JP2021534815A - Tnfr2ドメインを含む新規car構築物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月10日に出願された米国仮特許出願第62/717,234号の優先権を主張する。その出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
技術分野
−膜貫通ドメインは、ヒト腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)膜貫通ドメイン、もしくはその断片もしくはバリアントを含み、または
−細胞内ドメインは、ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアントを含み、または
−(i)および(ii)である。
−細胞外結合ドメインと、
−ヒトCD8またはCD28のヒンジ領域を含む細胞外ヒンジドメインと、
−ヒトTNFR2膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントを含む膜貫通ドメインと、
−ヒトCD3ゼータの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメイン、
を含む。
−細胞外結合ドメインと、
−ヒトCD8またはCD28のヒンジ領域を含む細胞外ヒンジドメインと、
−膜貫通ドメインと、
−ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、およびヒトCD3ゼータの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメイン、
を含む。
−細胞外結合ドメインと、
−ヒトCD8またはCD28のヒンジ領域を含む細胞外ヒンジドメインと、
−ヒトTNFR2膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントを含む膜貫通ドメインと、
−ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、およびヒトCD3ゼータの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメイン、
を含む。
−細胞外結合ドメインと、
−配列番号14のCD8ヒンジ領域を含む細胞外ヒンジドメインと、
−配列番号22のTNFR2膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインと、
−配列番号28、29、30、または31の一次ヒトCD3ゼータ細胞内シグナル伝達ドメイン、および配列番号34のTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメイン、
を含む。
−任意によりIL−23受容体(IL−23R)である、自己抗原、
−CD19およびCD20から任意により選択されるB細胞抗原、または
−クラスI分子が任意によりHLA−A2である、同種HLAクラスI分子または同種HLAクラスII分子
を特異的に結合し得る。
−細胞外結合ドメインと、
−ヒトCD8のヒンジ領域を含むヒンジドメインと、
−ヒトTNFR2膜貫通ドメインと、
−ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン、およびヒトCD3ゼータの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメイン、
を含むCARを発現するヒトTreg細胞を含む。
例えば、バクテリオファージまたは酵母発現システムによって発現されるタンパク質またはペプチド(例えば、抗体)などの組換えDNA技術を使用して生成されるタンパク質またはペプチド(例えば、抗体)を指す。この用語はまた、タンパク質またはペプチド(例えば、抗体)をコードするDNA分子の合成によって生成されたタンパク質もしくはペプチド(例えば、抗体)を意味すると解釈されるべきである。ここで、DNA分子は、タンパク質もしくはペプチド(例えば、抗体)、またはタンパク質もしくはペプチド(例えば、抗体)を特定するアミノ酸配列を発現し、DNAまたはアミノ酸配列は、利用可能であり当技術分野で周知である組換えDNAまたはアミノ酸配列技術を使用して、得られている。
キメラ抗原受容体(CAR)
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、少なくとも1つの細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1つの膜貫通ドメイン(例えば、ヒトTNFR2膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、任意の膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、またはそれらの任意の組み合わせ)と、
−少なくとも1つの細胞内ドメイン(少なくとも1つの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意により少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインを含み、少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、任意の共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、またはそれらの任意の組み合わせである)、を含み、膜貫通ドメインは、TNFR2膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアントであり、かつ/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインは、TNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアントである、
キメラ受容体を提供する。
いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、1つ以上のポリペプチドを含む。
I.細胞外結合ドメイン
II.スペーサードメインおよびヒンジドメイン
III.膜貫通ドメイン
IV.細胞内ドメイン
−配列番号34のアミノ酸配列を有するTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン、もしくはその断片もしくはバリアント、および/または配列番号36のアミノ酸配列を有する4−1BB共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン、もしくはその断片もしくはバリアント、および/または配列番号38のアミノ酸配列を有するCD27共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン、および/または配列番号40のアミノ酸配列を有するCD28共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン;および/または
−配列番号28、29、30または31のアミノ酸配列を有するCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン、もしくはそれらの断片もしくはバリアント
を含み、
細胞内ドメインに含まれる配列は、同じフレームで単一のポリペプチド鎖として発現される。
−配列番号35のTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン核酸配列、もしくはその断片もしくはバリアント、および/または配列番号37の4−1BB共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン核酸配列、もしくはその断片もしくはバリアント、および/または配列番号39の核酸配列を有するCD27共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン核酸配列、および/または配列番号41のCD28共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン核酸配列;および/または
−配列番号32または配列番号33のCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント
