剤は、マンニトールである。
界面活性剤は、親液性及び疎液性基を有する両親媒性物質である。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、双性イオン性、または非イオン性とすることができる。非イオン性界面活性剤の例としては、アルキルエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、アミンエトキシレート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、セチルアルコール若しくはオレイルアルコールなどの脂肪族アルコール、コカミドMEA、コカミドDEA、ポリソルベート、または、ドデシルジメチルアミンオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート20またはポリソルベート80である。
一態様では、本開示は、
(a)FIX凝固活性を有する第IX因子(FIX)ポリペプチド、
(b)緩衝薬、
(c)安定剤、
(d)充填剤、及び
(e)界面活性剤、
を含む凍結乾燥前製剤を提供し、
製剤が、約5mL未満、約4mL未満、または約3mL未満の充填容量を有し、(a)~(e)のそれぞれが、標準凍結乾燥前製剤と比較して、
(1)凍結乾燥時のFIXポリペプチドの安定性の改善、
(2)凍結乾燥時の再構成時間の低減、
(3)製剤を含む、栓への飛散の低減、
(4)凍結乾燥サイクル時間の低減、
(5)室温での凍結乾燥前製剤から調製される凍結乾燥体の貯蔵寿命の増加、または
(6)それらの任意の組み合わせ、
を可能にするのに十分なバイアル毎の量(mg/バイアル)であり、
標準製剤が、凍結乾燥前製剤と同じバイアル毎の量の(a)~(e)を含んで、少なくとも5mLの充填容量を有する。一部の実施形態では、標準製剤は、5.3mLの充填容量または5mLの充填容量を有する。
and between 12 mg/mL)、約5mg/mLと約10mg/mLとの間、または約5.82mg/mLと約9.7mg/mLとの間にある。一実施形態では、緩衝薬は、約3.88mg/mLと約9.7mg/mLとの間の濃度である。一実施形態では、緩衝薬は、約7.76mg/mLの濃度である。一部の実施形態では、凍結乾燥前製剤は、約7.76mg/mLの濃度のL-ヒスチジンを含有する。
(a)約80~約2,750IU/mLのrFIXFc、
(b)約7.76mg/mLのL-ヒスチジン、
(c)約47.6mg/mLのマンニトール、
(d)約23.8mg/mLのスクロース、及び
(e)約0.2mg/mLのポリソルベート20、
含む凍結乾燥前製剤をさらに提供する。
本開示はまた、FIXポリペプチド、緩衝薬、安定剤、充填剤、界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む凍結乾燥粉末を提供する。
(a)バイアル毎に約2mgとバイアル毎に約150mgとの間の量のFIXポリペプチド、
(b)バイアル毎に約10mgとバイアル毎に約30mgとの間の量の緩衝薬、
(c)バイアル毎に約70mg(mg vial)とバイアル毎に約200mgとの間の量の充填剤、
(d)バイアル毎に約30mgとバイアル毎に100mgとの間の量の安定剤、及び
(e)バイアル毎に約0.05mgとバイアル毎に約5mgとの間の量の界面活性剤、
含む。
(a)バイアル毎に約2.2mgとバイアル毎に約125mgとの間の量のFIXポリペプチド、
(b)バイアル毎に約8mgとバイアル毎に約39mgとの間の量の緩衝薬、
(c)バイアル毎に約53mg(mg vial)とバイアル毎に約265mgとの間の量の充填剤、
(d)バイアル毎に約27mgとバイアル毎に132mgとの間の量の安定剤、及び
