JP2021533182A - シクロ(−His−Pro)の新規の多形形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、シクロ(−His−Pro)(「CHP」)の新規の多形形態に関する。
出願人は、CHP水和物(CAS RN:2254826−95−2(2019年1月))が、非晶質シクロ(−His−Pro)またはパターン1よりも優れた安定性を有することを予期せず発見した。この驚くべき発見に基づいて、パターン1またはパターン1とパターン2との混合物を使用するのではなく、パターン2を単一成分の薬物として単独で使用することができる。
別の実施形態では、パターン2は、典型的な室温保存条件で、約6カ月、または約12カ月、または約18カ月、または約24カ月、または約36カ月間安定である。
さらに別の実施形態では、本開示は、実質的に純粋なパターン2材料に関する。いくつかの実施形態では、パターン2材料は、少なくとも約90%純粋、または少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、または100%純粋である。
一実施形態では、パターン2材料は、HPLCによって測定される場合、少なくとも約90%純粋、または少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、または100%純粋である。
(a)以下のリスト:10、13.7、17、18.1、20.2、および27.3度(2θで±0.2°)から選択される少なくとも2つのピークを含むX線粉末ディフラクトグラム;
(b)約6.4のpKa;
(c)偏光顕微鏡法によって分析した場合、断片化された棒状の形態を有する複屈折;
(d)熱重量分析技術によって分析した場合、約6.5%(0.9当量の水)の最初の質量損失、その後の約280℃での試料分解;
(e)DSCの最初の熱サイクルにおいて約99℃での開始および約102℃でのピークを伴う吸熱;
(f)40℃での動的蒸気収着分析において、約10%未満の相対湿度(RH)での脱水の開始、10〜0%RHでの約5.8質量%(0.8当量の水)の損失、および0〜約40%RHでの水和;
(g)50℃での動的蒸気収着分析において、約20%未満のRHでの脱水の開始、約20〜0%RHでの約6.1質量%(0.8当量の水)の損失、および0〜約40%RHでの再水和;
(h)60℃での動的蒸気収着分析において、約20%未満のRHでの脱水の開始、約20〜0%RHでの約7質量%(1.0当量の水)の損失、および0〜約40%RHでの再水和
のうちの少なくとも2つを特徴とし得る。
あるいは、本明細書で教示される組成物は、使用前に、無菌パイロジェンフリー水などの好適なビヒクルで再構成するために粉末形態で製剤化されてもよい。例えば、非経口投与に好適な化合物は、0.1質量体積パーセント〜90質量体積パーセントの間の化合物を含む減菌等張食塩水を含み得る。例として、溶液は、約5パーセント〜約20パーセント、より好ましくは約5パーセント〜約17パーセント、より好ましくは約8〜約14パーセント、さらにより好ましくは約10パーセントの化合物を含み得る。
実施形態の前述の特徴は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解されるであろう、添付の図面において、
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての用語および句は、その用語または句が使用される文脈からその反対が明確に示されない限りまたは明確に明らかでない限り、その用語および句が当技術分野において達成された意味を含む。本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、特定の方法および材料をここで説明する。
本明細書で使用される「活性剤」または「薬物」という用語は、ヒトまたは動物に投与された場合に生化学的応答を誘発する任意の化学物質を指す。薬物は、生化学的応答の基質または生成物として作用し得るか、または薬物は、細胞受容体と相互作用して生理学的応答を誘発し得るか、または薬物は、受容体と結合して、受容体が生理学的応答を誘発することを阻止し得る。
本明細書で使用される「生物学的同等物」という用語は、AUC、部分的AUCおよび/またはCmaxの90%信頼区間(CI)が0.80〜1.25の間である2つの組成物、製品または方法を指す。
「CHP水和物」(a/k/a「パターン2」)という用語は、2019年1月7日に発行されたCAS登録番号:2254826−95−2によって識別される化合物を意味する。
「実質的に純粋な」という句は、90%超の、または95%超の、または96%超の、または97%超の、または98%超の、または99%超の、または99.5%超の総純度を有する物質を指す。例えば、「実質的に純粋な物質A」という句は、物質Aがすべての不純物に対して少なくとも90%純粋であるか、または物質Aがすべての不純物に対して少なくとも95%純粋であるか、または物質Aがすべての不純物に対して少なくとも98%純粋であるか、または物質Aがすべての不純物に対して少なくとも99%純粋であることを意味する。
いくつかの実施形態では、X線粉末回折パターンまたは示差走査熱量測定パターンに関する場合、「実質的に示されるように」という用語は、本明細書に示されるものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮されるときの実験誤差または偏差の限界内にあるパターンを意味する。
「治療有効量」という用語は、そのような処置を必要とするヒトに投与した場合に、以下に定義されるような、処置を実施するのに十分な量を指す。治療有効量は、処置を受けるヒト対象、ヒト対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方法などに応じて変化し、これらは当業者によって容易に決定され得る。
本開示は、新規化合物CHP水和物、その使用およびその製造に関する。新規化合物CHP水和物を、以下に示す:
一実施形態では、CHP水和物は、約13.7度 2θ、17度 2θ、および約27.3度 2θにおいて特徴的なピークを含むX線粉末回折パターン(XRPD)を有する。いくつかの実施形態では、X線粉末回折パターンは、約10度 2θ、約13.7度 2θ、約17度 2θ、約18.1度 2θ、および24.5度 2θにおける特徴的なピークのうちの任意の1つまたは複数をさらに含む。
いくつかの実施形態では、CHP水和物は、約170℃〜約172℃の融解温度を有する。一変形形態では、CHP水和物は、約10度 2θ、約13.7度 2θ、約17度 2θ、約18.1度 2θ、約20.2度 2θ、および約27.3度 2θにおいて任意の1つまたは複数の特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する。
相対的XRPD強度は、試料の調製、マウント、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含む多くの要因に応じて変化し得ることを理解すべきである。したがって、本明細書に列挙されたピーク割り当ては、プラスマイナス0.2度 2θの変動を包含することを意図している。
CHP水和物のいくつかの実施形態では、以下の(a)〜(f)、すなわち、
(a)CHP水和物は、溶媒を実質的に含まない;
(b)CHP水和物は結晶性である;(c)CHP水和物は、実質的に図2(b)に示されるようなX線粉末回折パターンを有する;(d)CHP水和物は、実質的に図19〜21に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する;(e)CHP水和物は、約170℃での示差走査熱量測定によって決定される融解温度の開始を有する;および(f)CHP水和物は、室温での保存条件において安定である、
のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、またはすべてを適用する。
(a)実質的に図2(b)に示されるようなX線粉末回折パターン;
(b)実質的に図19〜21に示されるような示差走査熱量測定サーモグラム;
および
(c)約170℃での示差走査熱量測定によって決定される融解温度の開始、
の少なくとも1つ、少なくとも2つ、またはすべてを含む。
一実施形態では、実質的に純粋なパターン2化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。例えば、医薬組成物は、医薬組成物の総量の約1〜約20パーセント(質量%)(すなわち、約1パーセント、約2パーセント、約3パーセント、約4パーセント、約5パーセント、約6パーセント、約7パーセント、約8パーセント、約9パーセント、約10パーセント、約11パーセント、約12パーセント、約13パーセント、約14パーセント、約15パーセント、約16パーセント、約17パーセント、約18パーセント、約19パーセント、約20パーセント)で実質的に純粋なパターン2化合物を含むことができる。さらなる例として、医薬組成物は、医薬組成物の総量の約1〜約100パーセント、約1〜約10パーセント、約10〜約20パーセント、約20〜約30パーセント、約30〜約40パーセント、約40〜約50パーセント、約50〜約60パーセント、約60〜約70パーセント、約70〜約80パーセント、約80〜約90パーセント、約90〜約100パーセント(質量%)でパターン2化合物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、医薬組成物の総量の約1〜約40パーセント(質量%)でパターン2化合物を含むことができる。特定の例では、医薬組成物は、医薬組成物の総量の約4パーセント(質量%)でパターン2化合物を含むことができる。
一実施形態では、パターン2原薬は、CHP中の不純物レベルに関するICH純度ガイドラインQ.2Aを満たしている。
別の実施形態では、本発明の組成物は、経口、局所、非経口、静脈内、皮内、結腸、直腸、筋肉内、または腹腔内を含む様々な方法で投与することができる。
例えば、非経口製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注射用溶液または懸濁液であり得る。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、0.9%食塩水、または他の好適な水性媒体がある。
さらに別の実施形態では、パターン2化合物は、経口投与してもよく、または経口投与用に製剤化してもよい。投与は、即時放出錠剤およびカプセル、または腸溶性コーティング錠剤などを介して行うことができる。本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を製造する際、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、および/またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒体中)、軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル、減菌注射液、ならびに減菌包装粉末の形態であり得る。
他の実施形態では、各投薬単位は、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、または約100mgのパターン2化合物を含む。
一実施形態では、対象は、1日あたり1または複数の投薬単位を受ける。さらに別の実施形態では、対象は、1日あたり15mgのパターン2化合物を受ける。
好適な賦形剤としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗酸化剤、キレート剤、および着色剤が挙げられる。
表1は、(記載された成分の質量%に基づいて)以下の成分を含む、経口剤形の例示的な製剤を提供する。
いくつかの実施形態では、CHP水和物は、結晶化によって得られる。CHP無水物を、50℃で2〜2.5体積のEtOH/水またはアセトン/水中に溶解し、次に系を35℃に冷却した。続いて、0.5体積のメチルtert−ブチルエーテル(MtBE)を加え、次に0.5%種晶(CHP水和物)を加えた。2時間撹拌した後、系を2時間で5℃に冷却した。最後に、7体積のMtBEを8時間で加え、次に8時間撹拌した。
CHPパターン1のバッチで実施された溶解度評価は、MtBEの百分率が最も高いエタノール:水:MtBEのブレンドを除いて、水を含むすべての溶媒混合物において高い溶解度を示した。水、および水:アセトンブレンド中で特に高い溶解度が観察された。この材料は、アセトン、アセトニトリル、およびTHF中では可溶性が低かった(≦10mg/mL)。2点溶解度実験では、評価した2つの溶媒系(エタノール:水:MtBEおよびアセトン:水)のうち、エタノール:水:MtBEの方が、わずかに収率が高かったが、パターン1が形成されるリスクがあり;一方、アセトン:水ではパターン2のみであることが可能であったが、収率を減らすリスクがあった、ことが示された。
これらの結晶化進行研究では、良好な収率および粒子均一性を得ることを目的として、冷却プロトコルおよび貧溶媒添加プロトコルの組合せを調査した。これらの研究では、20gスケールで、2%の粉砕種晶負荷、段階的な貧溶媒添加を使用し、29℃で8時間の保持期間後、5℃への冷却を使用することが、粒子の均一性(光学顕微鏡およびFBRMで評価)および収率に関して最も有望なプロトコルであるとわかったことが示された。
一実施形態では、本開示は、以下のような、
実質的に純粋なパターン2の一実施形態は、以下のリスト:13.7、17、18.1、20.2、および27.3度(2θで±0.2°)から選択される少なくとも3つのピークを含むX線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。別の実施形態は、以下のリスト:10、13.7、17、18.1、20.2、および27.3度(2θで±0.2°)から選択される少なくとも2つのピークを含むXRPDディフラクトグラムを特徴とする。
一実施形態では、パターン2の1H NMRスペクトルは、以下の化学シフトを示す:1H NMR (400MHz, D2O) δ 7.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 4.42 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.36-3.47(m, 2H), 3.05 - 3.09 (m, 2H), 2.12 (br, 1H), 1.80 - 1.84 (m, 2H), 1.37 - 1.40 (m, 1H).
