JP2022024085A - マトリックス結合ナノベシクルおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年3月2日に出願された米国仮出願第62/302,626号の利益を主張する。この出願は本明細書において参考として援用される。
本発明は、生物学的足場の分野に関し、具体的には、細胞外マトリックス(ECM)に由来するナノベシクルおよびその使用に関する。
細胞外マトリックス(ECM)で構成された生物学的足場は、外科用メッシュ材料として開発されており、腹側ヘルニア修復(Alicubanら、Hernia.2014年;18巻(5号):705~712頁)、筋骨格再建(Maseら、Orthopedics.2010年;33巻(7号):511頁)、食道再建(Badylakら、Tissue Eng Part A.2011年;17巻(11~12号):1643~50頁)、硬膜置換(Bejjaniら、J Neurosurg.2007年;106巻(6号):1028~1033頁)、腱修復(Longoら、Stem Cells Int.2012年;2012巻:517165頁)、乳房再建(Salzber、Ann Plast Surg.2006年;57巻(1号):1~5頁)をとりわけ含む多数の臨床適用における使用を可能とした(Badylakら、Acta Biomater.2009年;5巻(1号):1~13頁)。これらの生体材料の使用は典型的には、少なくとも部分的な機能的な修復、部位特異的組織(site-appropriate tissue);「構成的リモデリング」と称される過程に関連付けられる。これらのECMに基づく材料は、最も一般的には、起源が異種異系(xenogeneic)であり(例えば、ヒト宿主における使用のためのブタ)、とりわけ真皮、膀胱(UBM)および小腸粘膜下組織(SIS)等の供給源組織の脱細胞化によって調製される。これらの異種異系足場は、有害な自然免疫応答または適応免疫応答を誘発しない(Badylakら、Ann Biomed Eng.2014年;42巻(7号):1517~1527頁)。
本明細書において使用する場合、ナノベシクルが、ECMの線維ネットワーク内に包埋されることが開示されている。このようなマトリックス結合ナノ粒子は、ECM足場製造過程においてそのカーゴを分解および変性から遮蔽する。これまでは、体液および細胞培養上清においてはほぼ例外なくマイクロベシクルが同定された。したがって、マトリックス結合ナノベシクルの存在は、驚くべきことであった。このようなナノベシクルは、洗剤および/または酵素による消化に対して抵抗性であり、一群の異なるマイクロRNAを含有し、miR-145が富化されていることから、他のマイクロベシクルとは異なる。開示されているナノベシクル(nanvesicle)は、他のマイクロベシクルに見出される特徴的表面タンパク質を持たない。ナノベシクルは、生体足場およびデバイスにおいて利用することができる特有の生物学的特性をもたらす。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
細胞外マトリックスに由来する単離されたナノベシクルと、薬学的に許容されるキャリアとを含む組成物。
(項目2)
前記ナノベシクルが、CD63もしくはCD81を発現しないか、またはCD63loCD81loである、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記細胞外マトリックスが、哺乳動物細胞外マトリックスである、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記哺乳動物細胞外マトリックスが、ヒト細胞外マトリックスである、項目2に記載の組成物。
(項目5)
前記細胞外マトリックスが、食道組織、膀胱、小腸粘膜下組織、真皮、臍帯、心膜、心組織、腫瘍組織または骨格筋に由来する、項目1~3のいずれか一項に記載の組成物。
(項目6)
前記ナノベシクルが、miR-145および/またはmiR-181を含む、項目1~5のいずれか一項に記載の組成物。
(項目7)
前記細胞外マトリックスが、酵素により消化される、項目1~6のいずれか一項に記載の組成物。
(項目8)
前記酵素が、ペプシン、コラゲナーゼ、エラスターゼ、ヒアルロニダーゼまたはプロテイナーゼKである、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記キャリアが、バッファー、ゲル、保存料および/または安定化剤を含む、項目1~8のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
外因性治療剤をさらに含む、項目1~9のいずれか一項に記載の組成物。
(項目11)
前記治療剤が、化学化合物、核酸分子、ポリペプチド、成長因子、サイトカインまたは小分子である、項目9に記載の組成物。
(項目12)
前記治療剤が、マイクロRNAまたはタンパク質である、項目11に記載の組成物。
(項目13)
細胞外マトリックスからナノベシクルを単離する方法であって、
該細胞外マトリックスを酵素により消化して、消化された細胞外マトリックスを産生するステップと、
該消化された細胞外マトリックスを遠心分離して、コラーゲン原線維レムナントを除去し、これによって、原線維不含上清を産生するステップと、
該原線維不含上清を遠心分離して、固体材料を単離するステップと、
該固体材料をキャリアに懸濁させ、
これにより、該細胞外マトリックスからナノベシクルを単離するステップと
を含む方法。
(項目14)
前記酵素が、ペプシン、コラゲナーゼ、エラスターゼ、ヒアルロニダーゼまたはプロテイナーゼKである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記消化された細胞外マトリックスを遠心分離するステップが、約300~約1000gで約10~約15分間、約2000g~約3000gで約20~約30分間および約10,000~約15,000gで約25~約40分間の遠心分離を含む、項目13または14に記載の方法。
