JP2021535903A - 新規な経口組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、下記の組成物に関する：コアおよびコアを完全に取り囲むコーティングを含む、哺乳動物の腸における標的放出のための固体経口組成物であって、しかも、コアが、腸内で放出されるべき捕捉された材料を含み、しかも、コーティングまたはコーティングの一部が、第１の成分および第２の成分を含み、しかも、第１の成分は、哺乳動物の胃内の環境に耐性があり、そして、第２の成分は、胃のより酸性の環境に比べて腸のより塩基性の環境にさらされたときに、第１の成分を酵素的に消化する、前記の組成物。

Description

技術分野
本発明は、哺乳動物の腸内での標的放出のための固体経口組成物に関する。さらに、本発明は、医薬品としての使用、栄養補助食品としての使用、または追跡剤としての使用など、さまざまな用途のための固形経口組成物に関する。さらに、本発明は、固体経口剤形態用のコーティングを調製するための一対の成分の使用に関する。
背景技術
医薬品有効成分の経口投与は、他の投与手段と比較して、より簡単で、より便利で、一般に痛みがなく、患者のアドヒアランスが大きくなるため、多くの場合、選択された投与経路である。
治療的に活性な他の重要な生物学的化合物は、例えば経口経路を含む様々な方法で患者に投与され得る。タンパク質やペプチドだけでなく、経口経路による高感度の小分子治療薬を投与することは課題であり、長年にわたって追求されてきた。課題には、消化酵素や胃の強酸性環境、膵液の成分、胆汁系の分泌物などがあるが、これらに限定されない。これらの課題のために、敏感な活性医薬品成分が経口投与された場合、信頼性の低いバイオアベイラビリティが結果となる可能性がある。さらに、胃腸（ＧＩ）成分の組成と濃度は均一ではないが、消化管のセグメント内で異なる。消化管内のペプチド、タンパク質、その他の敏感な物質の課題のいくつかを図１に示す。
当業者は、効率および生物学的利用能を高めるために、剤形態は、活性剤（捕捉された材料）および必要な任意の賦形剤を、化学的および物理的にその活性成分の吸収に最も適した消化管の部分に投与する必要があることを理解するであろう。そのような投与されたタンパク質、ペプチドおよび小分子の適切な生物学的利用能を提供することができる腸溶コーティングが必要である。
本発明の概要
第１の側面において、本発明は、下記の組成物に関する：
コアおよびコアを完全に取り囲むコーティングを含む、哺乳動物の腸における標的放出のための固体経口組成物であって、
しかも、コアが、腸内で放出されるべき捕捉された材料を含み、
しかも、コーティングまたはコーティングの一部が、第１の成分および第２の成分を含み、
しかも、第１の成分は、哺乳動物の胃内の環境に耐性があり、そして、第２の成分は、胃のより酸性の環境に比べて腸のより塩基性の環境にさらされたときに、第１の成分を酵素的に消化する、
前記の組成物。
第２の側面において、本発明は、下記の組成物に関する：
コアおよびコアを完全に取り囲むコーティングを含む、哺乳動物の腸における標的放出のための固体経口組成物であって、
しかも、コアが、腸内で放出されるべき捕捉された材料を含み、そして、コーティングまたはコーティングの一部は、腸内で消化／自己穿孔するように適合されており、
しかも、コーティングが、第１の成分および第２の成分を含み、
しかも、第１の成分は、哺乳動物の胃内の環境に耐性があり、そして、第２の成分は、胃のより酸性の環境に比べて腸のより塩基性の環境にさらされたときに、第１の成分を酵素的に消化する、
前記の組成物。
典型的には、コーティングは、実質的に第１の成分および第２の成分からなる。
一実施形態では、腸は、小腸、大腸、十二指腸、回腸、空腸、および結腸から選択される。
さらなる実施形態では、コーティングは、哺乳動物の胃内の環境からの破壊に抵抗するように適合されている。
さらに別の実施形態では、コーティングは、哺乳動物の胃内での捕捉された材料の放出を防ぐ。
さらなる実施形態では、コーティングは、哺乳動物の胃内での捕捉された材料を保護する。
さらに別の実施形態では、コーティングは、哺乳動物の腸内に捕捉された材料を放出するように適合されている。
上記のように、コーティングは一対の成分を含み、特に一対の成分はコーティング中において互いに接触している。コーティングが２つの成分からなる場合、そのような成分は、本明細書で詳細に説明されるように、腸内で反応を開始する準備ができているように、中間層なしで、互いに接触している。
さらに別の実施形態では、第１の成分は哺乳動物の胃内の環境に耐性があり、第２の成分は、胃のより酸性の環境と比較して腸のより塩基性の環境にさらされると、第１の成分を酵素的に消化する。
さらなる実施形態において、第２の成分の消化活性は、哺乳動物の胃内の環境において阻害される。
さらに別の実施形態では、哺乳動物は、セルロースのような食物繊維を消化する能力がほとんどまたは全くない動物、例えば、ヒト、サル、ブタ、イヌ、ヒト類人猿、げっ歯類およびネコから選択される。
さらなる実施形態において、捕捉された材料は、タンパク質、酵素、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、９００Ｄａ未満の小さな有機分子、または任意のプロドラッグである。これらの材料の１つは、栄養補助食品、または微生物培養、または微生物添加物、またはワクチンである。捕捉された材料のさらなる実施形態は、以下から選択される：
ａ）タンパク質、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、カルシトニン、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１
ｂ）ペプチド、オクトレオチド
ｃ）経口ワクチン、経口コレラエワクチン、マイコプラズマ・ハイオニューモニアエ(Mycoplasma hyopneumoniae)経口ワクチン、弱毒化ワクチンとしての生細菌細胞、生細胞培養
ｄ）有機小分子２００＜ＭＷ＜９００ｇ／ｍｏｌ、デスモプレシン、バソプレシン、シクロスポリン、ラニチジン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、アミフォスチン、オメプラゾール、ジェムシタビン、ドンペリドン、パクリタキセル、シンナリジン、ドネペジル、ロイコボリン、ラロキシフェン、インドメタシン、デキストロメトルファン、ニザチジン、ペプチドＶａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＬＰＶＰＲ）、フルルビプロフェン、メベンダゾール、チミジン、酒石酸ゾルピデム、ロラチジン、ベンラファキシン、タムスロシン、ウラピジル、プレドニゾロン、ミコナゾール、ジルチアゼム、アンブロキシル、カプトプリル、アシクロビル、シメチジン、メトプロロール、グリセオフルビン、アタザナビル、イブプロフェン、アジスロマイシン、レルカニジピン、スルファセタミド、アゼラスチン、ジドブジン、クロリクロメン、オキシマトリン、アカルボース、プロプラノロール、アルフゾシン、スタブジン、ロベンザリット、ゲニスタイン、ベラパミル、テルビナフィン、ロルノキシカム、クロトリマゾール。
さらに別の実施形態では、第１の成分と第２の成分が混合される。
さらなる実施形態では、第１の成分および第２の成分は異なる層中にあり、第１の成分は外層にあり、第２の成分はコアの周りの内層にある。
さらに別の実施形態では、第１の成分および第２の成分の対は、セルロースおよびセルラーゼなどの食物繊維および食物繊維を消化する酵素、ペクチンおよびペクチン分解酵素、ヘミセルロースおよびヘミセルラーゼ、リグニンおよびリグニン分解酵素、フルクタンおよびフルクタン分解酵素、及び、脂質およびリパーゼ、から選択される。
