JP2021536237A - 改変された制御性t細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
制御性T細胞(Tregs)は、細胞変性免疫応答を制御し、免疫寛容の維持に必須である、抑制機能を有する免疫細胞である。Tregの抑制性は、たとえば、炎症性障害や自己免疫疾患、移植などにおける免疫介在性の器官損傷を改善および/または防止するためなど、治療目的に利用できる。Treg免疫療法では、通常、Tregを単離し、培養し、増殖させ、その後、患者へ注入する。このプロセスの一部として、Tregの生存率や機能を改善するために、および/または特定の抗原に対する反応性をTregに付与するために、サイトカイン、薬品、他の細胞や抗体と共にTregを培養してもよい。これら目的は、たとえばキメラ抗原受容体(CAR)を介して、所定の抗原を標的とするようにTregを遺伝子改変することにより、達成できる。
本願の発明者らは、所定の抗原へのTregの結合の際に産生IL−2シグナルを提供することができる、改変された(engineered)制御性T細胞(Treg)を開発した。このように、本発明の改変されたTregは、内因性IL−2の投与を必要とせず、産生IL−2シグナルを抗原特異的な方法で提供することにより、養子移入されたTreg(adoptively transferred Treg)の高IL−2依存性に関連する問題に対処する。
改変された制御性T細胞(Treg)
本明細書における「改変された細胞」は、細胞によって自然にコードされたわけではないポリヌクレオチドを含むか、または発現するように修飾された(modified)細胞を意味する。細胞を改変する方法は、当該技術分野で周知であり、たとえば、細胞の遺伝子組み換え(genetic modification)があり、それは、たとえば、レトロウイルス形質導入またはレンチウイルス形質導入などの形質導入、リポフェクション法、ポリエチレングリコール法、リン酸カルシウム法およびエレクトロポレーション法などの遺伝子導入(DNAまたはRNAの一過性形質転換など)によるものであるが、これらに限定されるわけではない。核酸配列を細胞に導入するために、いずれかの適切な方法が使用されればよい。本発明によれば、核酸を導入するために両親媒性細胞浸透性ペプチドなどの非ウイルス性技術を使用してもよい。
本発明のTregと共存培養された抗原特異的なTconv細胞の増殖は、本発明のTregの非存在下で培養された同じTconv細胞の増殖と比較して、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、95%または99%少なくてもよい。
エフェクターサイトカインは、IL−2、IL−17、TNFα、GM−CSF、IFN−γ、IL−4、IL−5、IL−9、IL−10、およびIL−13から選択されてもよい。
好適には、エフェクターサイトカインは、IL−2、IL−17、TNFα、GM−CSF、およびIFN−γから選択されてもよい。
Tregは、CD4+CD25+CD127- T細胞であってもよい。
Tregは、CD4+CD25+FOXP3+CD127-/lowT細胞であってもよい。
Tregは、天然Treg(natural Treg)または胸腺由来Treg(thymus-derived Treg)であってもよいし、適応性Treg(adaptive Treg)または末梢誘導Treg(peripherally-derived Treg)であってもよいし、またはインビトロ誘導Treg(in vitro-induced Treg)であってもよい(Abbas, A.K., et al., 2013. Nature immunology, 14(4), p.307-308)。
本明細書における「キメラ抗原受容体」または「CAR」または「CARs」は、抗原特異性を細胞(たとえばTreg)に付与できる改変された受容体のことである。CARはまた、人工T細胞受容体、キメラT−細胞受容体、またはキメラ免疫受容体として知られている。好ましくは、本発明のCARは、細胞外抗原特異的標的領域と、膜貫通ドメインと、場合によっては1個以上の共刺激ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン(エンドドメインとも称される)とを含む。
当該CARは、STAT5関連モチーフと、JAK1および/またはJAK2結合モチーフとを含むエンドドメインを含む。
配列番号2−IL7RA(NP_002176.2のアミノ酸番号(AA)265〜459)
KKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ
配列番号7−IL7RA 2Y切断型
KKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ
配列番号3−IL9R(NP_002177.2のAA292〜521)
KLSPRVKRIFYQNVPSPAMFFQPLYSVHNGNFQTWMGAHGAGVLLSQDCAGTPQGALEPCVQEATALLTCGPARPWKSVALEEEQEGPGTRLPGNLSSEDVLPAGCTEWRVQTLAYLPQEDWAPTSLTRPAPPDSEGSRSSSSSSSSNNNNYCALGCYGGWHLSALPGNTQSSGPIPALACGLSCDHQGLETQQGVAWVLAGHCQRPGLHEDLQGMLLPSVLSKARSWTF
配列番号4−IL4RA(NPJD00409.1のAA257〜825)
KIKKEWWDQIPNPARSRLVAIIIQDAQGSQWEKRSRGQEPAKCPHWKNCLTKLLPCFLEHNMKRDEDPHKAAKEMPFQGSGKSAWCPVEISKTVLWPESISVVRCVELFEAPVECEEEEEVEEEKGSFCASPESSRDDFQEGREGIVARLTESLFLDLLGEENGGFCQQDMGESCLLPPSGSTSAHMPWDEFPSAGPKEAPPWGKEQPLHLEPSPPASPTQSPDNLTCTETPLVIAGNPAYRSFSNSLSQSPCPRELGPDPLLARHLEEVEPEMPCVPQLSEPTTVPQPEPETWEQILRRNVLQHGAAAAPVSAPTSGYQEFVHAVEQGGTQASAVVGLGPPGEAGYKAFSSLLASSAVSPEKCGFGASSGEEGYKPFQDLIPGCPGDPAPVPVPLFTFGLDREPPRSPQSSHLPSSSPEHLGLEPGEKVEDMPKPPLPQEQATDPLVDSLGSGIVYSALTCHLCGHLKQCHGQEDGGQTPVMASPCCGCCCGDRSSPPTTPLRAPDPSPGGVPLEASLCPASLAPSGISEKSKSSSSFHPAPGNAQSSSQTPKIVNFVSVGPTYMRVS
配列番号5−IL3RB(NP_000386.1のAA461〜897)
RFCGIYGYRLRRKWEEKIPNPSKSHLFQNGSAELWPPGSMSAFTSGSPPHQGPWGSRFPELEGVFPVGFGDSEVSPLTIEDPKHVCDPPSGPDTTPAASDLPTEQPPSPQPGPPAASHTPEKQASSFDFNGPYLGPPHSRSLPDILGQPEPPQEGGSQKSPPPGSLEYLCLPAGGQVQLVPLAQAMGPGQAVEVERRPSQGAAGSPSLESGGGPAPPALGPRVGGQDQKDSPVAIPMSSGDTEDPGVASGYVSSADLVFTPNSGASSVSLVPSLGLPSDQTPSLCPGLASGPPGAPGPVKSGFEGYVELPPIEGRSPRSPRNNPVPPEAKSPVLNPGERPADVSPTSPQPEGLLVLQQVGDYCFLPGLGPGPLSLRSKPSSPGPGPEIKNLDQAFQVKKPPGQAVPQVPVIQLFKALKQQDYLSLPPWEVNKPGEVC
