JP2021535131A - 葉酸塩製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、眼圧亢進下の眼障害の治療に使用される葉酸塩製剤に関する。

Description

本発明は、還元型葉酸、及び眼疾患のマネージメントにおける還元型葉酸の使用に関するものである。

視神経及び網膜の疾患及び変性は、世界的に失明の主因となっている。世界中で約３億人がこれらの疾患によって引き起こされる様々な形の視覚障害を患っている。最も一般的な疾患は、視神経症、網膜症、及び緑内障である。

多くの形の視神経症がある。一つは中毒性視神経症で、メタノールのような毒性化合物によって視神経への損傷が誘発される。もう一つは、葉酸塩や他のビタミンＢ類のような、一つ又は複数の微量栄養素の欠乏に起因する、栄養性視神経症である。栄養欠乏に対処するための現行の方法は、たいてい経口摂取を基本としている。しかし眼の場合、このアプローチはいつも有効であるとは限らない。なぜなら、網膜色素上皮の血液網膜関門（ＢＲＢ）が、欠乏部位に栄養が行くのを妨げる可能性があるから。ＢＲＢは、網膜血管と網膜との間に、並びに、脈絡膜と網膜との間にあって、血液脳関門（ＢＢＢ）と同様に、脈絡膜から網膜下腔への溶質及び栄養分の動きを調節している。

網膜症は、血流異常によって引き起こされることの多い、眼の網膜の損傷につながる病気である。視神経疾患の場合のように様々な原因がある。網膜症の例は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、高血圧性網膜症及び遺伝性網膜症である。加齢性黄斑変性は、専門的には網膜症であるが、しばしば別のものとして扱われる。

緑内障は、視神経の破損によって視力喪失を起こす、幾つかの異なった眼病の一群である。緑内障の危険因子としては、眼圧上昇（ＩＯＰ）、遺伝因子、及び血圧上昇がある。緑内障は、目の老化とともに現れることが多く、また、眼の外傷、炎症、腫瘍、白内障や糖尿病の進行した場合の結果として、又はステロイド剤を用いた治療により、起こりうる。緑内障の治療に使用される薬物療法は、硝子体液の製造を減少させることによっても、眼球の排水を促進することによっても、ＩＯＰを減少させる。しかし、この薬物治療は、主に副作用のため、患者のコンプライアンスの不良という難がある。結果として、レーザー療法及び手術を伴う他の治療が開発されてきたが、これらの治療は、侵略的であり暫定処置である。

ＵＳ２００４／０８７４７９は、葉酸、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２をデキストロモルファンと組み合わせて含有する組成物を開示している。この組み合わせは、ホモシステイン濃度を低下させ、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体を抑制して、緑内障リスクを減少させると考えられる。この組成物に含有される葉酸は、酸化型の、生物学的に不活性な形の葉酸である。還元型の葉酸は考慮されてない。

「Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｇｌａｕｃｏｍａ ｗｉｔｈ ａ Ｆｏｌａｔｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（葉酸塩サプリメントを用いた緑内障予防）」、Ｂｏｔｔｏｍ Ｌｉｎｅ Ｈｅａｌｔｈ、２４ Ｊｕｌｙ ２０１４という刊行物には、偽落屑緑内障（ＰＥＸ）患者でホモシステイン濃度が高い人の葉酸欠乏が記述されている。特定のビタミンＢ群の摂取が、ＰＥＸリスクを減少させるために重要であると考えられた。

Ｋａｎｇ Ｊａｅ ｅｔ ａｌ．（ＪＡＭＡ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、３０ Ａｐｒｉｌ ２０１４、ｖｏｌｕｍｅ ３、ｎｕｍｂｅｒ ５、５４９乃至５５９ページ）は、落屑緑内障や擬似落屑緑内障に関連して、葉酸塩、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２摂取の予測試験を記述している。ホモシステイン濃度がパラメーターとして採用され、主に葉酸のような葉酸塩、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２の摂取に関連付けられた。食物摂取データは、関連するデータベースから検索され、患者は、判定量的な食物頻度アンケートを完成しなければならなかった。結果は、ＰＥＸ及び疑ＰＥＸのリスクがより低い傾向を暗示した。ホモシステインの役割は、葉酸塩摂取量の少ない落屑緑内障の患者に反比例していることがわかった。

ＵＳ ６ １０３ ７５６は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びハーブエキスのような抗酸化性の化合物を主に含有する組成物を、様々な眼病の患者のサプリメントとして開示している。酸化的損傷の防止が、第一目標として指摘された。この組成物は、体内で代謝されない葉酸に帰着する多量の葉酸を含有する。還元型葉酸は検討されなかった。

Ｒａｍｄａｓ Ｗ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．（Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎｓ ｏｎ ｇｌａｕｃｏｍａ； ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ， Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ， ２０１８， １０，３５９）（緑内障に対するビタミンの効能：体系的調査）は、ビタミンの緑内障との関連に関するメタ解析を公表している。研究対象は緑内障の患者であった。ビタミンＡとビタミンＣに関してのみ、摂取と開放隅角緑内障との間に有益な関連が見出された。この研究では、ビタミンＢ９（葉酸）も検討された。しかし、合成の完全酸化型葉酸は、異なった薬理学的特性を有し、体内における活性形ではない。

Ｇｉａｃｏｎｉ Ｊ．Ａ． ｅｔ ａｌ（Ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｒｕｉｔｓ／Ｖｅｇｅｔａｂｌｅｓ ｗｉｔｈ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ａｍｏｎｇ ｏｌｄｅｒ Ａｆｒｉｃａｎ−Ａｍｅｒｉｃａｎ ｗｏｍａｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ， ｖｏｌｕｍｅ １５４， ｎｕｍｂｅｒ ４， １ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１２， ６３５乃至６４４ページ）（骨粗鬆性骨折の研究における高齢のアフリカ系アメリカ人女性の果物／野菜消費と緑内障リスク低減との関連）は、高齢のアフリカ系アメリカ人女性における、果物／野菜の消費と緑内障の存在との関連に関する研究を開示している。著者は、ビタミンＡ、ビタミンＣ及びカロチノイドのより高い摂取量が、緑内障の発現のより低い可能性に結びついているであろうと述べている。更に、ビタミンＢ群（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６）、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びリコピンは、より多量に摂取しても、緑内障のより低い可能性には結びつかないことが判明した。この研究では、他のビタミンＢ群（葉酸塩及びＢ１２）は検討されなかった。

