JP2021536509A - ヒト化抗ｃ５抗体とその利用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗C5抗体を用いた補体シグナル伝達の抑制に関する。具体的には、本発明は、個体に抗C5抗体を接触させることにより、この個体における補体介在性疾患、または補体介在性障害を治療する方法に関する。【選択図】図１
Description
関連する出願の相互参照
本出願は、2018年9月6日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/727,666号と、2019年4月24日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/837,833号の優先権を主張するものであり、それぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
本出願は、2018年9月6日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/727,666号と、2019年4月24日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/837,833号の優先権を主張するものであり、それぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
連邦が資金援助した研究または開発に関する宣言
本発明は、政府の支援を得てアメリカ国立衛生研究所（NIH）から資金提供されたNIH助成金番号AI085596とAI117410のもとでなされた。政府は本発明において所定の権利を有する。
本発明は、政府の支援を得てアメリカ国立衛生研究所（NIH）から資金提供されたNIH助成金番号AI085596とAI117410のもとでなされた。政府は本発明において所定の権利を有する。
補体系は宿主防御で重要な役割を演じる自然免疫の一部である。しかし活性化された補体は組織の顕著な損傷と破壊を引き起こす可能性もあるため、補体活性の調節異常が多くの稀な疾患および一般的な疾患（発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症症候群、関節リウマチ、加齢性黄斑変性症など）と関係していることが見いだされている。したがって抗補体療法は、ヒトのこうした障害を治療する有望な1つの手段である。
補体C5は、補体活性化の終末経路で決定的に重要なタンパク質であるとともに、前駆タンパク質として、強力な炎症促進メディエータC5aと、細胞溶解性の膜侵襲複合体（MAC）を生成させる。
ヒトの多くの炎症性疾患と自己免疫疾患はC5aおよび／またはMACが介在するため、C5の活性化を妨げるとC5aとMACの生成が阻止されて治療効果があるはずである。ヒト化マウス抗ヒトC5 mAbであるエクリズマブが、補体介在性の2つの疾患、すなわち発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）と非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の治療に使用されてきた。しかしすべてのPNH患者がエクリズマブを用いた治療に反応するわけではない。反応しない理由の1つは、ヒトC5の遺伝的多型によりエクリズマブに結合するエピトープが失われていることである。それに加え、大きなC5血漿濃度と、抗体の迅速な標的介在性除去が理由で、エクリズマブは高用量で頻繁に患者に投与せねばならない。
そこで本分野では、異なる機構とC5表面の異なる接触部位を通じて終末補体活性を抑制することで、補体に依存した病状をより効果的かつより容易に治療することのできる、半減期がより長い抗ヒトC5 mAbが必要とされている。本発明は、これらの必要性とそれ以外の必要性に対処する。
一実施態様では、本発明に、C5に特異的に結合する抗体が含まれる。一実施態様では、C5はヒトC5である。一実施態様では、抗体はモノクローナル抗体である。一実施態様では、抗体はヒト化抗体である。一実施態様では、抗体はキメラ抗体である。一実施態様では、抗体は完全長抗体である。一実施態様では、抗体は抗体フラグメントであり、その非限定的な例に含まれるのは、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvである。いくつかの実施態様では、抗体はコンストラクト（例えば抗体と標的部分またはエフェクタ部分を含む融合コンストラクト）の一部である。いくつかの実施態様では、抗体は複合コンストラクト（抗体-薬物複合コンストラクトなど）の一部である。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体は、C5に対してpHに依存した結合を示す。いくつかの実施態様では、このpH依存性抗C5抗体は、より酸性のpH（例えばエンドソーム内で見られるような約5.8のpH）と比べてより中性のpH（例えば血液中で見られるような約7.4のpH）でC5により強く結合する。いくつかの実施態様では、このpH依存性抗C5抗体は、より中性のpH（例えば血液中で見られるような約7.4のpH）と比べてより酸性のpH（例えばエンドソーム内で見られるような約5.8のpH）でC5からより速く解離する。
一実施態様では、pH依存性抗C5抗体は、配列番号3に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号3のバリアントを含むVH-CDR1；配列番号4に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号4のバリアントを含むVH-CDR2；配列番号5に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号5のバリアントを含むVH-CDR3；配列番号8に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号8のバリアントを含むVL-CDR1；配列番号9に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号9のバリアントを含むVL-CDR2；および配列番号10に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号10のバリアントを含むVL-CDR3からなる群から選択された少なくとも1つのCDRを含んでいて、ヒトC5に特異的に結合する。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号11からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号11を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号14；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号14；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号17；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号17；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号20；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号20；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号26；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号29からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号26；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号29を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号34；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号34；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号38；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号38；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号43；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号43；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号48；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号48；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号53；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号53；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号57；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号57；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号62；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号62；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号65；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ；またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号65；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号68；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号68；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
一実施態様では、抗体は、配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
さまざまな実施態様では、本明細書に記載されている任意の可変領域を有する本明細書に記載のどの抗体も、FcフラグメントまたはFcドメインを含むことができる。例えばいくつかの実施態様では、本明細書に記載されている抗体は、免疫グロブリンのFcフラグメントを含んでいる。代表的な免疫グロブリンの非限定的な例に含まれるのは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgE、IgDである。一実施態様では、抗体はヒトIgG4 Fcを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcを含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcを含んでいる。一実施態様では、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcは、配列番号33のアミノ酸配列を含んでいる。一実施態様では、抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcを含んでいる。一実施態様では、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcは、配列番号61のアミノ酸配列を含んでいる。
一実施態様では、抗体は、mAb L3-1、mAb L1-2、mAb H1-4、mAb H1-8/L1-9、mAb H2-6/L3-5からなる群から選択された少なくとも1つである。一実施態様では、抗体は、mAb H1-8/L-1-9のバリエーションである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4に対してVH CDR2内の4位の位置にプロリン残基の置換（すなわちP4）を含んでいる。さまざまな実施態様では、P4の位置の置換は、P4→F4（すなわちP4F）、P4→L4（すなわちP4L）、P4→M4（すなわちP4M）、P4→W4（すなわちP4W）、P4→I4（すなわちP4I）のいずれかである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4に対してVH CDR2内の9位の位置にトレオニン残基の置換（すなわちT9）を含んでいる。さまざまな実施態様では、T9の位置の置換は、T9→H9（すなわちT9H）、T9→F9（すなわちT9F）、T9→L9（すなわちT9L）、T9→M9（すなわちT9M）、T9→W9（すなわちT9W）、T9→I9（すなわちT9I）のいずれかである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4に対してVH CDR2内の4位の位置にプロリン残基の置換（すなわちP4）と、配列番号4に対してVH CDR2内の9位の位置にトレオニン残基の置換（すなわちT9）を含んでいる。さまざまな実施態様では、P4の位置の置換は、P4→F4（すなわちP4F）、P4→L4（すなわちP4L）、P4→M4（すなわちP4M）、P4→W4（すなわちP4W）、P4→I4（すなわちP4I）のいずれかであり；T9の位置の置換は、T9→H9（すなわちT9H）、T9→F9（すなわちT9F）、T9→L9（すなわちT9L）、T9→M9（すなわちT9M）、T9→W9（すなわちT9W）、T9→I9（すなわちT9I）のいずれかである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5に対してVH CDR3内の16位の位置にバリン残基の置換（すなわちV16）を含んでいる。さまざまな実施態様では、V16の位置の置換は、V16→F16（すなわちV16F）、V16→E16（すなわちV16E）、V16→W16（すなわちV16W）のいずれかである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号20に対してVH CDR1内の9位の位置にロイシン残基の置換（すなわちL9）を含んでいる。さまざまな実施態様では、L9の位置の置換は、L9→W9（すなわちL9W）、L9→I9（すなわちL9I）、L9→V9（すなわちL9V）、L9→Y9（すなわちL9Y）、L9→F9（すなわちL9F）のいずれかである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4に対してVH-CDR2内のプロリン4（すなわちP4）と、配列番号4に対してVH-CDR2内のトレオニン9（すなわちT9）と、配列番号5に対してVH-CDR3内のバリン16（すなわちV16）と、配列番号20に対してVH-CDR1内のロイシン9（すなわちL9）からなる群の2つ以上の位置の置換を含んでいる。さまざまな実施態様では、配列番号4に対してVH-CDR2内のプロリン4（すなわちP4）と、配列番号4に対してVH-CDR2内のトレオニン9（すなわちT9）と、配列番号5に対してVH-CDR3内のバリン16（すなわちV16）と、配列番号20に対してVH-CDR1内のロイシン9（すなわちL9）からなる群の2つ以上の位置に置換を含む抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、L9I/P4M、L9I/P4W、L9I/P4F、L9F/P4M、L9F/P4W、L9F/P4F、L9I/P4M/V16W、L9I/P4W/V16W、L9I/P4F/V16W、L9F/P4M/V16W、L9F/P4W/V16W、L9F/P4F/V16W、L9I/P4M/V16E、L9I/P4W/V16E、L9I/P4F/V16E、L9F/P4M/V16E、L9F/P4W/V16E、L9F/P4F/V16E、L9I/P4M/T9H/V16W、L9I/P4W/T9H/V16W、L9I/P4F/T9H/V16W、L9F/P4M/T9H/V16W、L9F/P4W/T9H/V16W、L9F/P4F/T9H/V16W、L9I/P4M/T9H/V16E、L9I/P4W/T9H/V16E、L9I/P4F/T9H/V16E、L9F/P4M/T9H/V16E、L9F/P4W/T9H/V16E、およびL9F/P4F/T9H/V16Eからなる群から選択された2つ以上の置換を含んでいる。
一実施態様では、本発明は、個体における補体経路介在性の疾患または障害を治療する方法に関するものであり、この方法は、請求項の抗C5抗体をその個体に投与する工程を含んでいる。一実施態様では、疾患または障害は、黄斑変性症（MD）、加齢性黄斑変性症（AMD）、虚血再灌流傷害、関節炎、関節リウマチ、喘息、アレルギー性喘息、ループス、潰瘍性大腸炎、脳卒中、術後全身性炎症症候群、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎（NMO）、多発性硬化症、移植後臓器機能障害、抗体関連型拒絶、非典型溶血性尿毒症（aHUS）症候群、網膜中心静脈閉鎖症（CRVO）、網膜中心動脈閉鎖症（CRAO）、表皮水疱症、敗血症、臓器移植、炎症（その非限定的な例に心肺バイパス手術および腎透析に関連する炎症が含まれる）、C3腎症、膜性腎症、IgA腎症、糸球体腎炎（その非限定的な例に、抗好中球細胞質抗体（ANCA）介在性糸球体腎炎、ループス腎炎と、これらの組み合わせが含まれる）、ANCA関連血管炎、志賀毒素誘導型HUS、および抗リン脂質抗体誘導性流産、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から少なくとも選択される。いくつかの実施態様では、AP依存性疾患はC3腎症である。いくつかの実施態様では、AP依存性疾患は、黄斑変性症（加齢性黄斑変性症など）である。一実施態様では、抗C5抗体の投与によってC5aタンパク質またはC5bタンパク質の生成が抑制される。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号11を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号14；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号17；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号20；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号26；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号29を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号38；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号43；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号48；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号53；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号57；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号62；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号65；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、個体の補体系の活性を低下させる方法に関するものであり、この方法は、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じてその個体に抗体を投与することを含み、この抗体は、以下のアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域、すなわちVH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号68；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体であり、この抗体は、配列番号2と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域、またはそのバリアントを有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体であり、この抗体は、配列番号7と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域、またはそのバリアントを有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号2と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号7と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体であり、この抗体は、配列番号13と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域、またはそのバリアントを有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号2と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号13と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号16と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号2と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号16と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号19と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号7と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号19と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号7と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号22と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号25と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号22と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号25と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号28と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号31と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号28と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号31と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号41と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号41と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号25と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号46と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号46と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号25と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号51と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号51と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号25と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号56と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号56と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号25と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号59と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号59と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号25と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号64と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号64と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号25と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号67と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号67と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号25と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号70と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号70と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号25と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号32と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有するFcフラグメントを有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号33と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有するFcフラグメントを有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様では、本発明はヒトC5に対する抗体に関するものであり、この抗体は、配列番号61と約90％超（例えば91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超のいずれか）一致するアミノ酸配列を有するFcフラグメントを有する。一実施態様では、この抗体は、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである。
