KR20210044225A

KR20210044225A - 신규의 경구용 조성물

Info

Publication number: KR20210044225A
Application number: KR1020217004570A
Authority: KR
Inventors: 카르스텐 룬데 피터슨; 안데르스 크리스텐슨
Original assignee: 에이필렛 에이피에스
Priority date: 2018-08-14
Filing date: 2019-08-13
Publication date: 2021-04-22
Also published as: EP3610862A1; US20210308063A1; EP3836905B1; CA3107225A1; JP2021535903A; WO2020035475A1; EP3836905A1; MX2021001705A; ES2960861T3; CN112533592A; EP3836905C0; BR112021002636A2

Abstract

본 발명은 코어 및 코어를 완전히 둘러싸는 코팅을 포함하는 포유류의 장에서 표적 방출을 위한 고체 경구 조성물에 관한 것으로, 상기 코어는, 장에서 방출될, 둘러싸여진 물질을 포함하고, 상기 코팅 또는 코팅의 일부는 제1 및 제2 성분을 포함하며, 상기 제1성분은 포유동물의 위장 환경에 내성이고, 제2성분은 위의 더 산성 환경에 비해 장의 더 염기성 환경에 처해진 경우 제1성분을 효소적으로 소화하는 것을 특징으로 한다.

Description

신규의 경구용 조성물

본 발명은 포유동물의 장에서 표적 방출을 위한 고체 경구용 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로 사용하기 위한, 영양 보충제로 사용하기 위한, 또는 추적제로서 사용하기 위한 것과 같은 다양한 용도를 위한 고체 경구용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고체 경구 투여 형태를 위한 코팅을 제조하기 위한 한 쌍의 성분의 용도에 관한 것이다.

활성 약제학적 성분의 경구 전달은 더 쉽고, 더 편리하며, 일반적으로 통증이 없기 때문에 자주 전달 경로로 선택되어, 다른 전달 수단에 비해 더 큰 환자 유지를 초래한다.

치료적 활성 및 기타 중요한 생물학적 화합물은 예를 들어 경구 경로를 포함한 다양한 방식으로 환자에게 투여될 수 있다. 단백질과 펩티드를 투여하는 것뿐만 아니라 민감한 소 분자 치료제를 경구 경로로 투여하는 것은 어려운 일이며 수년 동안 추구되어 왔다. 일부 문제에는 소화 효소와 위의 강산성 환경, 췌장액 성분 및 담즙계 분비물이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 이러한 문제로 인해 민감한 활성 제약 성분이 경구로 전달되는 경우 신뢰할 수 없는 생체 이용률이 나타날 수 있다. 또한 위장(GI) 성분의 조성과 농도는 균일하지 않고 위장관의 세그먼트 내에서 다양하다. 위장관에서 펩티드, 단백질 및 기타 민감한 물질에 대한 몇 가지가 도 1에 게시되어 있다.

WO 2017/168426 A1 WO 2008/150426 A1 US 2016/199303 A1

KROEGEL I et al: "Evauation of an enzyme-containing capsular shaped pulsatile drug delivery system" Phamaceutical Research, Springer New York LLC, US, Vol 16, No. 9, (1999-01-01), pages 1424-1429.

당업자는 효율성 및 생체 이용률을 증가시키기 위해, 투여 형태가 활성제(둘러싸여진 물질) 및 임의의 필요한 부형제를 화학적으로 및 물리적으로 흡수에 가장 적합한 위장관 부분에 전달해야 한다는 것을 인식할 것이다. 그 활성 성분. 이러한 투여된 단백질, 펩티드 및 소 분자의 적절한 생체 이용률을 제공할 수 있는 장용 코팅이 필요하다.

첫 번째 측면에서, 본 발명은 코어 및 코어를 완전히 둘러싸는 코팅을 포함하는, 포유동물의 장에서 표적 방출을 위한 고체 경구용 조성물에 관한 것으로, 상기 코어는, 장에서 방출될, 둘러싸여진 물질을 포함하고, 상기 코팅 또는 코팅의 일부는 제1 및 제2 성분을 포함하며, 상기 제1성분은 포유동물의 위장 환경에 내성이고, 상기 제2성분은 위의 더 산성 환경에 비해 장의 더 염기성 환경에 처해진 경우 상기 제1성분을 효소적으로 소화한다.

두 번째 측면에서, 본 발명은 코어 및 코어를 완전히 둘러싸는 코팅을 포함하는 포유동물의 장에서 표적 방출을 위한 고체 경구용 조성물에 관한 것으로, 상기 코어는, 장에서 방출될, 둘러싸여진 물질을 포함하고, 상기 코팅 또는 코팅의 일부는 장에서 소화되거나 자가 천공되기에 적합하며, 상기 코팅은 제1 및 제2 성분을 포함하고, 제1성분은 포유동물 위장의 환경에 내성이고, 상기 제2성분은 위의 더 산성 환경에 비해 장의 더 염기성 환경에 처해진 경우 상기 제1성분을 효소적으로 소화한다.

전형적으로, 코팅은 실질적으로 제1 및 제2 성분으로 구성된다.

한 구체 예에서, 장은 소장, 대장, 십이지장, 회장, 공장 및 결장으로부터 선택된다.

추가 실시 양태에서, 코팅은 포유동물의 위장에서 환경으로부터의 파괴에 내성을 갖는다.

추가 실시 양태에서, 코팅은 포유동물의 위에서, 둘러싸여진 물질의 방출을 방지한다.

추가 실시 양태에서, 코팅은 포유동물의 위에서, 둘러싸여진 물질을 보호한다.

추가 실시 양태에서, 코팅은 포유동물의 장에서, 둘러싸여진 물질을 방출한다.

위에서 언급한 바와 같이, 코팅은 한 쌍의 성분을 포함하고, 특히 한 쌍의 성분은 코팅에서 서로 접촉한다. 코팅이 두 가지 성분으로 구성될 때, 이러한 성분은 중간 층 없이 서로 접촉하여 여기에 자세히 설명된대로 장에서 반응을 시작할 준비가 된다.

또 다른 추가 실시 양태에서, 제1성분은 포유동물의 위장 환경에 내성이고, 제2성분은 위장의 더 산성 환경에 비해 장의 더 염기성 환경에 노출될 때 제1성분을 효소적으로 소화한다.

추가 실시 양태에서 제2성분의 소화 활성은 포유동물의 위 환경에서 억제된다.

또 다른 구체 예에서 포유동물은 인간, 원숭이, 돼지, 개, 영장류, 설치류 및 고양이와 같은, 셀룰로오스와 같은 식이 섬유를 소화하는 능력이 거의 또는 전혀 없는 동물로부터 선택된다.

추가 실시 양태에서 둘러싸여진 물질은 단백질, 효소, 폴리펩티드, 올리고 펩티드, 펩티드, 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA), 900Da 미만의 작은 유기 분자 또는 아들 물질 중 하나의 임의의 프로드럭이고, 영양 보충제, 미생물 배양물, 미생물 첨가제 또는 백신이다. 둘러싸여진 물질의 추가 구현 예는 다음에서 선택된다.

a) 단백질, 인간 성장 호르몬 (hGH), 칼시토닌, 인슐린, GLP-1 유사체, GLP-1,

b) 펩티드, 옥트레오타이드,

c) 경구 백신, 경구 콜레라 백신, 마이코플라스마 하이오뉴모니아 경구 백신, 약독화 백신으로서의 생균 세포,

d) 작은 유기 분자 200 <MW <900g/mol, 데스모프레신, 바소프레신, 시클로스포린, 라니티딘, 디클로페낙, 케토프로펜, 아미포스틴, 오메프라졸, 젬시타빈, 돔페리돈, 파클리탁셀, 신나리진, 도네페질, 류코보린, 라록시펜, 인도메타신, 인도메타신, 덱스트로메토르판, 니자티딘, 펩티드 Val-Leu-Pro-Val-pro-Arg (VLPVPR), 플루르비프로펜, 메벤다졸, 티미딘, 졸피뎀 타르타르산염, 로라티딘, 벤라팍신, 탐술로신, 우라피딜, 프레드니솔론, 미코나졸, 딜티아메티딘, 암브록솔, 시토프릴 , 메토프로롤, 그리세오풀빈, 아타자나비르, 이부프로펜, 아지트로마이신, 레르카니디핀, 설파세타미드, 아젤라스틴, 지도부딘, 클로리크로멘, 옥시마트린, 아카보즈, 프로파노롤, 알푸조신, 스타부딘, 로벤자리트, 제니스타인, 베라파밀, 테르비나핀, 로르녹시캄.

또 다른 실시 예에서, 제1성분 및 제2 성분이 혼합된다.

추가 실시 양태에서, 제1성분 및 제2 성분은 상이한 층에 있으며, 제1성분은 외층이고 제2 성분은 코어 주위의 내층이다.

추가 실시 양태에서, 제1 및 제2 성분의 쌍은 셀룰로오스 및 셀룰라아제, 펙틴 및 펙틴 분해 효소, 헤미셀룰로오스 및 헤미셀룰라아제, 리그닌 및 리그닌 분해 효소, 프럭탄 및 프럭탄 분해 효소, 지질 및 리파아제와 같은 식이 섬유를 소화하는 식이 섬유 및 효소로부터 선택된다.

