JP2022028680A - TGFβ1結合性免疫グロブリンおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2016年3月11日に出願された米国仮出願第62/307,353号、2017年1月6日に出願された米国仮出願第62/443,615号および2017年1月31日に出願された米国仮出願第62/452,866号(これら各々の全体の内容は、その全容が参考として本明細書に明示的に援用される)に対する優先権を主張する。
特定の態様では例えば以下の項目が提供される:
(項目1)
TGFβ1のエピトープに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、前記エピトープは、前記TGFβ1が以下のタンパク質複合体:
GARP-TGFβ1複合体、
LTBP1-TGFβ1複合体、
LTBP3-TGFβ1複合体、および
LRRC33-TGFβ1複合体
のうちの2つまたはそれよりも多くの中に存在する場合に、前記抗体による結合に利用可能なものであり、
前記抗体は、遊離の成熟TGFβ1には結合しない、
抗体またはその抗原結合性部分。
(項目2)
前記TGFβ1が潜在型TGFβ1である、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目3)
前記TGFβ1がプロTGFβ1である、項目1に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目4)
前記抗体が、TGFβ2には結合しない、項目1から3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目5)
TGFβ3には結合しない、項目1から4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目6)
TGFβ1のインテグリンに結合する能力を妨げない、項目1から5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目7)
配列番号5のアミノ酸配列を有する相補性決定領域3(CDR3)を含む重鎖可変領域および配列番号11のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目8)
配列番号3のアミノ酸配列を有する相補性決定領域2(CDR2)を含む重鎖可変領域および配列番号9のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から7のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目9)
配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域1(CDR1)を含む重鎖可変領域および配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目10)
配列番号13に記載されているアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号14に記載されているアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目11)
配列番号13に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号14に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、項目1から10のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目12)
配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域および配列番号12のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目13)
配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域および配列番号10のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から6、および12のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目14)
配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域および配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から6、12および13のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目15)
配列番号15に記載されているアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号16に記載されているアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、項目1から6、および12から14のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目16)
配列番号15に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号16に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、項目1から6、および12から15のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目17)
TGFβ1活性化を阻害する、項目1から16のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目18)
前記GARP-TGFβ1複合体、前記LTBP1-TGFβ1複合体、前記LTBP3-TGFβ1複合体、および/または前記LRRC33-TGFβ1複合体からの成熟TGFβ1の放出を阻害する、項目1から17のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目19)
TGFβ1の前記エピトープに対する解離定数(KD)が、少なくとも約10-8M;少なくとも約10-9M;少なくとも約10-10M;少なくとも約10-11M;少なくとも約10-12M;および少なくとも約10-13Mからなる群より選択される、項目1から18のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目20)
ヒトIgG1定常ドメインまたはヒトIgG4定常ドメインの免疫グロブリン重鎖定常ドメインを含む、項目1から19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目21)
ヒトIgG4定常ドメインの免疫グロブリン重鎖定常ドメインを含む、項目1から20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目22)
IgG1様ヒンジが生成され、鎖間ジスルフィド結合の形成が可能になるSerからProへの骨格置換を有する、ヒトIgG4定常ドメインの免疫グロブリン重鎖定常ドメインを含む、項目21に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目23)
ヒトIgラムダ定常ドメインまたはヒトIgカッパ定常ドメインを含む免疫グロブリン軽鎖定常ドメインをさらに含む、項目1から22のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
(項目24)
2つの重鎖および2つの軽鎖である4つのポリペプチド鎖を有するIgGである、項目1から23のいずれか一項に記載の抗体。
(項目25)
ヒト化抗体、ダイアボディ、またはキメラ抗体である、項目1から24のいずれか一項に記載の抗体。
(項目26)
ヒト化抗体である、項目1から25のいずれか一項に記載の抗体。
(項目27)
ヒト抗体である、項目1から26のいずれか一項に記載の抗体。
(項目28)
ヒト生殖系列アミノ酸配列を有するフレームワークを含む、項目1から27のいずれか一項に記載の抗体。
(項目29)
Fab断片、F(ab’)2断片、scFab断片、またはscFv断片である、項目1から28のいずれか一項に記載の抗原結合性部分。
(項目30)
項目1から29までのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合性部分と結合について競合する抗TGFβ1抗体またはその抗原結合性部分。
(項目31)
項目1から29のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分と同じエピトープに結合する抗TGFβ1抗体またはその抗原結合性部分。
(項目32)