一実施態様では、本発明は、本明細書の別の箇所に記載されている抗体の少なくとも1つを含む細胞に関する。いくつかの実施態様では、この細胞は、本明細書の別の箇所に記載されている抗体の少なくとも1つを産生する。一実施態様では、この細胞はハイブリドーマである。
一実施態様では、本発明は、本明細書の別の箇所に記載されている抗体の少なくとも1つを含む細胞系に関する。いくつかの実施態様では、この細胞系は、本明細書の別の箇所に記載されている抗体の少なくとも1つを産生する。いくつかの実施態様では、この細胞系は、ハイブリドーマ細胞系である。
一実施態様では、本発明は、遺伝子改変された非ヒト動物に関する。一実施態様では、この遺伝子改変された非ヒト動物はヒトC5を発現する。一実施態様では、この遺伝子改変された非ヒト動物は齧歯類である。一実施態様では、この遺伝子改変された非ヒト動物はマウスである。一実施態様では、この遺伝子改変された非ヒト動物はNOD/SCIDマウスである。一実施態様では、この遺伝子改変された非ヒト動物はFcRn/SCIDマウスである。
上記の要約のほか、本発明の代表的な実施態様に関する以下の詳細な説明は、添付の図面と合わせて読むことによってよりよく理解されよう。しかし本発明が、図面に示されている実施態様の詳細な手順や手段に限定されると理解してはならない。図面は以下の通りである。
本発明は、C5抗体を用いた補体シグナル伝達の抑制に関する。いくつかの実施態様では、抗C5抗体はC5に対してpHに依存した結合を示す。いくつかの実施態様では、このpH依存性抗C5抗体は、より酸性のpH（例えばエンドソーム内で見られるような約5.8のpH）と比べてより中性のpH（例えば血液中で見られるような約7.4のpH）でC5により強く結合する。さまざまな実施態様では、本発明は、個体を抗C5抗体と接触させることによってその個体の補体介在性の疾患または障害を治療するための組成物と方法に向けられている。補体介在性の疾患または障害で本発明の組成物と方法を用いて治療することが可能な非限定的な例に含まれるのは、黄斑変性症（MD）、加齢性黄斑変性症（AMD）、虚血再灌流傷害、関節炎、関節リウマチ、ループス、潰瘍性大腸炎、脳卒中、術後全身性炎症症候群、喘息、アレルギー性喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎（NMO）、多発性硬化症、移植後臓器機能障害、抗体関連型拒絶、非典型溶血性尿毒症（aHUS）症候群、網膜中心静脈閉鎖症（CRVO）、網膜中心動脈閉鎖症（CRAO）、表皮水疱症、敗血症、臓器移植、炎症（その非限定的な例に心肺バイパス手術および腎透析に関連する炎症が含まれる）、C3腎症、膜性腎症、IgA腎症、糸球体腎炎（その非限定的な例に抗好中球細胞質抗体（ANCA）介在性糸球体腎炎、ループス腎炎、これらの組み合わせが含まれる）、ANCA関連血管炎、志賀毒素誘導型HUS、抗リン脂質抗体誘導流産、またはこれらの任意の組み合わせである。
定義
特に断わらない限り、本明細書で用いられているあらゆる科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書に記載されているのと類似しているか同等なあらゆる方法と材料を本発明の実施や試験の際に利用できるが、ここには代表的な方法と材料を記載してある。
本明細書では、以下の用語のそれぞれは、本セクションでその用語に付随している意味を持つ。
冠詞「1つの」は、本明細書では、この冠詞の文法的物体が1つまたは2つ以上（すなわち少なくとも1つ）であることを意味するのに用いられる。例えば「1つの要素」は、1つの要素、または2つ以上の要素を意味する。
「抑制する」と「抑制」という用語は、活性または機能を対照の値と比べて少なくとも約10％低下させること、または抑制すること、または減少させること、または阻止することを意味する。いくつかの実施態様では、活性は少なくとも約50％抑制または阻止される。 いくつかの実施態様では、活性は少なくとも約75％抑制または阻止される。いくつかの実施態様では、活性は少なくとも約95％抑制または阻止される。
「有効な量」と「医薬として有効な量」という表現は、望む生物学的結果を提供するのに薬剤が十分な量であることを意味する。その結果として、疾患または障害の徴候、または症状、または原因の軽減および／または緩和が生じたり、生物学的系で望む他の任意の変化が起こったりする可能性がある。任意の個体における適切な有効量は、当業者が定型的な実験を利用して求めることができる。
「患者」、「対象」、「個体」などの用語は交換可能に用いられ、いくつかの実施態様では任意の動物を意味し、いくつかの実施態様では補体系を有するヒトを意味し、その中には、ある状態またはその後遺症の治療を必要とするヒトや、ある状態またはその後遺症になりやすいヒトが含まれる。個体には、例えばイヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラット、サル、マウス、ヒトを含めることができる。
「異常な」という用語は、生物、または組織、または細胞、またはその構成成分の文脈で用いられるときには、「正常な」（予想される／ホメオスタシス状態の）それぞれの特徴を示す生物、または組織、または細胞、またはその構成成分とは少なくとも1つの観察可能な特徴または検出可能な特徴（例えば年齢、治療、一日の時刻など）が異なっている生物、または組織、または細胞、またはその構成成分を意味する。1つの細胞、または組織タイプ、または対象にとって正常な特徴または予想される特徴は、異なる細胞または組織タイプにとっては異常である可能性がある。
「疾患」は、対象がホメオスタシスを維持できない健康状態であることを意味し、その疾患が改善されない場合には、対象の健康は悪化し続ける。
それとは異なり、対象における「障害」は、対象がホメオスタシスを維持できる健康状態だが、対象の健康状態は、その障害がなかった場合よりは劣っているという状態である。治療せずに放置しても、障害が対象の健康状態のさらなる低下を引き起こすとは限らない。
疾患または障害は、その疾患または障害の徴候または症状の重症度と、そのような徴候または症状を患者が経験する頻度の一方または両方が低下している場合に、「緩和されている」。
ある化合物の「有効な量」または「医薬として有効な量」は、その化合物を投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な化合物の量である。
本明細書では、「説明材料」に、キット内の本発明の化合物、または組成物、またはベクター、または送達系が、本明細書で言及されているさまざまな疾患または障害を緩和するのに有用であることを伝えるのに使用できる刊行物、または記録、またはダイヤグラム、またはこれら以外の任意の表現媒体が含まれる。場合によっては、またはその代わりに、説明材料に、哺乳動物の細胞または組織の疾患または障害を緩和する1つ以上の方法を記載することができる。本発明のキットの説明材料は、例えば本発明の同定された化合物、または組成物、またはベクター、または送達系を収容した容器に取り付けること、または同定された化合物、または組成物、またはベクター、または送達系を収容した容器とともに配送することができる。あるいは説明材料は、この説明材料と化合物をレシピエントが連係させて使用することを意図して容器とは別に配送することができる。
「機能可能に連結された」または「操作可能に連結された」は、本明細書では、遺伝子の発現が、空間的にこの遺伝子に接続されたプロモータの制御下にあることを意味することができる。プロモータは、このプロモータの制御下にある遺伝子の5'（上流）または3'（下流）に位置させることができる。プロモータと1つの遺伝子の間の距離は、プロモータの出所となる遺伝子内での、このプロモータと、このプロモータが制御する遺伝子の間の距離とほぼ同じにすることができる。本分野で知られているように、この距離の変動を調節し、プロモータの機能が失われないようにすることができる。
「治療的処置」は、疾患または障害の徴候を示す対象に、そうした徴候を軽減または消失させることを目的として適用される処置である。
本明細書では、「疾患または障害を治療する」は、疾患または障害の徴候および／または症状の頻度および／または重症度の低下を患者が経験することを意味する。
本明細書では、「生物サンプル」、または「サンプル」、または「試料」という用語に、細胞、または組織、または体液を含む任意のサンプルが含まれることが想定されており、サンプルの中で核酸またはポリペプチドの発現を検出することができる。生物サンプルは、望むバイオマーカーの検出に適した任意の生物材料を含むことと、個体から得られる細胞材料および／または非細胞材料を含むことができる。そのような生物サンプルの非限定的な例に含まれるのは、血液、リンパ球、骨髄、生検、スメアである。天然状態で液体であるサンプルを本明細書では「体液」と呼ぶ。生物サンプルは、患者から多彩な技術によって取得すること（例えばある領域をこすったりぬぐったりすることによって、または針を用いることによって、体液を取得すること）ができる。さまざまな身体サンプルを回収するための方法は本分野で周知である。
「抗体」という用語は、本明細書では、抗原の特定のエピトープに特異的に結合することのできる免疫グロブリン分子を意味する。抗体として、天然の供給源または組み換え供給源に由来する完全な免疫グロブリンと、完全な免疫グロブリンの免疫反応性部分が可能である。本発明の抗体は多彩な形態で存在することができ、そのような形態に含まれるのは、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、細胞内抗体（「イントラボディ」）、Fv、Fab、Fab’、F(ab)2、F(ab’)2のほか、一本鎖抗体（scFv）、重鎖抗体（ラクダ抗体など）、ヒト化抗体である（Harlow他、1999年、『Using Antibodies: A Laboratory Manual』、Cold Spring Harbor Laboratory Press、ニューヨーク州；Harlow他、1989年、『Antibodies: A Laboratory Manual』、コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク州；Houston他、1988年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA第85巻：5879〜5883ページ；Bird他、1988年、Science第242巻：423〜426ページ）。
「合成抗体」という用語は、本明細書では、組み換えDNA技術を利用して作製される抗体（例えばバクテリオファージが発現する抗体）を意味する。この用語は、抗体をコードするDNA分子を合成することによって作製された抗体も意味すると解釈されるべきであり、そのDNA分子が、抗体タンパク質を、またはその抗体を指定するアミノ酸配列を発現する。ただしそのDNAまたはアミノ酸配列は、DNAまたはアミノ酸配列を合成するための本分野で利用可能で周知の技術を利用して取得されたものである。
本明細書では、「重鎖抗体」に、ラクダ種に由来する免疫グロブリン分子が含まれ、この免疫グロブリン分子は、ペプチドを用いて免疫化した後に血清を単離することによって得られるか、このような抗体をコードする核酸配列をクローニングして発現させることによって得られる。「重鎖抗体」という用語にはさらに、重鎖疾患を有する対象から単離された免疫グロブリン分子、または対象からのVH（可変重鎖免疫グロブリン）遺伝子をクローニングして発現させることによって調製された免疫グロブリン分子が含まれる。
「キメラ抗体」は、ドナー抗体に由来する天然の可変領域（軽鎖と重鎖）を、アクセプタ抗体に由来する軽鎖定常領域および重鎖定常領域とともに含有するある種の操作された抗体を意味する。
「ヒト化抗体」は、非ヒトドナーの免疫グロブリンに由来するCDRを持ち、分子の免疫グロブリン由来の残部が1つ（以上）のヒト免疫グロブリンに由来するある種の操作された抗体を意味する。それに加え、フレームワークサポート残基を変化させて結合親和性を保持することができる（例えば1989年、Queen他、Proc. Natl. Acad Sci USA、第86巻：10029〜10032ページ；1991年、Hodgson他、Bio/Technology、第9巻：421ページを参照されたい）。適切なヒトアクセプタ抗体として、従来のデータベース（例えばKABATデータベース、ロス・アラモスデータベース、スイスタンパク質データベース）からドナー抗体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列との相同性によって選択されたものが可能である。（アミノ酸に基づき）ドナー抗体のフレームワーク領域と相同であることを特徴とするヒト抗体が、ドナーCDRを挿入するための重鎖定常領域および／または重鎖可変フレームワーク領域を提供するのに適している可能性がある。軽鎖定常領域または軽鎖可変フレームワーク領域を与えることのできる適切なアクセプタ抗体を同様のやり方で選択することができる。アクセプタ抗体の重鎖と軽鎖が同じアクセプタ抗体に由来する必要はないことに注意すべきである。先行技術がこのようなヒト化抗体を作製するいくつかのやり方を記述している（例えばEP-A-0239400とEP-A-054951を参照されたい）。
「ドナー抗体」という用語は、可変領域、CDR、それ以外の機能的フラグメントまたはその類似体のいずれかのアミノ酸配列が第1の免疫グロブリンパートナーに寄与する抗体（モノクローナル抗体および／または組み換え抗体）を意味し、このようになっていることで変化した免疫グロブリンコード領域が提供される結果として、ドナー抗体に特徴的な抗原特異性と中和活性を持つ変化した抗体が発現する。
「アクセプタ抗体」という用語は、ドナー抗体にとって異種であって、重鎖および／または軽鎖のフレームワーク領域をコードするアミノ酸配列、および／または、重鎖および／または軽鎖の定常領域をコードするアミノ酸配列のすべて（または任意の部分、だがいくつかの実施態様ではすべて）が第1の免疫グロブリンパートナーに寄与する抗体（モノクローナル抗体および／または組み換え抗体）を意味する。いくつかの実施態様では、ヒト抗体はアクセプタ抗体である。
「CDR」は、抗体の免疫グロブリンの重鎖と軽鎖の超可変領域である相補性決定領域のアミノ酸配列として定義される。例えばKabat他、『Sequences of Proteins of Immunological Interest』、第4版、アメリカ合衆国保健福祉省、アメリカ国立衛生研究所（1987年）を参照されたい。免疫グロブリンの可変部には3つの重鎖CDR（CDR領域）と3つの軽鎖CDRが存在している。したがって本明細書では、「CDR」は、3つの重鎖CDRのすべてと、3つの軽鎖CDRのすべて（または必要に応じて全重鎖CDRと全軽鎖CDR）を意味する。抗体の構造とタンパク質折り畳みは、他の残基が抗原結合領域の一部と見なされることを意味することができるため、当業者によってそう理解されると考えられる。例えばChothia他（1989年）「免疫グロブリン超可変領域のコンホメーション」；Nature 第342巻、877〜883ページを参照されたい。
本明細書では、「イムノアッセイ」は、標的分子を検出して定量するためにその標的分子に特異的に結合することのできる抗体を用いる任意の結合アッセイを意味する。
本明細書で抗体に関して用いられるときの「特異的に結合する」という表現は、抗体が特定の標的分子を認識してその標的分子に結合するが、サンプル中の他の分子を認識してそれらの分子に結合することは実質的にないことを意味する。いくつかの場合には、「特異的結合」または「特異的に結合している」という表現は、認識と結合が標的分子の表面にある特定の構造（例えば抗原決定基またはエピトープ）の存在に依存することを意味するのに用いられる。例えば抗体がエピトープ「A」に特異的に結合する場合、標識された「A」と抗体を含有する反応物の中に標識されていないエピトープA（すなわち自由な標識されていないA）を含有する分子が存在していると、抗体に結合する標識されたAの量が減少する。
遺伝子の「コード領域」は、その遺伝子のコード鎖のヌクレオチド残基と、その遺伝子の非コード鎖のヌクレオチド残基からなり、それぞれ、その遺伝子の転写によって生成するmRNA分子のコード領域と相同であるか、相補的である。
mRNA分子の「コード領域」も、mRNA分子のヌクレオチド残基であって、そのmRNA分子の翻訳中にトランスファーRNA分子のアンチコドン領域と一致しているヌクレオチド残基、または終止コドンをコードしているヌクレオチド残基からなる。したがってコード領域は、mRNA分子によってコードされる成熟タンパク質の中に存在しないアミノ酸残基（例えばタンパク質搬出シグナル配列の中のアミノ酸残基）のコドンを含むヌクレオチド残基を含むことができる。
「差次的減少発現」または「下方調節」は、バイオマーカー産物のレベルが、対照よりも少なくとも10％以上低い、例えば20％低い、30％低い、40％低い、50％低い、60％低い、70％低い、80％低い、90％低い、またはそれ以上に低いこと、および／または1/2.0、1/1.8、1/1.6、1/1.4、1/1.2、1/1.1であるか、それ以上に低いこと、またはこれらの数値の間の任意の整数または分数の増分だけ低いことを意味する。
「差次的増加発現」または「上方調節」は、バイオマーカー産物のレベルが、対照よりも少なくとも10％以上高い、例えば20％高い、30％高い、40％高い、50％高い、60％高い、70％高い、80％高い、90％高い、またはそれ以上に高いこと、および／または2.0倍、1.8倍、1.6倍、1.4倍、1.2倍、1.1倍であるか、それ以上に高いこと、またはこれらの数値の間の任意の整数または分数の増分だけ高いことを意味する。
核酸に関して本明細書で用いられている「相補的」は、2本の核酸鎖の領域間、または同じ核酸鎖の2つの領域間の配列相補性に関する広い考え方を意味する。第1の核酸領域のアデニン残基は、第1の領域と反平行な第2の核酸領域の残基（チミンまたはウラシルである場合）と特異的な水素結合を形成できること（「塩基対形成」）が知られている。同様に、第1の核酸領域のシトシン残基は、第1の領域と反平行な第2の核酸領域の残基がグアニンである場合には、この残基と特異的な水素結合を形成できることが知られている。核酸の第1の領域が同じ核酸または異なる核酸の第2の領域と相補的であるのは、これら2つの領域が反平行に配置されているとき、第1の領域の少なくとも1個のヌクレオチド残基が第2の領域の残基と塩基対を形成できる場合である。いくつかの実施態様では、第1の領域が第1の部分を含み、第2の領域が第2の部分を含むことで、第1の部分と第2の部分が反平行に配置されているとき、第1の部分のヌクレオチド残基の少なくとも約50％、または少なくとも約75％、または少なくとも約90％、または少なくとも約95％が第2の部分のヌクレオチド残基と塩基対を形成することができる。いくつかの実施態様では、第1の部分のすべてのヌクレオチド残基が第2の部分のヌクレオチド残基と塩基対を形成することができる。
「DNA」という用語は、本明細書では、デオキシリボ核酸と定義される。
「コードする」は、ポリヌクレオチド（例えば遺伝子、cDNA、mRNA）の中にあって生物学的プロセスにおいて他のポリマーや巨大分子を合成するための鋳型として機能する特定のヌクレオチド配列の固有の特性を意味し、そのヌクレオチド配列は決められたヌクレオチド配列（すなわちrRNA、tRNA、mRNA）または決められたアミノ酸配列と、その結果として得られる生物学的特性を有する。したがって、ある1つの遺伝子がタンパク質をコードしているのは、その遺伝子に対応するmRNAの転写と翻訳によって細胞または他の生物系においてそのタンパク質が産生される場合である。コード鎖（その核酸配列はmRNA配列と一致していて、通常は配列リストに示されている）と非コード鎖（遺伝子またはcDNAを転写するための鋳型として用いられる）の両方とも、遺伝子またはcDNAのタンパク質その他の産物をコードしていると言うことができる。
特に断わらない限り、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」には、互いに縮重しているヌクレオチド配列と、同じアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列がすべて含まれる。タンパク質またはRNAをコードするヌクレオチド配列という表現にはイントロンも含めることができるが、そのタンパク質をコードするヌクレオチド配列が何らかの形でイントロンを含有できることが条件である。
「単離された」は、天然状態から変えられているか、取り出されていることを意味する。例えば生きている対象の中に通常の文脈で自然に存在する核酸またはペプチドは「単離されて」いないが、天然という文脈で共存している材料から部分的または全面的に分離された同じ核酸またはペプチドは、「単離されている」。単離された核酸またはタンパク質は、実質的に精製された形態で存在すること、または非自然環境（例えば宿主細胞）の中に存在することができる。
「ハイブリドーマ」という用語は、本明細書では、Bリンパ球と融合パートナー（骨髄腫細胞など）が融合することによって得られる細胞を意味する。ハイブリドーマはクローニングして細胞培養物の中で永久的に維持することができるため、モノクローナル抗体を生成させることが可能である。ハイブリドーマはハイブリッド細胞と見なすこともできる。
「単離された核酸」は、天然状態で隣接している配列から分離された核酸セグメントまたは核酸断片、すなわち通常は隣接している配列（すなわち天然状態においてゲノム内で隣接している配列）から取り出されたDNA断片を意味する。この表現は、天然状態で細胞内に存在する他の要素から実質的に精製された核酸（すなわちRNA、DNA、タンパク質）にも適用される。したがってこの用語には、例えば組み換えDNAが含まれる。この組み換えDNAは、ベクターに組み込まれるか、自律的に複製するプラスミドまたはウイルスに組み込まれるか、原核生物または真核生物のゲノムDNAに組み込まれるか、他の配列とは独立な分離した分子（すなわちPCRまたは制限酵素消化によって生成するcDNAまたはゲノム断片またはcDNA断片）として存在する。この用語には、ハイブリッド遺伝子の一部である追加ポリペプチド配列をコードする組み換えDNAも含まれる。
本発明の文脈では、一般に存在する核酸塩基について以下の略号を用いる。「A」はアデノシンを意味し、「C」はシトシンを意味し、「G」はグアノシンを意味し、「T」はチミジンを意味し、「U」はウリジンを意味する。
「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書では、ヌクレオチドの鎖と定義される。さらに、核酸は、ヌクレオチドのポリマーである。したがって核酸とポリヌクレオチドは本明細書では交換可能である。当業者は、核酸がポリヌクレオチドであり、加水分解によって単量体「ヌクレオチド」にできることを一般的な知識として有する。単量体ヌクレオチドを加水分解によってヌクレオシドにすることができる。本明細書で用いられているポリヌクレオチドの非限定的な例に含まれるのは、本分野で利用可能な任意の手段によって得られるあらゆる核酸配列である。手段の非限定的な例に含まれるのは、組み換え手段（すなわち通常のクローニング技術とPCRなどを利用して組み換えライブラリまたは細胞ゲノムから核酸配列をクローニングする手段）と、合成手段である。
本明細書では、「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」という用語は交換可能に用いられ、ペプチド結合によって共有結合したアミノ酸残基からなる化合物を意味する。タンパク質またはペプチドは少なくとも2個のアミノ酸を含んでいなければならず、タンパク質またはペプチドの配列に含めることのできるアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドには、ペプチド結合によって互いに結合した2個以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質が含まれる。本明細書では、この用語は、短い鎖（本分野では例えば一般にペプチド、オリゴペプチド、オリゴマーとも呼ばれる）と、より長い鎖（本分野では一般にタンパク質と呼ばれ、多くのタイプが存在している）の両方を意味する。「ポリペプチド」に含まれるのは、例えば生物活性な断片、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドのバリアント、修飾されたポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質である。ポリペプチドには、天然のペプチド、組み換えペプチド、合成ペプチド、またはこれらの組み合わせが含まれる。
「子孫」という用語は、本明細書では末裔または子を意味する。この用語には哺乳動物の子が含まれ、親細胞に由来する分化した末裔細胞または分化していない末裔細胞も含まれる。1つの用途では、子孫という用語は、遺伝子が親と同じである末裔細胞を意味する。別の1つの用途では、子孫という用語は、遺伝子と表現型が親と同じである末裔細胞を意味する。さらに別の用途では、子孫という用語は、親細胞から分化した末裔細胞を意味する。
