JP2022028918A - 抗ror1抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は、National Institutes of Healthによって付与されたCA114536およびCA138293の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本願に関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、これによって参照により本明細書に組み入れられる。配列表を含むテキストファイルの名称は、360056_437WO_SEQUENCE_LISTINGである。このテキストファイルは52.2KBであり、2017年2月1日に作成されたものであり、EFS-Web経由で電子的に提出されることになる。
それ故、内因性発現したROR1の検出および定量に有用な抗体に対する要求が依然として存在する。本開示は、そのような要求に応え、さらに他の関連する利点を提供する。
ROR1タンパク質および/またはその一部分と一般に特異的に結合するROR1結合タンパク質などの結合タンパク質を提供する。結合タンパク質は、結合ドメインを含み、本明細書において一部の実施形態で開示する結合タンパク質は、完全長ROR1アイソフォーム中に存在するが短縮ROR1アイソフォーム中には存在しないROR1のC末端部分と結合するので、完全長ROR1を特異的に検出する。対照的に、ほとんどの市販および公開抗ROR1抗体は、完全長ROR1(ROR1_v1)形態と短縮ROR1(ROR1_v2)形態の両方に存在する、ROR1のN末端部分に対するものである。したがって、本開示の免疫グロブリン結合ドメインおよび免疫グロブリン様タンパク質を使用して、高い程度の特異性で(例えば、内因性)完全長ROR1を発現する細胞および組織を同定することができる。
W法を使用するMegalignプログラム(DNASTAR Inc.)などの、当技術分野において公知のソフトウェアプログラムを使用して行うことができる。本明細書に記載の番号付けシステムによれば、例えば、ヒトIgG2 CH2領域は、他のCH2領域と比較してそのアミノ末端付近にアミノ酸欠失を有することもあるが、ヒトIgG2
CH2における296に位置する「N」の位置は、この残基がヒトIgG1 CH2における297位の「N」と整列するので、やはり297位と見なされる。
別の態様では、本開示は、完全長ROR1を発現する細胞を同定する方法を提供する。一部の実施形態では、細胞表面でROR1を発現する細胞、および/またはROR1を発現する細胞を同定する方法は、本明細書に記載の結合タンパク質または免疫グロブリン様結合タンパク質と細胞を接触させるステップ、および結合タンパク質または免疫グロブリン様結合タンパク質と細胞の特異的結合を検出することによって、完全長ROR1を発現する細胞を同定するステップを含む。ある特定の実施形態では、検出されることになる完全長ROR1は、細胞によって通常発現されるまたは内因性発現されるROR1である。さらなる実施形態では、接触させることになる細胞は、内因性または異種ROR1を過剰発現するように遺伝子改変されたものである。ある特定の実施形態では、細胞は、ホルマリン固定され、パラフィンに包埋されている。他の実施形態では、細胞は、凍結され、最適切断温度化合物(Optimal Cutting Temperature compound)(OCT)に包埋されている。例えば、そのような調製された細胞または組織は、細胞中の完全長ROR1の存在について免疫組織化学により探索される。さらに他の実施形態では、細胞中の完全長ROR1の存在は、細胞から得られる溶解物を探索することにより行われる免疫ブロットによって検出される。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の免疫グロブリン結合ドメインまたは免疫グロブリン様結合タンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態では、免疫グロブリン結合ドメインまたはタンパク質をコードするポリヌクレオチドを、ある特定の型の細胞における発現を増進させるように、または最大にするように、コドン最適化することができる(例えば、Scholtenら、Clin. Immunol.119巻:135~145頁、2006年)。本明細書で使用される「コドン最適化」ポリヌクレオチドは、宿主細胞tRNAレベルの存在量に応じてサイレント変異で修飾されたコドンを有する異種ポリペプチドである。
ROR1転写物発現の組織分布
Ror1転写物の発現を、様々なヒトおよびアカゲザル組織のパネルにおいて定量的リアルタイムPCRによって特徴付けた。RT-qPCRアッセイを使用して、ヒトおよびマカク組織におけるROR1発現を決定した。ほとんどの組織からのcDNAは、BioChain(登録商標)から入手し、追加のcDNA試料は、SuperScript-III First-Strand-Synthesis Kitを使用して、ヒト膵臓および結腸(Clontech)ならびに初代B-CLL細胞からのRNA(1μg)で出発して調製した。7900HT Fast Real-Time PCR System(Life Technologies)でのPower-SYBR-Green-PCRミックスを使用する10μL反応に、cDNA(2μL)を使用した。
他の抗ROR1抗体はROR1を免疫組織学的に検出することができない