項目1から31のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目33)
TGFβ1活性化を阻害するための方法であって、GARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、またはLRRC33-TGFβ1複合体を項目1から31のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性部分または項目32に記載の医薬組成物に曝露させるステップを含む、方法。
(項目34)
前記抗体またはその抗原結合性部分が、前記GARP-TGFβ1複合体、前記LTBP1-TGFβ1複合体、前記LTBP3-TGFβ1複合体、および/または前記LRRC33-TGFβ1複合体からの成熟TGFβ1の放出を阻害する、項目33に記載の方法。
(項目35)
in vitroで実施される、項目33または34に記載の方法。
(項目36)
in vivoで実施される、項目33または34に記載の方法。
(項目37)
前記GARP-TGFβ1複合体または前記LRRC33-TGFβ1複合体が、細胞の外表面に存在する、項目33から34のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記細胞が、T細胞、線維芽細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、抗原提示細胞、またはミクログリアである、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記LTBP1-TGFβ1複合体または前記LTBP3-TGFβ1複合体が、細胞外マトリクスに結合している、項目33から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記細胞外マトリクスが、フィブリリンを含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記細胞外マトリクスが、RGDモチーフを含むタンパク質を含む、項目39または40に記載の方法。
(項目42)
被験体におけるTGFβ1活性化を低減するための方法であって、前記被験体に、項目1から31のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性部分または項目32に記載の医薬組成物を有効量で投与し、それにより、前記被験体におけるTGFβ1活性化を低減するステップを含む、方法。
(項目43)
前記被験体が、線維症、筋ジストロフィー、がん、認知症、および骨髄線維症からなる群より選択される状態を有するかまたは有するリスクがある、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記被験体が、肝線維症、腎線維症、または肺線維症(例えば、特発性肺線維症)を有するかまたは有するリスクがある、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記被験体が、ミオスタチン阻害剤、VEGFアゴニスト、IGF1アゴニスト、FXRアゴニスト、CCR2阻害剤、CCR5阻害剤、二重CCR2/CCR5阻害剤、リシルオキシダーゼ様-2阻害剤、ASK1阻害剤、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、ピルフェニドン、ニンテダニブ、GDF11阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせを含む治療をさらに受ける、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記抗体またはその抗原結合性部分が、制御性T細胞の抑制活性を低減する、項目42から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記抗体またはその抗原結合性部分が、前記被験体における臓器毒性を誘導しない、項目33から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記臓器毒性が、心血管毒性、胃腸毒性、免疫毒性、骨毒性、軟骨毒性、生殖系毒性、または腎毒性を含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置するための方法であって、前記被験体に、項目1から31のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性部分または項目32に記載の医薬組成物を有効量で投与し、それにより、前記被験体におけるがんを処置するステップを含む、方法。
(項目50)
前記抗体またはその抗原結合性部分を追加的な薬剤または追加的な治療と組み合わせて投与する、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記追加的な薬剤がチェックポイント阻害剤である、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記追加的な薬剤が、PD-1アンタゴニスト、PDL1アンタゴニスト、PD-L1またはPDL2融合タンパク質、CTLA4アンタゴニスト、GITRアゴニスト、抗ICOS抗体、抗ICOSL抗体、抗B7H3抗体、抗B7H4抗体、抗TIM3抗体、抗LAG3抗体、抗OX40抗体、抗CD27抗体、抗CD70抗体、抗CD47抗体、抗41BB抗体、抗PD-1抗体、腫瘍溶解性ウイルス、およびPARP阻害剤からなる群より選択される、項目49に記載の方法。
(項目53)
前記追加的な治療が、放射線、化学療法剤、またはこれらの組み合わせである、項目49に記載の方法。
(項目54)
項目1から31のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分をコードする核酸。
(項目55)
項目1から31のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性部分または項目32に記載の医薬組成物、およびその使用についての指示を含む、キット。
(項目56)
筋線維傷害を処置するための方法であって、筋線維傷害を有する被験体に、TGFβ2/3に対してTGFβ1を選択的に阻害する薬剤を、
i)筋線維修復を促進する;
ii)収縮誘導性損傷から保護する;
iii)筋肉の炎症を低減する;および/または、
iv)筋肉の線維症を低減する
のに有効な量で投与するステップを含む、方法。
(項目57)
前記量が、前記被験体において許容されないレベルの有害作用を引き起こさない、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記筋線維傷害が、
i)筋ジストロフィーに関連する;または
ii)急性筋損傷に関連する、
項目56または57に記載の方法。
(項目59)
前記薬剤が、TGFβ1の活性化を遮断するが、TGFβ2またはTGFβ3の活性化を遮断しない、項目56から58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記薬剤が、モノクローナル抗体である、項目56から59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記モノクローナル抗体が、GARP-プロTGFβ1潜在型複合体、LRRC33-プロTGFβ1潜在型複合体、LTBP1-プロTGFβ1潜在型複合体、LTBP2-プロTGFβ1潜在型複合体、LTBP3-プロTGFβ1潜在型複合体、および/またはLTBP4-プロTGFβ1潜在型複合体に結合する、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記被験体が、ミオスタチン阻害剤をさらに受ける、項目56から61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
疾患に関連するTGFβ1の供給源または状況を同定するステップ
をさらに含む、項目56から62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
TGFβシグナル伝達を調節する医薬組成物を生成するための方法であって、
TGFβの少なくとも1つのアイソフォームのシグナル伝達を調節する1つまたは複数の薬剤を提供するステップ;
TGFβの全てのアイソフォームに対する前記1つまたは複数の薬剤の活性を測定するステップ;
TGFβの単一のアイソフォームに特異的である薬剤を選択するステップ;
アイソフォーム特異的TGFβモジュレーターおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に製剤化するステップ
を含む、方法。
(項目65)
前記アイソフォーム特異的TGFβモジュレーターが、TGFβ1特異的モジュレーターである、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記TGFβ1特異的モジュレーターが、TGFβ1の阻害剤である、項目65に記載の方法、