配列番号6−IL17RB(NP_061195.2のAA314〜502)
RHERIKKTSFSTTTLLPPIKVLVVYPSEICFHHTICYFTEFLQNHCRSEVILEKWQKKKIAEMGPVQWLATQKKAADKVVFLLSNDVNSVCDGTCGKSEGSPSENSQDLFPLAFNLFCSDLRSQIHLHKYVVVYFREIDTKDDYNALSVCPKYHLMKDATAFCAELLHVKQQVSAGKRSQACHDGCCSL、を含む。
前記STAT5関連モチーフは、アミノ酸モチーフYXXF/L(配列番号8)(Xは任意のアミノ酸)を含んでいてもよい。
KVLKCNTPDPSKFFSQLSSEHGGDVQKWLSSPFPSSSFSPGGLAPEISPLEVLERDK(配列番号13)
NPWFQRAKMPRALDFSGHTHPVATFQPSRPESVNDLFLCPQKELT(配列番号14)
GYICLRNSLPKVLNFHNFLAWPFPNLPPLEAMDMVEVIYINR(配列番号15)
PLKEKSIILPKSLISVVRSATLETKPESKYVSLITSYQPFSL(配列番号16)
RRRKKLPSVLLFKKPSPFIFISQRPSPETQDTIHPLDEEAFLK(配列番号17)
YIHVGKEKHPANLILIYGNEFDKRFFVPAEKIVINFITLNISDDS(配列番号18)
RYVTKPPAPPNSLNVQRVLTFQPLRFIQEHVLIPVFDLSGP(配列番号19)
配列番号13〜19の変異体は、配列番号13〜19のいずれかと比較して1個、2個、または3個のアミノ酸の差異を含んでいてもよく、JAK1と結合する能力を保持しうる。
NYVFFPSLKPSSSIDEYFSEQPLKNLLLSTSEEQIEKCFIIEN(配列番号20)
YWFHTPPSIPLQIEEYLKDPTQPILEALDKDSSPKDDVWDSVSIISFPE(配列番号21)
YAFSPRNSLPQHLKEFLGHPHHNTLLFFSFPLSDENDVFDKLSVIAEDSES(配列番号22)
配列番号21〜22の変異体は、配列番号20〜22のいずれかと比較して1個、2個、または3個のアミノ酸の差異を含んでいてもよく、JAK2と結合する能力を保持しうる。
好適には、前記CARのIL2Rβエンドドメイン部分は、本明細書において定義されたSTAT3関連モチーフを含んでいなくてもよい。
配列番号1
NCRNTGPWLKKVLKCNTPDPSKFFSQLSSEHGGDVQKWLSSPFPSSSFSPGGLAPEISPLEVLERDKVTQLLLQQDKVPEPASLSSNHSLTSCFTNQGYFFFHLPDALEIEACQVYFTYDPYSEEDPDEGVAGAPTGSSPQPLQPLSGEDDAYCTFPSRDDLLLFSPSLLGGPSPPSTAPGGSGAGEERMPPSLQERVPRDWDPQPLGPPTPGVPDLVDFQPPPELVLREAGEEVPDAGPREGVSFPWSRPPGQGEFRALNARLPLNTDAYLSLQELQGQDPTHLV
前記変異体は、配列番号1に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有してもよい。
配列番号23(IL2RB切断型ーY510)
NCRNTGPWLKKVLKCNTPDPSKFFSQLSSEHGGDVQKWLSSPFPSSSFSPGGLAPEISPLEVLERDKVTQLLPLNTDAYLSLQELQGQDPTHLV
配列番号24(IL2RB切断型ーY510&Y392)
NCRNTGPWLKKVLKCNTPDPSKFFSQLSSEHGGDVQKWLSSPFPSSSFSPGGLAPEISPLEVLERDKVTQLLDAYCTFPSRDDLLLFSPSLLGGPSPPSTAPGGSGAGEERMPPSLQERVPRDWDPQPLGPPTPGVPDLVDFQPPPELVLREAGEEVPDAGPREGVSFPWSRPPGQGEFRALNARLPLNTDAYLSLQELQGQDPTHLV
前記変異体は、配列番号23または24に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有してもよい。
たとえば、前記JAK3モチーフは、IL−2Rγポリペプチド由来であってもよい。
JAK3結合モチーフは、JAK3と結合できる、配列番号25または配列番号26として示されたアミノ酸モチーフ、もしくはその変異体を含んでもよい。
配列番号25
ERTMPRIPTLKNLEDLVTEYHGNFSAWSGVSKGLAESLQPDYSERLCLVSEI
配列番号26
ERTMPRIPTLKNLEDLVTEYHGNFSAWSGVSKGLAESLQPDYSERLCLVSEIPPKGGALGEGPGASPCNQHSPYWAPPCYTLKPET
前記変異体は、配列番号25または配列番号26に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有してもよい。
UNIPROT:P20963、CD3Z_HUMAN、31〜143位
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号27)
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS(配列番号28)
OX40シグナル伝達ドメイン(配列番号30)
ALYLLRRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI
41BBシグナル伝達ドメイン(配列番号31)
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
ICOSシグナル伝達ドメイン(配列番号32)
CWLTKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL
TNFRSF25シグナル伝達ドメイン(配列番号33)
TYTYRHCWPHKPLVTADEAGMEALTPPPATHLSPLDSAHTLLAPPDSSEKICTVQLVGNSWTPGYPETQEALCPQVTWSWDQLPSRALGPAAAPTLSPESPAGSPAMMLQPGPQLYDVMDAVPARRWKEFVRTLGLREAEIEAVEVEIGRFRDQQYEMLKRWRQQQPAGLGAVYAALERMGLDGCVEDLRSRLQRGP
配列番号45(CD28、IL2RG−T52、IL2RB−Y510、CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含むエンドドメイン配列の例)
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSERTMPRIPTLKNLEDLVTEYHGNFSAWSGVSKGLAESLQPDYSERLCLVSEINCRNTGPWLKKVLKCNTPDPSKFFSQLSSEHGGDVQKWLSSPFPSSSFSPGGLAPEISPLEVLERDKVTQLLPLNTDAYLSLQELQGQDPTHLVRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
配列番号53(CD28、IL2RG−T52、IL7RA−2Y、CD3 ゼータシグナル伝達ドメインを含むエンドドメイン配列の例)
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSERTMPRIPTLKNLEDLVTEYHGNFSAWSGVSKGLAESLQPDYSERLCLVSEIKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPG
本明細書で言及されている特異的なタンパク質、ペプチド、およびヌクレオチドに加えて、その誘導体および断片の使用も本発明に包含される。