さらなる実施形態において、第１の成分および第２の成分の対は、細菌性セルロースまたはその誘導体などの構造的に秩序化されたセルロースＩ、および、セルラーゼ（ＥＣ３．２．１．４）（エンドセルラーゼ）及びセルビアーゼ（ＥＣ３．２．１．２１）（ベータ−グルコシダーゼ）及び１，４−ベータ−セロビオシダーゼ（ＥＣ３．２．１．９１）（エキソセルラーゼ）などのセルラーゼ、から選択される。さらに使用可能なセルラーゼは、セルロース１，４−ベータ−セロビオシダーゼ（還元末端）（ＥＣ３．２．１．１７６）（エキソセルラーゼ）、ならびにセルラーゼ複合体およびそれらの混合物である。
本明細書で使用される「セルラーゼ」という表現は、当業者によって理解される意味を有し、エンドセルラーゼ、エキソセルラーゼ、セルラーゼ複合体、ベータ−グルコシダーゼ、およびそれらの混合物などのすべてのセルラーゼを包含することが理解されるべきである。
さらに別の実施形態では、第１の成分はセルロースであり、第２の成分は、エンドセルラーゼ、エキソセルラーゼ、およびベータグルコシダーゼのうちの１つまたは複数から選択されるセルラーゼである。好ましくは、第１の成分は、細菌性セルロースなどの構造的に秩序化されたセルロースＩを含み、第２の成分は、エンドセルラーゼを含む。典型的には、エンドセルラーゼなどのセルラーゼは、セルロース結合ドメインを有し、細菌性セルロースに対して活性である。
さらなる実施形態では、第１の成分はセルロースであり、第２の成分はセルラーゼ複合体である。
さらに別の実施形態では、第２の成分は酵素的に活性であり、哺乳動物の腸内の環境において第１の成分を消化する。典型的には、第２の成分は、ｐＨ３．５から９．５、またはｐＨ３．０から９．０、またはｐＨ４．０から９．０などの、ｐＨ３から１２の範囲で最大の酵素活性を有する。
さらなる実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルまたは他のタイプの固体経口剤形態である。
第３の態様では、本発明は、医薬品として使用するための、第１または第２の態様または上記の実施形態のいずれか１つの組成物に関する。ある実施形態では、医薬品は微生物培養の形態である。
第４の態様では、本発明は、栄養補助食品として使用するための、第１または第２の態様または上記の実施形態のいずれか１つの組成物に関する。
第５の態様では、本発明は、追跡剤として使用するための、第１または第２の態様または上記の実施形態のいずれか１つの組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、固体経口剤形態用のコーティングを調製するための一対の成分の使用に関するものであり、そこではコーティングは、より低いｐＨからより高いｐＨへのｐＨ変化に供されると分解され、第２の成分による第１の成分は、より低いｐＨで阻害され、第２の成分は、より高いｐＨにさらされると、第１の成分を消化する。
図１は、ｐＨの関数として相対セルラーゼ活性を予測する合成モデルＡ１（ｐＨ）のグラフ表示を示している。 図２は、コーティング製造工程の概要を示す。 図３は、ｐＨの関数としての相対活性のグラフ表示を示す 図４は、胃移行時間ＴＳが１２７分、短い小腸通過時間ＴＩが１６２分であるヒトの胃腸ｐＨ（ｔ）を予測するモデルのグラフ表示を示している。 図５は、胃腸管における相対的なセルラーゼ活性のモデルのグラフ表示を示している。 図６は、胃移行時間の中央値ＴＳが６０分、小腸通過時間の中央値ＴＩが２７５分の自己穿孔材料の累積活性のグラフ表示を示す。 図７は、胃腸系の自己穿孔材料の累積活性を予測するモデルを示している。 図８は、入力パラメータ：３３７分の胃移行時間ＴＳ；１６２分の小腸通過時間ＴＩを使用して胃腸系の自己穿孔材料の累積活性を予測したモデルを示している。 図９は、胃腸系の自己穿孔材料の累積活性を予測するモデルを示している。 図１０は、胃腸システムの自己穿孔材料の累積活性を予測するモデルを示している。 図１１は、食事の侵入後ＴＰＭ＝６０分で、胃通過時間ＴＳが３０分で、小腸通過時間ＴＳが２７５分である場合に、ヒトの胃腸管の自己穿孔材料に蓄積された活性を示している。 図１２は、関数Ａ２（ｐＨ（ｔ））／１００で記載されているｐＨＯＰＴ＝３．５で最大の活性を持つ酵素の累積活性の図を示している。 図１３は、関数Ａ２（ｐＨ（ｔ））／１００で記載されるｐＨＯＰＴ＝９．０で最大の活性を持つ酵素の累積活性の図を示している。
本発明の説明
本発明は、哺乳動物の腸内での標的放出のための固体経口組成物に関する。固体経口組成物は、当業者に知られている任意の形態であることができ、特に、錠剤またはカプセルであり、経口経路を介して哺乳動物に投与され得る。一実施形態では、経口組成物は錠剤である。別の実施形態では、経口組成物はカプセルである。哺乳動物は、ヒトなどの任意の哺乳動物であり得る。
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、サル、ヒト類人猿、げっ歯類などの動物を意味するが、これらに限定されない。「セルロースを消化する能力がほとんどまたはまったくない哺乳動物」という用語は、セルロースを消化する能力がほとんどまたはまったくないヒト、イヌ、ネコ、ブタ、サル、ヒト類人猿、げっ歯類およびその他の動物を意味する。セルロースポリマーを消化する能力を備えた消化システムを本来持っている牛、牛、馬、山羊、羊、鹿などの哺乳動物は、コーティングがセルロースを含む場合、本発明の恩恵を受けない。
ヒトなどの哺乳動物の腸における標的放出のための固体経口組成物は、以下で詳細に説明する固体組成物の設計を指し、この設計により、組成物が標的である腸に到達したときの正確な感知、したがって標的放出が、可能になる。
固体組成物は、コア自体がコーティングの安定性に影響を及ぼさないという条件で、コアを含み、そのコアは、溶液、懸濁液を含み得るか、または固体コアであり得る。コアは、外側の固体層を定義するコーティングで囲まれているため、全体の組成物は固体組成物と呼ばれる。コア中には、コーティングまたはコーティングの一部が溶解または破壊されると腸内に放出されるべき材料が含まれ、閉じ込められる（捕捉される）。捕捉された材料は、薬物、栄養素、サプリメント、微生物、ワクチン、ラジオトランスミッター、腸内でのパラメータを測定するためのデバイスなどには限定されない、腸内での放出に適した任意の材料であり得る。コーティングまたはコーティングの一部は、腸内で消化されるように適合されている。これは、コーティングが、消化されて捕捉された材料を放出する部分、および、無傷のままである別の部分などの、異なるコーティングからなり得ることを意味するか、又は、コーティング全体が腸内で消化または穿孔されて、捕捉された材料を放出するべきである。腸は、小腸、十二指腸、回腸、空腸、および結腸の異なる要素からなる大腸などの異なる要素を含む。これらの要素のそれぞれは、本発明の側面および実施形態と組み合わせた実施形態の対象となり得ることが意図されている。
好ましくは、コーティングは、哺乳動物の胃内の環境からの破壊に抵抗するように適合され、その結果、捕捉された材料の放出が胃内で起こらない。コーティングは、それ自体が２つ以上の要素で構成されている場合があり、一方が他方を腸内で酵素的に消化するが、胃内では消化しない。したがって、コーティングは、哺乳動物の胃内での捕捉された材料の放出を防止し、および／または、コーティングは、哺乳動物の胃内での捕捉された材料を保護する。コーティングが哺乳動物の腸内に捕捉された材料を放出するように適合されていると述べられる場合、それは、腸内での酵素消化によって組成物が破壊されるコーティングの組成物を指す。そのようなコーティングは、２つ以上の成分から構成され、本発明の好ましい実施形態によれば、コーティングは、一対の成分を含む。成分の対は２つの成分を意味し、そのような成分は、これを本発明に従って使用されるコーティングにするために一方が他方を消化しなければならないという点で異なり、しかも、コーティングまたはコーティングの一部は、腸内で消化されるように適合されている。
