BR112021004141A2

BR112021004141A2 - anticorpo dependente de ph que se liga especificamente a c5 humano, métodos para tratar uma doença ou distúrbio mediado pela via do complemento em um indivíduo e para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, célula, e, animal não humano geneticamente modificado.

Info

Publication number: BR112021004141A2
Application number: BR112021004141-9A
Authority: BR
Inventors: Wenchao Song; Takashi Miwa; Damodar Gullipalli; Ping Tsui; Sayaka Sato
Original assignee: The Trustees Of The University Of Pennsylvania; Kira Pharmaceuticals (Us) Llc
Priority date: 2018-09-06
Filing date: 2019-09-06
Publication date: 2021-05-25
Also published as: CA3111396A1; WO2020051418A1; JP2021536509A; KR20210055742A; EP3846850A1; SG11202101853PA; CN113038967A; AU2019336214A1; US20220177556A1; MX2021002710A; IL281272A; EP3846850A4

Abstract

ANTICORPO DEPENDENTE DE PH QUE SE LIGA ESPECIFICAMENTE A C5 HUMANO, MÉTODOS PARA TRATAR UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO MEDIADO PELA VIA DO COMPLEMENTO EM UM INDIVÍDUO E PARA REDUZIR A ATIVIDADE DE UM SISTEMA COMPLEMENTO DE UM INDIVÍDUO, CÉLULA, E, ANIMAL NÃO HUMANO GENETICAMENTE MODIFICADO Esta invenção refere-se à inibição da sinalização do complemento usando um anticorpo anti-C5. Especificamente, a invenção refere-se a métodos de tratamento de uma doença mediada por complemento ou distúrbio mediado por complemento em um indivíduo colocando o indivíduo em contato com um anticorpo anti-C5.

Description

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ANTICORPO DEPENDENTE DE PH QUE SE LIGA ESPECIFICAMENTE A C5 HUMANO, MÉTODOS PARA TRATAR UMA DOENÇA OU

DISTÚRBIO MEDIADO PELA VIA DO COMPLEMENTO EM UM INDIVÍDUO E PARA REDUZIR A ATIVIDADE DE UM SISTEMA COMPLEMENTO DE UM INDIVÍDUO, CÉLULA, E, ANIMAL NÃO HUMANO GENETICAMENTE MODIFICADO REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório dos EUA N° 62/727.666, depositado em 6 de setembro de 2018, e do Pedido Provisório dos EUA N° 62/837.833, depositado em 24 de abril de 2019, cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

DECLARAÇÃO RELATIVA AO DESENVOLVIMENTO E PESQUISA FEDERALMENTE PATROCINADOS

[002] Esta invenção foi feita com o apoio do governo sob os números de concessão do NIH AI085596 e AI117410 concedidos pelo National Institutes of Health (NIH). O governo tem determinados direitos na invenção.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] O sistema complemento faz parte da imunidade inata que desempenha um papel fundamental na defesa do hospedeiro. No entanto, o complemento ativado também tem o potencial de causar lesão e destruição significativa do tecido e foi descoberta que a atividade desregulada do complemento está associada a uma série de doenças raras e comuns, como hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), síndrome hemolítico urêmica atípica, artrite reumatoide, degeneração macular relacionada à idade, etc. Assim, a terapia anticomplemento é uma forma promissora de tratar esses distúrbios humanos.

[004] O complemento C5 é uma proteína crítica na via terminal de ativação do complemento e é a proteína precursora para a geração do potente

2 / 190 mediador pró-inflamatório C5a, bem como do complexo de ataque à membrana citolítica (MAC).

[005] Uma série de doenças inflamatórias e autoimunes humanas são mediadas por C5a e/ou MAC, e o bloqueio da ativação de C5 deve prevenir a geração de C5a e MAC e ter valor terapêutico. Um mAb de C5 anti-humano de camundongo humanizado, eculizumabe, foi usado para tratar duas doenças mediadas pelo complemento, hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) e síndrome hemolítico urêmica atípica (SHUa). No entanto, nem todos os pacientes com HPN respondem aos tratamentos com eculizumabe e uma das razões para a não resposta é o polimorfismo genético do C5 humano com perda de ligação do epítopo ao eculizumabe. Além disso, devido à alta concentração plasmática de C5 e à rápida remoção de anticorpos mediada por direcionamento, o eculizumabe deve ser administrado a pacientes em altas doses e frequência.

[006] Assim, existe uma necessidade na técnica de mAbs de C5 anti- humanos com meia-vida mais longa que possam inibir a atividade do complemento terminal por meio de diferentes mecanismos e sítios de contato em C5 e, assim, tratar mais eficaz e convenientemente patologias dependentes do complemento. A presente invenção aborda e atende a essas e outras necessidades.

SUMÁRIO

[007] Em uma modalidade, a invenção compreende um anticorpo que se liga especificamente a C5. Em uma modalidade, o C5 é C5 humano. Em uma modalidade, o anticorpo é um anticorpo monoclonal. Em uma modalidade, o anticorpo é um anticorpo humanizado. Em uma modalidade, o anticorpo é um anticorpo quimérico. Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo de comprimento total. Em algumas modalidades, o anticorpo é um fragmento de anticorpo, que inclui, mas não está limitado a, Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, e scFv. Em algumas modalidades, o anticorpo é parte de um

3 / 190 construto, por exemplo, um construto de fusão compreendendo o anticorpo e uma fração de direcionamento ou uma fração efetora. Em algumas modalidades, o anticorpo é parte de um construto conjugado, como um construto conjugado anticorpo-fármaco.

[008] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 exibe ligação dependente do pH a C5. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 dependente de pH se liga mais fortemente a C5 em um pH mais neutro (por exemplo, cerca de pH 7,4; como aquele encontrado no sangue) do que em um pH mais ácido (por exemplo, cerca de pH 5,8; como o encontrado no endossomo). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 dependente de pH se dissocia mais rapidamente de C5 em um pH mais ácido (por exemplo, cerca de pH 5,8; tal como aquele encontrado no endossomo) do que em pH neutro (por exemplo, cerca de pH 7,4; como o encontrado no sangue).

[009] Em uma modalidade, o anticorpo dependente de pH se liga especificamente a C5 humano, em que o anticorpo dependente de pH compreende pelo menos uma CDR selecionado a partir do grupo que consiste em: uma VH-CDR1 compreendendo uma variante de SEQ ID NO: 3 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 3; uma VH-CDR2 compreendendo uma variante da SEQ ID NO: 4 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 4, uma VH-CDR3 compreendendo uma variante de SEQ ID NO: 5 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 5; uma VL-CDR1 compreendendo uma variante da SEQ ID NO: 8 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 8; uma VL-CDR2 compreendendo uma variante da SEQ ID NO: 9 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 9; e uma VL-CDR3 compreendendo uma variante da SEQ ID NO: 10 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 10.

[0010] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ

4 / 190 ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 11, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 11, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0011] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0012] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:14; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:14; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0013] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 16 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ

5 / 190 ID NO: 16, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0014] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:17; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:17; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0015] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 19, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 19 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0016] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:20; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:20; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0017] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 22, ou

6 / 190 uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 22 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0018] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:26; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 29, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:26; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 29, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0019] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 28, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 31 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 28 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 31, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0020] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:34; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID

7 / 190 NO:34; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0021] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 36, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0022] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:37; VH-CDR2: SEQ ID NO:38; VH-CDR3: SEQ ID NO:39; VL- CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:37; VH-CDR2: SEQ ID NO:38; VH-CDR3: SEQ ID NO:39; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0023] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0024] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma

8 / 190 das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:42; VH-CDR2: SEQ ID NO:43; VH-CDR3: SEQ ID NO:44; VL- CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:42; VH-CDR2: SEQ ID NO:43; VH-CDR3: SEQ ID NO:44; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0025] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 46, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 46 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0026] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH-CDR2: SEQ ID NO:48; VH-CDR3: SEQ ID NO:49; VL- CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH-CDR2: SEQ ID NO:48; VH-CDR3: SEQ ID NO:49; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0027] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 51, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25

9 / 190 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 51 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0028] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:52; VH-CDR2: SEQ ID NO:53; VH-CDR3: SEQ ID NO:54; VL- CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:52; VH-CDR2: SEQ ID NO:53; VH-CDR3: SEQ ID NO:54; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0029] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 56, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 56 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0030] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH-CDR2: SEQ ID NO:57; VH-CDR3: SEQ ID NO:49; VL- CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH-CDR2: SEQ ID NO:57; VH-CDR3: SEQ ID NO:49; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da

10 / 190 mesma.

[0031] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 59, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 59 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0032] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:37; VH-CDR2: SEQ ID NO:62; VH-CDR3: SEQ ID NO:39; VL- CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: SEQ ID NO:37; VH-CDR2: SEQ ID NO:62; VH- CDR3: SEQ ID NO:39; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0033] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 64, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 64 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0034] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:42; VH-CDR2: SEQ ID NO:65; VH-CDR3: SEQ ID NO:44; VL- CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO:

11 / 190 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: SEQ ID NO:42; VH-CDR2: SEQ ID NO:65; VH- CDR3: SEQ ID NO:44; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0035] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0036] Em uma modalidade, o anticorpo compreende pelo menos uma das CDRs selecionados a partir do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:52; VH-CDR2: SEQ ID NO:68; VH-CDR3: SEQ ID NO:54; VL- CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende as CDRs: SEQ ID NO:52; VH-CDR2: SEQ ID NO:68; VH- CDR3: SEQ ID NO:54; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0037] Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 70, ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 70 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25, ou uma variante ou variantes da mesma.

[0038] Em várias modalidades, qualquer um dos anticorpos da

12 / 190 invenção aqui descritos, tendo qualquer uma das regiões variáveis aqui descritas, pode compreender um fragmento Fc ou domínio Fc. Por exemplo, em algumas modalidades, um anticorpo aqui descrito compreende um fragmento Fc de uma imunoglobulina. Imunoglobulinas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA, IgE e IgD. Em uma modalidade, o anticorpo compreende um Fc de IgG4 humana. Em uma modalidade, o anticorpo compreende um Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo compreende um Fc de IgG4 humana tendo uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o Fc de IgG4 humana tendo uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade, o anticorpo compreende um Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61.

[0039] Em uma modalidade, o anticorpo é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em mAbs L3-1, L1-2, H1-4, H1-8/L1-9 e H2-6/L3-5. Em uma modalidade, o anticorpo é uma variação de mAb H1- 8/L1-9.

[0040] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição do resíduo de prolina na posição no 4 (ou seja, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO:

4. Em várias modalidades, uma substituição em P4 é P4 → F4 (ou seja, P4F), P4 → L4 (ou seja, P4L), P4 → M4 (ou, seja P4M), P4 → W4 (ou seja, P4W) ou P4 → I4 (ou seja, P4I).

[0041] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição do resíduo de

13 / 190 treonina na posição no 9 (ou seja, T9) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4. Em várias modalidades, uma substituição em T9 é T9 → H9 (ou seja, T9H), T9 → F9 (ou seja, T9F), T9 → L9 (ou seja, T9L), T9 → M9 (ou seja, T9M), T9 → W9 (ou seja, T9W), ou T9 → I9 (ou seja, T9I).

[0042] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição do resíduo de prolina na posição no 4 (ou seja, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4, e uma substituição do resíduo de treonina na posição no 9 (isto é, T9) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4. Em várias modalidades, a substituição em P4 é P4 → F4 (ou seja, P4F), P4 → L4 (ou seja, P4L), P4 → M4 (ou seja, P4M), P4 → W4 (ou seja, P4W) ou P4 → I4 (ou seja, P4I); e a substituição em T9 é T9 → H9 (ou seja, T9H), T9 → F9 (ou seja, T9F), T9 → L9 (ou seja, T9L), T9 → M9 (ou seja, T9M), T9 → W9 (ou seja, T9W) , ou T9 → I9 (ou seja, T9I).

[0043] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição do resíduo de valina na posição no 16 (isto é, V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO: 5. Em várias modalidades, a substituição em V16 é V16 → F16 (ou seja, V16F), V16 → E16 (ou seja, V16E) ou V16 → W16 (ou seja, V16W).

[0044] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição do resíduo de leucina na posição no 9 (ou seja, L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO: 20. Em várias modalidades, uma substituição em L9 é L9 → W9 (ou seja, L9W), L9 → I9 (ou seja, L9I), L9 → V9 (ou, seja L9V), L9 → Y9 (ou seja, L9Y) ou L9 → F9 (ou seja, L9F).

[0045] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição em dois ou mais do grupo que consiste em prolina 4 (ou seja, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4, treonina 9 (ou seja, T9) em VH CDR2, em relação à

14 / 190 SEQ ID NO: 4, valina 16 (ou seja, V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO: 5, e leucina 9 (ou seja, L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO: 20. Em várias modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição em dois ou mais do grupo que consiste em prolina 4 (ou seja, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4, valina 16 (ou seja , V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO: 5, e leucina 9 (ou seja, L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO: 20 compreende as duas ou mais substituições selecionadas do grupo que consiste em L9I/P4M, L9I/P4W, L9I/P4F, L9F/P4M, L9F/P4W, L9F/P4F, L9I/P4M/V16W, L9I/P4W/V16W, L9I/P4F/V16W, L9F/P4M/V16W, L9F/P4W/V16W, L9F/P4F/V16W, L9I/P4M/V16E, L9I/P4W/V16E, L9I/P4F/V16E, L9F/P4M/V16E, L9F/P4W/V16E, L9F/P4F/V16E, L9I/P4M/T9H/V16W, L9I/P4W/T9H/V16W, L9I/P4F/T9H/V16W, L9F/P4M/T9H/V16W, L9F/P4W/T9H/V16W, L9F/P4F/T9H/V16W, L9I/P4M/T9H/V16E, L9I/P4W/T9H/V16E, L9I/P4F/T9H/V16E, L9F/P4M/T9H/V16E, L9F/P4W/T9H/V16E, e L9F/P4F/T9H/V16E.

[0046] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio mediado pela via do complemento em um indivíduo compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo o anticorpo anti-C5 da reivindicação. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é pelo menos selecionada a partir do grupo que consiste em: degeneração macular (MD), degeneração macular relacionada à idade (AMD), lesão por isquemia-reperfusão, artrite, artrite reumatoide, asma, asma alérgica, lúpus, colite ulcerativa, acidente vascular cerebral, síndrome inflamatória sistêmica pós-operatória, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), miastenia gravis, neuromielite óptica, (NMO), esclerose múltipla, função tardia do enxerto, rejeição mediada por anticorpos, síndrome hemolítica urêmica atípica (aHUS), oclusão da veia central da retina (CRVO), oclusão da artéria central

15 / 190 da retina (CRAO), epidermólise bolhosa, sepse, transplante de órgãos, inflamação (incluindo, mas não limitada à, inflamação associada à cirurgia de circulação extracorpórea e diálise renal), glomerulopatia C3, nefropatia membranosa, nefropatia de IgA, glomerulonefrite (incluindo, mas não limitado à, glomerulonefrite mediada por anticorpo anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA), nefrite lúpica e combinações das mesmas), vasculite mediada por ANCA, HUS induzida por toxina Shiga e aborto induzido por anticorpo antifosfolipídio ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a doença mediada por AP é a glomerulopatia C3. Em algumas modalidades, a doença mediada por AP é a degeneração macular, como a degeneração macular relacionada à idade. Em uma modalidade, a administração do anticorpo anti-C5 inibe a geração de uma proteína C5a ou C5b.

[0047] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH- CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0048] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo

16 / 190 através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH- CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 11, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0049] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH- CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:14; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0050] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões

17 / 190 determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:17; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH- CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0051] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:20; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH- CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0052] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:26; VH- CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9;

18 / 190 e VL-CDR3: SEQ ID NO: 29, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0053] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:37; VH-CDR2: SEQ ID NO:38; VH- CDR3: SEQ ID NO:39; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0054] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:42; VH-CDR2: SEQ ID NO:43; VH- CDR3: SEQ ID NO:44; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e

19 / 190 combinações dos mesmos.

[0055] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH-CDR2: SEQ ID NO:48; VH- CDR3: SEQ ID NO:49; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0056] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:52; VH-CDR2: SEQ ID NO:53; VH- CDR3: SEQ ID NO:54; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0057] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo,

20 / 190 em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH-CDR2: SEQ ID NO:57; VH- CDR3: SEQ ID NO:49; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0058] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:37; VH-CDR2: SEQ ID NO:62; VH- CDR3: SEQ ID NO:39; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0059] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma

21 / 190 combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:42; VH-CDR2: SEQ ID NO:65; VH- CDR3: SEQ ID NO:44; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0060] Na presente invenção, a presente invenção refere-se a um método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, em que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo compreende seis regiões determinantes de complementariedade com as seguintes sequências de aminoácidos: VH-CDR1: SEQ ID NO:52; VH-CDR2: SEQ ID NO:68; VH- CDR3: SEQ ID NO:54; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0061] Em algumas modalidades, a presente invenção é um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 2, ou uma variante desta. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

22 / 190

[0062] Em algumas modalidades, a presente invenção é um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia leve (vL) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 7, ou uma variante desta. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0063] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 2, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 7. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0064] Em algumas modalidades, a presente invenção é um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia leve (vL) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 13, ou uma variante desta. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0065] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de

23 / 190 cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 2, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 13. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0066] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia leve (vL) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 16. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0067] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 2, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 16. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0068] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de

24 / 190 cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 19. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0069] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia leve (vL) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 7. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0070] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 19, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 7. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0071] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 22. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que

25 / 190 consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0072] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia leve (vL) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0073] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 22, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0074] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 28. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0075] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia leve (vL) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que

26 / 190 cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 31. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0076] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 28, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 31. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0077] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 41. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0078] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 41, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%,

27 / 190 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0079] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 46. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0080] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 46, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0081] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 51. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

28 / 190

[0082] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 51, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0083] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 56. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0084] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 56, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

29 / 190

[0085] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 59. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0086] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 59, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0087] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 64. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0088] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal

30 / 190 como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 64, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0089] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 67. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0090] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 67, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0091] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%,

31 / 190 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 70. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0092] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é maior que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntico à SEQ ID NO: 70, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0093] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem um fragmento Fc que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0094] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem um fragmento Fc que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0095] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um

32 / 190 anticorpo contra C5 humano, em que o anticorpo tem um fragmento Fc que tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que qualquer 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) idêntica à SEQ ID NO: 61. Em uma modalidade, o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

[0096] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma célula que compreende pelo menos um dos anticorpos descritos em outro lugar neste documento. Em algumas modalidades, a célula produz o anticorpo de pelo menos um dos anticorpos descritos em outro lugar neste documento. Em uma modalidade, a célula é um hibridoma.

[0097] Em uma modalidade, a presente invenção é uma linha celular que compreende pelo menos um dos anticorpos descritos em outro lugar neste documento. Em algumas modalidades, a linha celular produz pelo menos um dos anticorpos descritos em outro lugar neste documento. Em algumas modalidades, a linha celular é uma linha celular de hibridoma.

[0098] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um animal não humano geneticamente modificado. Em uma modalidade, o animal não humano geneticamente modificado expressa C5 humano. Em uma modalidade, o animal não humano geneticamente modificado é um roedor. Em uma modalidade, o animal não humano geneticamente modificado é um camundongo. Em uma modalidade, o animal não humano geneticamente modificado é um camundongo NOD/SCID. Em uma modalidade, o animal não humano geneticamente modificado é um camundongo FcRn/SCID.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0099] O sumário anterior, bem como a seguinte descrição detalhada de modalidades exemplares da invenção, será melhor compreendido quando lido em conjunto com os desenhos anexos. Deve ser entendido, no entanto, que a invenção não está limitada às disposições e instrumentalidades precisas

33 / 190 das modalidades mostradas nos desenhos. Nos desenhos: A Figura 1 representa as sequências de nucleotídeos e de aminoácidos de uma cadeia pesada variável humanizada (VH) de mAb 2G1 (2G1 VH-11801 humanizado) e cadeia leve variável humanizada (VL) de mAb 2G1 (2G1 VL-1901 humanizado). A humanização foi alcançada por enxerto de CDR de mAb 2G1 VH murino em um quadro VH humano codificado por linha germinativa (11801) e enxerto de CDR de mAb 2G1 VL de murino em um quadro VL humano codificado por linha germinativa (1901). As sequências de aminoácidos dos peptídeos sinal estão sublinhadas e as de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e sombreado.

[00100] A Figura 2 representa as sequências de nucleotídeos e de aminoácidos de mAb L3-1, VH-11801 humanizado e VL-1901 humanizado com uma substituição Q→H em VL-CDR3.

[00101] A Figura 3 representa as sequências de nucleotídeos e de aminoácidos de mAb L1-2, VH-11801 humanizado e VL-1901 humanizado com uma substituição T→H em VL-CDR1.

[00102] A Figura 4 representa as sequências de nucleotídeos e de aminoácidos de mAb H1-4, VH-11801 humanizado e VL-1901 humanizado com uma substituição I→H em VH-CDR1.

[00103] A Figura 5 representa as sequências de nucleotídeos e aminoácidos de mAb H1-8/L1-9, VH-11801 humanizado e VL-1901 humanizado com uma substituição N → H em VH-CDR1 e uma substituição Y→H em VL-CDR1.

[00104] A Figura 6 representa as sequências de nucleotídeos e de aminoácidos de mAb H2-6/L3-5, VH-11801 humanizado e VL-1901 humanizado com uma substituição Y→H em VH-CDR2 e uma substituição E→H em VL-CDR3.

[00105] A Figura 7 representa um rastreamento Octet de ligação de C5 e dissociação do mAb humanizado parental 11801 (VH-11801 (SEQ ID NO:

34 / 190 2) e VL-1901 (SEQ ID NO: 7)) em pH 5,8 e pH 7,4.

[00106] A Figura 8 representa um rastreamento Octet de ligação de C5 e dissociação do mAb L3-1 a pH 5,8 e pH 7,4.

[00107] A Figura 9 representa um rastreamento Octet de ligação de C5 e dissociação do mAb L1-2 a pH 5,8 e pH 7,4.

[00108] A Figura 10 representa um rastreamento Octet de ligação de C5 e dissociação do mAb H1-4 a pH 5,8 e pH 7,4.

[00109] A Figura 11 representa um rastreamento Octet de ligação de C5 e dissociação do mAb H2-6/L3-5 a pH 5,8 e pH 7,4.

[00110] A Figura 12 representa um rastreamento Octet de ligação de C5 e dissociação do mAb H1-8/L1-9 a pH 5,8 e pH 7,4.

[00111] A Figura 13 representa os resultados de um ensaio de lise de glóbulos vermelhos de ovelha mediada por complemento da via clássica para avaliar o efeito inibidor de C5 do mAb humanizado parental 11801 (VH- 11801 (SEQ ID NO: 2) e VL-1901 (SEQ ID NO: 7)), e suas variantes mAb L1-2, mAb L3-1 e mAb H2-6/L3-5.

[00112] A Figura 14 representa os resultados de um ensaio de lise de glóbulos vermelhos de ovelha mediada por complemento da via clássica para avaliar o efeito inibidor de C5 do mAb humanizado parental 11801 (VH- 11801 (SEQ ID NO: 2) e VL-1901 (SEQ ID NO: 7)) e variante mAb H1- 8/L1-9 .

[00113] A Figura 15 representa os resultados de um ensaio de lise de glóbulos vermelhos de ovelha mediada por complemento da via clássica para avaliar o efeito inibidor de C5 do mAb humanizado parental 11801 (VH- 11801 (SEQ ID NO: 2) e VL-1901 (SEQ ID NO: 7)), e variante mAb H1-4 e mAb L3-1.

[00114] A Figura 16 representa os resultados de um ensaio ELISA avaliando o nível de C5 humano no plasma de camundongos NOD/SCID geneticamente modificados para expressar C5 humano. M1, M3, M4 e M5

35 / 190 designam 4 camundongos representativos.

[00115] A Figura 17 representa os resultados de um ensaio que avalia o nível de IgG4 humana no plasma de camundongos NOD/SCID geneticamente modificados para expressar C5 humano após injeção com mAbs H1-4, H1- 8/L1-9, H2-6/L3-5, L3-1 ou L1-2.

[00116] A Figura 18 representa os resultados de um ensaio de glóbulos vermelhos de galinha mediado pelo complemento da via clássica avaliando a farmacodinâmica do mAb 2G1 humanizado parental (VH-11801 (SEQ ID NO: 2) e VL-1901 (SEQ ID NO: 7)) em camundongos NOD/SCID geneticamente modificados para expressar C5 humano.

[00117] A Figura 19 representa os resultados de um ensaio de glóbulos vermelhos de galinha mediado pelo complemento da via clássica avaliando a farmacodinâmica dos mAbs L3-1, L1-2, H1-4, H1-8/L1-9 e H2-6/L3-5 em camundongos NOD/SCID geneticamente modificados para expressar C5 humano.

[00118] A Figura 20 representa os resultados do ensaio ELISA demonstrando ligação melhorada em pH 7,4 a C5 de variantes de mAb H1- 8/L1-9 ScFV com pelo menos uma substituição em leucina 9 (isto é, L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO: 20, prolina 4 (ou seja, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4, e/ou valina 16 (ou seja, V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO: 5 (ou seja, L9 → W9 (ou seja, , L9W), L9 → I9 (ou seja, L9I), L9 → V9 (ou seja, L9V), L9 → Y9 (ou seja, L9Y), L9 → F9 (ou seja, L9F), P4 → F4 (ou seja, P4F), P4 → L4 (ou seja, P4L), P4 → M4 (ou seja, P4M), P4 → W4 (ou seja, P4W), P4 → I4 (ou seja, P4I), V16 → F16 (ou seja, V16F), V16 → E16 (ou seja, V16E) e V16 → W16 (ou seja, V16W)). A ligação de variantes de mAb H1-8/L1-9 ScFV é mostrada na coluna 3 (OD450) e 4 (OD450 confirmar) e a do mAb H1-8 / L1-9 ScFV parental é mostrado na coluna 8 (WT/OD450).

[00119] A Figura 21 representa os resultados de um ensaio Octet

36 / 190 avaliando a afinidade de ligação C5 relativa de variantes de mAb H1-8 L1-9 expressas em células Expi-CHO como IgG4 humana. As células Expi-CHO foram transfectadas com variantes H1-8 VH conforme especificado e L1-9 VL (SEQ ID No: 23) e o sobrenadante da cultura de células foi avaliado 2 dias após a transfecção. Para um determinado sobrenadante de cultura de células, a razão da resposta de ligação de C5 para aquela resposta de ligação de anticorpo foi calculada e usada como uma medida da afinidade de ligação de C5. Mostradas na figura estão as razões calculadas de dois ensaios Octet separados de um experimento de transfecção com variantes de mAb H1-8/L1- 9 IgG4 tendo pelo menos uma substituição em leucina 9 (isto é, L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO: 20, prolina 4 (ou seja, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4, e/ou valina 16 (ou seja, V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO: 5 (ou seja, L9 → W9 (ou seja, , L9W), L9 → I9 (ou seja, L9I), L9 → V9 (ou seja, L9V), L9 → Y9 (ou seja, L9Y), L9 → F9 (ou seja, L9F), P4 → F4 (ou seja, P4F), P4 → L4 (ou seja, P4L), P4 → M4 (ou seja, P4M), P4 → W4 (ou seja, P4W), P4 → I4 (ou seja, P4I), V16 → F16 (ou seja, V16F), V16 → E16 (ou seja, V16E) e V16 → W16 (ou seja, V16W)).