本発明のタンパク質またはポリペプチドに関連した、本明細書における「誘導体」という用語は、得られたタンパク質またはポリペプチドが所望の機能を保持するのであれば、前記配列からの、または前記配列への1個(またはそれ以上)のアミノ酸残基の置換、変異、修飾、代替、欠失、および/または付加を含む(前記所望の機能は、たとえば、前記誘導体または変異体が抗原結合ドメインの場合、抗原結合ドメインの標的抗原と結合する能力であってもよく、または前記誘導体または変異体がシグナル伝達ドメインの場合、前記所望の機能は前記ドメインが信号を発する(たとえば、下流の分子を活性化または不活性化する)能力であってもよい)。たとえば、前記変異体または誘導体は、対応する参照配列と比較して、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%の機能を有していてもよい。前記変異体または誘導体は、対応する参照配列と比較して、近いレベル、または同じレベルの機能を有していてもよく、または、対応する参照配列よりも高いレベル(たとえば、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、または少なくとも50%高くなったレベル)の機能を有していてもよい。
抗原特異的標的ドメインは、結合相手の所定の抗原と結合する能力のあるCARを提供する。前記抗原特異的標的ドメインは、好ましくは臨床的に注目される抗体を標的とする。
(i)配列番号90〜92および配列番号102〜104、またはその誘導体;
(ii)配列番号93〜95および配列番号105〜107、またはその誘導体 ;
(iii)配列番号96〜98および配列番号108〜110、またはその誘導 体;
(iv)配列番号99〜101および配列番号111〜113、またはその誘導 体;
(v)配列番号99〜101および配列番号114〜116、またはその誘導体 ;
(vi)配列番号99〜101および配列番号117〜119、またはその誘導 体;
(vii)配列番号99〜101および配列番号120〜122、またはその誘 導体;
(viii)配列番号99〜101および配列番号123〜125、またはその 誘導体;
(ix)配列番号99〜101および配列番号126〜128、またはその誘導 体;
(x)配列番号99〜101および配列番号129〜131、またはその誘導体 ;
(xi)配列番号99〜101および配列番号132〜134、またはその誘導 体;
(xii)配列番号99〜101および配列番号135〜137、またはその誘 導体;
(xiii)配列番号99〜101および配列番号138〜140、またはその 誘導体;
(xiv)配列番号99〜101および配列番号141〜143、またはその誘 導体;
(xv)配列番号99〜101および配列番号144〜146、またはその誘導 体;
配列番号54
VQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTLVTV
配列番号55
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSEKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYLDLWGRGT
配列番号56
QVQLVQSGGGVVQPGGSMRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRNDGSDKYYADSVRGRFTISRDNSKKTVFLQMNSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGT
配列番号57
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGT
配列番号58
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPPTFGGGTKLTVLG
配列番号59
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSLDISHYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTHFTFTISSLQPEDFATYYCQQYDNLPLTFGGGTKLEIK
配列番号60
DIVLMQSPSFLSASVGDRVTITCRASHGINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQYDSYPPTFGRTKVEIKR
配列番号61
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDFATYYCQQYSSFPLTFGGGTKVDIK
配列番号62
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQEPGKAPKLLIYDETHLDSGVPSRFTGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYDSLPPTFGGGTKVDIK
配列番号63
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPITFGGGTKVDIK
配列番号64
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPSTFGGGTKVDIK
配列番号65
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDFGTYYCQQYNTYPLTFGGGTKVDIK
配列番号66
DVVMTQSPSSLTASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLSIDSLQPEDFATYYCQQYHTYPLTFGGGTKVDIK
配列番号67
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPLTFGGGTKVDIK
配列番号68
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNNYPLTFGGGTKVDIK
配列番号69
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLAWYQQKPGRAPTLLIFAASNLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGLQPEDFATYYCLQDSSYPPTFGGGTKVDIK
配列番号70
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGRAPTLLIYKASNLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFASYYCQQYSNYPLTFGGGTKVDIK
配列番号71
DVVMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASHGISNYFAWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGLQPEDFATYYCQQYSSYPLTFGGGTKVDIK
配列番号72
DVVMTQSPSTLSAYVGDRITITCRASRGSNYLAWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPLRFSGSGSGTEFTLTISGLQPEDFATYYCQQYDSYPPTFGGGTKVDIK
配列番号73