を含む。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1つのTNFR2膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−少なくとも1つの細胞内一次シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、
を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のCARは、
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−少なくとも1つのTNFR2膜貫通ドメイン(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアントと、
−少なくとも1つのCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含む。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−CD8(例えば、配列番号14)またはその断片またはバリアント、CD28(例えば、配列番号20)またはその断片またはバリアント、IgG4(例えば、配列番号16)またはその断片またはバリアント、およびIgD(例えば、配列番号18)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つのヒンジドメインと、
−TNFR2の少なくとも1つの膜貫通ドメイン(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアントと、
−少なくとも1つのCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含む。特定の実施形態では、少なくとも1つのヒンジドメインは、CD8ヒンジドメインである(例えば、配列番号14)。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、少なくとも1つの細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1つの膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、
を含み、膜貫通ドメインおよび共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通またはTNFR2共刺激細胞内ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−TNFR2膜貫通ドメイン(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン、
を含み、
膜貫通ドメインおよび共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−CD8(例えば、配列番号14)またはその断片またはバリアント、CD28(例えば、配列番号20)またはその断片またはバリアント、IgG4(例えば、配列番号16)またはその断片またはバリアント、およびIgD(例えば、配列番号18)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つのヒンジドメインと、
−TNFR2膜貫通ドメイン(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン、
を含み、
膜貫通ドメインおよび共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。特定の実施形態では、少なくとも1つのヒンジドメインは、CD8ヒンジドメインである(例えば、配列番号14)。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、少なくとも1つの細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1つの膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−少なくとも1つの細胞内共刺激シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−少なくとも1つのT細胞一次シグナル伝達細胞内ドメインまたはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−TNFR2膜貫通ドメイン(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインと、
−少なくとも1つのCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−CD8(例えば、配列番号14)またはその断片またはバリアント、CD28(例えば、配列番号20)またはその断片またはバリアント、IgG4(例えば、配列番号16)またはその断片またはバリアント、およびIgD(例えば、配列番号18)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つのヒンジドメインと、
−TNFR2(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインと、
−少なくとも1つのCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。特定の実施形態では、少なくとも1つのヒンジドメインは、CD8ヒンジドメインである(例えば、配列番号14)。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、少なくとも1つの細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1つの膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−少なくとも2つの細胞内共刺激シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−任意により少なくとも1つのT細胞一次シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、
を含み、膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通またはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−TNFR2(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも2つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインと、
−任意により、少なくとも1つのCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−CD8(例えば、配列番号14)またはその断片またはバリアント、CD28(例えば、配列番号20)またはその断片またはバリアント、IgG4(例えば、配列番号16)またはその断片またはバリアント、およびIgD(例えば、配列番号18)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つのヒンジドメインと、
−TNFR2(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも2つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインと、
−任意により、少なくとも1つのCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。特定の実施形態では、少なくとも1つのヒンジドメインは、CD8ヒンジドメインである(例えば、配列番号14)。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、少なくとも1つの細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1つの膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−少なくとも3つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−任意により、少なくとも1つのT細胞一次細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−TNFR2(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも3つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインと、