「RNA」という用語は、本明細書では、リボ核酸と定義される。
「組み換えDNA」という用語は、本明細書では、異なる供給源からのDNAの断片を接合することによって作製されるDNAと定義される。
「組み換えポリペプチド」という用語は、本明細書では、組み換えDNA法を利用して作製されるポリペプチドと定義される。
本明細書では、「複合体にされた」は、1個の分子が第2の分子に共有結合していることを意味する。
本明細書で用いられている「バリアント」という用語は、参照核酸配列または参照ペプチド配列のそれぞれとは配列が異なるが、その参照分子の本質的な生物学的特性を保持している核酸配列またはペプチド配列である。核酸バリアントの配列の変化により、参照核酸によってコードされるペプチドのアミノ酸配列は変化しない可能性や、アミノ酸の置換、付加、欠失、融合、切断が生じる可能性がある。ペプチドバリアントの配列の変化は、典型的には限定されているか保存的であるため、参照ペプチドとバリアントの配列は全体として非常によく似ており、多くの領域で一致する。バリアントと参照ペプチドは、アミノ酸配列が、任意に組み合わされた1つ以上の置換、付加、欠失の分だけ異なっている可能性がある。核酸またはペプチドのバリアントとして、天然のバリアント（アレルバリアントなど）、または自然に生じることが知られているバリアントが可能である。核酸とペプチドの非天然のバリアントは、突然変異誘発技術または直接的合成によって作製することができる。さまざまな実施態様では、バリアント配列は、参照配列と少なくとも99％、少なくとも98％、少なくとも97％、少なくとも96％、少なくとも95％、少なくとも94％、少なくとも93％、少なくとも92％、少なくとも91％、少なくとも90％、少なくとも89％、少なくとも88％、少なくとも87％、少なくとも86％、少なくとも85％一致している。
「調節する」という用語は、本明細書では、基質のレベルまたは活性を変化させる任意の方法を意味することができる。タンパク質に関する「調節する」の非限定的な例に含まれるのは、発現（転写および／または翻訳を含む）に影響を与えること、折り畳みに影響を与えること、分解またはタンパク質代謝回転に影響を与えること、タンパク質の局在に影響を与えることである。酵素活性に関する調節するの非限定的な例には、酵素活性に影響を与えることがさらに含まれる。「調節因子」は、基質のレベルまたは活性に影響を与えることが分子活性に含まれる分子を意味する。調節因子として、直接的調節因子または間接的調節因子が可能である。調節因子は、対応する基質を活性化する、または抑制する、または変化させるように機能することができる。
「走査ウインドウ」は、本明細書では、多数の連続した位置からなる区画を意味し、その区画の中で1つの配列をどの隣接配列とも独立に評価することができる。走査ウインドウは一般に、評価する配列の長さに沿って増分でシフトさせ、新たな各区画を独立に評価する。増分シフトとして、1つの位置、または2つ以上の位置が可能である。
「ベクター」は、本明細書では、複製起点を含有する核酸配列を意味することができる。ベクターとして、プラスミド、バクテリオファージ、細菌人工染色体、酵母人工染色体が可能である。ベクターは、DNAベクターでもRNAベクターでもよい。ベクターとして、自己複製染色体外ベクター、または宿主ゲノムに組み込まれるベクターが可能である。
範囲：本開示全体を通じ、本発明のさまざまな側面を範囲の形式で提示することができる。範囲の形式で記載するのは単に便宜上と簡潔さのためであり、本発明の範囲に強い制約を課していると解釈してはならないことを理解すべきである。したがって範囲の記載には、具体的に開示されている可能なあらゆる部分的範囲のほか、その範囲内の個々の数値が含まれると見なすべきである。例えば1〜6などの範囲の記載には、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの具体的に開示されている部分的範囲のほか、その範囲内の個々の数値、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、6が含まれると見なすべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
説明
本発明は、抗ヒトC5抗体を用いた補体シグナル伝達と補体関連障害の抑制に関する。いくつかの実施態様では、抗C5抗体は、C5に対してpHに依存した結合を示す。いくつかの実施態様では、このpH依存性抗C5抗体は、より酸性のpH（例えばエンドソーム内で見られるような約5.8のpH）と比べてより中性のpH（例えば血液中で見られるような約7.4のpH）でC5により強く結合する。pHに依存したこのような結合により、投与された抗体がより持続するようになる。なぜなら細胞に取り上げられた免疫複合体（すなわちC5に結合した抗C5 mAb）はエンドソームの酸性環境において解離し、自由になった抗体が新生児Fc受容体（FcRn）を通じて細胞から離れてリサイクルされ、新たなC5分子への結合に利用できるようになるからである。
一実施態様では、本発明は、補体成分C5タンパク質を特異的に標的とするか、C5aタンパク質またはC5bタンパク質の断片を特異的に標的とする補体シグナル伝達カスケードの抑制に向けられている。一実施態様では、本発明は、望ましくない制御されない過剰な補体活性化が介在する炎症疾患と自己免疫疾患を治療する方法と予防する方法に向けられている。一実施態様では、本発明は、個体に抗C5抗体を接触させることにより、この個体における補体介在性疾患、または補体介在性障害を治療する方法に向けられている。
一実施態様では、本発明は、個体における補体介在性の疾患または障害を治療する方法であり、この方法は、この個体に抗C5抗体を投与することによりC5aタンパク質またはC5bタンパク質の生成とMACの形成を抑制する工程を含んでいる。本発明の方法を用いて治療することのできる補体介在性病状の非限定的な例に含まれるのは、黄斑変性症（MD）、加齢性黄斑変性症（AMD）、虚血再灌流傷害、関節炎、関節リウマチ、ループス、潰瘍性大腸炎、脳卒中、術後全身性炎症症候群、喘息、アレルギー性喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎（NMO）、多発性硬化症、移植後臓器機能障害、抗体関連型拒絶、非典型溶血性尿毒症（aHUS）症候群、網膜中心静脈閉鎖症（CRVO）、網膜中心動脈閉鎖症（CRAO）、表皮水疱症、敗血症、臓器移植、炎症（その非限定的な例に心肺バイパス手術および腎透析に関連する炎症が含まれる）、C3腎症、膜性腎症、IgA腎症、糸球体腎炎（その非限定的な例に、抗好中球細胞質抗体（ANCA）介在性糸球体腎炎、ループス腎炎と、これらの組み合わせが含まれる）、ANCA関連血管炎、志賀毒素誘導型HUS、抗リン脂質抗体誘導性流産、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施態様では、本発明の組成物と方法は対象を治療するのに有用であり、対象には、PNHを患っていてエクリズマブを用いた治療に反応しない対象が含まれる。非限定的な例として、対象によっては、C5のα鎖に変異を持っていて、それがエクリズマブを用いた治療に対する抵抗性を生じさせている可能性がある（「C5の遺伝子バリアントとエクリズマブに対する乏しい反応」Nishimura J他、N Engl J Med. 2014年2月13日；第370巻(7)：632〜639ページを参照されたい）。
免疫系が「自己」抗原と「非自己」抗原を識別する能力は、免疫系が、侵入してくる微生物に対する特異的な防御として機能する上で決定的に重要である。「非自己」抗原は、体体に入ってくる物質または体内に存在している物質の表面にあって対象自身の構成要素とは検出可能な違いがある抗原、または対象自身の構成要素にとってよそ者の抗原であるのに対し、「自己」抗原は、健康な対象では、対象自身の構成要素と検出可能な違いがない抗原、または対象自身の構成要素にとってよそ者でない抗原である。本発明の方法のさまざまな実施態様では、抑制される補体活性化は、微生物抗原、非生物性外来表面、変化した自己組織からなる群の少なくとも1つ、またはこれらの組み合わせがきっかけとなって始まった補体活性化である。非生物性外来表面の一例は、心肺バイパス手術または腎透析で用いられるような血液回路である。変化した自己組織の例に含まれるのは、アポトーシスした組織と細胞、壊死した組織と細胞、虚血ストレスを受けた組織と細胞、機能する補体調節タンパク質が欠けた組織と細胞のいずれか、またはこれらの組み合わせである。
いくつかの実施態様では、本発明の抗C5抗体は、代替補体経路（AP）、古典的経路（CP）、レクチン経路（LP）のいずれかの下流効果を抑制する。一般に、CPは抗原-抗体複合体によって開始され、微生物の表面にあるLPは、レクチンが糖分子に結合することによって活性化されるのに対し、APは、低レベルで構成的に活性化されるが、調節タンパク質が欠落しているため、細菌、ウイルス、寄生虫の細胞の表面で迅速に増幅される可能性がある。宿主細胞は、通常は調節タンパク質によってAP補体活性化から保護される。しかしいくつかの状況では、例えば調節タンパク質が欠損していたり失われていたりするときのようにAPが宿主細胞の表面で活性化されて制御不能になり、補体介在性の疾患または障害に至る可能性もある。CPは成分C1、C2、C4からなり、C3活性化工程でAPに収束する。LPはマンノース結合レクチン（MBL）とMBL関連セリンプロテアーゼ（Masp）からなり、CTと成分C4およびC2を共有している。APは、C3といくつかの因子（因子B、因子D、プロペルジン、C5、流体相調節因子Hなど）という成分からなる。補体活性化は3つの段階からなる。すなわち（a）認識、（b）酵素による活性化、（c）膜侵襲から細胞死へである。CP補体活性化の第1段階はC1から始まる。C1は、3つの異なるタンパク質、すなわち認識サブユニットであるC1qと、セリンプロテアーゼ亜成分C1rおよびC1sからなる。C1rとC1sは互いに結合してカルシウム依存性四量体複合体C1r2 s2になる。C1の生理学的な活性化が起こるには完全なC1複合体が必要とされる。活性化が起こるのは、完全なC1複合体が、抗原との複合体になった免疫グロブリンと結合するときである。この結合によってC1sが活性化されるとC4タンパク質とC2タンパク質の両方が切断され、C4aとC4bが生成するとともにC2aとC2bが生成する。C4b断片とC2a断片は組み合わさってC3コンベルターゼであるC4b2aを形成し、これが今度はC3を切断してC3aとC3bを形成する。LPの活性化はMBLが標的表面のいくつかの糖に結合することによって開始され、そのことによってMBL関連セリンプロテアーゼ（MAPS）の活性化が始まり、MAPSが、CPのC1sの活性化と同様のやり方でC4とC2を切断することで、C3コンベルターゼであるC4b2aが生成する。したがってCPとLPは異なる機構によって活性化されるが、同じ成分C4とC2を共有しているため、両方の経路で同じC3コンベルターゼであるC4b2aが生成する。C3がC4b2aによって切断されてC3bとC3aになることは、2つの理由で補体経路の中心的なイベントである。この切断によってAP増幅ループが開始される。なぜなら表面に堆積したC3bはAPの中心的な中間体だからである。C3aとC3bの両方とも生物学的に重要である。C3aは炎症促進性であり、C5aとともにアナフィラトキシンと呼ばれる。C3bとそのさらなる切断産物も好中球、好酸球、単球、マクロファージの表面に存在する補体受容体に結合することで、C3bオプソニン化粒子のファゴサイトーシスと排出を促進する。最後に、C3bはC4b2aと会合してCPとLPのC5コンベルターゼを形成し、終末補体配列を活性化することができるため、強力な炎症促進メディエータであるC5aと、溶解性膜侵襲複合体（MAC）の組立体であるC5〜C9の産生に至る。
一実施態様では、本発明の方法を用いて抑制される補体経路活性化は、リポ多糖（LPS）、リポオリゴ多糖（LOS）、病原体関連分子パターン（PAMP）、危険関連分子パターン（DAMP）からなる群から選択された少なくとも1つによって誘導される補体経路活性化である。別の一実施態様では、本発明の方法を用いて抑制される補体シグナル伝達活性化は、C5aタンパク質の生成である。別の一実施態様では、本発明の方法を用いて抑制される補体シグナル伝達活性化は、C5bタンパク質の生成である。別の一実施態様では、本発明の方法を用いて抑制される補体シグナル伝達活性化は、MACの形成である。別の一実施態様では、本発明の方法を用いて抑制される補体シグナル伝達活性化は、C5に依存する。
一実施態様では、本発明は、個体で終末補体活性化の開始を抑制する方法であり、この方法は、その個体に抗C5抗体を投与することにより、個体におけるCP活性化、またはLP活性化、またはAP活性化に由来する終末補体活性化の開始を抑制する工程を含んでいる。これらの実施態様の例は、補体介在性溶血に苦しむPNH患者と、補体介在性aHUS、喘息、虚血／再灌流傷害、関節リウマチ、ANCA介在性腎疾患に苦しむ個体である。本発明のさまざまな実施態様では、本発明の組成物と方法を用いて治療できる疾患と障害の非限定的な例に含まれるのは、補体介在性溶血、補体介在性aHUS、C3腎症、視神経脊髄炎、重症筋無力症、喘息、虚血／再灌流傷害、関節リウマチ、ANCA介在性の腎臓の疾患または障害である。
別のさまざまな実施態様では、終末補体活性化に対する抑制効果を持つ可能性のある抗C5抗体を同定する方法が提供される。そのような1つの方法は、以下に記載するヒツジ赤血球細胞溶解アッセイである。簡単に述べると、ヒツジRBC（PBSの中に調製されたアッセイサンプル1つにつき1×107個の細胞、Complement Technology Inc社）を正常な50％ヒト血清（NHS、Complement Technology Inc社から）とともにゼラチンベロナールバッファ（GVB2+、Sigma社；全アッセイ体積：100μl）の中で37℃にて20分間インキュベートした。ヒツジRBCに添加する前にNHSを抗C5 mAbとともに4℃で1時間あらかじめインキュベートした。40 mMのEDTAを含むPBSを添加することによって溶解反応を停止させた。このインキュベーション混合物を1500 rpmで5分間遠心分離した後、上清を回収してOD 405 nmを測定した。NHSなしのサンプル、またはEDTAを添加したサンプルを陰性溶解対照として用い、蒸留水でヒツジRBCを完全に溶解させたサンプルを陽性対照（100％溶解）として用い、他のサンプルにおける溶解率（％）を規格化した。抗ヒトC5阻止mAbの確認スクリーニングに使用できる別の1つの方法に含まれる工程は、a）プレートをリポ多糖（LPS）で覆う工程；b）プレートを洗浄して結合しなかったLPSを除去する工程；c）ウシ血清アルブミン（BSA）を含むリン酸塩緩衝化生理食塩水（PBS）を添加する工程；d）プレートを洗浄して結合しなかったBSAを除去する工程；e）血清とともにあらかじめインキュベートした後に正常なヒト血清と混合した候補抗C5抗体化合物の混合物を添加する工程；f）プレートを洗浄する工程；g）HPRで標識した抗ヒトC5b-9抗体または抗ヒトC6抗体（抗ヒトTCC抗体、クローンaE11またはビオチンで標識した抗ヒトC6抗体；両方ともQuidel社）を添加する工程；h）プレートを洗浄して結合しなかった抗体を除去する工程；i）HRP基質試薬を添加する工程；j）硫酸を添加して反応を停止させる工程；k）光学密度を450 nmで測定する工程；l）候補抗C5抗体化合物を含有するプレートの光学密度を陽性比較対照および陰性比較対照の光学密度と比較する工程であり、光学密度が陽性比較対照と比べて減少しているとき、抗C5抗体であると同定される。
抗C5抗体
いくつかの実施態様では、本発明に、C5に特異的に結合する抗体を含む組成物が含まれる。一実施態様では、抗C5抗体はポリクローナル抗体である。別の一実施態様では、抗C5抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、抗C5抗体はキメラ抗体である。さらに別の実施態様では、抗C5抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施態様では、抗体は抗体フラグメントである。いくつかの実施態様では、C5はヒトC5である。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体はC5に対してpHに依存した結合を示す。いくつかの実施態様では、このpH依存性抗C5抗体は、より酸性のpH（例えばエンドソーム内で見られるような約5.8のpH）と比べてより中性のpH（例えば血液中で見られるような約7.4のpH）でC5により強く結合する。
いくつかの実施態様では、ヒトC5に対する抗体または抗体フラグメントは、完全な生物内の補体活性化経路におけるC5aまたはC5bの生成の減少ならびにMACの形成の減少と関連している。いくつかの実施態様では、本発明は、ヒトC5に結合できるタンパク質またはポリペプチドである。いくつかの実施態様では、抗体または抗体フラグメント；タンパク質またはポリペプチドは、ヒトC5の関連する部分、または断片、またはエピトープに結合する；ヒトC5の関連部分への抗体またはその抗体フラグメントの結合、またはタンパク質またはポリペプチドの結合は、完全な生物におけるC5aまたはC5bの生成の減少、ならびにMACの形成の減少と関係している。
いくつかの実施態様では、ヒトC5に結合する抗体、またはそのC5結合抗体フラグメントはさらに、タンパク質、またはペプチド、または別の化合物との複合体にされる。いくつかの実施態様では、ヒトC5結合抗体、またはその抗体フラグメントは、タンパク質、またはペプチド、または別の化合物との複合体にされる。いくつかの実施態様では、ヒトC5結合抗体、またはその抗体フラグメントとの複合体になるタンパク質、またはペプチド、または別の化合物は、標的となる部分である（すなわち標的となるこの部分はヒトC5以外の分子に特異的に結合する）。いくつかの実施態様では、ヒトC5結合抗体、またはその抗体フラグメントとの複合体になるタンパク質、またはペプチド、または別の化合物は、エフェクタ分子（例えば細胞毒性分子）である。
さまざまな実施態様では、本明細書に記載されている任意の可変領域を有する本明細書に記載のどの抗体も、FcフラグメントまたはFcドメインを含むことができる。例えばいくつかの実施態様では、本明細書に記載されている抗体は、免疫グロブリンのFcフラグメントを含んでいる。代表的な免疫グロブリンの非限定的な例に含まれるのは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgE、IgDである。一実施態様では、抗体は、ヒトIgG4のFcを含んでいる。配列番号32は、ヒトIgG4 Fcフラグメントのアミノ酸配列の一例である。いくつかの実施態様では、本発明の抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。配列番号33は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントのアミノ酸配列の一例である。いくつかの実施態様では、本発明の抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異の1つ以上を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、本発明の抗体は、配列番号32に対してS108P変異と、M308L変異と、N314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる（本明細書ではFc PLA変異を有する、とも呼ぶ）。配列番号61は、配列番号32に対してS108P変異と、M308L変異と、N314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントのアミノ酸配列の一例である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR1：配列番号8、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；VL-CDR1：配列番号8を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR3：配列番号10、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；VL-CDR3：配列番号10を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号11からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号11からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR1：配列番号8、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；VL-CDR1：配列番号8を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR3：配列番号11、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；VL-CDR3：配列番号11を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号11のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号11のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号11のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb L3-1またはそのバリアントである。モノクローナル抗C5抗体mAb L3-1は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb L3-1は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb L3-1は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb L3-1は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号14；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号14；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR1：配列番号14、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；VL-CDR1：配列番号14を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR3：配列番号10、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；VL-CDR3：配列番号10を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号14のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号14のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号14のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb L1-2またはそのバリアントである。モノクローナル抗C5抗体mAb L1-2は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb L1-2は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb L1-2は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb L1-2は、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号17；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号17；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号17のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR1：配列番号8、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号17のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；VL-CDR1：配列番号8を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR3：配列番号10、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；VL-CDR3：配列番号10を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号17のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号17のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号17のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb H1-4またはそのバリアントである。