추가 실시 양태에서, 제1 및 제2 성분의 쌍은 구조적으로 정렬된 셀룰로오스 I, 예컨대 박테리아 셀룰로오스 또는 그의 유도체 및 셀룰라아제, 예컨대 셀룰라아제(EC 3.2.1.4)(엔도셀룰라아제), 셀루비아제(EC 3.2.1.21)(베타-글루코시다아제), 1,4-베타-셀로비오시다아제(EC 3.2.1.91)(엑소셀룰라아제), 셀룰로오스 1,4-베타-셀로비오시다아제(환원 단)(EC 3.2 .1.176)(엑소셀룰라아제) 그리고 셀룰라아제 복합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

본원에 사용된 표현 "셀룰라아제"는 당업자에 의해 이해되는 의미를 가지며 엔도셀룰라아제, 엑소셀룰라아제, 셀룰라아제 복합체, 베타-글루코시다아제 및 이들의 혼합물과 같은 모든 셀룰라아제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

추가 실시 양태에서, 제1성분은 셀룰로오스이고 제2 성분은 엔도셀룰라아제, 엑소셀룰라아제 및 베타-글루코시다아제 중 하나 이상으로부터 선택된 셀룰라아제이다. 바람직하게는, 제1성분은 박테리아 셀룰로오스와 같은 구조적으로 정렬된 셀룰로오스 I를 포함하고 제2 성분은 엔도셀룰라아제를 포함한다. 일반적으로, 엔도셀룰라아제와 같은 셀룰라아제는, 셀룰로오스 결합 도메인을 가지며 박테리아 셀룰로오스에 대해 활성이다.

추가 실시 양태에서 제1성분은 셀룰로오스이고 제2 성분은 셀룰라아제 복합체이다.

또 다른 추가 실시 양태에서, 제2 성분은 효소적으로 활성이고 포유동물 의 장 환경에서 제1성분을 소화한다. 전형적으로, 제2 성분은 pH 3.5 내지 9.5, 또는 pH 3.0 내지 9.0, 또는 pH 4.0 내지 9.0과 같은 pH 3-12 범위에서 최대 효소 활성을 갖는다.

추가 실시 양태에서 조성물은 정제 또는 캡슐 또는 다른 유형의 고체 경구 투여 형태이다.

제3 측면에서 본 발명은 의약품으로 사용하기 위한 제1 또는 제2 측면 또는 상기 실시 양태 중 어느 하나의 조성물에 관한 것이다. 하나의 구현 예에서 의약품은 미생물 배양물의 형태이다.

제4 측면에서, 본 발명은 영양 보충제로서 사용하기 위한 제1 또는 제2 측면 또는 상기 실시 양태 중 어느 하나의 조성물에 관한 것이다.

제5 측면에서, 본 발명은 추적제로서 사용하기 위한 제1 또는 제2 측면 또는 상기 실시 양태 중 어느 하나의 조성물에 관한 것이다.

추가 측면에서, 본 발명은 더 낮은 pH에서 더 높은 pH 로의 pH 변화에 노출될 때 코팅이 분해되는 고체 경구 투여 형태를 위한 코팅을 제조하기 위한 한 쌍의 성분의 용도에 관한 것으로, 제2 성분에 의한 제1성분의 소화는 더 낮은 pH에서 억제되고 제2 성분은 더 높은 pH에 노출될 때 제1성분을 소화한다.

도 1은 소화 과정을 개략적으로 도시한 것이다.
도 2는 코팅 생산 공정의 개요를 나타낸 도면이다.
도 3은 pH의 함수로서 상대적인 셀룰라아제 활성을 예측하는, 합성된 모델 A₁(pH)을 도시한 그래프이다.
도 4는 127분의 위 체류 시간 T_S와 162분의 짧은 소장 체류 시간 T_I를 가진 인간의 위장 pH(t)를 예측하는 모델을 도시한 그래프이다.
도 5는 위,장관에서 상대적인 셀룰라아제 활성 모델을 도시한 그래프이다.
도 6은 위-장 시스템에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 예측하는 모델을 보여주는 그래프이다. 입력 매개 변수: 60분의 위 체류 시간 T_S 및 275분의 소장 체류 시간 T_I.
도 7은 위-장 시스템에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 예측하는 모델을 보여주는 그래프이다. 입력 매개 변수: 5분의 위 체류 시간 T_S 및 162분의 소장 체류 시간 T_I.
도 8은 위-장 시스템에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 예측하는 모델을 보여주는 그래프이다. 입력 매개 변수: 337분의 위 체류 시간 T_S 및 162분의 소장 체류 시간 T_I.
도 9는 위-장 시스템에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 예측하는 모델을 보여주는 그래프이다. 입력 매개 변수: 5분의 위 체류 시간 T_S 및 669분의 소장 체류 시간 T_I.
도 10은 위-장 시스템에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 예측하는 모델을 보여주는 그래프이다. 입력 매개 변수: 337분의 위 체류 시간 T_S 및 669분의 소장 체류 시간 T_I.
도 11은 TPM = 식사 후 60분에 재료를 투여하고 30분의 위 체류 시간 T_S 및 275분의 소장 체류 시간 T_I를 고려할 때 인체 위장관에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 보여주는 그래프이다.
도 12는 함수 A₂(pH(t))/100에 의해 설명된 pH_OPT = 3.5에서 최대 활성을 갖는 효소의 누적 활성을 보여주는 그래프이다.
도 13은 함수 A₂(pH(t))/100에 의해 설명된 pHOPT = 9.0에서 최대 활성을 갖는 효소의 누적 활성을 보여주는 그래프이다.

본 발명은 포유동물의 장에서 표적 방출을 위한 고체 경구용 조성물에 관한 것이다. 고체 경구용 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 형태일 수 있으며, 특히 경구 경로를 통해 포유동물에게 투여되는 정제 또는 캡슐이다. 한 실시 양태에서 경구용 조성물은 정제이다. 다른 구체 예에서 경구용 조성물은 캡슐이다. 포유류는 인간과 같은 모든 포유류일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "포유동물"은 동물, 예컨대 제한없이 인간, 개, 고양이, 돼지, 원숭이, 영장류, 설치류를 의미한다. 용어 "셀룰로오스 소화 능력이 거의 또는 전혀없는 포유동물"은 인간, 개, 고양이, 돼지, 원숭이, 영장류, 설치류 및 셀룰로오스 소화 능력이 거의 또는 전혀없는 기타 동물을 의미한다. 젖소, 소, 말, 염소, 양, 사슴과 같은 포유류는 기본적으로 셀룰로오스 중합체를 소화하는 능력을 가진 소화 시스템을 가지고 있으며 코팅이 셀룰로오스를 포함할 때 본 발명의 혜택을 받지 못한다.

인간과 같은 포유동물의 장에서 표적 방출을 위한 고체 경구용 조성물은 아래에 상세히 설명된 고체 조성물의 디자인을 말하며, 이 디자인은 조성물이 표적 인 장에 도달할 때 정확한 감지를 하여 표적화된 방출을 가능하게 한다.

고체 조성물은 코어를 포함하며, 코어 자체가 코팅의 안정성에 어떠한 영향도 미치지 않는 한 용액, 현탁액 또는 고체 코어를 포함할 수 있다. 코어는 외부 고체 층을 정의하는 코팅으로 둘러싸여 있으므로 전체 구성을 고체 구성이라고 한다. 코어에는 물질이 포함되고 둘러싸여지며, 물질은 코팅 또는 코팅의 일부가 용해 또는 파괴될 때 장에서 방출된다. 둘러싸여진 물질은 약물, 영양소, 보충제, 미생물 유기체, 백신, 무선 송신기, 매개 변수 측정 장치와 같이 장에서 방출하기에 적합한 물질일 수 있다. 코팅 또는 코팅의 일부는 장에서 소화하되기에 적합하다. 즉, 코팅이 여러 코팅으로 구성되어 일부는 소화되어 둘러싸여진 물질을 방출하고 다른 일부는 온전히 남아있거나, 전체 코팅이 장에서 소화되거나 천공되어 둘러싸여진 물질을 방출한다. 장은 소장, 십이지장, 회장, 공장 및 결장의 다른 요소로 구성된 대장과 같은 다른 요소로 구성된다. 이러한 요소들 각각은 본 발명의 양태 및 실시 예와 조합하여 실시 예에 종속될 수 있는 것으로 의도된다.

