JP2021535896A - 気管支肺異形成症の治療における抗Flt−1抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
出願は、2018年6月22日に出願された米国仮出願第62/688,541号に対する優先権および利益を主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
2019年6月21日に作成され、サイズが1.59KBである「SHR−2004WO_Seq_Listing.txt」という名称のテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明をより容易に理解するために、特定の用語を最初に以下に定義する。以下の用語および他の用語の追加の定義は、明細書全体を通して定められている。
サーファクタント療法、母体ステロイド、新たな人工呼吸器戦略、動脈管開存の積極的な管理、栄養改善、および他の治療の導入によって、RDSを有する早産児の臨床経過および転帰は過去30年間で劇的に変化した。最近、BPDを発症する乳児の約3分の2が出生時に軽度の呼吸困難のみを有することが実証されている。これは、肺損傷の発生タイミングが、BPDの病因における重要な要因であることを示唆している。
BPDは、肺成長の臨界期間中、すなわち気腔の中隔作成および血管の発生が劇的に増加する、管状期(ヒトでは17〜26週間)中の傷害に対する肺の応答を表す。一部の実施形態において、BPDの発症に対する早産児の感受性を増加させる要因には、肺サーファクタント欠損症、抗酸化防御の減少、上皮イオンおよび水輸送機能の障害、ならびに肺構造未成熟が含まれる。一部の実施形態において、早産後の肺損傷およびその後の肺成長の停止は、防御が不良な発達中の肺の炎症、高酸素症、機械的換気、および感染を含む、複数の有害な刺激の間の複雑な相互作用からもたらされる。一部の実施形態において、母親の絨毛羊膜炎に起因する、TNF−α、IL−6、IL−8、およびその他の炎症誘発性サイトカインへの出生前の曝露は、子宮内での肺成熟を強化するが、BPDのリスクを増大させる。
気道および遠位気腔に及ぼす有害な効果に加えて、急性肺傷害も、早産後の発達している肺循環の成長、構造、機能を害する。一部の実施形態において、内皮細胞は、高酸素症または炎症による酸化傷害に特に感受性を有する。一部の実施形態において、小肺動脈の媒体は、平滑筋細胞増殖、成熟平滑筋細胞への未成熟間葉細胞の早熟な成熟、および血管壁への線維芽細胞/筋線維芽細胞の組み込みを含む、顕著な変化を経る。一部の実施形態において、肺血管系の構造変化は、血管直径の狭窄および血管コンプライアンスの低下による高い肺血管抵抗(PVR)に寄与する。一部の実施形態において、これらの構造変化に加えて、肺循環は、PVRも増加させる、異常な血管反応性によってさらに特徴付けられる。一部の実施形態において、血管新生の減少は、特に運動またはストレスを伴う高心拍出量に応答して、血管表面積を制限し、PVRのさらなる上昇を引き起こす場合がある。
複数の成長因子およびシグナル伝達系は、正常な肺血管の成長において重要な役割を果たす。一部の実施形態において、早産と、酸素分圧、炎症性サイトカインおよび他のシグナルにおける変化とは、正常な成長因子の発現およびシグナル伝達を改変し、それ故に肺/肺血管の発生を改変する。一部の実施形態において、成長因子はVEGFである。VEGFシグナル伝達の障害は、臨床現場におけるBPDの病因と関連付けられている。一部の実施形態において、慢性肺疾患を発症していない患者よりも、BPDをその後発症する早産の新生児からの気管液サンプルにおいて、VEGFは低いことが見いだされる(185)。一部の実施形態において、高酸素症は肺のVEGF発現を下方制御し、またVEGFシグナル伝達の薬理学的阻害は肺血管の成長を害し、肺胞形成を阻害する。一部の実施形態において、デュシェンヌ筋ジストロフィー(DMD)誘発性虚血性および低酸素状態は、VEGFシグナル伝達の障害と関連付けられている。血管成長の減少および肺胞形成の障害につながるVEGFシグナル伝達障害の生物学的根拠は、十分に確立されている。
上述の通り、気道と血管の間の成長の緊密な連携は、正常な肺発達に不可欠である。一部の実施形態において、肺成長の重要な期間(発達の嚢状または肺胞期)中の肺血管成長の不全は、中隔作成を減少させ、BPDを特徴付ける肺形成不全に最終的に寄与する。一部の実施形態において、血管新生は肺発達中の肺胞形成に関与し、また肺血管の成長を損傷し、阻害する機序は、早産後の肺胞成長を妨げる場合がある。一部の実施形態において、生後の肺成長の重要な期間中の肺血管成長の阻害は、肺胞形成を害する。