いくつかの公開されているまたは市販の抗ROR1抗体を免疫組織化学(IHC)試薬として様々な細胞株および組織で試験して、ROR1発現を特異的に検出するそれらの能力を調査した。ホルマリン固定されパラフィンに包埋された(FFPE)細胞および組織を用いて、各抗体について公開されている具体的なプロトコールを使用して、IHCアッセイを行った。試験した抗ヒトROR1抗体は、抗ヒトROR1 ab135669(abcam(登録商標)、Cambridge、MAからのウサギポリクローナル抗体)(Zhangら、Sci. Rep. 24巻:5811頁、2014年)、抗ヒトROR1(R&D Systems、Minneapolis、MNからのヤギポリクローナル抗体AF2000)(Daveら、PLoS One 7巻:e52655、2012年)、抗ヒトROR1 #4102(Cell Signaling Technologies、Danvers、MAからのウサギポリクローナル抗体)(Yamaguchiら、Cancer Cell 21巻:348頁、2012年)、抗ヒトROR1 4A5(マウスモノクローナル抗体)(Zhangら、Am. J. Pathol. 181巻:1903頁、2012年)、および抗ヒトROR1 2A2(BioLegend、San Diego、CAからのマウスモノクローナル抗体)であった。
完全長ROR1に特異的な抗体
内因性完全長ROR1(ROR1_v1)を検出することができるが、短い細胞内ROR1アイソフォーム(ROR1_v2)と交差反応しない、一部の態様では診断、検出および/または予後用試薬として有用である、抗体を生成した。特に、完全長ROR1内にのみ存在する(および一般に、例えばがん細胞の、細胞表面に局在する唯一のアイソフォームである)ROR1のC末端部分を使用して、抗体のパネルを生成した。簡単に言うと、ヒトROR1のC末端領域内に位置するアミノ酸に対応する4つのペプチドのセット(図5)を用いて、雌BALB/cおよびCD1マウスに免疫化した。ROR1は、マウスとヒトとの間で高度に保存される(97%アミノ酸相同性)ので、ヒトROR1とマウスROR1との間で最大のアミノ酸相違を有する(しかし、ヒトプロテオームにおける他の配列とはほとんど相同性を有さない)ROR1_v1の細胞内領域からのペプチドを、マウスの免疫応答の惹起を助長するために選択した。4つの合成ペプチドをKLHにカップリングさせた。免疫化されたマウスからのポリクローナル血清を試験して、高力価抗ROR1抗体を有するマウスを同定した。WES免疫ブロットデバイス(ProteinSimple、Bio-Techne)を使用してROR1+CLLおよびK562 ROR1-細胞溶解物に対する免疫ブロットを行うことにより、ポリクローナル血清をスクリーニングした。次いで、従来の方法を使用して、高い抗ROR1力価を有するマウスの脾細胞からハイブリドーマを作製してモノクローナル抗体を生成し、蛍光標識標的抗原との結合に基づいて1222のクローンを選択した。ハイブリドーマを採取し、ROR1ペプチドカクテルを保有するサイトメトリービースアレイを使用してペプチド結合についてランク付けした。
6D4抗体は、少なくとも2つの異なる腫瘍型において内因性発現したROR1を感度よく検出することができることを実証する。
モノクローナル抗体6D4の特異性の検証
精製6D4モノクローナル抗体をROR1およびROR2との結合についてさらに評価した。簡単に言うと、ヒトROR1_v1をコードする核酸分子(NP_005003.2)、およびROR2をコードする核酸分子(pDOMR223-ROR2-Addgene)を、Leisegangら(J. Mol. Med. 86巻:573頁、2008年)により記載されたようにレトロウイルスベクターにクローニングした。細胞株K562、JeKo-1、MDA-MB-231、NCI-H1975、および293TをATCCから入手した。ヒトROR1_v1、ヒトROR2(配列番号56)およびアカゲザルROR1_v1(配列番号58)ペプチドを発現するレトロウイルスベクターを用いて、K562細胞に形質導入した。抗ROR1(クローン2A2-Miltenyi)および抗ROR2(R&D Biosystems-FAB20641G)またはアイソタイプを用いて、以前に記載されたようにフロー染色(flow staining)を行った(Bergerら、Cancer Immunol.Res.3巻:206頁、2015年を参照されたい)。
ROR1を発現する固形腫瘍を同定するための抗ROR1モノクローナル抗体6D4の使用
抗ROR1モノクローナル抗体6D4が、罹病組織などの組織における内因性ROR1、例えば、固形腫瘍におけるROR1細胞表面発現を検出することができるかどうかを決定するために、精製抗ROR1モノクローナル抗体6D4を、乳がん、肺がん、卵巣がんおよび膵がんのホルマリン固定されパラフィンに包埋された(FFPE)試料に関する免疫組織化学(IHC)アッセイに使用した。
第1の研究において、抗ROR1モノクローナル抗体6D4は、アイソタイプ対照と比較して、完全長ROR1を発現する腫瘍細胞と感度よく、特異的に結合することができることが判明した。特に、ROR1は、トリプルネガティブ乳がん、肺腺癌および卵巣がん組織を有する患者のサブセットにおいて高度に発現されることが判明した(図12)。この研究では、卵巣がん、肺腺癌およびトリプルネガティブ乳がんのそれぞれ50%、75%および50%は均質なROR1発現を有することが観察された。図13に示されているように、腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌および非定型カルチノイドを含む、様々な肺がん型においても染色が観察された。図14および15に示されているように、抗体は、正常ヒト組織のサブセット(副甲状腺、膵島、および食道領域を含む)においてのみ、低レベルのROR1を検出した。