Ｒａｍｄａｓ Ｗ．Ｄ． （Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉｅｔａｒｙ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｇｌａｕｃｏｍａ； ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ， Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ， ２０１８， ９６， ５５０−５５６）（食事摂取量と緑内障との関係：システマチック・レビュー）は、一酸化窒素、カロチノイド、フラボノイド、グルタチオン、ω６脂肪酸及びω３脂肪酸のような抗酸化性を有する栄養素の効果を調査する４６の研究に基づくメタ解析を用いたレビューを発表している。この内、グルタチオン、一酸化窒素、フラボノイドだけが、緑内障に対する防護効果を示している。セレン及び鉄は、緑内障リスクを増大さえすることにより逆効果を有しているようであった。フラボノイドは、主剤ｃｈｒｏｍｅｎ−４−ｏｎｅの誘導体である。更に、ロッテルダムスタディのような予測試験は、フラボノイドの摂取量と解放隅角緑内障との間の有意な関連を示していない。このように、これらの化合物の食事摂取量を緑内障に関連づける証拠はまだ強力ではない。このメタ解析では、ビタミンＢ群は調査されなかった。

ＷＯ ２０１４／１７７ ２７４は、更にカルシウムを含有する還元型葉酸の安定水溶液を開示している。このような還元型葉酸のアルカリ塩はかなり限定的な溶解度を有し、沈澱生成の高リスクがある。眼疾患との関係には言及していない。

ＷＯ ２００７／０７６ ４１６は、黄斑変性の進行を抑制するとともに健常視力を促進するための栄養補助食品及び方法を開示している。こ栄養補助食品は、ビタミンＥ，ビタミンＡの形のカロチノイド、ルテイン及び／又はゼアキサンチンを含有する。また、夥しい数の添加成分、例えば、ビタミンＣ，銅、亜鉛、ローズマリー、ＤＨＡ及び他のビタミン及びミネラルも考慮される。緑内障の又は緑内障に関連する情報は提供されていない。

他の治療法の選択肢としては、それ単独か又は感光性合成物と組み合わせて使用される光線力学的治療や、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤の注射がある。ＶＥＧＦが網膜下の異常な弱い血管の成長の原因となりうるので。ＶＥＧＦの分泌は、酸素の長期の不十分な供給（低酸素症）に対する身体の反応である。化学物質やモノクローナル抗体による成長因子の阻害は、新しい血管の形成を阻害又は減少させる。ＶＥＧＦは、血液網膜関門の損傷の原因となるばかりか、一般的に血管新生に決定的な役割を果たしている。この役割は、生理的血管新生にも病的血管新生にもかかわっている。ＶＥＧＦ合成は、低酸素誘導性転写因子１（ＨＩＦ）の安定化を通した虚血によって促される。加えて、ＩＬ−１α及びＩＬ−６のような幾つかのサイトカインが眼球内炎症と結びついてＶＥＧＦ合成を増進させることもある。最も頻発する眼疾患の幾つかのうち、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、網膜静脈閉塞症及び未熟児網膜症（ＲＯＰ）は、ＶＥＧＦと結びついた黄斑浮腫の血管新生による視力喪失の原因となる。

現在利用できる治療は、眼疾患の進行を遅らせるのに有効である。しかし、眼疾患を治癒させるものではない。黄斑変性（ＭＤ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ），糖尿病網膜症（ＤＲ），網膜脈絡膜虚血、緑内障、白内障、網膜色素変性、脈絡膜血管新生、網膜変性、眼表面疾患、及び酸素誘導網膜症のような眼疾患の効果的な治療法への現在進行形のニーズがある。全身的に起こる加齢による血管病変は、眼血管床にも影響する。研究によると、眼血流は一般に年齢とともに減少するが、これは、グリコカリックス構造の変化や網膜血管の狭窄を含むアテローム動脈硬化プロセスの結果である可能性がある。内皮細胞機能不全は、一酸化窒素（ＮＯ）の生成の減少につながり、これによって血管緊張と血管狭窄を増大させ、血流を制限し、眼圧を増大させる。

微量栄養素は、身体に少量しか必要とされないが、発育、疾病予防、健康に不可欠であるビタミンやミネラルのように、よく言及される化合物又は物質である。微量栄養素は体内で生成されず、食品から得なければならない。人間にとって、より多くの量を必要とするオメガ−３脂肪酸のような栄養素とは対照的に、微量栄養素は、食事による摂取量が１日に１００ｍｇを下回る微量元素を含む。これらの微量元素は、少なくとも、鉄、コバルト、クロム、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、亜鉛及びモリブデンを含む。微量栄養素は、又、生体に少量、栄養分として必要とされる有機化合物であるビタミンを含む。鉄、ヨウ素、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、葉酸塩及び亜鉛のような微量栄養素の欠乏は、破壊的な結果となりうる。

葉酸は、ビタミンの特性を有する、広く存在する増殖因子である。還元型葉酸は、遺伝子材料ＤＮＡを合成するために必要なので、細胞が適正に分裂するために必要である。その結果、皮膚細胞や腸管細胞のように目まぐるしく分裂する細胞や組織は、葉酸の状態に直接的に影響される。