(e)バイアル毎に約0.03mgとバイアル毎に約13mgとの間の量の界面活性剤、
含む。
(a)バイアル毎に約2.2mgとバイアル毎に約125mgとの間の量の凍結乾燥FIXポリペプチド、
(b)バイアル毎に約12.5mgとバイアル毎に25mgとの間の量の緩衝薬、
(c)バイアル毎に約32.5mgとバイアル毎に80mgとの間の量の安定剤、
(d)バイアル毎に約75mgとバイアル毎に150mgとの間の量の充填剤、及び
(e)約0.1mg/mLと約2mg/mLとの間の量の界面活性剤、
含む。
(a)約2.2~約125mg/バイアルのFIXポリペプチド、
(b)約20.6mg/バイアルのL-ヒスチジン、
(c)約126.1mg/バイアルのマンニトール、
(d)約63.1mg/バイアルのスクロース、及び
(e)約0.53mg/バイアルのポリソルベート20、
含む。
さらに、本開示は、上再構成緩衝液により再構成された上記の凍結乾燥粉末のいずれかを含む再構成された製剤を提供する。
(a)約0.9mg/mLと約50mg/mLとの間の濃度のFIXポリペプチド、
(b)2mg/mLと約5mg/mLとの間の濃度の緩衝薬、
(c)20mg/mLと約30mg/mLとの間の濃度の充填剤、
(d)バイアル毎に8mg/mLと15mg/mLとの間の濃度の安定剤、及び
(e)0.05mg/mLと約0.4mg/mLとの間の濃度の界面活性剤、
含む。
(a)約0.9mg/mLと約50mg/mLとの間の濃度のFIXポリペプチド、
(b)約3.88mg/mLの濃度の緩衝薬、
(c)約23.8mg/mLの濃度の充填剤、
(d)約11.9mg/mLの濃度の安定剤、
(e)約0.1mg/mLの濃度の界面活性剤、及び
(f)約3.25mg/mLのNaClを含む再構成緩衝液、
含む。
(a)約80IU/mLと約2,750IU/mLとの間の濃度のFIXポリペプチド、
(b)約25mMの濃度の緩衝薬、
(c)約131mMの濃度の充填剤、
(d)約35mMの濃度の安定剤、
(e)0.01%(w/v)の濃度の界面活性剤、及び
(f)再構成緩衝液、
含む。
本開示は、FIXポリペプチドを含む凍結乾燥粉末の作製方法を提供する。一態様では、本開示は、本明細書に記載される凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含む凍結乾燥法を提供する。別の態様では、本開示は、単一の乾燥工程を含む凍結乾燥法を提供する。
(a)FIXポリペプチド及び水性溶媒を含む凍結乾燥前製剤を凍結させることを含む「凍結工程」、
(b)凍結された凍結乾燥前製剤から水性溶媒を除去するのに有効な量だけ、凍結された凍結乾燥前製剤の圧力を低減させることを含む「真空工程」、ならびに
(c)崩壊温度を超えて、凍結された凍結乾燥前製剤の温度を増加させて、それにより凍結乾燥粉末を作製することを含む単一の「乾燥工程」、
を含む、FIXポリペプチドを凍結乾燥させる方法を提供する。別の態様では、凍結乾燥プロセス時間は、標準方法、例えば、2つ以上の乾燥工程を有する凍結乾燥プロセスと比較して低減する。
(a)温度を、約-55℃の凍結温度まで約2時間低下させ、約2時間凍結温度を保持することにより、FIXポリペプチドを含む凍結乾燥前製剤を凍結させることを含む「凍結工程」、
(a′)工程(a)の凍結された凍結乾燥前製剤の温度を、約-6℃のアニーリング温度まで約1.5時間上昇させ、約3時間アニーリング温度を保持し、温度を、約-55℃まで約1.5時間低下させることを含む「アニーリング工程」、
(b)工程(a′)の凍結された凍結乾燥前製剤を、常圧で2時間約-55℃に保持し、圧力を、約0.33mbarまで約2時間低下させることを含む「真空工程」、及び