a.卵巣がん
以前に公開された研究において、卵巣がんのおおよそ50%はRor1転写物を発現することが判明し、高いRor1転写物レベルを有する腫瘍を有する患者は、好ましくない無病および無転移生存期間を有した(Zhangら、Scientific Reports 4巻:5811頁、2014年)。しかし、その研究でのROR1のIHC分析は、染色を主として腫瘍細胞の細胞質および核に限局したものであり、これは、腫瘍細胞株上の完全長ROR1_v1の細胞表面発現とは異なった。
ROR1遺伝子発現は、公けに利用可能なGEOデータベースを使用して乳がんにおいて以前に調査され、高度なROR1発現が、上皮間葉転換(EMT)遺伝子シグネチャーおよびより低い無転移生存期間と相関した(Zhangら、PloS One 7巻:e31127、2012年;Cuiら、Cancer Research 73巻:3649頁、2013年)。これらの報告の1つにより、原発性のがんの70%においてIHCによりROR1タンパク質発現が観察された(乳房小葉(lobular breast)の75%および乳管(ductal breast)の70%はROR1+であった)が、その研究で使用された試薬での染色は、核および細胞質に限局されたものであり、これは、検出されたタンパク質が、ROR1の細胞表面、完全長バリアントではない可能性があることを示唆する(Zhangら、2012年)。独立したグループが、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)においてIHCによりROR1を調査し、22%はROR1+であり、これらの患者は、より短い無疾患生存期間を有することが判明した(Chienら、Virchows Archiv 468巻:589頁、2016年)。
以前の研究において、マイクロアレイおよびPCRによりRor1転写物が非小細胞肺がんにおいて同定された(Yamaguchiら、Cancer Cell 21巻:348頁、2012年;Karachaliouら、Translational Lung Cancer Research 3巻:122頁、2014年)。種々のポリクローナルおよびモノクローナル抗体を用いるIHCにより、全肺がんの40%を構成する肺腺癌の24~90%においてROR1の染色が示された(Zhangら、The American Journal of Pathology 181巻:1903頁、2012年;Yamaguchiら、Cancer Cell 21巻:348頁、2012年;Liuら、PloS One 10巻:e0127092、2015年)。他の肺がん亜型におけるROR1発現は、十分に特徴付けされていない。
膵臓腺癌は、ある研究でROR1を高頻度に(83%)発現すると以前に報告されている(Zhangら、The American Journal of Pathology 181巻:1903頁、2012年)。
全体的に見て、一般的な上皮がんについての本分析は、細胞表面で発現される高レベルの完全長ROR1が卵巣がん、TNBCおよび肺腺癌のかなりの割合に存在することを示す。ROR1染色は典型的には均質であり、これは、そのような腫瘍細胞の圧倒的多数がROR1標的化療法に感受性であり得ることを示唆している。
正常アカゲザルおよびヒト組織におけるROR1発現
ヒト
ROR1を標的とする抗体または養子T細胞療法に対する懸念は、正常組織上でのROR1の発現に起因するオン標的オフ腫瘍(on-target、off-tumor)毒性の可能性である(Morganら、Molecular Therapy 18巻:843頁、2010年;Lamersら、Molecular Therapy 21巻:904頁、2013年;Hassanら、Clinical Cancer Research 13巻:5144頁、2007年)。全組織溶解物のリアルタイムPCRまたは免疫ブロットにより正常組織におけるROR1発現を分析した以前の研究により、ほとんどの正常組織においてROR1は存在しないか、または低レベルで発現されることが判明した(Baskarら、Clinical Cancer Research 14巻:396頁、2008年;Hudecekら、Blood 116巻:4532頁、2010年;Daveら、PloS One 7巻:e52655、2012年;Fukudaら、PNAS 105巻:3047頁、2008年)。全組織cDNAプールまたは溶解物は、ROR1を検出する際の重要な第一段階であるが、発現が少数の細胞または組織領域に局在した場合、発現を検出できないことがある。フローサイトメトリーを使用して、細胞表面で発現される完全長ROR1が、in vitroで脂肪細胞前駆体から分化した脂肪細胞上に、および骨髄での正常B細胞分化の初期に存在することが証明された(Hudecekら、2010年)。いくつかの研究によって、以前に入手可能であった抗体試薬を用いてIHCを使用して正常組織におけるROR1発現が調査されたが、脂肪細胞を除いて正常組織において細胞表面で発現されるROR1は報告されていない(Daveら、2012年;Choiら、Clinical Lymphoma、Myeloma & Leukemia 15巻、補遺:S167、2015年)。
