JP2021534830A - 腫瘍特異的抗原を特定するためのプロテオゲノミクスに基づいた方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月30日に出願された米国仮特許出願第62/724,760号の利益を主張し、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
1.腫瘍細胞試料における腫瘍抗原候補を特定するための方法であって、
(a)腫瘍特異的プロテオームデータベースを、(i)腫瘍RNA配列から少なくとも33塩基対を含むサブ配列(k−mer)のセットを抽出することと、(ii)(i)の腫瘍サブ配列のセットを、正常細胞からのRNA配列から抽出された少なくとも33塩基対を含む対応するコントロールサブ配列のセットと比較することと、(iii)対応するコントロールサブ配列に存在しない腫瘍サブ配列を抽出し、それによって腫瘍特異的サブ配列を得ることと、(iv)腫瘍特異的サブ配列をコンピュータによって翻訳し、それによって腫瘍特異的プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(b)個別化腫瘍プロテオームデータベースを、(i)腫瘍RNA配列を参照ゲノム配列と比較して、腫瘍RNA配列における一塩基変異を特定することと、(ii)(i)で特定された一塩基変異を参照ゲノム配列に挿入し、それによって個別化腫瘍ゲノム配列を作成することと、(iii)個別化腫瘍ゲノム配列から、発現されるタンパク質コード転写物をコンピュータによって翻訳し、それによって個別化腫瘍プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(c)腫瘍からの主要組織適合性複合体(MHC)関連ペプチド(MAP)の配列を、(a)の腫瘍特異的プロテオームデータベースおよび(b)の個別化腫瘍プロテオームデータベースの配列と比較して、MAPを特定することと、
(d)(c)で特定されたMAPの中で腫瘍抗原候補を特定することと、を含み、腫瘍抗原候補は、その配列および/またはコード配列が、正常細胞と比較して腫瘍細胞中で過剰発現または過剰提示されるペプチドである、方法。
2.上記の方法は、(1)腫瘍細胞試料から主要組織適合性複合体(MHC)関連ペプチド(MAP)を単離および配列決定すること、ならびに/または(2)腫瘍細胞試料で全トランスクリプトーム配列決定を実施して、腫瘍RNA配列を得ること、をさらに含む、項目1に記載の方法。
3.当該MAPの単離は、(i)当該MAPを当該細胞試料から弱酸処理によって放出することと、(ii)放出されたMAPをクロマトグラフィーに供することと、を含む、項目2に記載の方法。
4.当該方法は、放出されたペプチドを当該クロマトグラフィーの前にサイズ排除カラムで濾過することをさらに含む、項目3に記載の方法。
5.当該サブ配列は33〜54塩基対を含む、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
6.重複する腫瘍特異的サブ配列を、より長い腫瘍サブ配列(コンティグ)に組み立てることをさらに含む、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
7.当該サイズ排除カラムは、約3000Daのカットオフを有する、項目6に記載の方法。
8.当該MAPの配列決定は、単離されたMAPを質量分析(MS)配列決定分析に供することを含む、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
9.当該方法は、対応する正常細胞を使用して個別化正常プロテオームデータベースを生成することをさらに含む、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
10.当該(d)における特定は、当該MAPを、その配列が正常個別化プロテオームデータベース中で検出される場合に、除外することを含む、項目9に記載の方法。
11.方法は、当該腫瘍RNA配列および正常細胞からのRNA配列から24または39ヌクレオチドk−merデータベースを生成して腫瘍k−merデータベースおよび正常k−merデータベースを得ることと、腫瘍k−merデータベースおよび正常k−merデータベースを、MAPコード配列に由来する24または39ヌクレオチドk−merと比較することと、をさらに含み、当該正常k−merデータベースと比較して当該腫瘍k−merデータベースにおけるMAPコード配列に由来するk−merの過剰発現または過剰提示が、対応するMAPが腫瘍抗原候補であることを示す、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
12.MAPコード配列に由来するk−merは、当該正常k−merデータベースと比較して、当該腫瘍k−merデータベースにおいて少なくとも10倍過剰発現または過剰提示される、項目11に記載の方法。
13.MAPコード配列に由来するk−merは、当該正常k−merデータベースには存在しない、項目11または12に記載の方法。
14.当該方法は、
(a)腫瘍細胞試料におけるMAPを単離および配列決定することと、
(b)全トランスクリプトーム配列決定を当該腫瘍細胞試料で実施し、それによって腫瘍RNA配列を得ることと、
(c)腫瘍特異的プロテオームデータベースを、(i)当該腫瘍RNA配列から少なくとも33ヌクレオチドを含むサブ配列のセットを抽出することと、(ii)(i)の腫瘍サブ配列のセットを、正常細胞からのRNA配列から抽出された少なくとも33ヌクレオチドを含む対応するコントロールサブ配列のセットと比較することと、(iii)対応するコントロールサブ配列において、存在しないか、または少なくとも4倍下方発現される腫瘍サブ配列を抽出し、それによって腫瘍特異的サブ配列を得ることと、(iv)腫瘍特異的サブ配列をコンピュータによって翻訳し、それによって腫瘍特異的プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(d)個別化腫瘍プロテオームデータベースを、(i)腫瘍RNA配列を参照ゲノム配列と比較して、当該腫瘍RNA配列における一塩基変異を特定することと、(ii)(i)で特定された一塩基変異を参照ゲノム配列に挿入し、それによって個別化腫瘍ゲノム配列を作成することと、(iii)個別化腫瘍ゲノム配列から、発現されるタンパク質コード転写物をコンピュータによって翻訳し、それによって個別化腫瘍プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(e)個別化正常プロテオームデータベースを、(i)正常細胞からのRNA配列を参照ゲノム配列と比較して、 当該正常RNA配列における一塩基変異を特定することと、(ii)(i)で特定された一塩基変異を参照ゲノム配列に挿入し、それによって個別化正常ゲノム配列を作成することと、(iii)個別化正常ゲノム配列から、発現されるタンパク質コード転写物をコンピュータによって翻訳し、それによって個別化正常プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(f)正常および腫瘍k−merデータベースを、(i)正常細胞からの当該RNA配列および当該腫瘍RNA配列から少なくとも24ヌクレオチドを含むサブ配列のセットを抽出することによって、生成することと、