血管内皮成長因子受容体1としても知られるFlt−1受容体は、FLT1遺伝子によってコードされる受容体である。シグナル糖タンパク質の血管内皮成長因子(VEGF)ファミリーは、胚形成中および生後成長中の血管新生の強力なプロモーターとして作用する。具体的に、VEGF−AリガンドとVEGF受容体との結合は、血管透過性を促進し、内皮細胞の移動、増殖、および生存をトリガすることも示されていて、新たに形成された内皮細胞は、新しい脈管構造の基礎構造を提供する。血管新生のための主要なVEGFシグナル分子であるVEGF−Aは、VEGF受容体−1(VEGFR−1、Flt−1としても知られる)およびVEGF受容体−2(VEGFR−2、Flk−1としても知られる)を介してそのシグナルを媒介する。Flt−1の可溶性形態(sFlt−1)も存在するが、細胞内シグナル伝達ドメインを欠くため、それに結合するVEGF−Aまたは他のリガンドを隔離することによる調節能力でのみ機能すると考えられる。sFlt−1および細胞内シグナル伝達経路に結合していないFlt−1結合部位を含有する他の分子は、デコイ受容体と呼ばれる。Flt−1受容体およびFlk−1受容体は、細胞外VEGF−A結合ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインを含有し、両方とも血管芽細胞および内皮細胞系統における発生段階中および組織再生中に発現を示す。Flt−1は、Flk−1と比較して、VEGF−A(Kd約2〜10pM)に対する結合親和性が約10倍高いが、より弱いチロシンキナーゼドメインは、Flt−1へのVEGF−Aの結合後の血管新生シグナル伝達が、Flk−1シグナルよりも比較的に弱いことを示す。このように、ホモ接合型Flt−1遺伝子ノックアウトマウスは、内皮細胞の過剰産生および血管の崩壊から胚期に死亡する。逆に、ホモ接合型Flk−1遺伝子ノックアウトマウスは、胚形成中の卵黄嚢血島形成の欠如によって、組織化された血管の発達における欠陥によって死亡する。Flt−1受容体とFlk−1受容体の両方は、正常な発達のために必要であるが、VEGF−A濃度の選択的な増強は、Flk−1受容体へのより大きい結合を可能にし、また毛細血管密度を増加させる、および線維症と炎症の低減ならびにBPDに関連する症状と特徴の軽減を促進する、血管新生促進効果を誘発する場合がある。
本明細書で使用される「抗Flt−1抗体」という用語は、Flt−1受容体(例えば、可溶性または膜結合型Flt−1受容体)に結合する任意の抗体またはその抗原結合性断片を指す。例示的な抗体は、例えば国際特許公開公報第2016/164567号および同第2016/164579号に記載されていて、そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態において、Flt−1受容体に高い親和性で結合する抗Flt−1抗体が産生される。理論に拘束されることを望むものではないが、Flt−1受容体に結合する抗Flt−1抗体は、一つ以上の内因性リガンドがFlt−1に結合するのを阻害し、それによって、より大量の利用可能なリガンドが、Flk−1受容体などの他のVEGF受容体と会合することを可能にすると考えられる。Flk−1受容体の活性化の増加は、毛細血管密度を増加させ、線維症および炎症の減少を促進し、BPDに関連する症状および特徴の軽減を促進する可能性がある。一部の実施形態において、VEGFの増加は、DMDに関連する症状および特徴の軽減に使用することができる。一部の実施形態において、Flt−1受容体に結合する抗体は、他のVEGF受容体に結合するために利用可能なVEGFの量を増加させる。一部の実施形態において、Flt−1受容体に結合する抗体は、他のVEGF受容体に結合するために利用可能な胎盤成長因子(PLGF)の量を増加させる。
抗Flt−1抗体および抗原結合性断片の産生
医薬組成物および投与
本明細書に記載の抗Flt−1抗体または抗原結合性断片(または本明細書に記載の抗Flt−1抗体または抗原結合性断片を含有する組成物または薬剤)は、任意の適切な経路によって投与される。一部の実施形態において、抗Flt−1抗体もしくは抗原結合性断片タンパク質、またはそれを含有する医薬組成物は、非経口的に投与される。非経口投与は、静脈内、皮内、髄腔内、吸入、経皮(局所的)、眼内、筋肉内、皮下、筋肉内、および/または経粘膜的投与であってもよい。一部の実施形態において、抗Flt−1抗体もしくは抗原結合性断片、またはそれを含有する医薬組成物は、皮下投与される。本明細書で使用される「皮下組織」という用語は、皮膚直下の疎性不規則性結合組織の層として定義される。例えば皮下投与は、大腿部、腹部、殿部、または肩甲部が挙げられるが、これらに限定されない領域に組成物を注射することによって実施されてもよい。一部の実施形態において、抗Flt−1抗体もしくはその抗原結合性断片、またはそれを含有する医薬組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態において、抗Flt−1抗体もしくはその抗原結合性断片、またはそれを含有する医薬組成物は、動脈内投与される。一部の実施形態において、抗Flt−1抗体もしくは抗原結合性断片、またはそれを含有する医薬組成物は、経口投与される。所望であれば、二つ以上の経路を同時に使用することができる。