ヒト組織における上述の知見にもかかわらず、ROR1 CARにより認識されるエピトープが保存され、正常マカク組織が同様のレベルのRor1転写物を発現するため、好適であると考えられている前臨床アカゲザル(Macacca mulatta)モデルにおいて、ROR1-CAR T細胞の安全性が以前に実証された(Bergerら、Cancer Immunology Research 3巻:206頁、2015年)。非常に高用量の機能性CAR-T細胞の注入でさえ、マカクにおいて毒性は認められなかった(Bergerら、2015年)。
ROR1特異的CARはROR1発現に比例して細胞を標的とする
6D4 mAbにより検出されるROR1のレベルが、ROR1特異的CARを発現するT細胞による認識に十分であるかどうかを決定するために、本発明者らは、初代ヒト分化脂肪細胞、膵島細胞および腺房細胞をROR1-CAR T細胞と共培養し、培養上清中のサイトカインを測定した。初代脂肪細胞をヒト白色前駆脂肪細胞(Promo Cell)(Hudecekら、Blood 116巻:4532頁、2010年)から分化させた。初代ヒト膵島の2000の膵島等価物、腺房細胞、および膵島培養用の培地をProdo labsから入手した。Hudecekら(Clinical Cancer
Research 19巻:3153頁、2013年)に記載されているように、ROR1特異的R12scFv CARを発現させるためにROR1 CARレンチウイルスをヒトT細胞に形質導入した。初代脂肪細胞、膵島、および腺房細胞を、独立した2ドナーから調製した形質導入していないT細胞およびROR1-CAR T細胞とともに、2:1のT細胞:標的比で共培養した。24時間の共培養後に上清を回収し、サイトカイン産生をマルチプレックスイムノアッセイ(Luminex)によってアッセイした。標的細胞に標識するためのカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)とヨウ化プロピジウム(PI)とを使用して5:1のT細胞:標的比で標的殺滅を行って、24時間のインキュベーション後に死滅標的細胞の百分率のスコアを付けた(Zaritskayaら、Expert Review of Vaccines 9巻:601頁、2010年を参照されたい)。
T細胞は、ROR1+K562/ROR1細胞および分化脂肪細胞を溶解したが、K562細胞を溶解しなかった(図22D)。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
ROR1の細胞内プロテインキナーゼのC末端側にある前記ROR1の部分と特異的に結合する結合タンパク質であって、任意選択で、免疫グロブリン様結合タンパク質である、および/あるいは抗体もしくはその抗原結合断片であるか、または抗体もしくはその抗原結合断片を含む、結合タンパク質。
(項目2)
(i)配列番号3を含むペプチドであって、前記ペプチドが、任意選択で配列番号3からなる、ペプチド、および/または(ii)ROR1タンパク質のエピトープに特異的に結合する、結合タンパク質であって、前記エピトープが、(a)配列番号3に記載のアミノ酸配列内にあるか、および/または(b)配列番号3に記載のアミノ酸配列内の1つもしくは複数のアミノ酸を含む、結合タンパク質。
(項目3)
配列番号15または16に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメイン(VL)と、配列番号12、13または14に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン(VH)とを含む抗体またはその断片を含む結合タンパク質であって、前記抗体が、任意選択で、(i)配列番号3を含むペプチドであって、前記ペプチドが、任意選択で配列番号3からなる、ペプチド、および/または(ii)ROR1タンパク質のエピトープに特異的に結合し、前記エピトープが、(a)配列番号3に記載のアミノ酸配列内にあるか、および/または(b)配列番号3に記載のアミノ酸配列内の1つもしくは複数のアミノ酸を含む、結合タンパク質。
(項目4)
配列番号3に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列内に位置するエピトープに結合する、項目1から3のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目5)
前記ROR1またはROR1タンパク質が、ヒトROR1である、項目1から4のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目6)
前記ROR1および/または前記ペプチドおよび/または前記エピトープと1×10-7Mまたはそれ未満のKdで結合する、項目1から5のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目7)
(a)配列番号6または1つもしくは2つのアミノ酸置換を有する配列番号6のバリアントに記載の重鎖CDR1アミノ酸配列;(b)配列番号7または1つもしくは2つのアミノ酸置換を有する配列番号7のバリアントで示される重鎖CDR2アミノ酸配列;および(c)配列番号8または1つもしくは2つのアミノ酸置換を有する配列番号8のバリアントで示される重鎖CDR3アミノ酸配列を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目8)