(g)(a)で得られたMAPの配列を、(c)の腫瘍特異的プロテオームデータベースおよび(d)の個別化腫瘍プロテオームデータベースの配列と比較して、MAPを特定することと、
(h)(f)で特定されたMAPの中で腫瘍抗原候補を特定することと、を含み、腫瘍抗原候補は、(1)配列が個別化正常プロテオームデータベースに存在せず、かつ(2)(i)配列が個別化腫瘍プロテオームデータベースに存在し、かつ/または(ii)コード配列が、当該正常k−merデータベースと比較して当該腫瘍k−merデータベースにおいて過剰発現もしくは過剰提示される、MAPに対応する、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
15.当該方法は、8〜11個のアミノ酸の長さを有するMAPを選択することをさらに含む、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
16.当該正常細胞は、胸腺細胞である、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
17.当該胸腺細胞は、髄質胸腺上皮細胞(mTEC)である、項目16に記載の方法。
18.当該腫瘍抗原候補のコード配列を、正常組織からの配列と比較することをさらに含む、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
19.当該MAPは、8〜11個のアミノ酸の長さを有する、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
20.腫瘍抗原候補のMHC分子との結合を評価することをさらに含む、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
21.当該結合は、MHC結合予測アルゴリズムを使用して評価される、項目20に記載の方法。
22.細胞集団における腫瘍抗原候補を認識するT細胞の頻度を評価することをさらに含む、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
23.腫瘍抗原候補を認識するT細胞の頻度は、当該腫瘍抗原候補をそれらのペプチド結合溝に含む多量体MHCクラスI分子を使用して評価される、項目22に記載の方法。
24.T細胞活性化を誘導する腫瘍抗原候補の能力を評価することをさらに含む、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
25.T細胞活性化を誘導する腫瘍抗原候補の能力は、MHCクラスI分子にそれらの細胞表面で結合した当該腫瘍抗原候補を有する細胞と接触されたT細胞によるサイトカイン産生を測定することによって評価される、項目24に記載の方法。
26.当該サイトカイン産生は、インターフェロン−ガンマ(IFN−γ)産生を含む、項目25に記載の方法。
27.T細胞媒介性腫瘍細胞死滅を誘導し、かつ/または腫瘍成長を阻害する腫瘍抗原候補の能力を評価することをさらに含む、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
28.項目1〜27のいずれか一項で定義される方法によって特定される、腫瘍抗原ペプチド。
29.配列番号1〜39のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、腫瘍抗原ペプチド。
30.配列番号17〜39のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、項目29に記載の腫瘍抗原ペプチド。
31.当該腫瘍抗原ペプチドは、白血病腫瘍抗原ペプチドであり、配列番号17〜28のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、項目30に記載の腫瘍抗原ペプチド。
32.当該白血病は、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)である、項目31に記載の腫瘍抗原ペプチド。
33.当該腫瘍抗原ペプチドは、HLA−A*02:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号17〜19、27、および28のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、項目31または32に記載の腫瘍抗原ペプチド。
34.当該腫瘍抗原ペプチドは、HLA−B*40:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号20に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、項目31または32に記載の腫瘍抗原ペプチド。
35.当該腫瘍抗原ペプチドは、HLA−A*11:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号21〜23のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、項目31または32に記載の腫瘍抗原ペプチド。
36.当該腫瘍抗原ペプチドは、HLA−B*08:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号24または25に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、項目31または32に記載の腫瘍抗原ペプチド。
37.当該腫瘍抗原ペプチドは、HLA−B*07:02対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号26に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、項目31または32に記載の腫瘍抗原ペプチド。
38.当該腫瘍抗原ペプチドは、肺腫瘍抗原ペプチドであり、配列番号29〜39のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、項目30に記載の腫瘍抗原ペプチド。
39.当該肺腫瘍は、非小細胞肺癌(NSCLC)である、項目38に記載の腫瘍抗原ペプチド。
40.当該腫瘍抗原ペプチドは、HLA−A*11:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号29〜35のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、項目38または39に記載の腫瘍抗原ペプチド。
41.当該腫瘍抗原ペプチドは、HLA−B*07:02対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号36に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、項目38または39に記載の腫瘍抗原ペプチド。
42.当該腫瘍抗原ペプチドが、HLA−A*24:02対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号38または39に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、項目38または39に記載の腫瘍抗原ペプチド。