第１の成分は哺乳動物の胃内の環境に耐性があり、第２の成分は胃のより酸性の環境と比較して腸のより塩基性の環境にさらされると第１の成分を消化する。この点で、哺乳動物は、好ましくは、セルルースを消化する能力がほとんどまたは全くない動物、例えば、ヒト、サル、ブタ、イヌ、ヒト類人猿、げっ歯類および猫から選択される。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。第１の成分と第２の成分への参照は、２つの成分が異なることを示すためだけのものであり、コーティングの作成方法や順序を示すものではない。好ましくは、第２の成分は、哺乳動物の胃内の環境中で阻害される消化活性を有することによって第１の成分を消化する。胃内の環境で阻害されない場合、第２の成分は、本発明の固体経口組成物を覆うさらなるコーティングを追加することによって補償することができるが、より実用性の低い解決策になる可能性がある。
本発明に従って使用するためのコーティングを作製する１つの方法は、一対の成分の調製である。本発明で使用するためのコーティング組成物の第１の成分は、例えば、最初に微生物発酵によって細菌性セルロース（ＢＣ）キューティクルを生成し、次にＢＣを精製することによって生成することができる。この手順には、アルカリ処理ステップが含まれる場合がある。次に、セルラーゼなどの第２の成分は、微生物発酵、化学合成または他の手段によって生成され得、その後、例えばアフィニティークロマトグラフィーによって精製されることによって、このセルラーゼが精製される。その後、セルラーゼは液体製剤（配合物）中で作られ、ＢＣキューティクル中に注入される（例えば、セルラーゼが不活性であるｐＨまたは他の条件で）。キューティクルを乾燥させて、セルラーゼ（ＣＸ）を含むＭＷ＞２００Ｄａの分子に対して不浸透性のＢＣのシートを得る。コア（腸内で放出されるべき捕捉された材料を含む）をＢＣ／ＣＸシート中に埋め込み、適切な成分でシールする。コーティング製造工程の概要を図２に示す。
捕捉された材料は、薬として使用するための化合物など、腸内での放出に適したものであれば何でもよい。
さらなる実施形態では、捕捉された材料は薬物である。さらに別の実施形態では、捕捉された材料は栄養補助食品である。さらなる実施形態では、捕捉された材料は微生物培養物である。さらに別の実施形態では、捕捉された材料は微生物添加物である。さらなる実施形態では、捕捉された材料はワクチンである。
薬物のさらなる実施形態は、タンパク質、酵素、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、９００Ｄａ未満の小さな有機分子、またはこれらの材料のいずれか１つのプロドラッグのうちの１つまたは複数から選択され、これらのすべては、個々の実施形態と見なされ、本明細書に記載の側面および実施形態のいずれか１つに関して１つまたは複数の請求項の対象となり得る。
捕捉された材料のさらなる実施形態は、以下のうちの１つまたは複数から選択される。
ａ）タンパク質、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、カルシトニン、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１、
ｂ）ペプチド、オクトレオチド、
ｃ）経口ワクチン、経口コレラエワクチン、マイコプラズマ・ハイオニューモニアエ(Mycoplasma hyopneumoniae)経口ワクチン、弱毒化ワクチンとしての生細菌細胞、
ｄ）有機小分子２００＜ＭＷ＜９００ｇ／ｍｏｌ、デスモプレシン、バソプレシン、シクロスポリン、ラニチジン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、アミフォスチン、オメプラゾール、ジェムシタビン、ドンペリドン、パクリタキセル、シンナリジン、ドネペジル、ロイコボリン、ラロキシフェン、インドメタシン、デキストロメトルファン、ニザチジン、ペプチドＶａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＬＰＶＰＲ）、フルルビプロフェン、メベンダゾール、チミジン、酒石酸ゾルピデム、ロラチジン、ベンラファキシン、タムスロシン、ウラピジル、プレドニゾロン、ミコナゾール、ジルチアゼム、アンブロキシル、カプトプリル、アシクロビル、シメチジン、メトプロロール、グリセオフルビン、アタザナビル、イブプロフェン、アジスロマイシン、レルカニジピン、スルファセタミド、アゼラスチン、ジドブジン、クロリクロメン、オキシマトリン、アカルボース、プロプラノロール、アルフゾシン、スタブジン、ロベンザリット、ゲニスタイン、ベラパミル、テルビナフィン、ロルノキシカム、クロトリマゾール。化合物またはワクチンのそれぞれは、個々の実施形態と見なされ、本明細書に記載の側面および実施形態のいずれか１つに関して１つまたは複数の請求項の対象となり得る。
成分のペアは、混合することも、別々の層にすることもできる。２つの成分が互いに接触している限り、２つの成分からなるコーティングを作製する他の方法が本発明によって企図される。たとえば、第１の成分と第２の成分は混合される。あるいは、第１の成分および第２の成分は、第１の成分が外層中にあり、第２の成分がコアの周りの内層中にある２つの層などの異なる層中にある。
さらに別の実施形態では、第１の成分および第２の成分の対は、食物繊維および食物繊維を消化する酵素である。さらなる実施形態では、第１の成分および第２の成分の対は、セルロースおよびセルラーゼである。さらなる実施形態において、第１の成分および第２の成分の対は、ペクチンおよびペクチン分解酵素である。さらに別の実施形態では、第１の成分および第２の成分の対は、ヘミセルロースおよびヘミセルラーゼである。さらなる実施形態において、第１の成分および第２の成分の対は、リグニンおよびリグニン分解酵素である。さらに別の実施形態では、第１の成分および第２の成分の対は、フルクタンおよびフルクタン分解酵素である。さらなる実施形態において、第１の成分および第２の成分の対は、脂質およびリパーゼである。
第１の成分および第２の成分の対がセルロースおよびセルラーゼである場合、好ましくは、第１の成分および第２の成分は、構造的に秩序化されたセルロースＩおよびセルラーゼから選択される。自然界に見られる最も豊富な種類の天然セルロースは、セルロースＩ［６，７，８］と呼ばれている。構造的に秩序化されたセルロースＩは、好ましくは、細菌性セルロースまたはその誘導体であり、セルラーゼは、好ましくは、セルラーゼ（ＥＣ３．２．１．４）（エンドセルラーゼ）、セルリアーゼ（ＥＣ３．２．１．２１）（ベータ−グルコシダーゼ）１，４−ベータ−セロビオシダーゼ（ＥＣ３．２．１．９１）（エキソセルラーゼ）、セルロース１，４−ベータ−セロビオシダーゼ（還元末端）（ＥＣ３．２．１．１７６）（エキソセルラーゼ）、ならびにセルラーゼ複合体およびそれらの混合物からなる群から選択される。
本明細書で交換可能に使用される「構造的に秩序化されたセルロースＩ」または「天然セルロース」という用語は、β−１，４グリコシド結合によって連結された任意の数の８つ以上のＤ−グルコース単位を含む非分岐ポリマーを指す。
さらに別の実施形態では、第２の成分は酵素的に活性であり、哺乳動物の腸内の環境中において第１の成分を消化する。特に、第２の成分は、ｐＨ３．５から９．５、または３．０から９．０、または４．０から９．０などの、ｐＨ３から１２の範囲で最大の酵素活性を有する。
さらに、本発明は、コアおよびコアを完全に取り囲むコーティングを含む哺乳動物の腸内における標的放出のための固体経口組成物に関し、コアは、腸内で放出されるべき捕捉された材料を含み、コーティングまたはコーティングの一部は、医薬品として使用するために、腸内で消化されるように適合されている。第１の態様に関連する上記の実施形態のそれぞれは、この特定の使用の態様にも適用される。