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSEKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYLDLWGSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSLDISHYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTHFTFTISSLQPEDFATYYCQQYDNLPLTFGGGTKLEIK
配列番号34
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPPTFGGGTKLTVLG
配列番号74
QVQLVQSGGGVVQPGGSMRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRNDGSDKYYADSVRGRFTISRDNSKKTVFLQMNSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVLMQSPSFLSASVGDRVTITCRASHGINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQYDSYPPTFGRTKVEIKR
配列番号75
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDFATYYCQQYSSFPLTFGGGTKVDIK
配列番号76
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQEPGKAPKLLIYDETHLDSGVPSRFTGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYDSLPPTFGGGTKVDIK
配列番号77
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPITFGGGTKVDIK
配列番号78
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPSTFGGGTKVDIK
配列番号79
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDFGTYYCQQYNTYPLTFGGGTKVDIK
配列番号80
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLTASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLSIDSLQPEDFATYYCQQYHTYPLTFGGGTKVDIK
配列番号81
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPLTFGGGTKVDIK
配列番号82
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNNYPLTFGGGTKVDIK
配列番号83
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLAWYQQKPGRAPTLLIFAASNLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGLQPEDFATYYCLQDSSYPPTFGGGTKVDIK
配列番号84
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGRAPTLLIYKASNLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFASYYCQQYSNYPLTFGGGTKVDIK
配列番号85
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASHGISNYFAWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGLQPEDFATYYCQQYSSYPLTFGGGTKVDIK
配列番号86
QVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSTLSAYVGDRITITCRASRGSNYLAWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPLRFSGSGSGTEFTLTISGLQPEDFATYYCQQYDSYPPTFGGGTKVDIK
CARはまた、膜貫通ドメインを含んでもよい。膜貫通ドメインは、I型膜貫通タンパク質、II型膜貫通タンパク質、またはIII型膜貫通タンパク質などの、膜貫通ドメインを有するタンパク質のいずれかからの膜貫通配列を含んでいてもよい。CARの膜貫通ドメインはまた、人工疎水性配列を含んでもよい。CARの膜貫通ドメインは、二量化しないように選択されればよい。膜貫通ドメインがさらにあってもよいことは、当業者に明らかであろう。CAR構築に使用される膜貫通(TM)領域の例を、下記に示す。1)CD28 TM領域(Pule et al、Mol Ther、2005、Nov;12(5):933-41; Brentjens et al、CCR、2007、Sep 15;13(18 Pt 1):5426-35; Casucci et al、Blood、2013、Nov 14;122(20):3461-72.); 2)OX40 TM領域(Pule et al、Mol Ther、2005、Nov;12(5):933-41); 3)41BB TM領域(Brentjens et al、CCR、2007、Sep 15;13(18 Pt 1):5426-35); 4)CD3 zeta TM領域(Pule et al、Mol Ther、2005、Nov;12(5):933-41; Savoldo B、Blood、2009、Jun 18;113(25):6392-402.); 5)CD8a TM領域(Maher et al、Nat Biotechnol、2002、Jan;20(1):70-5.; Imai C、Leukemia、2004、Apr;18(4):676-84; Brentjens et al、CCR、2007、Sep 15;13(18 Pt 1):5426-35; Milone et al、Mol Ther、2009、Aug;17(8):1453-64.).
配列番号35−CD28膜貫通
FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV
好適には、前記変異体は、配列番号35に対して少なくとも85%、90%、95%、97%、98%、または99%の同一性を有してもよい。
CD8α TMドメイン(AA 183〜203)の例(配列番号87):
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT
好適には、前記変異体は、配列番号87に対して少なくとも85%、90%、95%、97%、98%、または99%の同一性を有してもよい。
配列番号36−CD28膜貫通
IEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV
好適には、前記変異体は、配列番号36に対して少なくとも85%、90%、95%、97%、98%、または99%の同一性を有してもよい。
ヒトCD28の膜貫通および細胞内部分(UNIPROT:P10747、CD28_HUMAN、153−220位)
FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS(配列番号37)
一実施形態において、膜貫通および細胞内シグナルドメインは、配列番号37に対して少なくとも85%、90%、95%、97%、98%、または99%の同一性を有する。
IEVEQKLISEEDLLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV(配列番号40).