43.当該腫瘍抗原ペプチドは、HLA−C*07:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号37に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、項目38または39に記載の腫瘍抗原ペプチド。
44.ゲノムの非タンパク質コード領域に由来する、項目29〜43のいずれか一項に記載の腫瘍抗原。
45.ゲノムの当該非タンパク質コード領域は、遺伝子間領域、イントロン領域、5’非翻訳領域(5’UTR)、3’非翻訳領域(3’UTR)、または内在性レトロエレメント(ERE)である、項目44に記載の腫瘍抗原。
46.項目28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチドをコードする、核酸。
47.mRNAまたはウイルスベクターである、項目46に記載の核酸。
48.項目28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、または項目46もしくは47に記載の核酸を含む、リポソーム。
49.項目28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、項目46もしくは47に記載の核酸、または項目48に記載のリポソームと、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
50.項目28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、項目46もしくは47に記載の核酸、項目48に記載のリポソーム、または項目49に記載の組成物と、アジュバントと、を含む、ワクチン。
51.項目28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチドをそのペプチド結合溝に含む、単離された主要組織適合性複合体(MHC)クラスI分子。
52.多量体の形態にある、項目51に記載の単離されたMHCクラスI分子。
53.当該多量体は、四量体である、項目52に記載の単離されたMHCクラスI分子。
54.項目28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチドを含む、単離された細胞。
55.項目28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチドをそれらのペプチド結合溝に含む主要組織適合性複合体(MHC)クラスI分子を、その表面で発現する、単離された細胞。
56.抗原提示細胞(APC)である、項目55に記載の細胞。
57.当該APCは、樹状細胞である、項目56に記載の細胞。
58.項目51〜53のいずれか一項に記載の単離されたMHCクラスI分子および/または項目54〜57のいずれか一項に記載の細胞の表面で発現されるMHCクラスI分子を特異的に認識する、T細胞受容体(TCR)。
59.項目58に記載のTCRをその細胞表面で発現する、単離されたCD8+Tリンパ球。
60.項目59に定義されるCD8+Tリンパ球の少なくとも0.5%を含む、細胞集団。
61.対象において癌を治療する方法であって、対象に有効量の(i)項目28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、(ii)項目46もしくは47に記載の核酸、(iii)項目48に記載のリポソーム、(iv)項目49に記載の組成物、(v)項目50に記載のワクチン、(vi)項目54〜57のいずれか一項に記載の細胞、(vii)項目59に記載のCD8+Tリンパ球、または(viii)項目60に記載の細胞集団、を投与することを含む、方法。
62.当該癌は、白血病である、項目61に記載の方法。
63.当該白血病は、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)である、項目62に記載の方法。
64.当該癌は、肺癌である、項目61に記載の方法。
65.当該肺腫瘍は、非小細胞肺癌(NSCLC)である、項目64に記載の方法。
66.少なくとも1つの追加の抗腫瘍剤または療法を対象に投与することをさらに含む、項目61〜65のいずれか一項に記載の方法。
67.当該少なくとも1つの追加の抗腫瘍剤または療法は、化学療法剤、免疫療法、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法、または手術である、項目66に記載の方法。
68.対象において癌を治療するための、(i)項目28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、(ii)項目46もしくは47に記載の核酸、(iii)項目48に記載のリポソーム、(iv)項目49に記載の組成物、(v)項目50に記載のワクチン、(vi)項目54〜57のいずれか一項に記載の細胞、(vii)項目59に記載のCD8+Tリンパ球、または(viii)項目60に記載の細胞集団、の使用。
69.対象において癌を治療するための医薬品の製造のための、(i)項目28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、(ii)項目46もしくは47に記載の核酸、(iii)項目48に記載のリポソーム、(iv)項目49に記載の組成物、(v)項目50に記載のワクチン、(vi)項目54〜57のいずれか一項に記載の細胞、(vii)項目59に記載のCD8+Tリンパ球、または(viii)項目60に記載の細胞集団、の使用。
70.当該癌は、白血病である、項目68または69に記載の使用。
71.当該白血病は、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)である、項目70に記載の使用。
72.当該癌は、肺癌である、項目68または69に記載の使用。
73.当該肺腫瘍は、非小細胞肺癌(NSCLC)である、項目72に記載の使用。
74.少なくとも1つの追加の抗腫瘍剤または療法の使用をさらに含む、項目68〜73のいずれか一項に記載の使用。
75.当該少なくとも1つの追加の抗腫瘍剤または療法は、化学療法剤、免疫療法、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法、または手術である、項目74に記載の使用。
(a)腫瘍特異的プロテオームデータベースを、
(i)腫瘍RNA配列(例えば、腫瘍細胞試料の全トランスクリプトーム配列決定によって得られるRNA配列)から少なくとも33塩基対を含むサブ配列(k−mer)のセットを抽出することと、
(ii)(i)の腫瘍サブ配列のセットを、正常細胞からのRNA配列から抽出された少なくとも33塩基対を含む対応するコントロールサブ配列のセットと比較することと、
(iii)対応するコントロールサブ配列において、存在しないか、または少なくとも4倍下方発現されている腫瘍サブ配列を抽出し、それによって腫瘍特異的サブ配列を得ることと、
(iv)腫瘍特異的サブ配列をコンピュータによって翻訳し、それによって腫瘍特異的プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(b)個別化腫瘍プロテオームデータベースを、
(i)腫瘍RNA配列を参照ゲノム配列と比較して、当該腫瘍RNA配列における一塩基変異を特定することと、
(ii)(i)で特定された一塩基変異を参照ゲノム配列に挿入し、それによって個別化ゲノム配列を作成することと、
