JP2022040131A5

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Publication number: JP2022040131A5
Application number: JP2021202636A
Authority: JP
Filing date: 2021-12-14
Publication date: 2022-07-07

Claims

式（Ｉ）、

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｎｕが、一緒になって核酸塩基配列を形成する核酸塩基であり、
Ｚが、８～３８の整数であり、
Ｔが、ＯＨ、および下記式、

の部分、から選択され、
式中、
各Ｒ ^４が独立して、Ｃ _１－Ｃ _６アルキルであり、
Ｒ ^５が、電子対およびＨから選択され、
Ｒ ^６が、－Ｎ（Ｒ ^７）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、および下記式、

の部分、から選択され、
式中、
Ｒ ^７が、ＨおよびＣ _１－Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｒ ^８が、Ｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ^９、アシル、トリチル、および４－メトキシトリチルから選択され、
式中、
Ｒ ^９が、式－（Ｏ－アルキル） _ｙ－ＯＨのものであり、式中、ｙが、３～１０の整数であり、前記ｙ個のアルキル基の各々が独立して、Ｃ _２－Ｃ _６アルキルから選択され、
各Ｒ ^１が、－Ｎ（Ｒ ^１０） _２Ｒ ^１１であり、式中、各Ｒ ^１０が独立して、Ｃ _１－Ｃ _６アルキルであり、Ｒ ^１１が、電子対およびＨから選択され、
Ｒ ^２が、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４－メトキシトリチル、および下記式、

の部分、からなる群から選択され、
式中、
Ｌが、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _６Ｃ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２Ｓ _２（ＣＨ _２） _２Ｃ（Ｏ）－から選択され、
各Ｒ ^１２が、式－（ＣＨ _２） _２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２６） _２のものであり、式中、各Ｒ ^２６が、式（ＣＨ _２） _６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ _２のものであり、
Ｒ ^３が、電子対、Ｈ、およびＣ _１－Ｃ _６アルキルからなる群から選択され、
Ｇが、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ＮＨ－ＣＰＰ、および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ピロリジン－２－イル）ＮＨ－ＣＰＰからなる群から選択される、細胞膜透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、前記ＣＰＰは、ＣＰＰカルボキシ末端においてアミド結合によって前記リンカー部分に結合されているが、但し、１つのＧが存在することを条件とし、
前記核酸塩基配列が、５’から３’に、ＣＡＴＡＣＣＴＴＧＴＴ（配列番号４）、ＧＣＡＴＴＴＧＡＣＣＴ（配列番号１３）およびＣＴＣＡＴＡＣＣＴＴＧ（配列番号３５）の配列から選択される標的化配列を含み、ここで、チミン塩基がウラシル塩基であってもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｚが９である、請求項１に記載の化合物。
前記ＣＰＰが、配列番号２３～３４から選択され、Ｂは、β－アラニンであり、Ｘは、６－アミノヘキサン酸である、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｔが、下記式、

のものであり、式中、Ｒ ^６が、下記式、

のものであり、
Ｒ ^２がＧである、請求項１に記載の化合物。
Ｔが、下記式、

のものであり、
Ｒ ^２がＧである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ ^２がＨまたはＧから選択され、Ｒ ^３が、電子対またはＨから選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ ^２がＧであり、Ｇが、配列番号２３～３４から選択される、請求項６に記載の化合物。
Ｒ ^２がＨまたはアシルである、請求項６に記載の化合物。
各Ｒ ^１が－Ｎ（ＣＨ _３） _２である、請求項１に記載の化合物。
Ｔが、下記式、

のものであり、
各Ｒ ^１が－Ｎ（ＣＨ _３） _２であり、
Ｒ ^２がＧであり、
前記標的化配列および対応するＧが、以下：

から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｔが、下記式、

のものであり、
各Ｒ ^１が、－Ｎ（ＣＨ _３） _２であり、
Ｒ ^２が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３であり、
前記標的化配列および対応するＧが、以下：

から選択される、請求項１に記載の化合物。
前記化合物が、下記式、

のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、前記標的化配列が、５’から３’に、ＣＴＣＡＴＡＣＣＴＴＧ（配列番号３５）であり、
配列中、チミン塩基がウラシル塩基であってもよい、請求項１に記載の化合物。
前記化合物が、下記式、

のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、前記標的化配列が、５’から３’に、ＣＡＴＡＣＣＴＴＧＴＴ（配列番号４）であり、配列中、チミン塩基がウラシル塩基であってもよい、請求項１に記載の化合物。
前記化合物が、下記式、

のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、前記標的化配列が、５’から３’に、ＧＣＡＴＴＴＧＡＣＣＴ（配列番号１３）であり、配列中、チミン塩基はウラシル塩基であってもよい、請求項１に記載の化合物。
前記チミン塩基が、ウラシル塩基である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
ａ）請求項１～１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）ポリミキシンＥ（ＰＭＥ）、ポリミキシンＢ（ＰＭＢ）、ポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ）、ポリミキシンＥノナペプチド、前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第２の化合物と、を含む、組成物。
前記第２の化合物が、ＰＭＥである、請求項１６に記載の組成物。
化合物（Ｉ）対ＰＭＥの比が、１：１、２：１、４：１、８：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、および２０：１から選択される、請求項１７に記載の組成物。
前記第２の化合物が、ＰＭＢＮである、請求項１６に記載の組成物。
化合物（Ｉ）対ＰＭＢＮの比が、１：１、２：１、４：１、８：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、および２０：１から選択される、請求項１７に記載の組成物。
緑膿菌感染症を治療するための薬学的組成物であって、式（Ｉ）、

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｎｕが、一緒になって核酸塩基配列を形成する核酸塩基であり、
Ｚが、８～３８の整数であり、
Ｔが、ＯＨ、および下記式、

の部分、から選択され、
式中、
各Ｒ ^４が独立して、ＨおよびＣ _１－Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｒ ^５が、電子対およびＨから選択され、
Ｒ ^６が、－Ｎ（Ｒ ^７）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、および下記式、

の部分、から選択され、
式中、
Ｒ ^７が、ＨおよびＣ _１－Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｒ ^８が、Ｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ^９、アシル、トリチル、および４－メトキシトリチルから選択され、
式中、
Ｒ ^９が、式－（Ｏ－アルキル） _ｙ－ＯＨのものであり、式中、ｙが、３～１０の整数であり、前記ｙ個のアルキル基の各々が独立して、１つ以上の介在する酸素ラジカルを任意で含有するＣ _２－Ｃ _６アルキルから選択され、
各Ｒ ^１が、－Ｎ（Ｒ ^１０） _２Ｒ ^１１であり、式中、各Ｒ ^１０が独立して、Ｃ _１－Ｃ _６アルキルであり、Ｒ ^１１が、電子対およびＨから選択され、
Ｒ ^２が、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４－メトキシトリチル、および下記式、

の部分、からなる群から選択され、
式中、
Ｌが、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _６Ｃ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２Ｓ _２（ＣＨ _２） _２Ｃ（Ｏ）－から選択され、
各Ｒ ^１２が、式－（ＣＨ _２） _２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２６） _２のものであり、式中、各Ｒ ^２６が、式（ＣＨ _２） _６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ _２のものであり、
Ｒ ^３が、電子対、Ｈ、およびＣ _１－Ｃ _６アルキルからなる群から選択され、
Ｇが、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ＮＨ－ＣＰＰ、および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ピロリジン－２－イル）ＮＨ－ＣＰＰからなる群から選択される、細胞膜透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、前記ＣＰＰは、ＣＰＰカルボキシ末端においてアミド結合によって前記リンカー部分に結合されているが、但し、最大１つのＧが存在することを条件とし、
前記核酸塩基配列が、５’から３’に、ＣＡＴＡＣＣＴＴＧＴＴ（配列番号４）、ＧＣＡＴＴＴＧＡＣＣＴ（配列番号１３）およびＣＴＣＡＴＡＣＣＴＴＧ（配列番号３５）の配列から選択される標的化配列を含み、ここで、チミン塩基がウラシル塩基であってもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
緑膿菌感染症の治療または予防を必要とする患者における、前記治療または予防のための薬学的組成物であって、
式（Ｉ）、

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｎｕが、一緒になって核酸塩基配列を形成する核酸塩基であり、
Ｚが、８～３８の整数であり、
Ｔが、ＯＨ、および下記式、

の部分、から選択され、
式中、
各Ｒ ^４が独立して、ＨおよびＣ _１－Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｒ ^５が、電子対およびＨから選択され、
Ｒ ^６が、－Ｎ（Ｒ ^７）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、および下記式、