(a)配列番号9または1つもしくは2つのアミノ酸置換を有する配列番号9のバリアントで示される軽鎖CDR1アミノ酸配列;(b)配列番号10または1つもしくは2つのアミノ酸置換を有する配列番号10のバリアントで示される軽鎖CDR2アミノ酸配列;および(c)配列番号11または1つもしくは2つのアミノ酸置換を有する配列番号11のバリアントで示される軽鎖CDR3アミノ酸配列を含む、項目1から7のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目9)
(i)配列番号12、13もしくは14に記載の重鎖可変ドメイン(VH)配列内のCDR3のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3;および/または(ii)配列番号15もしくは16に記載の軽鎖可変ドメイン(VL)配列内のCDR3のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目10)
前記重鎖CDR3が、配列番号29または配列番号30に記載の配列を含み、および/または前記軽鎖CDR3が、配列番号35または配列番号36に記載の配列を含む、項目9に記載の結合タンパク質。
(項目11)
配列番号12、13もしくは14に記載の重鎖可変ドメイン(VH)配列内の、CDR1および/もしくはCDR2のアミノ酸配列をそれぞれ有する、重鎖CDR1および/もしくは重鎖CDR2;ならびに/または(ii)配列番号15もしくは16に記載の軽鎖可変ドメイン(VL)配列内のCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、軽鎖CDR1および/もしくは軽鎖CDR2をさらに含む、項目9または10に記載の結合タンパク質。
(項目12)
前記重鎖CDR1が、配列番号21、22、23または24に記載の配列を含み、および/または前記重鎖CDR2が、配列番号25、26、27または28に記載の配列を含むか;および/または前記軽鎖CDR1が、配列番号31または32に記載の配列を含み、前記軽鎖CDR2が、配列番号33または34に記載の配列を含む、項目11に記載の結合タンパク質。
(項目13)
配列番号15または16に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメイン(VL)、および配列番号12、13または14に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン(VH)を含むか;ならびに/あるいは配列番号37を含むVH、および/または配列番号38を含むVLを含む、項目1から12のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目14)
抗体またはその抗原結合断片である、項目1から13のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目15)
抗体を含み、前記抗体が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、項目14に記載の結合タンパク質。
(項目16)
前記モノクローナル抗体が、6D4と称する抗体の抗原結合部分である、および/または6D4と称する抗体の抗原結合部分を含む、項目15に記載の結合タンパク質。
(項目17)
抗体の抗原結合断片を含み、前記抗原結合断片がscFvである、項目16に記載の結合タンパク質。
(項目18)
前記scFvが、モノクローナル抗体6D4のVLおよびVHを含む、項目17に記載の結合タンパク質。
(項目19)
ROR2に結合しない、項目1から18のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目20)
ROR1の細胞内プロテインキナーゼドメインのC末端側に位置するROR1エピトープとの特異的結合について基準結合タンパク質または免疫グロブリン様結合タンパク質と競合する、結合タンパク質。
(項目21)
ROR1との結合および/または配列番号3のペプチドとの結合について項目1から19のいずれか一項に記載の結合タンパク質と競合する、ならびに/あるいは項目1から19のいずれか一項に記載の結合タンパク質と同じまたは重複するROR1のエピトープと結合する、結合タンパク質。
(項目22)
前記基準結合タンパク質が、配列番号6に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号7に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、配列番号8に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、配列番号9に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号10に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、および配列番号11に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列を含む、項目20に記載の結合タンパク質。
(項目23)
前記基準結合タンパク質が、配列番号15または16に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメイン(VL)、および配列番号12、13または14に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン(VH)を含む、項目20または22に記載の結合タンパク質。