바람직하게는, 코팅은 포유동물의 뱃속에서 환경으로부터의 붕괴를 견디도록 구성되어 둘러싸여진 물질의 방출이 위장에서 일어나지 않도록 한다. 코팅 자체는 하나가 장에서 다른 하나를 효소적으로 소화하지만 위장에서는 소화되지 않는 둘 이상의 요소로 구성될 수 있다. 따라서, 코팅은 포유동물의 위에서 둘러싸여진 물질의 방출을 방지하고/하거나 코팅은 포유동물의 위에서 둘러싸여진 물질을 보호한다. 코팅이 포유동물의 장에서 둘러싸여진 물질을 방출하도록 조정되었다고 언급될 때, 이는 조성물이 장에서 효소적 소화에 의해 파괴될, 코팅의 조성물을 의미한다. 이러한 코팅은 둘 이상의 성분으로 구성되며, 본 발명의 바람직한 실시 예에 따르면 코팅은 한 쌍의 성분을 포함한다. 한 쌍의 성분은 두 성분을 의미하며, 이러한 성분은 본 발명에 따라 사용되는 코팅을 만들기 위해 하나가 다른 것을 소화해야한다는 점에서 다르고, 여기서 코팅 또는 코팅의 일부는 장에서 소화되기에 적합하다.

첫 번째 성분은 포유동물의 위 환경에 내성이 있고 두 번째 성분은 위의 산성 환경에 비해 장의 더 염기성 환경에 노출되었을 때 첫 번째 성분을 소화한다. 이와 관련하여 포유동물은 바람직하게는 인간, 원숭이, 돼지, 개, 영장류, 설치류 및 고양이와 같이 셀룰로오스를 소화하는 능력이 거의 또는 전혀없는 동물로부터 선택된다. 바람직한 구체 예에서 포유동물은 인간이다. 첫 번째와 두 번째에 대한 언급은 두 구성 요소가 서로 다르다는 것을 나타내기 위한 것일뿐 코팅을 만드는 방법이나 순서를 나타내지는 않다. 바람직하게는, 제2 성분은 포유동물 위장의 환경에서 억제되는 소화 활성을 가짐으로써 제1성분을 소화한다. 두 번째 성분은, 위의 환경에서 억제되지 않는 경우 이는 본 발명의 고체 구강 조성물을 덮는 추가 코팅을 추가함으로써 보상될 수 있다 하더라도 덜 유용한 용액이 될 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 코팅을 제조하는 한 가지 방법은 한 쌍의 성분을 제조하는 것이다. 본 발명에서 사용하기 위한 코팅 조성물의 제1성분은 예를 들어 먼저 미생물 발효에 의해 박테리아 셀룰로오스(BC) 큐티클을 생산하고, 두 번째로 BC를 정제함으로써 생산될 수 있다. 이 절차에는 알칼리 처리 단계가 포함될 수 있다. 그런 다음 셀룰라아제와 같은 두 번째 성분은 미생물 발효, 화학적 합성 또는 기타 수단에 의해 생산될 수 있으며, 이어서 이 셀룰라아제의 정제, 예를 들어 친화성 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 이후에, 셀룰라아제는 유체 제제로 만들어지고 (예를 들어, pH 또는 셀룰라아제가 비활성인 다른 조건에서) BC 큐티클에 주입된다. 큐티클을 건조하여 셀룰라아제(CX)를 포함하는 MW> 200Da 분자에 불 침투성인 BC 시트를 얻다. BC/CX 시트에 코어(장에서 방출될 갇힌 물질로 구성됨)를 포함시키고 적절한 구성 요소로 밀봉한다. 코팅 생산 공정의 개요는 도 2에 나와 있다.

둘러싸여진 물질은, 약으로 사용하기 위한 화합물과 같이, 장에서 방출하기에 적합한 모든 것이될 수 있다.

추가 실시 양태에서 둘러싸여진 물질은 약물이다. 또 다른 구체 예에서 둘러싸여진 물질은 영양 보충제이다. 추가 실시 양태에서 둘러싸여진 물질은 미생물 배양물이다. 추가 실시 양태에서 둘러싸여진 물질은 미생물 첨가제이다. 추가 구체 예에서 둘러싸여진 물질은 백신이다.

약물의 추가 구체 예는 단백질, 효소, 폴리펩티드, 올리고 펩티드, 펩티드, 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA), 900Da 미만의 작은 유기 분자, 또는 이들 물질 중 어느 하나의 전구 약물 중 하나 이상으로부터 선택된다. 이들 모두는 개별적인 실시 양태로 간주되고 본원에 기재된 측면 및 실시 양태 중 임의의 하나와 관련하여 하나 이상의 청구의 대상이 될 수 있다.

둘러싸여진 물질의 추가 실시 예는 다음 중 하나 이상에서 선택된다.

a) 단백질, 인간 성장 호르몬(hGH), 칼시토닌, 인슐린, GLP-1 유사체, GLP-1

b) 펩티드, 옥트레오타이드,

c) 경구 백신, 경구 콜레라 백신, 미코플라스마 히오뉴모니아 경구 백신, 약독화 백신인 생균,

d) 작은 유기 분자 200<MW<900g/mol, 데스모프레신, 바소프레신, 시클로스포린, 라니티딘, 디클로페낙, 케토프로펜, 아미포스틴, 오메프라졸, 젬시타빈, 돔페리돈, 파클리탁셀, 신나리진, 도네페질, 류코보린, 라록시펜, 인도메타신, 덱스트로메토르판, 니자티딘, 펩티드 Val-Leu-Pro-Val-pro-Arg(VLPVPR), 플루르비프로펜, 메벤다졸, 티미딘, 졸피뎀 타르타르산염, 로라티딘, 벤라팍신, 탐술로신, 우라피딜, 프레드니솔론, 미코나졸, 딜티아메티딘, 암브록솔, 시토프릴, 메토프로롤, 그리세오풀빈, 아타자나비르, 이부프로펜, 아지트로마이신, 레르카니디핀, 설파세타미드, 아젤라스틴, 지도부딘, 클로리크로멘, 옥시마트린, 아카보즈, 프로파노롤, 알푸조신, 스타부딘, 로벤자리트, 제니스타인, 베라파밀, 테르비나핀, 로르녹시캄, 클로트리마졸. 각각의 화합물 또는 백신은 개별 실시 양태로 간주되고 본원에 기재된 측면 및 실시 양태 중 어느 하나와 관련하여 하나 이상의 청구의 대상이 될 수 있다.

한 쌍의 성분은 혼합되거나 별도의 층에 있을 수 있다. 두 성분이 서로 접촉하는 한, 두 성분으로 구성된 코팅을 만드는 다른 방법이 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들어, 첫 번째 구성 요소와 두 번째 구성 요소가 혼합되어 있다. 대안적으로, 제1성분 및 제2 성분은 2개의 층과 같이 상이한 층에 있으며, 여기서 제1성분은 외층이고 제2 성분은 코어 주위의 내층이다.

추가 실시 양태에서, 제1 및 제2 성분의 쌍은 식이 섬유 및 식이 섬유를 소화하는 효소이다. 추가 구체 예에서, 제1 및 제2 성분의 쌍은 셀룰로오스 및 셀룰라아제이다. 추가 실시 양태에서 제1 및 제2 성분의 쌍은 펙틴 및 펙틴 분해 효소이다. 추가 실시 양태에서, 제1 및 제2 성분의 쌍은 헤미셀룰로오스 및 헤미셀룰라아제이다. 추가 실시 양태에서, 제1 및 제2 성분의 쌍은 리그닌 및 리그닌 분해 효소이다. 또 다른 추가 실시 양태에서, 제1 및 제2 성분의 쌍은 프럭탄 및 프럭탄 분해 효소이다. 추가 구체 예에서, 제1 및 제2 성분의 쌍은 지질 및 리파제이다.

제1 및 제2 성분의 쌍이 셀룰로오스 및 셀룰라아제인 경우, 바람직하게는, 제1 및 제2 성분이 구조적으로 정렬된 셀룰로오스 I 및 셀룰라아제로부터 선택된다. 자연에서 발견되는 가장 풍부한 천연 셀룰로오스 유형은 셀룰로오스 I [6, 7, 8]이다. 구조적으로 정렬된 셀룰로오스 I는 바람직하게는 박테리아 셀룰로오스 또는 이의 유도체이고, 셀룰라아제는 바람직하게는 셀룰라아제(EC 3.2.1.4)(엔도셀룰라아제), 셀루비아제(EC 3.2.1.21)(베타-글루코시다아제) 1, 4- 베타-셀로비오시다아제(EC 3.2.1.91)(엑소셀룰라아제), 셀룰로오스 1,4- 베타-셀로비오시다아제(환원 단)(EC 3.2.1.176)(엑소셀룰라아제)뿐만 아니라 셀룰라아제 복합체 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.

본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "구조적으로 정렬된 셀룰로오스 I" 또는 "천연 셀룰로오스"는 β-1,4 글리코시드 결합에 의해 연결된 임의의 수의 8개 이상의 D-글루코스 단위를 함유하는 비분지형 중합체를 지칭한다.

추가 구체 예에서, 제2 성분은 효소 활성이고 포유동물의 장내 환경에서 제1성분을 소화한다. 특히, 제2 성분은 pH 3.5 내지 9.5, 또는 3.0 내지 9.0, 또는 4.0 내지 9.0과 같은 pH 3-12 범위에서 최대 효소 활성을 갖는다.