一実施形態では、本開示のCHP水和物は、DMSO−d6溶媒中の無水CHPと本質的に同じ1H−NMRを呈する。これには、以下の値が含まれる:1.7ppm(m,3H)、2.1ppm(m,1H)、2.5ppm(s,3H)、3.2ppm(d,1H)、3.5ppm(m,1H)、4.2ppm(m,2H),7.0ppm(s,1H)、7.6ppm(s,1H)、8.1ppm(s,1H)。
H.固体赤外分光法
一実施形態では、パターン2の固体赤外スペクトルは、3457、3411(m);3292、3211(m);2976;1658;1633(m);および1445〜1424(m)cm-1、でシグナルを表示する。
I.示差走査熱量測定(DSC)
別の実施形態では、パターン2の吸熱開始は、約100±2℃および171±2℃であることが見出された。他の実施形態では、本開示のパターン2(CHP水和物)は、約75℃〜約100℃で吸熱開始を呈する。
さらに別の実施形態では、パターン2の動的蒸気収着は、
− 40℃にて10%RH未満で脱水すると、6±0.2質量%の損失が生じ、0%RH〜40%RHで再水和すること;
− 50℃にて20%RH未満で脱水すると、6±0.2質量%の損失が生じ、0%RH〜40%RHで再水和すること;
− 60℃にて20%RH未満で脱水すると、7±0.2質量%の損失が生じ、0%RH〜40%RHで再水和すること
のうちの1つまたは複数を示す。
他の実施形態では、本開示のCHP水和物は、約3%〜約9%、または約4%〜約8.5%、または約5%〜約8%の質量損失を呈する。別の実施形態では、本開示のCHP水和物は、約5.5%〜約7.3%の質量損失を呈する。
さらに別の実施形態では、本開示のCHP水和物は、約5.8%〜約7.0%の質量損失を呈する。
別の実施形態では、パターン2のTGAは、分解前に6±0.5%の質量損失を示す。
他の実施形態では、本開示のCHP水和物は、約75〜85℃で、少なくとも1つの吸熱事象を呈し、これは水の損失である。別の実施形態では、本開示のCHP水和物は、約115〜約120℃で少なくとも1つの発熱事象を呈し、これはパターン1への再結晶事象である。
L.融解温度
別の実施形態では、パターン2の融解温度は、170±2℃である。
さらに別の実施形態では、0%MtBEでの沈殿の欠如は、結晶化が起こるために貧溶媒の添加が必要であることを示した。10%MtBEでは、約43.2℃の準安定領域が観察された。20%MtBEでは、CHPは開始濃度が>100mg/mLになるまで溶液のままであった。325および425mg/mL実験での準安定領域を測定し、それぞれ約35.2℃および約30.7℃であった。MtBE含有量を30%体積/体積に増やすと、MSZWは約30±0.5℃(325mg/mLにおいて)になった。さらに、60%MtBEでは、MSZWは51.4℃(100mg/mLにおいて)であった。80%MtBEでは、100mg/mLおよび425mg/mLの濃度で調製された試料は、より高い温度でも、実験期間を通じて、スラリーとして残った。準安定領域の分析を通じて、そこでは透明点を得るためにおよそ56〜61℃の温度が必要になる傾向が見られた。
本開示のパターン2化合物は、酸化的損傷に対する細胞保護作用を提供し、PC12細胞株の炎症反応を抑制し、食欲抑制剤として、様々な疾患および障害、例として、糖尿病およびその他の代謝性疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、急性腎障害(AKI)、慢性腎臓病(CKD)、腎臓線維症を処置するために治療有効量で使用され得る。
パターン1(無水CHP)からパターン2(CHP水和物)への変換
2gの量のパターン1材料(ロット番号PS00726−55−D)を、80℃で1mLの水中に溶解した。かなりの量の蒸発に対処するために、さらに1mLの水を加えた。80℃で、これにより透明な暗褐色の溶液が得られた。続いて、溶液を50℃に急冷し、9.5体積(19mL)のアセトンを溶液に加えて、淡黄色の溶液を得た。油化も沈殿も検出されなかった。溶液を室温まで冷却すると、顕著な量の固体沈殿が生じた。溶液を6℃に冷却し(収率を上げるため)、スラリーを濾過した。脱水を防ぐために、固体をフィルター上で乾燥させた。パターン1への脱水は減圧下にて80℃以上で起こるため、減圧下で50℃での乾燥は、パターン2を維持するのに安全であると考えられた。XRPDにより、生成物がパターン2であり、収率がおよそ72%であることを確認した。
CHP水和物のバッチを、X線粉末回折(XRPD)、pKa分析、偏光顕微鏡法(PLM)、熱重量分析/示差熱分析(TG/DTA)、示差走査熱量測定(DSC)、フーリエ変換赤外分光法(FT−IR)、動的蒸気収着(DVS)、可変温度および可変湿度X線粉末回折法(VT−/VH−XRPD)、1H核磁気共鳴(NMR)、および異種核一量子コヒーレンス(HSQC)NMRを含む種々の技術によって分析した。
XRPD分析を、PANalytical X’pert proで、3〜35°2θの試料を走査して実施した。材料を穏やかに粉砕して、粒塊を放出し、試料を支持するために、カプトンまたはマイラーポリマーフィルムを使用してマルチウェルプレートに装填した。次に、マルチウェルプレートを回折計に配置し、40kV/40mAの発電機設定を使用して、透過モード(ステップサイズ0.0130° 2θ)で操作し、Cu K放射線(α1λ=1.54060Å;α2=1.54443Å;β=1.39225Å;α1:α2比=0.5)を使用して分析した。
図8に示すように、図5(黒色の線)からの投入材料をオーブンに戻し、温度を80℃に上昇させた。バイアルをオーブン内にさらに18時間置いた。XRPD分析(ピンク色の線)は、材料がパターン1と2の混合物であることを示した。これまでどのパターンにも見られなかった8° 2θの追加のピークがあった。図9に示すように、図5のパターン2を3つの異なる時間で乾燥させ、結果を、XRPDによって分析した。試料を50℃で1時間乾燥させると、パターン1のピークを有するパターン2(緑色の線)が生成され、試料を50℃で90分間乾燥させると、またパターン1のピークを有するパターン2(紫色の線)が生成され、試料を80℃で18時間乾燥させると、パターン1とパターン2との混成(ピンク色の線)が示された。
図34では、パターン2がパターン1に変化する異なる条件をまとめた。パターン2(黒色の線、図34)の試料を(実行2、赤色の線)80℃にて0%RHで処理すると、20分以内にパターン2がパターン1に変換され(実行3、青色の線)、一方、周囲温度にて0%RHでは1時間後でもパターン2を維持した(赤色の線)。パターン2は、40%RHで周囲温度にて安定である(実行1、茶色の線)。
pKa分析は、pKa点を決定するための酸/塩基滴定である電位差測定技術を介してパターン1において実施した。
図10に示すように、無水CHP(パターン1)の分析によって、6.4のpKa値が得られた。
C.光学顕微鏡法(非偏光)および偏光顕微鏡法(PLM)
(PLM)分析は、Moticカメラおよび画像キャプチャソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を装備したOlympus BX50偏光顕微鏡を使用して実施した。特に明記されていない限り、すべての画像を、20倍の対物レンズを使用して記録した。結晶化度(複屈折)の存在を、PLMによって決定した。偏光顕微鏡は、主にその光学的に異方性である性質によって目に見える標本を観察および写真撮影するように設計されている。
およそ5mgの材料を、アルミニウム製オープンパン内に量り取り、Seiko 6200/7200同時熱重量分析/示差熱分析装置(TG/DTA)に装填し、室温で保持した。次に、試料を10℃/分の速度で20℃から300℃に加熱し、その間に試料質量の変化を示差熱事象(DTA)とともに記録した。パージガスとして、窒素を300cm3/分の流量で使用した。
図14に示すように、パターン1のTGA分析によって、約75〜85℃で0.6%(0.08当量の水)の最初の質量損失が明らかになった。この0.6%の水は、表面水−非結合水に起因していた。試料が約260℃で分解する前に、0.2%および0.3%(それぞれ0.03および0.04当量の水)の2つのさらなる質量損失が観察された。最初の質量損失は、少量のパターン2材料が水を失った材料に混合してパターン1になったことによる場合がある。質量損失に基づいて、この量は8%であると推定される。およそ100℃での2番目の水分損失は、非結合表面水の蒸発による場合がある。DT分析により、170℃での開始および172℃でのピークを伴う1つの鋭い吸熱事象が特定された。
DSCを、アルミニウムDSCパンに量り取った約5mgの材料を加え、穴開きアルミニウム蓋で非気密的に密封することによって実施した。次に、試料パンを、Seiko DSC6200(クーラーを装備)に装填し、冷却して20℃に保持した。安定な熱流応答が得られたら、試料および基準物質を10℃/分の走査速度で250℃に加熱し、得られた熱流応答を監視した。パージガスとして、窒素を50cm3/分の流量で使用した。
図17に示すように、冷却サイクルにおいて熱事象は観察されなかった。図18に示すように、非常に小さなブロードピークである潜在的ガラス転移点が、2回目の熱サイクルにおいておよそ80℃で観察された。
図19に示すように、パターン2の最初の熱サイクルでは、99℃の開始および102℃でのピークを伴う吸熱が特定された。試料融解が170℃で開始し、173℃でピークを伴うことが観察された。これは、TG/DTAにおいて見られるデータと一致している。図20に示すように、パターン2の冷却サイクルにおいて熱事象は観察されなかった。
図21に示すように、考えられるガラス転移点が、CHP水和物の2回目の熱サイクルにおいて77℃で観察された。
一実施形態では、本開示のCHP水和物は、約75℃〜約100℃で吸熱開始を呈する。
FR−IRを、Bruker ALPHA P分光計で実施した。十分な材料を分光計のプレートの中央に配置し、以下のパラメータを使用してスペクトルを取得した:解像度:4cm-1、バックグラウンド走査時間:16スキャン、試料走査時間:16スキャン、データ収集:4000〜400cm-1、結果スペクトル:透過およびソフトウェア:OPUSバージョン6。
図22に示すように、パターン2のFT−IRは、構造と一致している。パターン2の固体赤外スペクトルは、3457、3411(m);3292、3211(m);2976;1658;1633(m);および1445〜1424(m)cm-1、でシグナルを表示する。他の実施形態では、本開示のCHPおよびCHP水和物は、約500cm-1〜約1660cm-1の少なくとも9つのバンドを呈する本質的に同じIRスペクトルを示す。パターン2は、結晶格子内の水(水和物)により、3457および3411cm-1で伸びているが、パターン1は伸びていない。
DVSは、約10〜20mgの試料を金網式蒸気収着バランスパンに入れ、Surface Measurement SystemsによるDVS Intrinsic動的蒸気収着バランスに装填することによって実施した。試料を、安定な質量が達成されるまで、25℃にて各ステップで(dm/dt 0.004%、最小ステップ長30分、最大ステップ長500分)試料を維持しながら、10%刻みで40〜90%の相対湿度(RH)の傾斜プロファイルにかけた。収着サイクルの完了後、同じ手順を使用して試料を0%RHまで乾燥させ、次に2番目の収着サイクルで40%RHまで戻した。2サイクルを行った。収着/脱着サイクル中の質量変化をプロットし、試料の吸湿性を決定できるようにした。次に、保持された固体に対してXRPD分析を実施した。
図23に示すように、パターン1のDVS等温線プロットは、60%RHから90%RHまでで6.3%の質量増加を示し、これは、CHP水和物、すなわちパターン2への変換を示している。図24に示すように、パターン2に変換した後、0〜90%の間のRHで最大0.8質量%の取り込みがあり、材料はほんのわずかに吸湿性であると見られ、この取り込みは結晶構造の一部ではなく、表面水であると想定された。この現象を図25に示し、パターン1のDVSの速度論的プロットは、パターン1が最初に水和してパターン2を形成するが、脱着段階の間、水を放出しないことを示しており、これは、0.8%のわずかな質量増加が固体構造の一部ではないことを示している。
図26に示すように、パターン1のDVS後のXRPD分析は、パターン2として割り当てられた新しい形態を示している。図27に示すように、パターン2のDVS後TG/DTA分析によって、6.8%(0.95当量の水)の最初の質量損失、その後のおよそ280℃での試料分解が示された。DTトレースによって、質量損失に関連する吸熱事象、その後の再結晶化(パターン1への)、約120℃での発熱事象、次に168℃での開始および172℃でのピークを伴う融解が、特定された。
他の実施形態では、本開示のCHP水和物は、約3%〜約9%、または約4%〜約8.5%、または約5%〜約8%の質量損失を呈する。別の実施形態では、本開示のCHP水和物は、約5.5%〜約7.3%の質量損失を呈する。
さらに別の実施形態では、本開示のCHP水和物は、約5.8%〜約7.0%の質量損失を呈する。