(項目16)
前記消化された細胞外マトリックスを遠心分離するステップが、約500gで約10分間の遠心分離、約2,500gで約20分間の遠心分離および/または約10,000gで約30分間の遠心分離を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記消化された細胞外マトリックスを遠心分離するステップが、少なくとも2または3回反復される、項目13~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
線維不含上清を遠心分離するステップが、約100,000g~約150,000gで約60~約90分間の遠心分離を含む、項目13~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記線維不含上清を遠心分離するステップが、約100,000gで約70分間の遠心分離を含む、項目13~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記細胞外マトリックスが、哺乳動物細胞外マトリックスである、項目13~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記哺乳動物細胞外マトリックスが、ヒト細胞外マトリックスである、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記細胞外マトリックスが、食道組織、膀胱、小腸粘膜下組織、真皮、臍帯、心膜、心組織または骨格筋から単離される、項目13~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
目的の細胞外マトリックスにおける細胞増殖、遊走および/または分化を変更する方法であって、
第2の細胞外マトリックスに由来する単離されたナノベシクルを該目的の細胞外マトリックスに導入し、
これにより、該マトリックスにおける細胞増殖、遊走および/または分化を変更するステップ
を含む方法。
(項目24)
前記目的の細胞外マトリックスおよび前記第2の細胞外マトリックスが、同じ種に由来する、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記目的の細胞外マトリックスおよび前記第2の細胞外マトリックスが、異なる種に由来する、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記目的の細胞外マトリックスおよび前記第2の細胞外マトリックスが、異なる組織に由来する、項目23~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記目的の細胞外マトリックスおよび前記第2の細胞外マトリックスが、同じ組織に由来する、項目23~26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記目的の細胞外マトリックスおよび前記第2の細胞外マトリックスが、ヒトのものである、項目23~27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記目的の細胞外マトリックスが、ブタのものである、項目23~28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記細胞が、幹細胞または前駆細胞である、項目23~29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記細胞が、マクロファージ、筋芽細胞、血管周囲幹細胞またはニューロブラストーマ細胞である、項目23~29のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記目的の細胞外マトリックスが、ex vivoのものである、項目23~31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記目的の細胞外マトリックスが、医療デバイス上またはその内部に存在する、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記目的の細胞外マトリックスが、in vivoのものである、項目23~31のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
細胞外マトリックスに由来するナノベシクルと、異種細胞外マトリックスとを含む生体足場。
(項目36)
前記ナノベシクルが、哺乳動物細胞外マトリックスに由来する、項目35に記載の生体足場。
(項目37)
前記哺乳動物細胞外マトリックスが、ヒトまたはブタ細胞外マトリックスである、項目36に記載の生体足場。
(項目38)
前記細胞外マトリックスが、食道細胞、膀胱細胞、小腸粘膜下組織または真皮に由来する、項目35~37のいずれか一項に記載の生体足場。
(項目39)
前記異種細胞外マトリックスが、前記ナノベシクルとは異なる組織に由来する、項目35~38のいずれか一項に記載の生体足場。
(項目40)
前記異種細胞外マトリックスが、前記ナノベシクルとは異なる種に由来する、項目35~39のいずれか一項に記載の生体足場。
(項目41)
項目1~11のいずれか一項に記載の組成物もしくは項目30~36のいずれか一項に記載の生体足場を含むまたはこれでコーティングされた医療デバイス。
(項目42)
外科用メッシュ、ステント、ペースメーカー、カテーテル、心臓弁、バイオセンサー、薬物送達デバイスまたは整形外科インプラントである、項目41に記載の医療デバイス。(項目43)
細胞外マトリックスからナノベシクルを単離する方法であって、
a)細胞外マトリックスを約0.1M超の塩濃度でインキュベートするステップと、
b)消化された該細胞外マトリックスを遠心分離して、コラーゲン原線維レムナントを除去し、上清を単離するステップと、
c)該上清を遠心分離して、固体材料を単離するステップと、
d)該固体材料をキャリアに懸濁させ、これにより、該細胞外マトリックスからナノベシクルを単離するステップと