モノクローナル抗C5抗体mAb H1-4は、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-4は、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-4は、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-4は、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号20；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号20；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号20のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR1：配列番号23、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号20のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；VL-CDR1：配列番号23を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR3：配列番号10、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；VL-CDR3：配列番号10を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号20のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号20のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号20のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号4のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb H1-8/L1-9またはそのバリアントである。モノクローナル抗C5抗体mAb H1-8/L1-9は、配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9は、配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9は、配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9は、配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号26；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号29からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号26；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号29からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR1：配列番号8、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；VL-CDR1：配列番号8を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号26のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号26のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR3：配列番号29、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；VL-CDR3：配列番号29を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号26のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号29のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号26のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号29のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号26のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号29のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb H2-6/L3-5またはそのバリアントである。モノクローナル抗C5抗体mAb H2-6/L3-5は、配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H2-6/L3-5は、配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H2-6/L3-5は、配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H2-5/L3-5は、配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号34；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号34；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR1：配列番号8、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；VL-CDR1：配列番号8を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号34のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号34のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR3：配列番号10、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；VL-CDR3：配列番号10を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号34のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号34のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号34のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号5のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号8のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。いくつかの一実施態様では、モノクローナル抗C5抗体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号38；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号38；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号37のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR1：配列番号23、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号37のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；VL-CDR1：配列番号23を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号38のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号38のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号39のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR3：配列番号10、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号39のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；VL-CDR3：配列番号10を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号37のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号38のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号39のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号37のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号38のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号39のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号37のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号38のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号39のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb H1-8/L1-9バリアントIWWまたはそのバリアントである。一実施態様では、モノクローナル抗C5抗体H1-8/L1-9バリアントIWWは、配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIWWは、配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、S108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIWWは、配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIWWは、配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号43；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号43；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR1：配列番号23、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；VL-CDR1：配列番号23を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号43のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号43のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR3：配列番号10、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；VL-CDR3：配列番号10を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号43のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号43のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号43のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb H1-8/L1-9バリアントIFWまたはそのバリアントである。一実施態様では、モノクローナル抗C5抗体H1-8/L1-9バリアントIFWは、配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIFWは、配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIFWは、配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIFWは、配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号48；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号48；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号47のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR1：配列番号23、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号47のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；VL-CDR1：配列番号23を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号48のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号48のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号49のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR3：配列番号10、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号49のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；VL-CDR3：配列番号10を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号47のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号48のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号49のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号47のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号48のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号49のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号47のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号48のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号49のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb H1-8/L1-9バリアントFMEまたはそのバリアントである。一実施態様では、モノクローナル抗C5抗体H1-8/L1-9バリアントFMEは、配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMEは、配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMEは、配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMEは、配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号53；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号53；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号52のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR1：配列番号23、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号52のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；VL-CDR1：配列番号23を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号53のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号53のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号54のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR3：配列番号10、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号54のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；VL-CDR3：配列番号10を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号52のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号53のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号54のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号52のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号53のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号54のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号52のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号53のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号54のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb H1-8/L1-9バリアントFMWまたはそのバリアントである。一実施態様では、モノクローナル抗C5抗体H1-8/L1-9バリアントFMWは、配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMWは、配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMWは、配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMWは、配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号57；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号57；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号57のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号57のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号47のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号57のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号49のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号47のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号57のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号49のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号47のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号57のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号49のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb H1-8/L1-9バリアントFMEHまたはそのバリアントである。一実施態様では、モノクローナル抗C5抗体H1-8/L1-9バリアントFMEHは、配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMEHは、配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMEHは、配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMEHは、配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号62；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号62；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号62のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号62のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号37のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号62のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号39のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号37のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号62のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号39のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号37のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号62のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号39のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb H1-8/L1-9バリアントIWWHまたはそのバリアントである。一実施態様では、モノクローナル抗C5抗体H1-8/L1-9バリアントIWWHは、配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIWWHは、配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIWWHは、配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIWWHは、配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号65；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号65；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号65のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号65のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号65のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号65のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号65のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb H1-8/L1-9バリアントIFWHまたはそのバリアントである。一実施態様では、モノクローナル抗C5抗体H1-8/L1-9バリアントIFWHは、配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIFWHは、配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIFWHは、配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントIFWHは、配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