CD8αヒンジドメインとCD28膜貫通ドメインの例(配列番号88):
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV
好適には、前記変異体は、配列番号88に対して少なくとも85%、90%、95%、97%、98%、または99%の同一性を有してもよい。
CD28ヒンジドメインとCD8α膜貫通ドメインの例(配列番号89):
IEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPIYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT
好適には、前記変異体は、配列番号89に対して少なくとも85%、90%、95%、97%、98%、または99%の同一性を有してもよい。
配列番号42(HLA−A2 scFV、c−Mycタグ、CD28、IL2RB−Y510、CD3ゼータエンドドメインを含むCAR)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPPTFGGGTKLTVLGAAAIEVEQKLISEEDLLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSNCRNTGPWLKKVLKCNTPDPSKFFSQLSSEHGGDVQKWLSSPFPSSSFSPGGLAPEISPLEVLERDKVTQLLPLNTDAYLSLQELQGQDPTHLVRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRETRGGGATMVSKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTLTYGVQCFSRYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTIFFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHNVYIMADKQKNGIKVNFKIRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNHYLSTQSKLSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITLGMDELYK
配列番号43(HLA−A2 scFV、c−Mycタグ、CD28、IL2RG−T52、IL2RB−Y510、CD3ゼータエンドドメインを含むCAR)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPPTFGGGTKLTVLGAAAIEVEQKLISEEDLLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSERTMPRIPTLKNLEDLVTEYHGNFSAWSGVSKGLAESLQPDYSERLCLVSEINCRNTGPWLKKVLKCNTPDPSKFFSQLSSEHGGDVQKWLSSPFPSSSFSPGGLAPEISPLEVLERDKVTQLLPLNTDAYLSLQELQGQDPTHLVRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
配列番号44(HLA−A2 scFV、c−Mycタグ、CD28、IL2RG−T52、IL7RA−2Y、CD3ゼータエンドドメインを含むCAR)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVQSGGGVVQPGGSLRVSCAASGVTLSDYGMHWVRQAPGKGLEWMAFIRNDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKKTVSLQMSSLRAEDTAVYYCAKNGESGPLDYWYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPPTFGGGTKLTVLGAAAIEVEQKLISEEDLLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSERTMPRIPTLKNLEDLVTEYHGNFSAWSGVSKGLAESLQPDYSERLCLVSEIKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGATNFSLLKQAGDVEENPG
CARは、配列番号42〜44のいずれかに対して少なくとも85%、90%、95%、97%、98%、または99%の同一性を有していてもよい。
本発明の改変されたTregまたはCARを含む医薬組成物もまた提供される。
前記医薬組成物はさらに、リンパ球枯渇剤(たとえば、サイモグロブリン、campath−1H、抗CD2抗体、抗CD3抗体、抗CD20抗体、シクロホスファミド、フルダラビン)、mTOR阻害剤(たとえば、シロリムス、エベロリムス)、共刺激経路を阻害する薬剤(たとえば、抗CD40/CD40L、CTAL4Ig)、および/または特異的なサイトカイン(IL−6、IL−17、TNFalpha、IL18)などの、1つ以上の他の治療薬を含んでいてもよい。
本発明は、移植に対する寛容を誘導し;移植の細胞性拒絶反応および/または液性拒絶反応を治療および/または予防し;移植片対宿主病(GvHD)、自己免疫疾患、またはアレルギー疾患を、治療および/または予防し;または、組織の修復および/または組織の再生を促進し;または、代謝異常の二次的症状である慢性炎症を改善する方法を提供し、前記方法は、本発明の改変されたTregまたは医薬組成物を対象に投与する工程を含む。
好適には、対象は哺乳動物である。好適には、対象はヒトである。
好適には、移植(graft/transplant)ドナーに存在するが、移植(graft/trasplant)レシピエントには存在しないHLA抗原と特異的に結合できる抗原結合ドメインを、前記CARが含んでいてもよい。
好適には、抗原はHLA−A2であってもよい。
(i)細胞含有サンプルを単離する、または細胞含有サンプルを提供すること;
(ii)本明細書において定義されたポリヌクレオチドまたはベクターを前記細胞に導入すること;および
(iii)対象に、(ii)からの前記細胞を投与すること。
好適には、改変されたTregは、1つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与してもよく、他の治療薬としては、リンパ球枯渇剤(たとえば、サイモグロブリン、キャンパスー1H、抗CD2抗体、抗CD3抗体、抗CD20抗体、シクロホスファミド、フルダラビン)、mTOR阻害剤(たとえば、シロリムス、エベロリムス)、共刺激経路を阻害する薬剤(たとえば、抗CD40/CD40L、CTAL4Ig)、および/または特異的なサイトカイン(IL−6、IL−17、TNFalpha、IL18)などがある。改変されたTregは、前記1つ以上の他の治療薬と同時にもしくは逐次的に(つまり、その前、または後に)投与してもよい。
好適には、対象は哺乳動物である。好適には、対象はヒトである。