또한, 본 발명은 코어 및 코어를 완전히 둘러싸는 코팅을 포함하는 포유동물의장에서 표 적화 방출을 위한 고체 경구용 조성물에 관한 것으로, 여기서 코어는 장에서 방출될 둘러싸여진 물질을 포함하고, 코팅 또는 코팅의 일부는 장에서 소화되기에 적합하며, 상기 조성물은 의약품으로 사용된다. 제1 측면과 관련하여 전술한 각각의 실시 예는 이 특정 사용 측면에도 적용된다.

또한, 본 발명은 코어 및 코어를 완전히 둘러싸는 코팅을 포함하는 포유동물의장에서 표 적화 방출을 위한 고체 경구용 조성물에 관한 것으로, 여기서 코어는 장에서 방출될 둘러싸여진 물질을 포함하고, 코팅 또는 코팅의 일부는 장에서 소화되기에 적합하며, 여기서 코팅은 제1 및 제2 성분을 포함하고, 상기 제1성분은 포유동물의 위장 환경에 내성이고, 상기 제2 성분은 위의 더 산성 환경에 비해 장의 더 염기성 환경에 처하였으면 상기 제1성분을 효소 적으로 소화하고, 상기 조성물은 영양 보충제로 사용된다. 제1 측면과 관련하여 전술한 각각의 실시 예는 이 특정 사용 측면에도 적용된다.

또한, 본 발명은 코어 및 코어를 완전히 둘러싸는 코팅을 포함하는 포유동물의 장에서 표적화 방출을 위한 고체 경구용 조성물에 관한 것으로, 여기서 코어는 장에서 방출될 둘러싸여진 물질을 포함하고, 코팅 또는 코팅의 일부는 장에서 소화되기에 적합하며, 여기서 코팅은 제1 및 제2 성분을 포함하고, 상기 제1성분은 포유동물의 위장 환경에 내성이고, 상기 제2 성분은 위의 더 산성 환경에 비해 장의 더 염기성 환경에 처해진 경우 상기 제1성분을 효소적으로 소화하고, 상기 조성물은 추적제로 사용된다. 제1 측면과 관련하여 전술한 각각의 실시 예는 이 특정 사용 측면에도 적용된다.

추가 측면에서, 본 발명은 더 낮은 pH에서 더 높은 pH로의 pH 변화에 노출될 때 코팅이 분해되는 고체 경구 투여 형태를 위한 코팅을 제조하기 위한 한 쌍의 성분의 용도에 관한 것으로, 여기서 제1성분은 더 낮은 pH에서 소화에 저항하도록 조정되고 더 높은 pH에서 두 번째 성분은 첫 번째 성분을 소화한다. 코팅은 경우에 따라 고체 경구 투여 형태를 둘러싸거나 투여 형태의 일부를 덮기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로 고체 경구 투여 형태는 정제, 캡슐 또는 과립이다. 일반적으로 낮은 pH는 1.0 - 4.5 범위이고 높은 pH는 장에서 4.5 - 8.5 범위이다. 나중에 사용하기 위해 저장될 수 있는, 이러한 추가 측면에 따른, 코팅의 생성은 또한 본 발명의 이러한 측면에 의해 고려된다. 코팅은 사용할 적절한 구성 요소 쌍과 양 및 비율을 확인하기 위해 테스트 시스템을 설정하는 데 사용할 수 있다.

추가 측면에서, 본 발명은 한 쌍의 성분을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 여기서 a) 제1성분은 i) 포유동물의 위 또는 ii) 포유동물의 위와 유사한 환경에 내성이고 b) 제2 성분은 i) 장의 더 염기성 환경 또는 ii) 위의 더 산성 환경 또는 위와 유사한 더 산성 환경에 비해 장의 환경과 유사한 염기성 환경에 노출되었을 때 제1성분을 효소적으로 소화한다.

상기 실시 양태는 본 발명의 특정 측면 또는 측면과 관련된다는 것이 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 측면 (예 : '조성물, '약제학적 조성물 ','의약품으로 사용하기 위한 조성물, 또는 '방법에서 사용하기 위한 화합물') 중 어느 하나를 언급하는 것으로 간주되어야 한다.

본 명세서에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함한 모든 참고 문헌은 각각의 참고 문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참고로 포함되는 것으로 표시되고 그 전체가 본 명세서에 기재된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.

모든 표제 및 부제목은 편의를 위해서만 사용되며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

모든 가능한 변형에서 전술 한 요소의 임의의 조합은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.

본 발명을 설명하는 맥락에서 사용되는 용어 "하나" 및 "한" 및 "그" 및 유사한 지시어는 본원에서 달리 표시되거나 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야한다.

본원에 사용된 용어 "및/또는"은 개별적으로 각각의 대안뿐만 아니라 대안 모두를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 표현 "xxx 및/또는 yyy"는 "xxx 및 yyy; xxx; 또는 yyy”, 세 가지 대안 모두를 개별 구현으로 하는 것이다.

본 명세서에서 값의 범위를 인용하는 것은 단지 본 명세서에서 다르게 지시되지 않는 한, 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로 제공되는 것으로 의도되며, 각각의 개별 값은 마치 개별적으로 나타난 것처럼 명세서에 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 제공된 모든 정확한 값은 대응하는 근삿값을 나타낸다(예를 들어, 특정 인자 또는 측정에 대해 제공된 모든 정확한 예시적인 값은 또한, 적절한 경우, "약"에 의해 수정된 대응하는 근사 측정을 제공하는 것으로 간주될 수 있다).

본 명세서에 설명된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다.

본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예를 들어")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 두지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 명시적으로 언급되지 않는 한 본 발명의 실행에 필수적인 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.

여기에서 특허 문서의 인용 및 통합은 편의를 위해서만 수행되며 이러한 특허 문서의 유효성, 특허 가능성 및/또는 권리행사 가능성에 대한 어떠한 관점도 반영하지 않는다.

요소 또는 요소들과 관련하여 "포함하는", "갖는", "포함한" 또는 "함유하는"과 같은 용어를 사용하는 본 발명의 임의의 측면 또는 실시 예의 설명은, 달리 명시되지 않거나 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 특정 요소 또는 요소들로 "구성된", "본질적으로 구성되는" 또는 특정 요소 또는 요소들을 "실질적으로 포함하는" 유사한 측면 또는 실시 예에 대해 지원을 제공하기 위한 것이다(예를 들어, 달리 명시되지 않거나 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 특정 요소를 포함하는 것으로 본 명세서에 설명된 조성물은, 그 요소로 구성되는 조성물로도 이해되어야 한다).

본 발명은 적용 가능한 법률이 허용하는 최대 범위까지 본 명세서에 제시된 측면 또는 청구 범위에 인용된 주제의 모든 수정 및 등가물을 포함한다.

본 발명은 하기 실시 예에 의해 추가로 설명되지만, 보호 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 전술한 설명 및 하기 실시 예에 개시된 특징은 개별적으로 그리고 이들의 임의의 조합으로, 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 물질일 수 있다.

실험 절차

약어

BC 세균 셀룰로오스

CCH 누적 셀룰로오스 가수 분해

mma 최대 활성 시간

%ma 최대 활성 비율

pHd pH 십이지장

pHs pH 위

SRB 설포로다민 B

PBS 인산염 완충 식염수

HCl 염산

OD 광학 밀도

h 시간

nm 나노미터

DNS 디니트로 살리실

MW 분자량

St. Dev. 표준 편차

방법 및 결과

문헌에서 인간의 위장 pH 및 통과 시간에 대한 생리학적 매개 변수를 추출했다. 이러한 매개 변수로부터 위장관의 pH에 대한 반-생리학적(semi-physiological) 모델이 합성되고 문헌 데이터에 대해 검증되었다. 또한, Brenda 생물 정보학 데이터베이스[9]와 문헌[10, 11, 12]에서 중성 pH 부근에서 활성이 최대이고 산성 pH에서 활성을 강하게 억제하는 것을 특징으로 하는 셀룰라아제에 대한 생화학적 매개 변수를 추출했다. 이러한 데이터로부터 셀룰라아제 활성의 pH 의존성에 대한 반-생화학적 모델이 합성되고 문헌 데이터에 대해 검증되었다. 이 두 모델을 결합하여 누적된 셀룰라아제 활성의 반-생리학적 모델을 합성하고 인간 위장관을 통과하는 셀룰라아제 시뮬레이션을 수행하는 데 사용했다.

결과 : 합성된 두 모델은 문헌 데이터를 잘 예측했다. 시뮬레이션은 셀룰라아제가 위를 통과할 때 셀룰라아제 활성이 강하게 억제되고 소장에 들어갈 때 셀룰라아제가 활성화되는 것으로 나타났다. 또한, 시뮬레이션에서는, 생리학적으로 매우 연장된 위 체류 시간 및 생리학적으로 매우 짧은 소장 체류 시간에도 불구하고, 소장을 통과하는 동안 발생하는 누적 활성(누적 셀룰로오스 분해)과 비교하여 위 통과 중에 발생하는 누적 활성(누적 셀룰로오스 분해)만 소량 발생하는 것으로 나타났다. 이것은 위를 통과하는 동안 둘러싸여진 물질을 보호하고 장에서 천공하는, 셀룰로오스-셀룰라아제 기반 코팅을 위한 견고한 설계 공간이 있음을 보여준다.