(項目67)
前記アイソフォーム特異的TGFβモジュレーターが、抗体またはその断片である、項目64に記載の方法。
(項目68)
前記抗体またはその断片が、TGFβ1のプロ/潜在型複合体に特異的に結合する、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記抗体またはその断片が、前記プロ/潜在型複合体に存在しない遊離の成熟TGFβ1には結合しない、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記プロ/潜在型複合体が、GARP、LRRC33、LTBP1、LTBP2、LTBP3またはLTBP4を含む、項目68に記載の方法。
(項目71)
項目64に記載の方法によって生成される医薬組成物。
(項目72)
TGFβシグナル伝達に関連する疾患を処置するための方法であって、
それを必要とする被験体に、項目71に記載の医薬組成物を、前記疾患を処置するのに有効な量で投与するステップを含み、前記量が、前記疾患を有する患者集団に投与した場合に統計的に有意な臨床的効能および安全性を達成する、
方法。
(項目73)
被験体における有害作用の低減に使用するためのTGFβ阻害剤であって、アイソフォーム選択的であるTGFβ阻害剤。
(項目74)
前記TGFβ阻害剤が、TGFβ1を特異的に阻害する抗体である、項目73に記載の使用。
本開示の理解を容易にするために、最初に特定の用語を定義する。これらの定義は、本開示の残りの部分を踏まえて読まれるべきであり、また、当業者に理解される通りである。別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。詳細な説明の全体を通して追加的な定義が記載されている。
本発明は、少なくとも一部において、GARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/またはLRRC33-TGFβ1複合体に存在するTGFβ1に結合する抗体およびその抗原結合性部分の発見に基づく。したがって、本発明のいくつかの態様は、TGFβ1のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分であって、エピトープが、TGFβ1がGARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/またはLRRC33-TGFβ1複合体に存在する場合に抗体またはその抗原結合性部分による結合に利用可能なものである、抗体またはその抗原結合性部分に関する。いくつかの実施形態では、エピトープは、GARP、LTBP1、LTBP3、および/またはLRRC33との複合体中にある場合のTGFβ1のコンフォメーションの変化に起因して利用可能になる。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分が結合するTGFβ1のエピトープは、TGFβ1がGARP、LTBP1、LTBP3、および/またはLRRC33との複合体中にない場合には利用可能ではない。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、TGFβ2に特異的に結合しない。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、TGFβ3に特異的に結合しない。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、TGFβ1のインテグリンへの結合を妨げない。例えば、いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、TGFβ1のインテグリン結合性部位を遮蔽しない。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、TGFβ1の活性化を阻害する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、GARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/またはLRRC33-TGFβ1複合体からの成熟TGFβ1の放出を阻害する。
本発明は、一態様では、機能性抗体を提供する。本明細書で使用される場合、「機能性抗体」とは、その抗原に結合する能力によって1つまたは複数の生物学的活性を付与するものである。機能性抗体は、阻害抗体(または阻害性抗体)および活性化抗体を含み得る。したがって、本開示は、TGFβシグナル伝達によって媒介される生物学的プロセスを調節する(例えば、阻害するかまたは活性化する)ことができるTGFβ抗体を含む。
本開示のいくつかの態様は、配列番号13、配列番号17、配列番号15、および配列番号19からなる群より選択される配列を有するポリペプチドに関する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、可変重鎖ドメインまたは重鎖ドメインである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号13、配列番号17、配列番号15、および配列番号19に記載されているアミノ酸配列のいずれか1つと少なくとも75%(例えば、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%)同一である。
本開示の態様は、本明細書で提供される抗体のいずれかと競合するかまたは交差競合する抗体に関する。用語「競合する」は、抗体に関して本明細書で使用される場合、第1の抗体がエピトープ(例えば、GARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/またはLRRC33-TGFβ1複合体のエピトープ)に、第2の抗体の結合と十分に類似した様式で結合し、したがって、第1の抗体とそのエピトープの結合の結果が、第2の抗体の存在下では、第2の抗体の非存在下での第1の抗体の結合と比較して検出可能に低下することを意味する。第2の抗体のそのエピトープへの結合も同様に第1の抗体の存在下で検出可能に低下する代替案があり得るが、そうである必要はない。すなわち、第1の抗体は第2の抗体のそのエピトープへの結合を阻害するが、その第2の抗体による第1の抗体のそのそれぞれのエピトープへの結合の阻害は伴わない場合がある。しかし、各抗体が他の抗体のそのエピトープまたはリガンドとの結合を検出可能に阻害する場合、程度が同じであるかより大きいかより小さいかにかかわらず、これらの抗体は、これらのそれぞれのエピトープ(複数可)への結合について互いと「交差競合する」と言える。競合抗体および交差競合抗体のどちらも本開示の範囲内である。そのような競合または交差競合が起こる機構(例えば、立体的な障害、コンフォメーションの変化、または共通のエピトープ、またはその一部への結合)にかかわらず、そのような競合抗体および/または交差競合抗体は本明細書で提供される方法および/または組成物に包含され、有用であり得ることが当業者には理解されよう。
本開示の抗体またはその抗原結合性断片を得るために、多数の方法を使用することができる。例えば、抗体は、組換えDNA法を使用して産生され得る。モノクローナル抗体は、公知の方法に従って、ハイブリドーマの生成によっても産生され得る(例えば、KohlerおよびMilstein(1975年)Nature、256巻:495~499頁を参照されたい)。次いで、このように形成されたハイブリドーマを、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)および表面プラズモン共鳴(例えば、OCTETまたはBIACORE)分析などの標準の方法を使用してスクリーニングして、指定の抗原に特異的に結合する抗体を産生する1つまたは複数のハイブリドーマを同定する。指定の抗原の任意の形態、例えば、組換え抗原、天然に存在する形態、任意の改変体またはその断片、ならびにその抗原性ペプチド(例えば、線形エピトープとしてまたはコンフォメーショナルエピトープとして足場内の本明細書に記載のエピトープのいずれか)を免疫原として使用することができる。抗体作製の1つの典型的な方法は、抗体またはその断片(例えば、scFv)を発現するタンパク質発現ライブラリー、例えば、ファージまたはリボソームディスプレイライブラリーのスクリーニングを含む。ファージディスプレイは、例えば、Ladnerら、米国特許第5,223,409号;Smith(1985年)Science、228巻:1315~1317頁;Clacksonら、(1991年)Nature、352巻:624~628頁;Marksら、(1991年)J. Mol. Biol.、222巻:581~597頁;WO92/18619;WO91/17271;WO92/20791;WO92/15679;WO93/01288;WO92/01047;WO92/09690;およびWO90/02809に記載されている。