を含む方法。
(項目44)
前記塩が、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたは塩化マグネシウムである、項目43に記載の方法。
(項目45)
細胞外マトリックスからナノベシクルを単離する方法であって、
a)該細胞外マトリックスを等張性緩衝食塩水溶液に懸濁させて、懸濁液を形成するステップと、
b)限外濾過を行って、該懸濁液から直径約10nm~約10,000nmの間の粒子を単離し、
これにより、該細胞外マトリックスからナノベシクルを単離するステップと
を含む方法。
(項目46)
限外濾過を行って、前記懸濁液から直径約10nm~約300nmの間の粒子を単離するステップを含む、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記細胞外マトリックスが、哺乳動物細胞外マトリックスである、項目43~45のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記哺乳動物細胞外マトリックスが、ヒト細胞外マトリックスである、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記細胞外マトリックスが、食道組織、膀胱、小腸粘膜下組織、真皮、臍帯、心膜、心組織または骨格筋から単離される、項目43~48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
腫瘍細胞の増殖を低下させ、腫瘍細胞のアポトーシスを増加させ、および/または腫瘍細胞の遊走を減少させるための方法であって、
有効量の項目1~11のいずれか一項に記載の組成物と該腫瘍細胞とを接触させ、これにより、該腫瘍細胞の増殖を低下させ、該腫瘍細胞のアポトーシスを増加させ、および/または該腫瘍細胞の遊走を減少させるステップ
を含む方法。
(項目51)
前記腫瘍細胞が、in vivoのものである、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記腫瘍細胞が、in vitroのものである、項目50に記載の方法。
(項目53)
前記腫瘍細胞が、神経膠腫細胞または食道腺癌細胞である、項目50~52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記細胞外マトリックスが、膀胱または食道に由来する、項目50~53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
腫瘍を有する被験体を処置する方法であって、治療有効量の項目1~11のいずれか一項に記載の組成物を該被験体に投与し、これにより、該被験体における該腫瘍を処置するステップを含む方法。
(項目56)
前記腫瘍が、神経膠腫または食道腺癌である、項目22に記載の方法。
(項目57)
前記細胞外マトリックスが、食道組織または膀胱に由来する、項目56または57に記載の方法。
(項目58)
被験体におけるM2マクロファージを増加させる方法であって、
治療有効量の項目1~11のいずれか一項に記載の組成物を被験体に投与し、これにより、該被験体におけるM2マクロファージを増加させるステップ
を含む方法。
(項目59)
前記被験体が、創傷を有する、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記治療有効量の前記組成物が、前記被験体における前記創傷に局所的に投与される、項目59に記載の方法。
血小板の生成物として1967年に電子顕微鏡によって最初に同定された(Wolf, Br J Haematol.1967年;13巻:269~288頁;Hargettら、Pulm Circ.2013年;3巻(2号):329~40頁)細胞外小胞(EV)は、RNA、タンパク質、酵素および脂質を移入し、これにより、様々な生理学的および病理学的過程に影響を与えるその能力のため、細胞間連絡の強力なビヒクルである。EVの産生および放出は、原核生物および真核生物の両方で進化的に保存されていることから、細胞生理における小胞媒介性過程の重要性を強調する(DeatherageおよびCookson、Infect Immun.2012年6月;80巻(6号):1948~1957頁)。EVは、50~1,000nmに及ぶ直径を有するナノサイズのマトリックス結合小胞であり、そのサイズ、起源および放出機序に基づき、3種の主要な群:ナノベシクル、エキソソームおよびアポトーシス小体にカテゴリー化される(Nawazら、Nat Rev Urol.2014年;11巻(12号):688~701頁;van der Polら、Pharmacol Rev.2012年;64巻(3号):676~705頁)。
他に注記されていなければ、技術用語は、従来使用に従って使用される。分子生物学における一般用語の定義は、Benjamin Lewin、Genes V、Oxford University Pressから出版、1994年(ISBN 0-19-854287-9);Kendrewら(編)The Encyclopedia of Molecular Biology、Blackwell Science Ltd.から出版、1994年(ISBN 0-632-02182-9);およびRobert A. Meyers(編)Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference、VCH Publishers, Inc.から出版、1995年(ISBN 1-56081-569-8)に見出すことができる。