天然では、葉酸塩は、モノグルタミン酸塩群又はポリグルタミン酸塩群の形で存在する。人体の代謝は、これらの葉酸化合物を作り出すことができない。従って、葉酸塩はビタミンの特性を有している。葉酸化合物の新規合成は微生物及び植物において起こるのみである。葉酸自体は生物学的に不活性であり、ジヒドロ葉酸還元酵素によって酵素学的に還元されて７、８−ジヒドロ葉酸に変換され、更に、５、６、７、８−テトラヒドロ葉酸に変換される。テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦ）は、葉酸の生物学的に活性な形である。ＴＨＦは、Ｃ１ユニットのキャリアとして働き、５−メチル−テトラヒドロ葉酸、５、１０−メチレン−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノーテトラヒドロ葉酸、１０−ホルミル−テトラヒドロ葉酸及び５、１０−メテニル−テトラヒドロ葉酸それぞれによって伝達が達成される。Ｃ１ユニットは、例えば、プリンヌクレオチド及びデオキシチミジン−５’−リン酸塩の合成に必要である。葉酸は酸化型であり、生物学的葉酸の親化合物でもある。安定性の故に、葉酸は栄養補助食品や食品強化に用いられる。しかし、葉酸は代謝的に活性ではないので、幾つかの酵素的触媒ステップによって５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸に変換される前に、還元される必要があり、１炭素原子置換が必要である。葉酸自体の酵素による転換が不完全であったり、途絶されたり、あるいは、一連の酵素触媒反応の幾つかのポイントで還元される一方、葉酸の代謝が他の代謝サイクルに結びついており、一つのサイクルの機能不全が、他の代謝サイクルの機能不全を誘発し得るので、葉酸の欠乏の影響は増大する可能性がある。血液網膜関門（ＢＲＢ）及び血液脳関門（ＢＢＢ）は、眼及び脳の栄養必要量を満たすために重大な意味を持つ。ある種の栄養分はＢＲＢ及びＢＢＢを通して数倍に濃縮されるからである。ＢＲＢ及びＢＢＢは、網膜及び脳を、血液／脈管系から隔離して、小分子を網膜及び脳に選択的に移行させる。

多くの原因が葉酸の欠乏を促進し、その欠乏に繋がっている。例えば、妊娠中や加齢に見られるような葉酸ニーズの増大が、結果的に葉酸欠乏の状態につながる。更に、セリアック病による食物からの葉酸の吸収不全、メトトレキサート、アミノプテリンのような、ガン治療においてジヒドロ葉酸レダクターゼの拮抗阻害剤として使用されている代謝拮抗薬の摂取とアルコールの乱用が、葉酸の欠乏の原因と考えられる。また、一種又は複数の葉酸代謝酵素の遺伝学的に判明した機能不全が、葉酸レベルを正常値以下に低下させているようである。加えて、炎症状態が葉酸レベル低下の原因となるようである。現在の葉酸消費量及び／又は炎症に影響を受けた組織の修復工程に必要な葉酸の吸収不良によるものであろう。皮膚においては、葉酸の欠乏は脂漏性湿疹と呼ばれる状態につながり、白班（皮膚顔料の喪失）に関係するようである。糖尿病では、アドバンスト・グリケーションが、腎症、網膜症、神経障害を含む様々な糖尿病合併症の発生や進行に関わる主な経路の一つである。

葉酸欠乏状態の結果は甚大である。葉酸は代謝に役割を果たすからである。例えば、ＤＮＡのメチル化、アミノ酸及び核酸の代謝に崩壊が起こる。後者は細胞分裂のプロセスに直接つながる。骨髄のような速い細胞分裂を見せる組織において、これは巨赤芽球性貧血又は血小板減少症につながる。

このように、眼疾患を上手にマネージするために眼内血圧を下げ、網膜の血流を改善するための、効果的で安全な製剤及び方法が、現在、必要とされている。

第一の態様において、本発明は、眼疾患患者の眼圧を下げるために使用される製剤を提供するものであり、当該製剤は少なくとも一つの還元型葉酸を含有している。

第二の態様において、本発明は、眼疾患患者の網膜の血流全体を増すために使用される製剤を提供するものであり、当該製剤は少なくとも一つの還元型葉酸を含有している。

前記の目的は、請求項１による製剤とその使用方法とによって、それぞれ、達成される。本発明の好ましい実施態様は従属請求項に従っている。

本発明による製剤は、少なくとも一つの葉酸の塩を含有する。本製剤は、眼圧が上昇した眼疾患の治療に使用するためのものである。

正常な眼圧は、１０ｍｍＨｇ乃至２０ｍｍＨｇである。眼圧の平均値は、１５．５ｍｍＨｇ（変動幅約２．７５ｍｍＨｇ）である。２０ｍｍＨｇより高い願圧は、高眼圧とされる。２０ｍｍＨｇより低い眼圧が有益であり、病気の進行を遅らせるようである。

更なる態様において、本発明は、眼に疾患を有する患者の眼圧を下げるために使用するキットを提供する。このキットは、少なくとも一つの還元型葉酸を含有する製剤を、少なくとも１０日分含んでいる。少なくとも６０日分の製剤を含み、例えば、約９０日分の製剤を含むパックが望ましい。

更なる態様において、本発明は、眼疾患患者の眼圧を下げる方法を提供し、この方法は、少なくとも一つの還元型葉酸を含有する製剤を患者に投与することを含む。患者には、少なくとも１０日間、この製剤を投与することが好ましく、少なくとも６０日間投与することがより好ましく、更に、９０日間投与することがより好ましい。

更なる態様においては、本発明は、眼病に罹るリスクのある患者の眼圧上昇リスクを減少させる方法を提供するもので、当該方法は、少なくとも一つの還元型葉酸を含有する製剤を患者に投与することを含む。患者は、少なくとも１０日間、より好ましくは６０日間、更に好ましくは９０日間、この製剤を投与されることが好ましい。

別の実施態様においては、本製剤は緑内障の治療に使用される。この疾患の状態は眼圧上昇の発生と結び付けられる。緑内障の例は、偽落屑緑内障（ＰＥＸ）である。

更に別の実施態様においては、本製剤は少なくとも一つの葉酸塩に加えて、一つまたは複数の硫黄化合物を含有する。硫黄化合物とはイオウ原子を含有する化合物である。それは、有機化合物であるか、又はその塩であることができる。

好ましい実施態様においては、本製剤は一種又はその以上の葉酸塩を含み、一種又はそれ以上の硫黄化合物と、少なくとも一種のビタミンを含む。

眼圧上昇のある眼疾患の治療に使用するための本製剤は、全身投与用又は眼に対する局所投与用として、液体又は半流動体であることができる。

薬剤の局所投与は、皮膚や粘膜のような体表に適用される投薬法と理解される。多くの局所投薬は皮膚上でなされる。つまり、皮膚に直接適用されるという意味である。局所投薬は、また、投与経路として眼にも適用することができる。局所投薬は、経腸（消化管内の）投与及び血管内／静脈内（循環系への注射）投与と対比される。