여기에 제시된 장 코팅은 위를 통과하는 동안 둘러싸여진 물질을 강력하게 보호하고 자가 천공 메커니즘을 통해 장에서 물질을 강력하게 방출하는 방법이다.

결과

pH 범위 5.5-8.0에서 최대 활성을 가지며 산성 환경 (pH <4.0)에서 최대 활성(% ma)의 25% 이하의 활성을 갖는 셀룰라아제는 Brenda 생물 정보학 데이터베이스 및 문헌[9, 10, 11, 12]에서 확인되었고 이들 셀룰라아제의 생화학적 특성 데이터를 사용하여 pH의 함수로서 상대적인 셀룰라아제 활성을 예측하는 모델 (A₁(pH))을 합성했다.

합성된 활성 함수 A₁(pH)은 pH 6.5에서 최대 활성을 갖는 셀룰라아제를 모델링한다.

pH의 함수로서 상대적인 활성의 그래프 표현은 도 3에 나와 있다. 합성된 A₁(pH) 활성 함수를 문헌[10, 11, 12]에서 확인된 셀룰라아제의 활성 데이터와 겹쳐서, 모델을 문헌 데이터에 대해 검증하였다.

인간 위-장 시스템의 pH(t) 모델은 문헌[1, 2]의 생리학적 데이터를 결합하여 합성되었다.

건강한 젊은 남녀의 식사 후 시간에 따른 위장 pH 변화(pHs(t)) 모델은 연구[1]에서 추출되었다.

소장의 pH에 대해 일정한 pH = 6.1인 모델은 연구[2]를 기반으로 한다. T_S 위 체류 시간 및 T_I 장 통과 시간을 표시하여 캡슐/둘러싸여진 물질이 장을 통과할 때 둘러싸여진 물질 주위의 인간 위장 pH 환경을 예측하는 모델 pH(t)를 얻는다. 도 3은 pH의 함수로서 상대적인 셀룰라아제 활성을 예측하는 합성된 모델 A₁(pH)의 그래프 표현을 보여준다.

모델 pH(t)는 인간의 위장과 장의 생리학적 데이터 위에 플롯되었으며, 문헌[1,2]에서 발견되는 건강한 인간의 위장 pH에 대한 데이터를 잘 예측한다. 도 4는 127분의 위 체류 시간 T_S와 162분의 짧은 소장 체류 시간 T_I를 가진 인간의 위장 pH(t)를 예측하는 모델을 그래프로 보여준다.

pH의 기능으로서 상대적인 셀룰라아제 활성을 예측하는 모델 (A₁(pH))과 인간의 위장 pH(t)를 예측하는 모델을 결합하여, 두 가지 함수를 조합하여 위장관에서 상대적인 셀룰라아제 활성 모델을 얻었다:

여기서 A₁(pH)은 셀룰라아제 활성 함수이고 pH(t)는 인간 위장 pH 함수이다. 도 5는 위장관에서 상대적인 셀룰라아제 활성 모델을 그래프로 나타낸 것이다. 위장 체류 시간 T_S가 127분이고 소장 체류 시간 T_I가 162분인 GI 관의 상대적 셀룰라아제 활성이 표시된다.

첫 번째 성분이 셀룰로오스이고 두 번째 성분이 셀룰라아제인 자기 천공성 물질의 누적 활성을 예측하는 모델은 시간에 대한 상대 활성 함수 A₁pH(t)/100을 통합하여 얻을 수 있다. 중앙 위 체류 시간 T_S가 60분이고 소장 체류 시간 T_I가 275분인 자가 천공 물질에서 누적된 활성의 그래프 표현이 도 6에 나와 있다.

누적 활성의 계산을 위해 최대 활성의 상대적 단위 분(mma)이 사용된다. mma 단위는 누적된 셀룰라아제 활성을 반응이 최적 조건, 예를 들어 기술된 모델 셀룰라아제의 경우 최적의 반응 pH인 pH 6.5에서, 수행될 때 반응 분의 등가물로 나타낸 것이다.

·기본 단위 1mma는 1분 동안 최대 효소 활성에서 β-1,4-글리코시드 결합의 효소 셀룰라아제 회전율이다.

·mma 단위는 특정 수의 활성 사이트, 예를 들어 셀룰라아제의 양과 특정 수의 1-4 글리코시드 경계, 예를 들어. 셀룰로오스의 양과 관련이 있다.

·mma 단위는 개별 셀룰로오스 및 개별 셀룰로오스 기질에 따라 다르다.

mma 단위는 다른 반응 조건 (예 : 반응 시간, 온도, pH, 보조 인자 농도 및 억제제 농도)에서 누적된 셀룰라아제 활성을 비교하는 데 사용할 수 있다. mma 단위는 제품 설계에 편리하며 일정 범위의 누적 셀룰라아제 활성 범위 내에서 자가 천공되는 물질을 설계하기 위한 생산 사양으로 사용될 수 있다.

실시 예 1

위-장 시스템 A₁pH(t)/100에서 자가 천공 물질의 성능 모델은, 다른 생리적 조건하에서 인간 위, 장관을 통과할 때 자가 천공 물질에 누적되는 활성을 연구하는 데 사용되었다. 다른 위 비우기 시간과 소장 체류 시간에서, 첫 번째 성분은 셀룰로오스이고 두 번째 성분은 활성 기능 A1(pH)을 가진 셀룰라아제인 경우, 천공 물질의 특성을 조사하기 위해 다섯 가지 연구가 이루어졌다.

60분의 위 체류 시간 및 275분의 소장 체류 시간

일반적인 위 비우기 시간 중간 값은 문헌[3,4,5]에서 60분이고 전형적인 장 전환 체류 중간 값은 문헌[3,4,5]에서 275분인 것으로 나타났다. 이러한 위 비우기 및 소장 체류 시간을 사용하여 모델에 의해 예측된 누적 셀룰로오스 가수 분해의 그래프 표현이 도 6에 나와 있다. 도 6은 위-장 시스템에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 예측하는 모델을 보여준다. 입력 매개 변수: 60분의 위 체류 시간 T_S 및 275분의 소장 체류 시간 T_I.

위, 장관에서 누적된 활성의 모델은 17mma 이상의 누적 활성을 견디도록 설계된 자가 천공 물질이, 60분 이하의 위 비우기 시간을 갖는 위의 환경으로부터 둘러싸인 물질을 보호한다는 것을 보여준다. 290mma 미만의 누적 활성으로 소화되도록 설계된 자가 천공 물질은, 275분의 소장 체류 시간이 주어진 인간의 소장에 둘러싸인 물질을 방출할 것이다. 따라서 17 ~ 290 mma 범위의 누적 활성에 의해 소화되도록 설계된 자가 천공 물질은, 전형적인 중간 위 및 소장 체류 시간으로 둘러싸인 물질을 방출한다.

5분의 위 체류 시간 및 162분의 소장 체류 시간

일반적으로 짧은 위 비우기 시간은 문헌[3,4,5]에서 5분이고 일반적인 짧은 장 체류 시간은 문헌[3,4,5]에서 162분으로 밝혀졌다. 이러한 위 비우기 및 소장 체류 시간을 사용하여 모델에 의해 예측된 누적 셀룰로오스 가수 분해의 그래프 표현이 도 7에 나와 있다. 도 7은 위-장 시스템에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 예측하는 모델을 보여준다. 입력 매개 변수: 5분의 위 체류 시간 T_S 및 162분의 소장 체류 시간 T_I.

위장관의 누적 활성 모델은 5mma 이상의 누적 활성을 견디도록 설계된 자가 천공 물질이, 5분 이하의 위 비우기 시간을 갖는 인간의 위장 환경으로부터 둘러싸인 물질을 보호한다는 것을 보여준다. 또한, 165mma 미만의 누적 활성으로 소화되도록 설계된 자가 천공 물질은, 162분의 소장 체류 시간이 주어진 인간의 소장에 둘러싸인 물질을 방출할 것이다. 따라서 5 ~ 165 mma 범위의 누적 활성에 의해 소화되도록 설계된 자가 천공 물질은, 전형적인 짧은 위 및 소장 체류 시간으로 둘러싸인 물질을 방출한다.

337분의 위 체류 시간 및 162분의 소장 체류 시간

일반적으로 긴 위 비우기 시간은 문헌[3,4,5]에서 337분이고 일반적인 짧은 장 체류 시간은 문헌[3,4,5]에서 162분으로 밝혀졌다. 이러한 위 비우기 및 소장 체류 시간을 사용하여 모델에 의해 예측된 누적 셀룰로오스 가수 분해의 그래프 표현은 도 8에 나와 있다. 도 8은 다음 입력 매개 변수: 337분의 위 체류 시간 T_S; 162분의 소장 체류 시간 T_I를 사용하여 위-장 시스템에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 예측하는 모델을 보여준다.