(iii)当該個別化ゲノム配列から、発現されるタンパク質コード転写物をコンピュータによって翻訳し、それによって個別化プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(c)当該腫瘍からの主要組織適合性複合体(MHC)関連ペプチド(MAP)の配列を、(a)の腫瘍特異的プロテオームデータベースおよび(b)の個別化腫瘍プロテオームデータベースの配列と比較して、MAPを特定することと、
(d)(c)で特定されたMAPの中で腫瘍抗原候補を特定することと、を含み、腫瘍抗原候補は、配列および/またはコード配列が、正常細胞と比較して腫瘍細胞中で過剰発現されるペプチドである。
(a)腫瘍細胞試料中の主要組織適合性複合体(MHC)関連ペプチド(MAP)を単離および配列決定することと、
(b)全トランスクリプトーム配列決定を当該腫瘍細胞試料で実施し、それによって腫瘍RNA配列を得ることと、
(c)腫瘍特異的プロテオームデータベースを、
(i)当該腫瘍RNA配列から少なくとも33ヌクレオチドを含むサブ配列(k−mer)のセットを抽出することと、
(ii)(i)の腫瘍サブ配列のセットを、正常細胞からのRNA配列から抽出された少なくとも33ヌクレオチドを含む対応するコントロールサブ配列のセットと比較することと、
(iii)対応するコントロールサブ配列において、存在しないか、または少なくとも4倍下方発現されている腫瘍サブ配列を抽出し、それによって腫瘍特異的サブ配列を得ることと、
(iv)腫瘍特異的サブ配列をコンピュータによって翻訳し、それによって腫瘍特異的プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(d)個別化腫瘍プロテオームデータベースを、
(i)腫瘍RNA配列を参照ゲノム配列と比較して、当該腫瘍RNA配列における一塩基変異を特定することと、
(ii)(i)で特定された一塩基変異を参照ゲノム配列に挿入し、それによって個別化腫瘍ゲノム配列を作成することと、
(iii)当該個別化腫瘍ゲノム配列から、発現されるタンパク質コード転写物をコンピュータによって翻訳し、それによって個別化腫瘍プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(e)個別化正常プロテオームデータベースを、
(i)正常細胞からのRNA配列を参照ゲノム配列と比較して、当該正常RNA配列における一塩基変異を特定することと、
(ii)(i)で特定された一塩基変異を参照ゲノム配列に挿入し、それによって個別化正常ゲノム配列を作成することと、
(iii)当該個別化正常ゲノム配列から、発現されるタンパク質コード転写物をコンピュータによって翻訳し、それによって個別化正常プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(f)(i)正常細胞からの当該RNA配列および当該腫瘍RNA配列から少なくとも24ヌクレオチドを含むサブ配列のセットを抽出することによって、正常および腫瘍k−merデータベースを生成することと、
(g)(a)で得られたMAPの配列を、(c)の腫瘍特異的プロテオームデータベースの配列および(d)の個別化腫瘍プロテオームデータベースと比較して、MAPを特定することと、
(h)(f)で特定されたMAPの中で腫瘍抗原候補を特定することと、を含み、腫瘍抗原候補は、(1)配列が個別化正常プロテオームデータベースに存在せず、かつ(2)(i)配列が個別化腫瘍プロテオームデータベースに存在し、かつ/または(i)コード配列は、当該正常k−merデータベースと比較して当該腫瘍k−merデータベースにおいて過剰発現もしくは過剰提示される、MAPに対応する。
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに詳細に説明される。
マウス。C57BL/6マウスは、Jackson Laboratory(Bar Harbor、ME)から得た。マウスを特定の病原体を含まない条件下で飼育した。
様々なアルゴリズムを使用してTSAをコンピュータによって予測する試みは、極めて高い誤発見率を伴う27。したがって、MAPレパートリーのシステムレベルの分子定義は、ハイスループットMS試験によってのみ達成することができる3。現在のアプローチは、Peaks28などのMS/MSソフトウェアツールを使用し、取得した各MS/MSスペクトルをペプチド配列に一致させるためにユーザ定義されたタンパク質データベースに依存する。参照プロテオームはTSAを含まないため、MSベースのTSA発見ワークフローは、プロテオゲノミクス戦略を使用して、腫瘍RNA−配列決定(RNA−Seq)データに由来するカスタマイズされたデータベースを構築しなければならず29、考えられる腫瘍試料で発現される、注釈さえない、全てのタンパク質を理想的には含むべきである。現在のMS/MSソフトウェアツールは、全てのRNA−Seqリードを翻訳するオールフレームによって作成される大きな検索スペースに対処することができないため30、31、癌特異的配列を豊富にするプロテオゲノミクス戦略が考案され、全てのゲノム領域によってコードされるTSAのランドスケープを包括的に特徴付けする。得られるデータベースは、包括的癌データベースと称される2つのカスタマイズ可能な部分からなる。第1の部分は、標準的癌プロテオーム(図1A)と称され、発現されたタンパク質コード転写物をそれらの標準的フレーム内でコンピュータによって翻訳することで得られ、したがって、それは、正常であるか、または一塩基変異を含有するエキソン配列によってコードされるタンパク質を含有する。第2の部分は、癌特異的プロテオーム(図1B)と称され、現在のマッパーおよびバリアントコーラーが構造バリアントを十分に特定しないため、k−merプロファイリングと呼ばれるアラインメントフリーのRNA−Seqワークフローを使用して生成された。この第2のデータセットは、いずれかのゲノム起源の任意のリーディングフレーム(構造バリアントを含む)によってコードされるペプチドの検出を、それらが癌特異的である限り(すなわち、正常細胞には存在しない)可能にした。ここでは、mTEChiを「正常コントロール」として使用することが選択され、それらは最も知られた遺伝子を発現し、それらの広大なトランスクリプトーム32によってコードされるMAPに対する中枢性寛容を誘導するためである。したがって、癌特異的であったRNA配列を特定するために、癌RNA−Seqリードを、k−merと呼ばれる33ヌクレオチド長配列に切断し33、k−merを同系mTEChiから除去した(図7A〜B)。k−merスペースに固有の冗長性は、重複する癌特異的k−merを、コンティグと呼ばれる長い配列に組み立てることによって除去し、さらにコンピュータによって3フレーム翻訳した(図1Bおよび図7C〜D)。次いで、標準的な癌プロテオームおよび癌特異的プロテオームを連結して、各分析された試料について1つの包括的癌データベースを作成した。そのような最適化データベースを使用して、2つの十分に特徴付けられたマウス腫瘍細胞株、すなわち、Balb/cマウスからの結腸直腸癌であるCT26、およびC57BL/6マウスからのTリンパ芽球性リンパ腫であるEL4から溶出されたMAPが、MSによって配列決定されて特定された(図1C)。