全身投与用の製剤は、液剤、半流動体剤又は固形剤であって良い。

好ましい実施態様において、本製剤は、更に、ビタミンＢ１２、Ｂ６、Ｂ５、Ｂ２、Ｂ１、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、カロチノイド、天然オレンジ油、及びミネラルからなる群から選択された、少なくとも一つの化合物を含む。ミネラルとは、例えば、銅や亜鉛である。

天然オレンジ油は、硫黄化合物のような不快な風味の他の化合物を遮蔽するためのフレーバー化合物として使用される。更に、天然オレンジ油には抗酸化特性がある。

他の実施態様において、本製剤は、少なくとも一つの葉酸塩と、更に、セレン、コレカルシフェロール、パントテン酸、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１、ゼアキサンチン、ルテイン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、銅塩、亜鉛塩、天然オレンジ油及びイオウ化合物からなる群から選択された少なくとも一つの化合物を含む。

選択的に、本製剤は、メゾゼアキサンチン、オメガ−３脂肪酸又はレスベラトロールを含むことができる。後者はポリフェノールの一種で、抗酸化特性を有する。

適切なセレン化合物は、Ｌ−セレノメチオニンである。セレン化合物は、また、亜セレン酸ナトリウム、亜セレン酸水素ナトリウム、または、セレン酸ナトリウムであることができる。コレカルシフェロールは、ビタミンＤ、特に、ビタミンＤ３としても知られている。パントテン酸は、デクスパンテノール、カルシウム−Ｄ−パントテン酸塩、または、ナトリウム−Ｄ−パントテン酸塩であることができる。ビタミン１２は、メチルコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキシコバラミン、アデノシルコバラミンのような様々な形態のうちの一形態で、本製剤に含まれる。ビタミンＢ６は、塩酸ピリドキシン、又は、ピリドキサール−５’−リン酸塩として含まれることができる。ビタミンＢ２は、例えば、ナトリウム−レボフラビン−５’−リン酸塩又はリボフラビンである。ビタミンＢ１は、塩酸チアミン又はチアミン硝酸塩であることができる。ビタミンＥは、例えば、Ｄ−α−トコフェロール、ＤＬ−α−トコフェロール、Ｄ−α−トコフェロールのような種々の形態のうちの一つの形態で含まれる。ビタミンＣは、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸、または、Ｌ−アスコルビル−６−パルミテートのいずれかであることができる。銅塩は、グルコン酸銅、クエン酸銅、酸化銅、または、銅リジン複合体のいずれかである。亜鉛塩の適切な形態は、酸化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、または、クエン酸亜鉛である。天然オレンジ油は、例えば、天然オレンジエキス、リモネン、または、ミルセンである。硫黄化合物は、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルシステイン・アミド、システイン、リポ酸、または、メチオニンとして含まれることができる。

本発明による製剤の他の実施態様では、葉酸は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５、１０−メチレン−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５、１０−メテニル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−１０−ホルミル−テトラヒドロ葉酸、及び、５−ホルミル−１０−ホルミル−テトラヒドロ葉酸からなる群から選択され、葉酸塩のカチオンは、カルシウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、コリン、アセチルコリン、Ｎ−メチルアミノエタノール、２−アミノ−２−メチル−プロパノール、１，１−ジメチルビグアニジン、フェニルエチルビグアニジン、ジアミノグアニジン、グルコサミン、及び、ジメチルアミノエタノールからなる群から選択される。

更に他の実施態様では、本製剤は、０．１５ｍｇ乃至１．８ｍｇの範囲の、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、及び５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸からなる群から選択された、少なくとも一つの葉酸の塩と、２８ｍｇ乃至３５０ｍｇの範囲の硫黄化合物又はその塩と、０．００５ｍｇ乃至０．０４ｍｇの範囲のセレン化合物と、０．００９ｍｇ乃至０．０６ｍｇの範囲のコレカルシフェロールと、０．４５ｍｇ乃至４ｍｇの範囲のＤーパントテン酸と、０．００３ｍｇ乃至０．９８ｍｇの範囲のビタミンＢ１２と、０．８ｍｇ乃至４ｍｇの範囲のビタミンＢ６と、２ｍｇ乃至１４ｍｇの範囲のリボフラビンと、０．２ｍｇ乃至２ｍｇの範囲のビタミンＢ１と、１ｍｇ乃至３ｍｇの範囲のゼアキサンチンと、４ｍｇ乃至１５ｍｇの範囲のルテインと、１ｍｇ乃至８ｍｇの範囲のビタミンＥと、９ｍｇ乃至６５ｍｇの範囲のアスコルビン酸と、０．２ｍｇ乃至５．５ｍｇの範囲の天然オレンジ油と、０．１ｍｇ乃至１ｍｇの範囲の銅と、７ｍｇ乃至３３ｍｇの範囲の亜鉛を含む。

好ましい実施態様においては、本製剤は、０．１８ｍｇ乃至１．５ｍｇの範囲の、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、及び５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸からなる群から選択された、少なくとも一つの葉酸の塩と、２９ｍｇ乃至３１６ｍｇの範囲の硫黄化合物又はその塩と、０．０１ｍｇ乃至０．０３ｍｇの範囲のセレンと、０．０１５ｍｇ乃至０．０４５ｍｇの範囲のコレカルシフェロールと、２ｍｇ乃至６ｍｇの範囲のＤ−パントテン酸と、０．００５ｍｇ乃至０．６ｍｇの範囲のビタミンＢ１２と、１．６ｍｇ乃至３．５ｍｇの範囲のビタミンＢ６と、３．７ｍｇ乃至１０．５ｍｇの範囲のリボフラビンと、０．４５ｍｇ乃至１．６ｍｇの範囲のビタミンＢ１と、１．９ｍｇ乃至２．１ｍｇの範囲のゼアキサンチンと、９ｍｇ乃至１１ｍｇの範囲のルテインと、２ｍｇ乃至６ｍｇの範囲のビタミンＥと、３５ｍｇ乃至５０ｍｇの範囲のアスコルビン酸と、０．４ｍｇ乃至３．９ｍｇの範囲の天然オレンジ油と、０．２ｍｇ乃至０．８ｍｇの範囲の銅と、１１ｍｇ乃至２６ｍｇの範囲の亜鉛を含む。