本発明のポリヌクレオチドは、DNAまたはRNAを含んでもよい。それらは、一本鎖または二本鎖であってもよい。多数の様々なポリヌクレオチドが、遺伝子コードの退化の結果、同じポリペプチドをコードできるポリヌクレオチドが数多く様々あることを、当業者は理解しているであろう。さらに、当業者が常用手技を使用して、本発明のポリヌクレオチドによりコードされたポリペプチド配列に影響を与えないヌクレオチド置換基を作り、本発明のポリペプチドが発現される特定の宿主個体のコドン使用を反映させてもよいことが、理解されるであろう。
前記CARをコードする核酸配列と選択可能マーカーとは、共発現部位によって分離されてもよく、それにより各ポリペプチドが個々の実体として発現することが可能になる。好適な共発現部位は当該技術分野で周知であり、たとえば、配列内リボソーム進入部位(IRES)や自己切断ペプチドがある。
(配列番号46)P2Aペプチド−切断ドメイン:GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP
(配列番号47)T2Aペプチド−切断ドメイン:GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP
(配列番号48)E2Aペプチド−切断ドメイン:GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGP
(配列番号49)F2Aペプチド−切断ドメイン:GSGVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP
(配列番号50)フューリン部位−切断ドメイン:RXXR(優先的には、RRKR−配列番号51)
本発明で使用されるポリヌクレオチドは、コドン最適化されてもよい。コドン最適化は、以前より、WO1999/41397およびWO2001/79518に記載されている。細胞が異なっていれば、特定のコドンの使用も異なる。このコドンバイアスは、細胞タイプにおける特定のtRNAの相対的存在量の偏りに対応している。配列中のコドンを変えて、対応するtRNAの相対的存在量に合うようにコドンを適合させることにより、発現を増加させることが可能である。同様に、対応するtRNAが特定の細胞タイプにおいて少ないとわかっているコドンを故意に選択することによって、発現を減少させることが可能である。このように、翻訳調節の度合いをさらに増やすこともできる。
ベクターは、1つの環境から別の環境へのある実体の移動を可能にする、または容易にするツールである。本発明によれば、例として、組換え核酸技術に使用されるいくつかのベクターは、核酸のセグメント(たとえば、異種cDNAセグメントなどの異種DNAセグメント)などの実体を、標的細胞に移動させることができる。ベクターは、非ウイルス性であってもよいし、ウイルス性であってもよい。組換え核酸技術に使用されるベクトルの例としては、プラスミド、mRNA分子(たとえば、インビトロ転写mRNA)、染色体、人工染色体およびウイルスが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。ベクターはまた、たとえば、ネイキッド核酸(たとえば、DNA)であってもよい。もっとも単純な形態では、ベクターそれ自体が、目的のヌクレオチドであってもよい。
ウイルスベクターを用いた形質導入や、DNAまたはRNAを用いた遺伝子導入などの多数の手段のうちのひとつによって、本明細書で定義されたCARをコードするDNAまたはRNAを導入することにより、本発明の改変されたTregが生成されてもよい。
本発明の細胞は、本明細書において定義されたポリヌクレオチドまたはベクターを細胞に(たとえば、形質導入または遺伝子導入によって)導入することにより、作製される。
好適には、前記細胞は、対象から単離されたサンプル由来であってもよい。
(i)対象から細胞含有サンプルを単離する、または細胞含有サンプルを得る工 程;および
(ii)前記細胞含有サンプルに、ポリヌクレオチド、核酸、または本発明のCARをコードするベクターを形質導入または遺伝子導入し、改変された細胞の集団を得る工程。
好適には、前記細胞は、本明細書において定義されるようなTregである。
(i)対象からTreg富化サンプルを単離する、またはTreg富化サンプルを得る工程;および
(ii)前記Treg富化サンプルに、ポリヌクレオチド、核酸、または本発明のCARをコードするベクターを形質導入または遺伝子導入し、本発明に係る改変されたTreg細胞の集団を提供する工程。
本発明を実施例によりさらに説明するが、これは本発明を実施する際に当業者を支援するためのものであり、本発明の範囲を制限することを意図していない。
実施例1−抗HLA.A2 IL2R CAR−Tregの生成
CD4+CD25hiCD127low細胞を単離し、抗CD3/CD28ビーズで活性化した。活性化の3日後、TregにHLA.A2−CAR(図2に図示)とGFPレポーター遺伝子とを含むレンチウイルスを形質導入した。ポリクローナル活性化の後の全Tregの細胞増殖は、形質導入されたTregと形質導入されていないTregとでは、ほとんど差異が示されなかった(図3)。
CARコンストラクトが形質導入されていないTregと、CARコンストラクトを形質導入したTregとについて、GFP発現を、細胞活性化後の異なる時点で解析した。
形質導入されていないTregでの、および形質導入されたTregでの、CARコンストラクトの膜発現を、PEコンジュゲートHLA−A*0201/CINGVCWTVデキストラマー(Immudex、デンマーク、コペンハーゲン)によって解析した。細胞表面にあるCARタンパク質(HLA−A2デキストラマー+)を発現するTregの頻度は、コンストラクトすべてにおいて同様であった(図5)。
抗CD3/CD28活性化ビーズおよびIL−2の存在下で15日間、Tregを培養し増殖させた。Treg関連マーカーFOXP3、HELIOS、CTLA4、およびTIGITを、形質導入されていないTregと、形質導入されたTregとについてFACSにより解析し、培養15日目の表現型の系統安定性を調査した。
形質導入されていないものと、CAR形質導入されたものとは、Treg系統に関連したタンパク質の発現レベルとポリクローナル増殖後の機能のレベルが同程度であった(図6)。
形質導入されていないTregと、形質導入されたTregとを、異なる刺激の存在下で18時間培養した。CD69とCD137活性化マーカーを解析し、特異的な細胞活性化と非特異的な細胞活性化とを調べた。
CD28z、コンストラクト1、コンストラクト2、コンストラクト3、CARを形質導入したTregは、T細胞活性化マーカーの発現に基づくと、HLA−A2分子に対して同様の特異性を示した。CD69およびCD137の発現は、不活性化細胞で、またはHLA−A1発現細胞との培養後、増加しなかった。dCARコンストラクトは、シグナリングエンドドメインが無いため、活性化を示さなかった(図7)。
形質導入されたCAR Tregを、IL2を含まない培地に一晩置いた。培地のみでの培養、1000 IU/ml IL−2での培養、HLA.A2−Ig系人工APC(DOI:10.3791/2801に記載のプロトコルに従い作製)の存在下での培養の10分後および120分後、FACS解析によりTregのSTAT5リン酸化を調べた。