版内;Perryら、Chemotherapy、第17章、Abeloff, Clinical Oncology、第2版、著作権2000 Churchill Livingstone, Inc内;Baltzer L.、 Berkery R.(編):Oncology Pocket Guide to Chemotherapy、第2版、St. Louis, Mosby-Year Book、1995年;Fischer DS、 Knobf MF、 Durivage HJ(編):The Cancer Chemotherapy Handbook、第4版、St. Louis, Mosby-Year Book、1993年を参照)。化学療法剤は、5-フルオロウラシル(5-FU)、アザチオプリン、シクロホスファミド、代謝拮抗薬(フルダラビン等)、抗腫瘍薬(エトポシド、ドキソルビシン、メトトレキセートおよびビンクリスチン等)、カルボプラチン、シス-白金およびタキソール等のタキサンが挙げられるがこれらに限定されない、当業者に公知の薬剤を含む。化学療法薬としてラパマイシンも使用されてきた。
本明細書において、ナノベシクルが、細胞外マトリックスに包埋されていることが開示されている。このようなナノベシクルは単離することができ、生物学的に活性である。よって、このようなナノベシクルは、単独でまたは別のECMと共に、治療目的で使用することができる。このようなナノベシクルは、単独でまたは別のECMと共に、生物学的足場において使用することができる。このようなナノベシクルはまた、細胞の増殖、分化および/または遊走を変更するため等、in vitroで有用である。
ECMからナノベシクルを単離する方法が本明細書に開示されている。一部の実施形態では、このような方法は、酵素でECMを消化して、消化されたECMを産生するステップを含む。具体的な実施形態では、ECMは、ペプシン、エラスターゼ、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼおよび/またはプロテイナーゼKで消化される。他の実施形態では、ECMは、洗剤で処理される。さらなる実施形態では、この方法は、酵素の使用を含まない。具体的で非限定的な例では、この方法は、塩化カリウム等、塩等、カオトロピック剤またはイオン強度を利用して、ナノベシクルを単離する。追加的な実施形態では、ECMを操作して、ナノベシクル単離に先立ちナノベシクル含量を増加させることができる。
エキソソーム等、ナノベシクルは、その膜の物理的特性に依存して、特異的標的細胞へと定方向にホーミングする。よって、ナノベシクルは、その内容物の送達に使用することができる。加えて、マトリックス結合ナノベシクルを使用して、細胞の細胞増殖、分化および遊走を誘導することができる。これを使用して、細胞を未分化状態に維持することもできる。開示されているナノベシクルの効果は、局所的、領域性または全身性であり得る。よって、このようなナノベシクルは、in vitroおよびin vivoの両方で有用である。
(b)リポフェクション。この方法は一般的に、トランスフェクションと呼ばれ、所望の遺伝子構築物を含有する非常に小型の小胞を介したDNA/RNAによるナノベシクルの形質転換に使用することができる。小胞は、膜と融合し(ブロスの上にある2個の油点が融合する仕方と同様)、小胞の内容物と細胞が組み合わされる。市場には、使用できる状態にあるいくつかのトランスフェクションキット、例えば、Panomics製のDELIVERX(商標)siRNAトランスフェクションキット(cat.No.DX0002)、Roche製のFUGENE(登録商標)HDトランスフェクション試薬(Cat.no.04709691001)、およびInvitrogen製のLIPOFECTAMINE(商標)2000(Cat.No.11668-027)が存在する。
(c)熱ショックを使用した形質転換。Ca2+(CaCl2中)等の二価カチオンの存在下におけるナノベシクルの冷却は、その膜をRNAもしくはDNAプラスミドまたは断片に対して透過性にする。ナノベシクルは、DNAと共にインキュベートされ、次いで短時間熱ショックを与えられ(42℃で30~120秒間)、これによりDNAはナノベシクルに進入する。この方法は、凝縮した環状プラスミドDNAに対し良好に機能することができ、エキソソームまたは脂質ナノベシクル構成物に対し機能することができる。
ルカゴン様ペプチド、パンクレアスタチン、膵ペプチド、ペプチドYY、PHM、セクレチン、血管作動性腸管ペプチド、オキシトシン、バソプレシン、バソトシン、エンケファリンアミド、メトルフィナミド(metorphinamide)、アルファメラニン細胞刺激ホルモン、心房性ナトリウム利尿因子、アミリン、アミロイドP成分、コルチコトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、黄体化ホルモン放出ホルモン、ニューロペプチドY、サブスタンスK、サブスタンスPおよびサイロトロピン放出ホルモンが挙げられるがこれらに限定されない。適した酵素は、ACPデサチュラーゼ、ACPヒドロキシラーゼ、ADP-グルコースピロホリラーゼ(pyrophorylase)、ATPase、アルコールデヒドロゲ
ナーゼ、アミラーゼ、アミログルコシダーゼ、カタラーゼ、セルラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、デカルボキシラーゼ、デキストリナーゼ、エステラーゼ、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、ヒアルロナン(hyaluron)シンターゼ、ガラクトシダーゼ、グルカナーゼ、グルコースオキシダーゼ、GTPase、ヘリカーゼ、ヘミセルラーゼ、ヒアルロニダーゼ、インテグラーゼ、インベルターゼ、イソメラーゼ、キナーゼ、ラクターゼ、リパーゼ、リポキシゲナーゼ、リアーゼ、リゾチーム、ペクチンエステラーゼ、ペルオキシダーゼ、ホスファターゼ、ホスホリパーゼ、ホスホリラーゼ、ポリガラクツロナーゼ、プロテイナーゼ、ペプチダーゼ(peptidease)、プラナーゼ(pullanase)、リコンビナ
ーゼ、逆転写酵素、トポイソメラーゼ、キシラナーゼまたはレポーター遺伝子を含む。