一実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、VH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号68；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、VH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号68；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10からなる群のCDRのすべて、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号68のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；VL-CDR2：配列番号9、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号68のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；VL-CDR2：配列番号9を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号52のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号68のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号54のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号52のアミノ酸配列を含むVH-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号68のアミノ酸配列を含むVH-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号54のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2、または約3個まで（例えば約1個、約2個、約3個のいずれか）のアミノ酸置換を含むそのバリアントと；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号52のアミノ酸配列を含むVH-CDR1と；配列番号68のアミノ酸配列を含むVH-CDR2と；配列番号54のアミノ酸配列を含むVH-CDR3と；配列番号23のアミノ酸配列を含むVL-CDR1と；配列番号9のアミノ酸配列を含むVL-CDR2と；配列番号10のアミノ酸配列を含むVL-CDR3を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の実施態様では、抗C5抗体は、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそのバリアントを含んでいる。別の一実施態様では、抗C5抗体は、mAb H1-8/L1-9バリアントFMWHまたはそのバリアントである。一実施態様では、モノクローナル抗C5抗体H1-8/L1-9バリアントFMWHは、配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体はFcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、ヒトIgG4 Fcフラグメントまたはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMWHは、配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMWHは、配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体は、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメント、またはそのバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗C5抗体mAb H1-8/L1-9バリアントFMWHは、配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含んでいる。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はヒト化されている。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗C5抗体はキメラ抗体である。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4に対してVH CDR2内の4位にプロリンの置換（すなわちP4）を含んでいる。さまざまな実施態様では、P4の位置の置換は、P4→F4（すなわちP4F）、P4→L4（すなわちP4L）、P4→M4（すなわちP4M）、P4→W4（すなわちP4W）、P4→I4（すなわちP4I）のいずれかである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4に対してVH CDR2内の9位にトレオニンの置換（すなわちT9）を含んでいる。さまざまな実施態様では、T9の位置の置換は、T9→H9（すなわちT9H）、T9→F9（すなわちT9F）、T9→L9（すなわちT9L）、T9→M9（すなわちT9M）、T9→W9（すなわちT9W）、T9→I9（すなわちT9I）のいずれかである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4に対してVH CDR2内の4位にプロリンの置換（すなわちP4）を含むとともに、配列番号4に対してVH CDR2内の9位にトレオニンの置換（すなわちT9）を含んでいる。さまざまな実施態様では、P4の位置の置換は、P4→F4（すなわちP4F）、P4→L4（すなわちP4L）、P4→M4（すなわちP4M）、P4→W4（すなわちP4W）、P4→I4（すなわちP4I）のいずれかであり；T9の位置の置換は、T9→H9（すなわちT9H）、T9→F9（すなわちT9F）、T9→L9（すなわちT9L）、T9→M9（すなわちT9M）、T9→W9（すなわちT9W）、T9→I9（すなわちT9I）のいずれかである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号5に対してVH CDR3内の16位にバリンの置換（すなわちV16）を含んでいる。さまざまな実施態様では、V16の位置の置換は、V16→F16（すなわちV16F）、V16→E16（すなわちV16E）、V16→W16（すなわちV16W）のいずれかである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号3に対してVH CDR1内の8位にアスパラギンの置換（すなわちN8）を含んでいる。さまざまな実施態様では、N8の位置の置換は、N8→H8（すなわちN8H）、N8→W8（すなわちN8W）、N8→I8（すなわちN8I）、N8→V8（すなわちN8V）、N8→Y8（すなわちN8Y）、N8→F8（すなわちN8F）のいずれかである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号20に対してVH CDR1内の9位にロイシンの置換（すなわちL9）を含んでいる。さまざまな実施態様では、L9の位置の置換は、L9→W9（すなわちL9W）、L9→I9（すなわちL9I）、L9→V9（すなわちL9V）、L9→Y9（すなわちL9Y）、L9→F9（すなわちL9F）のいずれかである。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4に対してVH-CDR2内のプロリン4（すなわちP4）、配列番号4に対してVH-CDR2内のトレオニン9（すなわちT9）、配列番号5に対してVH-CDR3内のバリン16（すなわちV16）、および配列番号20に対してVH-CDR1内のロイシン9（すなわちL9）からなる群の2つ以上の置換を含む。さまざまな実施態様では、配列番号4に対してVH-CDR2内のプロリン4（すなわちP4）、配列番号4に対してVH-CDR2内のトレオニン9（すなわちT9）、配列番号5に対してVH-CDR3内のバリン16（すなわちV16）、配列番号20に対してVH-CDR1内のロイシン9（すなわちL9）からなる群の2つ以上の位置に置換を含む抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、L9I/P4M、L9I/P4W、L9I/P4F、L9F/P4M、L9F/P4W、L9F/P4F、L9I/P4M/V16W、L9I/P4W/V16W、L9I/P4F/V16W、L9F/P4M/V16W、L9F/P4W/V16W、L9F/P4F/V16W、L9I/P4M/V16E、L9I/P4W/V16E、L9I/P4F/V16E、L9F/P4M/V16E、L9F/P4W/V16E、L9F/P4F/V16E、L9I/P4M/T9H/V16W、L9I/P4W/T9H/V16W、L9I/P4F/T9H/V16W、L9F/P4M/T9H/V16W、L9F/P4W/T9H/V16W、L9F/P4F/T9H/V16W、L9I/P4M/T9H/V16E、L9I/P4W/T9H/V16E、L9I/P4F/T9H/V16E、L9F/P4M/T9H/V16E、L9F/P4W/T9H/V16E、L9F/P4F/T9H/V16Eからなる群から選択された2つ以上の置換を含んでいる。
いくつかの実施態様では、抗体はキメラ抗体である。いくつかの実施態様では、抗ヒトC5抗体は、ヒト軽鎖とヒト重鎖の定常領域を、本明細書の上部に記載されている可変領域CDR配列と組み合わせて含むことができる。当業者であれば、興味ある特定の抗体の関連するドメインを交換する既知の技術を利用してキメラ抗体を作製することと取得することができると考えられる。このような抗体は、本出願に記載されている1つ以上のCDR配列が組み込まれた異種抗体ドメインをグラフトすることによって容易に作製される。既知の組み換え技術を利用すると、ヒト重鎖とヒト軽鎖の定常領域の核酸配列によってコードされる重鎖と軽鎖の定常領域と、本開示に記載されているCDR配列に対応する核酸配列によってコードされるCDRを含む重鎖と軽鎖の可変領域を含む組み換え抗体を取得することと作製することが可能である。当業者は、本開示に記載されている1つ以上のCDR配列を含んでいて、軽鎖の一部だけまたは重鎖の一部だけが別の種（例えばヒト）に属する抗体からの領域で置き換えられた抗ヒトC5抗体を作製することができる。配列番号3〜5、8〜11、14、17、20、23、26、29、34、37〜39、42〜44、47〜49、52〜54、57、62、65、68から選択された1つ以上のCDR配列を有する可変領域を含むヒト抗ヒトC5抗体、またはその1つまたは複数のバリアントと、CDR領域外のマウス抗体構造エレメントまたは非マウス抗体構造エレメントの組み合わせを、本分野で知られている定型的な方法によって作製することができる。いくつかの実施態様では、抗体または抗体フラグメントを本分野で知られている技術を利用してさらにヒト化する。
いくつかの実施態様では、抗C5抗体は、配列番号3〜5、8〜11、14、17、20、23、26、29、34、37〜39、42〜44、47〜49、52〜54、57、62、65、68に掲載されている本明細書に記載のCDRとアミノ酸が少なくとも約85％（例えば少なくとも約85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％のいずれかの割合）一致する抗体を含んでいる。
一実施態様では、本開示に、上記のCDR配列と少なくとも約85％（例えば少なくとも約85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％のいずれかの割合）一致するCDR配列を有する抗C5抗体が包含される。一実施態様では、ヒトC5に対する抗体は、配列番号2、19、22、28、36、41、46、51、56、59、64、67、70から選択されたアミノ酸配列と約90％超（例えば約90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、100％のいずれかの割合）一致するアミノ酸配列を有する重鎖可変（vH）領域と、配列番号7、13、16、17、25、31から選択されたアミノ酸配列と約90％超（例えば約90％超、91％超、92％超、93％超、94％超、95％超、96％超、97％超、98％超、99％超、100％のいずれかの割合）一致するアミノ酸配列を有する軽鎖可変（vL）領域を有する。
いくつかの実施態様では、抗体または抗体フラグメントは修飾されている。いくつかの実施態様では、修飾に、抗体またはその抗原結合フラグメントと別のタンパク質の部分またはタンパク質断片の融合が含まれる。いくつかの実施態様では、本発明の抗体または抗体フラグメントは修飾されて生体内の循環半減期が増加している。例えば抗体またはフラグメントをFcRn分子（新生児Fc受容体としても知られる）と融合させ、生体内で抗体を安定化させることができる（Nature Reviews Immunology 第7巻：715〜725ページ）。いくつかの実施態様では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、エフェクタ分子および／または別の標的部分（例えば異なる分子、または異なる抗原、または異なるエピトープを認識する抗体または抗体フラグメント）との複合体（例えば融合体）にされる。
当業者であれば、配列番号3〜5、8〜11、14、17、20、23、26、29、34、37、39、42〜44、47〜49、52、54、57、62、65、68から選択された少なくとも1つの特定のCDR配列、またはその1つまたは複数のバリアントを含むヒトC5結合一本鎖可変フラグメント（scFv）を作製できると考えられる。scFvは、配列番号3〜5、17、20、26、34、37、39、42〜44、47〜49、52、54、57、62、65、68の中の指定された重鎖可変領域の配列、またはその1つまたは複数のバリアントと、配列番号8〜11、14、23、29の中の指定された軽鎖可変領域の配列、またはその1つまたは複数のバリアントを含むことができる。scFvの中に組み込まれていて本開示に記載されているCDR配列と少なくとも約85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％のいずれかの割合が一致するアミノ酸配列を有するCDR配列は、本開示の範囲に含まれる。
いくつかの実施態様では、単離された抗体がヒトC5に結合して、ヒトC5の1つのエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、本発明のヒトC5抗体は、ヒトC5の特定の1つのエピトープに結合する抗体である。いくつかの実施態様では、エピトープは、C5のα鎖の中の少なくとも1個のアミノ酸を含んでいる。いくつかの実施態様では、エピトープは、C5のβ鎖の中の少なくとも1個のアミノ酸を含んでいる。
スクリーニングアッセイ
本発明はさまざまなスクリーニングアッセイに応用され、応用には、候補抗C5抗体が補体活性を抑制できるかどうかを判断することが含まれる。
いくつかの実施態様では、候補抗C5抗体の存在下での補体活性のレベルを、陽性比較対照で検出された補体活性と比較する。陽性比較対照は、添加される試験化合物の不在下での補体活性化を含んでいる。いくつかの実施態様では、候補抗C5抗体が補体の阻害剤であると同定されるのは、この候補抗C5抗体の存在下での補体活性が、陽性比較対照で検出される補体活性の約70％未満であるときである。これは、試験化合物の存在下で補体活性が約30％超抑制されることに対応する。別の実施態様では、候補抗C5抗体が補体の阻害剤であると同定されるのは、この候補抗C5抗体の存在下での補体活性が、陽性比較対照で検出される補体活性の約80％未満であるときである。これは、試験化合物の存在下で補体活性が約20％超抑制されることに対応する。さらに別の実施態様では、候補抗C5抗体が補体の阻害剤であると同定されるのは、この候補抗C5抗体の存在下での補体活性が、陽性比較対照で検出される補体活性の約90％未満であるときである。これは、試験化合物の存在下で補体活性が約10％超抑制されることに対応する。いくつかの実施態様では、候補抗C5抗体による補体抑制のレベルを陰性比較対照で検出される抑制レベルと比較する。
多彩な形式のイムノアッセイ（競合イムノアッセイと非競合イムノアッセイの形式、抗原捕獲アッセイ、2抗体サンドイッチアッセイ、3抗体サンドイッチアッセイが含まれる）が本発明の有用な方法である（Self他、1996年、Curr. Opin. Biotechnol. 第7巻：60〜65ページ）。本発明が、任意の1つのタイプの既知のアッセイ、または今はまだ知られていないアッセイに限定されると解釈されてはならないが、そのアッセイは補体の抑制を検出できる必要がある。
酵素結合免疫吸収アッセイ（ELISA）が本発明の方法において有用である。酵素（その非限定的な例は、セイヨウワサビのペルオキシダーゼ（HRP）、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、ウレアーゼである）を例えば抗C5抗体または二次抗体に結合させて本発明の方法で用いることができる。セイヨウワサビのペルオキシダーゼ検出系を例えば発色基質テトラメチルベンジジン（TMB）とともに用いることができる。TMBは、過酸化水素の存在下において、450 nmで検出可能な可溶性産物を生成させる。他の便利な酵素結合系に含まれるのは例えばアルカリホスファターゼ検出系であり、この検出系を発色基質リン酸p-ニトロフェニルとともに用いて405 nmで容易に検出できる可溶性産物を生成させることができる。同様に、β-ガラクトシダーゼ検出系を発色基質o-ニトロフェニル-β-ガラクトピラノシド（ONPG）とともに用いて410 nmで検出できる可溶性産物を生成させることができる。あるいはウレアーゼ検出系をウレア-ブロモクレゾールパープル（Sigma Immunochemicals社、セントルイス、ミズーリ州）などの基質とともに用いることができる。酵素に結合する有用な一次抗体と二次抗体は、任意の数の供給者から購入することができる。
化学発光の検出も、終末補体経路の抑制を検出するのに有用である。化学発光二次抗体は、任意の数の供給者から購入することができる。
蛍光の検出も、終末補体経路の抑制を検出するのに有用である。有用な蛍光色素の非限定的な例に含まれるのは、DAPI、フルオレセイン、Hoechst 33258、R-フィコシアニン、B-フィコエリトリン、R-フィコエリトリン、ローダミン、テキサス・レッド、リサミン標識抗体、フルオレセイン標識抗体、ローダミン標識抗体である。
ラジオイムノアッセイ（RIA）も本発明の方法において有用である。このようなアッセイは本分野で周知であり、例えばBrophy他（1990年、Biochem. Biophys. Res. Comm. 第167巻：898〜903ページ）とGuechot他（1996年、Clin. Chem. 第42巻：558〜563ページ）に記載されている。ラジオイムノアッセイは、例えばヨウ素125で標識した一次抗体または二次抗体を用いて実施される（Harlow他、上記文献、1999年）。
検出可能な抗体から出るシグナルは、例えば発色基質からの色を検出する分光測光器を用いて、または放射線を検出するための放射線カウンタ（ヨウ素125を検出するためのγカウンタなど）を用いて、または所定の波長の光のもとで蛍光を検出する蛍光光度計を用いて分析される。酵素結合アッセイを利用するときには、分光測光計を用いて定量分析を実施する。本発明のアッセイは、手作業で実施すること、または望むのであれば自動化することが可能であることと、多数のサンプルから出るシグナルを市販されている多くのシステムで同時に検出できることを理解されたい。
本発明の方法には、キャピラリー電気泳動に基づくイムノアッセイ（CEIA）の利用も含まれる。CEIAは、望むのであれば自動化することができる。イムノアッセイは、レーザーによって誘導される蛍光と組み合わせて利用することもできる。これについては、例えばSchmalzing他（1997年、Electrophoresis第18巻：2184〜2193ページ）とBao（1997年、J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. 第699巻：463〜480ページ）に記載されている。リポソームイムノアッセイ（フローインジェクションリポソームイムノアッセイ、リポソームイムノセンサーなど）も本発明の方法に従って利用することができる（Rongen他、1997年、J. Immunol. Methods第204巻：105〜133ページ）。
定量的ウエスタンブロッティングを利用して本発明の方法における終末補体抑制のレベルを明らかにすることもできる。ウエスタンブロットは、走査デンシメトリー（Parra他、1998年、J. Vasc. Surg. 第28巻：669〜675ページ）などの周知の方法を利用して定量化される。
投与の方法
本発明の方法は、少なくとも1つの抗C5抗体またはその結合フラグメント（例えば本明細書の別の箇所に記載されている抗体またはそのフラグメントの任意のもの）の治療に有効な量を、補体介在性の疾患または障害を持つことが同定された個体に投与することを含んでいる。一実施態様では、個体は、補体系を有する哺乳動物である。一実施態様では、個体はヒトである。さまざまな実施態様では、少なくとも1つの抗C5抗体またはその結合フラグメントは、局所的に、または領域に、または全身に投与される。
さまざまな実施態様では、疾患または障害は、黄斑変性症（MD）、加齢性黄斑変性症（AMD）、虚血再灌流傷害、関節炎、関節リウマチ、喘息、アレルギー性喘息、ループス、潰瘍性大腸炎、脳卒中、術後全身性炎症症候群、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎（NMO）、多発性硬化症、移植後臓器機能障害、抗体関連型拒絶、非典型溶血性尿毒症（aHUS）症候群、網膜中心静脈閉鎖症（CRVO）、網膜中心動脈閉鎖症（CRAO）、表皮水疱症、敗血症、臓器移植、炎症（その非限定的な例に心肺バイパス手術および腎透析に関連する炎症が含まれる）、C3腎症、膜性腎症、IgA腎症、糸球体腎炎（その非限定的な例に抗好中球細胞質抗体（ANCA）介在性糸球体腎炎、ループス腎炎、これらの組み合わせが含まれる）、ANCA関連血管炎、志賀毒素誘導型HUS、抗リン脂質抗体誘導流産からなるからなる群から選択された少なくとも1つ、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施態様では、補体介在性疾患は、C3腎症である。いくつかの実施態様では、補体介在性疾患は、黄斑変性症（加齢性黄斑変性症など）である。一実施態様では、抗C5抗体の投与によってC5aタンパク質またはC5bタンパク質の生成が抑制される。いくつかの実施態様では、本発明の組成物と方法は、対象（PNHを患っていてエクリズマブを用いた治療に反応しない対象が含まれる）を治療するのに有用である。非限定的な例として、対象によっては、C5のα鎖に変異を持っていて、それがエクリズマブを用いた治療に対する抵抗性を生じさせている可能性がある（「C5の遺伝子バリアントとエクリズマブに対する乏しい反応」Nishimura J他、N Engl J Med. 2014年2月13日；第370巻(7)：632〜639ページを参照されたい）。
本発明の方法は、少なくとも1つの抗C5抗体またはその結合フラグメントの投与を含むことができるが、本発明は本明細書に記載されている抗C5抗体に限定されると解釈してはならず、補体の活性化を減少・低下させる既知のあらゆる抗C5抗体と未知のあらゆる抗C5抗体の両方を包含すると解釈すべきである。
本発明の方法は、少なくとも1つの抗C5抗体またはその結合フラグメントを治療に有効な量で個体に投与することを含んでおり、本発明の組成物は、少なくとも1つの抗C5抗体またはその結合フラグメントを単独で、または少なくとも1つの他の治療剤と組み合わせて含んでいる。本発明は、他の治療法（例えば抗炎症療法など）と組み合わせて利用することができる。本発明の方法と組み合わせて利用することのできる抗炎症療法の例に含まれるのは、例えばステロイド薬を用いる療法のほか、非ステロイド薬を用いる療法である。
本発明の方法は、少なくとも1つの抗C5抗体またはその結合フラグメントを治療に有効な量で対象に投与することを含んでいる。いくつかの実施態様では、本発明に、補体シグナル伝達の調節異常が関与するC5関連疾患を、本発明の抗体を治療に有効な量で、またはその抗体フラグメントを治療に有効な量で投与して対象でC5aまたはC5bまたはMACの形成を低下させることによって治療する方法が包含される。いくつかの実施態様では、本発明に、補体シグナル伝達の調節異常が関与するC5関連疾患を、抗体またはその抗体フラグメントを治療に有効な量で投与することによって治療する方法が包含される。いくつかの実施態様では、本発明に、補体シグナル伝達の調節異常が関与するC5関連疾患を、抗体、抗体フラグメント、ポリペプチド、ペプチド、標識されたペプチドを治療に有効な量で投与して対象で補体活性化経路の活性化を低下させることによって治療する方法が包含される。いくつかの実施態様では、治療法に、抗体または抗体フラグメントを全身に有効な用量で投与して対象でC5aまたはC5bまたはMACの形成を全身で低下させることが包含される。
本発明を実施するのに有用な医薬組成物は、対象の体重1 kg当たり少なくとも約1 ng、少なくとも約5 ng、少なくとも約10 ng、少なくとも約25 ng、少なくとも約50 ng、少なくとも約100 ng、少なくとも約500 ng、少なくとも約1μg、少なくとも約5μg、少なくとも約10μg、少なくとも約25μg、少なくとも約50μg、少なくとも約100μg、少なくとも約500μg、少なくとも約1 mg、少なくとも約5 mg、少なくとも約10 mg、少なくとも約25 mg、少なくとも約50 mg、少なくとも約100 mg、少なくとも約200 mg、少なくとも約300 mg、少なくとも約400 mg、少なくとも約500 mgの用量が送達されるように投与することができる。一実施態様では、本発明で投与する用量は、本発明の抗C5抗体の濃度が個体内で少なくとも約1 pM、少なくとも約10 pM、少なくとも約100 pM、少なくとも約1 nM、少なくとも約10 nM、少なくとも約100 nM、少なくとも約1μM、少なくとも約2μM、少なくとも約3μM、少なくとも約4μM、少なくとも約5μM、少なくとも約6μM、少なくとも約7μM、少なくとも約8μM、少なくとも約9μM、少なくとも約10μMとなる用量である。別の一実施態様では、本発明は、本発明の抗C5抗体の濃度が個体の血漿中に少なくとも約1 pM、少なくとも約10 pM、少なくとも約100 pM、少なくとも約1 nM、少なくとも約10 nM、少なくとも約100 nM、少なくとも約1μM、少なくとも約2μM、少なくとも約3μM、少なくとも約4μM、少なくとも約5μM、少なくとも約6μM、少なくとも約7μM、少なくとも約8μM、少なくとも約9μM、少なくとも約10μMになる用量を投与することを目指す。