−任意により、少なくとも1つのCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたは共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−CD8(例えば、配列番号14)またはその断片またはバリアント、CD28(例えば、配列番号20)またはその断片またはバリアント、IgG4(例えば、配列番号16)またはその断片またはバリアント、およびIgD(例えば、配列番号18)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つのヒンジドメインと、
−TNFR2(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも3つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインと、
−任意により、少なくとも1つのCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたは共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。特定の実施形態では、少なくとも1つのヒンジドメインは、CD8ヒンジドメインである(例えば、配列番号14)。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、少なくとも1つの細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1つの膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−少なくとも4つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−任意により、少なくとも1つのT細胞一次細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−TNFR2(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも4つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインと、
−任意により、少なくとも1つのCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたは共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−CD8(例えば、配列番号14)またはその断片またはバリアント、CD28(例えば、配列番号20)またはその断片またはバリアント、IgG4(配列番号16)またはその断片またはバリアント、およびIgD(例えば、配列番号18)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つのヒンジドメインと、
−TNFR2膜貫通ドメイン(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも4つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインと、
−任意により、少なくとも1つのCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激シグナル伝達細胞内ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。特定の実施形態では、少なくとも1つのヒンジドメインは、CD8ヒンジドメインである(例えば、配列番号14)。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、少なくとも1つの細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1、2、または3の膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−任意により、少なくとも1つのT細胞一次細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントある。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−TNFR2膜貫通ドメイン(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つ、2つ、3つの膜貫通ドメインと、
−任意により、少なくとも1つのCD3ゼータ一次シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントある。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−CD8(例えば、配列番号14)またはその断片またはバリアント、CD28(例えば、配列番号20)またはその断片またはバリアント、IgG4(例えば、配列番号16)またはその断片またはバリアント、およびIgD(例えば、配列番号18)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つのヒンジドメインと、
−TNFR2(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つ、2つまたは3つの膜貫通ドメインと、
−任意により、少なくとも1つのCD3ゼータ一次細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントある。特定の実施形態では、少なくとも1つのヒンジドメインは、CD8ヒンジドメインである(例えば、配列番号14)。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、少なくとも1つの細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1つ、2つ、または3つの膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−少なくとも1つ、2つ、3つ、または4つの細胞内共刺激シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアントと、
−任意により、少なくとも1つのT細胞一次シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−TNFR2膜貫通ドメイン(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、およびCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つ、2つ、3つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、または4つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインと、
−任意により、少なくとも1つのCD3ゼータ一次シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−CD8(例えば、配列番号14)またはその断片またはバリアント、CD28(例えば、配列番号20)またはその断片またはバリアント、IgG4(例えば、配列番号16)またはその断片またはバリアント、およびIgD(例えば、配列番号18)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つのヒンジドメインと、
−TNFR2膜貫通ドメイン(例えば、配列番号22)またはその断片またはバリアント、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号24)またはその断片またはバリアント、またはCD28膜貫通ドメイン(例えば、配列番号26)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つ、2つ、3つの膜貫通ドメインと、
−TNFR2細胞内ドメイン(例えば、配列番号34)またはその断片またはバリアント、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号36)またはその断片またはバリアント、CD27細胞内ドメイン(例えば、配列番号38)またはその断片またはバリアント、およびCD28細胞内ドメイン(例えば、配列番号40)またはその断片またはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、または4つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインと、