さらに、本発明は、コアおよびコアを完全に取り囲むコーティングを含む、哺乳動物の腸内における標的放出のための固体経口組成物に関し、コアは、腸内で放出されるべき捕捉された材料を含み、コーティングまたはコーティングの一部が腸内で消化されるように適合されており、コーティングは第１の成分および第２の成分を含み、第１の成分は哺乳動物の胃内の環境に耐性があり、第２の成分は、栄養補助食品として使用するために、胃のより酸性の環境と比較して腸のより塩基性の環境にさらされたときに、第１の成分を酵素的に消化する。第１の態様に関連する上記の実施形態のそれぞれは、この特定の使用の態様にも適用される。
さらに、本発明は、コアおよびコアを完全に取り囲むコーティングを含む、哺乳動物の腸内における標的放出のための固体経口組成物に関し、コアは、腸内で放出されるべき捕捉された材料を含み、コーティングまたはコーティングの一部が腸内で消化されるように適合されており、コーティングは第１の成分および第２の成分を含み、第１の成分は哺乳動物の胃内の環境に耐性があり、第２の成分は、追跡剤として使用するために、胃のより酸性の環境と比較して腸のより塩基性の環境にさらされたときに、第１の成分を酵素的に消化する。第１の態様に関連する上記の実施形態のそれぞれは、この特定の使用の態様にも適用される。
さらなる態様において、本発明は、固体経口剤形態用のコーティングを調製するための一対の成分の使用に関するものであり、コーティングは、より低いｐＨからより高いｐＨへのｐＨ変化に供されると分解され、第１の成分は、より低いｐＨでの消化に抵抗するように適合され、第２の成分は、より高いｐＨにさらされたときに第１の成分を消化する。コーティングは、場合によっては、固形経口剤形態を取り囲むか、または固形経口剤形態の一部を覆うために使用され得る。典型的には、固形経口剤形態は、錠剤、カプセルまたは顆粒である。通常、腸内では、低いｐＨは１．０〜４．５の範囲にあり、高いｐＨは４．５〜８．５の範囲にある。後の使用のためにコーティングを保存することができるこのさらなる態様によるコーティングの作成もまた、本発明のこの態様によって企図される。コーティングは、使用する成分の適切なペアと量および比率を検証ために、テストシステムのセットアップで使用できる。
さらなる側面において、本発明は、一対の成分を含む組成物に関すし、ここで、ａ）第１の成分は、ｉ）哺乳動物の胃に類似する、またはｉｉ）哺乳動物の胃内、の環境に耐性があり、およびｂ）第２の成分は、ｉ）腸のより塩基性の環境、またはｉｉ）胃のより酸性の環境または胃に似たより酸性の環境と比較して腸内の環境に似た塩基性環境にさらされたときに、第１の成分を酵素的に消化する。
上記の実施形態は、本明細書に記載の態様（「組成物」、「医薬組成物」、「医薬品として使用するための組成物」、または「方法で使用するための化合物」など）のいずれか１つ、ならびに任意のもの、並びに、実施形態が本発明の特定の態様または側面に関連することが明記されていない限り、本明細書に記載の実施形態の１つを指すと見なされるべきである。
本明細書で引用される刊行物、特許出願および特許を含むすべての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれることが個別にかつ具体的に示され、その全体が本明細書に記載される場合と同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
すべての見出しおよび小見出しは、本明細書では便宜のためにのみ使用されており、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。
本発明を説明する文脈で使用される用語「１つ」および「１つの」および「その」および同様の指示対象は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書で使用される「および／または」という用語は、両方の選択肢およびそれぞれの選択肢を個別に意味することを意図している。たとえば、「ｘｘｘおよび／またはｙｙｙ」という表現は「ｘｘｘおよびｙｙｙ；ｘｘｘ；またはｙｙｙ」の場合を意味し、３つの選択肢はすべて個別の実施形態の対象となる。
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別段の記載がない限り、範囲内にある各個別の値を個別に参照する簡略化された方法として役立つことを単に意図し、各個別の値は、個別であるかのように明細書中に組み込まれる。特に明記しない限り、本明細書で提供されるすべての正確な値は、対応する近似値を表す（例えば、特定の因子または測定に関して提供されるすべての正確な例示的な値は、適切な場において、「約」によって修正される対応する近似測定も提供すると見なすことができる）。
本明細書に記載のすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。
本明細書で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく照らすことを意図しており、他に示されない限り、本発明の範囲に制限を課さない。明細書のいかなる文言も、明示的に述べられていない限り、本発明の実施に不可欠な要素を示すものと解釈されるべきではない。
ここでの特許文書の引用および組み込みは、便宜上行われるものであり、そのような特許文書の有効性、特許性、および／または実施可能性に関するいかなる見解も反映していない。
１つまたは複数の要素に関して「含む」、「有する」、「包含する」または「含有する」などの用語を使用する本発明の任意の態様または実施形態の本明細書の説明は、特に明記されていない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、その特定の要素または要素を「構成する（から成る）」、「本質的に構成する（から本質的に成る）」、または「実質的に含む」発明の同様の態様または実施形態のサポートを提供することを意図している（例えば、特定の要素を含むものとして本明細書に記載される組成物は、特に明記されていない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、その要素からなる構成を記載することとしても理解されるべきである）。
本発明は、適用法によって許可される最大限の範囲で、本明細書に提示される態様または請求項に記載されている主題のすべての修正および同等物を含む。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これらは、保護の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。前述の説明および以下の実施例に開示された特徴は、別々におよびそれらの任意の組み合わせの両方で、その多様な形態で本発明を実現するための材料であり得る。
実験手順
略語
Figure 2021535903
方法と結果
生理学的パラメータは、文献からヒトの胃腸のｐＨと通過時間について抽出された。これらのパラメータから、消化管のｐＨの半生理学的モデルが合成され、文献データに対して検証された。さらに、Ｂｒｅｎｄａバイオインフォマティクスデータベース［９］および文献［１０，１１，１２］から、中性ｐＨ付近で最大の活性を持ち、酸性ｐＨでの活性を強く阻害することを特徴とするセルラーゼの生化学的パラメーターを抽出した。これらのデータから、セルラーゼ活性のｐＨ依存性の半生化学的モデルが合成され、文献データに対して検証された。これらの２つのモデルを組み合わせることにより、累積セルラーゼ活性の半生理学的モデルが合成され、ヒト消化管を通過するセルラーゼのシミュレーションを実行するために使用された。
結果：