5%の偽発見率で、CT26細胞について1,875個のMAPおよびEL4細胞で783個のMAPを特定した。これらの中で、mTEChiプロテオームに存在しないMAPは、(i)完全癌制限型33ヌクレオチド長k−merに由来するそれらの33ヌクレオチド長MAPコード配列(MCS)がmTEChiトランスクリプトームに存在しない場合、または(ii)癌制限型33ヌクレオチド長k−merに由来するそれらの24〜30ヌクレオチド長MCSが、mTEChi細胞に対して癌のトランスクリプトームにおいて少なくとも10倍過剰発現された場合に、TSA候補として考えた(図8A)。MS関連の検証ステップおよびゲノム位置の割り当て(図8B〜C)に続いて、合計6個のmTSAおよび15個のaeTSA候補を得、14個はCT26細胞によって提示され、7個はEL4細胞によって提示された(図2A〜B)。変異および異常発現の両方であったMAPをmTSAカテゴリに含めた。これらのMAPは全て新規であると考えられ、Immune Epitope Database36には存在しないが、1つだけ、AH1ペプチド(SPSYVYHQF)は逆免疫学を使用してCT26細胞上で先に特定された150個のaeTSA9、37の1つであるため除外される。
様々なモデルにおいて、インビボでの免疫応答の強度は、抗原反応性T細胞の数によって調節される44、45。したがって、ナイーブおよび免疫化マウスにおけるTSA特異的T細胞の頻度を、四量体ベースの豊富化プロトコル46、47を使用して評価し、ゲーティング戦略および1つの代表的な実験を図9A〜Cに認めることができる。陽性コントロールとして、3つのウイルスエピトープ(gp−33、M45、およびB8R)に特異的な非常に多量なCD8 T細胞を使用し、それらの頻度が過去の研究45で観察されたものの範囲内であることを確証した(図4A)。ナイーブマウスでは、TVPLNHNTL、VTPVYQHL、およびIILEFHSLに特異的なCD8 T細胞は稀だった(106個のCD8 T細胞あたり1個未満の四量体+細胞)が、ERE TSA(VNYIHRNVおよびVNYLHRNV)に特異的なCD8 T細胞は、ウイルスコントロールのものと同様の頻度を示した(図4Aおよび図10A)。したがって、TSAパルス化DCで免疫化されたマウスにおいて、四量体染色またはIFN−γ ELISpotアッセイによって評価される2つのERE TSAに対するT細胞頻度(図9C〜Dおよび10A)は、TVPLNHNTL、VTPVYQHL、およびIILEFHSLよりも有意に高いことが認められた(図4B〜C)。さらに、ナイーブおよび免疫化マウスの両方において、抗原特異的T細胞の頻度は高い相関にあることが認められた(図11A〜C)。最後に、VNYIHRNVおよびVNYLHRNVに特異的なT細胞の機能的結合活性は、2つの高度に免疫原性の非自己抗原である微小組織適合性抗原H7aおよびH13aに特異的なT細胞と同様であったと評価された(図4D)。したがって、これらのTSAは、非コード化とされる領域に由来するが、高い機能的な結合活性を有する非常に多量なT細胞によって認識された。これは、未変異生殖系配列を有するため、VNYIHRNV aeTSAについて特に注目すべきである。
次に、免疫原性に対する抗原発現の影響を、0日目に注入したEL4細胞集団におけるTSAの量をRNAレベルで査定することによって評価した(図3)。EL4細胞に対する最良の保護を付与するTSAをコードする配列(VNYLHRNV)は、他のTSAよりもはるかに高いレベルで発現されたことが認められた(図5A)。これは、VNYLHRNVが「クローン」(全てのEL4細胞によって発現される)である可能性があり、高度に発現されるが、一方、他のTSAはサブクローンであり、かつ/または低レベルで発現されることを示唆する。次に、並列反応モニタリング(PRM)MSを使用して、再負荷に使用されるEL4細胞集団における細胞あたりのTSAコピー数を分析した(150日目、図5B)。RNAにおけるTSA存在量とペプチドレベルとの間には直線関係はなかった40(図5A〜B)。特に、最良のTSAであるVNYLHRNVは、2つの最も多量なTSAの1つだった(細胞あたり>500コピー)が、本明細書で使用される実験条件下で再負荷時に有意な保護をもたらさなかったVNYIHRNV(図3B)は、EL4細胞でもはや検出されなかった。この結果は、VNYIHRNVがサブクローナルTSAであり、抗原損失が再負荷での有意な保護の欠如の最も可能性のある説明であることを示唆する。最後に、TSAは、DCによって提示されたときには免疫原性であったが、EL4細胞によって提示されたときには免疫原性ではなかったことが注目され、i)前免疫を伴わない生EL4細胞の注入は、TSA特異的T細胞の有意な増殖を誘導せず、ii)放射線照射されたEL4細胞による免疫は、生EL4細胞に対する有意な保護を与えなかった(図5C〜Dおよび図10D)。これは、免疫が存在しないとき、高免疫原性TSA(VNYLHRNVなど)は、それがDCによって効率的に交差提示されなかったため無視され、癌免疫療法における効率的なT細胞プライミングの重要性を強調していることを示唆する。
非コード領域が2つのマウス細胞株におけるTSAの主な供給源であることが確立され、本明細書に記載のプロテオゲノミクスアプローチを、7つのヒト原発性腫瘍試料である4つのB系統ALLおよび3つの肺癌に適用した。そうするために、マウス同系mTEChiからのRNA−Seqデータを使用するよりも、心臓血管矯正手術を受ける6例の無関係ドナー由来の全TEC(n=2)および精製mTEC(n=4)のトランスクリプトームを配列決定した。注目すべきこととして、最小限の個体間差が認められ、このコホートサイズは、mTECトランスクリプトームランドスケープのほぼ全幅を網羅するのに十分であることが示された(図12A〜B)。これらのRNA−Seqデータを図1に記載されるワークフローのための正常k−merのレパートリーとして使用して、3個のmTSAおよび27個のaeTSA候補を特定した(図6A)。広範に検証されることに加えて、mTSAが既知の生殖系多型と重ならないことも確実にされた。aeTSA候補のステータスをさらに検証するために、28個の組織からのRNA−SeqデータにおけるaeTSA MCSの発現(組織あたり6〜50個、図6Bおよび表6)を、マウスaeTSAに行われたものと同様に分析した(図2C)。これらのデータに基づき、6個のaeTSA候補を除外し、i)3個は広く発現され、最も以前に報告された過剰発現したTAA48と同様であり、ii)3個は単一の臓器、肝臓において有意なレベルで発現された(図6B)。したがって、合計3個のmTSAおよび20個の非冗長aeTSA候補が特定された(図6Cならびに表2a〜dおよび3a〜c)。注目すべきこととして、SLTALVFHV aeTSAは、2つのHLA−A*02:01−陽性ALLによって共有された(表2aおよび2d)。このaeTSAは、リンパ系悪性腫瘍に関与する遺伝子であるTCL1Aの3’UTRに由来する。総じて、結果は、本明細書に記載されるプロテオゲノミクスアプローチが、個別腫瘍におけるmTSAおよびaeTSAのレパートリーを約2週間で特徴付けることができることを示す。
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Claims (75)
- 腫瘍細胞試料における腫瘍抗原候補を特定するための方法であって、
(a)腫瘍特異的プロテオームデータベースを、
(i)腫瘍RNA配列から、少なくとも33塩基対を含むサブ配列(k−mer)のセットを抽出することと、