本開示の抗体またはその抗原結合性部分は、GARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/またはLRRC33-TGFβ1複合体の検出および単離のために、これらに限定されないが、酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、放射性材料、ポジトロン放出金属、非放射性常磁性金属イオン、および親和性標識を含めた検出可能な標識または検出可能な部分で修飾されてよい。検出可能な物質または部分は、本開示のポリペプチドに直接または好適な技術を使用して中間体(例えばリンカー(例えば、切断可能なリンカー)など)を通じて間接のいずれかでカップリングまたはコンジュゲートされてよい。好適な酵素の非限定的例は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼを含み; 好適な補欠分子族複合体の非限定的例は、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンを含み;
好適な蛍光材料の非限定的例は、ビオチン、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、またはフィコエリトリンを含み;発光材料の例はルミノールを含み;生物発光材料の非限定的例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンを含み;好適な放射性材料の例は、例えば、ヨウ素(131I、125I、123I、121I)、炭素(14C)、硫黄(35S)、トリチウム(3H)、インジウム(115mIn、113mIn、112In、111In)、およびテクネチウム(99Tc、99mTc)、タリウム(201Ti)、ガリウム(68Ga、67Ga)、パラジウム(103Pd)、モリブデン(99Mo)、キセノン(133Xe)、フッ素(18F)、153Sm、Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、86R、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、およびスズ(113Sn、117Sn)などの放射性金属イオン、例えばアルファ放射体または他の放射性同位元素を含む。検出可能な物質は、GARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/またはLRRC33-TGFβ1複合体に特異的に結合する本開示の抗体に直接または、好適な技術を使用して中間体(例えばリンカーなど)を通じて間接のいずれかでカップリングまたはコンジュゲートされてよい。検出可能な物質にコンジュゲートされた本明細書で提供される抗体はいずれも、本明細書に記載のものなどの任意の好適な診断アッセイに使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性部分を被験体の特定の部位に標的化して、GARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/またはLRRC33-TGFβ1複合体からの成熟TGFβ放出を調節するための、1つまたは複数の標的化薬剤の使用を含む。例えば、LTBP1-TGFβ1およびLTBP3-TGFβ1複合体は、典型的には、細胞外マトリクスに局在している。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている抗体は、抗体をLTBP1-TGFβ1およびLTBP3-TGFβ1複合体が存在する部位に局在化させるために、細胞外マトリクス標的化薬剤とコンジュゲートされ得る。そのような実施形態では、抗体の選択的標的化により、LTBP1-TGFβ1および/またはLTBP3-TGFβ1複合体の選択的調節が導かれる。いくつかの実施形態では、抗体の選択的標的化により、LTBP1-TGFβ1および/またはLTBP3-TGFβ1複合体の選択的阻害が導かれる(例えば、線維症を処置するため)。いくつかの実施形態では、細胞外マトリクス標的化薬剤は、ヘパリン結合性薬剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ結合性薬剤、リシルオキシダーゼ結合性ドメイン、フィブリリン結合性薬剤、ヒアルロン酸結合性薬剤、およびその他を含む。
本発明は、さらに、ヒトおよび非ヒト被験体への投与に好適な医薬として使用される医薬組成物を提供する。GARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/またはLRRC33-TGFβ1複合体に特異的に結合する1つまたは複数の抗体は、医薬組成物を形成するために、例えば緩衝液を含めた、薬学的に許容される担体(賦形剤)と共に製剤化または混和されてよい。そのような製剤は、TGFβシグナル伝達が関与する疾患または障害の処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、TGFβシグナル伝達に関連するそのような疾患または障害は、1つまたは複数の状況を伴う、すなわち、TGFβが特定の型(複数可)の提示分子と会合している。いくつかの実施形態では、そのような状況は、細胞型特異的かつ/または組織特異的に生じる。いくつかの実施形態では、例えば、そのようなTGFβシグナル伝達の状況依存性作用は、一部においてGARP、LRRC33、LTBP1および/またはLTBP3に媒介される。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体、その抗原結合性部分、および組成物は、多種多様な疾患、障害および/または状態を処置するために使用され得る。一部の場合では、そのような疾患、障害および/または状態は、TGFβ関連適応症であり得る。本明細書で使用される場合、「TGFβ関連適応症」という用語は、TGFβファミリーメンバータンパク質の発現、活性および/または代謝に関連する任意の疾患、障害および/または状態、あるいは1つまたは複数のTGFβファミリーメンバータンパク質の活性および/またはレベルの調節が有益であり得る任意の疾患、障害および/または状態を指す。TGFβ関連適応症は、これらに限定されないが、線維症、がん(これらに限定されないが、結腸がん、腎がん、乳がん、悪性黒色腫および神経膠芽腫、化学療法後の迅速な造血の促進、骨治癒、創傷治癒、認知症、骨髄線維症、腎疾患、片側尿管閉塞(UUO)、歯の脱落および/または変性、内皮増殖症候群、喘息およびアレルギー、胃腸障害、加齢貧血、大動脈瘤、希少適応症(例えば、マルファン症候群およびカムラチ・エンゲルマン病など)、肥満症、糖尿病、関節炎、多発性硬化症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症(ALS)パーキンソン病、骨粗鬆症、変形性関節症、骨減少症、メタボリックシンドローム、栄養障害、臓器萎縮、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ならびに食欲不振を含み得る。追加的な適応症は、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2013/0122007号、米国特許第8,415,459号または国際特許出願公開第WO2011/151432号に開示されている任意の適応症を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体および/または組成物は、線維症を変化させるために有用であり得る。いくつかの実施形態では、そのような抗体および/または組成物は、TGFβ(例えば、TGFβ1)のアンタゴニストである。TGFβ1は、線維化応答の中心的な編成因子(orchestrator)として認識されている。多数の前臨床モデルにおいて、TGFβ1を標的化する抗体により、線維症が減少する。そのような抗体および/または抗体に基づく化合物は、LY2382770(Eli Lilly、Indianapolis、IN)を含む。それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,492,497号、同第7,151,169号、同第7,723,486号および米国特許出願公開第2011/0008364号に記載されているものも包含される。
本開示の抗体および/または組成物を用いて種々のがんを処置することができる。本明細書で使用される場合、用語「がん」は、周囲組織に浸潤し、新しい身体部位に転移する傾向がある未分化細胞の増殖を特徴とする種々の悪性新生物のいずれかを指し、また、そのような悪性新生物の増殖を特徴とする病的状態も指す。がんは、腫瘍または血液悪性疾患であり得、これらに限定されないが、全ての型のリンパ腫/白血病、癌腫および肉腫、例えば、肛門、膀胱、胆管、骨、脳、乳房、子宮頸部(cervix)、結腸/直腸、子宮内膜、食道、眼、胆嚢、頭頸部、肝臓、腎臓、喉頭、肺、縦隔(胸部)、口、卵巣、膵臓、陰茎、前立腺、皮膚、小腸、胃、脊髄、尾骨、精巣、甲状腺および子宮に見られるがんまたは腫瘍などを含む。