２つの合成モデルは、文献データを適切に予測した。シミュレーションでは、セルラーゼが胃を通過するときにセルラーゼ活性が強く阻害され、小腸に入るとセルラーゼが活性化することが示された。さらに、シミュレーションでは、生理学的に非常に長い胃通過時間と生理学的に非常に短い小腸通過時間でさえも、小腸の通過中に発生する累積活性（累積セルロース分解）と比較して、胃の通過中に発生する累積活性（累積セルロース分解）はごくわずかであることが示された。これは、捕捉された材料を胃の通過中に保護し、腸内で穴を開けるセルロース−セルラーゼベースのコーティングのための堅牢な設計スペースが存在することを示している。
ここで提示するエンテロコーティングは、捕捉された材料を胃の通過中にしっかりと保護し、自己穿孔メカニズムによって腸内に当該材料をしっかりと放出する方法である。
結果
ｐＨ範囲５．５〜８．０で最大活性を持ち、酸性環境（ｐＨ ＜４．０）で最大活性（％ｍａ）の最大２５％の活性を持つセルラーゼは、ブレンダバイオインフォマティクスデータベースおよび文献［９，１０，１１，１２］で特定され、そして、相対的なセルラーゼ活性をｐＨの関数として予測するモデル（Ａ１（ｐＨ））を合成するために、これらのセルラーゼからの生化学的特性データが使用された。
Figure 2021535903
合成された活性関数Ａ１（ｐＨ）は、ｐＨ６．５で最大の活性を持つセルラーゼをモデル化する。
ｐＨの関数としての相対活性のグラフ表示を図３に示す。モデルは、合成されたＡ１（ｐＨ）活性関数を、文献［１０，１１，１２］で特定されたセルラーゼからの活性データとオーバーレイすることにより、文献データに対して検証された。
人間の胃腸系のｐＨ（ｔ）のモデルは、文献［１，２］からの生理学的データを組み合わせることによって合成された。
健康な若い男性と女性の食事の侵入後の時間による胃内のｐＨの変化（ｐＨｓ（ｔ））のモデルが研究［１］から抽出された。
Figure 2021535903
小腸内のｐＨが一定のｐＨ＝６．１のモデルは、研究［２］に基づいている。ＴＳによって胃通過時間を示し、ＴＩによって腸通過時間を示すと、カプセル／捕捉された材料が腸を通過するときに周囲の人間の胃腸のｐＨ環境を予測するモデルｐＨ（ｔ）が得られる。図１は、ｐＨの関数として相対セルラーゼ活性を予測する合成モデルＡ１（ｐＨ）のグラフ表示を示している。
Figure 2021535903
モデルのｐＨ（ｔ）は、人間の胃と腸の生理学的データの上にプロットされ、文献［１，２］で見つかった健康な人間の胃腸のｐＨに関するデータを適切に予測する。図４は、胃移行時間ＴＳが１２７分、短い小腸通過時間ＴＩが１６２分であるヒトの胃腸ｐＨ（ｔ）を予測するモデルのグラフ表示を示している。
ｐＨの関数として相対セルラーゼ活性を予測するモデル（Ａ１（ｐＨ））を、ヒトの胃腸ｐＨ（ｔ）を予測するモデルと、組み合わせることにより、２つの関数を構成することによって、消化管における相対セルラーゼ活性のモデルが得られた：
Figure 2021535903
ここで、Ａ１（ｐＨ）はセルラーゼ活性関数であり、ｐＨ（ｔ）はヒトの胃腸のｐＨ関数である。図５は、胃腸管における相対的なセルラーゼ活性のモデルのグラフ表示を示している。胃移行時間ＴＳが１２７分、小腸通過時間ＴＩが１６２分の消化管における相対セルラーゼ活性が示されている。
第１の成分がセルロースで、第２の成分がセルラーゼである自己穿孔材料の累積活性を予測するモデルは、相対活性関数Ａ１（ｐＨ（ｔ））／１００を時間に関して統合することによって得られる。胃移行時間の中央値ＴＳが６０分、小腸通過時間の中央値ＴＩが２７５分の自己穿孔材料の累積活性のグラフ表示を図６に示す。
累積活性の計算には、最大活性（ｍｍａ）の相対単位分が使用される。ｍｍａ単位は、（例えばＡ１（ｐＨ）に記載されているモデルセルラーゼの場合、ｐＨ６．５で最適な反応ｐＨなどの）反応が最適な条件で実行された場合の反応分に相当するものとして累積セルラーゼ活性を表する。
・基本単位１ｍｍａは、１分間の最大酵素活性でのβ−１，４−グリコシド結合の酵素セルラーゼ代謝回転である。
・ｍｍａ単位は、特定の数の活性サイト、例えばセルロースの量及び、特定の数の１−４グリコシド結合、例えばセルロースの量に、関連している。
・ｍｍａ単位は、個々のセルラーゼおよび個々のセルロース基質に固有である。
ｍｍａ単位を使用して、たとえば、反応時間、温度、ｐＨ、補因子濃度、阻害剤濃度などのさまざまな反応条件下での累積セルラーゼ活性を比較できる。ｍｍａ単位は製品設計に便利であり、特定の範囲の累積セルラーゼ活性内で自己穿孔する材料を設計するための製造仕様として使用できる。
例１
胃腸系における自己穿孔材料の性能のモデルＡ１（ｐＨ（ｔ））／１００を使用して、さまざまな生理学的条件下でヒト消化管を通過するときの自己穿孔材料に蓄積する活性を研究した。異なる胃排出時間と小腸移行時間の下で、第１の成分がセルロースであり、第２の成分が活性関数Ａ１（ｐＨ）を持つセルラーゼである自己穿孔材料の特性を調査するために５つの研究が行われた。
胃の移行時間は６０分、小腸の通過時間は２７５分
典型的な胃排出時間の中央値は文献で６０分であることがわかり［３，４，５］、腸の移行時間の中央値であることが文献［３，４，５］で２７５分であることがわかった。これらの胃排出および小腸移行時間を使用したモデルによって予測された累積セルロース加水分解のグラフ表示を図６に示す。図６は、胃腸系の自己穿孔材料の累積活性を予測するモデルを示している。入力パラメータ：６０分の胃移行時間ＴＳおよび２７５分の小腸通過時間ＴＩ。
消化管の累積活性のモデルは、１７ｍｍａを超える累積活性に耐えるように設計された自己穿孔材料が、６０分までの胃排出時間（胃が空になる時間）で、捕捉された材料を胃内の環境から保護することを示している。さらに、２９０ｍｍａ未満の累積活性で消化されるように設計された自己穿孔材料は、２７５分の小腸通過時間を与えられた場合、捕捉された材料をヒトの小腸中に放出する。したがって、１７〜２９０ｍｍａの範囲の累積活性によって消化されるように設計された自己穿孔材料は、典型的な中央値の胃通過時間および小腸通過時間で、捕捉された材料を放出する。
胃の移行時間は５分、小腸の通過時間は１６２分
典型的な短い胃排出時間は文献で５分であることがわかり［３，４，５］、典型的な短い腸移行時間は文献［３，４，５］で１６２分であることがわかった。これらの胃排出および小腸移行時間を使用したモデルによって予測された累積セルロース加水分解のグラフ表示を図７に示す。図７は、胃腸系の自己穿孔材料の累積活性を予測するモデルを示している。入力パラメータ：５分の胃移行時間ＴＳおよび１６２分の小腸通過時間ＴＩ。
消化管の累積活性のモデルは、５ｍｍａを超える累積活性に耐えるように設計された自己穿孔材料が、５分までの胃排出時間で人間の胃内の環境から捕捉された材料を保護することを示している。さらに、１６５ｍｍａ未満の累積活性で消化されるように設計されている時、１６２分の小腸通過時間が与えられると、捕捉された材料がヒトの小腸中に放出される。したがって、５〜１６５ｍｍａの範囲の累積活性によって消化されるように設計された自己穿孔材料は、典型的な短い胃と小腸通過時間で、捕捉された材料を放出する。
胃の移行時間は３３７分、小腸の通過時間は１６２分
典型的な長い胃排出時間は文献で３３７分［３，４，５］であり、典型的な短い腸移行時間は文献［３，４，５］で１６２分であることがわかった。これらの胃排出および小腸移行時間を使用したモデルによって予測された累積セルロース加水分解のグラフ表示を図８に示す。図８は、入力パラメータ：３３７分の胃移行時間ＴＳ；１６２分の小腸通過時間ＴＩを使用して胃腸系の自己穿孔材料の累積活性を予測したモデルを示している。
消化管の累積活性のモデルは、１７ｍｍａを超える累積活性に耐えるように設計された自己穿孔材料が、３３７分までの胃排出時間で人間の胃内の環境から、捕捉された材料を保護することを示している。さらに、１７８ｍｍａ未満の累積活性で消化されるように設計されている場合、捕捉された材料は、１６２分の小腸通過時間を与えられてヒトの小腸中に放出される。したがって、１７〜１７８ｍｍａの範囲の累積活性によって消化されるように設計された自己穿孔材料は、典型的な長い胃通過時間と短い小腸通過時間で、捕捉された材料を放出する。