(ii)(i)の前記腫瘍サブ配列のセットを、正常細胞からのRNA配列から抽出された少なくとも33塩基対を含む対応するコントロールサブ配列のセットと比較することと、
(iii)前記対応するコントロールサブ配列に存在しない前記腫瘍サブ配列を抽出し、それによって腫瘍特異的サブ配列を得ることと、
(iv)前記腫瘍特異的サブ配列をコンピュータによって翻訳し、それによって前記腫瘍特異的プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(b)個別化腫瘍プロテオームデータベースを、
(i)前記腫瘍RNA配列を参照ゲノム配列と比較して、前記腫瘍RNA配列における一塩基変異を特定することと、
(ii)(i)で特定された前記一塩基変異を前記参照ゲノム配列に挿入し、それによって個別化腫瘍ゲノム配列を作成することと、
(iii)前記個別化腫瘍ゲノム配列から、発現されるタンパク質コード転写物をコンピュータによって翻訳し、それによって前記個別化腫瘍プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(c)前記腫瘍からの主要組織適合性複合体(MHC)関連ペプチド(MAP)の配列を、(a)の前記腫瘍特異的プロテオームデータベースおよび(b)の前記個別化腫瘍プロテオームデータベースの配列と比較して、前記MAPを特定することと、
(d)(c)で特定された前記MAPの中で腫瘍抗原候補を特定することと、を含み、腫瘍抗原候補は、配列および/またはコード配列が、正常細胞と比較して腫瘍細胞中で過剰発現または過剰提示されるペプチドである、方法。 - 前記方法は、(1)前記腫瘍細胞試料から主要組織適合性複合体(MHC)関連ペプチド(MAP)を単離および配列決定すること、ならびに/または(2)前記腫瘍細胞試料で全トランスクリプトーム配列決定を実施して、前記腫瘍RNA配列を得ることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記MAPの単離は、(i)前記MAPを前記細胞試料から弱酸処理によって放出することと、(ii)前記放出されたMAPをクロマトグラフィーに供することと、を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記方法は、前記放出されたペプチドを前記クロマトグラフィーの前にサイズ排除カラムで濾過することをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記サブ配列は、33〜54塩基対を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 重複する腫瘍特異的サブ配列を、より長い腫瘍サブ配列(コンティグ)に組み立てることをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サイズ排除カラムは、約3000Daのカットオフを有する、請求項6に記載の方法。
- 前記MAPの配列決定は、前記単離されたMAPを質量分析(MS)配列決定分析に供することを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、対応する正常細胞を使用して個別化正常プロテオームデータベースを生成することをさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(d)における特定は、前記MAPを、その配列が前記正常個別化プロテオームデータベース中で検出される場合に、除外することを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記方法は、前記腫瘍RNA配列および正常細胞からのRNA配列から24または39ヌクレオチドk−merデータベースを生成して腫瘍k−merデータベースおよび正常k−merデータベースを得ることと、前記腫瘍k−merデータベースおよび正常k−merデータベースを、前記MAPコード配列に由来する24または39ヌクレオチドk−merと比較することと、をさらに含み、前記正常k−merデータベースと比較して前記腫瘍k−merデータベースにおける前記MAPコード配列に由来する前記k−merの過剰発現または過剰提示が、対応するMAPが腫瘍抗原候補であることを示す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MAPコード配列に由来する前記k−merは、前記正常k−merデータベースと比較して、前記腫瘍k−merデータベースにおいて少なくとも10倍過剰発現または過剰提示される、請求項11に記載の方法。
- 前記MAPコード配列に由来する前記k−merは、前記正常k−merデータベースには存在しない、請求項11または12に記載の方法。
- 前記方法は、
(a)腫瘍細胞試料におけるMAPを単離および配列決定することと、
(b)全トランスクリプトーム配列決定を前記腫瘍細胞試料で実施し、それによって腫瘍RNA配列を得ることと、
(c)腫瘍特異的プロテオームデータベースを、
(i)前記腫瘍RNA配列から少なくとも33ヌクレオチドを含むサブ配列のセットを抽出することと、
(ii)(i)の前記腫瘍サブ配列のセットを、正常細胞からのRNA配列から抽出された少なくとも33ヌクレオチドを含む対応するコントロールサブ配列のセットと比較することと、
(iii)前記対応するコントロールサブ配列において、存在しないか、または少なくとも4倍下方発現されている前記腫瘍サブ配列を抽出し、それによって腫瘍特異的サブ配列を得ることと、
(iv)前記腫瘍特異的サブ配列をコンピュータによって翻訳し、それによって前記腫瘍特異的プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(d)個別化腫瘍プロテオームデータベースを、
(i)前記腫瘍RNA配列を参照ゲノム配列と比較して、前記腫瘍RNA配列における一塩基変異を特定することと、
(ii)(i)で特定された前記一塩基変異を前記参照ゲノム配列に挿入し、それによって個別化腫瘍ゲノム配列を作成することと、
(iii)前記個別化腫瘍ゲノム配列から、発現されるタンパク質コード転写物をコンピュータによって翻訳し、それによって前記個別化腫瘍プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(e)個別化正常プロテオームデータベースを、
(i)正常細胞からのRNA配列を参照ゲノム配列と比較して、前記正常RNA配列における一塩基変異を特定することと、
(ii)(i)で特定された前記一塩基変異を前記参照ゲノム配列に挿入し、それによって個別化正常ゲノム配列を作成することと、
(iii)前記個別化正常ゲノム配列から、発現されるタンパク質コード転写物をコンピュータによって翻訳し、それによって前記個別化正常プロテオームデータベースを得ることと、によって生成することと、
(f)正常および腫瘍k−merデータベースを、(i)正常細胞からの前記RNA配列および前記腫瘍RNA配列から少なくとも24ヌクレオチドを含むサブ配列のセットを抽出することによって生成することと、
(g)(a)で得られた前記MAPの配列を、(c)の前記腫瘍特異的プロテオームデータベースおよび(d)の前記個別化腫瘍プロテオームデータベースの配列と比較して、前記MAPを特定することと、