VT−/VH−XRPD分析を、パターン2材料で実施した。パターン2は、40%RHおよび周囲温度での初回走査において存在していた。パターン2は、実行2においてRHが周囲温度で0%に低下した場合に残存していた。温度を80℃に上昇させ、試料を20分間放置した後、走査を行った。得られたディフラクトグラムは、生成された材料が純粋パターン1であることを示唆している。純粋パターン1は、80℃および0%RHで80分後に残存していた。図33にこれらの結果を示す。
図34は、種々のVT/DVS後のパターン2材料のXRPDを示す。他の実施形態では、本開示のCHP水和物は、室温にて少なくとも約0%〜約90%RHで存在する。さらに別の実施形態では、パターン2の100%が、80℃にて0%RHでパターン1に変換される。
NMRは、プロトンに対して500.12MHzで作動するDCHクライオプローブを装備したBruker AVIIIHD分光計を使用することによって実施した。実験は重水素化DMSO中で行い、各試料を約10mMの濃度に調製した。パターン1 CHP(DMSO−d6)の1H−NMRスペクトルは、結果が化合物の構造と一致していることを示す(図35)。パターン2(DMSO−d6)の1H−NMRスペクトルを、図36に示す。パターン2およびパターン1 CHPは、どちらも溶媒中に完全に溶解しているため、同じNMRスペクトルを示した。図37に示すように、NMRを、乾燥材料、すなわちパターン2(図9のピンク色の線)で実施した。パターン2投入材料からの乾燥材料に、変化は観察されなかった。
一実施形態では、本開示のCHP水和物は、DMSO−d6溶媒中の無水CHPと本質的に同じ1H−NMRを呈する。
HSQC−NMRを、Bruker 500 MHz NMR装置を使用してパターン2において実施した。DMSO−d6を、NMR試料溶媒として使用した。図38に示すように、パターン1の結果は、2つのイミダゾールC−Hの化学シフトが4.2ppmであることを示していた。
HSQC−NMR実験を、乾燥材料、すなわちパターン2(図9のピンク色の線)で実施した。図39に示すように、結果は、乾燥材料(パターン1とパターン2との混合物)およびパターン2材料のNMRが同一であることを示した。
溶解度スクリーニングの場合:330mgのCHPパターン1を水(3.3mL)中に(穏やかに加熱して)溶解し、33個のバイアルに均等に分割した。次に、これらのバイアルを−50℃で凍結させた後、一晩凍結乾燥させた。結晶性化合物の凍結乾燥では、通常、所与の化合物の結晶形態よりも溶解性が高い非晶質材料が生成されることが広く知られている。
図40に示すように、パターン1の凍結乾燥から回収された材料は、XRPDによって分析した場合に、いくつかの結晶性ピークを示した。出願人は、最初のピークは、非晶質形態で混合した水和物と無水形態との混合物を示していると考えている。
凍結乾燥の再実施のために、図40の各10mgの試料を200μLの水中に再溶解させた。バイアルを再び−50℃で凍結した後、72時間凍結乾燥させた。図41に示すように、凍結乾燥から回収された材料は、XRPDによれば、ほとんど非晶質であった。
非晶質化の再実施のために、各バイアルに1mLの蒸留水を加えることによって試料を再溶解した。次に、溶液をピペットで26、20mLのガラスバイアルに入れ、追加の15mLの蒸留水をかけた。バイアルを−50℃で凍結させた後、およそ48時間凍結乾燥させた。48時間後、試料は完全には凍結乾燥しておらず、バイアルをデシケーターに戻し、さらなる72時間凍結乾燥させた。XRPDによって分析された材料には、パターン2のピークがまだ含まれていることがわかった。
他の実施形態では、本開示のCHP水和物の凍結乾燥では、パターン2がパターン1よりも安定であり、非晶質化後、少なくとも約10%〜約40%純粋のままであることを示す。
CHPパターン1(無水形態)の33×10mgの試料を、2mLのバイアル中で凍結乾燥させ、100μLの異なる溶媒系を各バイアルに加えた。それぞれを加えている間に、混合物が溶解したことを確認し、溶解が観察されなかった場合、混合物を約40℃に加熱して再度確認した。300μLの溶媒を加えた後、100μLのアリコートを加えた。この手順を、溶解が観察されるまで、または1mLの溶媒が加えられるまで続けた。溶解が起こらなかった場合、固体を濾過により単離し、XRPDを収集した。
溶解が起こった場合、溶媒を蒸発させ、残存する固体についてXRPDを収集した。
図43は、種々の溶媒中におけるパターン1のおよその溶解度を提供し、図44は、加えられた溶媒の量に基づくパターン1の溶媒溶解度の結果を提供する。図43および44に示すように、エタノール、メタノール、N,N−ジメチルアセトアミド、水、DMSO、トリフルオロエタノール、1−プロパノール、およびメタノール/水混合物において高い溶解度が観察された。試料は、蒸発できるように蓋をしないままにして、観察された固体をXRPDによって分析した。
図45に示すように、列挙された30種類の溶媒系のうちの9つでは、XRPD分析用に不完全な固体が生成された。溶媒のうち16種類ではパターン2が回収され、パターン1は1−プロパノール中で観察され、パターン1と2との混合物はエタノール中で見られ、パターン2と3との混合物はクロロベンゼン中で生成され、いくつかのパターン2のピークを有する主に非晶質の材料は、THF中で生成された。
図46は、一次多形スクリーニング溶媒を示す。
40mgの無水CHPを含む24個のバイアルに、薄いスラリーが観察されるまで、100μLのアリコートで異なる溶媒を加えた。次に、バイアルを、72時間にわたって4時間サイクルで周囲温度と40℃との間で温度サイクリングさせた。残存するすべての固体を遠心分離によって単離し、XRPDによって分析した。
図46は、速度論的(2〜6時間)多形スクリーニングに使用される溶媒を示し、図50は、パターン1の一次多形スクリーニング温度サイクリングを示す。
結果は、水が試料中に存在する場合、パターン2が優勢であることを示している。パターン1は、試料自体、溶媒系から、または大気からの吸着のいずれかから、試料に十分な水が存在しない場合にのみ形成される。これらの結果は、表24および25にまとめられている。
CHP水和物の製造プロセス
この研究は、(1)パターン1(無水物、C16081735−D)をパターン2(水和物、パターン2)に変換するための転換プロセスを評価するために;(2)指定された製造業者にて保存されている非GMP CHPパターン1(無水物)を使用して、約100グラムスケールでのデモ実行を評価するために;(3)現行適正製造基準(cGMP)規制の条件下で、約400gのパターン2を製造するために;(4)乾燥条件を評価して、所望のパターン2(水和物、パターン2)が得られることを確認するために、行った。
仕様を、以下のように設定した:HPLC純度:≧98.0%;不純物プロファイル:H−His−OH≦1.0%、他の各々≦1.0%;キラル純度:≧98.0%;キラル不純物:各々≧0.1%不純物を報告する;DL、LD、LL光学異性体≦1.0%、など。
パターン1(無水物)をEtOH/H2O=9/1(体積/体積)に溶解し、MtBEを加えてパターン2(水和物)を沈殿させることによる、パターン2(シクロ(L−His−L−Pro)ジペプチド水和物)の製造のための再現可能なプロセスを開発した。このプロセスは、370gスケールのcGMPバッチで実装することに成功した。最終的に、99.9%のHPLC純度および100.0%のキラル純度を有する合計288gのパターン2(CHP水和物)が、cGMP条件下で生成された。
パターン1(無水物)をパターン2(水和物、パターン2)に変換するためのプロセスを評価した。2つの結晶化手順を提供した、すなわち、1つは無水固体を水に溶解し、アセトンを加えて沈殿させること(合成スキーム1を参照);もう1つは、無水固体をEtOH/水=9/1に溶解し、MtBEを加えて沈殿させること(合成スキーム2を参照)である。2つの手順ならびに最適化作業のためにスキーム2に関し修正された手順による品質および収率を評価した。
最終的に、最適化プロセス(スキーム3を参照)の実行が成功し、288gのパターン2(CHP水和物)が生成された。キャンペーン製造は、スキーム3に従った。
両方の手順(スキーム1および2)を評価し、標的パターン2を有する水和物として生成物が得られた。両方の条件下での化学的安定性を研究し、パターン2は50℃で20時間安定であった。しかし、水/アセトン手順では、良溶媒として非常に少量の水(1倍量)を利用し、最小撹拌量が非常に少ない好適な反応器を選択するのは困難であった。さらに、水/アセトン手順では、約70%の単離収率しか得られなかった。最適化作業のためにEtOH/H2O/MtBE手順を選択し、これにより、およそ90%の単離収率を得た。最適化結晶化手順に従って、370gスケールのcGMPバッチを、キロラボにおいて実行することに成功した。
パターン2の調製のために、水/アセトンおよびEtOH/H2O/MtBEを用いた2つの結晶化手順を評価し、両方において、標的パターン2を有する水和物として生成物が得られた。両方の条件下での化学的安定性を研究し、生成物は、50℃で20時間安定であった。水/アセトン手順では約70%の単離収率しか得られなかったことを考慮して、最適化作業のためにEtOH/H2O/MtBE手順を選択した。MtBE添加の温度および速度を研究し、容器の壁に大量の固体が付着するのを避けるために、比較的遅い速度で5℃にてMtBEを加える手順を完了した。最適化結晶化手順に続いて、100gスケールで1回のデモを実行し、結晶化により、パターン2としておよそ90%の単離収率で96.44gの生成物を得ることに成功した。乾燥安定性の研究に基づくと、水和物生成物は、−0.09MPa未満ラボ用オーブン内で、40℃未満にて安定であった。
化合物の溶液状態の化学的安定性を、異なる溶媒系で異なる温度にて研究した(表4)。溶液を50℃および80℃に保持し、溶液の純度をトラッキングした。化合物は一般に少なくとも20時間安定であった。
水/アセトンおよびEtOH/水/MtBE中のCHP水和物の溶解度を研究し、溶解度は、両方の条件下で溶媒比および温度に敏感であることが見出された(表5および6)。EtOH/水/MtBE結晶化の収率は90%以上であった。
EtOH/水/MtBEにおける結晶化をさらに理解するために、3つの実験を実施し、そこでは、MtBEをそれぞれ50℃、35℃、および5℃で加えた。表7に示すように、3つの実験により所望の結晶形態が得られ、残留溶媒は少なかった。
表9に示すように、MtBEの添加を比較的速い速度で実施した手順のために、ストレステストを実施した。実験中の固体のXRPDをトラッキングし、データは、パターン2が結晶化全体にわたって観察されたことを示した。
EtOH/水/MtBEにおける形態安定性を研究するために、100mgの無水パターン1固体および100mgのパターン2固体を加えることにより、それぞれ50℃、35℃、および5℃で競合的リピニング(repining)実験を実施した。表10に示すように、パターン1とパターン2との混合形態は、様々な条件下でパターン2にすばやく変換される。
乾燥安定性を、それぞれ35℃、40℃、50℃、および65℃で実施した。表11に示すように、パターン2は最高40℃まで少なくとも4日間安定である。
パターン2のcGMPバッチ(パターン218001)において、35〜40℃で10時間乾燥させた場合でも、過度の乾燥(KF=5.4%、理論上7.4%)により、結晶化度が低下したためである。低結晶性パターン2固体を、所望のパターン2に変換するために、2回の再スラリー実験を実施した。2gのパターン218001−STEP5.7を、8体積のEtOH/水/MtBE=9体積/1体積/30体積中でRTおよび5℃にて再スラリー化し、わずか30分でパターン2に変換されることがわかった。固体を単離し、14時間乾燥させ、この期間中、形態は変化しなかった。母液濃度に基づく損失は約5%であった(フラスコ壁における損失および操作における損失を含めて合計損失は10%と予想されていた)。1つの利点は、この手順により、すべての固体がパターン2に変換されることであるが、生成物のうちの約10%が失われる場合がある。
1.EtOH(1.75〜1.79X;2.25体積)を、N2下でR1に仕込む
2.精製水(0.245〜0.255X;0.25体積)を、N2下でR1に仕込む
3.R1を5〜10分間撹拌して、混合溶液EtOH/水=9:1(体積/体積)を与える。
4.溶液を、R1からドラムに移す。
5.パターン1(1.0当量、1.0X)をR1に仕込む。
6.ステップ4からのEtOH/水混合物(1.61〜1.63X、2.0体積)を、N2下でR1に仕込む。
7.N2下でR1を47〜53℃に調整する。
8.N2下でR1を47〜53℃にて10〜60分間撹拌する。
9.溶液をR1からR2へポリッシング濾過(Polish filter)する。R2のジャケットを、50〜55℃に予熱した。
10.ステップ4からのEtOH/水混合物(0.39〜0.41X;0.5体積)を、N2下でR1に仕込む。
11.N2下でR1を5〜30分間撹拌する。
12.溶液をR1からR2へポリッシング濾過する。
13.N2下でR2を47〜53℃に調整し、10〜60分間撹拌する。プロジェクトリーダーが完全な溶解を確認する。
14.N2下でR2を32〜37℃に調整する。
15.MtBE(0.36〜0.38X;0.5体積)を、N2下で32〜37℃にてゆっくりとR2に加える。