(c)圧力を約0.33mbarに保持しながら、工程(b)の凍結された凍結乾燥前製剤の温度を、約40℃まで3時間上昇させ、圧力を約0.33mbarに保持しながら、凍結された凍結乾燥前製剤の温度を、約25時間約40℃に保持し、
それにより凍結乾燥粉末を作製することを含む単一の「乾燥工程」、を含む、FIXポリペプチドを含む凍結乾燥粉末を作製する方法を提供する。一部の実施形態では、凍結乾燥法は、より少ないサイクル時間を要する。
(1)FIXポリペプチドの安定性が改善されること、
(2)再構成時間が低減すること、
(3)製剤を含む、栓への飛散の低減、
(4)室温での凍結乾燥粉末の貯蔵寿命が増加すること、または
(5)それらの任意の組み合わせ、
有する。
rFIXFcの説明
rFIXFcは、ヒト免疫グロブリンG1(lgG1)のFcドメインに共有結合されたヒト凝固第IX因子(FIX)からなる、長時間作用型の完全組み換え融合タンパク質である。rFIXFcの第IX因子部分は、血漿由来の第IX因子のThr148対立形質と同一である1次アミノ酸配列を有し、内因性の第IX因子に類似する構造的及び機能的特徴を有する。rFIXFcのFcドメインは、IgG1のヒンジ、CH2、及びCH3領域を含有する。rFIXFcは、ほぼ98キロダルトンの分子量を有する869個のアミノ酸を含有する。
本発明のrFIXFc製剤のための薬物物質は、標準薬物物質と同じ製剤賦形剤を使用することになる。より高い濃度は、薬物物質製造中の第2の限界濾過工程を使用して達成されることになる。表1を参照のこと。
上記の目的を達成するために、凍結乾燥前に、バイアルの充填容量を低減させるとともに、標準薬物製品の全ての構成成分(タンパク質及び賦形剤)の濃度を2倍にした薬物製品を計画した。これにより、上述の薬物製品性能パラメータを改善しながら、患者への全ての構成成分の用量が一定のままであることが確実になる。
要旨
本研究の目標は、本発明のrFIXFc薬物製品のための凍結乾燥サイクルの乾燥段階プロセスパラメータに関する範囲を評価することであった。
第2世代第IX因子Fc(rFIXFc-2G)薬物製品組成物を、加速貯蔵中のタンパク質の安定性の改善、再構成時間の改善、及び栓への飛散を低減させるための充填容量の低減が可能になるように計画した。再構成された製品が第1世代の組成物と同じになるように、充填容量を5.3mLから2.65mLに低減し、製剤中のタンパク質及び賦形剤の濃度を2倍にすることにより、これを達成した。充填容量を低減させる別の利益は、乾燥凍結プロセス中の、除去する必要のある水の量の減少であった。
本研究の目標は、第2世代rFIXFc薬物製品のための凍結乾燥サイクルの乾燥段階プロセスパラメータに関する範囲を評価することであった。JMP9のDOE研究を計画するために使用される乾燥段階パラメータ及び範囲は、表5に示される。個々の実行パラメータの設定値を示す、結果として生じる12実験のDOE計画は、表6に示される。
12凍結乾燥実験の結果は、表9に示される。
2次乾燥中に、タンパク質よりも糖から残留水分を除去することが一般に困難であるので、薬物製品に対する最悪の場合の代用物として、rFIXFc-2Gプラシーボを使用した。DOE分析の結果を示す、結果として生じる予測プロファイラは、図2に示される。いくつかの所見:棚温度が、薬物製品の残留水分に最も重要な影響があることが、明らかである。このことは、強固に結合した水を除去する2次乾燥が拡散及び吸着制御されたプロセスであるという事実に基づいて予想される。モデルは、30℃よりも高い棚温度が1%より低い残留水分濃度を達成するのに必要とされることが、モデルにより高い信頼度で予測される。真空レベルは、結果として生じる残留水分に小さいが測定可能な影響を有するようにみえる。乾燥時間は、さらなる乾燥時間を追加しても、残留水分濃度が減少し続けない、25時間で始まる収穫逓減点を示すようにみえる。このタイプの挙動は、棚温度により決定される平衡境界への動力学的アプローチに合致し、残留水分は、さらなる乾燥が不可能な漸近線に近づく。この残留水分DOE分析に基づいて、乾燥棚温度は30℃以上であるべきであり、乾燥時間は、25時間以下に固定されるべきである。