[00120] A Figura 22 representa os resultados de um ensaio Octet avaliando a taxa de dissociação em pH 7,4 e pH 5,8, respectivamente, de C5 e variantes de mAb H1-8/L1-9. A % de diminuição para cada mAb em pH 7,4 e pH 5,8 da resposta de ligação de C5 de pico após a mudança da fase de associação para a fase de dissociação foi calculada. Mostradas na figura estão as % de diminuição calculadas em dois ensaios Octet separados de um experimento de transfecção com variantes de mAb H1-8/L1-9 IgG4 tendo pelo menos uma substituição em leucina 9 (isto é, L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO: 20, prolina 4 (ou seja, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4, e/ou valina 16 (ou seja, V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO: 5 (ou seja, L9 → W9 (ou seja, , L9W), L9 → I9 (ou seja, L9I),

37 / 190 L9 → V9 (ou seja, L9V), L9 → Y9 (ou seja, L9Y), L9 → F9 (ou seja, L9F), P4 → F4 (ou seja, P4F), P4 → L4 (ou seja, P4L), P4 → M4 (ou seja, P4M), P4 → W4 (ou seja, P4W), P4 → I4 (ou seja, P4I), V16 → F16 (ou seja, V16F), V16 → E16 (ou seja, V16E) e V16 → W16 (ou seja, V16W)).

[00121] A Figura 23 lista 18 variantes de substituição de combinação (ou seja, L9I/P4M, L9I/P4W, L9I/P4F, L9F/P4M, L9F/P4W, L9F/P4F, L9I/P4M/V16W, L9I/P4W/V16W, L9I/P4F/V16W, L9F/P4M/V16W, L9F/P4W/V16W, L9F/P4F/V16W, L9I/P4M/V16E, L9I/P4W/V16E, L9I/P4F/V16E, L9F/P4M/V16E, L9F/P4W/V16E e L9F/P4F/V16E). Estas variantes de combinação foram derivadas de 7 variantes únicas de mAb H1- 8/L1-9 IgG4 (ou seja, L9I, L9F, P4M, P4W, P4F, V16E, V16W) que mostraram afinidade de ligação de C5 melhorada em relação ao H1-8/L1- 9 mAb parental e, ao mesmo tempo, manteve a taxa de dissociação diferencial de pH 7,4 e pH 5,8 (ver Fig. 21 e 22).

[00122] A Figura 24 representa os resultados de um ensaio Octet avaliando a afinidade de ligação de C5 relativa de variantes de substituição de combinação de mAb H1-8/L1-9 expressas em células Expi-CHO como IgG4 humana. As células Expi-CHO foram transfectadas com variantes de substituição de combinação de H1-8 VH e o sobrenadante da cultura de células foi avaliado 2 dias após a transfecção. Para um determinado sobrenadante de cultura de células, a razão da resposta de ligação de C5 para aquela resposta de ligação de anticorpo foi calculada e usada como uma medida da afinidade de ligação de C5. Mostradas na figura estão as razões calculadas de um experimento de transfecção com variantes de substituição de combinação de mAb H1-8/L1-9 L9I/P4M, L9I/P4W, L9I/P4F, L9F/P4M, L9F/P4W, L9F/P4F, L9I/P4M/V16W, L9I/P4W/V16W, L9I/P4F/V16W, L9F/P4M/V16W, L9F/P4W/V16W, L9F/P4F/V16W, L9I/P4M/V16E, L9I/P4W/V16E, L9I/P4F/V16E, L9F/P4M/V16E, L9F/P4W/V16E e L9F/P4F/V16E.

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[00123] A Figura 25 representa os resultados de um ensaio Octet avaliando a taxa de dissociação em pH 7,4 e pH 5,8, respectivamente, de C5 e variantes de substituição de combinação de mAb H1-8/L1-9. A % de diminuição para cada mAb em pH 7,4 e pH 5,8 da resposta de ligação de C5 de pico após a mudança da fase de associação para a fase de dissociação foi calculada. Mostradas na figura estão as % de diminuição calculadas em um experimento de transfecção com variantes de substituição de combinação de mAb H1-8/L1-9 IgG4 L9I/P4M, L9I/P4W, L9I/P4F, L9F/P4M, L9F/P4W, L9F/P4F, L9I/P4M/V16W, L9I/P4W/V16W, L9I/P4F/V16W, L9F/P4M/V16W, L9F/P4W/V16W, L9F/P4F/V16W, L9I/P4M/V16E, L9I/P4W/V16E, L9I/P4F/V16E, L9F/P4M/V16E, L9F/P4W/V16E, e L9F/P4F/V16E.

[00124] A Figura 26 representa os resultados de experimentos que avaliam a afinidade de ligação de C5 a pH 7,4 de mutantes de scFV adicionais do experimento de maturação de afinidade de mAb 1819, incluindo o clone 14C6 que corresponde à mutação de T para H na posição 9 de VH CDR2.

[00125] A Figura 27 representa os resultados de experimentos que avaliam a afinidade diferencial de ligação de C5 a pH 7,4 e pH 5,8 de mutantes de scFV adicionais do experimento de maturação de afinidade de mAb 1819, incluindo o clone 14C6 que corresponde à mutação de T para H na posição 9 de VH CDR2.

[00126] A Figura 28 representa os resultados dos experimentos que classificam os mutantes de scFV adicionais do experimento de maturação por afinidade do mAb 1819 de acordo com a ligação diferencial a pH 7,4 e pH 5,8, mostrando o clone 14C6 sendo o mutante classificado no topo deste grupo de mutantes. O clone 14C6 corresponde à mutação de T para H na posição 9 de VH CDR2.

[00127] A Figura 29 representa as sequências de nucleotídeos e de aminoácidos do variante mAb H1-8/L1-9 IWW-VH (topo), VH-11801

39 / 190 humanizado com substituições N → H e L → I em VH-CDR1, uma substituição P → W em VH -CDR2, e uma substituição V → W em VH- CDR3; bem como sequências de nucleotídeos e aminoácidos de variante de mAb H1-8/L1-9 IFW-VH (parte inferior), VH-11801 humanizado com substituições N → H e L → I em VH-CDR1, uma substituição P → F em VH -CDR2, e uma substituição V → W em VH-CDR3.

[00128] A Figura 30 representa as sequências de nucleotídeos e de aminoácidos do variante mAb H1-8/L1-9 FME-VH (topo), VH-11801 humanizado com substituições N → H e L → F em VH-CDR1, uma substituição P → M em VH -CDR2, e uma substituição V → E em VH- CDR3; bem como sequências de nucleotídeos e aminoácidos de variante de mAb H1-8/L1-9 FMW-VH (parte inferior), VH-11801 humanizado com substituições N → H e L → F em VH-CDR1, uma substituição P → M em VH-CDR2, e uma substituição V → W em VH-CDR3.

[00129] A Figura 31 representa as sequências de nucleotídeos e de aminoácidos da variante de mAb H1-8/L1-9 FMEH-VH, VH-11801 humanizado com substituições N → H e L → F em VH-CDR1, substituições P → M e T → H em VH -CDR2, e uma substituição V → E em VH-CDR3.

[00130] A Figura 32 representa um rastreamento Octet de ligação de C5 e dissociação do mAb H1-8/L1-9, FMW, IFW, FME e IWW a pH 5,8 e pH 7,4.

[00131] A Figura 33 representa a % de ligação de C5 dissociada para o mAb VH-11801, H1-8/L1-9, FMW, IFW, FME, e IWW a pH 7,4 e pH 5,8.

[00132] A Figura 34 representa os resultados de um ensaio de lise de glóbulos vermelhos de ovelha mediada por complemento da via clássica para avaliar o efeito inibidor de C5 do mAb H1-8/L1-9 humanizado parental (VH- 11801 (SEQ ID NO: 22) e VL- 1901 (SEQ ID NO: 25)), e suas variantes IFW PLA (VH-11801 (SEQ ID NO: 46) e VL-1901 (SEQ ID NO: 25)), FME PLA (SEQ ID NO: 51) e VL -1901 (SEQ ID NO: 25)), IWW PLA (SEQ ID NO:

40 / 190 41) e VL-1901 (SEQ ID NO: 25)), e FMW PLA (SEQ ID NO: 56) e VL-1901 (SEQ ID NO: 25)).

[00133] A Figura 35 representa um rastreamento Octet de ligação de C5 e dissociação do mAb H1-8/L1-9, FME, FMEH, FMW e IFW a pH 5,8 e pH 7,4.

[00134] A Figura 36 representa os resultados da ligação dependente do pH com H1-8/L1-9, FME, FMEH, FMW e IFW puros a pH 5,8 e pH 7,4.

[00135] A Figura 37 representa os resultados de um ensaio de lise de glóbulos vermelhos de ovelha mediada por complemento da via clássica para avaliar o efeito inibidor de C5 do mAb FME PLA (SEQ ID NO: 51) e VL- 1901 (SEQ ID NO: 25)), FMEH PLA (SEQ ID NO: 59) e VL-1901 (SEQ ID NO: 25)), FMW PLA (SEQ ID NO: 56) e VL-1901 (SEQ ID NO: 25)), e IFW PLA (VH-11801 (SEQ ID NO: 46) e VL-1901 (SEQ ID NO: 25)).

[00136] A Figura 38 representa as sequências de nucleotídeos e de aminoácidos de mutações de domínio Fc de IgG4 humana de camundongo C5 FcRn/SCID humanizado.

[00137] A Figura 39 mostra os resultados de C5 plasma em camundongos C5 humanizados produzidos por injeção hidrodinâmica de cDNA C5 humano.

[00138] A Figura 40 representa os resultados de um ensaio avaliando o nível de C5 total no plasma de camundongos FcRn/SCID geneticamente modificados para expressar C5 humano após injeção com mAbs H1-8/L1-9 IFW-PLA, H1-8/L1-9 FMW-PLA, ou H1-8/L1-9 FMEH-PLA.

[00139] A Figura 41 representa os resultados de um ensaio que avalia o nível de IgG4 total no plasma de camundongos FcRn/SCID geneticamente modificados para expressar C5 humano após injeção com mAbs H1-8/L1-9 IFW-PLA, H1-8/L1-9 FMW-PLA, ou H1-8/L1-9 FMEH-PLA.

[00140] A Figura 42 representa os resultados de um ensaio de glóbulos vermelhos de galinha mediado pelo complemento da via clássica avaliando a

41 / 190 farmacodinâmica dos H1-8/L1-9 IFW-PLA, H1-8/L1-9 FMW-PLA, ou H1- 8/L1-9 FMEH-PLA em camundongos FcRn/SCID geneticamente modificados para expressar C5 humano.

[00141] A Figura 43 representa os resultados de um ensaio que avalia o nível de hIgG4 total no plasma de camundongos FcRn/SCID geneticamente modificados para expressar C5 humano após injeção com mAbs 11801 e FMEH-PLA.

[00142] A Figura 44 representa os resultados de um ensaio de glóbulos vermelhos de galinha mediado pelo complemento da via clássica avaliando a farmacodinâmica dos mAbs 11801 e FMEH-PLA em camundongos FcRn/SCID geneticamente modificados para expressar C5 humano.

[00143] A Figura 45 representa os resultados de um ensaio avaliando o nível de C5 total no plasma de camundongos FcRn/SCID geneticamente modificados para expressar C5 humano após injeção com mAbs 11801 e FMEH-PLA.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00144] Esta invenção refere-se à inibição da sinalização do complemento usando um anticorpo anti-C5. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 exibe ligação dependente do pH a C5. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 dependente de pH se liga mais fortemente a C5 em um pH mais neutro (por exemplo, cerca de pH 7,4; como aquele encontrado no sangue) do que em um pH mais ácido (por exemplo, cerca de pH 5,8; como o encontrado no endossomo). Em várias modalidades, a invenção é direcionada a composições e métodos para tratar uma doença mediada por complemento ou distúrbio mediado por complemento em um indivíduo colocando o indivíduo em contato com um anticorpo anti-C5. As patologias e condições mediadas pelo complemento que podem ser tratadas com as composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, degeneração macular (MD), degeneração macular relacionada à idade

42 / 190 (AMD), lesão por isquemia-reperfusão, artrite, artrite reumatoide, lúpus, colite ulcerativa, acidente vascular cerebral, síndrome inflamatória sistêmica pós-operatória, asma, asma alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), miastenia gravis, neuromielite óptica, (NMO), esclerose múltipla, função tardia do enxerto, rejeição mediada por anticorpos, síndrome hemolítica urêmica atípica (aHUS), oclusão da veia central da retina (CRVO), oclusão da artéria central da retina (CRAO), epidermólise bolhosa, sepse, transplante de órgãos, inflamação (incluindo, mas não limitada à, inflamação associada à cirurgia de circulação extracorpórea e diálise renal), glomerulopatia C3, nefropatia membranosa, nefropatia de IgA, glomerulonefrite (incluindo, mas não limitado à, glomerulonefrite mediada por anticorpo anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA), nefrite lúpica e combinações das mesmas), vasculite mediada por ANCA, HUS induzida por toxina Shiga e aborto induzido por anticorpo antifosfolipídio ou qualquer combinação dos mesmos. Definições

[00145] Salvo definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o comumente entendido por um especialista na técnica a que esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais exemplares são descritos.

[00146] Como usado aqui, cada um dos seguintes termos tem o significado associado a ele nesta seção.

[00147] Os artigos “um” e “uma” são usados aqui para se referir a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. Por exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais de um elemento.

[00148] Os termos “inibir” e “inibição”, conforme usados neste documento, significam reduzir, suprimir, diminuir ou bloquear uma atividade

43 / 190 ou função em pelo menos cerca de 10% em relação a um valor de controle. Em algumas modalidades, a atividade é suprimida ou bloqueada em pelo menos cerca de 50% em comparação com um valor de controle. Em algumas modalidades, a atividade é suprimida ou bloqueada em pelo menos cerca de 75%. Em algumas modalidades, a atividade é suprimida ou bloqueada em pelo menos cerca de 95%.

[00149] Os termos “quantidade eficaz” e “quantidade farmaceuticamente eficaz” referem-se a uma quantidade suficiente de um agente para fornecer o resultado biológico desejado. Esse resultado pode ser a redução e/ou o alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou distúrbio, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Uma quantidade eficaz apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um versado na técnica usando experimentação de rotina.

[00150] Os termos “paciente”, “indivíduo” e semelhantes são usados indistintamente neste documento e se referem a qualquer animal, em algumas modalidades, um mamífero e em algumas modalidades um ser humano, tendo um sistema complemento, incluindo um ser humano em necessidade de terapia para, ou suscetível a, uma condição ou suas sequelas. O indivíduo pode incluir, por exemplo, cães, gatos, porcos, vacas, ovelhas, cabras, cavalos, ratos, macacos e camundongos e humanos.

[00151] O termo “anormal” quando usado no contexto de organismos, tecidos, células ou componentes dos mesmos, refere-se aos organismos, tecidos, células ou componentes dos mesmos que diferem em pelo menos uma característica observável ou detectável (por exemplo, idade, tratamento, horário do dia, etc.) daqueles organismos, tecidos, células ou componentes dos mesmos que exibem as respectivas características “normais” (esperadas/homeostáticas). As características normais ou esperadas para uma célula, tipo de tecido ou indivíduo podem ser anormais para uma célula ou tipo de tecido diferente.

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[00152] Uma “doença” é um estado de saúde de um indivíduo em que o indivíduo não pode manter a homeostase, e em que se a doença não melhorar, a saúde do indivíduo continua a se deteriorar.

[00153] Em contraste, um “distúrbio” em um indivíduo é um estado de saúde no qual o indivíduo é capaz de manter a homeostase, mas no qual o estado de saúde do indivíduo é menos favorável do que seria na ausência do distúrbio. Se não for tratada, uma doença não causa necessariamente uma redução ainda maior no estado de saúde do indivíduo.

[00154] Uma doença ou distúrbio é “aliviado” se a gravidade de um sinal ou sintoma da doença ou distúrbio, a frequência com que tal sinal ou sintoma é experimentado por um paciente, ou ambos, é reduzida.

[00155] Uma “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é aquela quantidade de composto que é suficiente para prover um efeito benéfico ao indivíduo ao qual o composto é administrado.

[00156] Conforme usado neste documento, um “material de instrução” inclui uma publicação, uma gravação, um diagrama ou qualquer outro meio de expressão que pode ser usado para comunicar a utilidade de um composto, composição, vetor ou sistema de entrega da invenção no kit para efetuar o alívio das várias doenças ou distúrbios aqui citados. Opcionalmente, ou alternativamente, o material de instrução pode descrever um ou mais métodos para aliviar as doenças ou distúrbios em uma célula ou tecido de um mamífero. O material de instrução do kit da invenção pode, por exemplo, ser afixado a um recipiente que contém o composto identificado, composição, vetor ou sistema de entrega da invenção ou ser enviado junto com um recipiente que contém o composto identificado, composição, vetor ou sistema de entrega. Alternativamente, o material de instrução pode ser enviado separadamente do recipiente com a intenção de que o material de instrução e o composto sejam usados cooperativamente pelo destinatário.

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[00157] “Operativamente ligado” ou “operacionalmente ligado”, conforme usado neste documento, pode significar que a expressão de um gene está sob o controle de um promotor com o qual está espacialmente conectado. Um promotor pode ser posicionado em 5’ (a montante) ou 3’ (a jusante) de um gene sob seu controle. A distância entre o promotor e um gene pode ser aproximadamente a mesma que a distância entre esse promotor e o gene que ele controla no gene do qual o promotor é derivado. Como é conhecido na técnica, a variação nesta distância pode ser acomodada sem perda da função do promotor.

[00158] Um “tratamento terapêutico” é um tratamento administrado a um indivíduo que exibe sinais de doença ou distúrbio, com a finalidade de diminuir ou eliminar esses sinais.

[00159] Tal como aqui utilizado, “tratar uma doença ou distúrbio” significa reduzir a frequência e/ou gravidade de um sinal e/ou sintoma da doença ou distúrbio experimentado por um paciente.

[00160] A frase “amostra biológica”, “amostra” ou “espécime”, tal como aqui utilizada, destina-se a incluir qualquer amostra compreendendo uma célula, um tecido ou um fluido corporal em que a expressão de um ácido nucleico ou polipeptídeo pode ser detectada. A amostra biológica pode conter qualquer material biológico adequado para detectar os biomarcadores desejados e pode compreender material celular e/ou não celular obtido do indivíduo. Exemplos de tais amostras biológicas incluem, mas não estão limitados a sangue, linfa, medula óssea, biópsias e esfregaços. As amostras que são de natureza líquida são referidas neste documento como “fluidos corporais”. As amostras biológicas podem ser obtidas de um paciente por uma variedade de técnicas, incluindo, por exemplo, raspando ou esfregando uma área ou usando uma agulha para obter fluidos corporais. Métodos para coletar várias amostras corporais são bem conhecidos na técnica.

[00161] O termo “anticorpo”, tal como aqui utilizado, refere-se a uma

46 / 190 molécula de imunoglobulina que é capaz de se ligar especificamente a um epítopo específico de um antígeno. Os anticorpos podem ser imunoglobulinas intactas derivadas de fontes naturais ou de fontes recombinantes e podem ser porções imunorreativas de imunoglobulinas intactas. Os anticorpos na presente invenção podem existir em uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, anticorpos policlonais, anticorpos monoclonais, anticorpos intracelulares (“intracorpos”), Fv, Fab, Fab’, F(ab)2 and F(ab’)2, bem como anticorpos de cadeia única (scFv), anticorpos de cadeia pesada, como anticorpos de camelídeos e anticorpos humanizados (Harlow et al., 1999, Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426).

[00162] Pelo termo “anticorpo sintético”, tal como aqui utilizado, entende-se um anticorpo que é gerado usando tecnologia de DNA recombinante, tal como, por exemplo, um anticorpo expresso por um bacteriófago. O termo também deve ser interpretado como significando um anticorpo que foi gerado pela síntese de uma molécula de DNA que codifica o anticorpo e cuja molécula de DNA expressa uma proteína de anticorpo, ou uma sequência de aminoácidos especificando o anticorpo, em que o DNA ou sequência de aminoácidos foram obtidos usando DNA sintético ou tecnologia de sequência de aminoácidos que está disponível e é bem conhecida na técnica.

[00163] Tal como aqui utilizado, o termo “anticorpo de cadeia pesada” ou “anticorpos de cadeia pesada” compreende moléculas de imunoglobulina derivadas de espécies de camelídeos, por imunização com um peptídeo e subsequente isolamento de soro, ou por clonagem e expressão de sequências de ácido nucleico que codificam tais anticorpos. O termo “anticorpo de cadeia pesada” ou “anticorpos de cadeia pesada” abrange adicionalmente moléculas

47 / 190 de imunoglobulina isoladas de um indivíduo com doença de cadeia pesada ou preparadas pela clonagem e expressão de genes de VH (imunoglobulina de cadeia pesada variável) de um indivíduo.

[00164] Um “anticorpo quimérico” refere-se a um tipo de anticorpo manipulado que contém uma região variável de ocorrência natural (cadeia leve e cadeias pesadas) derivada de um anticorpo doador em associação com regiões constantes de cadeia leve e pesada derivadas de um anticorpo aceitador.

[00165] Um “anticorpo humanizado” refere-se a um tipo de anticorpo manipulado tendo suas CDRs derivadas de uma imunoglobulina de doador não humano, sendo as partes restantes derivadas de imunoglobulina da molécula derivadas de uma (ou mais) imunoglobulina(s) humana(s). Além disso, os resíduos de suporte de estrutura podem ser alterados para preservar a afinidade de ligação (ver, por exemplo, 1989, Queen et al., Proc. Natl. Acad Sci EUA, 86:10029-10032; 1991, Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421). Um anticorpo aceitador humano adequado pode ser um selecionado a partir de uma base de dados convencional, por exemplo, a base de dados KABAT, a base de dados Los Alamos e a base de dados Swiss Protein, por homologia às sequências de nucleótidos e de aminoácidos do anticorpo doador. Um anticorpo humano distinguido por uma homologia às regiões estruturais do anticorpo doador (com base em aminoácidos) pode ser adequado para prover uma região constante de cadeia pesada e/ou uma região estrutural variável de cadeia pesada para inserção das CDRs doadoras. Um anticorpo aceitador adequado capaz de doar regiões estruturais constantes ou variáveis de cadeia leve pode ser selecionado de uma maneira semelhante. Deve-se notar que as cadeias pesadas e leves do anticorpo aceitador não precisam se originar do mesmo anticorpo aceitador. A técnica anterior descreve várias maneiras de produzir tais anticorpos humanizados (ver por exemplo EP-A-0239400 e EP- A-054951).

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[00166] O termo “anticorpo doador” refere-se a um anticorpo (monoclonal e/ou recombinante) que contribui as sequências de aminoácidos de suas regiões variáveis, CDRs ou outros fragmentos funcionais ou análogos dos mesmos a um primeiro parceiro de imunoglobulina, de modo a prover a região de codificação de imunoglobulina e anticorpo alterado expresso resultante com a especificidade antigênica e atividade neutralizante característica do anticorpo doador.

[00167] O termo “anticorpo aceitador” refere-se a um anticorpo (monoclonal e/ou recombinante) heterólogo ao anticorpo doador, que contribui com todas (ou qualquer parte, mas em algumas modalidades todas) as sequências de aminoácidos que codificam suas regiões estruturais de cadeia pesada e/ou leve e/ou suas regiões constantes da cadeia pesada e/ou leve ao primeiro parceiro de imunoglobulina. Em certas modalidades, um anticorpo humano é o anticorpo aceitador.

[00168] “CDRs” são definidas como as sequências de aminoácidos da região determinante de complementariedade de um anticorpo que são as regiões hipervariáveis das cadeias pesadas e leves de imunoglobulina. Ver, por exemplo, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4a Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987). Existem três CDRs de cadeias pesada e três CDRs de cadeia leve (ou regiões de CDR) na porção variável de uma imunoglobulina. Assim, “CDRs”, tal como aqui utilizado, refere-se a todas as três CDRs de cadeia pesada, ou todas as três CDRs da cadeia leve (ou ambos as CDRs de cadeia pesada e leve, se apropriado). A estrutura e o enovelamento da proteína do anticorpo podem significar que outros resíduos são considerados parte da região de ligação ao antígeno e seriam assim entedidos por um especialista. Ver, por exemplo, Chothia et al., (1989) Conformations of immunoglobulin hypervariable regions; Nature 342, p 877-883.

[00169] Tal como aqui utilizado, um “imunoensaio” refere-se a

49 / 190 qualquer ensaio de ligação que usa um anticorpo capaz de se ligar especificamente a uma molécula alvo para detectar e quantificar a molécula alvo.

[00170] Pelo termo “liga-se especificamente”, tal como aqui utilizado em relação a um anticorpo, entende-se um anticorpo que reconhece e se liga a uma molécula alvo específica, mas não reconhece ou liga substancialmente outras moléculas em uma amostra. Em alguns casos, os termos “ligação específica” ou “ligar especificamente” são usados para significar que o reconhecimento e a ligação dependem da presença de uma estrutura particular (por exemplo, um determinante antigênico ou epítopo) na molécula alvo. Se, por exemplo, um anticorpo se liga especificamente ao epítopo “A”, a presença de uma molécula não marcada contendo o epítopo A (ou livre, A não marcado) em uma reação contendo “A” marcado e o anticorpo, irá reduzir a quantidade de A marcado ligado ao anticorpo.

[00171] Uma “região codificadora” de um gene consiste nos resíduos de nucleotídeos da fita codificadora do gene e nos nucleotídeos da fita não codificadora do gene que são homólogos ou complementares, respectivamente, à região codificadora de uma molécula de mRNA que é produzida pela transcrição do gene.

[00172] Uma “região codificadora” de uma molécula de mRNA também consiste nos resíduos de nucleotídeos da molécula de mRNA que são correspondentes com uma região anti-códon de uma molécula de RNA de transferência durante a tradução da molécula de mRNA ou que codificam um códon de parada. A região codificadora pode, assim, incluir resíduos de nucleotídeos compreendendo códons para resíduos de aminoácidos que não estão presentes na proteína madura codificada pela molécula de mRNA (por exemplo, resíduos de aminoácidos em uma sequência sinal de exportação de proteína).

[00173] “Expressão diferencialmente diminuída” ou “infrarregulação”

50 / 190 refere-se a níveis de produto de biomarcador que são pelo menos 10% ou mais, por exemplo, 20%, 30%, 40% ou 50%, 60%, 70%, 80%, 90 % inferior ou menos, e/ou 2,0 vezes, 1,8 vezes, 1,6 vezes, 1,4 vezes, 1,2 vezes, 1,1 vezes ou menos inferior, e todo e qualquer incremento total ou parcial entre os mesmos do que um controle.

[00174] “Expressão diferencialmente aumentada” ou “suprarregulação” refere-se a níveis de produto de biomarcador que são pelo menos 10% ou mais, por exemplo, 20%, 30%, 40% ou 50%, 60%, 70%, 80%, 90 % superior ou mais e/ou 1,1 vez, 1,2 vezes, 1,4 vezes, 1,6 vezes, 1,8 vezes, 2,0 vezes superior ou mais, e todo e qualquer incremento total ou parcial entre eles do que um controle.