in vivoまたはin vitroのいずれかで、腫瘍細胞の増殖を低下させるための方法が本明細書に開示されている。in vivoまたはin vitroのいずれかで、腫瘍細胞のアポトーシスを増加させるための方法も本明細書に開示されている。加えて、in vivoまたはin vitroのいずれかで、腫瘍細胞の遊走を減少させるための方法が本明細書に開示されている。これらの方法は、有効量の本明細書に開示されているECM由来ナノベシクルと腫瘍細胞とを接触させるステップを含む。一部の実施形態では、腫瘍細胞は、神経膠腫細胞である。他の実施形態では、ECM由来ナノベシクルは、膀胱に由来する。さらなる実施形態では、腫瘍細胞は、神経膠腫細胞であり、ECM由来ナノベシクルは、膀胱ECMから単離される。さらなる実施形態では、腫瘍細胞は、食道腺癌細胞である。他の実施形態では、ECM由来ナノベシクルは、食道ECMから単離される。さらなる実施形態では、腫瘍細胞は、食道腺癌であり、ECM由来ナノベシクルは、食道ECMから単離される。ECM由来ナノベシクルは、腫瘍組織から産出することもできる。ECMは、ヒトであってよく、または獣医学被験体に由来し得る。
ゼ等)が挙げられる。種々雑多な薬剤の例として、白金配位錯体(シスプラチンとしても公知のシス-ジアミン-ジクロロ白金II等)、置換尿素(ヒドロキシ尿素等)、メチルヒドラジン誘導体(プロカルバジン等)および副腎皮質(adrenocrotical)抑制薬(ミトタンおよびアミノグルテチミド等)が挙げられる。ホルモンおよびアンタゴニストの例として、副腎皮質ステロイド(プレドニゾン等)、プロゲスチン(ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステルおよびメゲストロール(magestrol)酢酸エステル等)、エストロゲン(ジエチルスチルベストロールおよびエチ
ニルエストラジオール等)、抗エストロゲン剤(タモキシフェン等)およびアンドロゲン(テストステロンプロピオン酸エステル(testerone proprionate)およびフルオキシメステロン等)が挙げられる。最も一般的に使用されている化学療法薬の例として、アドリアマイシン、アルケラン、Ara-C、BiCNU、ブスルファン、CCNU、カルボプラチナム、シスプラチナム、シトキサン、ダウノルビシン、DTIC、5-FU、フルダラビン、ハイドレア、イダルビシン、イホスファミド、メトトレキセート、ミスラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、タキソール(またはドセタキセル等の他のタキサン)、ベルバン(Velban)、ビンクリスチン、VP-16が挙げられるが、いくつかのより新しい薬物として、ゲムシタビン(Gemzar)、ハーセプチン、イリノテカン(Camptosar、CPT-11)、ロイスタチン、ナベルビン、リツキサンSTI-571、タキソテール、トポテカン(Hycamtin)、ゼローダ(Capecitabine)、ゼベリン(Zevelin)およびカルシトリオールが挙げられる。使用することができる免疫調節薬の非限定的な例として、AS-101(Wyeth-Ayerst Labs.)、ブロピリミン(Upjohn)、ガンマインターフェロン(Genentech)、GM-CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子;Genetics Institute)、IL-2(CetusまたはHoffman-LaRoche)、ヒト免疫グロブリン(Cutter Biological)、IMREG(New Orleans、La.のImreg製)、SK&F 106528およびTNF(腫瘍壊死因子;Genentech)が挙げられる。
マクロファージは、傷害後の正常治癒のおよび正常組織発生における決定的な調節因子であることが示された。開示されているナノベシクルは、M2様、調節性またはリモデリング促進マクロファージの増加をもたらす、マクロファージ表現型におけるECM全体の効果を再現することができる。よって、調節性M2マクロファージを誘導するため等、マクロファージ表現型を改変するために、本明細書に開示されている組成物のいずれを使用することもできる。
哺乳動物細胞外マトリックス、例えば、ヒトまたはブタ細胞外マトリックス等、細胞外マトリックスに由来するナノベシクルを含むデバイスも開示されている。本明細書に開示されているECM由来ナノベシクルのいずれかを、デバイスの構成成分上にコーティングするまたはその中に包埋することができる。デバイスは、限定することなく、外科用メッシュ、ステント、ペースメーカー、カテーテル、心臓弁、バイオセンサー、薬物送達デバイスまたは整形外科インプラントであってよい。デバイスを使用して、損傷または断裂した腱または筋肉を修復することができる。足場またはデバイスは、顎関節障害の処置のためのものであってよく、例えば、参照により本明細書に組み込む米国特許第9,277,999号を参照されたい。
とを意味する。「細胞適合性」とは、ポリマーが、細胞集団を維持し得ること、ならびに/またはポリマー組成物、デバイスおよびその分解生成物が、有用な実用的および/もしくは許容される公差内で、野生型(正常、非がん性)細胞にとって細胞傷害性および/もしくは発癌性ではないことを意味する。例えば、ポリマーは、ヒト上皮細胞培養物に置かれた場合、細胞の生存率、成長、接着および数に有害に影響を与えない。非限定的な一実施形態では、組成物および/またはデバイスは、所与の法域の適用できる規制基準に従ったヒト患者における使用に許容される程度まで「生体適合性」である。別の例では、生体適合性ポリマーは、患者に植え込まれた場合、身体内の細胞および組織に対する実質的な有害反応または実質的な害を引き起こさない、例えば、ポリマー組成物またはデバイスは、植え込まれた足場から組織に害をもたらす壊死または感染を引き起こさない。
材料および方法
化学物質および試薬。ブタ胃粘膜由来のペプシンは、MP Biomedical(Solon、OH)から入手した。Clostridium histolyticum由来のコラゲナーゼは、Sigma Aldrich(St.Louis、MO)から入手した。プロテイナーゼK溶液、Quant-iT PicoGreen dsDNAアッセイキットおよびRNase Aは、Thermo Scientific(Waltham、MA)から入手した。RNaseを含まないDNaseは、Qiagen(Valencia、CA)から入手した。