他の好ましい実施態様においては、本製剤は、総量０．９ｍｇの、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、及び５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸からなる群から選択された、少なくとも一つの葉酸の塩と、総量１８０ｍｇのＮ−アセチルシステイン又はその塩と、総量０．０２ｍｇのＬ−セレノメチオニンのようなセレンと、総量０．０３７５ｍｇのコレカルシフェロールと、総量５ｍｇのカルシウム−Ｄ−パントテン酸塩のようなパントテン酸と、総量０．５ｍｇのメチルコバラミンと、総量３ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸塩と、総量１０ｍｇのリボフラビンと、総量１．５ｍｇのチアミン硝酸塩と、総量２ｍｇのゼアキサンチンと、総量１０ｍｇのルテインと、総量５ｍｇのＤ−α−トコフェロールと、総量４５ｍｇのアスコルビン酸カルシウムと、天然オレンジ油と、総量０．６６７ｍｇのグルコン酸銅のような銅と、総量２５ｍｇの亜鉛であって前記亜鉛は酸化亜鉛の形態の亜鉛を含む。

更に他の実施態様においては、本製剤は、総量０．６ｍｇの、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、及び５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸からなる群から選択された、少なくとも一つの葉酸の塩と、総量１００ｍｇのＮ−アセチルシステイン又はその塩と、総量０．０２ｍｇのＬ−セレノメチオニンのようなセレンと、総量０．０２ｍｇのコレカルシフェロールと、総量３ｍｇのカルシウム−Ｄ−パントテン酸塩のようなパントテン酸と、総量０．００９ｍｇのメチルコバラミンと、総量２．１ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸塩と、総量４．２ｍｇのリボフラビンと、総量０．５５ｍｇのチアミン硝酸塩と、総量２ｍｇのゼアキサンチンと、総量１０ｍｇのルテインと、総量３ｍｇのＤ−α−トコフェロールと、総量４０ｍｇのアスコルビン酸カルシウムと、天然オレンジ油と、総量０．３ｍｇのグルコン酸銅のような銅と、総量１２．５ｍｇの酸化亜鉛のような亜鉛を含む。

ある好ましい実施態様においては、本製剤は、総量０．９ｍｇのＬ−５−メチル−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩、総量１８０ｍｇのＮ−アセチルシステイン、総量０．０２ｍｇのＬ−セレノメチオニンのようなセレン、総量０．０３７５ｍｇのコレカルシフェロール、総量５ｍｇのカルシウム−Ｄ−パントテン酸のようなパントテン酸、総量０．５ｍｇのメチルコバラミン、総量３ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸塩、総量１０ｍｇのリボフラビン、総量１．５ｍｇのチアミン硝酸塩、総量２ｍｇのゼアキサンチン、総量１０ｍｇのルテイン、総量５ｍｇのＤ−α−トコフェロール、総量４５ｍｇのアスコルビン酸カルシウム、総量０．６６７ｍｇのグルコン酸銅のような銅、及び、総量２５ｍｇの酢酸亜鉛のような亜鉛を含む。

ある好ましい実施態様においては、本製剤は、総量０．６ｍｇのＬ−５−メチル−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩、総量１００ｍｇのＮ−アセチルシステイン、総量０．０２ｍｇのＬ−セレノメチオニンのようなセレン、総量０．０２ｍｇのコレカルシフェロール、総量３ｍｇのカルシウム−Ｄ−パントテン酸のようなパントテン酸、総量０．００９ｍｇのメチルコバラミン、総量２．１ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸塩、総量４．２ｍｇのリボフラビン、総量０．５５ｍｇのチアミン硝酸塩、総量２ｍｇのゼアキサンチン、総量１０ｍｇのルテイン、総量３ｍｇのＤ−α−トコフェロール、総量４０ｍｇのアスコルビン酸カルシウム、総量０．３ｍｇのグルコン酸銅のような銅、及び、総量１２．５ｍｇの酢酸亜鉛のような亜鉛を含む。

本発明による製剤は、錠剤、硬質カプセル又はソフト・ゲルカプセル中に含ませることができる。これらの形は全身投与に適している。

更に適した製剤形態は、液剤、パッチ、軟膏、クリーム、ローション、ナノ粒子製剤、又は放出制御用又は徐放性用のデバイスである。

眼圧上昇に加え、脈管系の要因及び免疫学的要因双方が緑内障による損傷の進行に関わっている証拠がある。虚血／再灌流による損傷及び炎症性ストレスが共通の結果を共有している。更に、緑内障と様々な内分泌障害との関連性が述べられており、自律神経系の変調が明らかにされた。更に、アルツハイマー病やパーキンソン病のような他の神経変性疾患と並行して観察されている。

更なる証拠は、眼圧の低下が、全ての患者で進行を妨げていないことを示しており、従って、眼圧に関係するもの以外のリスク要因がこの疾患に関わっているに違いない。代替療法、進行を妨げることに焦点を当て、眼圧を下げるのではない、神経保護薬のような治療法が、患者、医師双方にとっての関心事である。

抗酸化剤の３ヶ月間の経口投与は、緑内障患者（例えば偽落屑緑内障）の網膜内の眼球血流及び眼球後血管床の生体指標を増大させる。従って、血液の微小循環が緑内障患者に関して重要な役割を果たしているようである。微小血管又は微小血管系とは、体の中の血管の最小システム（例えば、小動脈、毛細管、細静脈）を指し、微小循環を担うものを含み、器官や組織内に血液及び栄養を配給する、より微小な血管のシステムを言う。それはμｌ／ｍｉｎ単位で測定される。

微小血管プロセスは視神経乳頭虚血の一因となっているかもしれない。その証拠は、緑内障患者の眼動脈及び網膜動脈内の血液動体に対する変更、緑内障と血管病の関連、及び夜間低血圧存在下の緑内障進行の加速である。眼動脈疾患へと導く要因は、間接的に病原性プロセスの一因となっているかもしれない。ホモシステインは、冠状動脈疾患、卒中、及び静脈血栓症の単独の危険因子である。更に最近、血清ホモシステインの上昇が、眼に特に影響する血管障害に、強く相互に関係していることが判明してきた。この血管障害は、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、非動脈炎性の前方虚血性視覚神経障害、新生血管の黄斑変性、糖尿病網膜症を含む。もし開放隅角緑内障が、一部、眼血管障害であるならば、ホモシステインがその進行にも結び付けることができる。