(h)(f)で特定された前記MAPの中で腫瘍抗原候補を特定することと、を含み、腫瘍抗原候補は、(1)配列が前記個別化正常プロテオームデータベースに存在せず、かつ(2)(i)配列が前記個別化腫瘍プロテオームデータベースに存在し、かつ/または(ii)コード配列が、前記正常k−merデータベースと比較して前記腫瘍k−merデータベースにおいて過剰発現もしくは過剰提示される、MAPに対応する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。 - 前記方法は、8〜11個のアミノ酸の長さを有するMAPを選択することをさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記正常細胞は、胸腺細胞である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記胸腺細胞は、髄質胸腺上皮細胞(mTEC)である、請求項16に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原候補の前記コード配列を、正常組織からの配列と比較することをさらに含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MAPは、8〜11個のアミノ酸の長さを有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原候補のMHC分子との結合を評価することをさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合は、MHC結合予測アルゴリズムを使用して評価される、請求項20に記載の方法。
- 細胞集団における前記腫瘍抗原候補を認識するT細胞の頻度を評価することをさらに含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍抗原候補を認識するT細胞の前記頻度は、前記腫瘍抗原候補をそれらのペプチド結合溝に含む多量体MHCクラスI分子を使用して評価される、請求項22に記載の方法。
- T細胞活性化を誘導する前記腫瘍抗原候補の能力を評価することをさらに含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞活性化を誘導する前記腫瘍抗原候補の前記能力は、MHCクラスI分子にそれらの細胞表面で結合した前記腫瘍抗原候補を有する細胞と接触されたT細胞によるサイトカイン産生を測定することによって評価される、請求項24に記載の方法。
- 前記サイトカイン産生は、インターフェロン−ガンマ(IFN−γ)産生を含む、請求項25に記載の方法。
- T細胞媒介性腫瘍細胞死滅を誘導し、かつ/または腫瘍成長を阻害する前記腫瘍抗原候補の前記能力を評価することをさらに含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜27のいずれか一項で定義される方法によって特定される、腫瘍抗原ペプチド。
- 配列番号1〜39のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、腫瘍抗原ペプチド。
- 配列番号17〜39のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、請求項29に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記腫瘍抗原ペプチドは、白血病腫瘍抗原ペプチドであり、配列番号17〜28のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、請求項30に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記白血病は、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)である、請求項31に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記腫瘍抗原ペプチドは、HLA−A*02:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号17〜19、27、および28のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、請求項31または32に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記腫瘍抗原ペプチドは、HLA−B*40:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号20に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、請求項31または32に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記腫瘍抗原ペプチドは、HLA−A*11:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号21〜23のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、請求項31または32に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記腫瘍抗原ペプチドは、HLA−B*08:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号24または25に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、請求項31または32に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記腫瘍抗原ペプチドは、HLA−B*07:02対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号26に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、請求項31または32に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記腫瘍抗原ペプチドは、肺腫瘍抗原ペプチドであり、配列番号29〜39のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、請求項30に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記肺腫瘍は、非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項38に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記腫瘍抗原ペプチドは、HLA−A*11:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号29〜35のいずれか1つに示されるアミノ酸配列のうちの1つを含むか、またはそれからなる、請求項38または39に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記腫瘍抗原ペプチドは、HLA−B*07:02対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号36に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、請求項38または39に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記腫瘍抗原ペプチドは、HLA−A*24:02対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号38または39に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、請求項38または39に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記腫瘍抗原ペプチドは、HLA−C*07:01対立遺伝子のヒト白血球抗原(HLA)に結合し、配列番号37に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、請求項38または39に記載の腫瘍抗原ペプチド。