16.パターン2の種晶(0.015〜0.025X)を、32〜37℃でR2に仕込む。
17.N2下でR2を32〜37℃で2〜3時間撹拌する。
18.N2下でR2を2〜3時間で3〜8℃に調整する。
19.試料およびフィルターを採取し、XRPDのために分析にケーキを送る:XRPD(PS03027−15−Hと一致)。基準:結果が仕様を満たしている場合は、ステップ20を実行する;それ以外の場合は、プロジェクトリーダーに相談する。
20.MtBE(5.1〜5.3X;7体積)を、N2下で3〜8℃で8時間かけてR2に仕込む。
21.N2下でR2を3〜8℃で8〜10時間撹拌する。
22.試料およびフィルターを採取し、XRPD分析のためにケーキを送る:XRPD(PS03027−15−Hと一致);パターン2残留物の分析のために濾液を送る:上清液中の残留物H(≦1.5% 質量/質量)。
基準:結果が仕様を満たしている場合は、ステップ25を実行する;それ以外の場合はステップ23を実行する。
23.N2下でR2を3〜8℃で4〜10時間撹拌する。
24.試料およびフィルターを採取し、XRPD分析のためにケーキを送る:XRPD(PS03027−15−Hと一致);残留物Hの分析のために濾液を送る:上清液中の残留物H(≦1.5% 質量/質量)。基準:結果が仕様を満たしている場合は、ステップ25を実行する。
25.N2下で3〜8℃にて懸濁液を濾過する。
26.EtOH(0.355X)、精製水(0.05X)、およびMtBE(1.11X)を清浄なドラムに仕込む。
27.ステップ26の材料を撹拌して、透明な混合溶液を得る。
28.STEP27の溶液(1.5−1.6X)をR2に移して、R2をすすぐ。
29.R2を3〜8℃に冷却する。
30.湿ケーキを3〜8℃のR2すすぎ液で洗浄する。
31.湿生成物の品質を確認する:
XRPD(PS03027−15−Hと一致);HPLC≧98.0%領域;H−His−OH≦1.0%領域
他の各々≦1.0%領域;RRTを使用して各不純物≧0.05%領域を報告する
注:ステップ32を並行して実行する。
基準:結果が仕様を満たしている場合は、ステップ33を実行する。
32.母液中の残留パターン2を確認する。パターン2の残留量を報告する(%、報告)。
33.35〜40℃にて減圧下で10〜12時間乾燥させる。過度の乾燥を避けるためにオーブン内に水浴を置くことを推奨する。
34.残留溶媒を確認する:
EtOH(≦5000ppm);MtBE(≦5000ppm);含水量(報告)
乾燥生成物の多形を確認する:XRPD(PS03027−15−Hと一致);
基準:結果が仕様を満たしている場合は、ステップ37を実行する;それ以外の場合はステップ35を実行する。
35.35〜40℃にて減圧下で5〜8時間乾燥させる。過度の乾燥を避けるためにオーブン内に水浴を置くことを推奨する。
36.残留溶媒を確認する:
EtOH(≦5000ppm);MtBE(≦5000ppm);含水量(報告)
乾燥生成物の多形を確認する:XRPD(PS03027−15−Hと一致);
基準:結果が仕様を満たしている場合は、ステップ37を実行する。
37.乾燥生成物をドラムおよび篩に充填する。
38.放出分析のために試料を採取する。
HPLC純度、1HNMR、TGA、DSCおよびXRPDスペクトルを表12に示す。
CHP水和物の結晶化プロセス進行
この研究は、CHP水和物(パターン2)の結晶化進行に焦点を合わせた。CHP水和物のバッチの最初の特性評価の後、溶解度の研究、小スケール結晶化評価、準安定領域の測定、およびスケールアップ結晶化を実施した。ワークプログラムの目的は、製造用に効果的にスケールアップすることができるCHP水和物パターン2の生成を成功させる結晶化条件を確立することであった。
2点溶解度では、評価した2つの溶媒系のうち、エタノール:水:MtBEの方が、わずかに収率が高かったが、パターン1が形成されるリスクがあったことを示した。アセトン:水ではパターン2のみが可能であったが、収率が犠牲になった。
・50℃に予熱したジャケット付反応容器に、約20gのCHPパターン1を加える。
・50mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成する。
・オーバーヘッド撹拌機を使用して300rpmで撹拌する。
・完全に溶解したら、25mLのMtBE(滴下)を容器に加える。
・MtBEの添加が完了したら、2質量%(400mg)の粉砕結晶性パターン2CHPを実験に種晶添加する。
・50℃で20分間撹拌を続ける。
・さらなる5mLのMtBE(滴下)を容器に加える。
・20mL/時間の速度で、70mLのMtBEを加える。
・添加が完了したら、0.1℃/分で30℃から29℃に冷却する。
・29℃で8時間撹拌を続ける。
・0.25℃/分の速度で、29℃から5℃に冷却する。
・20mL/時間の速度で、190mLのMtBEを加える。
・5℃で12時間撹拌を続ける。
・濾過により固体を単離し、濾過ケーキを40mLのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄する。
・40℃で1時間減圧下にて固体を乾燥させる。
・50℃に予熱したジャケット付反応容器に、およそ10kgのCHPパターン1を加える。
・25Lのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成する。
・48rpmで撹拌する。
・完全に溶解したら、12.5LのMtBEを容器に加える。
・MtBEの添加が完了したら、2質量%(200g)の粉砕結晶パターン2CHPを実験に種晶添加する。
・50℃で20分間撹拌を続ける。
・さらなる2.5LのMtBE(滴下)を容器に加える。
・10L/時間の速度で、35LのMtBEを加える。
・添加が完了したら、0.1℃/分で30℃から29℃に冷却する。
・29℃で8時間撹拌を続ける。
・0.25℃/分の速度で、29℃から5℃に冷却する。
・10L/時間の速度で、95LのMtBEを加える。
・5℃で12時間撹拌を続ける。
・濾過により固体を単離し、濾過ケーキを20Lのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄する。
・40℃で減圧下にて固体を乾燥させる。
あるいは、プラントの撹拌機は、55RPMで作動させることができる。これは、この混合モデルによって、粒子が容器内に懸濁される最小懸濁混合速度、すなわちNJSであると推定される。これにより、混合が効果的であるという確信が高まるが、粒子が0.101W/kgというはるかに高い許容損失を経験するリスクがある。
しかし、CHP水和物を得るための上記のステップのうちの1つまたは複数を省略してもよく、またはステップの順序を変えることができることを理解すべきである。
1.X線粉末回折(XRPD)
XRPD分析を、PANalytical X’pert proで、3〜35° 2θ間で試料を走査して実施した。材料を穏やかに粉砕して、粒塊を放出し、試料を支持するために、マイラーポリマーフィルムを使用してマルチウェルプレートに装填した。次に、マルチウェルプレートを回折計に配置し、40kV/40mAの発電機設定を使用して、透過モード(ステップサイズ0.0130° 2θ)で操作し、Cu K放射線(α1λ=1.54060Å;α2=1.54443Å;β=1.39225Å;α1:α2比=0.5)を使用して分析した。
2.偏光顕微鏡法(PLM)
複屈折の存在、ならびに粒子サイズおよび粒子形態を、Moticカメラおよび画像キャプチャソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を装備したOlympus BX50偏光顕微鏡を使用して評価した。
特に明記されていない限り、すべての画像を、20倍の対物レンズを使用して記録した。
およそ5mgの材料を、アルミニウム製オープンパン内に量り取り、同時熱重量分析/示差熱分析装置(TG/DTA)に装填し、室温で保持した。次に、試料を10℃/分の速度で20℃から350℃まで加熱し、その間に試料質量の変化を示差熱事象(DTA)とともに記録した。パージガスとして、窒素を300cm3/分の流量で使用した。
4.核磁気共鳴(NMR)
NMR実験は、プロトンに対して500.12MHzで作動するDCHクライオプローブを装備したBruker AVIIIHD分光計で行った。実験は重水素化ジメチルスルホキシド中で行い、各試料を約10mMの濃度に調整した。
Mettler Toledo D600プローブを使用して、集束ビーム反射率測定を実施した。各結晶化について、結晶化の開始時にプローブを反応容器に入れ、核形成および結晶成長を監視した。コード長分布および種々の計数統計を、以下の設定を使用して全体にわたって監視した:電子識別範囲 微細
走査速度 2ms-1
試料時間 10秒
6.Crystal16
Crystal16機器により、透明バイアル内の溶液(またはスラリー)を通る光の透過性百分率を使用して、時間および温度の関数として、溶液(またはスラリー)の濁度プロファイルを作成する。得られたプロファイルを使用して、曇り点(核形成温度)および透明点(溶解温度)を決定した。
HPLC分析を、以下の装置パラメータを用いて実施した:
機器:Dionex Ultimate 3000
カラム:LC/168 X―Bridgeフェニルカラム(150mm×4.6mm×3.5μm)
カラム温度:30℃
オートサンプラー温度:5℃
UV波長:220nm
注入量:5μL
流量:1ml/分
移動相A:10mM 酢酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
希釈剤:水中の0.1%TFA
勾配プログラム:
1.CHPパターン1の最初の特性評価
CHPパターン1は、セクションBに詳述された手順に従って、XRPD、1H−NMR、HSCQ−NMR、および13C−NMRならびにHPLCによって特徴付けられた。
37種類の選択された溶媒系(表13)におけるCHPのおよその溶解度を、溶媒添加技術によって推定した。以下の手順を使用した:
・約20mgのCHPパターン1を、37個のバイアルのそれぞれに量り取った。
・各溶媒/溶媒混合物は、溶解が観察されるか、または最大2mLの溶媒が加えられるまで、5体積(100μL)のアリコートで適切なバイアルに加えた。
・添加の間に、試料を40℃に加熱して、高温での溶解を確認した。
・材料を溶解せずに2mLの溶媒を加えた場合、溶解度は10mg/mL未満と計算された。
・溶媒を加えた後、37個のバイアルすべてを冷蔵庫に入れて2〜8℃の間で約18時間クラッシュ冷却した。
・存在する任意の固体を遠心濾過によって単離し、XRPDによって分析した(材料量が許容される場合)。
・固体が生成されなかった場合、バイアルに蓋をせず、放置して周囲温度で蒸発させた。
・存在する任意の固体を、XRPDによって分析した(材料量が許容される場合)。
以下の手順を使用して、11種類の溶媒混合物中で、5℃および50℃にて2点溶解度研究を実施した:
・選択した溶媒混合物1mLを、事前に秤量したCHPパターン1の塊を入れた1.5mLスクリュートップガラスバイアルに加えて、スラリーを生成した。各溶媒系に対して選択された最初の質量は、セクション2で詳述されているおよその溶解度の知見に基づいていた。
溶媒ブレンドを表14に示す。
・バイアルを、5℃または50℃どちらかに設定されたサーモスタット制御の反応ブロックに保持し、電磁撹拌機プレートを介して撹拌した。
・1時間後に完全な溶解が観察された場合、さらにCHPパターン1の固体を実験に加えて、スラリーを形成させた。
・すべてのバイアル内に可動性スラリーが形成されたら、実験を必要な温度で約18時間撹拌した。必要なCHPパターン2の最終質量を表14に示す。
・約18時間後、撹拌を停止し、0.45μmのPVDFニードルフィルターおよびシリンジを使用して上清を濾過した。
・上清の濃度を、HPLCで分析した。
・バイアル内の残存するスラリーをそれぞれ0.22μmのナイロンフィルター遠心分離管に移し、遠心分離によって固体を単離した。
・回収された固体(許容量の場合)について、XRPDおよびHPLCによって純度を分析した。
受入れCHP(パターン1)について小スケール結晶化試験を実施した。これらの試験の目的は、さらなる結晶化研究に最適な溶媒系、温度、および濃度を調査することであった。これを、アセトン:水およびエタノール:水:MtBEの2つの異なる溶媒系を使用して実施した。
・約500mgの受入れCHP(パターン1)を、4×20mLのシンチレーションバイアルに量り取った。
・各バイアルに、適切な量のアセトン:水(80:20体積/体積%)を加えて試料を溶解させた。使用した溶媒量については、表15を参照のこと。
・撹拌棒を各バイアルに加え、実験を50℃で撹拌した。
・50℃で1時間後、4つのバイアルのうち2つ(バイアル1および3)にアセトンを滴加した。
・実験を、約1時間50℃で撹拌したままにした。
・1時間後、バイアルを、0.25℃/分の速度で5℃に冷却した。
・5℃になったら、残存する2つのバイアル(バイアル2および4)にアセトンを滴加した。
・実験を、およそ18時間5℃で撹拌したままにした。