(項目24)
前記結合タンパク質、前記基準結合タンパク質、または両方が、抗体またはその抗原結合断片である、項目20から23のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目25)
前記結合タンパク質、前記基準結合タンパク質、または両方が抗体を含み、前記抗体が、モノクローナル抗体である、項目24に記載の結合タンパク質。
(項目26)
前記結合タンパク質、前記基準結合タンパク質、または両方が、キメラまたはヒト化抗体である、項目24または25に記載の結合タンパク質。
(項目27)
前記結合タンパク質、前記基準結合タンパク質、または両方が、抗体の抗原結合断片を含み、前記抗原結合断片が、scFvである、項目24に記載の結合タンパク質。
(項目28)
前記結合タンパク質、前記基準結合タンパク質、または両方が、抗原結合ドメインを含む融合タンパク質である、項目20から27のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目29)
前記融合タンパク質の抗原結合ドメインが、抗体の抗原結合断片である、項目28に記載の結合タンパク質。
(項目30)
抗体の前記抗原結合断片が、scFvである、項目29に記載の結合タンパク質。
(項目31)
基準抗体が、モノクローナル抗体6D4である、項目20から30のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目32)
マーカーをさらに含む、項目1から31のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目33)
前記マーカーが、酵素、色素、蛍光標識、ペプチドタグ、またはタンパク質タグである、項目32に記載の結合タンパク質。
(項目34)
(a)前記結合タンパク質が、生物学的試料の細胞中に内因的に存在する前記タンパク質、前記ROR1および/またはエピトープと特異的に結合することができ、前記試料が、ホルマリン固定もしくは凍結された組織切片および/または透過処理された細胞を任意選択で含むか、および/または任意選択で被験体の腫瘍に由来するものであり、ならびに/あるいは(b)前記結合タンパク質が、ROR1の内因性発現を、基準抗体が前記内因性発現を検出しない条件下で検出することができ、前記基準抗体が、任意選択で、ポリクローナルROR1抗体、ROR1のN末端部分を認識するROR1抗体、ab135669、抗ヒトROR1ヤギポリクローナル抗体、抗ヒトROR1ウサギポリクローナル抗体、抗ROR1 4A5、および抗ヒトROR1 2A2からなる群より選択される、項目1から33のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目35)
前記試料が、血液悪性疾患および固形腫瘍からなる群より選択される腫瘍組織に由来する、項目34に記載の結合タンパク質。
(項目36)
前記試料が、(a)CLLまたはMCLに由来するか、あるいは(b)卵巣がん、任意選択で肺腺癌、腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌および非定型カルチノイドの中から選択される肺がん、または任意選択でトリプルネガティブ乳がんである乳がんに由来する、項目35に記載の結合タンパク質。
(項目37)
前記試料が、骨髄、脂肪組織、副甲状腺、食道および膵臓からなる群より選択される正常組織に由来する、項目35に記載の結合タンパク質。
(項目38)
完全長ROR1と特異的に結合する、項目1から37のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
(項目39)
項目1から38のいずれか一項に記載の結合タンパク質と担体または賦形剤とを含む組成物。
(項目40)
項目1から38のいずれか一項に記載の結合タンパク質をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
(項目41)
前記ポリヌクレオチドを含有する宿主細胞用にコドン最適化される、項目40に記載のポリヌクレオチド。
(項目42)
発現制御配列に作動可能に連結されている項目40または41に記載のポリヌクレオチドを含む、発現構築物。
(項目43)
プラスミドまたはウイルスベクター内に存在する、項目42に記載の発現構築物。
(項目44)
レンチウイルスベクターまたはγ-レトロウイルスベクターから選択されるウイルスベクター内に存在する、項目42または43に記載の発現構築物。
(項目45)
項目42から44のいずれか一項に記載の発現構築物を含むか、または発現構築物により提供されるポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
(項目46)
項目1から38のいずれか一項に記載の結合タンパク質を作製するための方法であって、項目42から45のいずれか一項に記載の発現構築物を含むか、または発現構築物により提供されるポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、前記結合タンパク質を発現させるのに好適な条件下で培養するステップ、および任意選択で、前記結合タンパク質を培養物から単離するステップを含む、方法。
(項目47)
完全長ROR1を発現する細胞を同定するための方法であって、細胞を項目1から38のいずれか一項に記載の結合タンパク質と接触させるステップ、および前記細胞への前記結合タンパク質の特異的結合を検出することによって、完全長ROR1を発現する細胞を同定するステップを含む、方法。