いくつかの実施態様では、本発明を実施するのに有用な医薬組成物は、対象の体重1 kg当たり約1 ng以下、約5 ng以下、約10 ng以下、約25 ng以下、約50 ng以下、約100 ng以下、約500 ng以下、約1μg以下、約5μg以下、約10μg以下、約25μg以下、約50μg以下、約100μg以下、約500μg以下、約1 mg以下、約5 mg以下、約10 mg以下、約25 mg以下、約50 mg以下、約100 mg以下、約200 mg以下、約300 mg以下、約400 mg以下、約500 mg以下の用量が送達されるように投与することができる。一実施態様では、本発明において、本発明の抗C5抗体の濃度が個体内で約1 pM以下、約10 pM以下、約100 pM以下、約1 nM以下、約10 nM以下、約100 nM以下、約1μM以下、約2μM以下、約3μM以下、約4μM以下、約5μM以下、約6μM以下、約7μM以下、約8μM以下、約9μM以下、約10μMになる用量を投与する。別の一実施態様では、本発明は、本発明の抗C5抗体の濃度が個体の血漿中に約1 pM以下、約10 pM以下、約100 pM以下、約1 nM以下、約10 nM以下、約100 nM以下、約1μM以下、約2μM以下、約3μM以下、約4μM以下、約5μM以下、約6μM以下、約7μM以下、約8μM以下、約9μM以下、約10μM以下になる用量を投与することを目指す。本明細書に開示されている任意の2つの用量に挟まれた用量範囲も考慮される。
典型的には、本発明の方法で対象（いくつかの実施態様ではヒト）に投与することのできる用量は、対象の体重1 kg当たり0.5μg〜約50 mgの範囲である。一方、投与される正確な用量は多数の因子（その非限定的な例に含まれるのは、対象のタイプ、治療中の疾患のタイプ、対象の年齢、投与経路である）に依存して変化するであろう。いくつかの実施態様では、化合物の用量は、対象の体重1 kg当たり約1μg〜約10 mgの範囲で変化することになろう。別の実施態様では、用量は、対象の体重1 kg当たり約3μg〜約1 mgの範囲で変化することになろう。
抗体は、対象に1日に数回の頻度で投与すること、またはより少ない頻度で投与すること（例えば1日に1回、1日に2回、1日に3回、1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、2週間に1回、2週間に2回、2週間に3回、1ヶ月に1回、1ヶ月に2回、1ヶ月に3回）、またはそれよりも少ない頻度で投与すること（例えば数ヶ月に1回、それどころか1年に1回または数回、またはそれよりも少ない頻度）ができる。投与頻度は当業者には容易に明らかになろうし、多数の因子（その非限定的な例に含まれるのは、治療中の疾患の重症度とタイプ、対象のタイプと年齢などである）に依存して変化することになろう。医薬組成物の製剤は、薬学の分野で知られている任意の方法、または今後開発される任意の方法で調製することができる。一般に、このような調製法は、活性成分を基剤または1種類以上の補助成分と組み合わせた後、必要な場合または望む場合にはその製品を望む1回用量または多数回用量のユニットに成形または包装する工程を含んでいる。
本明細書に提示されている医薬組成物の説明は主にヒトへの倫理的な投与に適した医薬組成物に向けられているが、当業者はこのような組成物が一般にあらゆる種類の対象への投与に適していることがわかるであろう。ヒトへの投与に適した医薬組成物をさまざまな対象への投与に適した組成物へと改変することはよく理解されており、熟練した獣医薬理学者は、必要があれば単に一般的な実験でそのような改変を設計して実施することができる。本発明の医薬組成物を投与することが考えられる個体の非限定的な例に含まれるのは、ヒトとそれ以外の霊長類、哺乳動物（市場価値のある哺乳動物である非ヒト霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌが含まれる）である。
本発明の方法で有用な医薬組成物は、目経路、経口経路、直腸経路、膣経路、非経口経路、局所経路、肺経路、鼻腔内経路、口内経路、眼内経路、硝子体内経路、筋肉内経路、皮内経路、静脈内経路での投与に適した製剤として調製、または包装、または販売することができる。考えられる他の製剤には、凹凸ナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分含有再閉鎖赤血球細胞、免疫学的製剤が含まれる。
本発明の医薬組成物は、バルク、単回単位用量、複数の単回単位用量として調製、または包装、または販売することができる。単回用量は、所定量の活性成分を含む離散量の医薬組成物である。活性成分の量は一般に、個体に投与することを考える活性成分の用量、またはそのような用量の簡単な分数（例えばそのような用量の半分または1/3）と等しい。
本発明の医薬組成物の中の活性成分、医薬として許容可能な基剤、任意の追加成分の相対量は、治療を受ける個体の属性、サイズ、状態に依存して変化するであろうし、この組成物を投与する経路にも依存するであろう。例えば組成物は、0.1％〜100％（w/w）の活性成分を含むことができる。さまざまな実施態様では、組成物は活性成分を、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約11％、少なくとも約12％、少なくとも約13％、少なくとも約14％、少なくとも約15％、少なくとも約16％、少なくとも約17％、少なくとも約18％、少なくとも約19％、少なくとも約20％、少なくとも約21％、少なくとも約22％、少なくとも約23％、少なくとも約24％、少なくとも約25％、少なくとも約26％、少なくとも約27％、少なくとも約28％、少なくとも約29％、少なくとも約30％、少なくとも約31％、少なくとも約32％、少なくとも約33％、少なくとも約34％、少なくとも約35％、少なくとも約36％、少なくとも約37％、少なくとも約38％、少なくとも約39％、少なくとも約40％、少なくとも約41％、少なくとも約42％、少なくとも約43％、少なくとも約44％、少なくとも約45％、少なくとも約46％、少なくとも約47％、少なくとも約48％、少なくとも約49％、少なくとも約50％、少なくとも約51％、少なくとも約52％、少なくとも約53％、少なくとも約54％、少なくとも約55％、少なくとも約56％、少なくとも約57％、少なくとも約58％、少なくとも約59％、少なくとも約60％、少なくとも約61％、少なくとも約62％、少なくとも約63％、少なくとも約64％、少なくとも約65％、少なくとも約66％、少なくとも約67％、少なくとも約68％、少なくとも約69％、少なくとも約70％、少なくとも約71％、少なくとも約72％、少なくとも約73％、少なくとも約74％、少なくとも約75％、少なくとも約76％、少なくとも約77％、少なくとも約78％、少なくとも約79％、少なくとも約80％、少なくとも約81％、少なくとも約82％、少なくとも約83％、少なくとも約84％、少なくとも約85％、少なくとも約86％、少なくとも約87％、少なくとも約88％、少なくとも約89％、少なくとも約90％、少なくとも約91％、少なくとも約92％、少なくとも約93％、少なくとも約94％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、少なくとも約100％（w/w）のいずれかの割合で含んでいる。
本発明の医薬組成物は、活性成分に加え、1つ以上の追加の医薬活性剤をさらに含むことができる。
本発明の医薬組成物の制御放出製剤または持続放出製剤は、従来からの技術を利用して製造することができる。
医薬組成物の非経口投与には、個体の組織に物理的に隙間を作ることを特徴とする任意の投与と、組織内の隙間を通じた医薬組成物の投与が含まれる。非経口投与は、局所投与、領域投与、全身投与のいずれかが可能である。したがって非経口投与の非限定的な例に含まれるのは、組成物の注射による医薬組成物の投与、外科的切開を通じた組成物の適用、組織に浸透する非外科的傷を通じた組成物の適用などである。特に、考えられる非経口投与の非限定的な例に含まれるのは、静脈内注射、眼内注射、硝子体内注射、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮内注射、胸骨内注射、腫瘍内注射である。
非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、活性成分を、医薬として許容可能な基剤（減菌水、減菌等張生理食塩水など）と組み合わせて含んでいる。このような製剤は、ボーラス投与または連続投与に適した形態で調製、または包装、または販売することができる。注射製剤は、単位用量の形態（例えば保存剤を含有するアンプルまたは多数回用量の容器の形態）で調製、または包装、または販売することができる。非経口投与のための製剤の非限定的な例に含まれるのは、懸濁液、溶液、油性または水性の賦形剤の中の乳液、ペースト、埋め込み可能な持続放出製剤、埋め込み可能な生物分解性製剤である。このような製剤は1つ以上の追加成分をさらに含むことができ、その非限定的な例に含まれるのは、懸濁剤、安定剤、分散剤である。非経口投与のための製剤の一実施態様では、活性成分は、再構成された組成物を非経口投与する前に適切な賦形剤（例えば発熱物質を含まない減菌水）とともに再構成するため乾燥形態（すなわち粉末または顆粒）で提供される。
医薬組成物は、減菌された注射用の水性または油性の懸濁液または溶液の形態で調製、または包装、または販売することができる。この懸濁液または溶液は本分野で知られているようにして製剤化することができ、活性成分に加え、追加成分（分散剤、湿潤剤、懸濁剤など）を含むことができる。このような減菌注射製剤は、非経口投与で許容可能な非毒性の希釈剤または溶媒（例えば水または1,3-ブタンジオール）を用いて調製することができる。他の許容可能な希釈剤と溶媒の非限定的な例に含まれるのは、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液、不揮発性油（合成モノグリセリド、合成ジグリセリドなど）である。非経口投与が可能な有用な他の製剤に含まれるのは、微結晶形態の活性成分を含む製剤、リポソーム調製物の中の製剤、生物分解性ポリマー系の成分としての製剤である。持続放出または移植のための組成物は、医薬として許容可能なポリマー材料または疎水性材料（乳剤、イオン交換樹脂、ほとんど溶けないポリマー、ほとんど溶けない塩など）を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、口腔を通じて肺投与するのに適した製剤として調製、または包装、または販売することができる。このような製剤は、活性成分を含む直径が約0.5〜約7マイクロメートル（いくつかの実施態様では約1〜約6ナノメートル）の乾燥粒子を含むことができる。このような組成物は乾燥粉末の形態にすると便利である。それは、乾燥粉末リザーバを備える装置を用い、推進剤をこの装置に向けて流してその粉末を分散させるため、または自己推進溶媒／粉末供給容器（例えば密封容器の中の低沸点推進剤に溶解させるか懸濁させた活性成分を含む装置）を用いて投与するためである。いくつかの実施態様では、このような粉末には粒子が含まれていて、これら粒子の重量の少なくとも98％は直径が0.5ナノメートル超、粒子数の少なくとも95％は直径が7ナノメートル未満である。いくつかの実施態様では、粒子の重量の少なくとも95％は直径が1ナノメートル超、粒子数の少なくとも90％は直径が6ナノメートル未満である。いくつかの実施態様では、乾燥粉末組成物は固体の細かい粉末希釈剤（糖など）を含んでおり、単位用量の形態で提供すると便利である。
低沸点推進剤は一般に、大気圧での沸点が65°F未満の液体推進剤を含んでいる。一般に推進剤は組成物の50〜99.9％（w/w）を占め、活性成分は組成物の0.1〜20％（w/w）を占める。推進剤はさらに、追加成分として液体非イオン性界面活性剤、固体アニオン性界面活性剤、固体希釈剤（いくつかの実施態様では、活性成分を含む粒子と同程度の粒子サイズを持つ）などを含むことができる。
肺送達用に製剤化された本発明の医薬組成物は、活性成分を溶液または懸濁液の液滴の形態で提供することもできる。このような製剤は、活性成分を含んでいて場合によっては減菌された水性または希アルコール性の溶液または懸濁液として調製、または包装、または販売することができ、任意の噴霧化装置または微粒化装置を用いて簡便に投与することができる。このような製剤は1つ以上の追加成分をさらに含むことができ、その非限定的な例に含まれるのは、風味剤（サッカリンナトリウムなど）、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、保存剤（ヒドロキシ安息香酸メチルなど）である。いくつかの実施態様では、この投与経路によって供給される液滴は、平均直径が約0.1〜約200ナノメートルの範囲である。
この製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達にも有用である。
鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含んでいて、平均粒径が約0.2〜500マイクロメートルの粗い粉末である。このような製剤は、嗅ぐことによって、すなわち鼻孔の近くに保持した粉末の容器から鼻腔を通じて急速に吸入することによって投与される。
鼻投与に適した製剤は、活性成分を例えば約0.1％（w/w）という少ない量から100％（w/w）という多い量まで含むことができ、さらに1つ以上の追加成分を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、口腔投与に適した製剤として調製、または包装、または販売することができる。このような製剤は、例えば従来法を利用して製造される錠剤またはロゼンジの形態にすることが可能であり、例えば0.1〜20％（w/w）の活性成分を含むことができ、残りは、口内で溶解するか分解する組成物と、場合によっては1つ以上の追加成分である。あるいは口腔投与に適した製剤は、活性成分を含有する粉末を含むこと、または活性成分を含有するエアロゾル化または噴霧化された溶液または懸濁液を含むことができる。いくつかの実施態様では、このように粉末化、またはエアロゾル化、または噴霧化された製剤は、分散されたときに約0.1〜約200ナノメートルの平均粒径または液滴サイズを持ち、1つ以上の追加成分をさらに含むことができる。
本明細書では、「追加成分」の非限定的な例に含まれるのは、以下に記載するものの1つ以上である：賦形剤；界面活性剤；分散剤；不活性な希釈剤；造粒剤と崩壊剤；結合剤；潤滑剤；甘味剤；香味剤；着色剤；保存剤；生理分解性の組成物（ゼラチンなど）；水性のビヒクルと溶剤；油性のビヒクルと溶剤；懸濁剤；分散剤または湿潤剤；乳化剤、粘滑剤；緩衝剤；塩類；増粘剤；充填剤；抗酸化剤；抗生剤；抗真菌剤；安定剤；医薬として許容可能なポリマー材料または疎水性材料。本発明の医薬組成物に含めることのできる他の「追加成分」は本分野で知られており、例えば『Remington's Pharmaceutical Sciences』（1985年、Genaro編、Mack Publishing Co.社、イーストン、ペンシルヴェニア州）に記載されている（その内容は参照によって本明細書に組み込まれている）。
抗体とその抗原結合フラグメントを産生する細胞
いくつかの実施態様では、本発明は、本明細書に記載されている抗C5抗体または抗原結合フラグメントの少なくとも1つを産生する細胞または細胞系（宿主細胞など）である。一実施態様では、この細胞または細胞系は、本明細書に記載されている抗C5抗体または抗原結合フラグメントの少なくとも1つを産生する遺伝子改変細胞である。一実施態様では、細胞または細胞系は、本明細書に記載されている抗C5抗体または抗原結合フラグメントの少なくとも1つを産生するハイブリドーマである。
ハイブリッド細胞（ハイブリドーマ）は一般に、Bリンパ球が非常に豊富なマウス脾臓細胞と骨髄腫「融合パートナー細胞」の間の融合塊から作製される（Alberts他、『Molecular Biology of the Cell』（Garland Publishing, Inc.社1994年）； Harlow他、『Antibodies. A Laboratory Manual』（Cold Spring Harbor Laboratory、コールド・スプリング・ハーバー、1988年）。融合体の中の細胞はその後、複数のプールに分配される。これらプールを分析して望む特異性を持つ抗体を産生させることができる。陽性であるプールは、望む特性の抗体を産生する単一細胞クローンが同定されるまでさらに分割することができる。このようなクローンによって産生される抗体はモノクローナル抗体と呼ばれる。
本明細書に記載されている抗体または抗体フラグメントの任意のものをコードする核酸のほか、これら核酸を含むベクターも提供される。したがって本発明の抗体または抗体フラグメントは、細胞または細胞系（典型的には組み換え免疫グロブリンまたはヒト化免疫グロブリンの発現に用いられる細胞系など）の中で核酸を発現させることによって生成させることができる。したがって本発明の抗体または抗体フラグメントは、核酸を1つ以上の発現ベクターの中に入れてクローニングし、このベクターで細胞系（典型的には組み換え免疫グロブリンまたはヒト化免疫グロブリンの発現に用いられる細胞系など）を形質転換することによって生成させることもできる。
免疫グロブリンまたはそのフラグメントの重鎖と軽鎖をコードする遺伝子は、本分野で知られているさまざまな方法（その非限定的な例にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が含まれる）に従って操作することができる（例えばSambrook他、『Molecular Cloning: A Laboratory Manual』、第2版、コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク州、1989年；BergerとKimmel、『Methods in Enzymology』、第152巻：『Guide to Molecular Cloning Techniques』、Academic Press, Inc.社、サン・ディエゴ、カリフォルニア州、1987年；Co他、1992年、J. Immunol. 第148巻；1149ページを参照されたい）。例えば重鎖と軽鎖、またはそのフラグメントをコードする遺伝子は、抗体を分泌する細胞のゲノムDNAからクローニングすることができる。あるいはcDNAは細胞のRNAの逆転写によって生成する。クローニングは、従来の技術（クローニングする遺伝子または遺伝子の区画に隣接または重複している配列にハイブリダイズするPCRプライマーの使用が含まれる）によって実現される。
本発明の抗体、または重鎖、または軽鎖、またはそのフラグメントをコードする核酸は、多彩な宿主細胞またはインビトロ翻訳系の中で特定の免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそのフラグメントかバリアントを生成させるための組み換え核酸技術に従って取得して使用することができる。例えば抗体をコードする核酸またはその断片を適切な原核生物ベクターまたは真核生物ベクター（例えば発現ベクター）に入れ、適切な方法（例えば形質転換、トランスフェクション、電気穿孔、感染）によって適切な宿主細胞の中に導入することにより、その核酸が例えばベクター内の1つ以上の発現制御エレメントに機能可能に連結されるか、宿主細胞のゲノムと一体化するようにできる。
いくつかの実施態様では、重鎖と軽鎖、またはそのフラグメントを組み立てることが、レシピエント細胞に同時にトランスフェクトするのに用いる2つの異なる発現ベクターに入れることによって可能である。いくつかの実施態様では、それぞれのベクターは2つ以上の選択可能な遺伝子を含むことができ、1つは細菌系の中での選択用、1つは真核生物系の中での選択用である。これらのベクターにより、細菌系の中での遺伝子の産生および増幅と、その後の真核生物への同時トランスフェクションと、同時にトランスフェクトされた細胞の選択が可能になる。この選択手続きを利用して、2つの異なるDNAベクターに載せて真核細胞に導入した抗体コード核酸の発現を選択することができる。
あるいは重鎖と軽鎖、またはそのフラグメントをコードする核酸は1つのベクターから発現させることができる。軽鎖と重鎖は別々の遺伝子によってコードされているが、両者を組み換え法を用いて接合することができる。例えばこれら2つのポリペプチドは合成リンカーによって接合することができる。この合成リンカーによって両者を単一のタンパク質鎖にすることが可能になり、この鎖の中でVL領域とVH領域がペアになって1価分子を形成する（一本鎖Fv（scFv）として知られる；例えばBird他、1988年、Science 第242巻：423〜426ページ；Huston他、1988年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA第85巻：5879〜5883ページを参照されたい）。
本発明により、重鎖および／または軽鎖をコードする核酸配列を含む単離された核酸分子のほか、その断片が提供される。軽鎖と重鎖の両方をコードする配列を含む核酸分子、またはその断片を操作し、細胞の中に導入されたときに抗体またはフラグメントを分泌させるための合成シグナル配列が含まれるようにすることができる。さらに、核酸分子は、他の抗体配列の挿入を可能にするとともに抗体配列で通常見られるアミノ酸が変化しないよう翻訳リーディングフレームを維持する特殊なDNAリンクを含むことができる。
本発明によれば、抗体をコードする核酸配列を適切な発現ベクターに挿入することができる。さまざまな実施態様では、発現ベクターは、抗体またはそのフラグメントを形成するための抗体配列の発現を指示する組み換えDNA分子を生成させるため、挿入された抗体をコードする核酸を転写して翻訳するのに必要なエレメントを含んでいる。
抗体をコードする核酸、またはその断片に対し、当業者に知られているさまざまな組み換え核酸技術（部位指定突然変異誘発など）を実施することができる。
さまざまな方法を利用して細胞内で核酸を発現させることができる。核酸は多くのタイプのベクターに入れてクローニングすることができる。しかし本発明がどれか特定のベクターに限定されると解釈してはならない。逆に、本発明は、容易に入手できる多彩なベクター、および／または本分野で知られている多彩なベクターを包含すると解釈すべきである。例えば本発明の核酸をベクター（その非限定的な例にプラスミド、ファージミド、ファージ誘導体、動物ウイルス、コスミドが含まれる）に入れてクローニングすることができる。特に興味深いベクターに含まれるのは、発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター、シークエンシングベクターである。
特別な実施態様では、発現ベクターの選択は、ウイルスベクター、細菌ベクター、哺乳動物細胞ベクターからなる群からなされる。上記の組成物の少なくとも一部または全部を含む多数の発現ベクター系が存在している。原核生物ベクターおよび／または真核生物ベクターに基づく系を本発明で利用して、ポリヌクレオチドまたはそのコグネイトポリヌクレオチドを生成させることができる。このような多くの系が市販されて広く利用されている。
ウイルスベクター技術は本分野で周知であり、例えばSambrook他（2012年）、Ausubel他（1999年）のほか、ウイルス学と分子生物学の他の教科書に記載されている。ベクターとして有用なウイルスの非限定的な例に含まれるのは、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、レンチウイルスである。いくつかの実施態様では、マウス幹細胞ウイルス（MSCV）ベクターを用いて望む核酸を発現させる。MSCVベクターは細胞内で望む核酸を効率的に発現させることが実証されている。しかし本発明がMSCVベクターの使用だけに限定されるはずはなく、任意のレトロウイルス発現法が本発明に含まれる。ウイルスベクターの別の例は、モロニーマウス白血病ウイルス（MoMuLV）とHIVに基づくベクターである。いくつかの実施態様では、適切なベクターは、少なくとも1つの生物の中で機能する複製起点と、プロモータ配列と、便利な制限エンドヌクレアーゼ部位と、1つ以上の選択マーカーを含有している。（例えばWO 01/96584；WO 01/29058；アメリカ合衆国特許第6,326,193号を参照されたい）。
追加の調節エレメント（例えばエンハンサ）を用いて転写開始の頻度を調節することができる。プロモータとして、遺伝子または核酸配列に天然状態で付随しているプロモータが可能であり、それはコードセグメントおよび／またはエキソンの上流に位置する5'非コード配列を単離することによって得られる。このようなプロモータは「内在性」と呼ぶことができる。同様に、エンハンサとして、核酸配列に天然状態で付随していて、この配列の下流または上流に位置するエンハンサが可能である。あるいはコード核酸セグメントを組み換えプロモータまたは異種プロモータ（天然環境で核酸配列に通常付随していないプロモータを意味する）の制御下に置くことによっていくつかの利点が得られよう。組み換えエンハンサまたは異種エンハンサも、天然環境で核酸配列に通常付随していないエンハンサを意味する。このようなプロモータまたはエンハンサに含めることができるのは、他の遺伝子のプロモータまたはエンハンサと、他の任意の原核細胞、またはウイルス、または真核細胞から単離されたプロモータまたはエンハンサ、「天然には存在しない」（例えば異なる転写調節領域のさまざまなエレメントおよび／または発現を変化させる変異を含有する）プロモータまたはエンハンサである。プロモータとエンハンサの核酸配列を合成によって生成させることに加え、本明細書に開示されている組成物と関係する配列を、組み換えクローニングおよび／または核酸増幅技術（PCRが含まれる）を利用して生成させることができる（アメリカ合衆国特許第4,683,202号、第5,928,906号）。さらに、非核オルガネラ（ミトコンドリア、葉緑体など）内の配列の転写および／または発現を指示する制御配列も使用できることを考慮する。
当然のことだが、発現させるために選択したタイプの細胞、オルガネラ、生物の中でのDNAセグメントの発現を効果的に指示するプロモータおよび／またはエンハンサを用いることが重要であろう。分子生物学の当業者は一般に、タンパク質を発現させるためにプロモータとエンハンサと細胞のタイプをどのように組み合わせて利用したらよいかを知っている（例えばSambrook他（2012年）を参照されたい）。使用されるプロモータとして、構成的プロモータ、および／または組織特異的プロモータ、および／または誘導性プロモータ、および／または導入されたDNAセグメントの高レベルな発現を指示するのに適切な条件下で有用な（例えば組み換えタンパク質とその断片を大規模に生成させるのに有利な）プロモータが可能である。