骨格筋において、TGFβは、増殖および分化の阻害、萎縮の誘導、および線維症の発生を含めた種々の役割を果たす。TGFβにより、サテライト細胞増殖が低減し、分化が妨げられる(MyoDおよびミオゲニンの阻害によって)(Allen, R.E.およびL.K. J Cell Physiol、1987年、133巻(3号):567~72頁;Brennan, T.J.ら、Proc Natl Acad Sci U S A、1991年、88巻(9号):3822~6頁;Massague, J.ら、Proc Natl Acad Sci U S A、1986年、83巻(21号):8206~10頁;Olson, E.N.ら、J Cell Biol、1986年、103巻(5号):1799~805頁)。これらの初期の論文ではTGFβのアイソフォーム(すなわち、TGFβ1、2、または3)は特定されていないが、TGFβ1であると推定される。TGFβはまた、筋肉線維症にも寄与する;組換えTGFβ1の直接注射により骨格筋線維症が生じ、汎TGFβ阻害により急性および慢性的に損傷を受けている筋肉における線維症が減少する(Li, Y.ら、Am J Pathol、2004年、164巻(3号):1007~19頁;Mendias, C.L.ら、Muscle Nerve、2012年、45巻(1号):55~9頁;Nelson, C.A.ら、Am J Pathol、2011年、178巻(6号):2611~21頁)。TGFβ1は、骨格筋内の筋線維、マクロファージ、制御性T細胞、線維芽細胞、および線維細胞によって発現され(Li, Y.ら、Am J Pathol、2004年、164巻(3号):1007~19頁;Lemos, D.R.ら、Nat Med、2015年、21巻(7号):786~94頁;Villalta, S.A.ら、Sci Transl Med、2014年、6巻(258号):258ra142;Wang, X.ら、J Immunol、2016年、197巻(12号):4750~4761頁)、発現は損傷の際におよび疾患で増大する(Li, Y.ら、Am J Pathol、2004年、164巻(3号):1007~19頁;Nelson, C.A.ら、Am J Pathol、2011年、178巻(6号):2611~21頁;Bernasconi, P.ら、J Clin Invest、1995年、96巻(2号):1137~44頁;Ishitobi, M.ら、Neuroreport、2000年、11巻(18号):4033~5頁)。mdx筋肉ではTGFβ2およびTGFβ3も、TGFβ1より程度は低いが、上方制御される(mRNAレベルで)(Nelson, C.A.ら、Am J Pathol、2011年、178巻(6号):2611~21頁;Zhou, L.ら、Neuromuscul Disord、2006年、16巻(1号):32~8頁)。Pessinaらは、最近、系列追跡実験を使用して、ジストロフィーの筋肉内の多数の起源の細胞がTGFβ依存性の経路を介して線維形成性の運命をたどる(Pessina, P.ら、Stem Cell Reports、2015年、4巻(6号):1046~60頁)。
本発明は、DMD患者における筋肉の質および機能を、線維症を限定し、筋肉の形態および機能の標準化に寄与することによって改善するための方法を包含する。TGFβ1は筋形成も阻害するので、TGFβ1遮断により、ジストロフィーの筋肉の再生が促進される可能性があり、これにより、さらなる治療的利益が付加される。TGFβ1阻害剤は、Exondys 51(Eteplirsen)などのジストロフィン上方制御療法と組み合わせて使用され得る。筋ジストロフィーにおけるTGFβ1阻害の潜在的な治療的利益を考慮すると、(1)TGFβ1の役割(複数可)をTGFβ2およびTGFβ3の役割(複数可)と区別すること、ならびに(2)TGFβ1阻害が最も有益になる分子の状況(複数可)を明らかにすることが重要である。上記の通り、汎TGFβ阻害剤には著しい毒性が付随し、それにより、これらの化合物の臨床使用は限定されている(Anderton, M.J.ら、Toxicol Pathol、2011年、39巻(6号):916~24頁;Stauber, A.ら、Clinical Toxicology、2014年、4巻(3号):1~10頁)。TGFβアイソフォーム(複数可)のいずれによって毒性が引き起こされるかは不明である。記載されている毒性の一部は、免疫系におけるTGFβ1阻害に起因する可能性がある。例えば、1D11は、横隔膜における線維症のレベルを有意に低減するが、この処置はまた、筋肉におけるCD4+およびCD8+T細胞の数を増加させ、これは、長期間にわたる処置で有害になり得る、汎TGFβ阻害の際の炎症反応の増大を示唆するものである(Andreetta, F.ら、J Neuroimmunol、2006年、175巻(1~2巻):77~86頁)。実際に、筋肉からのT細胞の枯渇により、mdxマウスの筋肉病態が改善し、これにより、T細胞により媒介される炎症反応がジストロフィーの筋肉に対して有害であることが示唆される(Spencer, M.J.ら、Clin Immunol、2001年、98巻(2号):235~43頁)。1D11投与に際したT細胞数の増加は、制御性T(Treg)細胞に対するTGFβ1の影響に起因する可能性がある。Tregはこれらの細胞表面上にGARPを介してTGFβ1を提示し、この複合体からのTGFβ1の放出によりTreg抑制活性が増強され、したがって、T細胞媒介性炎症が限定される(Wang, R.ら、Mol Biol Cell、2012年、23巻(6号):1129~39頁;Edwards, J.P.、A.M. Thornton、およびE.M. Shevach、J Immunol、2014年、193巻(6号):2843~9頁;Nakamura, K.ら、J Immunol、2004年、172巻(2号):834~42頁;Nakamura, K.、A. Kitani、およびW. Strober、J Exp Med、2001年、194巻(5号):629~44頁)。実際に、PC61抗体を使用してTregを枯渇させるとmdxマウスの横隔膜における炎症および筋傷害が増大し、Tregの数および活性を強化することにより、筋傷害が低減する(Villalta, S.A.ら、Sci Transl Med、2014年、6巻(258号):258ra142)。興味深いことに、追加的な免疫抑制性T細胞の集団、Tr1細胞が最近同定された。これらの細胞は、これらの抑制活性に必要な大量のTGFβ3を産生する(Gagliani, N.ら、Nat Med、2013年、19巻(6号):739~46頁;Okamura, T.ら、Proc Natl Acad Sci U S A、2009年、106巻(33号):13974~9頁;Okamura, T.ら、Nat Commun、2015年、6巻:6329頁)。骨格筋におけるTr1細胞の役割は分かっていないが、1D11によるTGFβ1およびTGFβ3の両方の阻害には、TregおよびTr1細胞の両方の阻害による付加的な炎症促進効果がある可能性がある。
急性損傷後の正常であるが再生中の筋肉(例えば、他の点では健康な筋肉または運動ニューロンへの外傷性損傷など)では、傷害を受けた組織を取り除くため、およびサテライト細胞活性化に必要な因子(例えば、サイトカイン)を分泌させるためには、最初に炎症性マクロファージが浸潤することが必要であると考えられている。その後、これらの細胞はM2表現型に切り替わって創傷の消散を駆動する。
本明細書に開示されている方法を実施するために、上記の医薬組成物の有効量を、処置を必要とする被験体(例えば、ヒト)に静脈内投与、例えばボーラスとしてまたは一定期間にわたる持続注入によって、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内、経口、吸入または局所経路によって、などの好適な経路を介して投与することができる。ジェット噴霧器および超音波噴霧器を含めた、液体製剤のための商業的に入手できる噴霧器が投与に有用である。液体製剤は、直接噴霧されてよく、凍結乾燥粉末は再構成後に噴霧され得る。代替的に、GARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/またはLRRC33-TGFβ1複合体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分は、フルオロカーボン製剤および定量吸入器を使用してエアロゾル化されてよく、または凍結乾燥され破砕された粉末として吸入されてよい。