[00175] “Complementar”, tal como aqui utilizado para se referir a um ácido nucleico, refere-se ao amplo conceito de complementariedade de sequência entre regiões de duas fitas de ácido nucleico ou entre duas regiões da mesma fita de ácido nucleico. É conhecido que um resíduo de adenina de uma primeira região de ácido nucleico é capaz de formar ligações de hidrogênio específicas (“pareamento de bases”) com um resíduo de uma segunda região de ácido nucleico que é antiparalela à primeira região se o resíduo for timina ou uracila. Da mesma forma, sabe-se que um resíduo de citosina de uma primeira fita de ácido nucleico é capaz de realizar pareamento de base com um resíduo de uma segunda fita de ácido nucleico que é antiparalela à primeira fita se o resíduo for guanina. Uma primeira região de um ácido nucleico é complementar a uma segunda região do mesmo ou de um ácido nucleico diferente se, quando as duas regiões estão dispostas de forma antiparalela, pelo menos um resíduo de nucleotídeo da primeira região é capaz de realizar o pareamento de base com um resíduo da segunda região. Em algumas modalidades, a primeira região compreende uma primeira porção e a segunda região compreende uma segunda porção, pelo qual, quando a primeira e a segunda porções estão dispostas de uma forma antiparalela, pelo

51 / 190 menos cerca de 50% e ou pelo menos cerca de 75%, ou pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95% dos resíduos de nucleotídeo da primeira porção são capazes de realizar pareamento de base com resíduos de nucleotídeo na segunda porção. Em algumas modalidades, todos os resíduos de nucleotídeos da primeira parte são capazes de realizar pareamento de base com os resíduos de nucleotídeos da segunda parte.

[00176] O termo “DNA”, tal como aqui utilizado, é definido como ácido desoxirribonucleico.

[00177] “Codificação” refere-se à propriedade inerente de sequências específicas de nucleotídeos em um polinucleotídeo, como um gene, um cDNA ou um mRNA, para servir como modelos para a síntese de outros polímeros e macromoléculas em processos biológicos tendo uma sequência definida de nucleotídeos (isto é, rRNA, tRNA e mRNA) ou uma sequência definida de aminoácidos e as propriedades biológicas daí resultantes. Assim, um gene codifica uma proteína se a transcrição e tradução do mRNA correspondente a esse gene produzir a proteína em uma célula ou outro sistema biológico. Tanto a fita codificadora, cuja sequência de nucleotídeos é idêntica à sequência de mRNA e é geralmente provida em listagens de sequências, e a fita não codificadora, usada como molde para a transcrição de um gene ou cDNA, pode ser referida como codificando a proteína ou outro produto desse gene ou cDNA.

[00178] A menos que especificado de outra forma, uma “sequência de nucleotídeos que codifica uma sequência de aminoácidos” inclui todas as sequências de nucleotídeos que são versões degeneradas umas das outras e que codificam a mesma sequência de aminoácidos. A frase sequência de nucleotídeos que codifica uma proteína ou um RNA também pode incluir íntrons na medida em que a sequência de nucleotídeos que codifica a proteína pode, em alguma versão, conter um(ns) íntron(s).

[00179] “Isolado” significa alterado ou removido do estado natural. Por

52 / 190 exemplo, um ácido nucleico ou um peptídeo naturalmente presente em seu contexto normal em um indivíduo vivo não é “isolado”, mas o mesmo ácido nucleico ou peptídeo parcial ou completamente separado dos materiais coexistentes em seu contexto natural é “isolado”. Um ácido nucleico ou proteína isolada pode existir em forma substancialmente purificada ou pode existir em um ambiente não nativo, como, por exemplo, uma célula hospedeira.

[00180] O termo “hibridoma”, tal como aqui utilizado, refere-se a uma célula resultante da fusão de um linfócito B e um parceiro de fusão, como uma célula de mieloma. Um hibridoma pode ser clonado e mantido indefinidamente em cultura de células e é capaz de produzir anticorpos monoclonais. Um hibridoma também pode ser considerado uma célula híbrida.

[00181] Um “ácido nucleico isolado” refere-se a um segmento ou fragmento de ácido nucleico que foi separado das sequências que o flanqueiam em um estado de ocorrência natural, ou seja, um fragmento de DNA que foi removido das sequências que são normalmente adjacentes ao fragmento, ou seja, as sequências adjacentes ao fragmento em um genoma no qual ocorre naturalmente. O termo também se aplica a ácidos nucleicos que foram substancialmente purificados de outros componentes que acompanham naturalmente o ácido nucleico, isto é, RNA ou DNA ou proteínas, que o acompanham naturalmente na célula. O termo, portanto, inclui, por exemplo, um DNA recombinante que é incorporado em um vetor, em um plasmídeo ou vírus de replicação autônoma, ou no DNA genômico de um procarionte ou eucarionte, ou que existe como uma molécula separada (ou seja, como um cDNA ou um fragmento genômico ou cDNA produzido por PCR ou digestão com enzimas de restrição) independente de outras sequências. Também inclui um DNA recombinante que é parte de um gene híbrido que codifica uma sequência polipeptídica adicional.

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[00182] No contexto da presente invenção, são utilizadas as seguintes abreviaturas para as bases de ácido nucleico de ocorrência comum. “A” refere-se à adenosina, “C” refere-se à citosina, “G” refere-se à guanosina, “T” refere-se à timidina e “U” refere-se à uridina.

[00183] O termo “polinucleotídeo”, tal como aqui utilizado, é definido como uma cadeia de nucleotídeos. Além disso, os ácidos nucleicos são polímeros de nucleotídeos. Assim, os ácidos nucleicos e polinucleotídeos, conforme usados aqui, são intercambiáveis. Um versado na técnica tem o conhecimento geral de que os ácidos nucleicos são polinucleotídeos, que podem ser hidrolisados nos “nucleotídeos” monoméricos. Os nucleotídeos monoméricos podem ser hidrolisados em nucleosídeos. Tal como aqui utilizado, os polinucleotídeos incluem, mas não estão limitados a, todas as sequências de ácido nucleico que são obtidas por qualquer meio disponível na técnica, incluindo, sem limitação, meios recombinantes, isto é, a clonagem de sequências de ácido nucleico a partir de uma biblioteca recombinante ou uma célula de genoma, usando tecnologia de clonagem comum e PCR e semelhantes, e por meios sintéticos.

[00184] Tal como aqui utilizado, os termos “peptídeo”, “polipeptídeo” e “proteína” são usados indistintamente e referem-se a um composto constituído por resíduos de aminoácidos covalentemente ligados por ligações peptídicas. Uma proteína ou peptídeo deve conter pelo menos dois aminoácidos e nenhuma limitação é colocada no número máximo de aminoácidos que podem compreender uma sequência de proteína ou peptídeo. Os polipeptídeos incluem qualquer peptídeo ou proteína compreendendo dois ou mais aminoácidos unidos entre si por ligações peptídicas. Tal como aqui utilizado, o termo refere-se a ambas as cadeias curtas, que também são comumente referidas na técnica como peptídeos, oligopeptídeos e oligômeros, por exemplo, e a cadeias mais longas, que geralmente são referidas na técnica como proteínas, das quais são muitos tipos. “Polipeptídeos” incluem, por

54 / 190 exemplo, fragmentos biologicamente ativos, polipeptídeos substancialmente homólogos, oligopeptídeos, homodímeros, heterodímeros, variantes de polipeptídeos, polipeptídeos modificados, derivados, análogos, proteínas de fusão, entre outros. Os polipeptídeos incluem peptídeos naturais, peptídeos recombinantes, peptídeos sintéticos ou uma combinação dos mesmos.

[00185] O termo “progênie”, tal como aqui utilizado, refere-se a um descendente ou prole e inclui a prole de um mamífero e também inclui a célula descendente diferenciada ou indiferenciada derivada de uma célula- mãe. Em um uso, o termo progênie se refere a uma célula descendente que é geneticamente idêntica ao pai. Em outro uso, o termo progênie se refere a uma célula descendente que é geneticamente e fenotipicamente idêntica ao progenitor. Ainda em outro uso, o termo progênie se refere a uma célula descendente que se diferenciou da célula-mãe.

[00186] O termo “RNA”, tal como aqui utilizado, é definido como ácido ribonucleico.

[00187] O termo “DNA recombinante”, tal como aqui utilizado, é definido como DNA produzido pela união de pedaços de DNA de diferentes fontes.

[00188] O termo “polipeptídeo recombinante”, tal como aqui utilizado, é definido como um polipeptídeo produzido usando métodos de DNA recombinante.

[00189] Tal como aqui utilizado, “conjugado” refere-se à ligação covalente de uma molécula a uma segunda molécula.

[00190] “Variante”, como o termo é usado neste documento, é uma sequência de ácido nucleico ou uma sequência de peptídeo que difere em sequência de uma sequência de ácido nucleico de referência ou sequência de peptídeo respectivamente, mas retém propriedades biológicas essenciais da molécula de referência. Mudanças na sequência de uma variante de ácido nucleico podem não alterar a sequência de aminoácidos de um peptídeo

55 / 190 codificado pelo ácido nucleico de referência ou podem resultar em substituições, adições, deleções, fusões e truncamentos de aminoácidos. As alterações na sequência das variantes do peptídeo são tipicamente limitadas ou conservativas, de modo que as sequências do peptídeo de referência e a variante são muito semelhantes no geral e, em muitas regiões, idênticas. Uma variante e um polipeptídeo de referência podem diferir na sequência de aminoácidos por uma ou mais substituições, adições, deleções, em qualquer combinação. Uma variante de um ácido nucleico ou peptídeo pode ser de ocorrência natural, como uma variante alélica, ou pode ser uma variante que não se sabe que ocorre naturalmente. Variantes de ácidos nucleicos e peptídeos de ocorrência não natural podem ser feitas por técnicas de mutagênese ou por síntese direta. Em várias modalidades, a sequência de variante é pelo menos 99%, pelo menos 98%, pelo menos 97%, pelo menos 96%, pelo menos 95%, pelo menos 94%, pelo menos 93%, pelo menos 92%, pelo menos 91%, pelo menos 90%, pelo menos 89%, pelo menos 88%, pelo menos 87%, pelo menos 86%, pelo menos 85% idêntica à sequência de referência.

[00191] O termo “regular”, conforme usado neste documento, pode significar qualquer método de alteração do nível ou atividade de um substrato. Exemplos não limitativos de regulação em relação a uma proteína incluem afetar a expressão (incluindo transcrição e/ou tradução), afetar o enovelamento, afetar a degradação ou turnover da proteína e afetar a localização de uma proteína. Exemplos não limitativos de regulação em relação a uma enzima incluem adicionalmente afetar a atividade enzimática. “Regulador” refere-se a uma molécula cuja atividade inclui afetar o nível ou a atividade de um substrato. Um regulador pode ser direto ou indireto. Um regulador pode funcionar para ativar ou inibir ou de outra forma modular seu substrato.

[00192] Uma “janela de varredura”, tal como aqui utilizada, refere-se a

56 / 190 um segmento de uma série de posições contíguas nas quais uma sequência pode ser avaliada independentemente de qualquer sequência flanqueadora. Uma janela de varredura geralmente é deslocada incrementalmente ao longo do comprimento de uma sequência a ser avaliada com cada novo segmento sendo avaliado de forma independente. Um deslocamento incremental pode ser de 1 ou mais de uma posição.

[00193] “Vetor”, conforme usado neste documento, pode significar uma sequência de ácido nucleico contendo uma origem de replicação. Um vetor pode ser um plasmídeo, bacteriófago, cromossomo artificial bacteriano ou cromossomo artificial de levedura. Um vetor pode ser um vetor de DNA ou RNA. Um vetor pode ser um vetor extracromossômico autorreplicante ou um vetor que se integra em um genoma hospedeiro.

[00194] Faixas: ao longo desta descrição, vários aspectos da invenção podem ser apresentados em um formato de intervalo. Deve ser entendido que a descrição em formato de intervalo é meramente por conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível no escopo da invenção. Em conformidade, a descrição de um intervalo deve ser considerada como tendo descrito especificamente todas as possíveis sub- escalas, bem como valores numéricos individuais dentro desse intervalo. Por exemplo, a descrição de um intervalo de 1 a 6 deve ser considerada como tendo sub-intervalos especificamente descritos, como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6 etc., bem como números individuais dentro desse intervalo, por exemplo, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 e 6. Isso se aplica independentemente da amplitude do intervalo. Descrição

[00195] Esta invenção se refere à inibição da sinalização do complemento e distúrbios relacionados ao complemento usando um anticorpo C5 anti-humano. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 exibe ligação dependente do pH a C5. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5

57 / 190 dependente de pH se liga mais fortemente a C5 em um pH mais neutro (por exemplo, cerca de pH 7,4; como aquele encontrado no sangue) do que em um pH mais ácido (por exemplo, cerca de pH 5,8; como o encontrado no endossomo). Essa ligação dependente do pH provê maior persistência das moléculas de anticorpo administradas, porque complexos imunes (ou seja, mAb anti-C5 ligado a C5) captados pelas células irão se dissociar no ambiente ácido do endossomo e permitir que o anticorpo liberado seja reciclado de volta para fora da célula através do receptor Fc neonatal (FcRn), onde está disponível para se ligar a uma nova molécula C5.

[00196] Em uma modalidade, a invenção é direcionada à inibição da cascata de sinalização do complemento, visando especificamente a proteína C5 do componente do complemento, ou um fragmento da proteína C5a ou C5b. Em uma modalidade, a invenção é direcionada a métodos de tratamento e prevenção de inflamação e doenças autoimunes mediadas por ativação excessiva, indesejada e não controlada do complemento. Em uma modalidade, a invenção é direcionada ao tratamento de doença mediada por complemento ou distúrbio mediado por complemento em um indivíduo por contato do indivíduo com um anticorpo anti-C5.

[00197] Em uma modalidade, a invenção é um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pelo complemento em um indivíduo, compreendendo a etapa de administração ao dito indivíduo de um anticorpo anti-C5, inibindo assim a geração de uma proteína C5a ou C5b e a formação de MAC. Exemplos de patologias mediadas por complemento que podem ser tratadas usando os métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, degeneração macular (MD), degeneração macular relacionada à idade (AMD), lesão por isquemia-reperfusão, artrite, artrite reumatoide, lúpus, colite ulcerativa, acidente vascular cerebral, síndrome inflamatória sistêmica pós-operatória, asma, asma alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), miastenia

58 / 190 gravis, neuromielite óptica, (NMO), esclerose múltipla, função tardia do enxerto, rejeição mediada por anticorpos, síndrome hemolítica urêmica atípica (aHUS), oclusão da veia central da retina (CRVO), oclusão da artéria central da retina (CRAO), epidermólise bolhosa, sepse, transplante de órgãos, inflamação (incluindo, mas não limitada à, inflamação associada à cirurgia de circulação extracorpórea e diálise renal), glomerulopatia C3, nefropatia membranosa, nefropatia de IgA, glomerulonefrite (incluindo, mas não limitado à, glomerulonefrite mediada por anticorpo anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA), nefrite lúpica e combinações das mesmas), vasculite mediada por ANCA, HUS induzida por toxina Shiga e aborto induzido por anticorpo antifosfolipídio ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, as composições e métodos da invenção são úteis para o tratamento de indivíduos, incluindo indivíduos com HPN, que não respondem ao tratamento com eculizumabe. A título de exemplo não limitativo, alguns indivíduos podem ter uma mutação na cadeia alfa de C5 que pode torná-los resistentes ao tratamento de eculizumabe (consulte Variantes genéticas em C5 e resposta fraca ao eculizumabe. Nishimura J, et al., N Engl J Med. 13 de fevereiro de 2014;370(7):632-9).

[00198] A capacidade do sistema imunológico de discriminar entre “auto” ou “não auto” antígenos é vital para o funcionamento do sistema imunológico como uma defesa específica contra microrganismos invasores. “Não auto” antígenos são aqueles antígenos em substâncias que entram ou estão presentes no corpo que são detectavelmente diferentes ou estranhas dos constituintes do próprio indivíduo enquanto “auto” antígenos são aqueles que, no indivíduo saudável, não são detectavelmente diferentes ou estranhos de seus próprios constituintes. Em várias modalidades dos métodos, a ativação do complemento que é inibida é aquela que foi desencadeada por pelo menos um do grupo que consiste em um antígeno microbiano, uma superfície estranha não biológica, autotecido alterado ou combinações dos mesmos. Um

59 / 190 exemplo de superfície estranha não biológica é o tubo de sangue, como o usado na cirurgia de circulação extracorpórea ou na diálise renal. Exemplos de autotecidos alterados incluem tecidos e células apoptóticos, necróticos e com estresse de isquemia, tecidos e células desprovidos de proteínas reguladoras do complemento funcional, ou combinações dos mesmos.

[00199] Em algumas modalidades, os anticorpos anti-C5 da invenção inibem os efeitos a jusante da ativação da via alternativa do complemento (AP), da via clássica (CP) ou da via da lectina (LP). Geralmente, a CP é iniciada por complexos antígeno-anticorpo, a LP é ativada pela ligação de lectinas a moléculas de açúcar em superfícies microbianas, enquanto a AP é constitutivamente ativa em um nível baixo, mas pode ser rapidamente amplificada em células bacterianas, virais e parasitárias superfícies devido à falta de proteínas reguladoras. As células hospedeiras são geralmente protegidas da ativação do complemento AP por proteínas reguladoras. Mas em algumas situações, como quando as proteínas reguladoras estão defeituosas ou ausentes, a AP também pode ser ativada de forma incontrolável nas células hospedeiras, levando a doenças ou distúrbios mediados pelo complemento. A CP consiste nos componentes C1, C2, C4 e converge com a AP na etapa de ativação do C3. O LP consiste em lectinas de ligação à manose (MBLs) e serina proteases associadas à MBL (Masps) e compartilha com a CP os componentes C4 e C2. A PA consiste nos componentes C3 e vários fatores, como fator B, fator D, properdina, C5 e o fator regulador de fase fluida H. A ativação do complemento consiste em três estágios: (a) reconhecimento, (b) ativação enzimática e (c) ataque à membrana que leva à morte celular. A primeira fase da ativação do complemento por CP começa com C1. C1 é composto por três proteínas distintas: uma subunidade de reconhecimento, C1q, e os subcomponentes de serina protease, C1r e C1s, que estão ligados em um complexo tetramérico dependente de cálcio, C1r2 s2. Um complexo C1 intacto é necessário para que

60 / 190 a ativação fisiológica de C1 resulte. A ativação ocorre quando o complexo C1 intacto se liga à imunoglobulina complexada com o antígeno. Esta ligação ativa C1s que então cliva as proteínas C4 e C2 para gerar C4a e C4b, bem como C2a e C2b. Os fragmentos C4b e C2a combinam-se para formar a C3 convertase, C4b2a, que por sua vez cliva C3 para formar C3a e C3b. A ativação da LP é iniciada pela ligação de MBL a certos açúcares na superfície alvo e isso desencadeia a ativação de serina proteases associadas à MBL (MASPs) que então clivam C4 e C2 de uma maneira análoga à atividade de C1s do CP, resultando na geração da C3 convertase, C4b2a. Assim, a CP e a LP são ativadas por mecanismos diferentes, mas compartilham os mesmos componentes C4 e C2 e ambas as vias levam à geração da mesma C3 convertase, C4b2a. A clivagem de C3 por C4b2a em C3b e C3a é um evento central da via do complemento por duas razões. Ela inicia o loop de amplificação de AP porque o C3b depositado na superfície é um intermediário central da AP. Ambos C3a e C3b são biologicamente importantes. O C3a é pró-inflamatório e junto com o C5a são chamados de anafilatoxinas. C3b e seus produtos de clivagem adicionais também se ligam a receptores de complemento presentes em neutrófilos, eosinófilos, monócitos e macrófagos, facilitando assim a fagocitose e a eliminação de partículas opsonizadas de C3b. Finalmente, C3b pode se associar a C4b2a para formar a C5 convertase da CP e LP para ativar a sequência terminal do complemento, levando à produção de C5a, um mediador pró-inflamatório potente, e à montagem do complexo de ataque à membrana lítica (MAC), C5-C9.

[00200] Em uma modalidade, a atividade da via do complemento que é inibida usando um método da invenção é a ativação da via do complemento induzida por pelo menos um do grupo selecionado a partir de um lipopolissacarídeo (LPS), lipo-oligossacarídeo (LOS), padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Em outra modalidade, a atividade de sinalização do complemento

61 / 190 que é inibida usando um método da invenção é a geração da proteína C5a. Em outra modalidade, a atividade de sinalização do complemento que é inibida usando um método da invenção é a geração da proteína C5b. Em outra modalidade, a atividade de sinalização do complemento que é inibida usando um método da invenção é a formação de MAC. Em outra modalidade, a atividade da via do complemento que é inibida usando um método da invenção é dependente de C5.

[00201] Em uma modalidade, a invenção é um método para inibir a iniciação da ativação do complemento terminal em um indivíduo, compreendendo a etapa de administração ao dito indivíduo de um anticorpo anti-C5, inibindo assim a iniciação da ativação do complemento terminal originada da ativação de CP, LP ou AP em um indivíduo. Exemplos dessas modalidades são pacientes com HPN que sofrem de hemólise mediada por complemento e indivíduos que sofrem de aHUS mediada por complemento, asma, lesão isquêmica/de reperfusão, artrite reumatoide e doenças renais mediadas por ANCA. Em várias modalidades da invenção, doenças e distúrbios que podem ser tratados usando as composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, hemólise mediada por complemento, aHUS mediada por complemento, glomerulopatia C3, neuromielite óptica, miastenia gravis, asma, lesão isquêmica/reperfusão, artrite reumatoide e doenças ou distúrbios renais mediados por ANCA.

[00202] Em várias outras modalidades, são providos aqui métodos de identificação de um potencial anticorpo anti-C5 com efeitos inibitórios na ativação do complemento terminal. Um desses métodos é o ensaio de lise de glóbulos vermelhos de ovelha conforme descrito abaixo. Resumidamente, glóbulos vermelhos de ovelha (1 x 107 células por amostra de ensaio preparada em PBS, Complement Technology Inc) foram incubados a 37°C por 20 min com 50% de soro humano normal (NHS, da Complement Technology Inc) em tampão veronal de gelatina (GVB2+, Sigma; volume

62 / 190 total do ensaio: 100 l). Antes da adição aos glóbulos vermelhos de ovelha, o NHS foi pré-incubado com mAbs anti-C5 durante 1 hora a 4°C. A reação de lise foi interrompida pela adição de EDTA 40 mM gelado em PBS. As misturas de incubação foram centrifugadas durante 5 min a 1500 rpm e o sobrenadante foi coletado e medido para OD405 nm. Amostras sem NHS ou com EDTA adicionado foram usadas como controles negativos de lise, e uma amostra de glóbulos vermelhos de ovelha lisada completamente com água destilada foi usada como controle positivo (100% de lise) contra a qual % de lise em outras amostras foi normalizada. Um método separado que pode ser usado no rastreio de confirmação de mAbs bloqueadores de C5 anti-humanos inclui as etapas de: a) revestir uma placa com lipopolissacarídeo (LPS); b) lavar a placa para remover o LPS não ligado; c) adicionar albumina de soro bovino (BSA) em solução salina tamponada com fosfato (PBS); d) lavar a placa para remover o BSA não ligado; e) adicionar uma mistura de um composto de anticorpo anti-C5 candidato que foi pré-incubado com soro e é misturado com soro humano normal; f) lavar a placa; g) adicionar um anticorpo C5b-9 anti-humano ou C6 anti-humano conjugado com HRP (anticorpo TCC anti-humano, clone aE11 ou anticorpo C6 anti-humano marcado com biotina, ambos da Quidel); h) lavar a placa para remover o anticorpo não ligado; i) adicionar Reagente de Substrato HRP; j) adicionar ácido sulfúrico para parar a reação; k) medir a densidade óptica a 450 nm; l) comparar a densidade óptica da placa contendo o composto de anticorpo anti- C5 candidato com a densidade óptica de um controle comparador positivo e um controle comparador negativo; em que quando a densidade óptica é diminuída em comparação com o controle comparador positivo, o anticorpo anti-C5 é identificado. Anticorpos Anti-C5

[00203] Em algumas modalidades, a invenção inclui composições que compreendem um anticorpo que se liga especificamente a C5. Em uma

63 / 190 modalidade, o anticorpo anti-C5 é um anticorpo policlonal. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é um anticorpo monoclonal. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 é um anticorpo quimérico. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 é um anticorpo humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo é um fragmento de anticorpo. Em algumas modalidades, o C5 é C5 humano.

[00204] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 exibe ligação dependente do pH a C5. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 dependente de pH se liga mais fortemente a C5 em um pH mais neutro (por exemplo, cerca de pH 7,4; como aquele encontrado no sangue) do que em um pH mais ácido (por exemplo, cerca de pH 5,8; como o encontrado no endossomo).

[00205] Em algumas modalidades, a ligação do anticorpo ou fragmento do anticorpo ao C5 humano está associada a uma redução na geração de C5a ou C5b e à formação de MAC na via de ativação do complemento em um organismo intacto. Em algumas modalidades, a invenção é uma proteína ou um polipeptídeo capaz de se ligar ao C5 humano. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de anticorpo; a proteína ou o polipeptídeo liga-se a uma porção ou fração relevante ou epítopo do C5 humano; e a ligação do anticorpo, ou fragmento de anticorpo do mesmo, ou proteína ou polipeptídeo à porção relevante do C5 humano, está associada a uma redução na geração de C5a ou C5b e à formação de MAC em um organismo intacto.

[00206] Em algumas modalidades, o anticorpo de ligação ao C5 humano ou um fragmento de anticorpo de ligação ao C5 do mesmo, é adicionalmente conjugado a uma proteína, um peptídeo ou outro composto. Em algumas modalidades, o anticorpo de ligação ao C5 humano ou um fragmento de anticorpo do mesmo, é conjugado a uma proteína, um peptídeo ou outro composto. Em algumas modalidades, a proteína, peptídeo ou outro composto ao qual o anticorpo de ligação ao C5 humano ou fragmento de

64 / 190 anticorpo do mesmo é conjugado é uma fração de direcionamento (isto é, a fração de direcionamento se liga especificamente a uma molécula diferente de C5 humano). Em algumas modalidades, a proteína, peptídeo ou outro composto ao qual o anticorpo de ligação ao C5 humano ou fragmento de anticorpo do mesmo é conjugado é uma molécula efetora (por exemplo, uma molécula citotóxica).

[00207] Em várias modalidades, qualquer um dos anticorpos da invenção aqui descritos, tendo qualquer uma das regiões variáveis aqui descritas, pode compreender um fragmento Fc ou domínio Fc. Por exemplo, em algumas modalidades, um anticorpo aqui descrito compreende um fragmento Fc de uma imunoglobulina. Imunoglobulinas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA, IgE e IgD. Em uma modalidade, o anticorpo compreende um Fc de IgG4 humana. SEQ ID NO: 32 é um exemplo de sequência de aminoácidos de um fragmento Fc de IgG4 humana. Em algumas modalidades, o anticorpo da invenção compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32. SEQ ID NO: 33 é um exemplo de sequência de aminoácidos de um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32. Em algumas modalidades, o anticorpo da invenção compreende um fragmento Fc de IgG4 humana tendo um ou mais dentre: uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A, em relação à SEQ ID NO: 32. Em algumas modalidades, o anticorpo da invenção compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A, em relação à SEQ ID NO: 32 (também aqui referido como tendo uma mutação Fc PLA). SEQ ID NO: 61 é um exemplo de sequência de aminoácidos de um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32.

[00208] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de

65 / 190 ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH- CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH- CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00209] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR1: SEQ ID NO: 8, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; e VL-CDR1: SEQ ID NO:8.

[00210] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9.

[00211] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a

66 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; e VL-CDR3: SEQ ID NO:10.