−任意により、少なくとも1つのCD3ゼータ一次シグナル伝達ドメイン(例えば、配列番号28、29、30または31)またはその断片またはバリアント、
を含み、
膜貫通ドメインおよび/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそれらの断片またはバリアントである。特定の実施形態では、少なくとも1つのヒンジドメインは、CD8ヒンジドメインである(例えば、配列番号14)。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、少なくとも1つの細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−少なくとも1つの細胞内ドメインであって、少なくとも1つの一次細胞内シグナル伝達ドメイン、および任意により少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインを含む、少なくとも1つの細胞内ドメイン、
を含み、
少なくとも1つの膜貫通ドメインは、ヒトTNFR2膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアント、あるいは任意の膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントまたはそれらの組み合わせであり、および/または少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、あるいは任意の共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのまたはその断片またはバリアントまたはそれらの組み合わせであり、膜貫通ドメインおよび共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアント、あるいはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアントである。
a)膜貫通ドメインがCD8膜貫通ドメインでありかつ共刺激細胞内シグナル伝達ドメインが4−1BB共刺激細胞内シグナル伝達ドメインであることを除いて同じ配列を有するCARよりも細胞表面において少ない発現を呈する、
b)膜貫通ドメインがCD8膜貫通ドメインでありかつ共刺激細胞内シグナル伝達ドメインが4−1BB共刺激細胞内シグナル伝達ドメインであることを除いて同じ配列を有するCARと同等レベルのCAR特異的活性化を呈する、
c)培養の少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日またはそれより多い日の後でFoxP3、Helios、およびCD62Lのいずれか1つ以上(例えば、すべて)などの調節性T細胞マーカーの細胞表面レベルを低下させない、および
d)培養の少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日またはそれより多い日の後でCD127などの非調節性T細胞マーカーの細胞表面レベルを増加させない。
免疫細胞
核酸、ベクター、およびCARの調製
−細胞外結合ドメインの少なくとも1つの核酸配列、
−任意により、細胞外ヒンジドメインの少なくとも1つの核酸配列、膜貫通ドメインの少なくとも1つの核酸配列、
−細胞内ドメインの少なくとも1つの核酸配列
を含み、細胞内ドメインの少なくとも1つの核酸配列は、一次細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つの核酸配列、および任意により、共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つの核酸配列を含み、
膜貫通ドメインの核酸配列は、ヒトTNFR2膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアントの核酸配列、または任意の膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアントもしくはそれらの組み合わせの核酸配列であり、かつ/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの核酸配列は、ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアントの核酸配列、または任意の共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアントもしくはそれらの組み合わせの核酸配列であり、膜貫通ドメインの核酸配列は、TNFR2膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアントの核酸配列であり、および/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの核酸配列は、TNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアントである。
−PBMC集団から免疫細胞を単離/濃縮するステップ(例えば、白血球アフェレシスにより回収される)、
−任意により活性化ステップ、
−本明細書に記載のCARをコードする核酸配列を含むベクターを用いた形質導入ステップ、
−任意により拡大ステップ、
−任意により洗浄ステップ、および
−任意により凍結ステップ、
を含む。
組成物
試験A:
治療用途
1.炎症性疾患
2.自己免疫疾患
3.アレルギー性疾患
4.移植
5.癌
6.感染症
CARの投与
製造品およびキット
実施形態
1.
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、少なくとも1つの細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1つの膜貫通ドメインと、
−少なくとも1つの細胞内ドメイン、
を含む、キメラ抗原受容体(CAR)であって、
少なくとも1つの細胞内ドメインは任意により、少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインおよび少なくとも1つの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
−少なくとも1つの膜貫通ドメインは、ヒトTNFR2膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、任意の膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、またはそれらの組み合わせであり、かつ/または
−少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、または任意の共刺激性細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、またはそれらの組み合わせであり、
膜貫通ドメインおよび共刺激細胞内シグナル伝達ドメインの少なくとも1つは、TNFR2膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、またはTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはそれらの断片もしくはバリアントである、
キメラ抗原受容体(CAR)。
2.
ヒトTNFR2膜貫通ドメインが、配列番号22の配列からの、または配列番号22と少なくとも約70%の同一性を有する配列からの少なくとも2つのアミノ酸、好ましくは、配列番号22からの、または配列番号22と少なくとも約70%の同一性を有する配列からの少なくとも2つの連続するアミノ酸を含む、実施形態1に記載のCAR。
3.
ヒトTNFR2膜貫通ドメインが、少なくとも1つの他の膜貫通ドメインと組み合わされる、実施形態1または実施形態2に記載のCAR。
4.
ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号34の配列からの、または配列番号34と少なくとも約70%の同一性を有する配列からの少なくとも2つのアミノ酸、好ましくは、配列番号34からの、または配列番号34と少なくとも約70%の同一性を有する配列からの少なくとも2つの連続するアミノ酸を含む、実施形態1〜3のいずれか一項に記載のCAR。
5.
TNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインが、少なくとも1つの他の共刺激細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わされる、実施形態1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
6.
一次細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫細胞一次細胞内シグナル伝達ドメイン、好ましくはヒトCD3のT細胞一次細胞内シグナル伝達ドメイン、より好ましくは配列番号28、29、30もしくは31の配列、または配列番号28、29、30もしくは31と少なくとも約70%の同一性を有する配列を有するヒトCD3ゼータのT細胞一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、実施形態1〜5のいずれか一項に記載のCAR。
7.
ヒンジドメインが、ヒトCD8のヒンジ領域、好ましくは配列番号14または配列番号14と少なくとも約70%の同一性を有する配列である、実施形態1〜6のいずれか一項に記載のCAR。
8.
CARが、少なくとも1つのTNFR2膜貫通ドメインおよび少なくとも1つの細胞内ドメインを含み、細胞内ドメインが任意により、少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインおよび少なくとも1つの免疫細胞一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、実施形態1〜7のいずれか一項に記載のCAR。
9.
CARが、少なくとも1つの膜貫通ドメインおよび少なくとも1つの細胞内ドメインを含み、細胞内ドメインが、少なくとも1つのTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインおよび少なくとも1つの免疫細胞一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、実施形態1〜7のいずれか一項に記載のCAR。
10.
実施形態1〜9のいずれか1つによるCARをコードする核酸配列。
11.
実施形態10による核酸配列を含むベクター。
12.
実施形態10の核酸配列または実施形態11のベクターを含むか、または実施形態1〜9のいずれか一項に記載のCARを発現する免疫細胞集団。
13.
T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、γδT細胞、ダブルネガティブ(DN)細胞、調節性免疫細胞、調節性T細胞、エフェクター免疫細胞、エフェクターT細胞、B細胞、および骨髄系細胞、およびそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される、実施形態12に記載の免疫細胞集団。
14.
実施形態12または13のいずれか一項に記載の少なくとも1つの細胞集団を含む組成物。
15.
医薬組成物であり、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態14に記載の組成物。
16.
実施形態12または13に記載の少なくとも1つの免疫細胞集団または実施形態14または15に記載の組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における疾患または障害を治療するための方法。
17.
方法が、細胞療法である、実施形態16に記載の方法。
18.
疾患または障害が、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、臓器移植状態、癌および感染症を含む、実施形態16または17に記載の方法。
19.
免疫細胞集団が、調節性免疫細胞集団、またはTreg細胞集団であり、疾患または障害が、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、または好ましくは移植片拒絶反応および移植片対宿主病から選択される臓器移植状態である、実施形態16〜18のいずれか一項に記載の方法。
20.
免疫細胞集団が、Tエフェクター細胞集団、NK細胞集団、またはγδ細胞集団であり、疾患または障害が、癌または感染症である、実施形態16〜18のいずれか一項に記載の方法。
−少なくとも1つの細胞外結合ドメインと、
−任意により、少なくとも1つの細胞外ヒンジドメインと、
−少なくとも1つの膜貫通ドメイン(例えば、ヒトTNFR2膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、任意の膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、またはそれらの任意の組み合わせ)と、
−少なくとも1つの細胞内ドメイン(少なくとも1つの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含みかつ任意により少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアントを含み、少なくとも1つの共刺激細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、任意の共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアント、またはそれらの任意の組み合わせである)、
を含むキメラ抗原受容体(CAR)であって、
膜貫通ドメインは、TNFR2膜貫通ドメインもしくはその断片もしくはバリアントであり、かつ/または共刺激細胞内シグナル伝達ドメインは、TNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはそれらの断片もしくはバリアントである、
キメラ抗原受容体(CAR)に関する。
実施例
実施例1:TNFR2由来CAR−Treg
材料および方法
PBMC単離
FoxP3 Treg単離