위장관에서 누적된 활동의 모델은 17mma 이상의 누적 활성을 견디도록 설계된 자가 천공 물질이, 337분 이하의 위 비우기 시간을 갖는 인간의 위장 환경으로부터 둘러싸인 물질을 보호한다는 것을 보여준다. 또한, 178mma 미만의 누적 활성으로 소화되도록 설계된 자가 천공 물질은, 162분의 소장 체류 시간이 주어진 인간의 소장에 둘러싸인 물질을 방출할 것이다. 따라서 17 ~ 178 mma 범위의 누적 활성에 의해 소화되도록 설계된 자가 천공 물질은 전형적인 긴 위 및 짧은 소장 체류 시간으로 둘러싸인 물질을 방출한다.

5분의 위 체류 시간 및 669분의 소장 체류 시간

일반적인 짧은 위 비우기 시간은 문헌[3,4,5]에서 5분이고 일반적인 긴 장 체류 시간은 문헌[3,4,5]에서 669분으로 밝혀졌다. 이러한 위 비우기 및 소장 체류 시간을 사용하여 모델에 의해 예측된 누적 셀룰로오스 가수 분해의 그래프 표현이 도 9에 나와 있다. 도 9는 위-장 시스템에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 예측하는 모델을 보여준다. 입력 매개 변수: 5분의 위 체류 시간 T_S 및 669분의 소장 체류 시간 T_I.

위장관의 누적 활성 모델은 5mma 이상의 누적 활성을 견디도록 설계된 자가 천공 물질이, 5분 이하의 위 비우기 시간을 갖는 인간의 위장 환경으로부터 둘러싸인 물질을 보호한다는 것을 보여준다. 또한, 668 mma 미만의 누적 활성으로 소화되도록 설계된 자가 천공 물질은, 669분의 소장 체류 시간이 주어진 인간 소장에 둘러싸인 물질을 방출한다. 따라서 5 ~ 668 mma 범위의 누적 활성에 의해 소화되도록 설계된 자가 천공 물질은 전형적인 짧은 위 및 긴 소장 체류 시간으로 둘러싸인 물질을 방출한다.

위 체류 시간 337분 및 소장 체류 시간 669분

일반적인 긴 위 비우기 시간은 문헌[3,4,5]에서 337분이고 일반적인 긴 장 체류 시간은 문헌[3,4,5]에서 669분으로 밝혀졌다. 이러한 위 비우기 및 소장 체류 시간을 사용하여 모델에 의해 예측된 누적 셀룰로오스 가수 분해의 그래프 표현이 도 10에 나와 있다. 도 10은 위-장 시스템에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 예측하는 모델을 보여준다. 입력 매개 변수: 337분의 위 체류 시간 T_S 및 669분의 소장 체류 시간 T_I.

위장관의 누적 활성 모델은 17mma 이상의 누적 활성을 견디도록 설계된 자가 천공 물질이, 최대 337분의 이하의 위 비우기 시간을 갖는 인간의 위장 환경으로부터 둘러싸인 물질을 보호한다는 것을 보여준다. 또한, 681 mma 미만의 누적 활성으로 소화되도록 설계된 자가 천공 물질은, 669분의 소장 체류 시간이 주어진 인간 소장에 둘러싸인 물질을 방출한다. 따라서 17 ~ 681 mma 범위의 누적 활성에 의해 소화되도록 설계된 자가 천공 물질은 전형적인 긴 위 및 소장 체류 시간으로 둘러싸인 물질을 방출한다.

실시 예 1의 5개 연구에서 전형적인 장단기 위 비우기 시간 및 장 체류 시간의 모든 조합이 연구되었다. 첫 번째 성분이 셀룰로오스이고 두 번째 성분이 활성 기능 A₁(pH)을 갖는 셀룰라아제인 자가 천공 물질은, 재료가 17 mma ~ 165 mma의 누적 활성 사양으로 설계된다면 상기 어떤 경우에도, 인간 위장의 환경으로부터 둘러싸여진 물질을 보호하고 인간 소장에서 둘러싸여진 물질을 방출하도록 설계될 수 있다.

실시 예 2

위-장 시스템 A₁(pH(t))/100에서 자가 천공 물질의 성능을 예측하는 모델은 코팅이 시간 T_PM 식사 후 진입으로 주어졌을 때 인간 위장관에서 자가 천공 물질의 성능을 연구하도록 수정되었다. pH 변화에 대한 공식은 다음과 같다.

수득된 모델은 코팅이 T_PM = 식후 60분에서 제공되고 30분의 위 체류 시간 T_S를 고려할 때 누적된 활성을 연구하는 데 사용되었다. 그래프 표현은 도 11에 표시되어 있다. 도 11은 TPM = 식사 후 60분에 재료를 투여하고 30분의 위 체류 시간 T_S 및 275분의 소장 체류 시간 T_I를 고려할 때 인체 위장관에서 자가 천공 물질의 누적 활성을 보여준다.

코팅이 식후 60분에서 제공되면 산성 환경으로 인해 셀룰라아제 활성이 매우 낮다. 이것은 위장에서 0mma의 예측된 누적 활성에 반영된다. 코팅 물질이 소장에 들어가면 셀룰라아제 활성이 증가하여 코팅의 분해를 시작하고 둘러싸여진 물질의 방출을 지원한다. 식사 후 지연된 시간에 코팅이 진입함으로써, 코팅이 식사와 함께 들어갈 때에 비해 위장의 누적 활성이 현저하게 감소한다. 따라서 코팅을 위한 디자인 공간이 크게 증가한다.

실시 예 3

다른 pH 최적과 함께 셀룰라아제 효소를 사용하는 위장관의 누적 활성에 대한 영향을 연구했다.

위-장 시스템에서 자가 천공 물질의 성능을 예측하는 모델은 A₂(pH(t))/ 100으로 수정되어 셀룰로오스-셀룰라아제 자가 천공 물질의 인간 위장관 성능을 예측한다. 셀룰라아제는 pH_OPT에서 최대 활성을 가진다. A₂(pH)는 모델 A₁(pH)에 설명된 셀룰라아제 특성과 유사한 특성을 가진 셀룰라아제 효소를 모델링하지만, pH_OPT에서 최적의 효소를 사용한다.

A₂(pH)는 3.5와 같은 pH_OPT에서 최대 활성을 갖는 효소의 누적 활성을 연구하는 데 사용되었다. 도 12에 그래프 표현이 표시된다. 도 12는 함수 A₂(pH(t))/100에 설명된 pH_OPT = 3.5에서 최대 활성을 갖는 효소의 누적 활성을 그래프로 보여준다.

A₂(pH)는 pH_OPT가 9.0에서 최대 활성도인 효소의 누적 활성을 연구하는데 사용되었다. 그래프 표현은 도 13에 표시되어 있다. 도 13은 함수 A₂(pH(t))/100에 의해 설명된 pHOPT = 9.0에서 최대 활성을 갖는 효소의 누적 활성을 그래프로 보여준다.

pH 3.5에서 최대 활성을 갖는 셀룰라아제를 포함하는 조성물에서, 위에서 누적 활성은 장기간의 위 체류 시간에서 거의 0 수준으로 떨어진다(도 12). pH 3.5에서 최대 활성을 갖는 효소를 갖는 조성물은 코팅 물질이 100mma 내지 118mma 범위에서 둘러싸여진 물질을 방출하도록 설계될 때 위에서 둘러싸여진 물질을 보호할 수 있다. 그러나 pH 3.5에서 최대 활성을 갖는 효소를 갖는 그러한 조성물은 소장에서 둘러싸여진 물질의 방출을 위한 견고한 디자인 공간을 얻기 위해서 코팅은 식사 후에 들어간다.

pH 9.0에서 최대 활성을 갖는 효소를 갖는 조성물은 코팅 물질이 0.1mma 내지 7.8mma 범위에서 둘러싸여진 물질을 방출하도록 설계될 때 위에서 둘러싸여진 물질을 보호할 수 있다. 이러한 조성물로 장에서 둘러싸여진 물질을 방출하기 위한 매우 견고한 디자인 공간을 얻을 수 있다.

pH 9.0 이상의 최대 활성을 갖는 효소를 가진 조성물은 위에서 둘러싸여진 물질을 보호하고 장에서 둘러싸여진 물질을 방출하는 물질의 능력을 향상시킬 뿐이다.

3.5 내지 9.0과 같이 pH 3.0 내지 12.0 이상의 범위에서 효소적 최적을 갖는 셀룰라아제 효소를 갖는 조성물은 자가 천공 물질에서 제2성분으로 작용할 수 있고, 위에서 둘러싸여진 물질의 보호 및 소장에서의 둘러싸여진 물질의 방출을 지원할 수 있다.

실시 예 4

이 실험의 목적은 BC 막의 두께(비 질량 mg/㎠로 측정된)와 pH가 막을 통한 모델 화합물의 확산에 미치는 영향을 확인하는 것이 었다.

Komagataebacter xylinus의 배양물에서 나온 습윤 BC 막을 압축하여 물을 제거한 다음 동결 건조(3일, -99℃, 0.049mbar)했다. 면적당 질량이 3.3mg/㎠ 및 13.9mg/㎠ (두께) 인 막을 얻었다. 설포로다민 B(SRB)(MW 558.7g/mol)를 모델 화합물로 사용했다. BC 막을 통한 SRB의 시간 경과에 따른 확산은 pH 2 및 pH 6.5의 확산 셀에서 조사되었다. 확산 셀은 연구 시작시 모델 화합물이 배치되는 기증 챔버와 모델 화합물이 이동할 수 있는 수용 챔버로 구성된다. 연구할 막은 두 챔버 사이에 배치된다.