本開示は、in vivoでのTGFβ阻害が有益である可能性がある被験体を処置するための併用療法として使用される医薬組成物および関連する方法を包含する。これらの実施形態のいずれにおいても、そのような被験体は、少なくとも1つのTGFβ阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合性部分を含む第1の組成物と、同じまたは重複する疾患または臨床的状態の処置を目的とする少なくとも1つのさらなる治療薬を含む第2の組成物とを併せて含む併用療法を受けることができる。第1の組成物および第2の組成物は、どちらも同じ細胞標的に作用するものであってもよく、別個の細胞標的に作用するものであってもよい。いくつかの実施形態では、第1の組成物および第2の組成物により、疾患または臨床的状態の症状または外観(aspect)の同じまたは重複するセットを処置または緩和することができる。いくつかの実施形態では、第1の組成物および第2の組成物により、疾患または臨床的状態の症状または外観の別々のセットを処置または緩和することができる。一例を挙げると、第1の組成物によりTGFβシグナル伝達に関連する疾患または状態を処置することができ、第2の組成物により同じ疾患に関連する炎症または線維症を処置することができる、などである。そのような併用療法は、互いと併せて投与することができる。句「と併せて」とは、併用療法に関しては、併用療法を受けている被験体において第1の治療の治療効果が第2の治療の治療効果と一時的におよび/または空間的に重複することを意味する。したがって、併用療法は、同時投与用の単一の製剤として製剤化されてもよく、療法の逐次的投与用の別々の製剤として製剤化されてもよい。
本開示の方法は、1つまたは複数の生物系において増殖因子活性を調節する方法を含む。そのような方法は、1つまたは複数の生物系を本開示の抗体および/または組成物に接触させることを含み得る。一部の場合では、これらの方法は、生物系における(例えば、細胞ニッチまたは被験体における)遊離の増殖因子のレベルを調節するステップを含む。そのような方法による抗体および/または組成物は、これらに限定されないが、本明細書に記載の組換えタンパク質、タンパク質複合体および/または抗体もしくはその抗原結合性部分を含めた生体分子を含んでよいが、これらに限定されない。
本開示は、TGFβ関連適応症に関連する疾患/障害の緩和に使用するためのキットも提供する。そのようなキットは、GARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/またはLRRC33-TGFβ1複合体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分、例えば、本明細書に記載のもののいずれかを含む1つまたは複数の容器を含んでよい。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物は、被験体から得られた試料中のGARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/またはLRRC33-TGFβ1複合体を検出するための方法に関する。本明細書で使用される場合、「被験体」は、個々の生物、例えば、個々の哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は非ヒト哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体は非ヒト霊長類である。いくつかの実施形態では、被験体はげっ歯類である。いくつかの実施形態では、被験体はヒツジ、ヤギ、ウシ、家禽、ネコ、またはイヌである。いくつかの実施形態では、被験体は、脊椎動物、両生類、爬虫類、魚類、昆虫、ハエまたは線虫である。いくつかの実施形態では、被験体は実験動物である。いくつかの実施形態では、被験体は遺伝子操作されており、例えば遺伝子操作された非ヒト被験体である。被験体は、いずれの性で任意の発達段階にあってよい。いくつかの実施形態では、被験体は患者または健康なボランティアである。
TGFβの活性化(および、抗体などのTGFβ試験阻害剤によるその阻害)は当技術分野で公知の任意の好適な方法によって測定され得る。例えば、TGFβのインテグリン媒介性活性化を本明細書により詳細に記載されている「CAGA12」ルシフェラーゼアッセイなどの細胞に基づくアッセイにおいて利用することができる。そのようなアッセイの例示的な実施形態を例示目的で図11Cに示す。示されている通り、そのようなアッセイ系は、以下の構成成分:i)TGFβの供給源(組換え、内在性またはトランスフェクトされたもの);ii)インテグリンの供給源(組換え、内在性またはトランスフェクトされたもの);およびiii)TGFβに応答し、シグナルを読み取り可能な出力(例えば、CAGA12細胞または他のレポーター細胞株におけるルシフェラーゼ活性)に変えることができるTGFβ受容体を発現する細胞などの、TGFβ活性化に応答するレポーター系を含み得る。いくつかの実施形態では、レポーター細胞株は、TGFβ応答性プロモーター(例えば、PAI-1プロモーター)の制御下にあるレポーター遺伝子(例えば、ルシフェラーゼ遺伝子)を含む。いくつかの実施形態では、感度を付与するある特定のプロモーターエレメントをレポーター系に組み入れることができる。いくつかの実施形態では、そのようなプロモーターエレメントはCAGA12エレメントである。アッセイに使用することができるレポーター細胞株は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるAbeら(1994年)Anal Biochem.、216巻(2号):276~84頁に記載されている。いくつかの実施形態では、上述のアッセイの構成成分のそれぞれは同じ供給源(例えば、同じ細胞)から提供される。いくつかの実施形態では、上述のアッセイの構成成分のうちの2つが同じ供給源から提供され、第3のアッセイの構成成分は異なる供給源から供給される。いくつかの実施形態では、3つのアッセイの構成成分は全て異なる供給源から供給される。例えば、いくつかの実施形態では、インテグリンと潜在型TGFβ複合体(プロTGFβおよび提示分子)は、同じ供給源(例えば、同じトランスフェクトされた細胞株)からアッセイのために提供される。いくつかの実施形態では、インテグリンとTGFは、別々の供給源(例えば、2つの異なる細胞株、精製されたインテグリンとトランスフェクトされた細胞の組み合わせ)からアッセイのために提供される。細胞がアッセイの構成成分の1つまたは複数の供給源として使用される場合、そのようなアッセイの構成成分は、細胞に対して内在性のもの、細胞において安定に発現するもの、一過性にトランスフェクトされたもの、またはこれらの任意の組み合わせであってよい。本明細書に開示されている抗体Ab1およびAb2を使用したGARP-プロTGFβ1複合体またはLRRC33-プロTGFβ1複合体のいずれかの阻害が実証されたTGFβ活性化を測定するための細胞に基づくアッセイの非限定的な例示的な実施形態からの結果をそれぞれ図22Aおよび図22Bに示す。この例示的なアッセイでは、GARP-TGFβ1複合体に対するAb1のIC50(μg/mL)は0.445であり、およびLRRC33-TGFβ1複合体に対するAb1のIC50(μg/mL)は1.325であった。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体、その抗原結合性部分、および/または組成物は、核酸分子によりコードされ得る。そのような核酸分子は、限定することなく、DNA分子、RNA分子、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、mRNA分子、ベクター、プラスミドなどを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物および/または組成物をコードする核酸分子を発現するようにプログラミングまたは生成された細胞を含み得る。一部の場合では、本開示の核酸は、コドン最適化された核酸を含む。コドン最適化された核酸を生成する方法は当技術分野で公知であり、これらに限定されないが、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,786,464号および同第6,114,148号に記載されているものを含み得る。
TGFβスーパーファミリーは、活性増殖因子と複合体を形成したプロペプチドを含む(図1)。複合体を安定化する抗体を得て、その結果、より選択的かつ強力な阻害をもたらすための選択戦略を開発した。
Ab1およびAb2が複数の種に由来するプロTGFβ1複合体に特異的に結合することができるかどうかを決定するために、表6に記載されている通りOctet結合アッセイを実施した。表10(以下)に示されている通り、どちらの抗体も(すなわち、Ab1もAb2も)ヒトLTBP1-プロTGFβ1複合体およびマウスLTBP1-プロTGFβ1複合体、ヒトLTBP3-プロTGFβ1複合体、ならびにヒトGARP-プロTGFβ1複合体に特異的に結合した。しかし、ラットLTBP1-プロTGFβ1複合体にはAb2のみが特異的に結合した。