- 前記ゲノムの非タンパク質コード領域に由来する、請求項29〜43のいずれか一項に記載の腫瘍抗原。
- 前記ゲノムの前記非タンパク質コード領域は、遺伝子間領域、イントロン領域、5’非翻訳領域(5’UTR)、3’非翻訳領域(3’UTR)、または内在性レトロエレメント(ERE)である、請求項44に記載の腫瘍抗原。
- 請求項28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチドをコードする、核酸。
- mRNAまたはウイルスベクターである、請求項46に記載の核酸。
- 請求項28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、または請求項46もしくは47に記載の核酸を含む、リポソーム。
- 請求項28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、請求項46もしくは47に記載の核酸、または請求項48に記載のリポソームと、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
- 請求項28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、請求項46もしくは47に記載の核酸、請求項48に記載のリポソーム、または請求項49に記載の組成物と、アジュバントと、を含む、ワクチン。
- 請求項28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチドをそのペプチド結合溝に含む、単離された主要組織適合性複合体(MHC)クラスI分子。
- 多量体の形態にある、請求項51に記載の単離されたMHCクラスI分子。
- 前記多量体は、四量体である、請求項52に記載の単離されたMHCクラスI分子。
- 請求項28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチドを含む、単離された細胞。
- 請求項28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチドをそれらのペプチド結合溝に含む主要組織適合性複合体(MHC)クラスI分子を、その表面で発現する、単離された細胞。
- 抗原提示細胞(APC)である、請求項55に記載の細胞。
- 前記APCは、樹状細胞である、請求項56に記載の細胞。
- 請求項51〜53のいずれか一項に記載の単離されたMHCクラスI分子および/または請求項54〜57のいずれか一項に記載の細胞の表面で発現されるMHCクラスI分子を特異的に認識する、T細胞受容体(TCR)。
- 請求項58に記載のTCRをその細胞表面で発現する、単離されたCD8+Tリンパ球。
- 請求項59に定義されるCD8+Tリンパ球の少なくとも0.5%を含む、細胞集団。
- 対象において癌を治療する方法であって、前記対象に有効量の(i)請求項28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、(ii)請求項46もしくは47に記載の核酸、(iii)請求項48に記載のリポソーム、(iv)請求項49に記載の組成物、(v)請求項50に記載のワクチン、(vi)請求項54〜57のいずれか一項に記載の細胞、(vii)請求項59に記載のCD8+Tリンパ球、または(viii)請求項60に記載の細胞集団、を投与することを含む、方法。
- 前記癌は、白血病である、請求項61に記載の方法。
- 前記白血病は、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)である、請求項62に記載の方法。
- 前記癌は、肺癌である、請求項61に記載の方法。
- 前記肺腫瘍は、非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項64に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の抗腫瘍剤または療法を前記対象に投与することをさらに含む、請求項61〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の抗腫瘍剤または療法は、化学療法剤、免疫療法、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法、または手術である、請求項66に記載の方法。
- 対象において癌を治療するための、(i)請求項28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、(ii)請求項46もしくは47に記載の核酸、(iii)請求項48に記載のリポソーム、(iv)請求項49に記載の組成物、(v)請求項50に記載のワクチン、(vi)請求項54〜57のいずれか一項に記載の細胞、(vii)請求項59に記載のCD8+Tリンパ球、または(viii)請求項60に記載の細胞集団の、使用。
- 対象において癌を治療するための医薬品の製造のための、(i)請求項28〜45のいずれか一項に記載の腫瘍抗原ペプチド、(ii)請求項46または47に記載の核酸、(iii)請求項48に記載のリポソーム、(iv)請求項49に記載の組成物、(v)請求項50に記載のワクチン、(vi)請求項54〜57のいずれか一項に記載の細胞、(vii)請求項59に記載のCD8+Tリンパ球、または(viii)請求項60に記載の細胞集団の、使用。
- 前記癌は、白血病である、請求項68または69に記載の使用。
- 前記白血病は、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)である、請求項70に記載の使用。
- 前記癌は、肺癌である、請求項68または69に記載の使用。
- 前記肺腫瘍は、非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項72に記載の使用。
- 少なくとも1つの追加の抗腫瘍剤または療法の使用をさらに含む、請求項68〜73のいずれか一項に記載の使用。
- 前記少なくとも1つの追加の抗腫瘍剤または療法は、化学療法剤、免疫療法、免疫チェックポイント阻害剤、放射線療法、または手術である、請求項74に記載の使用。
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