真皮ECM。真皮ECMは以前の報告の通りに調製した。手短に述べると、市場重量(約110kg)のブタから全層皮膚を採取し(Tissue Source,Inc.、Lafayette、IN)、機械的剥離により皮下脂肪および表皮を除去し、続いて0.25%トリプシン(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)で6時間、70%エタノールで10時間、3%H2O2で15分間、0.26%EDTA/0.69%Tris中の1%Triton X-100(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)で6時間、溶液交換してさらに16時間、0.1%過酢酸/4%エタノール(Rochester Midland、Rochester,NY)で2時間処理した。最終ステップの後に水とリン酸緩衝食塩水(PBS)洗浄を交互に入れて、各化学変化の間に水洗浄を行った。全ての化学物質曝露は、オービタルシェーカー上で、300rpmで撹拌しながら行った。次いで、真皮ECMを凍結乾燥し、#40メッシュのスクリーンを備えたWiley Millを使用して粒状形態に粉砕した。
Kit v2を使用し、製造業者の指示に従って調製した。手短に述べると、10~200nt範囲のRNAのビーズベースのサイズ選択の後、cDNAを、インデックス付けされた配列決定アダプターのハイブリダイゼーションおよびライゲーション、続いて逆転写およびPCRによって作製した。増幅されたライブラリーを、ビーズベースの方法を使用して再びサイズ選択し、バイオアナライザーで分析して、ライブラリーサイズ分布が予想どおりであったことを確認した。Ion One Touch 2システムを使用して、調製したライブラリーの自動化エマルションPCRおよび鋳型化Ion Sphere(商標)Particle(ISP)富化を行った。配列決定は、単一のP1配列決定チップを使用してIon Protonで行った。全ての配列データが報告されるように、品質フィルターを除いた。配列は、品質管理(FASTQC)について分析し、Torrent Suiteを使用してヒトゲノム(HG19)にアライメントした。出力ファイル(.bam)をアップロードし、miRBase V.20にマッピングし、さらにCLC Genomic(Qiagen、Valencia、CA)を使用して分析した。読み取りは、100万読み取りあたりの(RPM)読み取りに対して正規化した。
ECM生体足場材料中の核酸の定量
ECMナノベシクルの発見は、脱細胞化プロセスのレムナントとして核酸の代替形態の存在についての生体足場を評価するための研究の予期せぬ結果であった。二本鎖DNA(dsDNA)の定量は、脱細胞化効率を評価するための基準として一般的に使用されるが、これらの分析では、RNAまたは一本鎖DNA(ssDNA)などの他の形態の核酸の定量は無視される。核酸の代替形態が、ECM生体足場中に存在するかどうかを決定するために、フェノール:クロロホルム方法を使用して、粉砕された(無細胞)ECM足場材料から核酸を抽出した。dsDNAの定量は、PicoGreenアッセイを使用して行い、全核酸の定量は、RNAを含む、存在する核酸の全ての形態を検出する260nmでのUV吸光度によって行った。結果により、dsDNAの量が、脱細胞化されたECM足場材料中に存在する全核酸の一部分を提示しているに過ぎないことが示された(図1)。驚くべきことに、これらのECM足場が核酸抽出に先立って種々のプロテアーゼで最初に酵素消化された場合、全核酸量は未消化(対照)試料と比較して有意に増加することが観察された。重要なことに、この全核酸の増加は、dsDNAの増加によるものではなく、何らかの形で核酸の代替形態がECM内に封入され、ECMによって保護されていることを意味していた。このパターンは、膀胱マトリックス(UBM)およびACELL(登録商標)MATRISTEM(商標)(図1A);小腸粘膜下組織(SIS)およびCOOK BIOTECH(登録商標)によって製造されたSIS(図1B);真皮およびBard(登録商標)XENMATRIX(商標)(図1C)の、実験室で製造されたおよび市販されている等価物を含む、試験されたECM足場材料の全ての形態について観察された。さらに、実験室で製造された足場とそれらの市販されている等価物との間の核酸濃度は類似しており、これにより、これらの結果が本発明者らの標準的な実験室脱細胞化プロトコールの人工産物ではないことが実証された。
生物学的足場の酵素消化は、小RNA分子を放出する
RNAがECM足場に存在するかどうかを決定するために、核酸抽出物をDNase IまたはRNase Aヌクレアーゼに曝露し、その生成物をアガロースゲル電気泳動(図2A)によって分析した。結果により、DNase I処理により、約25~200bpの間で泳動されたスメアなバンドを除いて、全ての核酸材料を除去したことが示される。逆に、RNase A処理は、この小さな核酸画分を除去し、これによって、これらの短い長さの核酸分子が実際には小RNA分子であることが示された。さらに、未消化の対照試料と比較して、これらの小RNA分子は、ECM足場が酵素的に分解された後にのみ効率的に抽出され得(図2A)、この結果は、図1において観察された全核酸の増加と平行していた。Agilent 2100 Bioanalyzerを使用して、核酸調製物をさらに分析した(図2B)。結果により、ヌクレアーゼに曝露されていない試料(図2B、上のパネル)と比較して、DNase I処理が、25~200bpの範囲内の小RNA分子を除く全ての核酸材料を除去した(下のパネル)ことが示され、それによって、ECM足場中の小RNA分子の存在が確認される。図2Aおよび2Bに示す結果は、実験室で製造されたUBM足場を使用して得られたが、これらの小RNA分子は、試験した全ての生物学的足場において引き続いて同定された(図2C)。興味深いことに、核酸抽出の前に、RNase Aヌクレアーゼで酵素消化したECM足場の前処理では、小RNA分子が除去できなかった(図2D)。酵素消化された形態のECMからRNase Aが小RNA分子を除去できないことによって、おそらくRNAカーゴをヌクレアーゼ活性から保護する、ナノベシクルへのRNAの取り込みによりそのRNAがヌクレアーゼ分解から保護されていることが示された(Kogaら、J Gastrointest Oncol.2011年;2巻(4号):215~222頁)。