５分の胃移行時間と６６９分の小腸通過時間
典型的な短い胃排出時間は５分であることが文献で見出され［３，４，５］、典型的な長い腸移行時間は文献［３，４，５］で６６９分であることが見出された。これらの胃排出および小腸移行時間を使用したモデルによって予測された累積セルロース加水分解のグラフ表示を図９に示す。図９は、胃腸系の自己穿孔材料の累積活性を予測するモデルを示している。入力パラメータ：５分の胃移行時間ＴＳおよび６６９分の小腸通過時間ＴＩ。
消化管の累積活性のモデルは、５ｍｍａを超える累積活性に耐えるように設計された自己穿孔材料が、５分までの胃排出時間で人間の胃内の環境から、捕捉された材料を保護することを示している。さらに、６６８ｍｍａ未満の累積活性で消化されるように設計された自己穿孔材料は、小腸通過時間が６６９分である場合、捕捉された材料を人間の小腸中に放出する。したがって、５〜６６８ｍｍａの範囲の累積活性によって消化されるように設計された自己穿孔材料は、典型的な長い胃通過時間と短い小腸通過時間で、捕捉された材料を放出する。
胃の移行時間は３３７分、小腸の通過時間は６６９分
典型的な長い胃排出時間は、文献では３３７分［３，４，５］であり、典型的な長い腸移行時間は、文献［３，４，５］では６６９分であることがわかった。これらの胃排出および小腸移行時間を使用してモデルによって予測された累積セルロース加水分解のグラフ表示を図１０に示す。図１０は、胃腸システムの自己穿孔材料の累積活性を予測するモデルを示している。入力パラメータ：胃の移行時間ＴＳは３３７分、小腸の通過時間ＴＩは６６９分である。
消化管の累積活性のモデルは、１７ｍｍａを超える累積活性に耐えるように設計された自己穿孔材料が、３３７分までの胃排出時間で人間の胃内の環境から、捕捉された材料を保護することを示している。さらに、６８１ｍｍａ未満の累積活性で消化されるように設計された自己穿孔材料は、６６９分の小腸通過時間を与えられた場合、捕捉された材料をヒトの小腸中に放出する。したがって、１７〜６８１ｍｍａの範囲の累積活性によって消化されるように設計された自己穿孔材料は、典型的な長い胃通過時間と長い小腸通過時間で、捕捉された材料を放出する。
実施例１の５つの研究において、典型的な短いおよび長い胃排出時間および典型的な短いおよび長い腸移行時間のすべての組み合わせが研究された。第１の成分がセルロースで、第２の成分が活性関数Ａ１（ｐＨ）のセルラーゼである自己穿孔材料は、材料が１７ｍｍａから１６５ｍｍａのウィンドウで累積活性仕様で設計されている場合、上記の考慮されたいかなるケースで、捕捉された材料を人間の胃内の環境から保護し、捕捉された材料を人間の小腸中に放出するように設計することができる。
例２
胃腸系の自己穿孔材料の性能を予測するモデルＡ１（ｐＨ（ｔ））／１００は、コーティングに食事の侵入後時間ＴＰＭが与えられたときの人間の消化管の自己穿孔材料の性能を研究するために修正された。ｐＨ変動の式は次のようになる。
Figure 2021535903
得られたモデルを使用して、食事の侵入後ＴＰＭ＝６０分でコーティングを施し、胃通過時間ＴＳを３０分と見なした場合の累積活性を調べた。図１１に図を示す。図１１は、食事の侵入後ＴＰＭ＝６０分で、胃通過時間ＴＳが３０分で、小腸通過時間ＴＳが２７５分である場合に、ヒトの胃腸管の自己穿孔材料に蓄積された活性を示している。
コーティングに６０分の食事後侵入が与えられるとき、セルラーゼ活性は酸性環境のために非常に低い。これは、胃での０ｍｍａの予測累積活性に反映されている。コーティング材料が小腸に入ると、セルラーゼ活性が増加し、コーティングの破壊を開始し、捕捉された材料の放出をサポートする。食事後の遅延時間にコーティングが侵入することにより、食事と一緒にコーティングが侵入された場合と比較して、胃の累積活性が大幅に減少する。したがって、コーティングの設計スペースが大幅に増加する。
例３
他の最適ｐＨでセルラーゼ酵素を使用することの胃腸管における累積活性への影響が研究された。
胃腸系の自己穿孔材料の性能を予測するモデルをＡ２（ｐＨ（ｔ））／１００に変更して、セルラーゼがｐＨＯＰＴで最大の活性を示すとき、セルロース−セルラーゼ自己穿孔材料のヒト消化管での性能を予測した。Ａ２（ｐＨ）は、モデルＡ１（ｐＨ）で説明されているセルラーゼ特性と同様の特性を持つセルラーゼ酵素をモデル化するが、酵素はｐＨＯＰＴで最適である。
Figure 2021535903
Ａ２（ｐＨ）を使用して、３．５に等しいｐＨＯＰＴでの最大活性を持つ酵素の累積活性を研究した。図１２に図を示す。図１２は、関数Ａ２（ｐＨ（ｔ））／１００で記載されているｐＨＯＰＴ＝３．５で最大の活性を持つ酵素の累積活性の図を示している。
Ａ２（ｐＨ）を使用して、９．０に等しいｐＨＯＰＴでの最大活性を持つ酵素の累積活性を研究した。図１３に図を示す。図１３は、関数Ａ２（ｐＨ（ｔ））／１００で記載されるｐＨＯＰＴ＝９．０で最大の活性を持つ酵素の累積活性の図を示している。
ｐＨ３．５で最大の活性を持つセルラーゼを含む組成物では、胃内の累積活性は、胃通過時間が長くなるとほぼゼロで横ばいになる（図１２）。ｐＨ３．５で最大の活性を持つ酵素を含む組成物は、コーティング材料が１００ｍｍａ〜１１８ｍｍａの範囲で捕捉された材料を放出するように設計されている場合、捕捉された材料を胃内で保護できる。しかし、ｐＨ３．５で最大の活性を持つ酵素を含むこのような組成物は、捕捉された材料を小腸内に放出するための堅牢な設計スペース（頑丈な設計空間）を得るために、食事の侵入後にコーティングが与えられることを要求し得る。
コーティング材料が０．１ｍｍａから７．８ｍｍａの範囲で捕捉された材料を放出するように設計されている場合、ｐＨ９．０で最大の活性を有する酵素を含む組成物は、捕捉された材料を胃内で保護することができる。そのような組成物を用いて、捕捉された材料を腸内に放出するための非常に頑丈な設計空間を得ることができる。
ｐＨ９．０を超える最大活性を有する酵素を含む組成物は、捕捉された材料を胃内で保護し、捕捉された材料を腸内に放出する材料の能力を改善するだけであろう。
３．５から９．０などの少なくともｐＨ３．０から１２．０の範囲の酵素最適値を有するセルラーゼ酵素を含む組成物は、自己穿孔材料中の第２の成分として機能することができて、捕捉された材料の胃内での保護と小腸内での放出とをサポートすることができる。
例４
この実験の目的は、ＢＣ膜の厚さ（比質量ｍｇ／ｃｍ２として測定）とｐＨが、膜を通過するモデル化合物の拡散に及ぼす影響を調べることであった。
Komagataebacter xylinusの培養物からの湿ったＢＣ膜を圧縮して水分を除去し、次に凍結乾燥した（３日間、−９９℃；０．０４９ｍｂａｒ）。面積あたりの質量が３．３ｍｇ／ｃｍ２および１３．９ｍｇ／ｃｍ２（厚さ）の膜が得られた。モデル化合物としてスルフォロダミンＢ（ＳＲＢ）（ＭＷ ５５８．７ｇ／ｍｏｌ）を使用した。ＢＣ膜を通るＳＲＢの経時的な拡散を、ｐＨ２およびｐＨ６．５で拡散セル中で調査した。拡散セルは、研究の開始時にモデル化合物が配置されるドナーチャンバーと、モデル化合物が移動する可能性のある受容体チャンバーと、からなる。調査対象の膜は、２つのチャンバーの間に配置される。
ドナーチャンバーは、０．０１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ２）またはＰＢＳ（ｐＨ６．５）中の２ｍｇ／ｍＬＳＲＢ溶液で満たされた。研究される膜は、ドナーチャンバーの上に置かれた。受容体チャンバーがドナーチャンバーのｐＨに対応する０．０１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ２）またはＰＢＳ（ｐＨ６．５）で満たされたときに、研究が開始された。０時間、１時間、１．５時間、２時間、４時間、および６時間後に受容体チャンバーからサンプルを採取し、ＳＲＢの濃度をＯＤ ５６５ｎｍで測定した。結果を表１と表２に示す。