IL2RエンドドメインのCARコンストラクトへの導入は、HLA−A2分子によるCAR活性化後に効率的なSTAT5のリン酸化を示した。HLA−A2ビーズを使用した培養後、IL2Rエンドドメインの無いCAR−Treg上では、pSTAT5の有意の増加は検出されなかった(図8)。
抗CD3/28活性化ビーズおよびK562.A2発現細胞を使用して、IL−2の非存在下で、異なるコンストラクトでのCAR形質導入Tregsを培養した。FACS解析により活性化の7日後に細胞の生存を調べた。
HLA−A2発現細胞との細胞培養の後、IL2Rエンドドメインを含むCARコンストラクトを発現したTregsは、基準のCD28zと比較して、細胞の生存率の増大を示した。Tregのポリクローナル活性化後は、この差異が見られず、これは前記効果がCARシグナリングに依存していることを示している(図9)。
Tregとの共存培養後の、B細胞のCD80およびCD86発現を解析し、抗原提示細胞での共刺激分子の発現を低減するTregの能力を評価した。
CD28z、コンストラクト1、コンストラクト2、CARを発現するTregは、形質導入されていないTregやdCAR発現Tregと比較して、抑制機能が大きいことを示した。B細胞でのCD80およびCD86の発現は、CAR分子を介してシグナリングするTregと培養した後にのみ、減少している(図10)。
Claims (43)
- 移植に対する寛容性の誘導における使用のための、移植片対宿主病(GvHD)、自己免疫疾患またはアレルギー疾患の治療および/または予防における使用のための、組織の修復および/または組織の再生を促進するために使用するための、または、代謝異常の二次的症状である慢性炎症を改善するために使用するための、キメラ抗原受容体(CAR)を含む改変された(engineered)制御性T細胞(Treg)であって、前記CARが、STAT5関連モチーフと、JAK1および/またはJAK2結合モチーフとを含むエンドドメインを含む、改変された制御性T細胞(Treg)。
- Tregが、Foxp3+Tregである、請求項1に記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記CARエンドドメインが、STAT3関連モチーフを含まない、請求項1または2に記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記CARエンドドメインが、アミノ酸配列YXXQ(配列番号52)を含まない、請求項1または2に記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記CARエンドドメインが、2個以上のSTAT5関連モチーフを含む、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための改変されたTreg。
- 1個以上のSTAT5関連モチーフが、インターロイキン受容体(IL)受容体エンドドメイン由来である、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記1個以上のSTAT5関連モチーフは、IL2Rβ、IL7Rα、IL−3Rβ(CSF2RB)、IL−9R、IL−17Rβ、エリスロポエチン受容体、トロンボポエチン受容体、成長ホルモン受容体、およびプロラクチン受容体由来である、請求項1〜6のいずれかに記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記STAT5関連モチーフは、アミノ酸モチーフYXXF/L(配列番号8)を含み、Xは任意のアミノ酸である、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記STAT5関連モチーフは、アミノ酸モチーフYCTF(配列番号9)、YFFF(配列番号10)、YLSL(配列番号11)、および/またはYLSLQ(配列番号12)の1個以上を含む、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記STAT5関連モチーフは、アミノ酸モチーフYLSLQ(配列番号12)を含む、請求項9に記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記エンドドメインは、アミノ酸モチーフYLSLQ(配列番号12)を含む第1のSTAT5関連モチーフと、アミノ酸モチーフYCTF(配列番号9)またはYFFF(配列番号10)を含む第2のSTAT5関連モチーフとを含む、請求項10に記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記エンドドメインは、下記STAT5関連モチーフ:YLSLQ(配列番号12)、YCTF(配列番号9)、およびYFFF(配列番号10)を含む、請求項11に記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記JAK結合モチーフが、JAK−1結合モチーフである、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記JAK1結合モチーフが、インターロイキン受容体(IL)受容体エンドドメイン由来である、請求項13に記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記JAK1結合モチーフが、配列番号13〜19のいずれか1つとして示されるアミノ酸モチーフ、または、配列番号13〜19に対して少なくとも80%の同一性を有する変異体を含む、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記JAK1結合モチーフが、配列番号13として示されるアミノ酸モチーフであるか、または、配列番号13に対して少なくとも80%の同一性を有する変異体である、請求項15に記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記CARエンドドメインが、配列番号1として示されるIL2Rβエンドドメイン、または、配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性を有する変異体を含む、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記CARエンドドメインが、配列番号23または24として示される切断型IL2Rβエンドドメイン、または、配列番号23または24のいずれかに対して少なくとも80%の配列同一性を有する変異体を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記CARエンドドメインが、JAK3結合モチーフをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記JAK3結合モチーフが、配列番号25または26、もしくは、配列番号25または26に対して少なくとも80%の配列同一性を有する変異体を含む、請求項19に記載の使用のための改変されたTreg。