・5℃で18時間後、得られたスラリーを47mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=42.5mm、孔径=11μm)を使用して濾過した。
・固体を、予め秤量したバイアルに移し、XRPD、PLM、およびHPLCにより化学純度を分析した。
・濾過した母液を、HPLC濃度分析のために提出した。
・実験を、表15にまとめる。
・およそ500mgの受入れCHP(パターン1)を、5×20mLのシンチレーションバイアルに量り取った。
・各バイアルに、2mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)を加えて試料を溶解させた。
・撹拌棒を各バイアルに加え、実験を50℃で撹拌した。
・50℃で1時間後、5つのバイアルのうち3つ(バイアル1、3、および5)にMtBEを滴加した。
・実験を、約1時間50℃で撹拌したままにした。
・50℃で1時間後、バイアル1内に存在するスラリーを、47mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=42.5mm、孔径=11μm)を使用して濾過した。
・以前の結果では、この百分率(80%)のMtBEで、冷却後にパターン1が形成される潜在的なリスクが示されたため、実験を50℃で濾過した。
・残存するバイアルを、0.25℃/分の速度で5℃に冷却した。
・5℃になったら、残りの2つのバイアル(バイアル2および4)にMtBEを滴加した。
・実験を、およそ18時間5℃で撹拌したままにした。
・5℃で18時間後、得られたスラリーを47mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=42.5mm、孔径=11μm)を使用して濾過した。
・すべての固体を、予め秤量したバイアルに移し、XRPD、PLM、およびHPLCにより化学純度を分析した。
・濾過した母液を、HPLC濃度分析のために提出した。
・実験を、表15にまとめる。
受入れCHP(パターン1)について、2つのパラメータ−冷却および貧溶媒添加を調査することにより、MSZW測定を実施した。
冷却によるMSZWの決定は、Crystal16を使用して完了した。使用した手順は以下の概要である:
・既知量のCHP(パターン1)を、スクリューキャップバイアルに量り取った。
・各バイアルに、1mLの適切な溶媒系を加えてスラリーを形成した。撹拌棒を、各バイアル内に置いた。
・各実験で使用した溶媒系およびCHPの質量を表16にまとめる。バイアルを、Crystal16機器の試料ホルダーに入れ、必要な温度プログラムを開始した。温度プロファイルを、表17Aに見ることができる。
・系の濁度を全体にわたって監視し、透明点および曇り点を決定することができた。
貧溶媒添加に対するMSZWの決定は、エタノール:水:MtBEを使用して完了した。以下の手順を使用した:
・およそ20gの受入れCHPパターン1を、50℃に予熱した250mLのジャケット付容器に移した。
・50mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成した。
・実験は、50℃にて、オーバーヘッド撹拌機を使用して約300rpmで撹拌した。
・FBRMプローブを容器に挿入して、核形成および粒子計数を監視および記録した。
・完全に溶解したら(およそ40分)、蠕動ポンプを介して、75mLのMtBEを10mL/時間の速度で加えた。
・MtBEの添加が完了したら、実験を0.25℃/分で5℃に冷却し、5℃で一晩保持した。
・5℃で9時間後、83mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=70mm、孔径=11μm)を使用して減圧濾過によって固体を単離した。
・濾過ケーキの試料を採取し、XRPDにより分析した。
・残存するケーキを、35℃で1時間減圧下にて乾燥させた。
・濾過した母液の濃度を、HPLCによって決定した。
結晶化スケールアップ実験を、エタノール:水:MtBE中で実施した。種々の実験条件、例として冷却速度、貧溶媒添加速度および温度、種晶負荷および温度、ならびに貧溶媒比を評価した。以下のプロトコルを検討した:
結晶化1のために、溶液に2質量%の種結晶を種晶添加した。種晶添加およびMtBEの添加を、35℃で実施した。スラリーを、0.25℃/分の速度で5℃に冷却した。以下の手順を使用した:
・およそ20gの受入れCHPパターン1を、50℃に予熱したジャケット付容器に移した。
・50mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成した。
・実験は、50℃にて、オーバーヘッド撹拌機を使用して約300rpmで撹拌した。
・FBRMプローブを容器に挿入して、核形成および粒子計数を監視および記録した。
・完全に溶解したら(およそ30分)、実験を0.25℃/分の速度で35℃に冷却し、蠕動ポンプを介して、10mLのMtBEを10mL/時間の速度で加えた。
・MtBEの添加が完了したら、400mgのCHPパターン2を実験に種晶添加した。・系を35℃で約2時間監視した。
・次に、実験を0.25℃/分で5℃に冷却し、蠕動ポンプを介して、140mLのMtBEを10mL/時間の速度で加え(14時間)、最終溶媒比25:75体積/体積%を与えた。
・83mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=70mm、孔径=11μm)を使用して減圧濾過によって固体を単離した。
・濾過ケーキを、40mLのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄した後、40℃で1時間減圧下にて乾燥させた。
・乾燥固体を、XRPD、TG/DTA、PLM、およびHPLCにより分析した;
・濾過した母液の濃度を、HPLCによって定量した。
結晶化2のために、溶液に2質量%の種結晶を種晶添加した。種晶添加およびMtBEの添加を、50℃で実施した。スラリーを、0.25℃/分の速度で5℃に冷却した。以下の手順を使用した:
・およそ20gの受入れCHPパターン1を秤量して、50℃に予熱したジャケット付容器に移した。
・50mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成した。
・実験は、50℃にて、オーバーヘッド撹拌機を使用して約300rpmで撹拌した。
・FBRMプローブを容器に挿入して、核形成および粒子計数を監視および記録した。
・完全に溶解したら(およそ20分)、実験を50°に保持し、シリンジポンプを介して、10mLのMtBEを10mL/時間の速度で加えた。
・MtBEの添加が完了したら、400mgのCHPパターン2を実験に種晶添加した。・系を50℃で約2時間監視した。
・蠕動ポンプを介して、140mLのMtBEを20mL/時間の速度で加え、最終溶媒比25:75体積/体積%を与えた。
・次に、実験を0.25℃/分で5℃に冷却し、5℃で約9時間保持した。
・5℃で9時間後、88mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=70mm、孔径=11μm)を使用して減圧濾過によって固体を単離した。
・濾過ケーキを、40mLのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄した後、40℃で1時間減圧下にて乾燥させた。
・乾燥固体について、XRPD、TG/DTA、PLM、およびHPLCにより純度を分析した;
・濾過した母液の濃度を、HPLCによって定量した。
結晶化3のために、溶液に2質量%の種結晶を種晶添加した。種晶添加およびMtBEの添加を、35℃で実施した。スラリーを、0.25℃/分の速度で5℃に冷却した。以下の手順を使用した:
・およそ20gの受入れCHPパターン1を秤量して、50℃に予熱したジャケット付容器に移した。
・50mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成した。
・実験は、50℃にて、オーバーヘッド撹拌機を使用して約300rpmで撹拌した。
・FBRMプローブを容器に挿入して、核形成および粒子計数を監視および記録した。
・完全に溶解したら(およそ20分)、実験を0.25℃/分の速度で5℃に冷却した;
・系が23℃に達すると、核形成が観察された;
・系を50℃に加熱して、材料を再溶解した。溶解が観察されたら、系を、0.25℃/分の速度で25℃に冷却した。
・系が25℃に達すると、核形成が観察された;
・系を50℃に加熱して、材料を再溶解した。溶解が観察されたら、系を、35℃に冷却し、400mgのCHPパターン2を実験に種晶添加した。
・蠕動ポンプを介して、140mLのMtBEを20mL/時間の速度で加え、最終溶媒比26:74体積/体積%を与えた。
・次に、実験を0.25℃/分で5℃に冷却し、5℃で約9時間保持した。
・88mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=70mm、孔径=11μm)を使用して減圧濾過によって固体を単離した。
・濾過ケーキを、40mLのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄した後、40℃で1時間減圧下にて乾燥させた。
・乾燥固体について、XRPD、TG/DTA、PLM、およびHPLCにより純度を分析した。
・濾過した母液の濃度を、HPLCによって定量した。
結晶化4のために、溶液に2質量%の種結晶を種晶添加した。種晶添加およびMtBEの添加を、50℃で実施した。スラリーを、0.1℃/分の速度で5℃に冷却した。以下の手順を使用した:
・およそ20gのCHPパターン2(結晶化1および3から回収された材料)を秤量して、50℃に予熱したジャケット付容器に移した。
・50mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成した。
・実験は、50℃にて、オーバーヘッド撹拌機を使用して約300rpmで撹拌した。
・FBRMプローブを容器に挿入して、核形成および粒子計数を監視および記録した。
・完全に溶解したら(およそ20分)、実験を50°に保持し、シリンジポンプを介して、20mLのMtBEを20mL/時間の速度で加えた。
・MtBEの添加が完了したら、400mgのCHPパターン2を実験に種晶添加した。・系を50℃で約2時間監視した。
・蠕動ポンプを介して、140mLのMtBEを20mL/時間の速度で加え、最終溶媒比24:76体積/体積%を与えた。
・次に、実験を0.1℃/分で5℃に冷却した。
・系を5℃で一晩保持した。
・5℃で8時間後、88mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=70mm、孔径=11μm)を使用して減圧濾過によって固体を単離した。
・濾過ケーキを、40mLのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄した後、40℃で1時間減圧下にて乾燥させた。
・乾燥固体について、XRPD、TG/DTA、PLM、およびHPLCにより純度を分析した;
・濾過した母液の濃度を、HPLCによって定量した。
結晶化5のために、溶液に2質量%の粉砕した種結晶を種晶添加した。種晶添加およびMtBEの添加を、50℃で実施した。スラリーを、0.1℃/分の速度で5℃に冷却した。
以下の手順を使用した:
・およそ20gのCHPパターン1と2のブレンド(受入れCS/352/18からのパターン1と結晶化4からのパターン2)を秤量して、50℃に予熱したジャケット付容器に移した。
・50mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成した。
・実験は、50℃にて、オーバーヘッド撹拌機を使用して約300rpmで撹拌した。
・FBRMプローブを容器に挿入して、核形成および粒子計数を監視および記録した。
・完全に溶解したら(およそ20分)、実験を50°に保持し、25mLのMtBEを、シリンジを使用して滴加した。
・MtBEの添加が完了したら、乳棒および乳鉢を使用して粉砕した400mgのCHPパターン2を実験に種晶添加した。
・系を50℃で約75分間監視した。
・蠕動ポンプを介して、140mLのMtBEを20mL/時間の速度で加え、最終溶媒比23:77体積/体積%を与えた。
・次に、実験を0.1℃/分で5℃に冷却した。
・系を5℃で一晩保持した。
・5℃で9時間後、88mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=70mm、孔径=11μm)を使用して減圧濾過によって固体を単離した。
・濾過ケーキを、40mLのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄した後、40℃で1時間減圧下にて乾燥させた。
・乾燥固体について、XRPD、TG/DTA、PLM、およびHPLCにより純度を分析した;
・濾過した母液の濃度を、HPLCによって定量した。
結晶化6のために、溶液に2質量%の粉砕した種結晶を種晶添加した。種晶添加を50℃で実施し、段階的なMtBEの添加を使用した。スラリーを、0.1℃/分の速度で29℃に冷却し、この温度で8時間保持した。スラリーを、0.25℃/分の速度で5℃に冷却した。以下の手順を使用した:
・およそ20gのCHPパターン1と2のブレンド(受入れCS/352/18からのパターン1と結晶化5からのパターン2)を秤量して、50℃に予熱したジャケット付容器に移した。
・50mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成した。
・実験は、50℃にて、オーバーヘッド撹拌機を使用して約300rpmで撹拌した。
・FBRMプローブを容器に挿入して、核形成および粒子計数を監視および記録した。
・完全に溶解したら(およそ20分)、実験を50℃に保持し、25mLのMtBEを、シリンジを使用して滴加した。
・MtBEの添加が完了したら、乳棒および乳鉢を使用して粉砕した400mgのCHPパターン2を実験に種晶添加した;
・系を50℃で約10分間監視した。
・種晶は持続しなかった。さらに5mLのMtBEを、シリンジを使用して容器に滴加した。
・蠕動ポンプを介して、70mLのMtBEを20mL/時間の速度で加えた:
・次に、実験を0.1℃/分で29℃に冷却した。
・系を29℃で8時間保持した。
・29℃で8時間後、系を、0.25℃/分の速度で5℃に冷却した。
・系が5℃に達すると、第2のステップのMtBEの添加を開始した。190mLを20mL/時間の速度で加えた。15:85体積/体積%の最終溶媒比。
・系を5℃でおよそ12時間保持した。
・次に、88mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=70mm、孔径=11μm)を使用して減圧濾過によって固体を単離した。
・濾過ケーキを、40mLのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄した後、40℃で1時間減圧下にて乾燥させた。
・乾燥固体を、純度についてXRPD、TG/DTA、PLM、およびHPLCにより分析し、さらにキラルHPLCにより分析した。
・濾過した母液の濃度を、HPLCによって定量した。
結晶化7のために、溶液に2質量%の粉砕した種結晶を種晶添加した。種晶添加を50℃で実施し、段階的なMtBEの添加を使用した。スラリーを、0.1℃/分の速度で5℃に冷却した。以下の手順を使用した:
・およそ20gのCHPパターン1と2のブレンド(受入れCS/352/18からのパターン1と結晶化6からのパターン2)を秤量して、50℃に予熱したジャケット付容器に移した。
・50mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成した。
・実験は、50℃にて、オーバーヘッド撹拌機を使用して約300rpmで撹拌した。
・FBRMプローブを容器に挿入して、核形成および粒子計数を監視および記録した。
・完全に溶解したら(およそ20分)、実験を50℃に保持し、27.5mLのMtBEを、シリンジを使用して手動で(滴下)加えた。
・MtBEの添加が完了したら、乳棒および乳鉢を使用して粉砕した400mgのCHPパターン2を実験に種晶添加した;
・系を50℃で約10分間監視した。
・蠕動ポンプを介して、70mLのMtBEを20mL/時間の速度で加えた:
・次に、実験を0.1℃/分で5℃に冷却した。
・系を5℃で一晩保持した。
・5℃で約9時間後、第2のステップのMtBEの添加を開始した。190mLを20mL/時間の速度で加えた。15:85体積/体積%の最終溶媒比。
・88mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=70mm、孔径=11μm)を使用して減圧濾過によって固体を単離した。
・濾過ケーキを、40mLのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄した後、40℃で1時間減圧下にて乾燥させた。
・乾燥固体について、XRPD、TG/DTA、PLM、およびHPLCにより純度を分析した;
・濾過した母液の濃度を、HPLCによって定量した。
結晶化8のために、溶液に5質量%の粉砕した種結晶を種晶添加した。種晶添加を50℃で実施し、段階的なMtBEの添加を使用した。スラリーを、0.1℃/分の速度で5℃に冷却した。以下の手順を使用した:
・およそ20gのCHPパターン1と2のブレンド(受入れCS/352/18からのパターン1と結晶化7からのパターン2)を秤量して、50℃に予熱したジャケット付容器に移した。
・50mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成した。
・実験は、50℃にて、オーバーヘッド撹拌機を使用して約300rpmで撹拌した。
・FBRMプローブを容器に挿入して、核形成および粒子計数を監視および記録した。
・完全に溶解したら(およそ20分)、実験を50℃に保持し、27.5mLのMtBEを、シリンジを使用して手動で(滴下)加えた。
・MtBEの添加が完了したら、乳棒および乳鉢を使用して粉砕した1gのCHPパターン2を実験に種晶添加した;
・系を50℃で約10分間監視した。
・蠕動ポンプを介して、70mLのMtBEを20mL/時間の速度で加えた;
・次に、実験を0.1℃/分で5℃に冷却した。
・系を5℃で一晩保持した。
・5℃で約9時間後、第2のステップのMtBEの添加を開始した。190mLを20mL/時間の速度で加えた。15:85体積/体積%の最終溶媒比。
・88mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=70mm、孔径=11μm)を使用して減圧濾過によって固体を単離した。
・濾過ケーキを、40mLのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄した後、40℃で1時間減圧下にて乾燥させた。
・乾燥固体について、XRPD、TG/DTA、PLM、およびHPLCにより純度を分析した;
・濾過した母液の濃度を、HPLCによって定量した。
結晶化9のために、溶液に5質量%の粉砕した種結晶を種晶添加した。種晶添加を50℃で実施し、段階的なMtBEの添加を使用した。スラリーを、0.1℃/分の速度で30℃に冷却し、この温度で8時間保持した。次に、スラリーを、0.1℃/分の速度で5℃に冷却した。以下の手順を使用した:
・およそ20gのCHPパターン1と2のブレンド(受入れCS/352/18からのパターン1と結晶化8からのパターン2)を秤量して、50℃に予熱したジャケット付容器に移した。
・50mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成した。
・実験は、50℃にて、オーバーヘッド撹拌機を使用して約300rpmで撹拌した。
・FBRMプローブを容器に挿入して、核形成および粒子計数を監視および記録した。
・完全に溶解したら(およそ20分)、実験を50℃に保持し、27.5mLのMtBEを、シリンジを使用して手動で(滴下)加えた。
・MtBEの添加が完了したら、乳棒および乳鉢を使用して粉砕した1gのCHPパターン2を実験に種晶添加した;
・系を50℃で約10分間監視した。
・蠕動ポンプを介して、70mLのMtBEを15mL/時間の速度で加えた;
・次に、実験を0.1℃/分で30℃に冷却した;
・系を30℃で8時間保持した。
・30℃で8時間後、系の冷却を再開し、0.1℃/分の速度で5℃にした。
・第2のステップのMtBEの添加を開始した。190mLを20mL/時間の速度で加えた。15:85体積/体積%の最終溶媒比。
・系を5℃で一晩保持した。
・5℃で約10時間後、ブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=70mm、孔径=11μm)を使用して減圧濾過によって固体を単離した。
・濾過ケーキを、40mLのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄した後、40℃で1時間減圧下にて乾燥させた。
・乾燥固体について、XRPD、TG/DTA、PLM、およびHPLCにより純度を分析した;
・濾過した母液の濃度を、HPLCによって定量した。
結晶化10では、結晶化6と同じ手順を利用した。容器サイズのため、パラメータを元の実験の70%にスケールダウンした。受入れCHP(パターン1)の新しいバッチもまた、この実験で使用した(CS/802/18)。溶液に2質量%の粉砕した種結晶を種晶添加した。種晶添加を50℃で実施し、段階的なMtBEの添加を使用した。スラリーを、0.1℃/分の速度で29℃に冷却し、この温度で8時間保持した。スラリーを、次に、0.25℃/分の速度で5℃に冷却した。以下の手順を使用した:
・およそ14gの受入れCHPパターン1を秤量して、50℃に予熱したジャケット付容器に移した。
・35mLのエタノール:水(90:10体積/体積%)溶媒混合物を容器に加え、400mg/mLの開始濃度を達成した。
・実験は、50℃にて、オーバーヘッド撹拌機を使用して約300rpmで撹拌した。
・FBRMプローブを容器に挿入して、核形成および粒子計数を監視および記録した。
・完全に溶解したら(およそ20分)、実験を50℃に保持し、17.5mLのMtBEを、シリンジを使用して滴加した;
・MtBEの添加が完了したら、乳棒および乳鉢を使用して粉砕した280mgのCHPパターン2を実験に種晶添加した;
・系を50℃で約10分間監視した;
・種晶は持続しなかった。さらに3.5mLのMtBEを、シリンジを使用して容器に滴加した。
・蠕動ポンプを介して、50mLのMtBEを20mL/時間の速度で加えた;
・次に、実験を0.1℃/分で29℃に冷却した;
・系を29℃で8時間保持した。
・29℃で8時間後、系を、0.25℃/分の速度で5℃に冷却した。
・系が5℃に達すると、第2のステップのMtBEの添加を開始した。134mLを20mL/時間の速度で加えた。15:85体積/体積%の最終溶媒比。
・系を5℃でおよそ12時間保持した。
・次に、88mmブフナー漏斗およびWhatmanグレード1濾紙(直径=70mm、孔径=11μm)を使用して減圧濾過によって固体を単離した。
・濾過ケーキを、28mLのエタノール:水:MtBE(9体積:1体積:30体積)で洗浄した後、40℃で1時間減圧下にて乾燥させた。
・乾燥固体について、XRPD、TG/DTA、PLM、キラルHPLCおよびHPLCにより純度を分析した。
・濾過した母液の濃度を、HPLCによって定量した。
純度決定
CHPおよびCHP水和物の純度を、HPLCを使用して測定した。CHPおよびCHP−水和物の純度測定のためのHPLC法のクロマトグラフィーパラメータを、表17Bにまとめる。
アッセイ決定のための試料溶液の調製(0.85mg/mL CHP水和物):およそ42.5mgのCHP水和物試料を、50mLメスフラスコに量り入れる。希釈液で体積希釈し、よく混合する。
代表的なブランククロマトグラムおよび代表的な分離溶液クロマトグラムを、それぞれ図52および53に示す。
CHP水和物の安定性の比較
A.CHP無水物とCHP水和物パターン2との間の化学的安定性の比較
CHP無水物(パターン1)および水和物(パターン2)化合物を、GMP条件下で製造した。CHP無水物化合物の安定性試験を、加速条件(40±5℃/75±5%RH)下で6カ月間、室温条件(25±5℃/60±5%RH)下で12カ月間実施した。CHP水和物化合物のさらなる安定性試験を、加速条件(40±5℃/75±5%RH)下で6カ月間実施した(表18)。
CHP無水物とCHP水和物(パターン2)との間の総不純物の比較を図54に示す。
CHP水和物における多形スクリーニング
改善された固体状態特性を有する任意の新規の多形を特定することを目的として、CHPについて多形研究を行った。この研究では、化学量論的一水和物であるCHPパターン2を、進行の安定な形態として特定した。この研究は、受入れCHP無水物(パターン1、バッチ:1058707)の最初の分析、30種類の溶媒系における溶媒溶解度スクリーニング、ならびに24種類の溶媒系および4つのプロセス関連条件(サイクリング、冷却、貧溶媒の添加、および蒸発)を使用した一次多形スクリーニングを伴う。これに続いて、1週間の安定性評価およびpH溶解度評価を含むCHPパターン2の二次スクリーニングスケールアップを行った。
パターン2 CHPについてのより長期の8週間安定性研究では、40℃/75%RHでの良好な物理的安定性が示された。XRPD分析により、8週間評価期間にわたってパターン2が優勢であったことが確認された。
純粋パターン1 CHPについての8週間の安定性研究では、40℃/75%RHでの低い物理的安定性が示された。XRPD分析により、純粋パターン1が14日後にパターン2に変換されたことが確認された。
純粋パターン1 CHPの短期1日安定性試験では、40℃/75%RHで2時間後に、材料がパターン2に変換されることが示された。
最も安定な形態としてパターン2を強調する本文書内に記載された観察に基づいて、パターン2材料を調製するための信頼できるスケーラブルな手順を提供する目的で、結晶化進行ワークプログラムが推奨される。
以下の材料を分析した。バッチ/ロット/試料ID:シクロ(−His−Pro)バッチ:1058707 SFS ID :CS/298/18/1およびCS/298/18/2
受入れ量:10g
外観:オフホワイト固体
B.分析方法