ECM包埋ナノベシクルの同定
ECM内に包埋されたナノベシクルの最初の証拠は、四酸化オスミウム固定UBMシート上で透過型電子顕微鏡法(TEM)を使用して得られた。オスミウムについて陽性に染色された円形構造物が同定され、脂質膜の存在を示した(図3A)。この観察の後、ECM足場材料の酵素消化の後にのみ、これらのナノベシクルがマトリックスから分離され得ることが実証された。ECM足場を部分的にしか消化しないペプシンプロテアーゼによる酵素消化(図3B、左パネル)によって、これらのナノベシクルが文字どおりマトリックス自体のコラーゲン網目状構造に織り込まれていることが明らかになった。しかし、コラゲナーゼまたはプロテイナーゼKでECM足場を完全に消化した後(図3B、右パネル)、これらのナノベシクルは、線維網目から完全に分離することができた。これらのベシクルの構造、組成およびサイズは、ナノベシクルおよびエキソソームから期待されるものと適合する。超遠心分離と組み合わせた酵素消化の戦略を利用することにより、市販の生成物を含む全ての試験した形態のECM足場材料からこれらのナノベシクルを単離し、精製した(図3C)。これらの結果は、細胞外マトリックス内に包埋されたナノベシクルの最初の同定に相当する。
NGSは、ナノベシクルカーゴ内の固有のmiRNAシグネチャを発見する
異なる市販の生成物および平行したインハウス生成物からの単離されたECMナノベシクルを、RNAseで30分間処理して、RNA単離ステップの前に、脱細胞化プロセスからの任意のレムナントRNA(「フリーRNA」)を分解した。このステップを実施してRNA配列決定データが、ナノベシクル内のRNAのみを表すことを保証した。興味深いことに、ナノベシクルは、RNAカーゴを保護することができ、RNA濃度に顕著な変化は見られなかった。RNA配列決定を実施して、各試料中の別個の小RNAプロファイルを決定した。配列決定データは、ヒトゲノム(HG19)へのアライメントの前にfastQCを使用して品質チェックを受けた。次いで、さらなる分析のために試料を正規化し、miRBase(リリース21)にマッピングした。33~240のmiRNAを、1試料あたりに同定して、MIRNAがECMに包埋されたナノベシクル中に豊富に存在することを確認する(図4A)。インハウスの真皮試料は、最も少ない量の異なるmiRNAを示したが(33)、インハウスのUBMが最も多かった(240)。特に、市販の生成物とインハウスの生成物との間に50%超の相互のmiRNAが存在し、ACELL(登録商標)MATRISTEM(登録商標)とUBMとの間にはほぼ80%の重複があった(図4A)。インジェヌイティ・パスウェイ・アナリシス(Ingenuity pathway analysis)(IPA)を使用して、経路、細胞および生理学的機能を同定した。注目すべきことに、全ての試料は、細胞発達、細胞の成長および増殖、細胞死および生存、細胞運動ならびに細胞周期に有意に関与することが見出された(図4B)。さらに、miRNA同定により、結合組織の発達および機能(インハウスのUBMを除く)、生物体の発達(インハウスの真皮およびCOOK(登録商標)Biotechを除く)、および器官発達(BARD XENMATRIX(商標)を除く)においてある役割を果たすことが判明した(図4C)。全ての試料由来のmiRNAもまた、生物損傷および異常に関与することが判明した。さらに、インハウスのUBMは、骨格および筋肉障害に関連する唯一の試料であった。これらの結果は、ECMが下流でその効果を達成するシグナル伝達を部分的に説明し得る。
ECM包埋ナノベシクルへの曝露は、細胞の挙動を変化させ得る
UBMから単離されたナノベシクルを、オレンジアクリジン(Orange Acridine)化学に基づいて標識した。図5Aにおいて、赤色蛍光はRNAを示すが、緑色蛍光はDNAを示す。成功したナノベシクルの内容物標識、ならびに筋肉の筋芽細胞(myoblat)C2C12細胞によって飲み込まれたナノベシクルカーゴが実証された。この実
験は、単離されたナノベシクルの内容物が標的細胞と一体化し得るという概念の証明である。
追加の単離方法
図8Aおよび8Bに示されるプロトコールによって、組織内のエキソソームを単離することが可能になる。組織片(前処理、凍結乾燥、凍結であっても、生検、剖検または他の供給源から採取してもよい)をまず酵素消化し、次いで、分別遠心分離を行い、細胞、細胞レムナントおよび最終の試料では望まれない場合がある他の汚染物質を除去する。これらの遠心分離ステップの後、上清を、ヨージキサノール、スクロースまたは他の密度勾配媒体から作製することができる密度障壁を含む勾配上に配置する。この媒体の濃度は、単離されるエキソソームの組織およびプロファイルに応じて変えてもよい。次いで勾配を超遠心分離し、密度障壁の画分を回収し、もう一度超遠心分離して密度勾配媒体および他の望ましくないレムナントを洗浄する。最終的に保存されたペレットは、組織の最初の部分から単離されたエキソソームである。
細胞を動員し、細胞成長を促進し、細胞分化を促進するためのECM-ナノベシクルの使用
以前の研究によって、(無細胞)ECM生体足場材料が、構成的で機能的な骨格筋の修復および再生を容易にし得ることが示されている(Maseら、Orthopedics.2010年;33巻(7号):511頁;Sicariら、Tissue Eng Part A.2012年;18巻(19~20号):1941~1948頁)。ECMナノベシクルは、インタクトなECM足場で観察される機能的筋肉リモデリング応答を再現し得る。筋肉容積損失のマウスモデルが使用される。筋肉損傷の部位にECM足場を配置すると、構成的リモデリングの結果に向かう瘢痕組織沈着のデフォルト応答から有意な逸脱が生じることが示されている(Sicariら、Tissue Eng Part A.2012年;18巻(19~20号):1941~1948頁)。ECM-ナノベシクルは、内因性幹細胞/前駆細胞の動員および分化、局所血管新生、自然免疫応答の神経支配およびモジュレーションを含むインタクトな生物学的足場に起因する多くの効果を容易にする。