プロモータの一例は、最初期サイトメガロウイルス（CMV）プロモータ配列である。このプロモータ配列は、機能可能に連結された任意のポリヌクレオチド配列の高レベルの発現を駆動することのできる強力な構成的プロモータ配列である。しかし他の構成的プロモータ配列も使用でき、その非限定的な例に含まれるのは、サルウイルス40（SV40）初期プロモータ、マウス乳がんウイルス（MMTV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）長い末端反復（LTR）プロモータ、モロニーウイルスプロモータ、トリ白血病ウイルスプロモータ、エプスタイン-バールウイルス最初期プロモータ、ラウス肉腫ウイルスプロモータのほか、ヒト遺伝子プロモータ（その非限定的な例に含まれるのは、アクチンプロモータ、ミオシンプロモータ、ヘモグロビンプロモータ、筋肉クレアチンプロモータである）である。さらに、本発明は構成的プロモータの使用に限定されるはずはない。誘導性プロモータも本発明の一部として考えられる。本発明で誘導性プロモータを用いると分子スイッチが提供され、この誘導性プロモータに機能可能に連結されたポリヌクレオチド配列の発現を望むときにはオンにし、発現を望まないときにはオフにすることが可能になる。誘導性プロモータの非限定的な例に含まれるのは、メタロチオネインプロモータ、グルココルチコイドプロモータ、プロゲステロンプロモータ、テトラサイクリンプロモータである。さらに、本発明には、望む組織または細胞の中でだけ活性である組織特異的プロモータまたは細胞タイプ特異的プロモータの使用が含まれる。組織特異的プロモータは本分野で周知であり、その非限定的な例に含まれるのは、HER-2プロモータ配列とPSA関連プロモータ配列である。
核酸の発現を評価するため、細胞に導入する発現ベクターは、ウイルスベクターを通じてトランスフェクトするか感染させようとする細胞の集団から、発現している細胞を容易に同定して選択できるようにすることを目的として、選択マーカー遺伝子とレポータ遺伝子の一方または両方も含むことができる。別の実施態様では、選択マーカーを別の核酸に載せて同時トランスフェクション手続きで用いることができる。選択マーカー遺伝子とレポータ遺伝子の両方を適切な調節配列に隣接させて宿主細胞の中での発現が可能になるようにすることができる。有用な選択マーカーは本分野で知られており、例えば抗生剤耐性遺伝子（neoなど）が含まれる。
レポータ遺伝子は、トランスフェクトされた可能性のある細胞の同定と、調節配列の機能の評価に用いられる。容易に調べられるタンパク質をコードするレポータ遺伝子は本分野で周知である。一般にレポータ遺伝子は、発現がいくらか容易に検出できる特性（例えば酵素活性）として現われるタンパク質をコードしていて、レシピエントの生物または組織に存在していない遺伝子、またはレシピエントの生物または組織で発現しない遺伝子である。レポート遺伝子の発現は、DNAがレシピエント細胞に導入されてから適切な時間が経過したときに調べる。
適切なレポータ遺伝子に含めることができるのは、ルシフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、分泌型アルカリホスファターゼのいずれかをコードする遺伝子、または緑色蛍光タンパク質遺伝子である（例えばUi-Tei他、2000年 FEBS Lett. 第479巻：79〜82ページを参照されたい）。適切な発現系は周知であり、既知の技術を利用して作製すること、または市販されているものを入手することができる。一般に、最小5'フランキング領域を持っていてレポート遺伝子の発現レベルが最高であるコンストラクトが、プロモータとして同定される。このようなプロモータ領域をレポート遺伝子に連結し、プロモータが駆動する転写を薬剤が変化させる能力を評価するのに用いる。
核酸を細胞に導入して発現させる方法は本分野で知られている。発現ベクターの文脈では、ベクターは、本分野の任意の方法によって宿主細胞（例えば哺乳動物の細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞）に容易に導入することができる。例えば発現ベクターは、物理的手段、化学的手段、生物学的手段のいずれかによって宿主細胞の中に移すことができる。
ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための物理的方法には、リン酸カルシウム沈降、リポフェクション、パーティクルボンバードメント、微量注入、電気穿孔、レーザー穿孔などが含まれる。ベクターおよび／または外来核酸を含む細胞を作製する方法は本分野で周知である。例えばSambrook他（2012年）とAusubel他（1999年）を参照されたい。
興味ある核酸を宿主細胞に導入するための生物学的方法には、DNAベクターとRNAベクターが含まれる。ウイルスベクター、特にレトロウイルスベクターが、哺乳動物の細胞（例えばヒト細胞）に遺伝子を挿入するための最も広く用いられている方法になっている。他のウイルスベクターは、レンチウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルスI、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスなどに由来するものが可能である。例えばアメリカ合衆国特許第5,350,674号と第5,585,362号を参照されたい。
核酸を宿主細胞に導入するための化学的方法には、コロイド分散系、例えば巨大分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、ビーズ、脂質に基づく系（水中油型エマルジョン、ミセル、混合されたミセル、リポソームが含まれる）が含まれる。インビトロと生体内の送達ビヒクルとして用いるのに好ましいコロイド系はリポソーム（例えば人工膜小胞）である。このような系の作製と使用は本分野で周知である。
組み換えDNA配列が宿主細胞の中に存在することを確認するため、外来核酸を宿主細胞に導入するのに用いる方法や、細胞を本発明の核酸に曝露する方法とは無関係に、多彩なアッセイを実施することができる。そのようなアッセイに含まれるのは、例えば当業者に周知の「分子生物学的」アッセイ（サザンブロッティング、ノーザンブロッティング、RT-PCR、PCR）；「生化学的アッセイ」（特定のペプチドの存在または不在を例えば免疫学的手段（ELISAとウエスタンブロット）または本明細書に記載されているアッセイによって検出し、本発明の範囲に入る薬剤を同定するアッセイなど）である。
ヒトC5を発現する非ヒト動物
本発明には、ヒトC5を発現する遺伝子改変された非ヒト動物も含まれる。いくつかの実施態様では、ヒトC5を発現する遺伝子改変された非ヒト動物は、非ヒト動物のC5も発現する。いくつかの実施態様では、ヒトC5を発現する遺伝子改変された非ヒト動物は、非ヒト動物のC5を発現しない。一実施態様では、本発明は、非ヒト動物の内在性調節エレメントからヒトC5を発現するが非ヒト動物のC5は発現しない遺伝子改変された非ヒト動物である。いくつかの実施態様では、非ヒト動物は哺乳動物である。いくつかの実施態様では、非ヒト動物は齧歯類である。いくつかの実施態様では、非ヒト動物はラットまたはマウスである。いくつかの実施態様では、マウスは免疫不全マウスである。いくつかの実施態様では、マウスはNOD/SCIDマウスである。いくつかの実施態様では、マウスはFcRn/SCIDマウスである。
遺伝子改変された非ヒト動物を作製するため、ヒトC5タンパク質をコードする核酸を、宿主細胞の中でヒトC5タンパク質を発現させるのに適した形態の組み換え発現ベクターに組み込むことができる。「宿主細胞の中で融合タンパク質を発現させるのに適した形態の」という表現は、組み換え発現ベクターが、ヒトC5タンパク質をコードする核酸に機能可能に連結された1つ以上の調節配列を含んでいるため、非ヒト動物のゲノムに組み込まれて核酸がmRNAへと安定かつ永続的に転写され、そのmRNAをヒトC5タンパク質へと翻訳することが可能になることを意味する。「調節配列」という用語は本分野で認められており、プロモータ、エンハンサ、それ以外の発現制御エレメント（例えばポリアデニル化シグナル、PiggyBacトランスポゾンエレメント、眠れる美女トランスポゾンエレメント）を包含することが想定されている。このような調節配列は当業者に知られており、1990年、Goeddel、『Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185』、Academic Press社、サン・ディエゴ、カリフォルニア州と、Nakanishi H、Higuchi Y、Kawakami S、Yamashita F、Hashida M. Mol Ther. 2010年4月；第18巻(4)：707〜714ページ、doi: 10.1038/mt.2009.302. Epub 2010年1月26日；Hudecek M、Ivics Z、Curr Opin Genet Dev. 2018年6月22日；第52巻：100〜108ページ、doi: 10.1016/j.gde.2018.06.003.［印刷前のEpub］Reviewに記載されている。発現ベクターの設計は、宿主細胞の選択、および／またはトランスフェクトする動物、および／または発現させるヒトC5タンパク質の量などに依存する可能性がある。
遺伝子改変された非ヒト動物は、例えば（典型的には適切な調節エレメント（例えば構成的エンハンサまたは組織特異的エンハンサ）に連結された）ヒトC5タンパク質をコードする核酸を例えば微量注入によって卵母細胞に導入し、この卵母細胞が雌のファウンダーマウスへと成長できるようにすることによって作製することができる。このような動物は、（典型的には適切な調節エレメント（例えば構成的エンハンサまたは組織特異的エンハンサ）および／またはPiggyBacトランスポゾンエレメントと眠れる美女トランスポゾンエレメントに連結された）ヒトC5タンパク質をコードする核酸を、Suda T、Liu D、Mol Ther. 2007年12月；第15巻(12)：2063〜2069ページ、Epub 2007年10月2日Reviewに記載されているようにしてハイドロダイナミックインジェクションを通じて尾の静脈に導入することによっても作製することができる。導入遺伝子の発現効率を増大させるため、イントロン配列とポリアデニル化シグナルも導入遺伝子の中に含めることができる。遺伝子改変された動物（マウスなど）を作製する方法は本分野で一般的になっており、例えばアメリカ合衆国特許第4,736,866号および第4,870,009号と、1986年、Hogan他、『A Laboratory Manual』、コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク州、Cold Spring Harbor Laboratoryに記載されている。導入遺伝子が卵母細胞に導入される場合には、遺伝子改変されたファウンダー動物を用いてその導入遺伝子を持つ追加の対象を繁殖させることができる。本発明の卵母細胞注入を通じて作製されてC5タンパク質をコードする導入遺伝子を持つ遺伝子改変された動物をさらに繁殖させ、別の導入遺伝子を持つ別の遺伝子が改変された動物にすること、または別のノックアウト動物（例えばマウスC5遺伝子を発現しないノックアウトマウス）にすることができる。尾の静脈へのハイドロダイナミックインジェクションを通じて作製されてC5タンパク質をコードする導入遺伝子を持つ遺伝子改変された動物は、別の遺伝子ノックアウトマウスまたはトランスジェニックマウス（例えば実験で用いるためのFcRn/SCIDマウス）を用いて容易に作製することができる。この系を用いると、遺伝子改変された動物に加え、別のC5発現対象を作製できることが理解されよう。
一実施態様では、非ヒト動物の調節エレメントからヒトC5を発現する遺伝子改変された非ヒト動物は、非ヒト動物のC5エキソン配列（またはエキソンとイントロンの配列）がヒトC5エキソン配列（またはエキソンとイントロンの配列）で置き換えられているが、天然の非ヒト動物の調節エレメント（例えばプロモータ、エンハンサ、隣接領域、イントロンなどの）配列の1つ、または2つ以上、またはすべてが変化していない状態の系を用いて作製される。適切な任意の系を使用できるが、遺伝子改変された非ヒト動物をこのようにして作製することのできる1つの代表的な系はCRISPr/Cas9系である。「CRISPR/Cas」系は、外来核酸に対する防御に関して広く見いだされる細菌系の1つのクラスである。CRISPR/Cas系は広い範囲の真正細菌と古細菌に見いだされる。CRISPR/Cas系にはI型、II型、II型のサブタイプが含まれる。野生型II型CRISPR/Cas系は、RNA介在性ヌクレアーゼであるCas9をガイド・活性化RNAとの複合体として利用して外来核酸を認識して切断する。Cas9のホモログが多彩な真正細菌で見いだされており、その非限定的な例は以下の分類群の細菌である：アクチノバクテリア門、アクウィフェクス門、バクテロイデス門-クロロビウム門、クラミジア門-ベルコミクロビア門、クロロフレクサス門、シアノバクテリア門、フィルミクテス門、プロテオバクテリア門、スピロヘータ門、テルモトガ門。代表的な1つのCas9タンパク質は、化膿レンサ球菌のCas9タンパク質である。追加のCas9タンパク質とそのホモログは、例えばChylinksi他、RNA Biol. 2013年5月1日；第10巻(5): 726〜737ページ；Nat. Rev. Microbiol. 2011年6月；第9巻(6)：467〜477ページ；Hou他、Proc Natl Acad Sci USA. 2013年9月24日；第110巻(39)：15644〜15649ページ；Sampson他、Nature. 2013年5月9日；第497巻(7448)：254〜257ページ；Jinek他、Science. 2012年8月17日；第337巻(6096)：816〜821ページに記載されている。
一実施態様では、本発明の遺伝子改変された非ヒト動物は、内在性プロモータからヒトC5を発現する。本発明において有用なプロモータの非限定的な例に含まれるのは、天然のマウスプロモータ、DNAポリメラーゼIIプロモータ、PGKプロモータ、ユビキチンプロモータ、アルブミンプロモータ、グロビンプロモータ、オボアルブミンプロモータ、SV40初期プロモータ、ラウス肉腫（RSV）プロモータ、β-アクチンプロモータ、レトロウイルスLTR、レンチウイルスLTRである。本発明において有用なプロモータ発現系とエンハンサ発現系には、誘導性発現系および／または組織特異的発現系も含まれる。
いくつかの実施態様では、ヒトC5を発現する本発明の遺伝子改変された非ヒト動物を、抗C5抗体のスクリーニング、または試験、または評価、または評価に使用する。いくつかの実施態様では、ヒトC5を発現する本発明の遺伝子改変された非ヒト動物を、抗C5抗体の特徴、または特性、または活性のスクリーニング、または試験、または評定、または評価に使用する。
キット
本発明には、本発明の1つの抗C5抗体、またはその組み合わせと、例えば個体にその抗C5抗体、またはその組み合わせを本明細書の別の箇所に記載されている治療的措置または非治療的利用として投与することを記載した説明材料を含むキットも含まれる。一実施態様では、このキットはさらに、例えば本発明の1つの抗C5抗体を個体に投与する前にこの抗体またはその組み合わせを含む治療用組成物を溶解または懸濁させるのに適した（場合によっては減菌された）医薬として許容可能な基剤を含んでいる。場合によっては、このキットは抗体を投与するためのアプリケータを含んでいる。
配列
以下の実施例を参照してこれから本発明を説明する。これら実施例は説明だけを目的として提示されているのであり、いかなる意味でも本発明がこれら実施例に限定されると考えてはならず、本発明はむしろ本明細書に提示されている教示の結果として明らかになるあらゆるバリエーションを包含すると考えるべきである。
当業者は、さらに説明しなくても、これまでの説明と以下の具体的な実施例を用いれば、本発明の化合物を作製して利用するとともに、本発明の方法を実施することができると考えられる。したがって以下の機能する実施例は、本開示の残部をいかなる形にせよ制限すると考えてはならない。
実施例1
pH 7.4でのC5への結合が改善されていて、pH 5.8でのC5への結合が減少したバリアントを開発することを目的として、ヒト化2G1（VH-11801（配列番号2）とVL-1901（配列番号7））のバリアントを作製した（図1参照）。
本明細書に記載されているアプローチは、インビトロで測定されるmAbの親和性と阻止効果が必ずしもmAbの生体内半減期、またはPK、またはPDと相関していないという理解に基づいている。これは、部分的には、血液中に高濃度で存在する可溶性抗原（C5など）が、身体から除去される標的となる免疫複合体（すなわち抗原に結合するmAb）を形成するからである。したがって一般に、血液中の抗体濃度が大きいことが、生体内でそのような可溶性抗原の活性を阻止するのに必要とされる。
本明細書に記載されているアプローチは、治療用抗体の生体内効果を増強することが、「pH依存性」結合特性を持つmAbを作製して抗体のリサイクルまたは半減期（したがって、PKも）を増大させることと細胞内での抗原の分解を加速することによって可能になるという理解に基づいている。この点に関する望ましい特性は、血液のpHである中性pH（pH約7.4）近くで治療用mAbが抗原（例えばC5）にうまく結合することである。このようにして、抗体は抗原（例えばC5）の活性を効果的に阻止する。その後、この免疫複合体は細胞に取り込まれてエンドソームまで移動し、タンパク質溶解によって分解される。初期エンドソームのpHは酸性である（pH約6.0）。そのため治療用mAbが酸性pHで対応する抗原によく結合しないときには、そのmAbは免疫複合体から解離するため、新生児Fc受容体（FcRn）によって取り上げられて血漿に戻る。このようにして、抗原（例えばC5）だけがエンドソームタンパク質溶解経路を通じて分解される一方で、FcRnを通じたmAbのリサイクルは、mAbが血漿中に長期にわたって存続することに寄与する。
CDR内にヒスチジン残基を含有するmAbは酸性pHでプロトン化（H+）しやすい傾向があるため、酸性pHでプロトン化すると結合親和性が弱くなる可能性がある。本明細書に記載されているアプローチは、全CDR残基の「ヒスチジン走査」（すなわちヒスチジンによる各CDR残基の置換）を利用する。その後、Octet装置（Pall ForteBio社）を用いてpH 7.4とpH 5.8でmAbとC5の濃度を測定し、pH 5.8で相対的に早く解離するとともにpH 7.4で相対的に遅く解離するヒスチジン置換バリアントを同定する。
親ヒト化2G1 mAb（VH-11801（配列番号2）とVL-1901（配列番号7））は、pH 5.8でC5に対する親和性がより優れているように見えた（図7参照）。mAb（VH-11801（配列番号2）とVL-1901（配列番号7））の6つのCDRそれぞれの中の各残基の位置にヒスチジン置換を持つ単一置換バリアントを作製し、pHに依存した結合特性を評価した。各バリアントについてVHプラスミドとVLプラスミドを構成した後、HEK細胞に一過性にトランスフェクトした。細胞培養物の上清に含まれるmAbの結合をpH 5.8とpH 7.4で調べた。
これら単一置換バリアントのうちで、3つ（mAb L3-1、mAb L1-2、mAb H1-4）が、pHに依存した結合にいくらかの改善を示した。mAb L3-1の配列は図2に示してある（配列番号1〜5、8、9、11〜13）。mAb L1-2の配列は図3に示してある（配列番号1〜5、9、10、14〜16）。mAb H1-4の配列は図4に示してある（配列番号4、5、6〜10、17〜19）。
単一置換バリアントの生成に加え、単一置換軽鎖と単一置換重鎖を組み合わせて二重置換バリアントを作製した。これら二重置換バリアントのうちで、2つ（mAb H1-8/L1-9とmAb H2-6/L3-5）が、pHに依存した結合にいくらかの改善を示した。mAb H1-8/L1-9の配列は図5に示してある（配列番号4、5、9、10、20〜25）。mAb H2-6/L3-5の配列は図6に示してある（配列番号3、5、8、9、26〜31）。
VH-11801（配列番号2）とVL-1901（配列番号7）を有する親ヒト化mAb 2G1と C5の結合と解離、ならびにさまざまな単一ヒスチジン変異体および二重ヒスチジン変異体とC5の結合と解離のOctetトレースを図7〜図12に示してある。ヒツジ赤血球細胞溶解アッセイを利用してC5機能の阻止に関するこれら抗体の相対的な活性を親ヒト化mAb 2G1（VH-11801/VL-1901）と比較し、図13と図14に示してある。親ヒト化mAb 2G1と同じか改善された活性を示したmAb L3-1を除き、他のすべての変異体が活性の減少を示した。2つの二重置換バリアントの場合には、その活性はmAb H1-8/L1-9で大きく低下し、C5阻止活性が実質的に完全に失われた。これは驚くことではない。なぜならpH 5.8ではmAb H1-8/L1-9とmAb H2-6/L3-5でいくらか望ましいより速い解離が観察されたが、pH 7.4での解離も劇的に加速されるからである（それが活性の喪失を説明する）。
上記のヒスチジン置換バリアントはインビトロで活性より小さくなったが、生体内半減期は改善されている可能性がある。したがってヒスチジン置換バリアントのPK/PD特性は、pHに依存した結合が原因で分解が減少するため、親mAbよりも改善される可能性がある。
生体内PK/PDを調べるため、NOD/SCIDマウスに尾の静脈を通じて眠れる美女トランスポゾンエレメントを含有するヒトC5 cDNAをハイドロダイナミックインジェクションしてヒトC5を恒久的に発現させることにより、C5ヒト化マウスを開発した。NODマウスは天然状態でC5を欠損しているため、内在性のマウスC5が薬力学（PD）アッセイに干渉することはない。SCIDという遺伝的背景により、導入遺伝子として発現するヒトC5がヒトC5に対する免疫応答を誘起しないことが保証される。このC5ヒト化マウスは、ゲノムに安定に組み込むために眠れる美女トランスポゾン配列エレメントを含有するヒトC5プラスミドのハイドロダイナミックインジェクションによって開発した。NOD/SCIDマウスでヒトC5が高レベルに発現している代表的なデータを図16に示す。典型的にはC5の血漿濃度が50〜120μg/mlの範囲であることが観察された。これは、ヒト血漿中のC5の濃度が約80μg/mlであることに匹敵する。
5つのヒスチジン置換バリアント（すなわちmAb L3-1、mAb L1-2、mAb H1-4、mAb H1-8/L1-9、mAb H2-6/L3-5）でPK/PDを評価した。2つの二重置換バリアント（すなわちmAb H1-8/L1-9とmAb H2-6/L3-5）が最大のパーシスタンスを示した。3つの単一置換バリアントのうちでmAb H1-4とmAb L1-2がmAb L3-1よりも優れたパーシスタンスを示した（図17）。したがってmAb L3-1は、pH 7.4での親和性が最大であり、インビトロでヒトC5に対する活性を阻止したが、半減期は最も短かった。興味深いことに、生体内で活性をまったく阻止しなかったmAb H1-8/L1-9を除き、他のすべてのバリアントが親ヒト化2G1 mAb（VH-11801、VL-1901）よりもPDプロファイルが改善された（図18と図19参照）。
バリアントmAb H1-8/L1-9でpHによる結合の違いが最良であった（すなわち抗原解離がpH 5.8においてpH 7.4におけるよりもはるかに速く起こる（図12参照））が、（pH 7.4で抗原解離も増加したために）阻止活性の多くが失われたため、倹約的突然変異誘発（parsimonious mutagenesis parsimonious mutagenesis）を実施して（H1-8とL1-9のヒスチジン置換は保持しつつ）H1-8/L1-9の6つCDR内の各残基をランダムに置換した。scFvコンストラクトのELISAプレートアッセイにおいて、pH 7.4での結合を有意に改善する3つの「ホットスポット」がVHの中で同定された。これらの残基は、配列番号20に対してVH CDR1内の9位に位置するロイシン（すなわちL9）、配列番号4に対してVH CDR2内の4位に位置するプロリン（すなわちP4）、配列番号5に対してVH CDR3内の16位に位置するバリン（すなわちV16）であった。最も改善された結合を示す置換は、L9→W9（すなわちL9W）、L9→I9（すなわちL9I）、L9→V9（すなわちL9V）、L9→Y9（すなわちL9Y）、L9→F9（すなわちL9F）、P4→F4（すなわちP4F）、P4→L4（すなわちP4L）、P4→M4（すなわちP4M）、P4→W4（すなわちP4W）、P4→I4（すなわちP4I）、V16→F16（すなわちV16F）、V16→E16（すなわちV16E）、V16→W16（すなわちV16W）であった（図20参照）。
これら13個の置換（すなわちL9→W9（すなわちL9W）、L9→I9（すなわちL9I）、L9→V9（すなわちL9V）、L9→Y9（すなわちL9Y）、L9→F9（すなわちL9F）、P4→F4（すなわちP4F）、P4→L4（すなわちP4L）、P4→M4（すなわちP4M）、P4→W4（すなわちP4W）、P4→I4（すなわちP4I）、V16→F16（すなわちV16F）、V16→E16（すなわちV16E）、V16→W16（すなわちV16W））を生成させ、IgGとしてのそのpH依存性結合特性を評価した。各バリアントについて、VHプラスミドとVLプラスミドを構成した後、Expi-CHO細胞に一過性にトランスフェクトした。細胞培養物の上清に含まれるmAbの結合をpH 5.8とpH 7.4で調べた。図21と図22は、これらバリアントのC5結合特性のまとめである。図21は、mAb結合シグナルに対するC5結合シグナルの比を示しており、図22は、会合相から解離相に切り換わった後のpH 7.4とpH 5.8での結合シグナルのピーク値からの減少率（％）を示している。所与の任意の変異体について、図21では大きな比であることが好ましく、図22では、pH 7.4で解離率％がより小さく（編目模様の棒）、pH 5.8で解離率％がより大きいこと（市松模様の棒）が好ましい。
これら13個のmAb H1-8/L1-9単一ヒスチジン置換バリアントに関するこのスクリーニングから7つのバリアントを選択し、図23に掲載されている18個の組み合わせ置換バリアントを生成させた（すなわちL9I/P4M、L9I/P4W、L9I/P4F、L9F/P4M、L9F/P4W、L9F/P4F、L9I/P4M/V16W、L9I/P4W/V16W、L9I/P4F/V16W、L9F/P4M/V16W、L9F/P4W/V16W、L9F/P4F/V16W、L9I/P4M/V16E、L9I/P4W/V16E、L9I/P4F/V16E、L9F/P4M/V16E、L9F/P4W/V16E、L9F/P4F/V16E、）。これら18個の組み合わせ置換バリアントを生成させ、そのpH依存性結合特性を評価した。各バリアントについて、VHプラスミドとVLプラスミドを構成した後、Expi-CHO細胞に一過性にトランスフェクトした。細胞培養物の上清に含まれるmAbの結合をpH 5.8とpH 7.4で調べた。