「マネージ」とは、人の転帰を改善し又は安定させる目的で、医学的状態や病気に対処し、あるいは、栄養必要量に対処することを意味する。したがって、マネージには、健康状態や疾患の治療が含まれ、人の栄養必要量に対処することによる医療状態や病気の食事療法や栄養管理が含まれる。「マネージ」と「マネージメント」とは文法上対応する意味を有する。

眼疾患患者の眼圧を低下させるために投与されるべき、この製剤中の還元型葉酸の量は、疾病のリスクと重症度、潜在的な医学的状態や疾患、年齢、製剤形態、及び投与されている他の薬剤により様々である。更に、還元型葉酸が眼圧を上げ下げするために使われるのか（投与量はより多い）、眼圧を維持するために使われるのか（投与量はより少ない）による。しかし、必要量は医師によって容易に設定され、一般的には１日に約０．２ｍｇ乃至約５０ｍｇであり、ある実施態様では１日に約０．５ｍｇ乃至約１５ｍｇであり、例えば、１日に約０．８ｍｇ乃至約３ｍｇである。適正な投与量は幾つかの要因に基づき決定される。例えば、体重及び／又は体調、治療する又は予防する疾患の重症度、他の栄養物及び／又は疾患、副作用の発生率及び／又は重症度及び投薬方法である。適切な投与量の範囲は、当業者に既知の方法で決定され得る。初位相では、投与量はより多くする（例えば、１日に０．２ｍｇ乃至１００ｍｇであり、好ましくは、１日に０．２ｍｇ乃至５０ｍｇである。）。維持管理の段階では、投与量を減ずる（例えば、１日に０．２ｍｇ乃至５０ｍｇであり、好ましくは、１日に０．５ｍｇ乃至１５ｍｇであり、より好ましくは、０．６ｍｇ乃至３ｍｇである。）。

眼疾患患者の全網膜血流を増大させるため、投与される製剤中の還元型葉酸の量は、疾病のリスクと重症度、潜在的な医学的状態又は疾病、年齢、製剤形態、及び投与中の他の薬剤といった要因により様々である。更に、その投与量は、還元型葉酸が、全網膜血流を減少／増大させるために使用されるのか（投与量はより多い）、維持するために使用されるのか（投与量はより少ない）によって変化し得る。しかし、必要量は医師によって容易に設定され、一般的には１日に約０．２ｍｇ乃至約５０ｍｇであり、ある実施態様では、１日に約０．５ｍｇ乃至約１５ｍｇであり、例えば、１日に約０．８ｍｇ乃至約３ｍｇである。適切な服用量は幾つかの要因に基づいて決定される。例えば、体重及び／又は体調、治療又は予防する疾患の重症度、他の栄養物及び／又は疾患、副作用の発生率及び／又は重症度、及び投与方法である。適正服用量の範囲は当業者に既知の方法で決定され得る。初位相では投与量をより多くする（例えば、１日に０．２ｍｇ乃至１００ｍｇであり、好ましくは、１日に０．２ｍｇ乃至５０ｍｇである。）。保守段階では、投与量を減ずる（例えば、一日に０．２ｍｇ乃至５０ｍｇであり、好ましくは、一日に０．５ｍｇ乃至１５ｍｇであり、より好ましくは、０．６ｍｇ乃至３ｍｇである。）。

少なくとも一つの還元型葉酸を含有する製剤の投与は、好ましくは２ヶ月乃至１２ヶ月間にわたって行われ、より好ましくは、３ヶ月乃至８ヶ月間にわたって行われる。

眼疾患患者の眼圧を低下させる方法であって、少なくとも一つの還元型葉酸を含有する製剤を患者に投与することを含む方法である。

眼疾患患者の眼圧のマネージメント用の少なくとも一つの還元型葉酸であって、少なくとも一つの前記還元型葉酸を患者に投与することを含む、還元型葉酸である。

眼疾患患者の眼圧のマネージメントに使用するための少なくとも一つの還元型葉酸を含む製剤であって、患者に少なくとも一つの還元型葉酸を有する製剤を投与することを含む。

眼疾患患者の眼圧のマネージメントに使用するための少なくとも一つの還元型葉酸を含む製剤であって、患者に少なくとも一つの還元型葉酸を有する前記製剤を投与することを含む。

眼疾患患者の眼圧の治療に使用するための少なくとも一つの還元型葉酸を含む製剤であって、患者に少なくとも一つの還元型葉酸を有する製剤を投与することを含む。

偽落屑緑内障（ＰＥＸ）の女性患者の眼圧を眼科医が２回検査した。１回目は２０１９年３月５日に実施され、１５ｍｍＨｇ（右目）及び１５ｍｍＨｇ（左目）であった。２０１９年５月初めから２０１９年８月２１日まで、患者は、下記に示した組成物であるＯｃｕｆｏｌｉｎ（登録商標）ｆｏｒｔｅを１カプセル服用した。２回目の検査は２０１９年８月１３日に実施され、１２ｍｍＨｇ（右目）及び１２ｍｍＨｇ（左目）という結果を得た。

Ｏｃｕｆｏｌｉｎ（登録商標）ｆｏｒｔｅを約３ヶ月間、毎日服用することによって、眼圧が１５ｍｍＨｇから１２ｍｍＨｇに低下したことは、更に、１５ｍｍＨｇという眼圧が正常とみなされる１２ｍｍＨｇ乃至２０ｍｍＨｇの範囲内にあることを考慮しても、意味深い低下である。Ｏｃｕｆｏｌｉｎ（登録商標）ｆｏｒｔｅは、Ｌ−５−メチル−葉酸とそのカルシウム塩をそれぞれ含有する製剤である。組成及びその有効成分量は、それぞれ、以下に示される。カプセルを形成する化合物は示されていない。