CD4+CD25−従来のT細胞単離
CD4+CD25−T細胞を、調節性T細胞単離キット(StemCell)のオプションのプロトコルを実行することにより単離し、Tregと並行して機能研究で使用するためのCD4+CD25−T細胞の単離を可能にした。
単離されたTregの活性化および培養
形質導入プロトコル
CAR発現の定量化
形質導入に使用されるCAR構築物
−CD20−CAR(TNFR2)構築物は、TM、共刺激細胞内シグナル伝達ドメインヒトTNFR2(aa258−461)およびCD3ゼータで構成され、
−CD20−CAR(TNFR1)は、TMおよび共刺激細胞内シグナル伝達ドメインヒトTNFR1(aa212−455)およびCD3ゼータで構成される。
形質導入されたTregの表現型分析
T細胞増殖の抑制アッセイ
形質導入効率および細胞表面でのCARの発現
CAR特異的活性化
CARに媒介される抑制的活性
実施例2:TNFR2由来CD19−CARの比較
材料および方法
形質導入に使用されるCAR構築物
ヒトTregの細胞表面でのCD19−CARの発現
ヒトTregにおけるCD19−CAR特異的活性化
TNFR−c末端欠失構築物は、異なる表面発現パターンを呈し、Jurkat−NFAT細胞中のCD3ζシグナル伝達において機能する
Jurkat−T細胞におけるCD19−CAR特異的活性化
材料および方法
結果
異なるTNFR細胞内ドメインを保有する抗CD20CARの発現レベル
異なるTNFR細胞内ドメインを保有する抗CD20 CARのリガンド非依存性持続性シグナル伝達および活性化能力
実施例4:Tregマーカー/表現型
材料および方法
結果
培養における抗IL−23R CAR−Treg表現型
培養における抗CD20 CAR−Treg表現型
実施例5:CAR−Tregのin vivoでの使用
材料および方法
GvHD
結果
Claims (36)
- 細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)であって、
(i)前記膜貫通ドメインは、ヒト腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントを含み、または
(ii)前記細胞内ドメインは、ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインもしくはその断片もしくはバリアントを含み、または
(iii)(i)および(ii)の両方である、
キメラ抗原受容体(CAR)。 - 細胞外ヒンジドメインをさらに含む、請求項1に記載のCAR。
- 前記ヒンジドメインが、ヒトCD8またはCD28のヒンジ領域を含む、請求項2に記載のCAR。
- 前記ヒンジドメインが、配列番号14の配列または配列番号14と少なくとも約70%の同一性を有する配列を含む、請求項3に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、免疫細胞一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、ヒトCD3のT細胞一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項5に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、ヒトCD3ゼータの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含み、配列番号28、29、30または31の配列または配列番号28、29、30または31と少なくとも約70%の同一性を有する配列を任意により含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記CARが、
細胞外結合ドメインと、
ヒトCD8またはCD28のヒンジ領域を含む細胞外ヒンジドメインと、
ヒトTNFR2膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントを含む膜貫通ドメインと、
ヒトCD3ゼータの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメイン、
を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記CARが、
細胞外結合ドメインと、
ヒトCD8またはCD28のヒンジ領域を含む細胞外ヒンジドメインと、
膜貫通ドメインと、
ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、およびヒトCD3ゼータの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメイン、
を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記CARが、
細胞外結合ドメインと、
ヒトCD8またはCD28のヒンジ領域を含む細胞外ヒンジドメインと、
ヒトTNFR2膜貫通ドメインまたはその断片またはバリアントを含む膜貫通ドメインと、
ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインまたはその断片またはバリアント、およびヒトCD3ゼータの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメイン、