図24と図25は、これら18個の組み合わせ置換バリアントのC5結合特性のまとめである。図24は、mAbシグナルに対するC5結合シグナルの比を示しており、図25は、会合相から解離相に切り換わった後のpH 7.4とpH 5.8それぞれでの結合シグナルのピーク値からの減少率（％）を示している。所与の任意の変異体について、図24では大きな比であることが好ましく、図25では、pH 7.4で解離率％がより小さく（編目模様の棒）、pH 5.8で解離率％がより大きいこと（市松模様の棒）が好ましい。
実施例2
親和性成熟プロジェクトの追加分析とデータマイニングを実施し、CDR2の9位におけるTからHisへの変異がpH 7.4でのmAb H1-8/L1-9の結合を修復するための別の有望なランダム変異であることを突き止めた（図26〜図28）。VHとVLのCDR内の各残基からヒスチジンへの全面的変更も実施し、各変異体のヒトC5への結合をpH 7.4とpH 5.8で調べた。その目的は、pHに依存した結合の差が最大になるが、C5阻止活性は維持している変異体を見いだすことであった。そこで多数の変異体を、VHのCDR1内の8番目のアミノ酸とVLのCDR1内の9番目のアミノ酸にHis変異を有する二重変異体VH1-8/VL1-9を含めて特徴づけ、調べた（図5、図30、図31）。二重変異体（「VH1-8/VL1-9」と呼ぶ；図5）はpHに依存した結合の差が最大になったが、その活性の大半が失われていた。したがって親和性成熟プロセスを利用し、pH 7.4で結合（pH 7.4での結合はC5阻止活性と相関している）が増加する一方で、pH 7.4とpH 5.8で比較した結合の差を相変わらず維持しているH1-8/L1-9のCDR内の多数のランダムな変異体を同定した。
さらに、上位にランクされる単一変異体を組み合わせることによってH1-8/L1-9に対する多数の二重変異体と三重変異体を生成させた。これら二重変異体と三重変異体のpH 7.4とpH 5.8の結合プロファイルを一過性トランスフェクション細胞培養物の上清によって調べ、特徴づけた。pH 7.4とpH 5.8で比較した最大結合差と、pH 7.4での最良の結合に基づき、H1-8/L1-9の上位4つの三重変異体クローンとしてIWW、IFW、FME、FMWが選択された。IWW、IFW、FME、FMWを発現させ、タンパク質を精製してpH依存性結合特性を確認した。赤血球溶解アッセイでC5抑制活性も調べた（図29、図30、図32〜図34）。
上記の三重変異体をさらに新たなHis変異（VHのCDR2、9位、TからHへの変異）と組み合わせ、4つの四重変異体を生成させた（IWWH、IFWH、FMEH、FMWH；例えば図31）。これらの新たな変異体でpH依存性結合特性とC5抑制活性を調べた。これらのうちで、四重変異体FMEHが、その三重変異体親分子FMEよりも改善された変異体であると同定された（図35〜図37）。
操作された抗C5 mAb変異体のいくつかについて生体内PK/PDを調べるためハイドロダイナミックインジェクションによって作製された、NOD/SCIDマウスに基づく実施例1に記載のC5ヒト化マウスに加え、SCID/FcRnトランスジェニックマウス（ヒトFcRn導入遺伝子とマウスFcRnノックアウト）を背景としたC5ヒト化マウスも作製した。後者の系統により、pH依存性抗C5 mAb変異体に、IgG4抗体コンストラクトのさらに操作されたFcドメイン（Fcドメイン内に3つの変異）を組み合わせた効果を調べることが可能になった（図38と図39）。
SCID/FcRn導入遺伝子を背景としたC5ヒト化マウスを用い、Fcドメイン内に変異した3つの残基（PLA）を持つIgG4形式におけるH1-8/L1-9三重変異体IFW、FMW、FMEHのPK/PDも調べた。データは、（H1-8/L1-9を導出する）元になったヒト化抗C5 mAb 11801よりもPK/PDが有意に改善されていることを示していた（図40〜図42）。
実施例3
生体内実験を実施し、親mAb 11801と操作されたmAb H1-8/L1-9 FMEH-PLAのPK、PD、C5のレベルを比較した。実験により、mAb 11801とmAb H1-8/L1-9 FMEH-PLAを注射した後にヒトC5を発現するよう遺伝子を改変したFcRn/SCIDマウスの血漿中の全hIgG4のレベルを評価した（図44）。さらに、古典的補体関連経路ニワトリ赤血球細胞アッセイを用いるアッセイを実施し、ヒトC5を発現するように遺伝子を改変したFcRn/SCIDマウスにおけるmAb 11801とmAb H1-8/L1-9 FMEH-PLAの薬力学を評価した。さらに、mAb 11801とmAb H1-8/L1-9 FMEH-PLAを注射した後にヒトC5を発現するよう遺伝子を改変したFcRn/SCIDマウスの血漿中の全C5のレベルを調べるアッセイを実施した（図45）。
これらの実施例で用いた材料と方法をこれから説明する。
マウスでヒトC5を検出するためのサンドイッチELISA
ヒトC5 cDNAプラスミドのハイドロダイナミックインジェクションの後にヒトC5を発現するNOD/SCIDマウスまたはFcRn/SCIDマウスでヒトC5を検出するためのサンドイッチELISA：96ウエルのプレートを、37℃にて、最終濃度2μg/mlの抗ヒトC5抗体（Quidel、A217）を含む炭酸水素塩バッファで1時間かけて覆った。Tween-20を0.05％含むPBSでプレートを複数回洗浄した後、希釈した血漿サンプルとともにブロッキング溶液の中で室温にて1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをビオチニル化した抗ヒトC5 mAb 9G6とともにブロッキング溶液の中で室温にて1時間インキュベートし、再度洗浄し、アビジンまたはストレプトアビジンで標識したセイヨウワサビペルオキシダーゼ（BD pharmigen社）とともにブロッキング溶液の中で室温にて1時間インキュベートした。最終洗浄の後、HRP基質を用いてプレートを3分間現像した。2NのH2SO4を用いて反応を停止させ、プレートをマイクロプレートリーダーで450 nmにて読み取った。マウスでヒトIgG4を検出するためのサンドイッチELISA。
ヒトIgG4を検出するためのサンドイッチELISA
抗ヒトC5 IgG4 mAbで処理したマウスでヒトIgG4を検出するためのサンドイッチELISA：96ウエルのプレートを、37℃にて、最終濃度2μg/mlの抗ヒトカッパ軽鎖抗体（Antibody Solutions社、AS75-P）を含む炭酸水素塩バッファで1時間かけて覆った。Tween-20を0.05％含むPBSでプレートを3回洗浄した後、希釈した血漿サンプルとともにブロッキング溶液の中で室温にて1時間インキュベートした。洗浄後、プレートを抗ヒトIgG4 HRP（1：2000希釈、Invitrogen社、A10654）とともにブロッキング溶液の中で室温にて1時間インキュベートした。洗浄後、HRP基質を用いてプレートを3分間現像した。2NのH2SO4を用いて反応を停止させ、プレートをマイクロプレートリーダーで450 nmにて読み取った。
ヒツジ赤血球細胞溶解試験
ヒツジRBC（PBSの中に調製したアッセイサンプル1つにつき1×107個の細胞、Complement Technology Inc社）を正常な50％ヒト血清（NHS、Complement Technology Inc社から）とともにゼラチンベロナールバッファ（GVB2+、Sigma社；全アッセイ体積：100μl）の中で37℃にて20分間インキュベートした。ヒツジRBCに添加する前にNHSを抗C5 mAbとともに4℃で1時間あらかじめインキュベートした。氷冷した40 mMのEDTAを含むPBSを添加して溶解反応を停止させた。このインキュベーション混合物を1500 rpmで5分間遠心分離した後、上清を回収し、OD 405 nmを測定した。NHSなしのサンプル、またはNHSを添加したサンプルを陰性溶解対照として用いるとともに、蒸留水を用いて完全に溶解させたヒツジRBCのサンプルを陽性対照（100％溶解）として用い、他のサンプル中での溶解率（％）を規格化した。
ニワトリ赤血球細胞溶解試験
ニワトリRBC（Rockland Immunochemcals Inc社、#R401-0050）を抗ニワトリRBC抗体（Rockland Immunochemcals Inc社、#103-4139）（150μg/ml）で30分間感作した後、GVBバッファで2回洗浄した。mAb BB5.1であらかじめ処理してマウスC5活性を阻止したC5ヒト化マウスレピルジン血漿サンプルと、C5欠損ヒト血清（Quidel社 #A501）サンプルを、GVBバッファ（すなわち5 ml〜50 mlの最終アッセイ体積）の中で10％まで希釈した後、50 mlの最終体積の中で、抗体で感作した5 mlのcRBC細胞（5×108個/ml）と混合し、37℃で30分間インキュベートした。100 mlの冷たい10 mM EDTAを含むPBSを用いて反応を停止させた。細胞を4℃にて1500 rpmで5分間遠心分離した。回収した上清のODを405 nmで測定した。
ヒトC5トランスポゾンプラスミド構築
pCMV Sport6からのC5 cDNAをpCAGGSベクターのEcoRI部位にサブクローニングした。Hinc II部位の位置にあるエンハンサの5'部位にSB IR/DR(L)トランスポゾン認識配列を、rBG Stu I部位の後の3'部位にSB IR/DR(R)認識配列をIn-Fusionクローニング法によってクローニングした。NOD/SCDマウスまたはFcRn/SCID（B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Prkdcscid Tg(FCGRT)32Dcr/DcrJ）マウスへのハイドロダイナミックインジェクションのため、2μg のpCMV-T7-SB100プラスミドと、トランスポゾン部位を有するpCAGGS の中の25μg のhC5を尾の静脈に注入した。トランスフェクションの効率をhC5 ELISAによって1日後にチェックした。注入から2週間後、ヒトC5の適切な組み込みと恒久的な発現をhC5 ELISAによって再度チェックした。
ヒスチジン走査
ヒト化mAb 2G1（VH-11801とVL-1901）のヒスチジン走査： 24ウエルのプレートの中のHEK細胞に、8μlのX-TremeGene HP DNAトランスフェクション試薬（Roche社 #6366546001）を用いて1μgのVHプラスミドと2μgのVLプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションの2日後に上清を回収してOctetアッセイで使用した。11801ヒスチジン変異体のpHに依存した解離をOctet Red E装置（ForteBio Inc.社）でBiolayer干渉法によって分析した。抗ヒトIgGバイオセンサー（ForteBio社、#18-5060）。センサーを200μlのトランスフェクション上清の中に600秒間浸すことによって抗体をセンサーの表面に捕獲した。あとでこれらバイオセンサーをhC5とともに600秒間インキュベートした後、pH 7.4とpH 5.8で解離させた。
倹約的突然変異誘発
pH 7.4でC5の結合を改善する点アミノ酸置換変異を同定するため、mAb H1-8/L1-9の6つの相補性決定領域（CDR）すべてを個別に、部位指定突然変異誘発法によって他の19種類のアミノ酸に変異させた。設計された変異を各位置にコードするオリゴヌクレオチドを利用して、QuikChange（登録商標）（Agilent社）またはQ5（登録商標）部位指定突然変異誘発（NEB社）により、CDRの標的とする位置に変異を導入する。結合が改善されたバリアントをスクリーニングするため、トランスフェクトされた各反応物から88個のクローンを採取し、大腸菌細胞培地から分泌されるscFvを捕獲ELISAで調べる。この捕獲ELISAでは、滴定された量の抗Fd抗体を用いてウエルを被覆し、細菌の上清からscFvを捕獲する。その後、ビオチニル化した抗原とともにインキュベートした。HRPで標識した抗Lc抗体を用いて結合シグナルを検出した後、テトラメチルベンジジン（TMB）基質とともにインキュベートする。0.2 MのH2SO4を用いて反応を停止させ、プレートを450 nmで読み取った。光学密度（OD）450 nmのシグナルが親クローンよりも大きいクローンを取り出した。再増殖した上清からのscFvを（上記のように）ELISAによってデュープリケートで再度調べ、肯定的な結果であることを確認する。抗原がELISAウエルの中で覆われた状態の直接的結合ELISAにおいて、結合が改善されたクローンをさらに確認し、scFv定量ELISAによって求めたscFvの計算値を用いる。親scFvの結合よりも大きな結合を繰り返して示したクローンをシークエンシングした。
pHに依存した結合／解離の測定
親和性が成熟したH1-8/L1-9変異体のpH依存性結合：2〜3×106個/mlのExpiCHOを24ウエルのプレートに播種し、8μlのX-TremeGene HP DNAトランスフェクション試薬（Roche社 #6366546001）を用いて2μgのVHプラスミドと4μgのVLプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションの2日後に上清を回収し、Octetアッセイのために使用した。ヒスチジン変異体のpHに依存した解離をOctet Red E装置（ForteBio Inc.社）でBiolayer干渉法によって分析した。ストレプトアビジンバイオセンサー（ForteBio社 #18-5019）を3μg/mlの捕獲-選択ビオチン抗ヒトIgG 4 fab（Thermo fisher社 #7102902100）で250〜300秒間被覆し、2 mMのビオチンで600秒間クエンチした。これらバイオセンサーを10μg/mlのhC5（Complement tech社 #A320）とともに600秒間インキュベートし、バイオセンサーへのhC5の非特異的結合を飽和させた。センサーを200μlのトランスフェクション上清の中に600秒間浸すことによって抗体をセンサーの表面に捕獲した。あとでこれらバイオセンサーをhC5とともに600秒間インキュベートした後、pH 7.4とpH 5.8で解離させた。
大規模なトランスフェクション
大規模なExpiCHOトランスフェクションプロトコル：生体内研究のためのmAbを大規模に作製するため、ExpiCHOトランスフェクション系（Gibco #A29133）を、最大力価プロトコルを利用する製造者の指示に従って使用した。200 mlのExpi CHO培地では150μgのVHと300μgのVLをトランスフェクションに使用した。
生体内での薬物動態（PK）と薬力学（PD）の実験
尾の静脈へのヒトC5 cDNAのハイドロダイナミックインジェクションによってヒトC5を発現するNOD/SCIDマウスまたはFcRn/SCIDマウスをスクリーニングし、血液中でのヒトC5の発現が75〜100μg/mlであったマウスをPK/PDの研究に使用した。マウスに40 mg/kg のmAb（ヒトIgG4形式）を静脈内注射し、レピルジンで凝固を防止した血液サンプルを、mAbを注射する前と注射した後のさまざまな時点で眼窩後経路によって回収した。回収したサンプルの中のヒトIgGとヒトC5の血漿レベルをELISAによって求め、注入されたmAbの薬力学をニワトリ赤血球細胞溶解試験によって評価した。
本明細書で引用されたそれぞれの特許、特許出願、刊行物の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
具体的な実施態様を参照して本発明を開示してきたが、明らかに発明者以外の当業者は、本発明の真の精神と範囲を逸脱することなく本発明の別の実施態様とバリエーションを考案することができる。添付の請求項は、そのような実施態様と、それと同等なバリエーションをすべて含むと解釈される。
Claims (75)
- 配列番号3に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号3のバリアントを含むVH-CDR1；配列番号4に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号4のバリアントを含むVH-CDR2；配列番号5に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号5のバリアントを含むVH-CDR3；配列番号8に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号8のバリアントを含むVL-CDR1；配列番号9に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号9のバリアントを含むVL-CDR2；および配列番号10に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号10のバリアントを含むVL-CDR3からなる群から選択された少なくとも1つのCDRを含む、ヒトC5に特異的に結合するpH依存性抗体。
- 前記抗体の結合がpH依存性であり、酸性pHよりも中性pHでC5により強く結合する、請求項1に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号57；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号11を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号14；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号17；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号20；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号26；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号29を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号34；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号38；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号43；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号48；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号53；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号37；VH-CDR2：配列番号62；VH-CDR3：配列番号39；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号42；VH-CDR2：配列番号65；VH-CDR3：配列番号44；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号52；VH-CDR2：配列番号68；VH-CDR3：配列番号54；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号4に対してVH-CDR2内のプロリン4（P4）の位置に置換を含む、請求項3、7、11、15、19、23、26、29、32、35、38、41、44、または47のいずれか1項に記載の抗体。
- プロリン4（P4）の位置の前記置換が、P4→F4（P4F）、P4→L4（P4L）、P4→M4（P4M）、P4→W4（P4W）、およびP4→I4（P4I）からなる群から選択された1つの置換である、請求項50に記載の抗体。
- 配列番号4に対してVH-CDR2内のプロリン4（P4）の位置に置換を含み、そして配列番号4に対してVH-CDR2内のトレオニン9の位置に置換を含む、請求項51に記載の抗体。
- プロリン4（P4）の位置の前記置換が、P4→F4（P4F）、P4→L4（P4L）、P4→M4（P4M）、P4→W4（P4W）、およびP4→I4（P4I）からなる群から選択された1つの置換であり、そしてトレオニン9（T9）の位置の前記置換が、T9→H9（T9H）、T9→F9（T9F）、T9→L9（T9L）、T9→M9（T9M）、T9→W9（T9W）、およびT9→I9（T9I）からなる群から選択された1つの置換である、請求項52に記載の抗体。
- 配列番号5に対してVH-CDR3内のバリン16（V16）の位置に置換を含む、請求項3、7、11、15、19、23、26、29、32、35、38、41、44、または47のいずれか1項に記載の抗体。
- バリン16（V16）の位置の前記置換が、V16→F16（V16F）、V16→E16（V16E）、およびV16→W16（V16W）からなる群から選択された1つの置換である、請求項54に記載の抗体。
- 配列番号20に対してVH-CDR1内のロイシン9（L9）の位置に置換を含む、請求項15、19、23、26、29、32、35、38、41、44、または47のいずれか1項に記載の抗体。
- ロイシン9（L9）の位置の前記置換が、L9→W9（L9W）、L9→I9（L9I）、L9→V9（L9V）、L9→Y9（L9Y）、およびL9→F9（L9F）からなる群から選択された1つの置換である、請求項56に記載の抗体。
- 配列番号4に対してVH-CDR2内のプロリン4（P4）、配列番号4に対してVH-CDR2内のトレオニン9（T9）、配列番号5に対してVH-CDR3内のバリン16（V16）、および配列番号20に対してVH-CDR1内のロイシン9（L9）からなる群から選択された2つ以上の置換を含む、請求項3、7、11、15、19、23、26、29、32、35、38、41、44、または47のいずれか1項に記載の抗体。
- L9I/P4M、L9I/P4W、L9I/P4F、L9F/P4M、L9F/P4W、L9F/P4F、L9I/P4M/V16W、L9I/P4W/V16W、L9I/P4F/V16W、L9F/P4M/V16W、L9F/P4W/V16W、L9F/P4F/V16W、L9I/P4M/V16E、L9I/P4W/V16E、L9I/P4F/V16E、L9F/P4M/V16E、L9F/P4W/V16E、L9F/P4F/V16E、L9I/P4M/T9H/V16W、L9I/P4W/T9H/V16W、L9I/P4F/T9H/V16W、L9F/P4M/T9H/V16W、L9F/P4W/T9H/V16W、L9F/P4F/T9H/V16W、L9I/P4M/T9H/V16E、L9I/P4W/T9H/V16E、L9I/P4F/T9H/V16E、L9F/P4M/T9H/V16E、L9F/P4W/T9H/V16E、およびL9F/P4F/T9H/V16Eからなる群から選択された2つ以上の置換を含む、請求項58に記載の抗体。
- Fcフラグメントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号32のアミノ酸配列を含むヒトIgG4 Fcフラグメントを含む、請求項60に記載の抗体。
- 配列番号33のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含む、請求項60に記載の抗体。
- 配列番号61のアミノ酸配列を含む、配列番号32に対してS108P変異とM308L変異とN314A変異を有するヒトIgG4 Fcフラグメントを含む、請求項60に記載の抗体。
- 個体における補体経路介在性の疾患または障害を治療する方法であって、その個体に請求項1〜63のいずれか1項に記載の抗C5抗体を投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患または障害が、黄斑変性症（MD）、加齢性黄斑変性症（AMD）、虚血再灌流傷害、関節炎、関節リウマチ、ループス、潰瘍性大腸炎、脳卒中、術後全身性炎症症候群、喘息、アレルギー性喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎（NMO）、多発性硬化症、移植後臓器機能障害、抗体関連型拒絶、非典型溶血性尿毒症（aHUS）症候群、網膜中心静脈閉鎖症（CRVO）、網膜中心動脈閉鎖症（CRAO）、表皮水疱症、敗血症、臓器移植、炎症（その非限定的な例に心肺バイパス手術および腎透析に関連する炎症が含まれる）、C3腎症、膜性腎症、IgA腎症、糸球体腎炎（その非限定的な例に、抗好中球細胞質抗体（ANCA）介在性糸球体腎炎、ループス腎炎と、これらの組み合わせが含まれる）、ANCA関連血管炎、志賀毒素誘導型HUS、および抗リン脂質抗体誘導性流産、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から少なくとも選択される、請求項64に記載の方法。
- 個体の補体系の活性を低下させる方法であって、腸投与と、非経口投与と、これらの組み合わせからなる群から選択された投与経路を通じて抗体を前記個体に投与することを含み、前記抗体が請求項1〜63のいずれか1項に記載の抗体である、方法。
- 前記抗体が、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、scFvと、これらの組み合わせからなる群から選択された抗体フラグメントである、請求項66に記載の方法。
- 請求項1〜63の少なくとも1項に記載の抗体を含む細胞。
- 請求項1〜63の少なくとも1項に記載の抗体を産生する、請求項68に記載の細胞。
- ハイブリドーマである、請求項69に記載の細胞。
- ヒトC5を発現する遺伝子改変された非ヒト動物。
- 齧歯類である、請求項71に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
- マウスである、請求項72に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
- NOD/SCIDマウスである、請求項72に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
- FcRn/SCIDマウスである、請求項72に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
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