[00212] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00213] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ

67 / 190 ID NO: 4, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00214] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00215] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH- CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 11, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH- CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 11, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00216] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a

68 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR1: SEQ ID NO: 8, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; e VL-CDR1: SEQ ID NO:8.

[00217] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9.

[00218] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 11, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; e VL-CDR3: SEQ ID NO:11.

[00219] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de

69 / 190 aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00220] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.

[00221] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a

70 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.

[00222] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13 ou uma variante desta. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb L3-1 ou uma variante do mesmo. O anticorpo monoclonal anti-C5 mAb L3-1 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb L3-1 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb L3-1 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13; e um fragmento Fc de IgG4 humana tendo uma mutação S108P em relação à SEQ

71 / 190 ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb L3-1 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13; e uma IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00223] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH- CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:14; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:14; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00224] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR1: SEQ ID NO: 14, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento

72 / 190 de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; e VL-CDR1: SEQ ID NO:14.

[00225] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9

[00226] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; e VL-CDR3: SEQ ID NO:10.

[00227] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de

73 / 190 aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 14, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00228] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 14, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00229] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 14; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a

74 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00230] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 16 ou uma variante desta. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb L1-2 ou uma variante do mesmo. O anticorpo monoclonal anti-C5 mAb L1-2 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 16. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb L1-2 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 16; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb L1-2 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 16; e um fragmento Fc de IgG4 humana tendo uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb L1-2 compreende uma cadeia pesada

75 / 190 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 16; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00231] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:17; VH- CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:17; VH- CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00232] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:17 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR1: SEQ ID NO: 8, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; e VL-CDR1: SEQ ID NO:8.

[00233] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4 ou uma variante da mesma

76 / 190 compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9

[00234] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; e VL-CDR3: SEQ ID NO:10.

[00235] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 17, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de

77 / 190 aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00236] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:17, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00237] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00238] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 19 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma

78 / 190 cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 ou uma variante desta.

Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb H1-4 ou uma variante do mesmo.

O anticorpo monoclonal anti-C5 mAb H1-4 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 19 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc.

Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo.

Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-4 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 19; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma.

Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-4 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 19; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; e um fragmento Fc de IgG4 humana tendo uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma.

Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-4 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 19; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o

79 / 190 anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00239] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:20; VH- CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:20; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00240] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:20 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR1: SEQ ID NO: 23, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 20; e VL-CDR1: SEQ ID NO:23.

[00241] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a

80 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9

[00242] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; e VL-CDR3: SEQ ID NO:10.

[00243] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 20, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00244] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a

81 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:20, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00245] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 20; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00246] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 22 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante desta. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb H1- 8/L1-9 ou uma variante do mesmo. O anticorpo monoclonal anti-C5 mAb H1- 8/L1-9 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 22 e uma cadeia leve compreendendo a

82 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/ L1-9 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana tendo uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti- C5 mAb H1-8/L1-9 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00247] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs

83 / 190 selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH- CDR2: SEQ ID NO:26; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 29, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:26; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 29, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00248] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR1: SEQ ID NO: 8, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; e VL-CDR1: SEQ ID NO:8.

[00249] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:26 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 26; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9

[00250] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5 ou uma variante da mesma

84 / 190 compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 29, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; e VL-CDR3: SEQ ID NO:29.

[00251] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 26, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00252] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 26, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como

85 / 190 cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29.

[00253] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 26; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29.

[00254] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 28 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 31 ou uma variante desta. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb H2- 6/L3-5 ou uma variante do mesmo. O anticorpo monoclonal anti-C5 mAb H2- 6/L3-5 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 28 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 31. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H2-5/L3-5

86 / 190 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 28; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 31; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H2-6/ L3-5 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 28; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 31; e um fragmento Fc de IgG4 humana tendo uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti- C5 mAb H2-6/L3-5 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 28; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 31; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00255] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH- CDR2: SEQ ID NO:34; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5

87 / 190 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:34; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL-CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00256] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR1: SEQ ID NO: 8, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; e VL-CDR1: SEQ ID NO:8.

[00257] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:34 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 34; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9.

[00258] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento

88 / 190 de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; e VL-CDR3: SEQ ID NO:10.

[00259] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 34, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00260] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 34, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de

89 / 190 aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00261] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 34; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00262] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 ou uma variante desta. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti- C5 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 36; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em

90 / 190 relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 36; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 36; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00263] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:37; VH- CDR2: SEQ ID NO:38; VH-CDR3: SEQ ID NO:39; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:37; VH-CDR2: SEQ ID NO:38; VH-CDR3: SEQ ID NO:39; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00264] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a

91 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:37 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR1: SEQ ID NO: 23, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37; e VL-CDR1: SEQ ID NO:23.

[00265] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:38 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 38; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9.

[00266] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:39 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39; e VL-CDR3: SEQ ID NO:10.

[00267] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de

92 / 190 aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 38, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00268] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:37, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 38, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00269] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a

93 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 38; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00270] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante desta. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb H1- 8/L1-9 variante IWW ou uma variante deste. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IWW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IWW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P ou variante desta. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8 / L1-9 variante IWW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4

94 / 190 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IWW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00271] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:42; VH- CDR2: SEQ ID NO:43; VH-CDR3: SEQ ID NO:44; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:42; VH-CDR2: SEQ ID NO:43; VH-CDR3: SEQ ID NO:44; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00272] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:42 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR1: SEQ ID NO: 23, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de

95 / 190 aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 42; e VL-CDR1: SEQ ID NO:23.

[00273] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:43 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9.

[00274] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:44 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 44; e VL-CDR3: SEQ ID NO:10.

[00275] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 42, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 44, ou uma variante desta

96 / 190 compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00276] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:42, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 44; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00277] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 42; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 44; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; VL-CDR2 compreendendo a

97 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00278] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 46 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante desta. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb H1- 8/L1-9 variante IFW ou uma variante deste. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IFW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 46 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IFW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 46; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8 / L1-9 variante IFW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 46; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação

98 / 190 N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IFW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 46; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00279] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH- CDR2: SEQ ID NO:48; VH-CDR3: SEQ ID NO:49; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH-CDR2: SEQ ID NO:48; VH-CDR3: SEQ ID NO:49; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00280] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:47 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR1: SEQ ID NO: 23, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 47; e VL-CDR1: SEQ ID NO:23.

[00281] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento

99 / 190 de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:48 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 48; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9.

[00282] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:49 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 49; e VL-CDR3: SEQ ID NO:10.

[00283] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 47, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 48, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 49, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a

100 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00284] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:47, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 48, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 49; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00285] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 47; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 48; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 49; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00286] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada

101 / 190 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 51 ou uma variante desta.

Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante desta.

Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb H1- 8/L1-9 variante FME ou uma variante deste.

Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FME compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 51 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc.

Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FME compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 51; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma.

Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8 / L1-9 variante FME compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 51; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma.

Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FME compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 51; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ

102 / 190 ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00287] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:52; VH- CDR2: SEQ ID NO:53; VH-CDR3: SEQ ID NO:54; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:52; VH-CDR2: SEQ ID NO:53; VH-CDR3: SEQ ID NO:54; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00288] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:52 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR1: SEQ ID NO: 23, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 52; e VL-CDR1: SEQ ID NO:23.

[00289] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:53 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma

103 / 190 compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 53; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9.

[00290] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:54 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 54; e VL-CDR3: SEQ ID NO:10.

[00291] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 52, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 53, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 54, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal

104 / 190 como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00292] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:52, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 53, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 54; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00293] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 52; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 53; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 54; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00294] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 56 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante desta. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb H1-

105 / 190 8/L1-9 variante FMW ou uma variante deste. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FMW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 56 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FMW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 56; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8 / L1-9 variante FMW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 56; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:

33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FMW compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 56; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é

106 / 190 humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00295] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH- CDR2: SEQ ID NO:57; VH-CDR3: SEQ ID NO:49; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH-CDR2: SEQ ID NO:57; VH-CDR3: SEQ ID NO:49; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00296] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:57 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 57; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9.

[00297] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 47, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 57, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 49, ou uma variante desta

107 / 190 compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00298] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:47, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 57, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 49; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00299] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 47; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 57; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 49; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; VL-CDR2 compreendendo a

108 / 190 sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00300] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 59 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante desta. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb H1- 8/L1-9 variante FMEH ou uma variante deste. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FMEH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 59 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FMEH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 59; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8 / L1-9 variante FMEH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 59; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:

33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma

109 / 190 mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FMEH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 59; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00301] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:37; VH- CDR2: SEQ ID NO:62; VH-CDR3: SEQ ID NO:39; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:37; VH-CDR2: SEQ ID NO:62; VH-CDR3: SEQ ID NO:39; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00302] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:62 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 62; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9.

110 / 190

[00303] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 62, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00304] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:37, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 62, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como

111 / 190 cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00305] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 62; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00306] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 64 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante desta. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb H1- 8/L1-9 variante IWWH ou uma variante deste. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IWWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 64 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IWWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 64; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em

112 / 190 relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IWWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 64; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:

33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IWWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 64; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00307] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:42; VH- CDR2: SEQ ID NO:65; VH-CDR3: SEQ ID NO:44; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:42; VH-CDR2: SEQ ID NO:65; VH-CDR3: SEQ ID NO:44; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00308] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento

113 / 190 de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:65 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 65; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9.

[00309] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 42, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 65, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 44, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00310] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:42, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de

114 / 190 aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 65, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 44; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00311] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 42; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 65; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 44; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00312] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67 ou uma variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante desta. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb H1- 8/L1-9 variante IFWH ou uma variante deste. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IFWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um

115 / 190 fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IFWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IFWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:

33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante IFWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00313] Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende pelo menos uma das CDRs selecionadas do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:52; VH-

116 / 190 CDR2: SEQ ID NO:68; VH-CDR3: SEQ ID NO:54; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende todas as CDRs do grupo que consiste em: VH-CDR1: SEQ ID NO:52; VH-CDR2: SEQ ID NO:68; VH-CDR3: SEQ ID NO:54; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

[00314] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:68 ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR2: SEQ ID NO: 9, ou uma variante da mesma compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 68; e VL-CDR2: SEQ ID NO:9.

[00315] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 52, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 68, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 54, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta

117 / 190 compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos.

[00316] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:52, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 68, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 54; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9, ou uma variante desta compreendendo até cerca de 3 (tal como cerca de 1, 2 ou 3) substituições de aminoácidos; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00317] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende: VH-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 52; VH-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 68; VH-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 54; VL-CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; VL-CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; e VL-CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

[00318] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 70 ou uma

118 / 190 variante desta. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 ou uma variante desta. Em outra modalidade, o anticorpo anti-C5 é mAb H1- 8/L1-9 variante FMWH ou uma variante deste. Em uma modalidade, o anticorpo monoclonal anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FMWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 70 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana ou variante do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FMWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 70; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8 / L1-9 variante FMWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 70; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:

33. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 compreende um fragmento Fc de IgG4 humano com uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32 ou variante da mesma. Em uma modalidade, o anticorpo anti-C5 mAb H1-8/L1-9 variante FMWH compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 70; uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; e um fragmento Fc de IgG4 humana com

119 / 190 uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-C5 é humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 monoclonal é um anticorpo quimérico.

[00319] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição de prolina na posição no 4 (ou seja, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4. Em várias modalidades, uma substituição em P4 é P4 → F4 (ou seja, P4F), P4 → L4 (ou seja, P4L), P4 → M4 (ou, seja P4M), P4 → W4 (ou seja, P4W) ou P4 → I4 (ou seja, P4I)

[00320] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição de treonina na posição no 9 (ou seja, T9) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4. Em várias modalidades, uma substituição em T9 é T9 → H9 (ou seja, T9H), T9 é T9 → F9 (ou seja, T9F), T9 → L9 (ou seja, T9L), T9 → M9 (ou seja, T9M), T9 → W9 (ou seja, T9W), ou T9 → I9 (ou seja, T9I).

[00321] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição de prolina na posição no 4 (ou seja, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4, e uma substituição de treonina na posição no 9 (isto é, T9) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4. Em várias modalidades, a substituição em P4 é P4 → F4 (ou seja, P4F), P4 → L4 (ou seja, P4L), P4 → M4 (ou seja, P4M), P4 → W4 (ou seja, P4W) ou P4 → I4 (ou seja, P4I); e a substituição em T9 é T9 → H9 (ou seja, T9H), T9 é T9 → F9 (ou seja, T9F), T9 → L9 (ou seja, T9L), T9 → M9 (ou seja, T9M), T9 → W9 (ou seja, T9W) , ou T9 → I9 (ou seja, T9I).

[00322] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição de valina na posição no 16 (ou seja, V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO: 5. Em

120 / 190 várias modalidades, a substituição em V4 é V16 → F16 (ou seja, V16F), V16 → E16 (ou seja, V16E) ou V16 → W16 (ou seja, V16W).

[00323] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição de asparagina na posição no 8 (ou seja, N8) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO: 3. Em várias modalidades, uma substituição em N8 é N8 → H8 (ou seja, N8H), N8 → W8 (ou seja, N8W), N8 → I8 (ou seja, N8I), N8 → V8 (ou seja, N8V), N8 → Y8 (ou seja, N8Y), ou N8 → F8 (ou seja, N8F).

[00324] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição de leucina na posição no 9 (ou seja, L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO: 20. Em várias modalidades, uma substituição em L9 é L9 → W9 (ou seja, L9W), L9 → I9 (ou seja, L9I), L9 → V9 (ou, seja L9V), L9 → Y9 (ou seja, L9Y) ou L9 → F9 (ou seja, L9F).

[00325] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição de dois ou mais do grupo que consiste em prolina 4 (ou seja, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4, treonina 9 (ou seja, T9) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4, valina 16 (ou seja, V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO: 5, e leucina 9 (ou seja, L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO: 20. Em várias modalidades, o anticorpo anti-C5 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma substituição em dois ou mais do grupo que consiste em prolina 4 (ou seja, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4, treonina 9 (isto é, T9) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO: 4, valina 16 (ou seja , V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO: 5, e leucina 9 (ou seja, L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO: 20 compreende as duas ou mais substituições selecionadas do grupo que consiste em L9I/P4M, L9I/P4W, L9I/P4F, L9F/P4M, L9F/P4W, L9F/P4F, L9I/P4M/V16W, L9I/P4W/V16W, L9I/P4F/V16W, L9F/P4M/V16W,

121 / 190 L9F/P4W/V16W, L9F/P4F/V16W, L9I/P4M/V16E, L9I/P4W/V16E, L9I/P4F/V16E, L9F/P4M/V16E, L9F/P4W/V16E, L9F/P4F/V16E, L9I/P4M/T9H/V16W, L9I/P4W/T9H/V16W, L9I/P4F/T9H/V16W, L9F/P4M/T9H/V16W, L9F/P4W/T9H/V16W, L9F/P4F/T9H/V16W, L9I/P4M/T9H/V16E, L9I/P4W/T9H/V16E, L9I/P4F/T9H/V16E, L9F/P4M/T9H/V16E, L9F/P4W/T9H/V16E, e L9F/P4F/T9H/V16E.

[00326] Em algumas modalidades, os anticorpos são anticorpos quiméricos. Em algumas modalidades, o anticorpo C5 anti-humano pode compreender as regiões constantes de cadeia leve humana e de cadeia pesada humana em combinação com as sequências CDR da região variável descritas no relatório descritivo acima. Um versado na técnica seria capaz de preparar e obter um anticorpo quimérico usando técnicas conhecidas de troca de domínios relevantes de anticorpos específicos de interesse. Tal anticorpo é facilmente preparado enxertando domínios de anticorpos heterogêneos, incorporando uma ou mais sequências CDR descritas neste pedido. Usando tecnologia recombinante conhecida, é possível obter e preparar um anticorpo recombinante compreendendo regiões constantes de cadeia pesada e leve codificadas por sequências de ácido nucleico de regiões constantes de cadeia pesada e leve humana; e as regiões variáveis de cadeia pesada e leve compreendendo CDRs codificadas por sequências de ácido nucleico correspondentes às sequências de CDR estabelecidas na descrição. Um versado na técnica pode preparar um anticorpo C5 anti-humano que compreende uma ou mais sequências de CDR descritas nesta descrição, em que porções da cadeia leve sozinhas ou porções da cadeia pesada sozinhas são substituídas por regiões de um anticorpo pertencente a outra espécie, como, por exemplo, humano. Um anticorpo humano anti-C5 humano compreendendo regiões variáveis com uma ou mais sequências de CDR selecionadas de SEQ ID NOs: 3-5, 8-11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 34, 37-39, 42- 44, 47-49, 52-54, 57, 62, 65 e 68 ou uma variante ou suas variantes, em

122 / 190 combinação com elementos estruturais de anticorpo murino ou não murino fora das regiões CDR, pode ser preparado por métodos de rotina conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de anticorpos são adicionalmente humanizados usando técnicas conhecidas na técnica.

[00327] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 compreende um anticorpo com pelo menos cerca de 85% (tal como pelo menos cerca de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93 %, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%) de identidade de aminoácidos com a sequência de CDR aqui descrita, listada em SEQ ID NOs 3-5, 8-11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 34, 37-39, 42-44, 47-49, 52-54, 57, 62, 65 e 68.

[00328] Em uma modalidade, a descrição atual abrange um anticorpo anti-C5 com sequências de CDR de pelo menos cerca de 85% (tal como pelo menos cerca de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%) de identidade às sequências de CDR descritas acima. Em uma modalidade, o anticorpo contra C5 humano tem uma região variável de cadeia pesada (vH) e uma região variável de cadeia leve (vL), em que a região vH tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que cerca de qualquer um de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%) idêntica a um selecionado de SEQ ID NOs 2, 19, 22, 28, 36, 41, 46, 51, 56, 59, 64, 67 e 70, e em que a região vL tem uma sequência de aminoácidos que é mais do que cerca de 90% (tal como mais do que cerca de 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%) idêntica a uma selecionado de SEQ ID NOs 7, 13, 16, 17, 25 e 31.

[00329] Em algumas modalidades o anticorpo é um fragmento de anticorpo. Em algumas modalidades, as modificações incluem a fusão do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo com porções de outra proteína ou fragmento de proteína. Em algumas modalidades, o

123 / 190 anticorpo ou fragmento de anticorpo do mesmo da invenção é modificado para aumentar a meiavida de circulação do mesmo in vivo. Por exemplo, o anticorpo do fragmento pode ser fundido com uma molécula FcRn, que também é conhecida como receptor de Fc neonatal para estabilizar o anticorpo in vivo. (Nature Reviews Immunology 7:715-725). Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é conjugado (por exemplo, fundido) a uma molécula efetora e/ou outra fração de direcionamento (como um anticorpo ou fragmento de anticorpo que reconhece uma molécula diferente, um antígeno diferente ou um epítopo diferente).

[00330] Um versado na técnica seria capaz de preparar fragmento variável de cadeia única de ligação ao C5 humano (scFv), compreendendo pelo menos uma sequência de CDR específica selecionada de SEQ ID NOs 3- 5, 8-11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 34, 37-39, 42-44, 47-49, 52-54, 57, 62, 65 e 68 ou uma variante ou variantes das mesmas. Um scFv pode compreender sequências de região variável de cadeia pesada designadas em SEQ ID NOs 3-5, 17, 20, 26, 34, 37-39, 42-44, 47-49, 52-54, 57, 62, 65 e 68, ou uma variante ou variantes das mesmas, e regiões variáveis da cadeia leve designadas nas SEQ ID NOs 8-11, 14, 23 e 29, ou uma variante ou variantes das mesmas. Sequências de CDR incorporadas no scFv com identidade de sequência de aminoácidos de pelo menos cerca de 85% 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% das sequências de CDR descritas na presente descrição estão englobadas no escopo da presente descrição.

[00331] Em algumas modalidades, o anticorpo isolado se liga ao C5 humano, em que o anticorpo se liga a um epítopo de C5 humano. Em algumas modalidades, o anticorpo C5 humano da invenção é aquele que se liga a um epítopo específico de C5 humano. Em algumas modalidades, o epítopo inclui pelo menos um aminoácido na cadeia α de C5. Em algumas modalidades, o

124 / 190 epítopo inclui pelo menos um aminoácido na cadeia β de C5. Ensaios de rastreio

[00332] A presente invenção tem aplicação em vários ensaios de rastreio, incluindo, determinar se um anticorpo anti-C5 candidato pode inibir a atividade do complemento.

[00333] Em algumas modalidades, o nível de atividade do complemento na presença do anticorpo anti-C5 candidato é comparado com a atividade do complemento detectada em um controle comparador positivo. O controle comparador positivo compreende a ativação do complemento na ausência do composto de teste adicionado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-C5 candidato é identificado como um inibidor do complemento quando a atividade do complemento na presença do anticorpo anti-C5 candidato é inferior a cerca de 70% da atividade do complemento detectada em um controle comparador positivo; isto corresponde a uma inibição superior a cerca de 30% da atividade do complemento na presença do composto de teste. Em outras modalidades, o anticorpo anti-C5 candidato é identificado como um inibidor do complemento quando a atividade do complemento na presença do anticorpo anti-C5 candidato é inferior a cerca de 80% da atividade do complemento detectada em um controle comparador positivo; isto corresponde a uma inibição superior a cerca de 20% da atividade do complemento na presença do composto de teste. Em ainda outras modalidades, o anticorpo anti-C5 candidato é identificado como um inibidor do complemento quando a atividade do complemento na presença do anticorpo anti-C5 candidato é inferior a cerca de 90% da atividade do complemento detectada em um controle comparador positivo; isto corresponde a uma inibição superior a cerca de 10% da atividade do complemento na presença do composto de teste. Em algumas modalidades, o nível de inibição do complemento pelo anticorpo anti-C5 candidato é comparado com o nível de inibição detectado em um controle comparador

125 / 190 negativo.

[00334] Uma variedade de formatos de imunoensaio, incluindo formatos de imunoensaio competitivos e não competitivos, ensaios de captura de antígeno, ensaios de sanduíche de dois anticorpos e ensaios de sanduíche de três anticorpos são métodos úteis da invenção (Self et al., 1996, Curr. Opin. Biotechnol. 7:60-65). A invenção não deve ser interpretada como limitada a qualquer tipo de ensaio conhecido ou até agora ou desconhecido, desde que o ensaio seja capaz de detectar a inibição do complemento.

[00335] Os ensaios de imunoabsorção ligado à enzima (ELISAs) são úteis nos métodos da invenção. Uma enzima, tal como, mas não limitada a, peroxidase de rábano (HRP), fosfatase alcalina, beta-galactosidase ou urease pode ser ligada, por exemplo, a um anticorpo anti-C5 ou a um anticorpo secundário para uso em um método da invenção. Um sistema de detecção de peroxidase de rábano pode ser usado, por exemplo, com o substrato cromogênico tetrametilbenzidina (TMB), que produz um produto solúvel na presença de peróxido de hidrogênio que é detectável a 450 nm. Outros sistemas ligados a enzima convenientes incluem, por exemplo, o sistema de detecção de fosfatase alcalina, que pode ser usado com o substrato cromogênico p-nitrofenil fosfato para produzir um produto solúvel prontamente detectável a 405 nm. Da mesma forma, um sistema de detecção de beta-galactosidase pode ser usado com o substrato cromogênico o- nitrofenil-beta-D-galactopiranosídeo (ONPG) para produzir um produto solúvel detectável a 410 nm. Alternativamente, um sistema de detecção de urease pode ser usado com um substrato, como ureia-púrpura de bromocresol (Sigma Immunochemicals, St. Louis, MO). Os anticorpos primários e secundários ligados a enzima úteis podem ser obtidos de uma variedade de fontes comerciais.

[00336] A detecção quimioluminescente também é útil para detectar a inibição da via terminal do complemento. Os anticorpos secundários

126 / 190 quimioluminescentes podem ser obtidos a partir de uma variedade de fontes comerciais.

[00337] A detecção fluorescente também é útil para detectar a inibição do complemento terminal. Os fluorocromos úteis incluem, mas não estão limitados a, DAPI, fluoresceína, Hoechst 33258, R-ficocianina, B-ficoeritrina, R-ficoeritrina, rodamina, vermelho do Texas e anticorpos marcados com lissamina-fluoresceína ou rodamina.

[00338] Os radioimunoensaios (RIAs) também são úteis nos métodos da invenção. Tais ensaios são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, em Brophy et al. (1990, Biochem. Biophys. Res. Comm. 167:898- 903) e Guechot et al. (1996, Clin. Chem. 42:558-563). Os radioimunoensaios são realizados, por exemplo, usando anticorpo primário ou secundário marcado com iodo-125 (Harlow et al., Supra, 1999).

[00339] Um sinal emitido por um anticorpo detectável é analisado, por exemplo, usando um espectrofotômetro para detectar a cor de um substrato cromogênico; um contador de radiação para detectar radiação, tal como um contador de gama para detecção de Iodo-125; ou um fluorômetro para detectar fluorescência na presença de luz de um determinado comprimento de onda. Quando um ensaio ligado à enzima é usado, a análise quantitativa é realizada usando um espectrofotômetro. Entende-se que os ensaios da invenção podem ser realizados manualmente ou, se desejado, podem ser automatizados e que o sinal emitido a partir de múltiplas amostras pode ser detectado simultaneamente em muitos sistemas disponíveis comercialmente.

[00340] Os métodos da invenção também abrangem o uso de imunoensaios baseados em eletroforese capilar (CEIA), que podem ser automatizados, se desejado. Os imunoensaios também podem ser usados em conjunto com a fluorescência induzida por laser, conforme descrito, por exemplo, em Schmalzing et al. (1997, Electrophoresis 18:2184-2193) e Bao (1997, J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. 699:463-480). Os imunoensaios de

127 / 190 lipossomas, tais como os imunoensaios de lipossomas de injeção de fluxo e imunossensores de lipossomas, também podem ser usados de acordo com os métodos da invenção (Rongen et al., 1997, J. Immunol. Methods 204:105- 133).

[00341] O Western blotting quantitativo também pode ser usado para determinar o nível de inibição do complemento terminal nos métodos da invenção. Western blots são quantificados usando métodos bem conhecidos, como densitometria de varredura (Parra et al., 1998, J. Vasc. Surg. 28:669- 675). Métodos de Administração

[00342] Os métodos da invenção compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação deste (tal como qualquer um dos anticorpos ou fragmentos descritos em outro lugar neste documento), a um indivíduo identificado como tendo uma doença ou distúrbio mediado por complemento. Em uma modalidade, o indivíduo é um mamífero com um sistema complemento. Em uma modalidade, o indivíduo é um humano. Em várias modalidades, o pelo menos um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação do mesmo, é administrado localmente, regionalmente ou sistemicamente.