기증 챔버는 0.01M HCl(pH 2) 또는 PBS(pH 6.5) 중 2mg/mL SRB 용액으로 채워졌다. 연구할 막은 기증 챔버 위에 놓았다. 연구는 수용 챔버가 기증 챔버의 pH에 해당하는 0.01M HCl (pH 2) 또는 PBS (pH 6.5)로 채워졌을 때 시작되었다. 0시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간 및 6시간 후 수용 챔버에서 샘플을 채취하고 SRB의 농도를 OD 565nm에서 측정했다. 결과는 표 1과 표 2에 나와 있다.

pH 2에서 시간 유발 실험에서 수용 챔버의 SRB 모델 화합물 농도(㎍/㎖)

	pH 2에서 수용 챔버의 SRB(㎍/㎖)
확산 시간 (시간)	3.3 mg/cm² membrane	3.3 mg/cm² membrane St. Dev.	13.9 mg/cm² membrane	13.9 mg/cm² membrane St. Dev.
0.0	0.2	0.0	0.0	0.1
1.0	29.6	8.1	2.0	1.6
1.5	46.3	12.9	2.9	2.4
2.0	66.8	17.3	4.6	3.7
4.0	155.6	28.8	12.4	8.7
6.0	252.5	56.7	21.5	11.9

pH 6.5에서 시간 유발 실험에서 수용 챔버의 SRB 모델 화합물 농도(㎍/㎖)

	pH 6.5에서 수용 챔버 의SRB(㎍/㎖)
확산 시간 (시간)	3.3 mg/cm² membrane	3.3 mg/cm² membrane St. Dev.	13.9 mg/cm² membrane	13.9 mg/cm² membrane St. Dev.
0.0	0.1	0.1	0.2	0.2
1.0	19.8	8.5	2.5	1.2
1.5	31.3	13.5	4.9	2.5
2.0	46.3	16.5	7.9	4.5
4.0	97.5	15.1	23.3	11.6
6.0	142.3	16.2	39.2	16.7

표 1의 결과는 pH 2에서 3.3 mg/㎠의 BC 막을 통해 확산되었을 때 2시간 후 수용 챔버의 SRB 농도가 66.8㎍/㎖이고, pH 2에서 13.9 mg/㎠의 BC 막을 통해 확산되었을 때 2시간 후 수용 챔버의 SRB 농도가 4.6㎍/㎖임을 보여준다. 수용 챔버의 SRB 농도가 기증 챔버의 SRB 농도와 같을 때 확산 평형에 도달한다. 이 연구에서 사용된 확산 셀은 1100㎍/㎖의 SRB 농도 주변에서 확산 평형을 나타낸다. pH 2에서 2시간 후 66.8㎍/㎖ 및 4.6㎍/㎖의 농도는 최대 SRB 확산의 약 6%(막 3.3mg/㎠) 및 0.5%(막 13.9mg/㎠)에 해당한다. pH 2에서 2시간은 위의 일반적인 pH 및 일반적인 최대 위 체류 시간에 해당한다. 박테리아 셀룰로오스가 위 통과 중에 둘러싸여진 물질을 유지하고 보호할 수 있다는 결론을 내릴 수 있다. 표 2의 결과는 BC 막이 pH 6.5(장의 pH에 해당)에서 둘러싸여진 물질을 유지하고 보호하므로 둘러싸여진 물질의 방출 속도를 높이기 위해 두 번째 성분이 필요함을 보여준다. 막을 통한 확산은 막의 두께에 따라 다르다.

실시 예 5

이 실험의 목적은 박테리아 셀룰로오스 막에 도입된 셀룰라아제 복합체의 활성에 대한 pH의 영향을 확인하는 것이었다.

Komagataebacter xylinus의 배양물로부터 습윤 BC 막을 얻고 압축하여 물을 제거했다. T. reesei(100㎕)의 Celluclast 1.5L(Novozymes, DK) 셀룰라아제 복합 용액을 BC 막에 첨가하고 효소가 BC 섬유에 흡착되도록 배양했다(0℃에서 15분). 셀룰라아제 복합체가 스며든 막을 동결 건조시켰다(3일, -99℃; 0.049mbar). 셀룰라아제를 주입하지 않은 제제에서 BC 막의 비중은 3.1 mg/㎠였다.

pH 2 및 pH 6.5에서 BC 막에 융합된 셀룰라아제 복합체의 소화 활성을 조사했다. 연구는 pH 2 및 6.5 (각각 0.01 M HCl (pH 2) 또는 PBS (pH 6.5)의 6.7ml)에서 막을 배양함으로써 시작되었다. 0시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간 및 6시간 후에 샘플을 채취하여 밀러의 DNS 방법[13]에 의해 환원당을 분석했다. 결과는 표 3에 나와 있다

pH 2 및 pH 6.5에서 셀룰라아제 복합 분해에 의해 BC 막에서 방출되는 환원당

소화 시간 (시간)	pH 2에서 셀룰라아제 복합체 활성 생산된 환원당 (mM)	St. Dev. 생산된 환원당 (mM)	pH 6.5에서 셀룰라아제 복합체 활성 생산된 환원당 (mM)	St. Dev. 생산된 환원당 (mM)
0.0	-0.03	0.01	-0.03	0.01
1.0	0.49	0.05	0.96	0.04
1.5	0.51	0.04	1.42	0.06
2.0	0.53	0.04	1.80	0.03
4.0	0.53	0.08	2.29	0.13
6.0	0.55	0.04	2.40	0.13

실시 예 6

이 실험의 목적은 박테리아 셀룰로오스 막에 도입된 셀룰라아제 조합의 활성에 대한 pH의 영향을 결정하는 것이 었다.

Komagataebacter xylinus의 배양물로부터 습윤 BC 막을 얻고 압축하여 물을 제거했다. 셀룰라아제의 8 : 8 : 3 : 6 조합은 Thermobifida fusca 및 Clostridium cellulolyticum(EC : 각각 6A 및 9G 제품군의 3.2.1.4)의 엔도 셀룰라아제 2개와 Podospora anserina 및 Thermo-bifida fusca(EC: 3.2.1.91 제품군 6A 및 EC : 3.2.1.176 제품군 48A)의 엑소 셀룰라아제 2개로부터 제조되었다. 효소는 셀룰로오스 결합 도메인인 pH 5.0 내지 9.0 범위에서 최적의 활성을 가지며 기질로서 결정 셀룰로오스를 갖는다. 모든 효소는 이종 발현에 의해 제조되고 나서 정제되었다(포르투갈 NZYTech).

셀룰라아제 조합 용액(415㎕)을 압축된 BC 막에 첨가하고 배양하여 효소를 BC 섬유에 흡착시켰다(0℃에서 15분). BC 막을 동결 건조시켰다(3일, -99℃; 0.049mbar). 셀룰라아제를 주입하지 않은 제제에서 BC 막의 비중은 7.2 mg/㎠였다.

활성 연구는 pH 2 및 6.5(각각 0.01 M HCl(pH 2) 또는 PBS(pH6.5)의 6.7ml)에서 셀룰라아제 조합 주입된 동결 건조 BC 막을 배양하여 시작되었다. 0시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간, 6시간 후에 샘플을 채취하고 Miller[13]의 방법으로 환원당의 생성을 측정하였다. 결과는 표 4에 나와 있다.

pH 2 및 pH 6.5에서 셀룰라아제 조합에 의한 BC 막의 소화.

소화 시간(h)	pH 2에서 셀룰라아제 복합체 활성 생산된 환원당 (mM)	St. Dev. 생산된 환원당 (mM)	pH 6.5에서 셀룰라아제 복합체 활성 생산된 환원당 (mM)	St. Dev. 생산된 환원당 (mM)
0	-0.02	0.07	0.16	0.17
1.0	-0.02	0.05	0.13	0.14
1.5	0.00	0.01	0.08	0.02
2.0	-0.03	0.00	0.11	0.05
4.0	-0.01	0.04	0.44	0.03
6.0	-0.05	0.01	0.70	0.06

결과는 셀룰로오스 막에 도입되고 동결 건조된 다음 재수화되는 셀룰라아제 조합이 BC 셀룰로오스 막을 분해시킬 수 있음을 보여준다. 이는 도 2에 표시된 2 성분 코팅 생산 공정의 타당성을 더욱 입증한다. pH 2에서 위장의 환경에 해당하는 활성은 강하게 억제되고 활성이 감지되지 않는다. 장내 환경에 해당하는 pH 6.5에서 BC 막이 소화된다.

실시 예 7

이 실험의 목적은 도입된 셀룰라아제(성분 2)에 의해 분해되는 BC 막(성분 1)을 통한 모델 화합물의 확산을 보여주는 것이다.