以下の表は、糖尿病患者の眼圧、眼の全血流及び全身的なホモシステイン・血漿中濃度に関して、１２週間以上（毎日１カプセル）、３ヶ月にわたるＬ−メチル葉酸含有製剤の効果を評価するための研究に参加した７名の典型的な患者の結果を示している。この研究に使用された少なくとも一つの還元型葉酸を含有する製剤はＯｃｕｆｏｌｉｎ（登録商標）ｆｏｒｔｅである。その組成は、２５ｍｇの亜鉛が酢酸亜鉛の形で含まれるのを除き、表１に示す通りである。但し、。

収縮期血圧、拡張期血圧及び平均血圧（ＳＢＰ、ＤＢＰ、ＭＡＰ）が、上腕で、自動オシロメトリック装置によって計測された。脈拍数は、フィンガー・パルス・オキシメトリック・デバイスから自動的に記録された。

眼圧は、細隙灯が搭載されたゴールドマン圧平眼圧計で計測された。各計測前に、角膜の局所麻酔のために、フルオレセインナトリウムを組み合わせた塩酸オキシブプロカインが滴下された。

フーリエドメイン光干渉断層撮影（ＦＤОＣＴ）が全体の眼血流を決定するために使用された。それは、後方散乱信号の局所位相解析に基づいて、双方向のドップラー流画像処理を可能にする。それは、基準アーム走査が不要であり、一つの全深さとドップラー線輪郭を同時に記録する。そのシステムは、２５ｋＨｚに相当するＡ−スキャンレートで機能し、毎秒２−４断層像（４０ｘ５１２ピクセル）の速度で、色彩に書き出されたドップラー情報をその組織形態と共に、即時画像処理することができる。その高検出速度にも拘わらず、角膜で５００μＷのビーム出力を使用する８６ｄＢのシステム感度が得られる。その眼底カメラは、関心のある領域を選択するために、同時に見ることを可能にする。１２．５ｋＨｚのドップラー探知帯域幅を使用して網膜血管中の双方向血流と血流速度の拍動性を観察することができると共に、２００μｍ／ｓの組織中の縦方向の速度感受性を観察することができる。６０秒の計測の間、拡散輝度点滅（ディフューズ・ルミナンス・フリッカー）が適用された。

血漿ホモシステイン値の決定はＣＭＩＡ法（化学発光法によるワン・ステップ微小粒子免疫測定法）によって行われた（Ｓｈｉｐｃｈａｎｄｌｅｒ， Ｍ．Ｔ．及びＥ．Ｇ． Ｍｏｏｒｅ， Ｒａｐｉｄ， ｆｕｌｌｙ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｈｏｍｏｃｙｓｔ（ｅ）ｉｎｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ａｂｂｏｔｔ ＩＭｘ ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ， １９９５． ４１（７）： ｐ．９９１−４）。

１日目はこの研究の開始を示すのに対し、２日目は１２週間の補給後の研究の時点を示す。

７人の被験者のうちの５人のみが全体の眼血流について検査された。

Claims (17)