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記膜貫通ドメインが、配列番号22のまたは配列番号22と少なくとも約70%の同一性を有する配列の少なくとも8つの連続アミノ酸を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、TNFR2でないタンパク質の膜貫通ドメイン由来のアミノ酸残基と組み合わせて配列番号22の少なくとも8つの連続アミノ酸残基を含む、請求項11に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、VNCVIMTQV(配列番号63)のアミノ酸配列を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、配列番号34のまたは配列番号34と少なくとも約70%の同一性を有する配列の少なくとも30の連続アミノ酸残基を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、TNFR2でないタンパク質の共刺激細胞内シグナル伝達ドメイン由来のアミノ酸残基と組み合わせて配列番号34の少なくとも30の連続アミノ酸残基を含む、請求項14に記載のCAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号34の残基1〜70、1〜115、または1〜156を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載のCAR。
- 細胞外結合ドメインと、
配列番号14のCD8ヒンジ領域を含む細胞外ヒンジドメインと、
配列番号22のTNFR2膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインと、
a)配列番号28、29、30、または31の一次ヒトCD3ゼータ細胞内シグナル伝達ドメイン、および
b)配列番号34のTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメイン、
を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記細胞外結合ドメインが、抗体またはその抗原結合断片である、請求項1〜17のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外結合ドメインが、一本鎖可変断片(scFv)である、請求項18に記載のCAR。
- 前記細胞外結合ドメインが、
(a)任意によりIL−23受容体(IL−23R)である、自己抗原、
(b)CD19およびCD20から任意により選択される、B細胞抗原、または
(c)クラスI分子が、任意によりHLA−A2である、同種HLAクラスI分子または同種HLAクラスII分子
を特異的に結合する、請求項1〜19のいずれか一項に記載のCAR。 - 請求項1〜20のいずれか一項に記載のCARをコードする核酸配列。
- 請求項21に記載の核酸配列を含むベクター。
- 請求項21に記載の核酸配列または請求項22に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載のCARを発現する免疫細胞の集団。
- 前記免疫細胞が、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、αβT細胞、γδT細胞、ダブルネガティブ(DN)細胞、調節性免疫細胞、調節性T(Treg)細胞、エフェクター免疫細胞、エフェクターT細胞、B細胞、および骨髄系細胞、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、かつ前記免疫細胞が、任意によりヒト細胞である、請求項24に記載の免疫細胞集団。
- 前記集団が、Treg細胞を含み、前記Treg細胞が、任意によりヒト細胞である、請求項24に記載の免疫細胞集団。
- 前記集団が、
細胞外結合ドメインと、
ヒトCD8のヒンジ領域を含むヒンジドメインと、
ヒトTNFR2膜貫通ドメインと、
ヒトTNFR2共刺激細胞内シグナル伝達ドメインおよびヒトCD3ゼータの一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメイン、
を含むCARを発現するヒトTreg細胞を含む、請求項26に記載の免疫細胞集団。 - 請求項1〜20のいずれか一項に記載のCARを発現する免疫細胞、または請求項23に記載の宿主細胞、または請求項24〜27のいずれか一項に記載の免疫細胞集団、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- それを必要とするヒト対象において疾患または障害を治療するための方法であって、請求項28に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- それを必要とするヒト対象における疾患または障害の治療における使用のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、または請求項24〜27のいずれか一項に記載の免疫細胞集団。
- それを必要とするヒト対象における疾患または障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、または請求項24〜27のいずれか一項に記載の免疫細胞集団の使用。
- 前記疾患または障害が、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、臓器移植状態、癌および感染症からなる群から選択される、請求項29に記載の方法、請求項30に記載の使用のためのCARまたは免疫細胞集団、または請求項31に記載の使用。
- 前記ヒト対象が、免疫抑制を必要としておりかつ前記CARが、前記ヒト対象においてTreg細胞中で発現される、請求項29に記載の方法、請求項30に記載の使用のためのCARまたは免疫細胞集団、または請求項31に記載の使用。
- 前記疾患または障害が、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、または臓器移植状態である、請求項33に記載の方法、請求項33に記載の使用のためのCARまたは免疫細胞集団、または請求項33に記載の使用。
- 前記臓器移植状態が、移植片拒絶反応または移植片対宿主病である、請求項34に記載の方法、請求項34に記載の使用のためのCARまたは免疫細胞集団、または請求項34に記載の使用。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、または請求項24〜27のいずれか一項に記載の免疫細胞集団。
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