Ab1およびAb2が異なる起源の培養された初代線維芽細胞から分泌される内在性TGF-β1を阻害することができるかどうかを決定するために、分泌されるTGF-β1の活性を、CAGA12合成プロモーターと融合したルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む核酸で安定にトランスフェクトし、Ab1またはAb2のいずれかで処理した線維芽細胞と共培養したミンク肺上皮細胞から生じるルシフェラーゼレベルを測定することによって決定する定量的in vitroアッセイを実施した。図11Aおよび11Bに示されている通り、Ab1およびAb2のどちらによっても、正常なヒト皮膚線維芽細胞、マウスC57BL.6J肺線維芽細胞、およびDBA2/J筋線維芽細胞から分泌される内在性TGF-β1が阻害された。各抗体を用いて観察される最大阻害の差異は細胞株特異的であった。
Ab1およびAb2がLRRC33と複合体を形成したプロTGFβ1に結合するかどうかを決定するために、Octet結合アッセイを実施した。図12Aおよび12Bに示されている通り、Ab1およびAb2はどちらもLRRC33-プロTGFβ1タンパク質複合体に結合することができる。しかし、Ab1は、LRRC33-プロTGFβ1タンパク質複合体への結合に関して遅い会合速度(on-rate)を示す。Ab1およびAb2のLRRC33-プロTGFβ1タンパク質複合体への結合を、ELISAを使用してさらに確認した。
Ab1およびAb2によりGARP-プロTGF-β1および/またはLRRC33-プロTGF-β1活性が阻害されるかどうかを決定するために、in vitro細胞に基づくアッセイを実施した。このアッセイ系では、β6インテグリンで安定にトランスフェクトされた、操作されたヒト結腸がん細胞株(SW480/β6細胞)を、プロTGF-β1を発現させるための構築物および提示分子(すなわち、GARPまたはLRRC33)を発現させるための構築物で同時トランスフェクトした。提示分子を発現させるために、キメラLRRC33-GARP(配列番号85)またはGARPをコードする構築物を使用した。トランスフェクトされた細胞を、構成成分(インテグリンおよびそれぞれの提示分子と複合体を形成したプロTGFβ1)の十分な発現および沈着が可能になるようにインキュベートした。Ab1またはAb2の存在下または非存在下でのTGFβ1の活性化を、下流のシグナルトランスダクション経路とカップリングしたTGFβ受容体を発現するレポーター細胞(CAGA12細胞)を使用してアッセイして抗体の阻害活性を測定した。図13Aおよび13Bに示されている通り、Ab1およびAb2により、GARP-プロTGF-β1およびLRRC33-プロTGF-β1がどちらも阻害された。
片側尿管閉塞マウスモデルは、末期腎疾患に至る可能性がある一般的な病理学的プロセスである間質性線維症を試験するために広く使用されている(Isakaら(2008年)Contrib. Nephrol.、159巻:109~21頁、およびChevalier(1999年)Pediatr. Nephrol.、13巻:612~9頁を参照されたい)。UUOマウスは、最小の糸球体病変を伴う、腎臓の筋線維芽細胞活性化、尿細管萎縮および間質性線維症を特徴とする(Lianら(2011年)Acta Pharmacol. Sin.、32巻:1513~21頁を参照されたい)。TGFβ1の発現の増大は、UUOマウスにおいて観察される表現型において役割を果たすと考えられる。UUOマウスモデルにおける間質性線維症の症状(presentation)に対するAb2の効果を評価するために、以下の実験を実施した。
Ab1およびAb2の、単独でまたは抗PD-1抗体との組み合わせでの、結腸癌腫瘍の進行の低下に対する効果を評価するために、MC38マウス結腸癌C57BL/6マウス同系モデルを使用した。
MC38マウス結腸癌細胞を、10%ウシ胎仔血清、100単位/mLのペニシリンGナトリウム、100μg/mLの硫酸ストレプトマイシン、25μg/mLのゲンタマイシン、および2mMのグルタミンを含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で増殖させた。細胞培養物を加湿インキュベーター中、37℃、5%CO2および95%空気の雰囲気下、組織培養フラスコ中で維持した。
埋め込みに使用するMC38細胞を対数期増殖中に回収し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に再懸濁させた。腫瘍埋め込みの日に、各試験マウスの右側腹部に5×105個の細胞(細胞懸濁物0.1mL)を皮下注射し、腫瘍増殖を、平均サイズが80~120mm3の標的範囲に近づくのをモニターした。試験の1日目に指定される11日後に、マウスを算出された腫瘍サイズに応じてそれぞれが個々の腫瘍体積が63mm3から196mm3までにわたり、群平均腫瘍体積が95~98mm3である動物12匹からなる群に選別した。カリパスを使用して腫瘍を2つの寸法で測定し、式:
(式中、w=腫瘍の幅およびl=腫瘍の長さ、mm単位である)を使用して体積を算出した。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積1mm3と等しいという仮定を用いて推定され得る。
簡単に述べると、1日目に、皮下MC38腫瘍(63~172mm3)を有する8週齢の雌C57BL/6マウス(n=12)にAb1、Ab2、マウスIgG1対照抗体のいずれか(それぞれ投与体積10mL/kg中30mg/kg)を週2回、4週間にわたって腹腔内(i.p.)投与した。対照群の腫瘍が150mm3に達したら(6日目)、マウスにラット抗マウスPD-1抗体(RMP1-14)またはラットIgG2A対照抗体のいずれかを週に2回、2週間にわたってi.p.投与した(各抗体を投与体積10mL/kg中5mg/kgで)。
週2回、カリパスを使用して腫瘍を測定し、各動物について、腫瘍がエンドポイント体積1,000mm3に達した時または試験終了時(60日目)のいずれか早い時点で安楽死させた。腫瘍体積エンドポイントにより試験を終了したマウスは、腫瘍の進行(TP)により安楽死させたとして安楽死の日にちと共に記録に残した。各マウスについて、分析のためのエンドポイントまでの時間(TTE)を以下の方程式:
(式中、TTEは日数で表され、エンドポイント体積はmm3で表され、bは切片であり、mは対数変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰から得られる線の傾きである)を使用して算出した。データセットは、分析に使用したエンドポイント体積を超えた最初の観察およびこのエンドポイント体積が達成されるすぐ前の3つの連続した観察からなった。算出されるTTEは、通常、腫瘍サイズにより動物を安楽死させた日であるTP日よりも小さい。エンドポイント体積に到達しなかった腫瘍を有するマウスには、試験の最終日と等しいTTE値を割り当てた(60日目)。対数変換された算出されたTTEが、エンドポイントに到達するより前の日に先行するかまたは腫瘍体積エンドポイントに到達する日を超える例では、線形補間を実施してTTEを概算した。処置に関連しない(NTR)原因で死亡したものに分類されたマウスはTTE算出(およびさらなる分析の全て)から排除した。TR(処置に関連する)死亡またはNTRm(転移に起因する、処置に関連しない死亡)に分類された動物には死亡日と等しいTTE値を割り当てた。
日数で表すと:
TGD=T-C、
または対照群のメジアンTTEに対する百分率として表すと:
(式中、
T=処置群についてのメジアンTTE、および
C=指定の対照群についてのメジアンTTE)。
処置の効能は、最終日に試験に残っている動物の腫瘍体積から決定され得る。MTV(n)を、腫瘍がエンドポイント体積に達しなかった残りの動物の数(n)での、試験の最終日におけるメジアン腫瘍体積と定義した。
腫瘍増殖阻害(TGI)分析では処置マウスと対照マウスのメジアン腫瘍体積(MTV)の差異が評価される。この試験に関して、TGIを決定するためのエンドポイントは、対照マウスの平均腫瘍体積が1500mm3に達した日である29日目であった。TGI分析日の動物の数、nについてのメジアン腫瘍体積であるMTV(n)を各群について決定した。パーセント腫瘍増殖阻害(%TGI)を、指定の対照群のMTVと薬物処置群のMTVの差異を対照群のMTVに対する百分率として表したものと定義した:
TGFβは、筋形成の阻害、炎症および筋肉修復の制御、ならびに線維症の促進を含む、骨格筋機能における多数の役割を果たす。TGFβ阻害には筋ジストロフィーを含めた広範囲の疾患に対する治療としてかなりの関心が寄せられているが、これらの治療では、分子の状況にかかわらず、TGFβ1、TGFβ2、およびTGFβ3が阻害される。これらの阻害剤の特異性/選択性の欠如により、望ましくない副作用が生じる可能性があり、それにより、効能が不十分な臨床的用量が導かれる。mdxマウスにおいて汎TGFβ阻害性分子により筋肉機能が改善され、線維症が低減することが報告されているが、これらの効果がTGFβ1、β2、またはβ3の不活化に起因するものであるかどうかはまだ対処されていない。