[00343] Em várias modalidades, a doença ou distúrbio é pelo menos selecionada a partir do grupo que consiste em: degeneração macular (MD), degeneração macular relacionada à idade (AMD), lesão por isquemia- reperfusão, artrite, artrite reumatoide, asma, asma alérgica, lúpus, colite ulcerativa, acidente vascular cerebral, síndrome inflamatória sistêmica pós- operatória, asma, asma alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), miastenia gravis, neuromielite óptica, (NMO), esclerose múltipla, função tardia do enxerto, rejeição mediada por anticorpos, síndrome hemolítica urêmica atípica (aHUS), oclusão da veia central da retina (CRVO), oclusão da artéria central

128 / 190 da retina (CRAO), epidermólise bolhosa, sepse, transplante de órgãos, inflamação (incluindo, mas não limitada à, inflamação associada à cirurgia de circulação extracorpórea e diálise renal), glomerulopatia C3, nefropatia membranosa, nefropatia de IgA, glomerulonefrite (incluindo, mas não limitado à, glomerulonefrite mediada por anticorpo anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA), nefrite lúpica e combinações das mesmas), vasculite mediada por ANCA, HUS induzida por toxina Shiga e aborto induzido por anticorpo antifosfolipídio ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a doença mediada por complemento é a glomerulopatia C3. Em algumas modalidades, a doença mediada por complemento é a degeneração macular, como a degeneração macular relacionada à idade. Em uma modalidade, a administração do anticorpo anti-C5 inibe a geração de uma proteína C5a ou C5b. Em algumas modalidades, as composições e métodos da invenção são úteis para o tratamento de indivíduos, incluindo indivíduos com HPN, que não respondem ao tratamento com eculizumabe. A título de exemplo não limitativo, alguns indivíduos podem ter uma mutação na cadeia alfa de C5 que pode torná-los resistentes ao tratamento de eculizumabe (consulte Variantes genéticas em C5 e resposta fraca ao eculizumabe (Nishimura J, et al., N Engl J Med. 2014 Feb 13;370(7):632-9).

[00344] Os métodos da invenção podem compreender a administração de pelo menos um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação do mesmo, mas a presente invenção não deve, de forma alguma, ser interpretada como limitada aos anticorpos anti-C5 aqui descritos, mas em vez disso, deve ser interpretada para abranger qualquer anticorpo anti-C5, conhecido e desconhecido, que diminui e reduz a ativação do complemento.

[00345] O método da invenção compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo anti-C5, ou fragmento de ligação do mesmo, a um indivíduo em que uma composição da presente invenção compreendendo pelo menos um anticorpo anti-C5, ou

129 / 190 fragmento de ligação do mesmo, seja sozinho ou em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. A invenção pode ser usada em combinação com outras modalidades de tratamento, tais como, por exemplo, terapias anti-inflamatórias e semelhantes. Exemplos de terapias anti- inflamatórias que podem ser usadas em combinação com os métodos da invenção incluem, por exemplo, terapias que empregam fármacos esteroidais, bem como terapias que empregam fármacos não esteroidais.

[00346] O método da invenção compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-C5, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, a um indivíduo. Em algumas modalidades, a invenção abrange um método de tratamento de doenças relacionadas com C5 envolvendo desregulação da sinalização do complemento pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo da invenção, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fragmento de anticorpo do mesmo, de modo que uma redução de C5a ou C5b ou da formação de MAC é efetuada no indivíduo. Em algumas modalidades, a invenção abrange um método de tratamento de doenças relacionadas ao C5 envolvendo desregulação da sinalização do complemento pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou fragmento de anticorpo. Em algumas modalidades, a invenção abrange um método de tratamento de doenças relacionadas ao C5 envolvendo desregulação da sinalização do complemento pela administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um anticorpo, um fragmento de anticorpo, um polipeptídeo, um peptídeo, um peptídeo conjugado, de modo que a ativação da via de ativação do complemento é reduzida no indivíduo. Em algumas modalidades, o método de tratamento abrange a administração a um indivíduo de uma dose sistemicamente eficaz de um anticorpo ou fragmento de anticorpo, em que a redução sistêmica de C5a ou C5b ou a formação de MAC é efetuada no indivíduo.

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[00347] As composições farmacêuticas úteis para a prática da invenção podem ser administradas para entregar uma dose de pelo menos cerca de 1 ng/kg, pelo menos cerca de 5 ng/kg, pelo menos cerca de 10 ng/kg, pelo menos cerca de 25 ng/kg, pelo menos cerca de 50 ng/kg, pelo menos cerca de 100 ng/kg, pelo menos cerca de 500 ng/kg, pelo menos cerca de 1 µg/kg, pelo menos cerca de 5 µg/kg, pelo menos cerca de 10 µg/kg, pelo menos cerca de 25 µg/kg, pelo menos cerca de 50 µg/kg, pelo menos cerca de 100 µg/kg, pelo menos cerca de 500 µg/kg, pelo menos cerca de 1 mg/kg, pelo menos cerca de 5 mg/kg, pelo menos cerca de 10 mg/kg, pelo menos cerca de 25 mg/kg, pelo menos cerca de 50 mg/kg, pelo menos cerca de 100 mg/kg, pelo menos cerca de 200 mg/kg, pelo menos cerca de 300 mg/kg, pelo menos cerca de 400 mg/kg, e pelo menos cerca de 500 mg/kg de peso corporal do indivíduo. Em uma modalidade, a invenção administra uma dose que resulta em uma concentração do anticorpo anti-C5 da presente invenção de pelo menos cerca de 1 pM, pelo menos cerca de 10 pM, pelo menos cerca de 100 pM, pelo menos cerca de 1 nM, a pelo menos cerca de 10 nM, pelo menos cerca de 100 nM, pelo menos cerca de 1 µM, pelo menos cerca de 2 µM, pelo menos cerca de 3 µM, pelo menos cerca de 4 µM, pelo menos cerca de 5 µM, pelo menos cerca de 6 µM, pelo menos cerca de 7 µM, pelo menos cerca de 8 µM, pelo menos cerca de 9 µM e pelo menos cerca de 10 µM em um indivíduo. Em outra modalidade, a invenção prevê a administração de uma dose que resulta em uma concentração do anticorpo anti-C5 da presente invenção entre pelo menos cerca de 1 pM, pelo menos cerca de 10 pM, pelo menos cerca de 100 pM, pelo menos cerca de 1 nM, a pelo menos cerca de 10 nM, pelo menos cerca de 100 nM, pelo menos cerca de 1 µM, pelo menos cerca de 2 µM, pelo menos cerca de 3 µM, pelo menos cerca de 4 µM, pelo menos cerca de 5 µM, pelo menos cerca de 6 µM, pelo menos cerca de 7 µM, pelo menos cerca de 8 µM, pelo menos cerca de 9 µM e pelo menos cerca de 10 µM no plasma de um indivíduo.

131 / 190

[00348] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas úteis para a prática da invenção podem ser administradas para entregar uma dose de não mais do que cerca de 1 ng/kg, não mais do que cerca de 5 ng/kg, não mais do que cerca de 10 ng/kg, não mais do que cerca de 25 ng/kg, não mais do que cerca de 50 ng/kg, não mais do que cerca de 100 ng/kg, não mais do que cerca de 500 ng/kg, não mais do que cerca de 1 g/kg, não mais do que cerca de 5 g/kg , não mais do que cerca de 10 g/kg, não mais do que cerca de 25 g/kg, não mais do que cerca de 50 g/kg, não mais do que cerca de 100 g/kg, não mais do que cerca de 500 g/kg, não mais do que cerca de 1 mg/kg, não mais do que cerca de 5 mg/kg, não mais do que cerca de 10 mg/kg, não mais do que cerca de 25 mg/kg, não mais do que cerca de 50 mg/kg, não mais do que cerca de 100 mg/kg, não mais do que cerca de 200 mg/kg, não mais do que cerca de 300 mg/kg, não mais do que cerca de 400 mg/kg e não mais do que cerca de 500 mg/kg de peso corporal do indivíduo. Em uma modalidade, a invenção administra uma dose que resulta em uma concentração do anticorpo anti-C5 da presente invenção de não mais do que cerca de 1 pM, não mais do que cerca de 10 pM, não mais do que cerca de 100 pM, não mais do que cerca de 1 nM, não mais do que cerca de 10 nM, não mais do que cerca de 100 nM, não mais do que cerca de 1 µM, não mais do que cerca de 2 µM, não mais do que cerca de 3 µM, não mais do que cerca de 4 µM, não mais do que cerca de 5 µM , não mais do que cerca de 6 µM, não mais do que cerca de 7 µM, não mais do que cerca de 8 µM, não mais do que cerca de 9 µM e não mais do que cerca de 10 µM em um indivíduo. Em outra modalidade, a invenção prevê a administração de uma dose que resulta em uma concentração do anticorpo anti-C5 da presente invenção entre não mais do que cerca de 1 pM, não mais do que cerca de 10 pM, não mais do que cerca de 100 pM, não mais do que cerca de 1 nM, não mais do que cerca de 10 nM, não mais do que cerca de 100 nM, não mais do que cerca de 1 µM, não mais do que cerca de 2 µM, não mais do que cerca de 3 µM, não mais do que cerca

132 / 190 de 4 µM, não mais do que cerca de 5 µM, não mais do que cerca de 6 µM, não mais do que cerca de 7 µM, não mais do que cerca de 8 µM, não mais do que cerca de 9 µM e não mais do que cerca de 10 µM no plasma de um indivíduo. Também estão contemplados os intervalos de dosagem entre qualquer uma das doses aqui descritas.

[00349] Normalmente, as dosagens que podem ser administradas em um método da invenção a um indivíduo, em algumas modalidades um ser humano, variam em quantidade de 0,5 μg a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal do indivíduo. Embora a dosagem precisa administrada varie dependendo de qualquer número de fatores, incluindo, mas não se limitando a, o tipo de indivíduo e tipo de estado patológico a ser tratado, a idade do indivíduo e a via de administração. Em algumas modalidades, a dosagem do composto irá variar de cerca de 1 μg a cerca de 10 mg por quilograma de peso corporal do indivíduo. Em outras modalidades, a dosagem irá variar de cerca de 3 μg a cerca de 1 mg por quilograma de peso corporal do indivíduo.

[00350] O anticorpo pode ser administrado a um indivíduo tão frequentemente quanto várias vezes ao dia, ou pode ser administrado com menos frequência, como uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, uma vez a cada duas semanas, duas vezes a cada duas semanas, três vezes a cada duas semanas, uma vez por mês, duas vezes por mês, três vezes por mês, ou até menos frequentemente, como uma vez a cada vários meses ou mesmo uma ou algumas vezes por ano ou menos. A frequência da dose será prontamente aparente para o versado na técnica e dependerá de qualquer número de fatores, tais como, mas não se limitando a, o tipo e a gravidade da doença a ser tratada, o tipo e a idade do indivíduo, etc. As formulações das composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer método conhecido ou a seguir desenvolvido na técnica da farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem a etapa de trazer o ingrediente ativo em

133 / 190 associação com um veículo ou um ou mais outros ingredientes acessórios e, então, se necessário ou desejável, moldar ou embalar o produto em uma unidade de dose única ou múltiplas doses desejada.

[00351] Embora a descrição de composições farmacêuticas providas aqui seja principalmente direcionada a composições farmacêuticas que são adequadas para administração ética a humanos, será entendido pelo versado na técnica que tais composições são geralmente adequadas para administração a indivíduos de todos os tipos. A modificação de composições farmacêuticas adequadas para administração a humanos a fim de tornar as composições adequadas para administração a vários indivíduos é bem compreendida, e o farmacologista veterinário normalmente habilitado pode projetar e realizar tal modificação com experimentação meramente ordinária, se houver. Os indivíduos para os quais a administração das composições farmacêuticas da invenção é contemplada incluem, mas não estão limitados a, humanos e outros primatas, mamíferos incluindo mamíferos comercialmente relevantes, como primatas não humanos, gado, porcos, cavalos, ovelhas, gatos e cães.

[00352] As composições farmacêuticas que são úteis nos métodos da invenção podem ser preparadas, embaladas ou vendidas em formulações adequadas para vias de administração oftálmica, oral, retal, vaginal, parentérica, tópica, pulmonar, intranasal, bucal, intraocular, intravítrea, intramuscular, intradérmica e intravenosa. Outras formulações contempladas incluem nanopartículas projetadas, preparações lipossomais, eritrócitos impermeabilizados novamente contendo o ingrediente ativo e formulações baseadas em imunologia.

[00353] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada ou vendida a granel, como uma dose unitária única ou como uma pluralidade de doses unitárias únicas. Uma dose unitária é uma quantidade discreta da composição farmacêutica que compreende uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente

134 / 190 ativo é geralmente igual à dosagem do ingrediente ativo que seria administrado a um indivíduo ou a uma fracção conveniente de tal dosagem tal como, por exemplo, metade ou um terço de tal dosagem.

[00354] As quantidades relativas do ingrediente ativo, o veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer ingredientes adicionais em uma composição farmacêutica da invenção irão variar, dependendo da identidade, tamanho e condição do indivíduo tratado e adicionalmente dependendo da via pela qual a composição deve ser administrada. A título de exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (p/p) de ingrediente ativo. Em várias modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, em pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 11%, pelo menos cerca de 12%, pelo menos cerca de 13%, pelo menos cerca de 14%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 16%, pelo menos cerca de 17%, pelo menos cerca de 18%, pelo menos cerca de 19%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 21%, pelo menos cerca de 22%, pelo menos cerca de 23%, pelo menos cerca de 24% , pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 26%, pelo menos cerca de 27%, pelo menos cerca de 28%, pelo menos cerca de 29%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 31%, pelo menos cerca de 32%, em pelo menos cerca de 33%, pelo menos cerca de 34%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 36%, pelo menos cerca de 37%, pelo menos cerca de 38%, pelo menos cerca de 39%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 41%, pelo menos cerca de 42%, pelo menos cerca de 43%, pelo menos cerca de 44%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 46%, pelo menos cerca de 47%, pelo menos cerca de 48%, pelo menos cerca de 49%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 51%, pelo menos cerca de 52%, pelo menos cerca de 53%, pelo menos cerca de 54%, pelo menos cerca

135 / 190 de 55%, pelo menos cerca de 56%, pelo menos cerca de 57%, pelo menos cerca de 58%, pelo menos cerca de 59%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 61%, pelo menos cerca de 62%, pelo menos cerca de 63%, pelo menos cerca de 64%, pelo menos cerca de 65 %, pelo menos cerca de 66%, pelo menos cerca de 67%, pelo menos cerca de 68%, pelo menos cerca de 69%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 71%, pelo menos cerca de 72%, pelo menos cerca de 73%, pelo menos cerca de 74%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 76%, pelo menos cerca de 77%, pelo menos cerca de 78%, pelo menos cerca de 79%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 81%, pelo menos cerca de 82%, pelo menos cerca de 83%, pelo menos cerca de 84%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 86%, pelo menos cerca de 87%, pelo menos cerca de 88%, pelo menos cerca de 89%, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, ou pelo menos cerca de 100% (p/p) de ingrediente ativo.

[00355] Além do ingrediente ativo, uma composição farmacêutica da invenção pode compreender adicionalmente um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais.

[00356] As formulações de liberação controlada ou sustentada de uma composição farmacêutica da invenção podem ser feitas usando tecnologia convencional.

[00357] A administração parentérica de uma composição farmacêutica inclui qualquer via de administração distinguida pela ruptura física de um tecido de um indivíduo e a administração da composição farmacêutica através da ruptura no tecido. A administração parentérica pode ser local, regional ou sistêmica. A administração parentérica, portanto, inclui, mas não está limitada a, administração de uma composição farmacêutica por injeção da composição,

136 / 190 pela aplicação da composição através de uma incisão cirúrgica, pela aplicação da composição através de uma ferida não cirúrgica que penetra no tecido e semelhantes. Em particular, a administração parentérica é contemplada para incluir, mas não está limitada a, injeção intravenosa, intraocular, intravítrea, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intradérmica, intraesternal e intratumoral.

[00358] As formulações de uma composição farmacêutica adequada para administração parentérica compreendem o ingrediente ativo combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável, como água estéril ou solução salina isotônica estéril. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas ou vendidas em uma forma adequada para administração em bolus ou para administração contínua. As formulações injetáveis podem ser preparadas, embaladas ou vendidas na forma de dosagem unitária, como em ampolas ou em recipientes multidose contendo um conservante. As formulações para administração parentérica incluem, mas não estão limitadas a, suspensões, soluções, emulsões em veículos oleosos ou aquosos, pastas e formulações implantáveis de liberação sustentada ou biodegradáveis. Tais formulações podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais, incluindo, mas não se limitando a, agentes de suspensão, estabilização ou dispersão. Em uma modalidade de uma formulação para administração parentérica, o ingrediente ativo é provido na forma seca (isto é, pó ou granular) para reconstituição com um carreador adequado (por exemplo, água estéril apirogênica) antes da administração parentérica da composição reconstituída.

[00359] As composições farmacêuticas podem ser preparadas, embaladas ou vendidas na forma de uma suspensão ou solução aquosa ou oleosa injetável estéril. Esta suspensão ou solução pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida e pode compreender, além do ingrediente ativo, ingredientes adicionais, tais como agentes dispersantes, agentes

137 / 190 umectantes ou agentes de suspensão. Tais formulações injetáveis estéreis podem ser preparadas usando um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, como água ou 1,3-butanodiol, por exemplo. Outros diluentes e solventes aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio e óleos fixos, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos. Outras formulações administráveis por via parentérica que são úteis incluem aquelas que compreendem o ingrediente ativo na forma microcristalina, em uma preparação lipossômica ou como um componente de sistemas poliméricos biodegradáveis. As composições para liberação sustentada ou implantação podem compreender materiais poliméricos ou hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis, como uma emulsão, uma resina de troca iônica, um polímero moderadamente solúvel ou um sal moderadamente solúvel.

[00360] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada ou vendida em uma formulação adequada para administração pulmonar por meio da cavidade bucal. Tal formulação pode compreender partículas secas que compreendem o ingrediente ativo e que têm um diâmetro na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 7 nanômetros e, em algumas modalidades, de cerca de 1 a cerca de 6 nanômetros. Tais composições estão convenientemente na forma de pós secos para administração usando um dispositivo compreendendo um reservatório de pó seco para o qual uma corrente de propulsor pode ser direcionada para dispersar o pó ou usando um solvente autopropulsor/recipiente dispensador de pó, como um dispositivo compreendendo o ingrediente ativo dissolvido ou suspenso em um propelente de baixo ponto de ebulição em um recipiente selado. Em algumas modalidades, tais pós compreendem partículas em que pelo menos 98% das partículas em peso têm um diâmetro maior que 0,5 nanômetros e pelo menos 95% das partículas em número têm um diâmetro menor que 7 nanômetros. Em algumas modalidades, pelo menos 95% das partículas em peso têm um

138 / 190 diâmetro maior que 1 nanômetro e pelo menos 90% das partículas em número têm um diâmetro menor que 6 nanômetros. Em algumas modalidades, as composições de pó seco incluem um diluente de pó fino sólido, como açúcar e são convenientemente providas em uma forma de dosagem unitária.

[00361] Propulsores de baixo ponto de ebulição geralmente incluem propulsores líquidos com um ponto de ebulição abaixo de 65°F à pressão atmosférica. Geralmente, o propulsor pode constituir de 50 a 99,9% (p/p) da composição, e o ingrediente ativo pode constituir de 0,1 a 20% (p/p) da composição. O propulsor pode adicionalmente compreender ingredientes adicionais, como um tensoativo aniônico sólido ou não iônico líquido ou um diluente sólido (em algumas modalidades tendo um tamanho de partícula da mesma ordem que as partículas que compreendem o ingrediente ativo).

[00362] As composições farmacêuticas da invenção formuladas para administração pulmonar também podem prover o ingrediente ativo na forma de gotículas de uma solução ou suspensão. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas ou vendidas como soluções ou suspensões aquosas ou alcoólicas diluídas, opcionalmente estéreis, compreendendo o ingrediente ativo, e podem ser convenientemente administradas usando qualquer dispositivo de nebulização ou atomização. Tais formulações podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais, incluindo, mas não se limitando a, um agente aromatizante, como sacarina de sódio, um óleo volátil, um agente tamponante, um agente tensoativo ou um conservante, como hidroxibenzoato de metila. Em algumas modalidades, as gotículas providas por esta via de administração têm um diâmetro médio na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 200 nanômetros.

[00363] As formulações também são úteis para entrega intranasal de uma composição farmacêutica da invenção.

[00364] Outra formulação adequada para administração intranasal é um pó grosso compreendendo o ingrediente ativo e tendo uma partícula média de

139 / 190 cerca de 0,2 a 500 micrômetros. Tal formulação é administrada da maneira em que o rapé é tomado, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo às narinas.

[00365] As formulações adequadas para administração nasal podem, por exemplo, compreender de cerca de tão pouco quanto 0,1% (p/p) e tanto quanto 100% (p/p) do ingrediente ativo, e podem adicionalmente compreender um ou mais ingredientes adicionais.

[00366] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada ou vendida em uma formulação adequada para administração bucal. Tais formulações podem, por exemplo, estar na forma de comprimidos ou pastilhas feitas usando métodos convencionais e podem, por exemplo, 0,1 a 20% (p/p) de ingrediente ativo, o equilíbrio compreendendo uma composição oralmente dissolvível ou degradável e, opcionalmente, um ou mais ingredientes adicionais. Alternativamente, as formulações adequadas para administração bucal podem compreender um pó ou uma solução ou suspensão em aerossol ou atomizada compreendendo o ingrediente ativo. Em algumas modalidades, tais formulações em pó, aerossol ou aerossol, quando dispersas, têm um tamanho médio de partícula ou gotícula na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 200 nanômetros e podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais.

[00367] Conforme usado neste documento, “ingredientes adicionais” incluem, mas não estão limitados a, um ou mais dos seguintes: excipientes; agentes tensoativos; agentes dispersantes; diluentes inertes; agentes de granulação e desintegração; agentes de ligação; agentes lubrificantes; agentes adoçantes; agentes aromatizantes; agentes corantes; conservantes; composições fisiologicamente degradáveis, como gelatina; carreadores e solventes aquosos; carreadores e solventes oleosos; agentes de suspensão; agentes dispersantes ou umidificantes; agentes emulsionantes, demulcentes; tampões; sais; agentes espessantes; agentes de enchimento; agentes

140 / 190 emulsionantes; antioxidantes; antibióticos; agentes antifúngicos; agentes estabilizadores; e materiais poliméricos ou hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis. Outros “ingredientes adicionais” que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas da invenção são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences (1985, Genaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA), que é aqui incorporado por referência. Células que produzem anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno das mesmas

[00368] Em algumas modalidades, a invenção é uma célula ou linha celular (como células hospedeiras) que produz pelo menos um dos anticorpos anti-C5, ou fragmentos de ligação ao antígeno, aqui descritos. Em uma modalidade, a célula ou linha celular é uma célula geneticamente modificada que produz pelo menos um dos anticorpos anti-C5, ou fragmentos de ligação ao antígeno, aqui descritos. Em uma modalidade, a célula ou linha celular é um hibridoma que produz pelo menos um dos anticorpos anti-C5, ou fragmentos de ligação ao antígeno, aqui descritos.

[00369] Células híbridas (hibridomas) são geralmente produzidas a partir de fusões em massa entre esplenócitos murinos, que são altamente enriquecidos em linfócitos B e “células parceiras de fusão” de mieloma (Alberts et al., Molecular Biology of the Cell (Garland Publishing, Inc. 1994); Harlow et al., Antibodies. A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, 1988). As células na fusão são subsequentemente distribuídas em pools que podem ser analisados quanto à produção de anticorpos com a especificidade desejada. Os pools com teste positivo podem ser subdivididos posteriormente até que sejam identificados clones de célula única que produzam anticorpos com a especificidade desejada. Os anticorpos produzidos por tais clones são referidos como anticorpos monoclonais.

[00370] Também são providos ácidos nucleicos que codificam

141 / 190 qualquer um dos anticorpos, ou fragmentos de anticorpos, aqui descritos, bem como vetores que compreendem os ácidos nucleicos. Assim, os anticorpos e fragmentos da invenção podem ser gerados expressando o ácido nucleico em uma célula ou uma linha celular, tal como as linhas celulares tipicamente usadas para a expressão de imunoglobulinas recombinantes ou humanizadas. Assim, os anticorpos e fragmentos da invenção também podem ser gerados clonando os ácidos nucleicos em um ou mais vetores de expressão e transformando o vetor em uma linha celular, como as linhas celulares tipicamente usadas para a expressão de imunoglobulinas recombinantes ou humanizadas.

[00371] Os genes que codificam as cadeias pesadas e leves de imunoglobulinas, ou fragmentos das mesmas, podem ser manipulados de acordo com métodos, incluindo, mas não se limitando a, a reação em cadeia da polimerase (PCR), conhecida na técnica (ver, por exemplo, Sambrook et al., Clonagem molecular: A Laboratory Manual, 2a ed., Cold Spring Harbor, N.Y., 1989; Berger & Kimmel, Methods in Enzymology, Vol. 152: Guide to Molecular Cloning Techniques, Academic Press, Inc., San Diego, Calif., 1987; Co et al., 1992, J. Immunol. 148:1149). Por exemplo, os genes que codificam cadeias pesadas e leves, ou fragmentos dos mesmos, podem ser clonados a partir de um DNA genômico de células secretoras de anticorpo, ou o cDNA é produzido por transcrição reversa do RNA da célula. A clonagem é realizada por técnicas convencionais, incluindo o uso de iniciadores de PCR que hibridizam com as sequências que flanqueiam ou se sobrepõem aos genes, ou segmentos de genes, a serem clonados.

[00372] Os ácidos nucleicos que codificam o anticorpo da invenção, ou a cadeia pesada ou cadeia leve ou seus fragmentos, podem ser obtidos e usados de acordo com técnicas de ácido nucleico recombinante para a produção da imunoglobulina específica, cadeia de imunoglobulina ou um fragmento ou variante desta, em uma variedade de células hospedeiras ou em

142 / 190 um sistema de tradução in vitro. Por exemplo, os ácidos nucleicos que codificam o anticorpo, ou fragmentos dos mesmos, podem ser colocados em vetores procarióticos ou eucarióticos adequados, por exemplo, vetores de expressão, e introduzidos em uma célula hospedeira adequada por um método apropriado, por exemplo, transformação, transfecção, eletroporação, infecção, de modo que o ácido nucleico esteja operacionalmente ligado a um ou mais elementos de controle de expressão, por exemplo, no vetor ou integrado no genoma da célula hospedeira.

[00373] Em algumas modalidades, as cadeias pesadas e leves, ou fragmentos das mesmas, podem ser montadas em dois vetores de expressão diferentes que podem ser usados para cotransfectar uma célula receptora. Em algumas modalidades, cada vetor pode conter dois ou mais genes selecionáveis, um para seleção em um sistema bacteriano e um para seleção em um sistema eucariótico. Estes vetores permitem a produção e amplificação dos genes em um sistema bacteriano e subsequente cotransfecção de células eucarióticas e seleção das células cotransfectadas. O procedimento de seleção pode ser usado para selecionar a expressão de ácidos nucleicos de anticorpos introduzidos em dois vetores de DNA diferentes em uma célula eucariótica.

[00374] Alternativamente, os ácidos nucleicos que codificam as cadeias pesadas e leves, ou fragmentos das mesmas, podem ser expressos a partir de um vetor. Embora as cadeias leve e pesada sejam codificadas por genes separados, elas podem ser unidas usando métodos recombinantes. Por exemplo, os dois polipeptídeos podem ser unidos por um ligante sintético que permite que eles sejam feitos como uma única cadeia de proteína na qual as regiões VL e VH emparelham para formar moléculas monovalentes (conhecidas como Fv de cadeia única (scFv); ver, por exemplo, Bird et al., 1988, Science 242: 423-426; e Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 85:5879-5883).