Figure 2021535903
Figure 2021535903
表１の結果は、ｐＨ２で３．３ｍｇ／ｃｍ２のＢＣ膜を介して拡散する場合、２時間後に受容体チャンバー内のＳＲＢ濃度が６６．８μｇ／ｍｌであり、ｐＨ２で１３．９ｍｇ／ｃｍ２のＢＣ膜を介して拡散する場合、２時間後に受容体チャンバー内のＳＲＢ濃度が４．６μｇ／ｍｌであることを示している。受容体チャンバー内のＳＲＢの濃度がドナーチャンバー内のＳＲＢの濃度と等しい場合、拡散の平衡に達する。この研究で使用された拡散セルは、１１００μｇ／ｍｌのＳＲＢ濃度付近で拡散平衡を示す。ｐＨ２で２時間後に達成された６６．８μｇ／ｍｌおよび４．６μｇ／ｍｌの濃度は、最大ＳＲＢ拡散の約６％（膜３．３ｍｇ／ｃｍ２）および０．５％（膜１３．９ｍｇ／ｃｍ２）に相当する。ｐＨ２での２時間は、典型的な最大胃通過時間と典型的な胃のｐＨに対応する。バクテリアセルロースは、捕捉された材料を、胃の通過中に保持および保護できると結論付けることができる。表２の結果は、ＢＣ膜が、ｐＨ６．５（腸内のｐＨに対応）で、捕捉された物質を保持および保護するため、捕捉された物質の放出を加速するために第２の成分が必要であることを示している。膜を介した拡散は、膜の厚さに依存する。
例５
この実験の目的は、細菌性セルロース膜中に導入されたセルラーゼ複合体の活性に対するｐＨの影響を決定することであった。
湿ったＢＣ膜はKomagataebacter xylinusの培養物から得られ、水を除去するために圧縮された。T.reeseiからのセルラーゼ１．５Ｌ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ、ＤＫ）セルラーゼ複合体溶液（１００μｌ）をＢＣ膜に添加し、インキュベートして、酵素をＢＣファイバー上に吸着させた（０℃で１５分）。セルラーゼ複合体を注入した膜を凍結乾燥させた（３日間、−９９℃；０．０４９ｍｂａｒ）。セルラーゼを注入しない製剤では、ＢＣ膜の比重は３．１ｍｇ／ｃｍ２であった。
ｐＨ２およびｐＨ６．５でＢＣ膜中に注入されたセルラーゼ複合体の消化活性を調べた。研究は、膜をｐＨ２および６．５（それぞれ６．７ｍｌの０．０１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ２）またはＰＢＳ（ｐＨ６．５））でインキュベートすることによって開始された。セルロース消化の０時間、１時間、１．５時間、２時間、４時間、および６時間後にサンプルを採取し、Ｍｉｌｌｅｒ［１３］のＤＮＳ法によって還元糖を分析した。結果を表３に示す。
Figure 2021535903
結果は、セルロース膜中に導入され、凍結乾燥され、次に再水和されたセルラーゼ複合体を、セルロース膜を消化するためにもたらすことができることを示している。これは、図２に示す２成分コーティング製造プロセスの有効性を示している。胃内の環境に対応するｐＨ２では、セルラーゼ活性、したがってセルロース消化が阻害され、１時間後に停止する。腸内の環境に対応するｐＨ６．５では、ＢＣ膜が消化される。
例６
この実験の目的は、細菌性セルロース膜中に導入されたセルラーゼの組み合わせの活性に対するｐＨの影響を決定することであった。
湿ったＢＣ膜はKomagataebacter xylinusの培養物から得られ、水を除去するために圧縮された。セルラーゼの８：８：３：６の組み合わせは、Thermobifida fuscaおよびClostridium cellulolyticumからの２つのエンドセルラーゼ（それぞれファミリー６Ａおよび９ＧからのＥＣ： ３．２．１．４）およびPodospora anserinaおよびThermo-bifida uscaからの２つのエキソセルラーゼ（ＥＣ ：３．２．１．９１ファミリー６ＡおよびＥＣ：３．２．１．１７６ファミリー４８Ａ）から調製された。酵素は、ｐＨ５．０から９．０の範囲で最適な活性、セルロース結合ドメインを持ち、基質として結晶セルロースを持っている。すべての酵素は、異種発現とそれに続く精製（ＮＺＹＴｅｃｈ、ポルトガル）によって生成された。
セルラーゼ組み合わせ溶液（４１５μｌ）を、圧縮されたＢＣ膜に添加し、インキュベートして酵素をＢＣ繊維に吸着させた（０℃で１５分）。ＢＣ膜を凍結乾燥した（３日間、−９９℃；０．０４９ｍｂａｒ）。セルラーゼを注入しない製剤では、ＢＣ膜の比重は７．２ｍｇ／ｃｍ２であった。
活性研究は、セルラーゼの組み合わせを注入した凍結乾燥ＢＣ膜をｐＨ２および６．５（それぞれ６．７ｍｌの０．０１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ２）またはＰＢＳ（ｐＨ６．５））でインキュベートすることによって開始された。消化の０時間、１時間、１．５時間、２時間、４時間、および６時間後にサンプルを採取し、Ｍｉｌｌｅｒ［１３］の方法で還元糖の生成を測定した。結果を表４に示す。
Figure 2021535903
結果は、セルロース膜中に導入され、凍結乾燥され、次に再水和されたセルラーゼの組み合わせが、ＢＣセルロース膜を消化するためにもたらされ得ることを示している。これは、図２に示す２成分コーティング製造プロセスの有効性をさらに示している。胃内の環境に対応するｐＨ２では、活性が強く阻害され、活性を検出できない。腸内の環境に対応するｐＨ６．５では、ＢＣ膜が消化される。
例７
この実験の目的は、導入されたセルラーゼ（成分２）によって消化されたＢＣ膜（成分１）を介したモデル化合物の拡散を示すことであった。
湿ったＢＣ膜はKomagataebacter xylinusの培養物から得られ、水を除去するために圧縮された。T. reeseiからのセルラーゼ１．５Ｌ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ、ＤＫ）セルラーゼ複合体溶液（１００μｌ）をＢＣ膜に添加し、インキュベートして酵素をＢＣファイバー上に吸着させた（０℃で１５分）。セルラーゼ複合体を注入したＢＣ膜を凍結乾燥した（３日間、−９９℃；０．０４９ｍｂａｒ）。セルラーゼを注入しない製剤では、ＢＣ膜の比重は７．３ｍｇ／ｃｍ２であった。モデル化合物としてスルフォロダミンＢ（ＳＲＢ）（ＭＷ ５５８．７ｇ／ｍｏｌ）を使用した。ＢＣ膜を通るＳＲＢの経時的な拡散を、ｐＨ２およびｐＨ６．５の拡散セルで調査した。拡散セルのドナーチャンバーは、ｐＨ２またはｐＨ６．５の２．９ｍＬの２ｍｇ／ｍＬＳＲＢ溶液で満たされた。研究される膜は、ドナーチャンバーの上に置かれた。受容体チャンバーがドナーチャンバーのｐＨに対応する０．０１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ２）またはＰＢＳ（ｐＨ６．５）で満たされたときに、研究が開始された。拡散セルは５０℃に置かれた。サンプルは、０時間、１時間、２時間、３時間、４時間、および６時間に受容体チャンバーから採取され、ＳＲＢの濃度はＯＤ ５６５ｎｍで測定された。結果を表５に示す。
Figure 2021535903
結果は、注入されたセルラーゼ複合体によって消化されたＢＣ膜を介したモデル化合物の拡散が、ｐＨ２でより低い速度で一定であり、ｐＨ６．５でより高い速度であることを示している。結果は、コーティングを調製するための一対の成分の使用を例示している（ここで、１）コーティングは、より高いｐＨにさらされたときは消化されるが、より低いｐＨでは消化されない、２）第１の成分（ここでは細菌性セルロースによって例示される）は、胃腸系での自然消化によっては消化されない、および３）第２の成分（ここではセルラーゼで例示）は、腸中でより高いｐＨにさらされたときに第１の成分を消化するが、胃中でより低いｐＨにさらされたときは消化しない）。したがって、ＢＣ膜コーティングは、胃内で見られる典型的な条件下（ｐＨ２）でモデル化合物の放出を防ぎ、哺乳類の腸内で見られる典型的な条件下（ｐＨ６．５）でモデル化合物の放出を促進する。