特に筋損傷後の筋線維再生におけるTGFβ1の役割を調査することができる。TGFβ1特異的抗体を心臓毒損傷モデルにおいて使用して、特に筋線維再生中のTGFβ1の役割を決定することができる。再生を組織学的に評価することができ、筋肉の強度および質の機能的評価を行うことができる。筋肉再生に対するTGFβ1阻害の潜在的利益を考慮すると、汎TGFβ阻害で観察される毒性を伴わずに有益な効果を有する療法の利益は大きい。これにより、サテライト細胞機能に対するTGFβ1特異的阻害の効果を調査することが可能になり、サテライト細胞移植試験に関する洞察をもたらすことができる。
健康な筋肉、再生中の筋肉、および疾患にかかっている筋肉におけるプロTGFβ1およびその提示分子の発現解析により、最適な治療手法の選択を補助するための有用な情報がもたらされ得る。筋肉の再生および修復におけるTGFβ1阻害の潜在的利益を考慮すると、異なる条件下(健康、急性損傷、および慢性損傷)での骨格筋におけるプロTGFβ1提示の状況(例えば、ECM内または免疫細胞上)の理解が、抗体の治療的有用性を伝えるのに役立ち、最終的に臨床的効能と安全性の両方を達成するために必要な特異性/選択性の程度に関する洞察がもたらされ得る。TGFβ1提示の性質は、筋肉の健康状態に応じておよび疾患の経過にわたって変動する可能性があり、これは、あらゆるTGFβ1標的化療法に意味を持つ可能性がある。これらの分子の発現プロファイルを理解することにより、潜在的な治療用分子に対する適切な投与時間の選択も補助される。ウエスタンブロット、免疫組織化学、および免疫沈降を使用して、正常な筋肉、急性損傷(心臓毒損傷)を受けた筋肉、および長期にわたって再生中の筋肉(D2.mdxマウス)におけるプロTGFβ1およびその提示分子の発現を評価することができる。これらの分子の発現は、特に、上記の異なる条件での重要な細胞型または細胞型のサブセット(例えば、サテライト細胞、マクロファージ、線維形成・脂肪生成前駆体(fibro-adipogenic progenitor)など)を調査することができる。
Ab2の毒性を小分子TGF-βI型受容体(ALK5)キナーゼ阻害剤LY2109761と、および汎TGFβ抗体(hIgG4)と比較して評価するために、ラットにおいて毒性試験を実施した。簡単に述べると、雌F344/NHsdラットに、3mg/kg(1群、n=5)、30mg/kg(1群、n=5)、もしくは100mg/kg(1群、n=5)でのAb2;3mg/kg(1群、n=5)、30mg/kg(1群、n=5)、もしくは100mg/kg(1群、n=5)での汎TGFβ抗体;200mg/kg(1群、n=5)もしくは300mg/kg(1群、n=5)でのLY2109761;またはPBS(pH7.4)ビヒクル対照(1群、n=5)のいずれかを投与した。Ab2、汎TGFβ抗体またはビヒクル対照のいずれかを受ける動物には静脈内に1回投与し(1日目)、LY2109761を受けるラットには経口胃管栄養によって1日1回、7日間投与した(7回用量)。動物の体重を投与相の1日目、3日目、および7日目に決定した。動物を8日目に屠殺し、剖検を実施した。
Claims (20)
- 固形腫瘍を有する被験体においてがんを処置するための医薬組成物であって、該組成物はアイソフォーム特異的TGFβ1阻害剤を含み、該TGFβ1阻害剤は、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であり、該TGFβ1阻害剤は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて用いられる場合、心血管毒性を引き起こさない用量で被験体において腫瘍増殖を低減し、該TGFβ阻害剤は、TGFβ2および/またはTGFβ3を阻害しない、医薬組成物。
- 被験体において骨髄線維症を処置するための医薬組成物であって、該組成物はアイソフォーム特異的TGFβ1阻害剤を含み、該TGFβ1阻害剤は、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であり、該TGFβ1阻害剤は、心血管毒性を引き起こさない用量で骨髄線維症を処置するのに有効であり、該TGFβ阻害剤は、TGFβ2および/またはTGFβ3を阻害しない、医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、TGFβ1の潜在型複合体に結合し、それによって、TGFβ1活性化を阻害する、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がヒトIgG1またはIgG4サブタイプである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤が、PD-1、PD-L1またはCTLA4に結合する抗体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤と組み合わされた前記TGFβ1阻害剤が、単独療法と比較して生存を延長する、請求項1または5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記心血管毒性が弁膜症を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんまたは腫瘍が、結腸、肛門、膀胱、胆管、骨、脳、乳房、子宮頸部、直腸、子宮内膜、食道、眼、胆嚢、頭頸部、肝臓、腎臓、喉頭、肺、縦隔(胸部)、口、卵巣、膵臓、陰茎、前立腺、皮膚、小腸、胃、脊髄、尾骨、精巣、甲状腺または子宮に見られる、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 処置が、前記被験体における腫瘍増殖を低減する、請求項1または8のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 処置が、制御性T細胞の抑制活性を低減する、請求項1~9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、GARP-TGFβ1複合体、LTBP1-TGFβ1複合体、LTBP3-TGFβ1複合体、および/または、LRRC33-TGFβ1複合体からの成熟TGFβ1の放出を阻害する、請求項1~10のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記抗体が、約0.1μg/kg~約30mg/kgの治療有効用量で投与される、請求項1~11のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 処置が固形腫瘍の増殖を阻害または低減する、請求項1または8のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、追加的な薬剤または治療と組み合わせて投与されるものであり、任意に、該追加的な薬剤がチェックポイント阻害剤である、請求項1~13のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記追加的な薬剤が、抗PD1抗体、PD-1アンタゴニスト、PDL1アンタゴニスト、またはPD-L1もしくはPDL2融合タンパク質、CTLA4アンタゴニスト、GITRアゴニスト、抗ICOS抗体、抗ICOSL抗体、抗B7H3抗体、抗B7H4抗体、抗TIM3抗体、抗LAG3抗体、抗OX40抗体、抗CD27抗体、抗CD70抗体、抗CD47抗体、抗41BB抗体、腫瘍溶解性ウイルス、およびPARP阻害剤からなる群より選択される、請求項14に記載の使用のための医薬組成物。
- TGFβのアイソフォーム特異的阻害剤である抗体またはその抗原結合性断片を含む医薬組成物を生成するための方法であって、該方法は、
i)TGFβの少なくとも1つのアイソフォームのシグナル伝達を阻害する1つまたは複数の抗体または抗原結合性断片を提供するステップ;
ii)TGFβの全てのアイソフォームに対する該1つまたは複数の抗体または抗原結合性断片の活性を測定するステップ;
iii)TGFβ1に対する特異的活性について、抗体または抗原結合性断片を選択するステップであって、該選択した抗体または抗原結合性断片が、TGFβ1のシグナル伝達を特異的に阻害するが、TGFβ2またはTGFβ3は阻害しない、ステップ;
iv)ステップiii)で選択されたTGFβ1のアイソフォーム特異的阻害剤および薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に製剤化するステップ
を含む、方法。 - 前記抗体またはその断片が、GARP、LRRC33、LTBP1またはLTBP3を含むTGFβ1のプロ/潜在型複合体に特異的に結合する、請求項16に記載の方法。
- 心血管毒性を引き起こさない用量でin vivoで有効なTGFβ1のアイソフォーム特異的阻害剤を選択するステップをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、TGFβ1のプロ/潜在型複合体に特異的に結合するが、プロ/潜在型複合体と会合していない遊離の成熟TGFβ1には結合しない、請求項16に記載の方法。
- 請求項16~19のいずれか一項に記載の方法によって生成される、医薬組成物。
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