- 前記CARエンドドメインが、配列番号45または53、もしくは、配列番号45または53に対して少なくとも80%の配列同一性を有する変異体を含む、請求項19または20に記載の使用のための改変されたTreg。
- 移植に対する寛容性の誘導における使用のための、移植片対宿主病(GvHD)、自己免疫疾患またはアレルギー疾患の治療および/または予防における使用のための、組織の修復および/または組織の再生を促進するために使用するための、または、代謝異常の二次的症状である慢性炎症を改善するために使用するための、請求項1〜21のいずれか1項で定義される改変されたTregを含む医薬組成物。
- 移植に対する寛容を誘導する方法、移植片対宿主病(GvHD)、自己免疫疾患またはアレルギー疾患を治療および/または予防する方法、または組織の修復および/または組織の再生を促進するための方法、または、代謝異常の二次的症状である慢性炎症を改善するための方法であって、前記方法は、請求項1〜20のいずれか1項で定義される改変されたTreg、または、請求項1〜20のいずれか1項で定義される改変されたTregを含む医薬組成物を、対象に投与する工程を含む方法。
- (i)対象からTreg富化細胞サンプルを単離する、または得る工程と
(ii)ポリヌクレオチド、核酸コンストラクト、または請求項1〜20のいずれか1項で定義されるCARをコードするベクターを、前記Treg細胞に形質導入または遺伝子導入する工程と、
(iii)前記対象に、(ii)からの前記細胞を投与する工程を含む、請求項23に記載の方法。 - 移植に対する寛容を誘導するための薬剤、移植の細胞性拒絶反応および/または液性拒絶反応を治療および/または予防するための薬剤、移植片対宿主病(GvHD)、自己免疫疾患またはアレルギー疾患を治療および/または予防するための薬剤、または、組織の修復および/または組織の再生を促進するための薬剤、または、代謝異常の二次的症状である慢性炎症を改善するための薬剤の製造における、請求項1〜19で定義された改変されたTregの使用。
- 対象が免疫抑制治療を受けている移植レシピエントである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用のための改変されたTregまたは医薬組成物、請求項23または24に記載の方法、または請求項25に記載の使用。
- 移植が、肝臓、腎臓、心臓、肺臓、膵臓、小腸、胃、骨髄、血管柄付複合組織移植、および皮膚の移植から選択される、請求項26に記載の使用のための改変されたTregまたは医薬組成物、請求項26に記載の方法、または請求項26に記載の使用。
- 移植が、肝臓移植である、請求項27に記載の使用のための改変されたTregまたは医薬組成物、請求項27に記載の方法、または請求項27に記載の使用。
- 前記CARは、抗原結合ドメインを含み、
前記抗原結合ドメインは、前記移植された肝臓に存在するが前記レシピエントには存在しないHLA抗原(NTCPなど)の肝臓特異的な抗原、または、拒絶や組織炎症の間に発現が増加する抗原(CCL19、MMP9、SLC1A3、MMP7、HMMR、TOP2A、GPNMB、PLA2G7、CXCL9、FABP5、GBP2、CD74、CXCL10、UBD、CD27、CD48、CXCL11など)から選択される抗原と特異的に結合できる抗原結合ドメインを含む、請求項28に記載の使用のための改変されたTregまたは医薬組成物、請求項28に記載の方法、または請求項28に記載の使用。 - 前記CARは、移植ドナーに存在するが移植レシピエントには存在しないHLA抗原と特異的に結合できる抗原結合ドメインを含む、請求項29に記載の使用のための改変されたTregまたは医薬組成物、請求項29に記載の方法、または請求項29に記載の使用。
- 前記抗原がHLA−A2である、請求項30に記載の使用のための改変されたTregまたは医薬組成物、請求項30に記載の方法、または請求項30に記載の使用。
- 前記CARは、配列番号34、または配列番号34に対して少なくとも80%の同一性を有する変異体を含む抗原結合ドメインを含む、請求項31に記載の使用のための改変されたTregまたは医薬組成物、請求項31に記載の方法、または請求項31に記載の使用。
- 前記自己免疫疾患またはアレルギー疾患は、乾癬や皮膚炎(たとえば、アトピー性皮膚炎)などの炎症性皮膚病;炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎など)に関連した反応;皮膚炎;食物アレルギー、湿疹や喘息などのアレルギー症状;慢性関節リュウマチ;全身性エリテマトーデス(SLE)(ループス腎炎、皮膚ループスを含む);真性糖尿病(たとえば、I型真性糖尿病や、インスリン依存性糖尿病);多発性硬化症や若年型糖尿病から選択される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の使用のための改変されたTregまたは医薬組成物、方法、または使用。
- STAT5関連モチーフと、JAK1および/またはJAK2結合モチーフとを含むが、STAT3関連モチーフを含まないエンドドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)。
- STAT5関連モチーフと、JAK1および/またはJAK2結合モチーフとを含むが、アミノ酸配列YXXQ(配列番号52)を含まないエンドドメインを含む、CAR。
- STAT5関連モチーフと、JAK1および/またはJAK2結合モチーフと、JAK3結合モチーフとを含むエンドドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)。
- 前記エンドドメインが、STAT3関連モチーフを含まない、請求項36に記載のCAR。
- 前記エンドドメインは、アミノ酸配列YXXQ(配列番号52)を含まない、請求項36に記載のCAR。
- 前記JAK3結合モチーフが、配列番号25または26、もしくは、配列番号25または26に対して少なくとも80%の配列同一性を有する変異体を含む、請求項36〜38のいずれかに記載のCAR。
- 前記CARエンドドメインが、配列番号45または53、もしくは、配列番号45または53に対して少なくとも80%の配列同一性を有する変異体を含む、請求項36〜39のいずれかに記載のCAR。
- 請求項34〜40のいずれかに記載のCARをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項34〜40のいずれかに記載のキメラ抗原受容体(CAR)、または請求項41に記載のポリヌクレオチドを含む、改変されたFoxp3+ Treg。
- 請求項42に記載の改変されたTregを作製する方法方法であって、
(i)対象から細胞含有サンプルを単離する、または細胞含有サンプルを得る工程、および
(ii)前記細胞含有サンプルに、ポリヌクレオチド、核酸、または前記CARをコードするベクターを形質導入または遺伝子導入し、改変された細胞の集団を提供する工程を含み、
前記細胞含有サンプルが、Tregを含み、および/または、前記方法の工程(ii)の前またはその後に、Tregを富化する、および/または、Tregを前記細胞含有サンプルから生成する、方法。
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