[00375] A invenção provê uma molécula de ácido nucleico isolada que

143 / 190 compreende uma sequência de ácido nucleico que codifica uma cadeia pesada e/ou uma cadeia leve, bem como seus fragmentos. Uma molécula de ácido nucleico que compreende sequências que codificam ambas as cadeias leve e pesada, ou fragmentos das mesmas, pode ser manipulada para conter uma sequência sinal sintética para secreção do anticorpo, ou fragmento, quando produzida em uma célula. Além disso, a molécula de ácido nucleico pode conter ligações de DNA específicas que permitem a inserção de outras sequências de anticorpos e mantêm o quadro de leitura de tradução de modo a não alterar os aminoácidos normalmente encontrados nas sequências de anticorpos.

[00376] De acordo com a presente invenção, as sequências de ácido nucleico que codificam o anticorpo podem ser inseridas em um vetor de expressão apropriado. Em várias modalidades, o vetor de expressão compreende os elementos necessários para a transcrição e tradução do ácido nucleico que codifica o anticorpo inserido, de modo a gerar moléculas de DNA recombinante que direcionam a expressão de sequências de anticorpo para a formação de um anticorpo, ou um fragmento do mesmo.

[00377] Os ácidos nucleicos que codificam o anticorpo, ou fragmentos dos mesmos, podem ser submetidos a várias técnicas de ácido nucleico recombinante conhecidas pelos versados na técnica, como mutagênese sítio dirigida.

[00378] Uma variedade de métodos pode ser usada para expressar ácidos nucleicos em uma célula. Os ácidos nucleicos podem ser clonados em vários tipos de vetores. No entanto, a presente invenção não deve ser interpretada como limitada a qualquer vetor particular. Em vez disso, a presente invenção deve ser interpretada para abranger uma grande variedade de vetores que estão prontamente disponíveis e/ou são conhecidos na técnica. Por exemplo, o ácido nucleico da invenção pode ser clonado em um vetor incluindo, mas não se limitando a um plasmídeo, um fagemídeo, um derivado

144 / 190 de fago, um vírus animal e um cosmídeo. Os vetores de interesse particular incluem vetores de expressão, vetores de replicação, vetores de geração de sondas e vetores de sequenciamento.

[00379] Em modalidades específicas, o vetor de expressão é selecionado a partir do grupo que consiste em um vetor viral, um vetor bacteriano e um vetor de células de mamífero. Existem numerosos sistemas de vetores de expressão que compreendem pelo menos uma parte ou todas as composições discutidas acima. Os sistemas baseados em vetores procariotas e/ou eucariotas podem ser empregados para uso com a presente invenção para produzir polinucleotídeos, ou seus polipeptídeos cognatos. Muitos desses sistemas estão disponíveis comercialmente e amplamente.

[00380] A tecnologia de vetor viral é bem conhecida na técnica e é descrita, por exemplo, em Sambrook et al. (2012), e em Ausubel et al. (1999), e em outros manuais de virologia e biologia molecular. Os vírus, que são úteis como vetores, incluem, mas não estão limitados a, retrovírus, adenovírus, vírus adenoassociados, vírus do herpes e lentivírus. Em algumas modalidades, um vetor de vírus de células-tronco murinas (MSCV) é usado para expressar um ácido nucleico desejado. Foi demonstrado que os vetores de MSCV expressam eficientemente os ácidos nucleicos desejados nas células. No entanto, a invenção não deve ser limitada apenas ao uso de um vetor de MSCV, em vez disso, qualquer método de expressão retroviral está incluído na invenção. Outros exemplos de vetores virais são aqueles baseados em Vírus da Leucemia Murina de Moloney (MoMuLV) e HIV. Em algumas modalidades, um vetor adequado contém uma origem de replicação funcional em pelo menos um organismo, uma sequência promotora, sítios de endonuclease de restrição convenientes e um ou mais marcadores selecionáveis. (Ver, por exemplo, WO 01/96584; WO 01/29058; e Pat. dos EUA No 6.326.193).

[00381] Elementos reguladores adicionais, por exemplo,

145 / 190 intensificadores, podem ser usados para modular a frequência de iniciação da transcrição. Um promotor pode ser um naturalmente associado a um gene ou sequência de ácido nucleico, como pode ser obtido pelo isolamento das sequências não codificantes 5’ localizadas a montante do segmento de codificação e/ou exon. Esse promotor pode ser referido como “endógeno”. Da mesma forma, um intensificador pode ser um naturalmente associado a uma sequência de ácido nucleico, localizada a jusante ou a montante dessa sequência. Alternativamente, certas vantagens serão obtidas posicionando o segmento de ácido nucleico codificador sob o controle de um promotor recombinante ou heterólogo, que se refere a um promotor que não está normalmente associado a uma sequência de ácido nucleico em seu ambiente natural. Um intensificador recombinante ou heterólogo também se refere a um intensificador normalmente não associado a uma sequência de ácido nucleico em seu ambiente natural. Esses promotores ou intensificadores podem incluir promotores ou intensificadores de outros genes e promotores ou intensificadores isolados de qualquer outra célula procariótica, viral ou eucariótica e promotores ou intensificadores que não “ocorrem naturalmente”, por exemplo, contendo diferentes elementos de diferentes regiões reguladoras da transcrição, e/ou mutações que alteram a expressão. Além de produzir sequências de ácido nucleico de promotores e intensificadores sinteticamente, as sequências podem ser produzidas usando clonagem recombinante e/ou tecnologia de amplificação de ácido nucleico, incluindo PCR, em conexão com as composições aqui descritas (Pat. dos EUA dos EUA Nº 4.683.202, Pat. dos EUA No 5.928.906). Além disso, estão contempladas as sequências de controle que direcionam a transcrição e/ou expressão de sequências em organelas não nucleares, como mitocôndrias, cloroplastos e semelhantes, também podem ser empregadas.

[00382] Naturalmente, será importante empregar um promotor e/ou intensificador que direcione efetivamente a expressão do segmento de DNA

146 / 190 no tipo de célula, organela e organismo escolhido para a expressão. Aqueles versados na técnica de biologia molecular geralmente sabem como usar promotores, intensificadores e combinações de tipos de células para a expressão de proteínas, por exemplo, ver Sambrook et al. (2012). Os promotores empregados podem ser constitutivos, específicos de tecido, induzíveis e/ou úteis sob as condições apropriadas para direcionar a expressão de alto nível do segmento de DNA introduzido, tal como é vantajoso na produção em grande escala de proteínas recombinantes e fragmentos das mesmas.

[00383] Um exemplo de um promotor é a sequência de promotor precoce imediato de citomegalovírus (CMV). Esta sequência promotora é uma sequência promotora constitutiva forte capaz de conduzir a níveis elevados de expressão de qualquer sequência polinucleotídica ligada operacionalmente a ela. No entanto, outras sequências promotoras constitutivas também podem ser utilizadas, incluindo, mas não se limitando ao promotor precoce do vírus símio 40 (SV40), vírus do tumor mamário de camundongo (MMTV), promotor de repetição terminal longa (LTR) do vírus da imunodeficiência humana (HIV), promotor do vírus de Moloney, o promotor do vírus da leucemia aviária, promotor precoce imediato do vírus Epstein-Barr, promotor do vírus do sarcoma de Rous, bem como promotores de genes humanos, tais como, mas não limitados a, o promotor da actina, o promotor da miosina, o promotor da hemoglobina e o promotor da creatina muscular. Além disso, a invenção não deve ser limitada ao uso de promotores constitutivos. Promotores induzíveis também são contemplados como parte da invenção. O uso de um promotor induzível na invenção fornece um interruptor (“switch”) molecular capaz de ligar a expressão da sequência polinucleotídica que está operacionalmente ligada quando tal expressão é desejada, ou desligar a expressão quando a expressão não é desejada. Exemplos de promotores induzíveis incluem, mas não estão limitados a um

147 / 190 promotor de metalotionina, um promotor de glicocorticoide, um promotor de progesterona e um promotor de tetraciclina. Além disso, a invenção inclui o uso de um promotor específico de tecido ou de um promotor específico de tipo de célula, que é um promotor que é ativo apenas em um tecido ou célula desejada. Os promotores específicos de tecido são bem conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, o promotor HER-2 e as sequências promotoras associadas ao PSA.

[00384] A fim de avaliar a expressão dos ácidos nucleicos, o vetor de expressão a ser introduzido em uma célula também pode conter um gene marcador selecionável ou um gene repórter ou ambos para facilitar a identificação e seleção de células de expressão da população de células que se pretende serem transfectadas ou infectadas através de vetores virais. Em outras modalidades, o marcador selecionável pode ser transportado em um ácido nucleico separado e usado em um procedimento de cotransfecção. Tanto os marcadores selecionáveis quanto os genes repórter podem ser flanqueados com sequências reguladoras apropriadas para permitir a expressão nas células hospedeiras. Marcadores selecionáveis úteis são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, genes de resistência a antibióticos, tais como neo e semelhantes.

[00385] Genes repórteres são usados para identificar células potencialmente transfectadas e para avaliar a funcionalidade de sequências reguladoras. Genes repórteres que codificam proteínas facilmente testáveis são bem conhecidos na técnica. Em geral, um gene repórter é um gene que não está presente ou é expresso pelo organismo ou tecido receptor e que codifica uma proteína cuja expressão é manifestada por alguma propriedade facilmente detectável, por exemplo, atividade enzimática. A expressão do gene repórter é testada em um momento adequado após o DNA ter sido introduzido nas células receptoras.

[00386] Genes repórter adequados podem incluir genes que codificam

148 / 190 luciferase, beta-galactosidase, cloranfenicol acetil transferase, fosfatase alcalina segregada ou o gene da proteína fluorescente verde (ver, por exemplo, Ui-Tei et al., 2000 FEBS Lett. 479:79-82). Os sistemas de expressão adequados são bem conhecidos e podem ser preparados usando técnicas bem conhecidas ou obtidos comercialmente. Em geral, o construto com a região flanqueadora 5’ mínima mostrando o nível mais alto de expressão do gene repórter é identificada como o promotor. Essas regiões promotoras podem ser ligadas a um gene repórter e utilizadas para avaliar os agentes quanto à capacidade de modular a transcrição dirigida pelo promotor.

[00387] Os métodos de introdução e expressão de ácidos nucleicos em uma célula são conhecidos na técnica. No contexto de um vetor de expressão, o vetor pode ser facilmente introduzido em uma célula hospedeira, por exemplo, célula de mamífero, bactéria, levedura ou inseto por qualquer método na técnica. Por exemplo, o vetor de expressão pode ser transferido para uma célula hospedeira por meios físicos, químicos ou biológicos.

[00388] Os métodos físicos para a introdução de um polinucleotídeo em uma célula hospedeira incluem precipitação de fosfato de cálcio, lipofecção, bombardeamento de partículas, microinjeção, eletroporação, laserporação e semelhantes. Os métodos para a produção de células compreendendo vetores e/ou ácidos nucleicos exógenos são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Sambrook et al. (2012) e Ausubel et al. (1999).

[00389] Os métodos biológicos para a introdução de um ácido nucleico de interesse em uma célula hospedeira incluem o uso de vetores de DNA e RNA. Os vetores virais e, especialmente, os vetores retrovirais, tornaram-se o método mais amplamente utilizado para inserir genes em mamíferos, por exemplo, células humanas. Outros vetores virais podem ser derivados de lentivírus, poxvírus, vírus herpes simplex I, adenovírus e vírus adenoassociados e semelhantes. Ver, por exemplo, Patente dos EUA N°s

5.350.674 e 5.585.362.

149 / 190

[00390] Os meios químicos para a introdução de um ácido nucleico em uma célula hospedeira incluem sistemas de dispersão coloidal, tais como complexos de macromoléculas, nanocápsulas, microesferas, grânulos e sistemas à base de lipídios, incluindo emulsões de óleo em água, micelas, micelas mistas e lipossomas. Um sistema coloidal preferido para uso como carreador de entrega in vitro e in vivo é um lipossoma (por exemplo, uma vesícula de membrana artificial). A preparação e o uso de tais sistemas são bem conhecidos na técnica.

[00391] Independentemente do método usado para introduzir ácidos nucleicos exógenos em uma célula hospedeira ou de outra forma expor uma célula ao ácido nucleico da presente invenção, a fim de confirmar a presença da sequência de DNA recombinante na célula hospedeira, uma variedade de ensaios pode ser realizada. Tais ensaios incluem, por exemplo, ensaios de “biologia molecular” bem conhecidos pelos versados na técnica, como Southern e Northern blotting, RT-PCR e PCR; ensaios “bioquímicos”, como a detecção da presença ou ausência de um determinado peptídeo, por exemplo, por meios imunológicos (ELISAs e Western blots) ou por ensaios aqui descritos para identificar os agentes que se enquadram no escopo da invenção. Animais não humanos que expressam C5 humano

[00392] A invenção também inclui um animal não humano geneticamente modificado que expressa C5 humano. Em algumas modalidades, o animal não humano geneticamente modificado que expressa C5 humano também expressa C5 de animal não humano. Em algumas modalidades, o animal não humano geneticamente modificado que expressa C5 humano não expressa C5 de animal não humano. Em uma modalidade, a invenção é um animal não humano geneticamente modificado que expressa C5 humano a partir dos elementos reguladores endógenos do animal não humano, mas não expressa C5 de animal não humano. Em algumas modalidades, o animal não humano é um mamífero. Em algumas

150 / 190 modalidades, o animal não humano é um roedor. Em algumas modalidades, o animal não humano é um rato ou camundongo. Em algumas modalidades, o camundongo é um camundongo imunodeficiente. Em algumas modalidades, o camundongo é um camundongo NOD/SCID. Em algumas modalidades, o camundongo é um camundongo FcRn/SCID.

[00393] Para criar um animal não humano geneticamente modificado, um ácido nucleico que codifica a proteína C5 humana pode ser incorporado em um vetor de expressão recombinante em uma forma adequada para a expressão da proteína C5 humana em uma célula hospedeira. O termo “em uma forma adequada para a expressão da proteína de fusão em uma célula hospedeira” pretende significar que o vetor de expressão recombinante inclui uma ou mais sequências reguladoras operativamente ligadas ao ácido nucleico que codifica a proteína C5 humana de uma maneira que permite integração no genoma de animal não humano para resultar na transcrição estável e permanente do ácido nucleico em mRNA e tradução do mRNA na proteína C5 humana. O termo “sequência reguladora” é reconhecido na técnica e destina-se a incluir promotores, intensificadores e outros elementos de controle de expressão (por exemplo, sinais de poliadenilação, elementos de transposon PiggyBac e Sleeping Beauty). Essas sequências reguladoras são conhecidas dos versados na técnica e são descritas em 1990, Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif e em Nakanishi H, Higuchi Y, Kawakami S, Yamashita F, Hashida M. Mol Ther. Abril de 2010;18(4):707-14. doi:

10.1038/mt.2009.302. Epub 26 de janeiro de 2010; Hudecek M, Ivics Z. Curr Opin Genet Dev. 22 de junho de 2018;52:100-108. doi:

10.1016/j.gde.2018.06.003. [Epub disponível antes da impressão] Revisão. Deve ser entendido que o projeto do vetor de expressão pode depender de fatores como a escolha da célula hospedeira e dos animais a serem transfectados e/ou a quantidade de proteína C5 humana a ser expressa.

151 / 190

[00394] Um animal não humano geneticamente modificado pode ser criado, por exemplo, pela introdução de um ácido nucleico que codifica a proteína C5 humana (tipicamente ligado a elementos reguladores apropriados, como um intensificador constitutivo ou específico de tecido) em oócitos, por exemplo, por microinjeção, e permitindo que o oócito se desenvolva em uma fêmea de camundongo fundador. Esses animais também podem ser gerados pela introdução de um ácido nucleico que codifica a proteína C5 humana (tipicamente ligada a elementos reguladores apropriados, como um intensificador constitutivo ou específico de tecido e/ou elementos de transposon PiggyBac e Sleeping Beauty) nos animais por meio de injeção hidrodinâmica via veia da cauda conforme descrito em Suda T, Liu D. Mol Ther. 2007 Dec;15(12):2063-9. Epub 2 de outubro de 2002. Review. Sequências intrônicas e sinais de poliadenilação também podem ser incluídos no transgene para aumentar a eficiência da expressão do transgene. Métodos para gerar animais geneticamente modificados, como camundongos, tornaram-se convencionais na técnica e são descritos, por exemplo, na Patente dos EUA Nos. 4.736.866 e 4.870.009 e 1986, Hogan et al., A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y., Cold Spring Harbor Laboratory. Um animal fundador geneticamente modificado pode ser usado para criar indivíduos adicionais portadores do transgene se o transgene for introduzido nos oócitos. Os animais geneticamente modificados portadores de um transgene que codifica a proteína C5 gerada por meio da injeção de oócitos da invenção podem adicionalmente ser cruzados com outros animais geneticamente modificados que transportam outros transgenes, ou a outros animais nocaute, por exemplo, um camundongo knockout que não expressa o gene C5 murino. Animais geneticamente modificados portadores de um transgene que codifica a proteína C5 gerada por injeção hidrodinâmica na veia da cauda podem ser facilmente produzidos usando outro gene knockout ou camundongos transgênicos, por exemplo, camundongos FcRn/SCID para

152 / 190 uso experimental. Será entendido que, além de animais geneticamente modificados, o sistema pode ser usado para gerar outros indivíduos humanos que expressam C5.

[00395] Em uma modalidade, um animal não humano geneticamente modificado que expressa C5 humano a partir dos elementos reguladores do animal não humano é gerado usando um sistema que substitui as sequências de exon de C5 do animal não humano (ou sequências de exon e íntron) por sequências de exon C5 humano (ou sequências de exon e íntron), mas deixa uma, mais ou todas as sequências reguladoras do animal não humano nativo (por exemplo, promotor, intensificadores, regiões flanqueadoras, íntrons, etc.) inalteradas. Embora qualquer sistema adequado possa ser usado, um sistema exemplificativo capaz de produzir um animal não humano geneticamente modificado desta forma é o sistema CRISPr/Cas9. O sistema “CRISPR/Cas” refere-se a uma classe difundida de sistemas bacterianos para defesa contra ácido nucleico estranho. Os sistemas CRISPR/Cas são encontrados em uma ampla variedade de organismos eubacterianos e de archaea. Os sistemas CRISPR/Cas incluem os subtipos dos tipos I, II e III. Os sistemas CRISPR/Cas de tipo selvagem II utilizam a nuclease mediada por RNA, Cas9 em complexo com RNA de guia e ativação para reconhecer e clivar ácido nucleico estranho. Homólogos de Cas9 são encontrados em uma ampla variedade de eubactérias, incluindo, mas não se limitando a bactérias dos seguintes grupos taxonômicos: Actinobacteria, Aquificae, Bacteroidetes- Chlorobi, Chlamydiae-Verrucomicrobia, Chlroflexi, Cyanobacteria, Firmicutes, Proteobacteria, Spirochaetes e Thermotogae. Uma proteína Cas9 exemplificativa é a proteína Cas9 de Streptococcus pyogenes. Proteínas Cas9 adicionais e seus homólogos são descritos em, por exemplo, Chylinksi, et al., RNA Biol. 1 de maio de 2013; 10(5): 726-737; Nat. Rev. Microbiol. Junho de 2011; 9(6): 467-477; Hou, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 24 de setembro de 2013;110(39): 15644-9; Sampson et al., Nature. 9 de maio de

153 / 190 2013;497(7448):254-7; e Jinek, et al., Science. 17 de agosto de 2012;337(6096):816-21

[00396] Em uma modalidade, o animal não humano geneticamente modificado da invenção expressa C5 humano a partir do promotor endógeno. Exemplos de promotores úteis na invenção incluem, mas não estão limitados a, promotor de camundongo nativo, promotor de DNA pol II, promotor de PGK, promotor de ubiquitina, promotor de albumina, promotor de globina, promotor de ovalbumina, promotor precoce de SV40, promotor do vírus do sarcoma de Rous (RSV), promotor de β-actina, LTR retroviral e LTR lentiviral. Os sistemas de expressão de promotores e intensificadores úteis na invenção também incluem sistemas de expressão induzíveis e/ou específicos de tecido.

[00397] Em algumas modalidades, o animal não humano geneticamente modificado da invenção que expressa C5 humano é usado para triagem, teste, ensaio ou avaliação de anticorpos anti-C5. Em algumas modalidades, o animal não humano geneticamente modificado da invenção que expressa C5 humano é usado para triagem, teste, ensaio ou avaliação das características, propriedades ou atividades de anticorpos anti-C5. Kits

[00398] A invenção também inclui um kit compreendendo um anticorpo anti-C5, ou combinações dos mesmos, da invenção e um material de instrução que descreve, por exemplo, a administração do anticorpo anti- C5, ou combinações dos mesmos, a um indivíduo como um uso de tratamento terapêutico ou sem tratamento conforme descrito em outro lugar neste documento. Em uma modalidade, este kit compreende adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável (opcionalmente estéril) adequado para dissolver ou suspender a composição terapêutica, compreendendo um anticorpo anti-C5, ou suas combinações, da invenção, por exemplo, antes de administrar o anticorpo em um individual. Opcionalmente, o kit compreende

154 / 190 um aplicador para administrar o anticorpo. Sequências 2G1 VH-11801 humanizada cagcatatgatcagtgtcctctccaaagtccttgaacatagactctaaccatggactggac c

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160 / 190

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QLLFLLLLWLPDTTGDIQLT cagtctccatccttcctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgcaggaca Q S P S F L S A S V G D R V T I T C R T CDR1(SEQ ID

161 / 190 NO:8) agtaagagcataagcaaatatttagcctggtatcagcaaaaaccagggaaagcccctaa g

GSGTEFTLTISSLQPEDFAT tattactgtcaacaacataatcattacccgtacacgtttggccaggggaccaagctggag Y Y C Q Q H N H Y P Y T F G Q G T K L E CDR3(SEQ ID NO:29) Atcaaa (SEQ ID NO:30) I K (SEQ ID NO:31) Variante 2G1 VH-11801 humanizada (T->H em CDR2) cagcatatgatcagtgtcctctccaaagtccttgaacatagactctaaccatggactggac c

MDWT tgggtctttctcttcctcctgtcagtaactgcaggtgtccactcccaggttcagctggtg

QSGAEVKKPGASVKVSCKAS ggatacacaatcacagactacaatttggactgggtgcgacaggcccctggacaagggc tt G Y T I T D Y N L D W V R Q A P G Q G L CDR1(SEQ ID NO:3) gagtggatgggagatattagtcctaactatggttatcatatctacaaccagaaattcaag E W M G D I S P N Y G Y H I Y N Q K F K CDR2(SEQ ID

162 / 190 NO:34) gacagagtcaccatgaccacagacacatccacgagcacagcctacatggagctgagg agc

DRVTMTTDTSTSTAYMELRS ctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgagaagggacattcgttactccggt L R S D D T A V Y Y C A R R D I R Y S G CDR3(SEQ ID NO:5) Aattcctacaaatggtacttcgatgtctggggccaagggacaatggtcaccgtctcttca (SEQ ID NO:35) N S Y K W Y F D V W G Q G T M V T V S S (SEQ ID NO:36) Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante IWW (mutação L->I em CDR1, mutação P->W em CDR2, mutação V- >W em CDR3) IWW-VH cagcatatgatcagtgtcctctccaaagtccttgaacatagactctaaccatggactggac c

MDWT tgggtctttctcttcctcctgtcagtaactgcaggtgtccactcccaggttcagctggtg

QSGAEVKKPGASVKVSCKAS ggatacacaatcacagactaccatatcgactgggtgcgacaggcccctggacaaggg ctt G Y T I T D Y H I D W V R Q A P G Q G L CDR1(SEQ ID NO:37) gagtggatgggagatattagttggaactatggttatactatctacaaccagaaattcaag E W M G D I S W N Y G Y T I Y N Q K F K CDR2(SEQ ID

163 / 190 NO:38) gacagagtcaccatgaccacagacacatccacgagcacagcctacatggagctgagg agc

DRVTMTTDTSTSTAYMELRS ctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgagaagggacattcgttactccggt L R S D D T A V Y Y C A R R D I R Y S G CDR3(SEQ ID NO:39) aattcctacaaatggtacttcgattggtggggccaagggacaatggtcaccgtctcttca( SEQ ID NO:40) N S Y K W Y F D W W G Q G T M V T V S S (SEQ ID NO:41) Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante IFW (mutação L->I em CDR1, mutação P->W em CDR2, mutação V->W em CDR3) IFW-VH cagcatatgatcagtgtcctctccaaagtccttgaacatagactctaaccatggactggac c

MDWT tgggtctttctcttcctcctgtcagtaactgcaggtgtccactcccaggttcagctggtg

QSGAEVKKPGASVKVSCKAS ggatacacaatcacagactaccatatcgactgggtgcgacaggcccctggacaaggg ctt G Y T I T D Y H I D W V R Q A P G Q G L CDR1(SEQ ID NO:42) gagtggatgggagatattagtttcaactatggttatactatctacaaccagaaattcaag E W M G D I S F N Y G Y T I Y N Q K F K CDR2(SEQ ID

164 / 190 NO:43) gacagagtcaccatgaccacagacacatccacgagcacagcctacatggagctgagg agc

DRVTMTTDTSTSTAYMELRS ctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgagaagggacattcgttactccggt L R S D D T A V Y Y C A R R D I R Y S G CDR3(SEQ ID NO:44) aattcctacaaatggtacttcgattggtggggccaagggacaatggtcaccgtctcttca( SEQ ID NO:45) N S Y K W Y F D W W G Q G T M V T V S S (SEQ ID NO:46) Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante FME (mutação L->F em CDR1, mutação P->M em CDR2, mutação V->E em CDR3) FME-VH cagcatatgatcagtgtcctctccaaagtccttgaacatagactctaaccatggactggac c

MDWT tgggtctttctcttcctcctgtcagtaactgcaggtgtccactcccaggttcagctggtg

QSGAEVKKPGASVKVSCKAS ggatacacaatcacagactaccatttcgactgggtgcgacaggcccctggacaagggc tt G Y T I T D Y H F D W V R Q A P G Q G L CDR1(SEQ ID NO:47) gagtggatgggagatattagtatgaactatggttatactatctacaaccagaaattcaag E W M G D I S M N Y G Y T I Y N Q K F K CDR2(SEQ ID

165 / 190 NO:48) gacagagtcaccatgaccacagacacatccacgagcacagcctacatggagctgagg agc

DRVTMTTDTSTSTAYMELRS ctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgagaagggacattcgttactccggt L R S D D T A V Y Y C A R R D I R Y S G CDR3(SEQ ID NO:49) aattcctacaaatggtacttcgatgagtggggccaagggacaatggtcaccgtctcttca (SEQ ID NO:50) N S Y K W Y F D E W G Q G T M V T V S S (SEQ ID NO:51) Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante FMW (mutação L->F em CDR1, mutação P->M em CDR2, mutação V-> W em CDR3) FMW-VH cagcatatgatcagtgtcctctccaaagtccttgaacatagactctaaccatggactggac c

MDWT tgggtctttctcttcctcctgtcagtaactgcaggtgtccactcccaggttcagctggtg

QSGAEVKKPGASVKVSCKAS ggatacacaatcacagactaccatttcgactgggtgcgacaggcccctggacaagggc tt G Y T I T D Y H F D W V R Q A P G Q G L CDR1(SEQ ID NO:52) gagtggatgggagatattagtatgaactatggttatactatctacaaccagaaattcaag E W M G D I S M N Y G Y T I Y N Q K F K CDR2(SEQ ID