rFIXFc-2G薬物製品プラシーボのフリーズドライ崩壊温度は、ほぼ-1.5℃として測定されている。実際に、これは、バルク水が凍結乾燥中にバイアルから除去される場合、製品温度がこの崩壊温度以下に維持される限り、薬物製品が、明解な固形物構造を維持することになることを意味する。棚温度及びチャンバ真空レベルの両方が、図3に示されるように、製品温度に著しい影響を及ぼしたことが、DOE分析により判定された。チャンバ真空は、昇華中に、より高い製品温度がより高い圧力に変換する、最大の効果を有する。1000mTorr(1.33mBar)でさえ、最も高い測定された製品温度は、-15.2℃であり、製品崩壊温度のほぼ13℃下回った。棚温度はまた、製品温度に適度な効果を及ぼしたが、結果は真空効果よりも顕著でない。40℃の棚温度及び1000mTorrのチャンバ真空レベルでさえ崩壊のリスクがほとんどなく、任意の実用的な凍結乾燥サイクル計画空間から崩壊の可能性が実質的に排除されることが、この分析により示される。
バイアルマスフローレート(dm/dt)は、昇華プロセス中に水がバイアルから除去されている速度の尺度である。高速乾燥は、凍結乾燥サイクルに必要とされる時間を低減するために望ましいが、水分があまりにも多いと、製造規模の凍結乾燥機の凝縮器に負担をかけ、製品チャンバの真空制御の低下がもたらされる可能性がある。プラシーボは、最悪の場合のバイアルマスフロー条件を表す。製剤中に存在するタンパク質がないので、固形物中の固形分のパーセンテージが最小化され、これにより、フリーズドライされた固形物からのマスフローに対する抵抗の低下がもたらされる。棚温度は、図4に示されるように、バイアルマスフローに著しい影響を及ぼし、温度を増加させると、より速い昇華が引き起こされる。チャンバ真空レベルは、DOE分析モデルに含まれたが、p値は0.136であり、これは95%の信頼度で重要ではない。研究で最も高い測定されたdm/dtは、0.7g/時間/バイアルであった。
単一の乾燥工程を使用して、製品を崩壊温度以下に維持しながら、凍結乾燥サイクルに<0.5%の残留水分目標を達成させるように計画することが可能であることが、プラシーボDOE研究からのデータにより示唆される。提案された凍結乾燥サイクルは、表10に示され、提案されたrFIXFc-2G凍結乾燥サイクルと類似の条件下のDOEの実行8からのデータは、図5に示される。0.5%の残留水分目標は、第1世代rFIXFc薬物製品の強度シリーズの平均値であるので、これを選択した。この水分濃度は、製品が加速安定性中に水分を吸収する場合に、製品品質属性が影響を受けないように、緩衝装置を提供する。
プラシーボの、残留水分、製品温度、及びバイアルマスフローレートにおける第2世代rFIXFc薬物製品凍結乾燥プロセスパラメータを評価する12実験のDOE研究を完成させた。データの分析は、1%以下の残留水分濃度を達成するために、乾燥段階中に、30℃の最小棚温度が必要とされることを示す。また、乾燥時間が25時間より長くても、バイアル中の残留水分が著しく減少せず、真空レベルは、残留水分に小さい影響しか及ぼさないことが、分析により実証された。乾燥中の製品温度は、棚温度及びチャンバ真空レベルにより著しく影響を受ける。研究の条件が最も積極的(40℃の棚温度、1000mTorrのチャンバ真空)であると、崩壊温度よりも10℃より大きく下回る製品温度がもたらされた。
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