一部の実施形態において、組成物は、治療有効量で、かつ/または特定の望ましい転帰(例えば、気管支肺異形成症などの慢性肺障害の治療またはリスクの低減)と相関する投与レジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、抗Flt−1抗体または抗原結合性断片は、筋ジストロフィーの治療に現在使用されている一つ以上の既知の治療剤(例えば、コルチコステロイド)と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、既知の治療剤(複数可)は、その標準的もしくは承認済み投与レジメンおよび/またはスケジュールに従って投与される。一部の実施形態において、既知の治療剤(複数可)は、その標準的もしくは承認済み投与レジメンおよび/またはスケジュールと比較して改変されたレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、こうした改変されたレジメンは、一つ以上の単位用量が改変されている(例えば低減または増加)という点で、および/または投与の頻度が改変されているという点で(例えば、単位投与間の一つ以上の間隔を長くし、結果として低頻度にするか、または間隔を短くして、結果として高頻度するかという点で)、標準的または承認済み投与レジメンと異なる。
抗Flt−1抗体は、血管内皮成長因子(VEGF)レベルを増加させ、かつ血管新生を促進し、これは結果として炎症、壊死および線維症の破壊サイクルを減弱させる。抗Flt−1抗体の心機能に対する効果を決定するため、本明細書に記載の研究は、抗Flt−1抗体の投与が、齧歯類モデルへの投与後に心臓の機能に有益な効果を及ぼしたかどうかを評価した。
当業者は、所定の実験を越えない手法を使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識する、または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の記述に制限されることを意図されるものではなく、以下の特許請求の範囲に記述される通りである。
Claims (38)
- 気管支肺異形成症(BPD)を治療する方法であって、
有効量の抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片を、治療を必要とする個体に投与することを含む、方法。 - 前記個体が、BPDに罹患している、またはBPDに感受性を有する乳児である、請求項1に記載の方法。
- 前記個体が、BPDに罹患している胎児を妊娠、またはBPDに感受性を有する胎児を妊娠している、請求項1に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、表面プラズモン共鳴結合アッセイにおいて10−9M超の親和性でヒトFlt−1に結合する能力によって特徴付けられる、請求項1に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、表面プラズモン共鳴結合アッセイにおいて10−10M超のヒトFlt−1に対する結合親和性を有する、請求項1または請求項4に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、表面プラズモン共鳴結合アッセイにおいて、10−12M超のヒトFlt−1に対する結合親和性を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、ヒトFlt−1との競合アッセイにおいて、100pM未満のIC50で特徴付けられる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、ヒトFlt−1との競合アッセイにおいて、10pM未満のIC50で特徴付けられる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、ヒトFlt−1との競合アッセイにおいて、1pM未満のIC50で特徴付けられる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記競合アッセイが、ヒトFlt−1へのVEGFの結合の阻害である、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記競合アッセイが、ヒトFlt−1へのPLGFの結合の阻害である、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、VEGFR2および/またはVEGFR3に結合しない、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、マウスまたはサルのFlt−1に結合しない、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、マウスおよび/またはサルのFlt−1に結合する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、IgG、F(ab’)2、F(ab)2、Fab’、Fab、ScFvs、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディから成る群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片がIgGである、請求項15に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片がIgG1である、請求項16に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片がモノクローナル抗体である、請求項16または請求項17に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体がヒト化モノクローナル抗体である、請求項18に記載の方法。
- 前記ヒト化モノクローナル抗体がヒトFc領域を含有する、請求項19に記載の方法。
- 前記抗体のインビボでの半減期が延長されるように、前記Fc領域と前記FcRn受容体の間の結合親和性を強化する一つ以上の変異を前記Fc領域が含有する、請求項20に記載の方法。
- ヒトIgG1のThr250、Met252、Ser254、Thr256、Thr307、Glu380、Met428、His433、および/またはAsn434に対応する一つ以上の位置にて一つ以上の変異を前記Fc領域が含有する、請求項21に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、非経口的に投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非経口投与が、静脈内、皮内、髄腔内、吸入、経皮(局所的)、眼内、筋肉内、皮下、肺送達、および/または経粘膜投与から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記非経口投与が静脈内投与である、請求項24に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、経口投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、隔月、毎月、3週間毎、隔週、毎週、毎日、または可変的な間隔で投与される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、肺および心臓から選択される一つ以上の標的組織に送達される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、前記肺に送達される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、前記心臓に送達される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片の前記投与が、健康な肺組織の増殖、肺の炎症の減少、肺胞発生の増加、血管新生の増加、肺血管床の構造改善、肺の瘢痕化の低減、肺成長の改善、呼吸不全の低減、運動耐性の改善、有害な神経学的転帰の低減、および/または対照と比較して改善された肺機能をもたらす、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- サーファクタント、酸素療法、人工呼吸器療法、ステロイド、ビタミンA、一酸化窒素吸入、高カロリー栄養製剤、利尿剤、および/または気管支拡張剤から選択される少なくとも一つの追加的な薬剤または療法を同時投与することをさらに含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、約0.5mg/kg体重〜約100mg/kg体重の用量で、それを必要とする対象に投与される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、約1mg/kg体重〜約50mg/kg体重の用量で、それを必要とする対象に投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片が、約1mg/kg体重〜約10mg/kg体重の用量で、それを必要とする対象に投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片の投与が、ベースライン測定と比較して、心拍出量の増加をもたらす、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片の前記投与が、血圧を減少させる、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Flt−1抗体またはその抗原結合性断片の前記投与が、心拍出量、心拍出体積、および/またはLV拡張期面積を用量依存的に増大させる、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
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