(項目48)
(a)生物学的試料を項目1から38のいずれか一項に記載の結合タンパク質または項目38に記載の組成物と接触させるステップ、および(b)前記結合タンパク質と前記試料中のペプチドもしくはエピトープとの特異的結合またはその欠如を検出するステップを含み、それによって、前記試料中のROR1またはROR1エピトープの存在または非存在を検出する、検出方法。
(項目49)
(b)で検出された前記特異的結合のレベルを基準レベルと比較するステップをさらに含み、前記基準レベルと比較した結合レベルの増加が、前記試料中のROR1またはROR1エピトープの存在を示す、項目48に記載の検出方法。
(項目50)
前記試料が、被験体から得られる、項目48または49に記載の検出方法。
(項目51)
前記試料が、組織切片および/または細胞を含む、項目48から50のいずれかに記載の検出方法。
(項目52)
前記試料が、ホルマリン固定もしくは凍結された組織切片および/または透過処理された細胞を含むか、ならびに/あるいは前記試料が、血液悪性疾患および固形腫瘍からなる群より選択される腫瘍に由来し、および/または正常組織に由来する、項目50または51に記載の検出方法。
(項目53)
前記試料が、(a)CLLまたはMCLに由来するか、あるいは(b)卵巣がん、任意選択で肺腺癌、腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌および非定型カルチノイドの中から選択される肺がん、または任意選択でトリプルネガティブ乳がんである乳がんに由来するか、あるいは(c)骨髄、脂肪組織、副甲状腺、食道および膵臓からなる群より選択される正常組織に由来する、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記細胞が、ホルマリン固定され、パラフィンに包埋されているか、または前記細胞が、凍結され、最適切断温度化合物に包埋されている、項目47から53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記細胞中の完全長ROR1の存在が、免疫組織化学または免疫ブロッティングによって検出される、項目47から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
組織試料中のROR1の存在を同定するための方法であって、組織試料を項目1から38のいずれか一項に記載の結合タンパク質と接触させるステップ、および前記組織への前記結合タンパク質の特異的結合を検出することによって、前記ROR1を発現する組織を同定するステップを含み、前記ROR1は、任意選択で完全長および/または細胞表面ROR1である、方法。
(項目57)
完全長ROR1を発現する細胞に関連する疾患を有する、または有するリスクがある被験体を同定するための方法であって、前記被験体からの組織試料を項目1から38のいずれか一項に記載の結合タンパク質と接触させるステップ、および前記組織への前記結合タンパク質の特異的結合を検出することによって、完全長ROR1を発現する細胞に関連する疾患を有する、または有するリスクがある被験体を同定するステップを含む、方法。
(項目58)
完全長ROR1を発現する細胞に関連する前記疾患が、過剰増殖性疾患または状態である、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記過剰増殖性疾患または状態が、腫瘍である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記腫瘍が、任意選択でCLLまたはMCLである血液腫瘍であり、および/または任意選択で肺腺癌、腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、非定型カルチノイドもしくはトリプルネガティブ乳がんである、任意選択で乳がん、肺がん、卵巣がんもしくは膵がん腫瘍である、固形腫瘍である、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記腫瘍が、原発性腫瘍、転移性腫瘍、または両方を含む、項目59または60に記載の方法。
(項目62)
前記結合タンパク質を接触させる前記試料またはその一部分の中の細胞の少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%が、前記方法により前記ROR1またはエピトープを発現すると決定された場合、前記被験体または試料が、抗ROR1療法での処置の候補として同定され、前記抗ROR1療法が、任意選択で養子細胞療法である任意選択で免疫療法である、項目47から61のいずれかに記載の方法。
(項目63)
前記試料が由来する前記組織が、前記方法により、前記ROR1またはエピトープを均一にまたは均質に発現すると決定された場合、前記被験体または試料が、抗ROR1療法での処置の候補として同定され、前記抗ROR1療法が、任意選択で養子細胞療法である任意選択で免疫療法である、項目47から61のいずれかに記載の方法。
(項目64)
前記試料を得た前記被験体に、ROR1標的化療法を投与するステップをさらに含み、前記ROR1標的化療法が、任意選択で養子細胞療法である任意選択で免疫療法である、項目47から63のいずれかに記載の方法。
(項目65)