の部分、から選択され、
式中、
Ｒ ^７が、ＨおよびＣ _１－Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｒ ^８が、Ｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ^９、アシル、トリチル、および４－メトキシトリチルから選択され、
式中、
Ｒ ^９が、式－（Ｏ－アルキル） _ｙ－ＯＨのものであり、式中、ｙが、３～１０の整数であり、前記ｙ個のアルキル基の各々が独立して、１つ以上の介在する酸素ラジカルを任意で含有するＣ _２－Ｃ _６アルキルから選択され、
各Ｒ ^１が、－Ｎ（Ｒ ^１０） _２Ｒ ^１１であり、式中、各Ｒ ^１０が独立して、Ｃ _１－Ｃ _６アルキルであり、Ｒ ^１１が、電子対およびＨから選択され、
Ｒ ^２が、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４－メトキシトリチル、および下記式、

の部分、からなる群から選択され、
式中、
Ｌが、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _６Ｃ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２Ｓ _２（ＣＨ _２） _２Ｃ（Ｏ）－から選択され、
各Ｒ ^１２が、式－（ＣＨ _２） _２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２６） _２のものであり、式中、各Ｒ ^２６が、式（ＣＨ _２） _６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ _２のものであり、
Ｒ ^３が、電子対、Ｈ、およびＣ _１－Ｃ _６アルキルからなる群から選択され、
Ｇが、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ＮＨ－ＣＰＰ、および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ピロリジン－２－イル）ＮＨ－ＣＰＰからなる群から選択される、細胞膜透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、前記ＣＰＰは、ＣＰＰカルボキシ末端においてアミド結合によって前記リンカー部分に結合されているが、但し、最大１つのＧが存在することを条件とし、
前記核酸塩基配列が、５’から３’に、ＣＡＴＡＣＣＴＴＧＴＴ（配列番号４）、ＧＣＡＴＴＴＧＡＣＣＴ（配列番号１３）およびＣＴＣＡＴＡＣＣＴＴＧ（配列番号３５）の配列から選択される標的化配列を含み、ここで、チミン塩基がウラシル塩基であってもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
抗生物質と、を含む、
組成物。
前記抗生物質が、ポリミキシンＥ（ＰＭＥ）、ポリミキシンＢ（ＰＭＢ）、ポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ）、ポリミキシンＥノナペプチド、前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
細菌バイオフィルムの治療のための薬学的組成物であって、式（Ｉ）、

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｎｕが、一緒になって核酸塩基配列を形成する核酸塩基であり、
Ｚが、８～３８の整数であり、
Ｔが、ＯＨ、および下記式、

の部分、から選択され、
式中、
各Ｒ ^４が独立して、ＨおよびＣ _１－Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｒ ^５が、電子対およびＨから選択され、
Ｒ ^６が、－Ｎ（Ｒ ^７）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、および下記式、

の部分、から選択され、
式中、
Ｒ ^７が、ＨおよびＣ _１－Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｒ ^８が、Ｇ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ^９、アシル、トリチル、および４－メトキシトリチルから選択され、
式中、
Ｒ ^９が、式－（Ｏ－アルキル） _ｙ－ＯＨのものであり、式中、ｙが、３～１０の整数であり、前記ｙ個のアルキル基の各々が独立して、１つ以上の介在する酸素ラジカルを任意で含有するＣ _２－Ｃ _６アルキルから選択され、
各Ｒ ^１が、－Ｎ（Ｒ ^１０） _２Ｒ ^１１であり、式中、各Ｒ ^１０が独立して、Ｃ _１－Ｃ _６アルキルであり、Ｒ ^１１が、電子対およびＨから選択され、
Ｒ ^２が、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４－メトキシトリチル、および下記式、

の部分、からなる群から選択され、
式中、
Ｌが、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _６Ｃ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２Ｓ _２（ＣＨ _２） _２Ｃ（Ｏ）－から選択され、
各Ｒ ^１２が、式－（ＣＨ _２） _２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２６） _２のものであり、式中、各Ｒ ^２６が、式（ＣＨ _２） _６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ _２のものであり、
Ｒ ^３が、電子対、Ｈ、およびＣ _１－Ｃ _６アルキルからなる群から選択され、
Ｇが、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ－ＣＰＰ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ＮＨ－ＣＰＰ、および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ピロリジン－２－イル）ＮＨ－ＣＰＰからなる群から選択される、細胞膜透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）およびリンカー部分であり、前記ＣＰＰは、ＣＰＰカルボキシ末端においてアミド結合によって前記リンカー部分に結合されているが、但し、最大１つのＧが存在することを条件とし、
前記核酸塩基配列が、５’から３’に、ＣＡＴＡＣＣＴＴＧＴＴ（配列番号４）、ＧＣＡＴＴＴＧＡＣＣＴ（配列番号１３）およびＣＴＣＡＴＡＣＣＴＴＧ（配列番号３５）の配列から選択される標的化配列を含み、ここで、チミン塩基がウラシル塩基であってもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。