、浸潤細胞の表現型、血管分布、結合組織構築、封入、および移植部位内の筋細胞の存在が含まれる。形態学的評価において、縫合部位は回避される。
ECM由来ナノベシクルは、ECMをPBSに再懸濁させ、塩(KCl)を添加することにより単離され得る
膀胱由来の凍結乾燥ECM(UBM)100mgをPBSに再懸濁させ、37℃で30分間水和させ、次いでUBM-PBS懸濁物に異なる濃度のKClを添加した。KClを有する懸濁物を4℃で1時間インキュベートした。試料を4,500Gで30分間遠心分離してECM成分を除去し、上清を回収し、0.2uMフィルターに通し、超遠心分離管に移し、そこで100,000Gで2時間超遠心分離してペレットにし、MBVを得た。
MBVの塩単離によって、酵素単離に匹敵する数のMBVが得られる
異なる方法で得られたMBVの量を比較するために、2つの酵素に基づく方法(コラゲナーゼおよびプロテイナーゼK)およびKClによる塩単離を使用してMBVを単離した。次いで、MBVを、RNase処理の前および後でのRNA量に基づいて定量した。
より高純度のKCl単離MBVによって、限外濾過のような細胞外ベシクルを単離するための効率的な方法の使用が可能になる
超遠心分離は、収量と純度との間の適切なバランスを提供するので、細胞外ベシクルを単離するために最も一般的に使用される方法である。タンパク質の富化に使用される限外濾過などの方法は、試料中に存在するタンパク質を共単離する(co-isolate)ので、純度を犠牲にして、より高い収量が得られる。酵素は、限外濾過がMBVから分離することができないECM成分の消化から小さな断片を生成するので、限外濾過は、その収量が高いにもかかわらず、酵素に基づくMBV単離には実現不可能である。さらに、限外濾過は、タンパク質を濃縮する方法であるため、最終MBV調製物においてECMの消化に使用される酵素を濃縮することになる。MBVの解離のための塩の使用は、マトリックスから断片を生成せず、ECMを懸濁状態に維持する。MBVが上清中に保持されているままで、定期的な遠心分離ステップでECMを除去することができる。MBVを有するこの上清は、MBVを単離するために限外濾過してもよい。
限外濾過の使用によって、PBSを使用してMBVを単離することが可能になる
リン酸緩衝食塩水は、0.01mM PO4 3-、0.137M NaCl、および0.0027M KClから構成される。NaClおよびKClの組合せは0.139Mの総塩濃度に相当する。低くても、限外濾過によって高収量でMBVを単離することが可能になれば、MBVを、PBSを使用するだけで単離することができる(図4A)。それがPBS内の塩の効果であり、ECMの再懸濁ではないことを実証するために、試料を水に再懸濁させ、これはMBVを生成しなかった。
塩単離MBVは、酵素単離MBVに匹敵する生物学的活性を有する
塩の使用によりECMから解離および単離されたMBVが、酵素の使用により単離されたMBVと同じ生物学的特性を有するかどうかを試験するために、マウス骨髄由来マクロファージを、両方の方法によって単離したMBVに24時間曝露した。同じ容量のMBVを、酵素単離および塩単離(BMDM媒体1mLあたり30uL)MBVに使用し、多量の塩単離MBVもまた試験した(60uL/mL)。24時間の曝露後、RNAを細胞から回収し、RT-PCRを実施し、定量的PCRを使用してCD206、PDK4、STAT1 TNFa KLF4、ARG1、INOS)の遺伝子発現を分析した。結果により、同じ容量および時間への曝露で、コラゲナーゼの酵素使用および塩によって単離されたMBVは遺伝子発現に対して同様の効果を有するが、塩単離MBVは、コラゲナーゼ単離MBVおよびコラゲナーゼ対照(Collagenase Control)よりも低いINOSおよびARG1発現を誘発したことが示される(図5B)。これは、酵素に基づく方法によって共単離される酵素消化によって生成されるECM断片に起因する可能性がある。コラゲナーゼはこれらのMBVの単離のための酵素として使用されたので、また、同じ単離プロトコールを通じて、ただしECMの添加なし(コラゲナーゼ対照)で行った、MBVを単離するために使用したコラゲナーゼと同量のコラゲナーゼを使用して得られた試料でBMDMを処理した。結果が示すように、レムナントコラゲナーゼ酵素はまた、細胞における遺伝子発現に影響を及ぼし得る。
腫瘍細胞へのMBVの効果
図14および15は、マトリックス結合ナノベシクルの腫瘍細胞への効果を示す結果を提供する。2つの典型的なタイプの腫瘍、神経膠腫および食道がんに対する効果が示される。
マトリックス結合ナノベシクルは、マクロファージ表現型に対する細胞外マトリックス効果を再現する
最近記載されたECM由来ナノベシクルはまた、マトリックス結合ベシクル(MBV)とも呼ばれ、それらが由来するECM生体足場のマクロファージ活性化効果を再現し得ることが実証された。特定のmiRNA、miRNA125b-5p、143-3p、および145-5pの阻害は、それらのMBV処理された対応物と比較した場合、反対の遺伝子発現プロファイルおよびタンパク質発現をもたらし、調節マクロファージ表現型の促進におけるそれらの潜在的な役割を示唆した。したがって、MBVおよびそれらのmiRNAカーゴは、ECM生体足場に対するマクロファージ応答および構成的リモデリングプロセスにおいて全体として重要な役割を果たす。
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- 本願明細書に記載の発明。
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