1. 少なくとも一つの還元型葉酸を含有し、眼疾患患者の眼圧を下げるために使用される製剤。
2. 請求項１に記載された製剤において、前記眼疾患は、緑内障、糖尿病網膜症、及び／又は加齢性黄斑変性である、前記製剤。
3. 請求項１又は２に記載された製剤において、前記製剤は少なくとも一つの葉酸の塩、及び、少なくとも一つの硫黄化合物又はその塩を含有することを特徴とする、前記製剤。
4. 請求項１乃至３のうちのいずれか一項に記載された製剤において、前記製剤は少なくとも一つの葉酸の塩、及び、少なくとも一つの抗酸化物質又はその塩又は少なくとも一つのビタミンを含有することを特徴とする、前記製剤。
5. 請求項１乃至４のうちのいずれか一項に記載された製剤において、前記製剤は眼に局所投与するための液体剤又は半流動体剤であることを特徴とする、前記製剤。
6. 請求項１乃至５のうちのいずれか一項に記載された製剤において、前記製剤は全身投与するための液体剤、半流動体剤又は固形剤であることを特徴とする、前記製剤。
7. 請求項１乃至６のうちのいずれか一項に記載された製剤において、前記製剤は、更に、ビタミンＢ１２、Ｂ６、Ｂ５、Ｂ２、Ｂ１、ビタミンＣ、Ｄ、Ｅ、カロチノイド、天然オレンジ油、及びミネラルからなる群から選択された、少なくとも一つの化合物を含有することを特徴とする、前記製剤。
8. 請求項７に記載された製剤において、前記製剤は、更に、セレン（Ｌ−セレノメチオニン、亜セレン酸ナトリウム、亜セレン酸水素ナトリウム、セレン酸ナトリウム）、コレカルシフェロール、パントテン酸（デクスパンテノール、カルシウム−Ｄ−パントテン酸塩、ナトリウム−Ｄ−パントテン酸塩）、ビタミンＢ１２（メチルコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキシコバラミン、アデノシルコバラミン）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン、ピリドキサール−５’−リン酸塩）、ビタミンＢ２（ナトリウム−リボフラビン−５’−リン酸塩、リボフラビン）、ビタミンＢ１（塩酸チアミン、チアミン硝酸塩）、ゼアキサンチン、ルテイン、ビタミンＥ（Ｄ−α−トコフェロール、ＤＬ−α−トコフェロール、Ｄ−α−トコフェロール）、ビタミンＣ（アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビル−６−パルミテート）、銅塩（グルコン酸銅、クエン酸銅、酸化銅、銅リジン複合体）、亜鉛塩（酸化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、クエン酸亜鉛）、天然オレンジ油（天然オレンジエキス、リモネン、ミルセン）及び硫黄化合物（Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルシステイン・アミド、システイン、リポ酸、メチオニン）からなる群から選択された、少なくとも一つの化合物を含有することを特徴とする、前記製剤。
9. 請求項１乃至８のうちのいずれか一項に記載された製剤において、前記葉酸は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５、１０−メチレン−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５、１０−メテニル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−１０−ホルミル−テトラヒドロ葉酸、及び５−ホルミル−１０−ホルミル−テトラヒドロ葉酸からなる群から選択され、かつ、前記葉酸塩は、カルシウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、コリン、アセチルコリン、Ｎ−メチルアミノエタノール、２−アミノ−２−メチル−プロパノール、１，１−ジメチルビグアニジン、フェニルエチルビグアニジン、ジアミノグアニジン、グルコサミン及びジメチルアミノエタノールから選択されることを特徴とする、前記製剤。
10. 請求項１乃至９のうちのいずれか一項に記載された製剤において、前記製剤は、０．１５ｍｇ乃至１．８ｍｇの範囲の、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸からなる群から選択された、少なくとも一つの葉酸の塩と、２８ｍｇ乃至３５０ｍｇの範囲の硫黄化合物又はその塩と、０．００５ｍｇ乃至０．０４ｍｇの範囲のセレン化合物と、０．００９ｍｇ乃至０．０６ｍｇの範囲のコレカルシフェロールと、０．４５ｍｇ乃至８ｍｇの範囲のＤ−パントテン酸と、０．００３ｍｇ乃至０．９８ｍｇの範囲のビタミンＢ１２と、０．８ｍｇ乃至４ｍｇの範囲のビタミンＢ６と、２ｍｇ乃至１４ｍｇの範囲のリボフラビンと、０．２ｍｇ乃至２ｍｇの範囲のビタミンＢ１と、１ｍｇ乃至３ｍｇの範囲のゼアキサンチンと、４ｍｇ乃至１５ｍｇの範囲のルテインと、１ｍｇ乃至８ｍｇの範囲のビタミンＥと、９ｍｇ乃至１００ｍｇの範囲のビタミンＣと、０．２ｍｇ乃至５．５ｍｇの範囲の天然オレンジ油と、０．１ｍｇ乃至１ｍｇの範囲の銅と、７ｍｇ乃至３３ｍｇの範囲の亜鉛を含むことを特徴とする、前記製剤。
11. 請求項１乃至１０のうちのいずれか一項に記載された製剤において、前記製剤は、０．１８ｍｇ乃至１．５ｍｇの範囲の、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸からなる群から選択された、少なくとも一つの葉酸の塩と、２９ｍｇ乃至３１６ｍｇの範囲の硫黄化合物又はその塩と、０．０１ｍｇ乃至０．０３ｍｇの範囲のセレン化合物と、０．０１５ｍｇ乃至０．０４５ｍｇの範囲のコレカルシフェロールと、２ｍｇ乃至６ｍｇの範囲のＤ−パントテン酸と、０．００５ｍｇ乃至０．６ｍｇの範囲のビタミンＢ１２と、１．６ｍｇ乃至３．５ｍｇの範囲のビタミンＢ６と、３．７ｍｇ乃至１０．５ｍｇの範囲のリボフラビンと、０．４５ｍｇ乃至１．６ｍｇの範囲のビタミンＢ１と、１．９ｍｇ乃至２．１ｍｇの範囲のゼアキサンチンと、９ｍｇ乃至１１ｍｇの範囲のルテインと、２ｍｇ乃至６ｍｇの範囲のビタミンＥと、３５ｍｇ乃至５０ｍｇの範囲のビタミンＣと、０．４ｍｇ乃至３．９ｍｇの範囲の天然オレンジ油と、０．２ｍｇ乃至０．８ｍｇの範囲の銅と、１１ｍｇ乃至２６ｍｇの範囲の亜鉛を含むことを特徴とする、前記製剤。
12. 請求項１乃至１１のうちのいずれか一項に記載された製剤において、前記製剤は、総量０．９ｍｇの、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸からなる群から選択された、少なくとも一つの葉酸の塩と、総量１８０ｍｇのＮ−アセチルシステイン又はその塩と、総量０．０２ｍｇのＬ−セレノメチオニンのようなセレンと、総量０．０３７５ｍｇのコレカルシフェロールと、総量５ｍｇのカルシウム−Ｄ−パントテン酸塩のようなパントテン酸と、総量０．５ｍｇのメチルコバラミンと、総量３ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸塩と、総量１０ｍｇのリボフラビンと、総量１．５ｍｇのチアミン硝酸塩と、総量２ｍｇのゼアキサンチンと、総量１０ｍｇのルテインと、総量５ｍｇのＤ−α−トコフェロールと、総量４５ｍｇのアスコルビン酸カルシウムと、天然オレンジ油と、総量０．６６７ｍｇのグルコン酸銅のような銅と、総量２５ｍｇの酸化亜鉛のような亜鉛を含むことを特徴とする、前記製剤。
13. 請求項１乃至１２のうちのいずれか一項に記載された製剤において、前記製剤は、総量０．６ｍｇの、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸からなる群から選択された、少なくとも一つの葉酸の塩と、総量１００ｍｇのＮ−アセチルシステイン又はその塩と、総量０．０２ｍｇのＬ−セレノメチオニンのようなセレンと、総量０．０２ｍｇのコレカルシフェロールと、総量３ｍｇのカルシウム−Ｄ−パントテン酸塩のようなパントテン酸と、総量０．００９ｍｇのシアノコバラミンと、総量２．１ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸塩と、総量４．２ｍｇのリボフラビンと、総量０．５５ｍｇのチアミン硝酸塩と、総量２ｍｇのゼアキサンチンと、総量１０ｍｇのルテインと、総量３ｍｇのＤ−α−トコフェロールと、総量４０ｍｇのアスコルビン酸カルシウムと、天然オレンジ油と、総量０．３ｍｇのグルコン酸銅のような銅と、総量１２．５ｍｇの酸化亜鉛のような亜鉛を含むことを特徴とする、前記製剤。
14. 請求項１乃至４及び６乃至１３のうちのいずれか一項に記載された製剤において、前記製剤は、錠剤、硬ゲルカプセル剤、軟ゲルカプセル剤の中に含まれる、前記製剤。
15. 請求項１乃至１４のうちのいずれか一項に記載された製剤において、前記製剤は、溶液、パッチ、軟膏、クリーム、ローション、又は、放出制御用又は徐放性用の適用装置中に含まれる、前記製剤。
16. 眼疾患患者の眼圧を下げるために使用されるキットであって、少なくとも一つの還元型葉酸を含有する製剤を、少なくとも１０日分含む、前記キット。
17. 眼疾患を有する患者の眼圧を減じるための方法であって、少なくとも一つの還元型葉酸を含有する製剤を患者に投与することを含む、前記方法。