166 / 190 NO:53) gacagagtcaccatgaccacagacacatccacgagcacagcctacatggagctgagg agc

DRVTMTTDTSTSTAYMELRS ctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgagaagggacattcgttactccggt L R S D D T A V Y Y C A R R D I R Y S G CDR3(SEQ ID NO:54) aattcctacaaatggtacttcgattggtggggccaagggacaatggtcaccgtctcttca( SEQ ID NO:55) N S Y K W Y F D W W G Q G T M V T V S S (SEQ ID NO:56) Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante FMEH (mutação L->F em CDR1, mutações P->M e T->H em CDR2, mutação V->E em CDR3) FMEH-VH cagcatatgatcagtgtcctctccaaagtccttgaacatagactctaaccatggactggac c

MDWT tgggtctttctcttcctcctgtcagtaactgcaggtgtccactcccaggttcagctggtg

QSGAEVKKPGASVKVSCKAS ggatacacaatcacagactaccatttcgactgggtgcgacaggcccctggacaagggc tt G Y T I T D Y H F D W V R Q A P G Q G L CDR1(SEQ ID NO:47) gagtggatgggagatattagtatgaactatggttatcatatctacaaccagaaattcaag E W M G D I S M N Y G Y H I Y N Q K F K CDR2(SEQ

167 / 190 ID NO:57) gacagagtcaccatgaccacagacacatccacgagcacagcctacatggagctgagg agc

DRVTMTTDTSTSTAYMELRS ctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgagaagggacattcgttactccggt L R S D D T A V Y Y C A R R D I R Y S G CDR3(SEQ ID NO:49) aattcctacaaatggtacttcgatgagtggggccaagggacaatggtcaccgtctcttca (SEQ ID NO:58) N S Y K W Y F D E W G Q G T M V T V S S (SEQ ID NO:59) Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante IWWH (mutação L->I em CDR1, mutações P->W e T->H em CDR2, mutação V->W em CDR3) IWWH-VH cagcatatgatcagtgtcctctccaaagtccttgaacatagactctaaccatggactggac c

MDWT tgggtctttctcttcctcctgtcagtaactgcaggtgtccactcccaggttcagctggtg

QSGAEVKKPGASVKVSCKAS ggatacacaatcacagactaccatatcgactgggtgcgacaggcccctggacaaggg ctt G Y T I T D Y H I D W V R Q A P G Q G L CDR1(SEQ ID NO:37) gagtggatgggagatattagttggaactatggttatcatatctacaaccagaaattcaag E W M G D I S W N Y G Y H I Y N Q K F K CDR2(SEQ

168 / 190 ID NO:62) gacagagtcaccatgaccacagacacatccacgagcacagcctacatggagctgagg agc

DRVTMTTDTSTSTAYMELRS ctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgagaagggacattcgttactccggt L R S D D T A V Y Y C A R R D I R Y S G CDR3(SEQ ID NO:39) aattcctacaaatggtacttcgattggtggggccaagggacaatggtcaccgtctcttca( SEQ ID NO:63) N S Y K W Y F D W W G Q G T M V T V S S (SEQ ID NO:64) Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante IFWH (mutação L->I em CDR1, mutações P->F e T->H em CDR2, mutação V->W em CDR3) IFWH-VH cagcatatgatcagtgtcctctccaaagtccttgaacatagactctaaccatggactggac c

MDWT tgggtctttctcttcctcctgtcagtaactgcaggtgtccactcccaggttcagctggtg

QSGAEVKKPGASVKVSCKAS ggatacacaatcacagactaccatatcgactgggtgcgacaggcccctggacaaggg ctt G Y T I T D Y H I D W V R Q A P G Q G L CDR1(SEQ ID NO:42) gagtggatgggagatattagtttcaactatggttatcatatctacaaccagaaattcaag E W M G D I S F N Y G Y H I Y N Q K F K CDR2(SEQ ID

169 / 190 NO:65) gacagagtcaccatgaccacagacacatccacgagcacagcctacatggagctgagg agc

DRVTMTTDTSTSTAYMELRS ctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgagaagggacattcgttactccggt L R S D D T A V Y Y C A R R D I R Y S G CDR3(SEQ ID NO:44) aattcctacaaatggtacttcgattggtggggccaagggacaatggtcaccgtctcttca( SEQ ID NO:66) N S Y K W Y F D W W G Q G T M V T V S S (SEQ ID NO:67) Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante FMWH (mutação L->F em CDR1, mutações P->M e T->H em CDR2, mutação V-> W em CDR3) FMWH-VH cagcatatgatcagtgtcctctccaaagtccttgaacatagactctaaccatggactggac c

MDWT tgggtctttctcttcctcctgtcagtaactgcaggtgtccactcccaggttcagctggtg

QSGAEVKKPGASVKVSCKAS ggatacacaatcacagactaccatttcgactgggtgcgacaggcccctggacaagggc tt G Y T I T D Y H F D W V R Q A P G Q G L CDR1(SEQ ID NO:52) gagtggatgggagatattagtatgaactatggttatcatatctacaaccagaaattcaag E W M G D I S M N Y G Y H I Y N Q K F K CDR2(SEQ

170 / 190 ID NO:68) gacagagtcaccatgaccacagacacatccacgagcacagcctacatggagctgagg agc

DRVTMTTDTSTSTAYMELRS ctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgcgagaagggacattcgttactccggt L R S D D T A V Y Y C A R R D I R Y S G CDR3(SEQ ID NO:54) aattcctacaaatggtacttcgattggtggggccaagggacaatggtcaccgtctcttca( SEQ ID NO:69) N S Y K W Y F D W W G Q G T M V T V S S (SEQ ID NO:70) Sequência de aminoácidos da região de cadeia pesada constante de IgG4 humana Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val

171 / 190

Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240

172 / 190

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys (SEQ ID NO:32) 325 Sequência de aminoácidos da região de cadeia pesada constante de IgG4 humana com mutação S108P (em relação à SEQ ID NO: 32) Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

173 / 190

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

174 / 190 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys (SEQ ID NO:33) 325 Sequências de mutação de domínio PLA de Fc de IgG4 humana gctagcaccaagggcccatcggtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccg ag

ASTKGPSVFPLAPCSRSTSE

175 / 190 agcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgt cg

STAALGCLVKDYFPEPVTVS tggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctc a

WNSGALTSGVHTFPAVLQSS ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaaga cc

GLYSLSSVVTVPSSSLGTKT tacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagt cc

YTCNVDHKPSNTKVDKRVES aaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagt c

KYGPPCPPCPAPEFLGGPSV ttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacg

FLFPPKPKDTLMISRTPEVT tgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtgg at

CVVVDVSQEDPEVQFNWYVD ggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcac gtac

GVEVHNAKTKPREEQFNSTY cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtaca ag

RVVSVLTVLHQDWLNGKEYK tgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaa a

CKVSNKGLPSSIEKTISKAK

176 / 190 gggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgac caag

GQPREPQVYTLPPSQEEMTK aaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtgg ag

NQVSLTCLVKGFYPSDIAVE tgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgga ctcc

WESNGQPENNYKTTPPVLDS gacggctccttcttcctctacagcaggctcaccgtggacaagagcaggtggcaggagg gg

DGSFFLYSRLTVDKSRWQEG aatgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacgcccactacacacagaagagc

NVFSCSVLHEALHAHYTQKS Ctctccctgtctctgggtaaatga (SEQ ID NO:60) L S L S L G K - (SEQ ID NO:61)

EXEMPLOS EXPERIMENTAIS

[00399] A invenção é descrita agora com referência aos seguintes exemplos. Estes Exemplos são providos apenas com o propósito de ilustração e a invenção não deve de forma alguma ser interpretada como sendo limitada a estes Exemplos, mas sim deve ser interpretada para abranger qualquer e todas as variações que se tornam evidentes como resultado do ensino provido aqui.

[00400] Sem descrição adicional, acredita-se que um versado na técnica pode, usando a descrição anterior e os seguintes exemplos ilustrativos, fazer e utilizar os compostos da presente invenção e praticar os métodos reivindicados. Os seguintes exemplos de trabalho, portanto, não devem ser interpretados como limitando de forma alguma o restante da descrição. Exemplo 1

177 / 190

[00401] Variantes de 2G1 humanizados (VH-11801 (SEQ ID NO: 2) e VL-1901 (SEQ ID NO: 7)) foram geradas (ver Figura 1), com o objetivo de desenvolver variantes com ligação melhorada a C5 em pH 7,4 e ligação reduzida a C5 em pH 5,8.

[00402] A abordagem aqui descrita é baseada no entendimento de que a afinidade de um mAb e a eficácia de bloqueio medida in vitro não se correlacionam necessariamente com sua meia-vida in vivo, PK ou PD. Isto é, pelo menos em parte, porque para um antígeno solúvel que está presente em alta concentração no sangue, como C5, forma um complexo imune (isto é, mAb ligado ao antígeno) que é direcionado para remoção do corpo. Portanto, geralmente, altas concentrações de anticorpos no sangue são necessárias para bloquear a atividade de tais antígenos solúveis in vivo.

[00403] A abordagem aqui descrita é baseada no entendimento de que a eficácia in vivo de um anticorpo terapêutico pode ser melhorada aumentando a reciclagem do anticorpo ou meia-vida (e, portanto, PK) e pela degradação intracelular do antígeno acelerada gerando mAbs que possuem propriedades de ligação “dependente do pH”. A propriedade desejável a este respeito é que o mAb terapêutico se ligaria bem ao antígeno (por exemplo, C5) em pH próximo ao neutro (~ pH 7,4), que é o pH do sangue. Desta forma, ele bloqueia efetivamente a atividade do antígeno (por exemplo, C5). O complexo imunológico é então absorvido pelas células, de onde se move para o endossomo para degradação proteolítica. O pH do endossomo inicial é ácido (~ pH 6,0). Portanto, quando um mAb terapêutico tem ligação fraca ao seu antígeno em pH ácido, o mAb se dissocia do complexo imunológico e pode ser absorvido pelo receptor Fc neonatal (FcRn) e retornado ao plasma. Desta forma, apenas o antígeno (por exemplo, C5) é degradado através da via proteolítica do endossomo, enquanto a reciclagem do mAb através de FcRn contribui para sua persistência estendida no plasma.

[00404] Devido à sua propensão de protonação em pH ácido (H+),

178 / 190 mAbs contendo resíduos de hisitdina em suas CDRs podem ter enfraquecido a afinidade de ligação após a protonação em pH ácido. A abordagem aqui descrita fez uso de “varredura de histidina” de todos os resíduos de CDR (ou seja, substituição de cada resíduo de CDR por histidina). Em seguida, o instrumento Octet (Pall ForteBio) foi usado para medir a dissociação de mAb e C5 em pH 7,4 e pH 5,8 para identificar as variantes de substituição de histidina que tinham dissociação relativamente mais rápida em pH 5,8 e dissociação relativamente mais lenta em pH 7,4.

[00405] O mAb 2G1 humanizado parental (VH-11801 (SEQ ID NO: 2) e VL-1901 (SEQ ID NO: 7)), pareceu ter melhor afinidade por C5 em pH 5,8 (ver Figura 7). Variantes de substituição única com uma substituição de histidina em cada resíduo em cada um dos seis CDRs de mAb (VH-11801 (SEQ ID NO: 2) e VL-1609 (SEQ ID NO: 7)) foram geradas e avaliadas quanto à sua propriedade de ligação dependente de pH. Para cada variante, um plasmídeo VH e VL foi construído e então transfectado transitoriamente em células HEK. O mAb no sobrenadante da cultura celular foi testado quanto à ligação em pH 5,8 e pH 7,4.

[00406] Destas variantes de substituição única, três (mAb L3-1, L1-2 e H1-4) exibiram alguma melhora na ligação dependente do pH. As sequências de L3-1 são mostradas na Figura 2 (SEQ ID NOs: 1-5, 8, 9 e 11-13). As sequências de L1-2 são mostradas na Figura 3 (SEQ ID NOs: 1-5, 9, 10 e 14- 16). As sequências de H1-4 são mostradas na Figura 4 (SEQ ID NOs: 4, 5, 6- 10, e 17-19).

[00407] Além de gerar as variantes de substituição única, as cadeias leves e as cadeias pesadas de substituição única foram combinadas para gerar variantes de substituição dupla. Destas variantes de substituição dupla, duas (mAb H1-8/L1-9 e H2-6/L3-5) exibiram alguma melhora na ligação dependente do pH. As sequências de H1-8/L1-9 são mostradas na Figura 5 (SEQ ID NOs: 4, 5, 9, 10, e 20-25). As sequências de H2-6/L3-5 são

179 / 190 mostradas na Figura 6 (SEQ ID NOs: 3, 5, 8, 9, e 26-31).

[00408] Os traços de Octet de ligação e dissociação de C5 do mAb 2G1 humanizado parental com VH-11801 SEQ ID NO: 2 e VL-1901 SEQ ID NO: 7, e os vários mutantes de histidina simples e duplos são mostrados na Figura 7 até a Figura 12. Suas atividades relativas no bloqueio da função C5 são comparadas com o mAb 2G1 humanizado parental (VH-11801/VL-1901) e são mostradas na Figura 13 e Figura 14, usando um ensaio de lise de glóbulos vermelhos de ovelha. Exceto o mAb L3-1 que mostrou atividade igual ou melhorada em relação ao mAb 2G1 humanizado parental, todos os outros mutantes mostraram atividade reduzida. No caso das duas variantes de substituição dupla, sua atividade é muito reduzida com H1-8/L1-9 essencialmente perdendo toda a atividade de bloqueio de C5. Isso não é surpreendente porque, embora tenhamos observado alguma dissociação mais rápida desejável em pH 5,8 para mAb H1-8/L1-9 e H2-6/L3-5, sua dissociação em pH 7,4 também é dramaticamente acelerada (o que explica a perda de atividade).

[00409] Mesmo que as variantes substituídas com histidina acima se tornem menos ativas in vitro, sua meia-vida in vivo pode ser melhorada e, portanto, suas propriedades PK/PD podem ser melhoradas em relação ao mAb original devido à degradação reduzida devido à ligação dependente do pH.

[00410] Para testar PK/PD in vivo, um camundongo C5 humanizado foi desenvolvido fazendo camundongos NOD/SCID expressar permanentemente C5 humano por meio de injeção hidrodinâmica através da veia da cauda de um cDNA de C5 humano contendo os elementos do transposon Sleeping Beauty. Camundongos NOD são naturalmente deficientes em C5, então C5 de camundongo endógeno não interfere com o ensaio de farmacodinâmica (PD). O fundo genético da SCID garante que o C5 humano expresso transgenicamente não provocará uma resposta imune contra o C5 humano. O camundongo C5 humanizado foi desenvolvido por injeção

180 / 190 hidrodinâmica de plasmídeo C5 humano contendo os elementos da sequência do transposon Sleeping Beauty para integração genômica estável. Os dados representativos da expressão de C5 humano de alto nível em camundongos NOD/SCID são mostrados na Figura 16. Normalmente, concentrações plasmáticas de C5 variando de 50 a 120 µg/mL foram observadas. Isto é comparável à concentração de C5 no plasma humano que é cerca de 80 µg/mL.

[00411] As cinco variantes de substituição de histidina (isto é, mAb L3-1, L1-2, H1-4, H1-8/L1-9 e H2-6 / L3-5) foram avaliadas quanto à PK/PD. As duas variantes de dupla substituição (isto é, mAb H1-8/L1-9 e H2-6/L3-5) exibiram a maior persistência. Das três variantes de substituição única, mAb H1-4 e L1-2 exibiram melhor persistência do que mAb L3-1 (Figura 17). Assim, embora L3-1 tenha a melhor afinidade em pH 7,4 e atividade de bloqueio in vitro para C5 humano, ele tem a meia-vida mais curta. Curiosamente, exceto mAb H1-8/L1-9 que não mostrou atividade de bloqueio in vivo, todas as outras variantes melhoraram o perfil de PD em relação ao mAb 2G1 humanizado parental (VH-11801, VL-1901) (ver Figura 18 e Figura 19).

[00412] Dado que o mAb H1-8/L1-9 de variante exibiu o melhor diferencial de ligação ao pH (ou seja, a dissociação do antígeno ocorre muito mais rápido em pH 5,8 do que em pH 7,4 (ver Figura 12)), mas perdeu muito de sua atividade de bloqueio (pois dissociação do antígeno em pH 7,4 também aumentou), a mutagênese parcimoniosa foi realizada para substituir aleatoriamente cada resíduo nas 6 CDRs de H1-8/L1-9 (enquanto conservava as substituições de histidina de H1-8 e L1-9). Três “hot spots” foram identificados em VH que melhorou significativamente a ligação de pH 7,4 em ensaios de placa ELISA de construtos de ScFV. Estes resíduos eram leucina na posição no 9 (isto é, L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO: 20, prolina na posição no 4 (isto é, P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO:

181 / 190 4, e valina na posição no 16 (isto é, V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO: 5. As substituições que exibiram a maior ligação melhorada foram L9 → W9 (ou seja, L9W), L9 → I9 (ou seja, L9I), L9 → V9 (ou seja, L9V), L9 → Y9 (ou seja, L9Y), L9 → F9 (ou seja, L9F), P4 → F4 (ou seja, P4F), P4 → L4 (ou seja, P4L), P4 → M4 (ou seja, P4M), P4 → W4 (ou seja, P4W), P4 → I4 (ou seja, P4I), V16 → F16 (ou seja, V16F), V16 → E16 (ou seja, V16E) e V16 → W16 (ou seja, V16W) (consulte a Figura 20).

[00413] Essas 13 substituições (ou seja, L9 → W9 (ou seja, L9W), L9 → I9 (ou seja, L9I), L9 → V9 (ou seja, L9V), L9 → Y9 (ou seja, L9Y), L9 → F9 (ou seja, L9F) , P4 → F4 (ou seja, P4F), P4 → L4 (ou seja, P4L), P4 → M4 (ou seja, P4M), P4 → W4 (ou seja, P4W), P4 → I4 (ou seja, P4I), V16 → F16 ( ou seja, V16F), V16 → E16 (ou seja, V16E) e V16 → W16 (ou seja, V16W)) foram gerados e avaliados quanto à sua propriedade de ligação dependente do pH como IgG. Para cada variante, um plasmídeo VH e VL foi construído e então transfectado transitoriamente em células Expi-CHO. O mAb no sobrenadante da cultura celular foi testado quanto à ligação em pH 5,8 e pH 7,4. A Figura 21 e a Figura 22 resumem as propriedades de ligação de C5 dessas variantes. A Figura 21 mostra a razão de ligação de C5 em relação aos sinais de ligação de mAb e a Figura 22 mostra a % de redução do sinal de ligação do valor de pico em pH 7,4 e pH 5,8 após a mudança da fase de associação para a fase de dissociação. Para qualquer mutante dado, uma razão elevada na Figura 21 é preferida; e uma % inferior de dissociação a pH 7,4 (barras hachuradas) e uma % superior de dissociação a pH 5,8 (barras quadriculadas) na Figura 22 são preferidas.

[00414] A partir desta tela das 13 variantes de substituição de histidina única de mAb H1-8/L1-9, sete variantes foram selecionadas para gerar as 18 combinações de variantes de substituição listadas na Figura 23 (isto é, L9I/P4M, L9I/P4W, L9I/P4F, L9F/P4M, L9F/P4W, L9F/P4F, L9I/P4M/V16W, L9I/P4W/V16W, L9I/P4F/V16W, L9F/P4M/V16W,

182 / 190 L9F/P4W/V16W, L9F/P4F/V16W, L9I/P4M/V16E, L9I/P4W/V16E, L9I/P4F/V16E, L9F/P4M/V16E, L9F/P4W/V16E e L9F/P4F/V16E). Estas 18 variantes de substituição de combinação foram geradas e avaliadas quanto à sua propriedade de ligação dependente do pH. Para cada variante, um plasmídeo VH e VL foi construído e então transfectado transitoriamente em células Expi-CHO. O mAb no sobrenadante da cultura celular foi testado quanto à ligação em pH 5,8 e pH 7,4.

[00415] A Figura 24 e a Figura 25 resumem as propriedades de ligação C5 destas 18 combinações de variantes de substituição. A Figura 24 mostra a razão de ligação de C5 em relação aos sinais de ligação de mAb e a Figura 25 mostra a % de redução do sinal de ligação do valor de pico em pH 7,4 e pH 5,8, respectivamente, após a mudança da fase de associação para a fase de dissociação. A Figura 25 mostra a % de redução do sinal de ligação do valor de pico em pH 7,4 e pH 5,8 após a mudança da fase de associação para a fase de dissociação. Para qualquer mutante dado, uma razão elevada na Figura 24 é preferida; e uma % inferior de dissociação a pH 7,4 (barras hachuradas) e uma % superior de dissociação a pH 5,8 (barras quadriculadas) na Figura 25 são preferidas. Exemplo 2

[00416] A análise adicional e a mineração de dados do projeto de maturação de afinidade foram realizadas e identificaram a mutação T para His na posição 9 de CDR2 como outra mutação aleatória promissora para reparar a ligação em pH 7,4 de V1-8/L1-9 (Figura 26 a Figura 28). A mudança sistêmica de cada resíduo nas CDRs de VH e VL para Histidina também foi conduzida e cada mutante foi testado quanto à ligação de C5 humano em pH 7,4 e pH 5,8. O objetivo era encontrar mutantes que mostram diferenciais de ligação dependentes do pH máximos, mas retêm a atividade de bloqueio de C5. Como tal, uma série de mutantes, incluindo um duplo mutante VH1- 8/VL1-9, que portava uma mutação His em CDR1 de aminoácido de VH 8 e

183 / 190 em CDR1 de aminoácido de VL 9, foram distinguidos e testados (Figura 5, Figura 30 e Figura 31). O mutante duplo (referido como “H1-8/L1-9”; Figura 5) mostrou o diferencial de ligação mais dependente do pH, mas perdeu a maior parte de sua atividade. Portanto, um processo de maturação de afinidade foi usado para identificar uma série de mutantes aleatórios nas CDRs de H1-8/L1-9 que aumentaram a ligação de pH 7,4 (a ligação de pH 7,4 está correlacionada com a atividade de bloqueio de C5), embora ainda retendo ligação diferencial em pH 7,4 vs pH 5,8.

[00417] Além disso, uma série de mutantes duplos e triplos ao H1- 8/L1-9 foram gerados pela combinação dos mutantes únicos de melhor classificação. Os perfis de ligação a pH 7,4 e pH 5,8 destes mutantes duplos e triplos foram testados por sobrenadante de cultura de células de transfecção transitória e distinguidos. Com base no diferencial de ligação máximo em pH 7,4 vs pH 5,8 e melhor ligação em pH 7,4, IWW, IFW, FME e FMW foram selecionados como os 4 principais clones mutantes triplos de V1-8/L1-9. IWW, IFW, FME e FMW foram expressos e as proteínas foram purificadas para confirmar as propriedades de ligação dependentes do pH. A atividade de inibição de C5 no ensaio hemolítico também foi testada (Figura 29, Figura 30, Figura 32 até a Figura 34).

[00418] Os mutantes triplos descritos acima foram adicionalmente combinados com a nova mutação de His (CDR2 de VH, posição 9, mutação de T para H) para produzir 4 mutantes quádruplos (IWWH, IFWH, FMEH e FMWH; por exemplo, Figura 31). Esses novos mutantes foram testados quanto às suas propriedades de ligação dependentes do pH e atividades de inibição de C5. Deles, o mutante quádruplo FMEH foi identificado como um mutante melhorado em relação à sua molécula parental mutante triplo FME (Figura 35 a Figura 37). Além dos camundongos C5 humanizados em camundongos NOD/SCID, descritos no Exemplo 1 e gerados por injeção hidrodinâmica para testar PK/PD in vivo de alguns dos mutantes manipulados

184 / 190 de mAbs anti-C5, camundongos C5 humanizados em fundo de camundongos transgênicos SCID/FcRn (knockout FcRn de camundongo e transgênico de FcRn humano) também foram gerados. A última cepa permitiu o teste do efeito combinado de mutantes de mAb anti-C5 dependentes de pH com outro domínio Fc manipulado de construto de anticorpo IgG4 (três mutações no domínio Fc) (Figura 38 e Figura 39).

[00419] Usando camundongos C5 humanizados em fundo transgênico SCID/FcRn, PK/PD dos mutantes triplos H1-8/L1-9 IFW, FMW e FMEH também foi testado no formato IgG4 com três mutações de resíduo no domínio Fc (PLA). Os dados mostraram atividade PK/PD significativamente melhorada em relação ao mAb anti-C5 humanizado original 11801 (a partir do qual H1-8/L1-9 foi derivado) (Figura 40 até a Figura 42). Exemplo 3

[00420] Os experimentos in vivo foram realizados para comparar os níveis de PK, PD e C5 do mAb progenitor 11801 e o mAb H1-8/L1-9 FMEH- PLA manipulado. Os experimentos foram realizados para avaliar o nível de hIgG4 total no plasma de camundongos FcRn/SCID que foram geneticamente modificados para expressar C5 humano após a injeção dos camundongos com mAb11801 e mAb H1-8/L1-9 FMEH-PLA (Figura 44). Além disso, foi realizado um ensaio para avaliar a farmacodinâmica de mAb11801 e mAb H1-8/L1-9 FMEH-PLA em camundongos FcRn/SCID que foram geneticamente modificados para expressar C5 humano, usando o ensaio de glóbulos vermelhos de galinha mediada por complemento de via clássica. Além disso, o ensaio foi realizado para examinar o nível de C5 total no plasma de camundongos FcRn/SCID que foram geneticamente modificados para expressar C5 humano após a injeção dos camundongos com mAb11801 e mAb H1-8/L1-9 FMEH-PLA (Figura 45).

[00421] Os materiais e métodos usados nestes exemplos são agora descritos.

185 / 190 ELISA sanduíche para detecção de C5 humano em camundongos

[00422] ELISA sanduíche para detecção de C5 humano em camundongos NOD/SCID ou FcRn/SCID que expressam C5 humano após injeção hidrodinâmica de plasmídeo de cDNA de C5 humano: Placas de 96 poços foram revestidas com um anticorpo C5 anti-humano (Quidel, A217) a uma concentração final de 2 μg/mL em tampão de bicarbonato a 37°C por 1 hora. Após lavagens com PBS contendo 0,05% de Tween-20, as placas foram incubadas com amostras diluídas de plasma em solução de bloqueio à temperatura ambiente por 1 hora. Após a lavagem, as placas foram incubadas com C5 mAb 9G6 anti-humano biotinilado em solução de bloqueio em TA por 1 hora, lavadas novamente e incubadas com avidina ou estreptavidina conjugada com peroxidase de rábano (BD pharmigen) em solução de bloqueio em TA por 1 hora. Após a lavagem final, as placas foram desenvolvidas com substrato de HRP por 3 min. A reação foi interrompida com H2SO4 2N e a placa foi lida a 450 nm em um leitor de microplacas. ELISA sanduíche para detecção de IgG4 humano em camundongos ELISA sanduíche para detecção de IgG4 humano

[00423] ELISA sanduíche para detecção de IgG4 humana em camundongos tratados com mAb C5 IgG4 anti-humano: Placas de 96 poços foram revestidas com um anticorpo cadeia leve pappa anti-humano (Anticorpo, AS75-P) a uma concentração final de 2 μg/mL em tampão de bicarbonato a 37°C por 1 hora. Após três lavagens com PBS contendo 0,05% de Tween-20, as placas foram incubadas com amostras diluídas de plasma em solução de bloqueio à temperatura ambiente por 1 hora. Após a lavagem, as placas foram incubadas com anti-IgG4 HRP humano (diluição 1: 2000, Invitrogen, A10654) em solução de bloqueio à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a lavagem, as placas foram desenvolvidas com substrato de HRP por 3 min. A reação foi interrompida com H2SO4 2N e a placa foi lida a 450 nm em um leitor de microplacas.