結論
提示された研究に基づいて、記載されたコーティング材料は、ヒトなどの哺乳動物の胃内で、捕捉された材料の保護を可能にし、腸内での放出を可能にする。例１から３を合わせると、設計スペースの高度な堅牢性が得られ、幅広いコーティング仕様が可能になることが示される。例４から７を合わせると、記載されたコーティング材料の技術的実現可能性が示される。
Figure 2021535903

Claims (21)

  1. コアおよびコアを完全に取り囲むコーティングを含む、哺乳動物の腸における標的放出のための固体経口組成物であって、
    しかも、コアが、腸内で放出されるべき捕捉された材料を含み、
    しかも、コーティングまたはコーティングの一部が、第１の成分および第２の成分を含み、
    しかも、第１の成分は、哺乳動物の胃内の環境に耐性があり、そして、第２の成分は、胃のより酸性の環境に比べて腸のより塩基性の環境にさらされたときに、第１の成分を酵素的に消化する、
    前記の組成物。
  2. 前記コーティングが、哺乳動物の胃内の環境からの破壊に抵抗するように適合されている、請求項１に記載の組成物。
  3. コーティングが、捕捉された材料の哺乳動物の胃内での放出を防止する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  4. コーティングが、捕捉された材料を哺乳動物の胃内で保護する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  5. コーティングが、捕捉された材料を哺乳動物の腸内で放出するように適合されている、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 哺乳動物の胃内の環境において第２の成分の消化活性が阻害される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 哺乳動物が、セルロースを消化する能力がほとんどまたは全くない動物、例えば、ヒト、サル、ブタ、イヌ、ヒト類人猿、げっ歯類およびネコから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 捕捉された材料が、医薬品、例えば、タンパク質、酵素、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、９００Ｄａ未満の小さな有機分子、またはこれらの材料のいずれかのプロドラッグ、栄養補助食品、または微生物培養物、または微生物添加物、またはワクチンである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 第１の成分および第２の成分が混合されている、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 第１の成分および第２の成分が異なる層中にあり、第１の成分が外層にあり、第２の成分がコアの周りの内層にある、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 第１の成分および第２の成分の対が、セルロースおよびセルラーゼ、ペクチンおよびペクチン分解酵素、ヘミセルロースおよびヘミセルラーゼ、リグニンおよびリグニン分解酵素、フルクタンおよびフルクタン分解酵素、及び、脂質およびリパーゼ、から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 第１の成分および第２の成分の対が、細菌性セルロースまたはその誘導体などの構造的に秩序化されたセルロースＩ、および、セルラーゼ（ＥＣ３．２．１．４）（エンドセルラーゼ）、セルビアーゼ（ＥＣ３．２．１．２１）（ベータ−グルコシダーゼ）、１，４−ベータ−セロビオシダーゼ（ＥＣ３．２．１．９１）（エキソセルラーゼ）、セルロース１，４−ベータ−セロビオシダーゼ（還元末端）（ＥＣ３．２．１．１７６）（エキソセルラーゼ）ならびにセルラーゼ複合体およびそれらの混合物などのセルラーゼ、から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物
  13. 第２の成分が酵素的に活性であり、哺乳動物の腸内の環境において第１の成分を消化する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記第２の成分が、ｐＨ３．５から９．５、または３．０から９．０、または４．０から９．０などの、ｐＨ３から１２の範囲で最大の酵素活性を有する、請求項１３に記載の組成物。
  15. 腸が小腸、大腸、十二指腸、回腸、空腸、および結腸から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 組成物が錠剤またはカプセルまたは他のタイプの固体経口剤形態である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 医薬品として使用するための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 栄養補助食品として使用するための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 追跡剤として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
  20. より低いｐＨからより高いｐＨへのｐＨ変化にさらされるとコーティングが分解され、しかも、より低いｐＨでは、第２の成分による第１の成分の消化が阻害され、そして、より高いｐＨにさらされたときに第２の成分は、第１の成分を消化する、固体経口剤形態用のコーティングを調製するための一対の成分の使用。
  21. 捕捉された材料が以下から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物：
    ｅ）タンパク質、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、カルシトニン、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１
    ｆ）ペプチド、オクトレオチド
    ｇ）経口ワクチン、経口コレラエワクチン、マイコプラズマ・ハイオニューモニアエ(Mycoplasma hyopneumoniae)経口ワクチン、弱毒化ワクチンとしての生細菌細胞、生細胞培養
    ｈ）有機小分子２００＜ＭＷ＜９００ｇ／ｍｏｌ、デスモプレシン、バソプレシン、シクロスポリン、ラニチジン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、アミフォスチン、オメプラゾール、ジェムシタビン、ドンペリドン、パクリタキセル、シンナリジン、ドネペジル、ロイコボリン、ラロキシフェン、インドメタシン、デキストロメトルファン、ニザチジン、ペプチドＶａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＬＰＶＰＲ）、フルルビプロフェン、メベンダゾール、チミジン、酒石酸ゾルピデム、ロラチジン、ベンラファキシン、タムスロシン、ウラピジル、プレドニゾロン、ミコナゾール、ジルチアゼム、アンブロキシル、カプトプリル、アシクロビル、シメチジン、メトプロロール、グリセオフルビン、アタザナビル、イブプロフェン、アジスロマイシン、レルカニジピン、スルファセタミド、アゼラスチン、ジドブジン、クロリクロメン、オキシマトリン、アカルボース、プロプラノロール、アルフゾシン、スタブジン、ロベンザリット、ゲニスタイン、ベラパミル、テルビナフィン、ロルノキシカム、クロトリマゾール。
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