Komagataebacter xylinus의 배양물로부터 습윤 BC 막을 얻고 압축하여 물을 제거했다. T. reesei(100㎕)의 Celluclast 1.5L(Novozymes, DK) 셀룰라아제 복합 용액을 BC 막에 첨가하고 효소가 BC 섬유에 흡착되도록 배양했다(0℃에서 15분). BC 막이 주입된 셀룰라아제 복합체를 동결 건조시켰다(3일, -99℃; 0.049mbar). 셀룰라아제를 주입하지 않은 제제에서 BC 막의 비중은 7.3 mg/㎠였으며, 모델 화합물로는 설포로다민 B(SRB)(MW 558.7g/mol)를 사용했다. BC 막을 통한 SRB의 시간 경과에 따른 확산은 pH 2 및 pH 6.5의 확산 셀에서 조사되었다. 확산 셀의 기증 챔버는 pH 2 또는 pH 6.5에서 2.9㎖의 2 mg/㎖ SRB 용액으로 채워졌다. 연구할 막은 기증 챔버 위에 놓았다. 연구는 수용 챔버가 기증 챔버의 pH에 상응하는 0.01M HCl(pH 2) 또는 PBS(pH 6.5)로 채워졌을 때 시작되었다. 확산 셀은 50℃에 두었다. 0시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 및 6시간에 수용 챔버에서 샘플을 채취하고 OD 565nm에서 SRB의 농도를 측정했다. 결과는 표 5에 나와 있다.

이전에 막에 도입된 셀룰라아제 복합체에 의해, 동시에, 분해되는 BC 막을 통한 모델 화합물의 확산

	수용 챔버에서 SRB의 농도(㎍/㎖)
활성 및 확산 시간 (시간)	pH 2에서 활성 및 확산 SRB(㎍/㎖)	St. Dev. SRB(㎍/㎖) pH 2	pH 6.5에서 활성 및 확산 SRB(㎍/㎖)	St. Dev. SRB(㎍/㎖) pH 6.5
0.0	0.2	0.0	0.0	0.0
1.0	0.4	0.1	22.5	3.1
2.0	0.9	0.2	62.7	4.0
3.0	6.2	3.9	118.3	8.1
4.0	12.7	6.7	211.3	35.6
6.0	30.1	10.7	588.0	201.6

결과는 주입된 셀룰라아제 복합체에 의해 분해된 BC 막을 통한 모델 화합물의 확산이 pH 2에서 더 낮은 속도로 pH 6.5에서 더 높은 속도로 일정함을 보여준다. 결과는 코팅을 제조하기 위한 한 쌍의 성분의 사용을 예시한다. 여기서 1) 코팅이 더 높은 pH에 노출되지만 더 낮은 pH에 노출되지 않을 때 소화되고, 2) 첫 번째 성분(여기서는 박테리아 셀룰로오스로 예시됨)은 위-장 시스템의 자연 소화에 의해 소화되지 않는다. 그리고 3) 두 번째 성분 (여기서는 셀룰라아제로 예시됨)은 장에서 더 높은 pH에 노출될 때 첫 번째 성분을 소화하지만 위에서 낮은 pH에 노출될 때는 그렇지 않다. 따라서 BC 막 코팅은 위에서 발견되는 전형적인 조건(pH 2)에서 모델 화합물의 방출을 방지하고 포유류의 장에서 발견되는 전형적인 조건(pH 6.5)에서 모델 화합물의 방출을 촉진한다.

결론

제시된 연구에 기초하여 설명된 코팅 물질은 인간과 같은 포유류의 위에서 둘러싸여진 물질을 보호하고 장에서 방출을 허용한다. 실시 예 1 ~ 3은 설계 공간의 높은 수준의 견고성을 얻을 수 있으며 광범위한 코팅 사양을 허용한다는 것을 보여준다. 실시 예 4-7은 설명된 코팅 재료의 기술적 타당성을 보여준다.

참고문헌

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Claims

코어 및 코어를 완전히 둘러싸는 코팅을 포함하는 포유동물의 장에서 표적 방출을 위한 고체 경구용 조성물로서, 상기 코어는, 장에서 방출될, 둘러싸여진 물질을 포함하고, 상기 코팅 또는 코팅의 일부는 제1 및 제2 성분을 포함하며, 상기 제1성분은 포유동물의 위장 환경에 내성이고, 상기 제2 성분은 위의 더 산성 환경에 비해 장의 더 염기성 환경에 처한 경우 상기 제1성분을 효소적으로 소화하는 것을 특징으로 하는 고체 경구용 조성물.
제1항에 있어서, 코팅이, 포유동물의 위장 환경으로부터의 파괴에 내성을 갖는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 코팅이, 포유동물의 위장에서, 둘러싸여진 물질의 방출을 방지하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이, 포유동물의 위장에서, 둘러싸여진 물질을 보호하는 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이, 포유동물의 장에서, 둘러싸여진 물질을 방출하는 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 성분의 소화 활성이 포유동물 위장 환경에서 억제되는 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간, 원숭이, 돼지, 개, 인간, 원숭이, 설치류 및 고양이와 같이 셀룰로오스를 소화하는 능력이 거의 또는 전혀 없는 동물로부터 선택되는 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 둘러싸여진 물질이 단백질, 효소, 폴리펩티드, 올리고펩티드, 펩티드, 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA), 900 Da 미만의 작은 유기 분자, 또는 이러한 물질 중 하나의 전구약물과 같은 의약품, 영양 보충제, 미생물 배양, 미생물 첨가물 또는 백신인 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1성분 및 제2성분이 혼합되는 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1성분 및 제2성분이 상이한 층에 있고, 제1성분이 외층이고 제2성분이 코어 주위의 내층인 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 성분의 쌍이 셀룰로오스 및 셀룰라아제, 펙틴 및 펙틴 분해 효소, 헤미셀룰로오스 및 헤미셀룰라아제, 리그닌 및 리그닌 분해 효소, 프럭탄 및 프럭탄 분해 효소, 지질 및 리파아제로부터 선택되는 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 성분의 쌍이 구조적으로 정렬된 셀룰로오스 I, 예컨대 박테리아 셀룰로오스 또는 그의 유도체 및 셀룰라아제, 예컨대 셀룰라아제(EC 3.2.1.4)(엔도셀룰라아제), 셀루비아제(EC 3.2.1.21)(베타-글루코시다아제), 1,4-베타-셀로비오시다아제(EC 3.2.1.91)(엑소셀룰라아제), 셀룰로오스 1,4-베타-셀로비오시다아제(환원 단)(EC 3.2 .1.176)(엑소셀룰라아제) 그리고 셀룰라아제 복합체 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제2성분이 효소적으로 활성이고 포유동물의 장 환경에서 제1성분을 소화시키는 조성물.
제13항에 있어서, 제2성분이 pH 3.5 내지 9.5, 또는 3.0 내지 9.0, 또는 4.0 내지 9.0과 같은 pH 3-12 범위에서 최대 효소 활성을 갖는 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 장이 소장, 대장, 십이지장, 회장, 공장 및 결장으로부터 선택되는 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 정제 또는 캡슐 또는 다른 유형의 고체 경구 투여 형태인 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로 사용하기 위한 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 보충제로 사용하기 위한 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 추적제로 사용하기 위한 조성물.
낮은 pH에서 첫 번째 성분의 소화는 두 번째 성분에 의해 저해되고 높은 pH에서 두 번째 성분이 첫 번째 성분을 소화하는 것을 특징으로 하는, 낮은 pH에서 높은 pH로 pH 변화를 받을 때 코팅이 분해되는, 고체 경구 투여 형태용 코팅을 제조하기 위한 한 쌍의 성분의 용도.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에있어서, 둘러싸여진 물질이 다음으로부터 선택되는 조성물 :
e) 단백질, 인간 성장 호르몬(hGH), 칼시토닌, 인슐린, GLP-1 유사체, GLP-1
f) 펩티드, 옥트레오타이드
g) 경구 백신, 경구 콜레라 백신, 미코플라스마 히오뉴모니아 경구 백신, 약독화 백신인 생균, 생세포 배양물.
h) 작은 유기 분자 200<MW<900g/mol, 데스모프레신, 바소프레신, 시클로스포린, 라니티딘, 디클로페낙, 케토프로펜, 아미포스틴, 오메프라졸, 젬시타빈, 돔페리돈, 파클리탁셀, 신나리진, 도네페질, 류코보린, 라록시펜, 인도메타신, 덱스트로메토르판, 니자티딘, 펩티드 Val-Leu-Pro-Val-pro-Arg(VLPVPR), 플루르비프로펜, 메벤다졸, 티미딘, 졸피뎀 타르타르산염, 로라티딘, 벤라팍신, 탐술로신, 우라피딜, 프레드니솔론, 미코나졸, 딜티아메티딘, 암브록솔, 시토프릴, 메토프로롤, 그리세오풀빈, 아타자나비르, 이부프로펜, 아지트로마이신, 레르카니디핀, 설파세타미드, 아젤라스틴, 지도부딘, 클로리크로멘, 옥시마트린, 아카보즈, 프로파노롤, 알푸조신, 스타부딘, 로벤자리트, 제니스타인, 베라파밀, 테르비나핀, 로르녹시캄, 클로트리마졸.