186 / 190 Teste de lise de glóbulos vermelhos de ovelha

[00424] Glóbulos vermelhos de ovelha (1 x 107 células por amostra de ensaio preparada em PBS, Complement Technology Inc) foram incubados a 37°C por 20 min com 50% de soro humano normal (NHS, da Complement Technology Inc) em tampão veronal de gelatina (GVB2+, Sigma; volume total do ensaio: 100 µL). Antes da adição aos glóbulos vermelhos de ovelha, o NHS foi pré-incubado com mAbs anti-C5 durante 1 hora a 4°C. A reação de lise foi interrompida pela adição de EDTA 40 mM gelado em PBS. As misturas de incubação foram centrifugadas durante 5 min a 1500 rpm e o sobrenadante foi coletado e medido para OD405 nm. Amostras sem NHS ou com EDTA adicionado foram usadas como controles negativos de lise, e uma amostra de glóbulos vermelhos de ovelha lisada completamente com água destilada foi usada como controle positivo (100% de lise) contra a qual % de lise em outras amostras foi normalizada. Ensaio de lise de glóbulos vermelhos de frango

[00425] Glóbulos vermelhos de frango (Rockland Immunochemicals Inc # R401-0050) foram sensibilizados com anticorpo anti-RBC de galinha (Rockland Immunochemicals Inc # 103-4139) (150ug/mL) por 30 min e lavados duas vezes com tampão GVB. Plasma de lepirudina de camundongo humanizado C5 pré-tratado com mAb BB5.1 para bloquear a atividade de C5 murino e amostras de soro humano empobrecidas de C5 (Quidel # A501) foram diluídas para 10% em tampão GVB (ou seja, 5 mL a 50 mL de volume de ensaio final) e misturadas com 5 mL de células cRBC sensibilizadas com anticorpo ul (5*10E8/mL) em volume final de 50 mL e incubadas a 37°C por 30 min. A reação foi interrompida com 100 mL de EDTA 10 mM frio em PBS. As células foram centrifugadas a 1500 rpm durante 5 min a 4°C. O sobrenadante coletado foi medido em OD em 405. Construção de plasmídeo transposon C5 humano

[00426] cDNA de C5 de pCMV Sport6 subclonado no vetor pCAGGS

187 / 190 no sítio EcoRI. No sítio 5’ do intensificador na sequência de reconhecimento do transposon SB IR/DR (L) do sítio Hinc II, e no sítio 3’ após a sequência de reconhecimento SB IR/DR (R) do sítio rBG Stu I ter sido clonada pelo método de clonagem por infusão. Para injeção hidrodinâmica em camundongos NOD/ CD ou FcRn/SCID (B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Prkdcscid Tg(FCGRT)32Dcr/DcrJ), 2 μg de plasmídeo pCMV-T7-SB100 e 25 μg de hC5 em pCAGGS com sítios de transposon foram injetados por veia da cauda. A eficiência da transfecção foi verificada após o dia 1 por hC5 ELISA. A integração estável e a expressão permanente de C5 humano foram novamente verificadas por hC5 ELISA 2 semanas após a injeção. Varredura de histidina

[00427] Varredura de histidina de mAb 2G1 humanizado (VH-11801 e VL-1901):células HEK em placas de 24 poços e transfectadas com 1 μg de plasmídeo de VH e 2 μg de plasmídeo de VL usando 8 μL de reagente de transfecção de DNA X-TremeGene HP (Roche # 6366546001) Supt foi coletado 2 dias após a transfecção e usado para o ensaio Octet. A dissociação dependente do pH de 11801 mutantes de histidina foi analisada por interferometria Biolayer em um instrumento Octet Red E (ForteBio Inc.). Biossensores de IgG anti-humana (ForteBio # 18-5060). O anticorpo foi capturado em sensores mergulhando-os em 200 μL de sobrenadante de transfecção por 600 segundos. Posteriormente, esses biossensores foram incubados com hC5 por 600 segundos, separados por dissociados em pH 7,4 e pH 5,8. Mutagênese parcimoniosa

[00428] Para identificar a mutação de substituição de aminoácido pontual que melhora a ligação de C5 a pH 7,4, todas as 6 regiões determinantes de complementariedade (CDRs) do mAb H1-8/L1-9 foram individualmente mutadas para outros 19 aminoácidos por um método de mutagênese sítio dirigida. Os oligonucleotídeos codificados com mutação

188 / 190 projetada para cada posição são usados para introduzir mutações na posição de CDR alvo por QuikChange® (Agilent) ou Q5® Site-Directed Mutagenesis (NEB). Para rastrear a variante de ligação melhorada, 88 clones de cada reação transfectada foram escolhidos e scFv segregado do meio de células de E. coli é testado num ELISA de captura. No ELISA de captura, a quantidade titulada de anticorpo anti-Fd é usada para revestir os poços para capturar scFv do sobrenadante da bactéria. Seguiu-se a incubação com antígeno biotinilado. O sinal de ligação é detectado usando anticorpo anti-Lc conjugado com HRP seguido de incubação com substrato de tetra-metil-benzidina (TMB). A reação é resfriada bruscamente com H2SO4 0,2 M, e as placas foram lidas a 450 nm. Os clones exibindo um sinal de densidade óptica (OD) de 450 nm maior do que o clone parental foram selecionados. O ScFv do sobrenadante regenerado são testados novamente por ELISA (como acima) em duplicata para confirmar os resultados positivos. Os clones de ligação melhorada são adicionalmente confirmados em um ELISA de ligação direta, onde o antígeno é revestido nos poços de ELISA, e a quantidade calculada de scFv determinada por um ELISA quantitativo de scFv é usada. Os clones que exibiram repetidamente uma maior ligação de scFv parental foram sequenciados. Medição de ligação/dissociação dependente de pH

[00429] Ligação dependente de pH de mutantes H1-8L1-9 maturados por afinidade: 2-3x10E6/mL ExpiCHO foram semeados em placas de 24 poços e transfectadas com 2 μg de plasmídeo de VH e 4 μg de plasmídeo de VL usando 8 μL de reagente de transfecção de DNA X-TremeGene HP (Roche # 6366546001). Supt foi coletado 2 dias após a transfecção e usado para o ensaio Octet. A dissociação dependente do pH de mutantes de histidina foi analisada por interferometria Biolayer em um instrumento Octet Red E (ForteBio Inc.). Biossensores de estreptavidina (ForteBio# 18-5019) foram revestidos com 3 μg/mL anti-IgG 4 fab de biotina capture-select (Thermo

189 / 190 fisher # 7102902100) por 250-300 segundos e resfriados bruscamente com Biocitina 2 mM por 600 segundos. Esses biossensores foram incubados com 10 μg/mL de hC5 (Complement tech# A320) por 600 seg para saturar a ligação não específica de hC5 aos biossensores. O anticorpo foi capturado em sensores mergulhando-os em 200 μL de sobrenadante de transfecção por 600 segundos. Posteriormente, esses biossensores foram incubados com hC5 por 600 segundos, seguido por Dissociado em pH 7,4 e pH 5,8. Transfecção em grande escala

[00430] Protocolo de transfecção de ExpiCHO em larga escala: Para a produção em grande escala de mAbs para estudo in vivo, o sistema de transfecção ExpiCHO (Gibco # A29133) foi usado de acordo com as instruções do fabricante usando o protocolo de titulação máxima. Para 200 mL de meio Expi CHO 150 μg VH e 300 μg VL usado para transfecção. Experimentos de farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) in vivo

[00431] Camundongos NOD/SCID ou FcRn/SCID que expressam C5 humano por injeção hidrodinâmica na veia da cauda de cDNA de C5 humano foram rastreados e aqueles que tinham expressão de C5 humano em 75-100 g/ml no sangue foram usados em estudos PK/PD. Os camundongos foram injetados com mAbs (formato de IgG4 humano) por via intravenosa a 40 mg/kg e amostras de sangue anticoagulado com lepirudina foram coletadas por via retro-orbital antes da injeção de mAb e vários momentos de avaliação após a injeção. Os níveis plasmáticos de IgG e C5 humanos nas amostras coletadas foram determinados por ELISA e a farmacodinâmica dos mAbs injetados foi avaliada pelo teste de lise de glóbulos vermelhos de galinha.

[00432] As descrições de cada patente, pedido de patente e publicação aqui citadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[00433] Embora esta invenção tenha sido descrita com referência a modalidades específicas, é evidente que outras modalidades e variações desta invenção podem ser concebidas por outros especialistas na técnica sem se

190 / 190 afastarem do verdadeiro espírito e escopo da invenção.

As reivindicações anexas devem ser interpretadas para incluir todas essas modalidades e variações equivalentes.

Claims

1 / 13 REIVINDICAÇÕES

1. Anticorpo dependente de pH que se liga especificamente a C5 humano, caracterizado pelo fato de que o anticorpo dependente de pH compreende pelo menos uma CDR selecionado a partir do grupo que consiste em: uma VH-CDR1 compreendendo uma variante de SEQ ID NO: 3 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 3; uma VH-CDR2 compreendendo uma variante da SEQ ID NO: 4 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 4, uma VH-CDR3 compreendendo uma variante de SEQ ID NO: 5 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 5; uma VL-CDR1 compreendendo uma variante da SEQ ID NO: 8 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 8; uma VL-CDR2 compreendendo uma variante da SEQ ID NO: 9 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 9; e uma VL-CDR3 compreendendo uma variante da SEQ ID NO: 10 tendo pelo menos uma substituição em relação à SEQ ID NO: 10.

2. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a ligação do anticorpo é dependente do pH, em que o anticorpo se liga mais fortemente a C5 em um pH neutro do que em um pH ácido.

3. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH-CDR2: SEQ ID NO:57; VH-CDR3: SEQ ID NO:49; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

4. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:59 ou uma variante da mesma.

5. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,

2 / 13 caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:59 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:25 ou uma variante ou variantes das mesmas.

6. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL- CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 11, ou uma variante ou variantes da mesma.

7. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:2 ou uma variante da mesma.

8. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:13 ou uma variante da mesma.

9. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:2 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:13 ou uma variante ou variantes das mesmas.

10. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL- CDR1: SEQ ID NO:14; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

11. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada

3 / 13 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:2 ou uma variante da mesma.

12. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:16 ou uma variante da mesma.

13. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:2 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:16 ou uma variante ou variantes das mesmas.

14. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:17; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL- CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

15. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:19 ou uma variante da mesma.

16. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:7 ou uma variante da mesma.

17. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:19 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:7 ou uma variante ou variantes das mesmas.

4 / 13

18. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:20; VH-CDR2: SEQ ID NO:4; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL- CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

19. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:22 ou uma variante da mesma.

20. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:25 ou uma variante da mesma.

21. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:22 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:25 ou uma variante ou variantes das mesmas.

22. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:26; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL- CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 29, ou uma variante ou variantes da mesma.

23. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:28 ou uma variante da mesma.

24. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia leve

5 / 13 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:31 ou uma variante da mesma.

25. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:28 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:31 ou uma variante ou variantes das mesmas.

26. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:3; VH-CDR2: SEQ ID NO:34; VH-CDR3: SEQ ID NO:5; VL- CDR1: SEQ ID NO:8; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

27. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:36 ou uma variante da mesma.

28. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:36 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:7 ou uma variante ou variantes das mesmas.

29. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:37; VH-CDR2: SEQ ID NO:38; VH-CDR3: SEQ ID NO:39; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

30. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:41 ou uma

6 / 13 variante da mesma.

31. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:41 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:25 ou uma variante ou variantes das mesmas.

32. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:42; VH-CDR2: SEQ ID NO:43; VH-CDR3: SEQ ID NO:44; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

33. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:46 ou uma variante da mesma.

34. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:46 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:25 ou uma variante ou variantes das mesmas.

35. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:47; VH-CDR2: SEQ ID NO:48; VH-CDR3: SEQ ID NO:49; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

36. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:51 ou uma variante da mesma.

7 / 13

37. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:51 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:25 ou uma variante ou variantes das mesmas.

38. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:52; VH-CDR2: SEQ ID NO:53; VH-CDR3: SEQ ID NO:54; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

39. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:56 ou uma variante da mesma.

40. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:56 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:25 ou uma variante ou variantes das mesmas.

41. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:37; VH-CDR2: SEQ ID NO:62; VH-CDR3: SEQ ID NO:39; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

42. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:64 ou uma variante da mesma.

43. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,

8 / 13 caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:64 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:25 ou uma variante ou variantes das mesmas.

44. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:42; VH-CDR2: SEQ ID NO:65; VH-CDR3: SEQ ID NO:44; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

45. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:67 ou uma variante da mesma.

46. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:67 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:25 ou uma variante ou variantes das mesmas.

47. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende as CDRs: VH-CDR1: SEQ ID NO:52; VH-CDR2: SEQ ID NO:68; VH-CDR3: SEQ ID NO:54; VL-CDR1: SEQ ID NO:23; VL-CDR2: SEQ ID NO:9; e VL-CDR3: SEQ ID NO: 10, ou uma variante ou variantes da mesma.

48. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:70 ou uma variante da mesma.

49. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada

9 / 13 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:70 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:25 ou uma variante ou variantes das mesmas.

50. Anticorpo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 7, 11, 15, 19, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma substituição em prolina 4 (P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO:4.

51. Anticorpo de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a substituição na prolina 4 (P4) é uma substituição selecionada a partir do grupo que consiste em P4→F4 (P4F), P4→L4 (P4L), P4→M4 (P4M), P4→W4 (P4W), e P4→I4 (P4I).

52. Anticorpo de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma substituição na prolina 4 (P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO:4, e uma substituição na treonina 9 em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO:4.

53. Anticorpo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a substituição na prolina 4 (P4) é uma substituição selecionada a partir do grupo que consiste em P4→F4 (P4F), P4→L4 (P4L), P4→M4 (P4M), P4→W4 (P4W), e P4→I4 (P4I); e a substituição em treonina 9 (T9) é uma substituição selecionada a partir do grupo que consiste em T9→H9 (T9H), T9→F9 (T9F), T9→L9 (T9L), T9→M9 (T9M), T9→W9 (T9W), e T9→I9 (T9I).

54. Anticorpo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 7, 11, 15, 19, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma substituição na valina 16 (V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO:5.

55. Anticorpo de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que a substituição na valina 16 (V16) é uma substituição selecionada a partir do grupo que consiste em V16→F16 (V16F), V16→E16

10 / 13 (V16E) e V16→W16 (V16W).

56. Anticorpo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15, 19, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma substituição na leucina 9 (L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO:20.

57. Anticorpo de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a substituição na leucina 9 (L9) é uma substituição selecionada a partir do grupo que consiste em L9→W9 (L9W), L9→I9 (L9I), L9→V9 (L9V), L9→Y9 (L9Y), e L9→F9 (L9F).

58. Anticorpo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 7, 11, 15, 19, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma substituição de duas ou mais substituições selecionadas a partir do grupo que consiste em prolina 4 (P4) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO:4, treonina 9 (T9) em VH CDR2, em relação à SEQ ID NO:4, valina 16 (V16) em VH CDR3, em relação à SEQ ID NO:5 , e leucina 9 (L9) em VH CDR1, em relação à SEQ ID NO:20.

59. Anticorpo de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende duas ou mais substituições selecionadas a partir do grupo que consiste em L9I/P4M, L9I/P4W, L9I/P4F, L9F/P4M, L9F/P4W, L9F/P4F, L9I/P4M/V16W, L9I/P4W/V16W, L9I/P4F/V16W, L9F/P4M/V16W, L9F/P4W/V16W, L9F/P4F/V16W, L9I/P4M/V16E, L9I/P4W/V16E, L9I/P4F/V16E, L9F/P4M/V16E, L9F/P4W/V16E, L9F/P4F/V16E, , L9I/P4M/T9H/V16W, L9I/P4W/T9H/V16W, L9I/P4F/T9H/V16W, L9F/P4M/T9H/V16W, L9F/P4W/T9H/V16W, L9F/P4F/T9H/V16W, L9I/P4M/T9H/V16E, L9I/P4W/T9H/V16E, L9I/P4F/T9H/V16E, L9F/P4M/T9H/V16E, L9F/P4W/T9H/V16E, e L9F/P4F/T9H/V16E.

60. Anticorpo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende um fragmento Fc.

11 / 13

61. Anticorpo de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende um fragmento Fc de IgG4 humana compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32.

62. Anticorpo de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende um fragmento Fc de IgG4 humana tendo uma mutação S108P em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33.

63. Anticorpo de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende um fragmento Fc de IgG4 humana tendo uma mutação S108P, uma mutação M308L e uma mutação N314A em relação à SEQ ID NO: 32, compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61.

64. Método para tratar uma doença ou distúrbio mediado pela via do complemento em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo o anticorpo anti-C5 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 63.

65. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é pelo menos selecionada a partir do grupo que consiste em: degeneração macular (MD), degeneração macular relacionada à idade (AMD), lesão por isquemia-reperfusão, artrite, artrite reumatoide, lúpus, colite ulcerativa, acidente vascular cerebral, síndrome inflamatória sistêmica pós-operatória, asma, asma alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), miastenia gravis, neuromielite óptica, (NMO), esclerose múltipla, função tardia do enxerto, rejeição mediada por anticorpos, síndrome hemolítica urêmica atípica (aHUS), oclusão da veia central da retina (CRVO), oclusão da artéria central da retina (CRAO), epidermólise bolhosa, sepse, transplante de órgãos, inflamação (incluindo, mas não limitada à, inflamação associada à cirurgia de circulação extracorpórea e diálise renal),

12 / 13 glomerulopatia C3, nefropatia membranosa, nefropatia de IgA, glomerulonefrite (incluindo, mas não limitado à, glomerulonefrite mediada por anticorpo anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA), nefrite lúpica e combinações das mesmas), vasculite mediada por ANCA, HUS induzida por toxina Shiga e aborto induzido por anticorpo antifosfolipídio ou qualquer combinação dos mesmos.

66. Método para reduzir a atividade de um sistema complemento de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de um anticorpo ao indivíduo através de uma via de administração selecionada a partir do grupo que consiste em administração entérica, administração parenteral e uma combinação das mesmas, e em que o anticorpo é o anticorpo como definido em qualquer uma das reinvindicações 1 a 63.

67. Método de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é um fragmento de anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em um Fab, Fab’, F(ab)2, F(ab’)2, scFv e combinações dos mesmos.

68. Célula, caracterizada pelo fato de que compreende o anticorpo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 63.

69. Célula de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo fato de que a célula produz o anticorpo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 63.

70. Célula de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo fato de que a célula é um hibridoma.

71. Animal não humano geneticamente modificado, caracterizado pelo fato de que expressa C5 humano.

72. Animal não humano geneticamente modificado de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que o animal não humano é um roedor.

13 / 13

73. Animal não humano geneticamente modificado de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o animal não humano é um camundongo.

74. Animal não humano geneticamente modificado de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o animal não humano é um camundongo NOD/SCID.

75. Animal não humano geneticamente modificado de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o animal não humano é um camundongo FcRn/SCID.

2G1 VH-11801 humanizada

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 212/258 2G1 VL-1901 humanizada 1/45

Sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e marcadas em cinza mAb parental (2G1 humanizado compreendendo VH-11801 e VL-1901)

Figura 1

2G1 VH-11801 humanizada

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 213/258 Variante de 2G1 VL-1901 humanizada 2/45

Sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e marcadas em cinza mAb L3-1 manipulado (2G1 humanizado compreendendo VH-11801 e VL-1901 com mutação Q -> H em CDR3) Figura 2

2G1 VH-11801 humanizada

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 214/258 Variante de 2G1 VL-1901 humanizada 3/45

Sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e marcadas em cinza mAb L1-2 manipulado (2G1 humanizado compreendendo VH-11801 e VL-1901 com mutação T -> H em CDR1) Figura 3

Variante de 2G1 VH-11801 humanizada

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 215/258 2G1 VL-1901 humanizada 4/45

Sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e marcadas em cinza mAb H1-4 manipulado (2G1 humanizado compreendendo VH-11801 com mutação I para H em CDR1 e VL-1901)

Figura 4

Variante de 2G1 VH-11801 humanizada

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 216/258 5/45

Variante de 2G1 VL-1901 humanizada

Sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e marcadas em cinza mAb H1-8/L1-9 manipulado (2G1 humanizado compreendendo VH-11801 com mutação N -> H em CDR1 e VL-1901 com mutação Y -> H em CDR1) Figura 5

Variante de 2G1 VH-11801 humanizada

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 217/258 Variante de 2G1 VL-1901 humanizada 6/45

Sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e marcadas em cinza mAb H2-6/L3-5 manipulado (2G1 humanizado compreendendo VH-11801 com mutação Y -> H em CDR2 e VL-1901 com mutação E -> H em CDR3)

Etapa selecionada : Associação (Localização de sensor, Localização de poço)

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 218/258 7/45

Tempo (s)

Associação de antígeno em pH 7,0 Dissociação de antígeno mAb 11801 parental (VH-11801 e VL-1901)

Figura 7

Etapa selecionada: Associação (Localização de sensor, Localização de poço)

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 219/258 8/45

Tempo (s) Associação de antígeno em pH 7,0 Dissociação de antígeno

Figura 8

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 220/258 9/45

Tempo (s) Associação de antígeno em pH 7,0 Dissociação de antígeno

Figura 9

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 221/258 10/45

Tempo (s)

Associação de antígeno em pH 7,0 Dissociação de antígeno

Figura 10

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 222/258 11/45

Tempo (s)

Associação de antígeno em pH 7,0 Dissociação de antígeno Figura 11

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 223/258 12/45

Tempo (s) Associação de antígeno em pH 7,0 Dissociação de antígeno

Figura 12

Lise de Glóbulos vermelhos de ovelha em NHS 50%

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 224/258 13/45

Concentração de anticorpo

Figura 13

Lise de Glóbulos vermelhos de ovelha em NHS 50%

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 225/258 14/45

Concentração de anticorpo

Figura 14

Lise de Glóbulos vermelhos de ovelha em NHS 50%

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 226/258 15/45

Concentração de anticorpo

Figura 15

Quantificação de C5 humano em amostras pré-plasma (antes da injeção de anticorpo)

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 227/258 16/45

Camundongo NOD/Scid/HuC5-Transposon

Figura 16

Detecção de IgG4 humana em amostras de plasma de camundongos NOD/Scid/HuC5 após injeção de Anticorpo anti-HuC5 (40 mg/kg, IV)

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 228/258 17/45

IgG4 humana Figura 17

Figura 18

Lise de glóbulos vermelhos (%)

Figura 19

Lise (% de Pre)

Ligação melhorada por mutagênese parcimoniosa de 11801 CDRs Cadeia Nome OD450 Frequência Pesada Confirmar /88 clones

OD450 Confirmar

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 231/258 L9 em CDR1

P4 em CDR2 20/45

V16 em CDR3

Figura 20

Análise por Octet de transfecção transitória de mutante único: execução 1

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 232/258 Razão de ligação de C5 / ligação de mAb 21/45

Análise por Octet de transfecção transitória de mutante único: execução 2

Razão de ligação de C5 / mAb carregado Figura 21

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 233/258 % de diminuição do valor de pico 22/45

% de diminuição do valor de pico Figura 22

Figura 23

Análise por Octet de transfecção transitória de mutante de combinação

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 235/258 24/45

Razão de ligação de C5 / mAb Figura 24

Análise por Octet de transfecção transitória de mutante de combinação

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 236/258 25/45

% de diminuição do valor de pico Figura 25

Revestimento: WBP3730 Bloqueio, Adicionar W3730 Adicionar anti-c-myc-HRP Ler .hPro1, 1 ug/ml TA por 1h scFv , TA por 1h de cabra, TA por 1h OD450

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 237/258 1os hits Ligação com W330.hPro1 26/45

Figura 26

Maturação por afinidade Elisa KD de competição Reves- Adicionar scFv (diluído 3,16 vezes com tampão) scFv após timento: Adicionar x-humana Ig G-Fc HRP de cabra, Bloqueio, e diálise TA, 1h graus TA , 1h W3730 HIgG (0,2 ug/ml), 4 graus C, ON

1os hits, ligação com 1os hits, ligação com em e em e em e

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 238/258 27/45

Bloqueio & tampão de diluição: 1xPBS com 2% em pH7,4 e pH6,0, respectivamente

Não convergido

Figura 27

Maturação por afinidade Ligação com W3730.hPro1 em pH 6,0 e pH 7,4_Classificação na parte superior OD 450 Frequ- Nome Topo Confirmar ência

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 239/258 28/45

Destaque em cinza: hits originalmente selecionados.

Destaque em amarelo: hits recém-selecionados Figura 28

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 240/258 Sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e marcadas em cinza Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante IWW 29/45

Sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e marcadas em cinza Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante IFW

Figura 29

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 241/258 Sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e marcadas em cinza Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante FME 30/45

Sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e marcadas em cinza Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante FMW Figura 30

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 242/258 31/45

Sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão em negrito e marcadas em cinza Sequência de cadeia pesada de mAb H1-8/L1-9 variante FMEH

Figura 31

Etapa selecionada: Associação (Localização de sensor, Localização de poço) Etapa selecionada: Associação (Localização de sensor, Localização de poço)

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 243/258 Tempo (s) Etapa selecionada: Associação (Localização de sensor, Localização de poço) Tempo (s) 32/45

Tempo (s) Etapa selecionada: Associação (Localização de sensor, Localização de poço) Etapa selecionada: Associação (Localização de sensor, Localização de poço)

Tempo (s) Tempo (s) Figura 32

Figura 33

% de ligação C5 dessociada

Lise de Glóbulos vermelhos de ovelha em NHS 10%

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 245/258 34/45

Concentração de anticorpo

Figura 34

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 246/258 Tempo (s) Etapa selecionada: Associação (Localização de sensor, Localização de poço) Etapa selecionada: Associação (Localização de sensor, Localização de poço) 35/45

Tempo (s) Tempo (s) Etapa selecionada: Associação (Localização de sensor, Localização de poço) Etapa selecionada: Associação (Localização de sensor, Localização de poço)

Tempo (s) Tempo (s) Figura 35

Figura 36

% de dissociação de ligação do valor de pico

Lise de Glóbulos vermelhos de ovelha em NHS 10%

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 248/258 37/45

Concentração de anticorpo

Figura 37

Mutante IgG4 humana-Fc-PLA

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 249/258 38/45

Mutações de domínio FC de IgG4 humana

Figura 38

Camundongo FcRn/SCID humanizado de C5

Figura 39

C5 plasmático

Detecção de C5 total em amostras de plasma de camundongos Scid/FcRn/HuC5 após injeção de Anticorpo anti-HuC5 (40 mg/kg, IV)

Primeiro ensaio

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 251/258 40/45

C5 humano Pré

Figura 40

Detecção de IgG4 total em amostras de plasma de camundongos Scid/FcRn/HuC5 após injeção de Anticorpo anti-HuC5 (40 mg/kg, IV)

Primeiro ensaio

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 252/258 41/45

IgG4 humana Figura 41

Glóbulos vermelhos de Soro empobrecido de Plasma de frango sensibilizados C5 humano 10% camundongo 10%

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 253/258 42/45

Lise de glóbulos vermelhos de frango (%) Figura 42

Figura 43

IgG4 humana

Glóbulos vermelhos de Soro empobrecido de C5 humano 10% Plasma de camundongo frango sensibilizados 10%

Petição 870210038075, de 27/04/2021, pág. 255/258 44/45

Lise de glóbulos vermelhos de frango (%) Figura 44

Figura 45

C5 humano