過剰増殖性疾患または状態を有する被験体が、ROR1特異的処置から恩恵を受けることになるかどうかを同定するための方法であって、前記被験体からの組織試料を項目1から38のいずれか一項に記載の結合タンパク質と接触させるステップ、および前記組織への前記結合タンパク質の特異的結合を検出することによって、前記被験体がROR1特異的処置から恩恵を受けることになるか否かを同定するステップを含む、方法。
(項目66)
前記特異的結合が、前記結合タンパク質を接触させた前記組織もしくはその一部分の表面積の、または前記組織もしくはその一部分の中の細胞の、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%において検出された、および/あるいは前記組織において均一にまたは均質に観察された場合には、前記被験体が、前記ROR1特異的処置から恩恵を受けることになる被験体として同定される、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記処置が、免疫療法であり、前記免疫療法が、任意選択で養子細胞療法であり、任意選択で抗ROR1抗体を含むキメラ抗原受容体を含み、前記抗ROR1抗体が、任意選択で、R12と称する抗体であるか、またはR12と称する抗体と結合について競合する、項目65または66に記載の方法。
(項目68)
完全長ROR1を発現する細胞に関連する過剰増殖性疾患または状態を有する被験体の予後を決定するための方法であって、前記被験体からの組織試料を項目1から38のいずれか一項に記載の結合タンパク質と接触させるステップ、および前記組織への前記結合タンパク質の特異的結合を検出するステップを含み、特異的結合を検出するステップによって前記被験体がROR1特異的処置の非存在下で予後不良であると同定される、方法。
(項目69)
特異的結合を検出するステップによって前記被験体が腫瘍転移を有すると同定され、および/または前記組織試料が、ホルマリン固定され、パラフィンに包埋されているか、もしくは前記細胞が、凍結され、最適切断温度化合物に包埋されている、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記被験体を前記抗ROR1療法で処置するステップをさらに含む、項目47から69のいずれかに記載の方法。
(項目71)
疾患または状態を有する被験体に抗ROR1療法を投与するステップを含む処置の方法であって、被験体における前記疾患または状態の組織または試料が、表面で発現されるROR1の均一または均質な発現を有すると同定されている、方法。
(項目72)
前記疾患または状態が、腫瘍であり、任意選択で固形腫瘍または血液腫瘍である、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記腫瘍が、CLL、MCL、乳がん、肺がん、卵巣がん、および膵がんからなる群より選択される、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記腫瘍が、肺腺癌、腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、非定型カルチノイド、またはトリプルネガティブ乳がんである、項目73に記載の方法。
(項目75)
決定が、項目47から70のいずれか一項に記載の方法によって行われる、項目71から74のいずれかに記載の方法。
(項目76)
前記疾患または状態が、肺腺癌、腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、非定型カルチノイド、またはトリプルネガティブ乳がんである、項目1から75のいずれかに記載の方法。
(項目77)
前記抗ROR1療法が、免疫療法を含む、項目70から76のいずれかに記載の方法。
(項目78)
前記免疫療法が、養子細胞療法を含む、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記免疫療法が、抗ROR1抗体断片を含むキメラ抗原受容体を発現する細胞を含む、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記抗体断片が、R12と称する抗体、その抗原結合領域を含有する抗体に由来するか、またはR12と称する抗体と結合について競合する、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記細胞が、T細胞またはNK細胞を含む、項目79または80に記載の方法。
(項目82)
前記組織への前記結合タンパク質の特異的結合が、免疫組織化学または免疫ブロッティングによって検出される、項目47から70のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
項目1から38のいずれか一項に記載の結合タンパク質または免疫グロブリン様結合タンパク質を含む、キット。
(項目84)
項目39に記載の組成物を含む、キット。
(項目85)
組織試料中の完全長ROR1の存在を検出するために使用される、項目83または84に記載のキット。
(項目86)
組織試料が、ホルマリン固定され、パラフィンに包埋されているか、または前記組織試料が、凍結され、最適切断温度化合物に包埋されている、項目83または84に記載のキット。
(項目87)
組織試料中の完全長ROR1の存在が、免疫組織化学または免疫ブロッティングによって検出される、項目83から86のいずれか一項に記載のキット。
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