1.X線粉末回折(XRPD)
XRPD分析を、PANalytical X’pert proで、3〜35°2θの試料を走査して実施した。材料を穏やかに粉砕して、粒塊を放出し、試料を支持するために、カプトンまたはマイラーポリマーフィルムを使用してマルチウェルプレートに装填した。次に、マルチウェルプレートを回折計に配置し、40kV/40mAの発電機設定を使用して、透過モード(ステップサイズ0.0130°2θ)で操作し、Cu K放射線(α1λ=1.54060Å;α2=1.54443Å;β=1.39225Å;α1:α2比=0.5)を使用して分析した。
結晶化度(複屈折)の存在を、Moticカメラおよび画像キャプチャソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を装備したOlympus BX50偏光顕微鏡を使用して決定した。特に明記されていない限り、すべての画像を、20倍の対物レンズを使用して記録した。
3.ホットステージ光学顕微鏡
熱事象を、Moticカメラおよび画像キャプチャソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を装備したOlympus BX50偏光顕微鏡に結合した、接続コントローラーユニットを備えた較正Linkam THM600ホットステージを使用して目視で監視した。およそ0.5mgの材料を顕微鏡のカバーガラス上に置き、10℃/分の速度で加熱し、決まった間隔で画像を撮影して熱転移を記録した。特に明記されていない限り、すべての画像を、10倍の対物レンズを使用して記録した。
およそ5mgの材料を、アルミニウム製オープンパン内に量り取り、同時熱重量分析/示差熱分析装置(TG/DTA)に装填し、室温で保持した。次に、試料を10℃/分の速度で20℃から300℃まで加熱し、その間に試料質量の変化を示差熱事象(DTA)とともに記録した。パージガスとして、窒素を300cm3/分の流量で使用した。
5.示差走査熱量測定(DSC)
およそ5mgの材料を、アルミニウムDSCパン内に量り取り、穴開きアルミニウム蓋で非気密的に密封した。次に、試料パンを、セイコーDSC6200(クーラーを装備)に装填し、冷却して20℃に保持した。安定な熱流応答が得られたら、試料および基準物質を10℃/分の走査速度で250℃に加熱し、得られた熱流応答を監視した。パージガスとして、窒素を50cm3/分の流量で使用した。
赤外分光法を、Bruker ALPHA P分光計で実施した。十分な材料を分光計のプレートの中央に配置し、以下のパラメータを使用してスペクトルを取得した:
解像度:4cm-1
バックグラウンド走査時間:16スキャン
試料走査時間:16スキャン
データ収集:4000〜400cm-1
結果スペクトル:透過
ソフトウェア:OPUSバージョン6
NMR実験は、プロトンに対して500.12MHzで作動するDCHクライオプローブを装備したBruker AVIIIHD分光計で行った。実験は重水素化DMSO中で行い、各試料を約10mMの濃度に調整した。
8.動的蒸気収着(DVS)
およそ10〜20mgの試料を金網式蒸気収着バランスパンに入れ、これをSurface Measurement SystemsによるDVS Intrinsic動的蒸気収着バランスに装填した。試料を、安定な質量が達成されるまで、25℃にて各ステップで(dm/dt 0.004%、最小ステップ長30分、最大ステップ長500分)試料を維持しながら、10%刻みで40〜90%の相対湿度(RH)の傾斜プロファイルにかけた。収着サイクルの完了後、同じ手順を使用して試料を0%RHまで乾燥させ、次に2番目の収着サイクルで40%RHまで戻した。2サイクルを行った。収着/脱着サイクル中の質量変化をプロットし、試料の吸湿性を決定できるようにした。次に、保持された固体に対してXRPD分析を実施した。
およそ10〜20mgの試料を金網式蒸気収着バランスパンに入れ、これをSurface Measurement SystemsによるDVS Advantage動的蒸気収着バランスに装填した。試料を、安定な質量が達成されるまで、40℃にて各ステップで(dm/dt 0.004%、最小ステップ長30分、最大ステップ長500分)試料を維持しながら、10%刻みで40〜90%の相対湿度(RH)の傾斜プロファイルにかけた。収着サイクルの完了後、同じ手順を使用して試料を0%RHまで乾燥させ、次に2番目の収着サイクルで40%RHまで戻した。収着/脱着サイクル中の質量変化をプロットし、試料の吸湿性を決定できるようにした。実験を50℃で繰り返し、最後に60℃で行った。次に、保持された固体に対してXRPD分析を実施した。
VT−/VH−XRPD分析を、温度および湿度チャンバーを装備したPhilips X’Pert Pro多目的回折計で実施した。試料を、40kV/40mAの発電機設定を使用して、Bragg−Brentanoジオメトリ(ステップサイズ0.008 °2θ)で操作し、Cu K放射線(α1λ=1.54060Å;α2=1.54443Å;β=1.39225Å;α1:α2比=0.5)を使用して、4〜35.99° 2θの間で走査した。以下の湿度プロファイルの各ステップで、測定を行った:
プログラム:
40%RH/周囲温度−初回走査
0%RH/周囲温度−初回走査、1時間保持、走査
0%RH/80℃−初回走査、20分保持、走査
0%RH/80℃−初回走査、80分保持、走査
機器:Dionex Ultimate 3000
カラム:LC/168 X―Bridgeフェニルカラム(150mm×4.6mm×3.5μm)
カラム温度:30℃
オートサンプラー温度:5℃
UV波長:220nm
注入量:5μL
流量:1ml/分
移動相A:10mM 酢酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
希釈剤:水中0.1%TFA
勾配プログラム:
機器:Dionex Ultimate 3000
カラム:ACE Excel 3 Super C18、75×4.6mm
カラム温度:30℃
注入量:10μL
流量:1.0mL/分
移動相A:脱イオン水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
希釈剤:アセトニトリル
ニードル洗浄:アセトニトリル、バイアル位置#100
PDA範囲:190〜400nm
勾配プログラム:
カラム:Daicel IC(5.0um、250*4.6mm)
カラム温度:30℃
注入量:5μL
流量:1.0mL/分
移動相A:n−ヘキサン中0.01%DEA
移動相B:EtOH:MeOH=2:8(体積/体積)
希釈剤:アセトニトリル
PDA範囲:220nm
勾配プログラム:
1.最初の特性評価
本明細書においてCHPと呼ばれる、供給されたシクロ(His−Pro)を受入れると、最初の特性評価を、XRPD、PLM、TG/DTA、DSC、DVS(XRPD後分析を伴う)、1HおよびHSQC NMR、HPLC(純度およびUVスペクトル用)、pKa、ならびにLC−MSを使用し、セクションBで概説した技術および方法を利用して、行った。
水中での凍結乾燥
材料を、以下のように溶媒溶解度スクリーニングのために凍結乾燥によって調製した:
・受入れCHP(パターン1)(330mg)に3.3mLの蒸留水を加え、無色透明の溶液を得た。
・この溶液を、33.2mLのガラスバイアル(各バイアル内におよそ100μL、および10mgの固体を含む)間で均等に分けた;
・凍結乾燥の調製において、バイアルを−50℃で凍結した;
・凍結したら、試料を凍結乾燥機に取り付けられたデシケーターに入れ、およそ18時間乾燥させた。この後、試料を採取し、XRPDにより分析して、バッチの非晶質性を確認した。
水中での凍結乾燥を繰り返す。
凍結乾燥の繰り返しは、以下のように実施した:
・各10mgの試料(セクション5.2.1に従って調製)を、200μLの蒸留水中に再溶解した。
・凍結乾燥の調製において、バイアルを−50℃で凍結した;
・凍結したら、試料を凍結乾燥機に取り付けられたデシケーターに入れ、およそ72時間乾燥させた。この後、試料を採取し、XRPDにより分析して、バッチの非晶質性を確認した。
既知の質量のCHP凍結乾燥品(10mg、セクション5.2.2から)に、100μLの適切な溶媒を加え、固体が残存している場合、バイアルを穏やかに約40℃に加熱して溶解を助けた。溶媒の添加を、材料が完全に溶解するか、または2mLが加えられるまで続けた(<5mg/mL)。
試料に蓋をせず、周囲で蒸発させた。溶解度スクリーニングで使用される溶媒は、表21に見出すことができる。
a.水中での凍結乾燥
材料を、以下のように一次多形スクリーニングのために凍結乾燥によって調製した:
・受入れCHP(1.04)に、13mLの蒸留水を加え、無色透明の溶液を得た;
・この溶液を、26.2mLのガラスバイアル(各バイアル内におよそ500μL、および40mgの固体を含む)間で均等に分けた;
・凍結乾燥の調製において、バイアルを−50℃で凍結した;
・凍結したら、試料を凍結乾燥機に取り付けられたデシケーターに入れ、およそ48時間乾燥させた。この後、試料を採取し、XRPDにより分析して、バッチの非晶質性を確認した。
2番目の凍結乾燥の試みを、以下のように実施した:
・各40mgの試料(セクションaに従って調製)に、1.5mLの蒸留水を加えて材料を再溶解した;
・凍結乾燥の調製において、バイアルを−50℃で凍結した;
・凍結したら、試料を凍結乾燥機に取り付けられたデシケーターに入れ、およそ72時間乾燥させた。この後、試料を採取し、XRPDにより分析して、バッチの非晶質性を確認した。
3番目の凍結乾燥の試みを、以下のように実施した:
・各40mgの試料(セクションbに従って調製)に、1mLの蒸留水を加えて材料を再溶解した;
・次に、溶液をピペットで26.20mLのガラスバイアルに入れて、追加の15mLの蒸留水をかけた;
・凍結乾燥の調製において、バイアルを−50℃で凍結した;
・凍結したら、試料を凍結乾燥機に取り付けられたデシケーターに入れ、およそ120時間乾燥させた。この後、試料を採取し、XRPDにより分析して、バッチの非晶質性を確認した。
CHPの一次多形スクリーニングを、以下のように実施した:
・この実験では、セクションbからの約40mgのCHPを含む24個のバイアルを使用した;
・材料を、適切な溶媒/溶媒混合物中に懸濁させて、72時間にわたって4時間サイクルで周囲温度と40℃との間で温度サイクリングさせた。使用される溶媒は、表22に見出すことができる;
・得られた固体を遠心分離による濾過によって単離し、XRPDによって分析した。新しい形態を、TG/DTAによって分析した;
・次に、濾過した飽和溶液を3つのバイアルに分割し、下記の後続の多形スクリーニング実験に使用した:
CHPの飽和溶液を2mLバイアルに移し;次に、これらのバイアルに蓋をせず、周囲温度で蒸発させて材料を回収した。回収したすべての材料を、XRPDによって特徴付けた。
CHPの飽和溶液を、2〜8℃で96時間保存した。この時点で、回収された任意の材料をXRPDによって分析し、バイアルを移動させて、−20℃で72時間保存した。この時間経過後、回収された任意の材料をXRPDによって分析した。
最大2mLの貧溶媒(ヘプタンまたはMtBE)を、CHPの飽和溶液に滴加した。試料を、周囲温度で72時間蓋をしたままにした。得られた固体をXRPDにより分析した。
a.パターン2のスケールアップ
CHPパターン2を、以下に概説される手順によりスケールアップさせた:
・受入れCHP(パターン1)5gを、6mLの90:10エタノール/水混合液でスラリー化した;
・得られたスラリーを撹拌機上に置き、約24時間撹拌した;
・24時間後、試料をシェーカーから取り外し、固体をXRPDにより分析した;
・固体を、P−SFS1482−00セクション2.4に従って特徴付けた。
a.純粋パターン1のスケールアップ
i.パターン2を80℃で加熱する
・約2.2gのパターン2材料(セクション5.6.1に従って調製)を、50℃に設定した真空オーブン内に入れた;
・1時間後、試料を採取し、XRPDにより分析した;
・バイアルを真空オーブンに戻し、温度を60℃に上昇させた;
・30分後、試料を採取し、XRPDにより分析した;
・バイアルを真空オーブンに戻し、温度を80℃に上昇させた;
・80℃で18時間後、試料を採取し、XRPDにより分析した;
ii.エタノール/DCMにおける高速回転蒸発
・1gの受入れCHPパターン1を、丸底フラスコ内に量り入れ、40mLのエタノール中に溶解させた;
・固体が溶解したら、2mLのジクロロメタンをピペットでフラスコに入れた;
・次に、フラスコをロータリーエバポレーターに取り付け、減圧下で周囲温度にて急速に蒸発させた;
・淡いベージュ色の固体を回収し、XRPDで分析した。
CHPパターン1および2を、pH溶解度評価のために以下のように調製した:
・100mgのCHPパターン1およびパターン2を、それぞれ4、5mLのスクリュートップガラスバイアルに量り取った;
・37℃に予熱した、100μLの選択された緩衝液を、各バイアルに加えた;
・各体積の緩衝液を(加えた)後、試料を、インキュベーターシェーカーで約10分間、37℃に加熱し、試料の溶解を確認した。
1.最初の特性評価
CHP(CS/298/18)の最初の特性評価は、以下を示した:
・材料はXRPDにより結晶性であった(図1)。供給されたCHPのXRPDパターンを、パターン1と表記した。
・PLM分析により、材料は複屈折性であり、明確な形態がないことがわかった。偏光画像および非偏光画像を、それぞれ図12および図11に見ることができる。
・TG分析では、加熱の開始から試料の劣化が観察されたおよそ280℃まで、一連の小さな質量損失(0.6%、0.2%、および0.3%)があったことが示された。DTAにより、170℃での開始および172℃でのピークを伴う1つの鋭い吸熱事象が特定された。これはおそらく試料融解である。TG/DTAサーモグラムを、図14において見ることができる。
・図16は、DSC分析の最初の熱サイクルを示す。75℃で小さな幅広い吸熱事象が認められ、ピークは85℃であった。2番目の吸熱事象は、169℃で観察され、ピークは171℃であった。これは、TG/DTにおいて見られる融解と一致していた。冷却サイクルでは、有意な熱事象は観察されなかった(図17)。2回目の熱サイクル中の75℃〜80℃で、非常に小さな吸熱事象、すなわちおそらく弱いガラス転移が観察された(図18)。
・図23のDVS等温線プロットは、60%RH〜90%RHでの質量の+6.3%の変化を示し、明確な形態変化を示している。形態が変化した後、最大取り込み量は、0〜90%RH間で0.8質量%であり、材料はわずかに吸湿性に見えた(図24)。DVS速度論的プロットを、図25において見ることができる。XRPD分析により、DVS湿度条件にさらされた後、パターン1投入材料は、再結晶化してパターン2になったことが確認された(セクション3で詳述したが、最初に溶媒溶解度スクリーニングにおいて見られた)。XRPDディフラクトグラムを、図26において見ることができる。パターン1とパターン2のディフラクトグラムを比較すると、受入れパターン1にはまたいくつかのパターン2のピークが存在したことが示されている。このことは、受入れパターン1が潜在的な混合物であることを示唆していた。このことを、パターン2材料に対してVT/VH−XRPDを実施することによって、(セクションB.1に従って)さらに調査した。
・TG/DTA分析を、パターン2のDVS後に回収された固体で実施した。サーモグラムを、図27において見ることができる。TG分析によって、6.8%(0.95当量の水)の最初の質量損失、その後の280℃での試料分解が示された。DTトレースによって、最初の質量損失に関連する吸熱事象が特定された。これに続いて、発熱事象、おそらく材料の再結晶化が起こり、その後、168℃で2番目の吸熱(試料融解)が観察された。
・受入れCHPの1H−NMR(図35)およびHSQC−NMR(図38)は、提供された構造と一致していた。おそらく緩慢な緩和のために、イミダゾールCHシグナルは観察されなかった。
・受入れ材料の分析では、6.38のpKa値が得られた(図10)。
・CHPパターン1のLC−MSスペクトルにより、[C11H14N4O2]H+に対応する予想された235.1のm/zが確認された(図55)。
・受入れCHPは、HPLC−UVで分析すると99.5%純粋であった。関連するクロマトグラムを図56に示す。
a.水中での凍結乾燥
水中での凍結乾燥からの固体の分析により、材料がまだ結晶性であることが示された。非晶質材料の2θディフラクトグラムを図40に提示する。
水中での繰り返し凍結乾燥固体の分析では、ほとんどがこの材料であることが示された。
上で概説したように、CHP凍結乾燥物の溶解度を、30種類の選択された溶媒/溶媒混合物中で評価した。表23の結果から、この材料は、この研究で使用されたほとんどの溶媒/溶媒混合物中で低い溶解度を示した。エタノールおよびメタノール中で高い溶解度が観察され、およその溶解度は100≧x≧50mg/mLと推定された。この材料は、水、DMSO、DMA、トリフルオロエタノール、およびメタノール/水両方の混合物に可溶であることが観察された。
溶媒溶解度からの回収された固体のXRPD分析の結果を、表24に示す。生成された各パターンのXRPDディフラクトグラムの例を、図57において見ることができる。残りのディフラクトグラムは、図58〜図60に含まれている。
a.水中での凍結乾燥
水中での凍結乾燥からの固体の分析により、試料がまだ結晶性であることが示された。ディフラクトグラムパターンはパターン2として特定された(図61)。
b.水中での凍結乾燥の繰り返し
図62は、水中でのCHPの繰り返し凍結乾燥から得られたディフラクトグラムを示している。XRPD分析により、材料は図61に示された以前の試料よりも結晶性が低いが、パターン2のピークが依然として含まれていたことが確認された。
c.水中での凍結乾燥の繰り返し(2)
図63は、水中でのCHPの3回目の凍結乾燥の試みから得られたディフラクトグラムを示す。XRPD分析により、材料は図61に示された試料よりも結晶性が低いが、図62からのパターン2のピークが残存していたことが確認された。
上で概説したように、多形を呈するCHPの性質を、24種類の選択された溶媒/溶媒混合物中で評価した。
一次多形スクリーニングからの温度サイクリング実験の結果を表25に示す。関連するディフラクトグラムを図64〜66に示す。
・CHPの純粋パターン1を、50:50メタノール/MtBE、10:90メタノール/MtBE、両方のエタノール/MtBE混合物、および酢酸エチルから回収したが、この試料ではいくつかの好ましい配向が明らかであった。
・パターン1を、ギ酸エチル、アセトニトリル、MEK、およびTHFから回収した。
・5つの溶媒系、すなわち、ヘプタン、酢酸イソプロピル、MIBK、MtBE、およびトルエンによりパターン2を生成した。
・DCMから生成された固体の好ましい配向は、パターンを割り当てることができなかったことを意味した。
・クロロベンゼンから固体が認められたが、生成量が不十分であったため、XRPD分析を実施することができなかった。
・油はメタノール中で生成された。
・残りの溶媒系では、溶液が生成されたため、XRPD分析を実行することができなかった。
一次多形スクリーニングからの蒸発実験の結果を、表26および図113に提示する。関連するディフラクトグラムを図67に示す。
・低結晶性のパターン1がアセトニトリルから回収された。
・パターン2は2回、すなわちトリフルオロエタノールから1回、またニトロメタンから1回生成された。
・DCMおよびTHFから非晶質材料が特定された。
・10:90エタノール/MtBE、50:50エタノール/MtBE、MIBK、およびエタノールから固体が認められたが、生成量が不十分であったため、XRPD分析を実施することができなかった。
・溶媒系の大部分では、バイアル壁に無色の膜が生成されたが、XRPDではこれを分析することができなかった。
c.クラッシュ冷却
表27では、一次多形スクリーニングからの2〜8℃および−20℃の両方でのクラッシュ冷却から得られた結果を示す。
・温度サイクリングによる母液の生成が不十分なため、50:50メタノール/MtBEおよびメタノール中ではクラッシュ冷却実験を行わなかった。
・残りの実験では溶液のみが生成されたため、XRPD分析を行うことができなかった。
表28では、一次多形スクリーニングからの貧溶媒添加から得られた結果を示す。関連するディフラクトグラムを図68に提示する。
・不完全な固体が、アセトン、DCM、および50:50エタノール/MtBE中で生成された。
・パターン1(エタノールによる)は、貧溶媒添加実験において観察された唯一のパターンであった。
・温度サイクリングによる母液の生成が不十分なため、50:50メタノール/MtBEおよびメタノール中では貧溶媒実験を行わなかった。
表29および図114では、一次多形スクリーニングからの結果のまとめを提示する。
a.パターン2のスケールアップ
図69は、パターン2スケールアップのXRPD結果を示す。XRPDディフラクトグラムにより、パターン2の形成を確認した。
i.パターン2を80℃で加熱する
この実験では、純粋パターン1を生成することに成功しなかった。パターン1とパターン2との混合物は、50℃と80℃の両方で回収された。試料を50℃で90分間保持した後、8° 2Θで、これまでに見られなかったピークが現れた。このピークは、80℃で18時間後に強度が増加した。関連するディフラクトグラムを、図70において見ることができる。
エタノール/DCMの高速蒸発から回収された固体の分析では、XRPDにより材料が純粋パターン1であることが示された。ディフラクトグラムを図71に示す。
90:10エタノール/水からのCHPパターン2の分析により、以下の結果を得た:
・材料は、XRPDによれば結晶性であり、一次多形スクリーニングで得られたパターン2のディフラクトグラムのものと一致していた(図72)。
・CHPパターン2のPLM画像も撮影され、材料は、断片化された棒状の形態を有する複屈折性であることがわかった。偏光および非偏光の画像を、図73において見ることができる。
・ホットステージ顕微鏡法もCHPパターン2において実施した。最初の画像では棒状の形態が特定された(図74)。これは、図69におけるPLM分析の画像と一致していた。材料は95℃で融解を開始し、101℃で完全に融解したことが観察された。115℃で再結晶化が起こったことが観察された。ホットステージ後に撮影されたPLM画像では、材料の形態はもはや明確に定義されていないが、試料は依然として複屈折性であったことが示されている。ホットステージ後の材料の偏光および非偏光画像を、図75において見ることができる。
・TG/DTA−TG分析によって、6.5%の最初の質量損失(0.9当量の水)、その後の280℃での試料分解が示された。DTトレースによって、最初の質量損失に関連する吸熱事象が特定された。これに続いて、発熱事象、おそらく材料の再結晶化が起こり、その後、170℃で2番目の吸熱(試料融解)が観察された(図76)。
DSCの最初の熱サイクルでは、99℃の開始および102℃でのピークを伴う吸熱事象が特定された(図77)。これは、TGAでは見られた再結晶化事象がDSCでは存在しなかったが、TGAで観察された吸熱データと一致していた。冷却サイクルでは、熱事象は観察されなかった(図78)。2回目の熱サイクルでは、75℃でガラス転移の可能性が特定された(図79)。
・図80は、CHPパターン2のFT−IRスペクトルを示す。ピーク表は、表30に見出すことができる。
・VT−/VH−XRPD分析:湿度が周囲温度で0%に低下した場合に、パターン2投入材料は残存していた。温度が80℃に上昇すると、材料は純粋パターン1として割り当てられた形態に変化した。80℃で80分間保持した場合、純粋パターン1が残存した。表31は、各ステップでの湿度、温度、およびパターン識別を示している。関連するディフラクトグラムを、図81において見ることができる。
・CHPパターン2のDVS分析では、材料は、40%RH〜90%RH、または90%RH〜10%RHでは形態が変化しなかったが、10%RH未満では3.5質量%(0.5当量の水)が失われることが示された。再水和は0〜90%RHで起こることが認められた。このことは、図82のDVS等温線プロットにおいて見ることができる。図83は、DVS速度論プロットを示す。DVS後のXRPD分析では、40%RHで形態に変化は示されなかった。XRPDディフラクトグラムの比較を、図84において見ることができる。この実験で観察された非化学量論的水分損失は、周囲温度(約25℃)に起因すると考えられ、脱水の反応速度が遅すぎたため、機器は、完了の前に次の段階に移行した。これをさらに調査するために、以下に詳述する可変温度DVS実験を実施した。
・40℃でのVT−DVS分析では、材料は10%RH未満で脱水を開始し、10〜0%RHでおよそ5.8質量%(0.8当量の水)を失うことが示された。材料は、その後0〜40%RHで再水和する。DVS等温線プロットを図85において、速度論的プロットを図86において見ることができる。50℃でのDVS分析では、材料が20%RH未満で脱水を開始し、およそ6.1質量%(0.8当量の水)を失うことが示された。材料は、その後0〜40%RHで再水和する。図87は50℃での等温線プロットを示し、図88は速度論的プロットを示す。60℃でのVT−DVSでは、材料が20%RH未満で脱水を開始し、およそ7質量%すなわち1.0当量の水を失うことが示された。材料は、0〜40%の間のRHで再水和することが認められた。60℃の等温線プロットを、図89において見ることができる。速度論的プロットを、図90において見ることができる。回収された固体のXRPD分析により、DVS後、材料はパターン1とパターン2の混合物であることが示された。XRPDディフラクトグラムの比較を、図91において見ることができる。
・CHPパターン2のHPLC純度は99.5%であることがわった。
CHPパターン1およびパターン2の両方のpH溶解度評価では、試験されたすべてのpH値(pH1、4、6.8および7.2)で3体積の緩衝液を加えた後に溶解が起こったことが見出された。パターン1およびパターン2の溶解度は、500≧x≧333.3mg/mLと推定された。結果のまとめを、表32に示す。
溶解後の試料の画像は、パターン1材料については図92に、パターン2については図93に見ることができる。
a.1週間安定性評価
40℃/75%RH、80℃および周囲光で試験された試料のXRPD2Θディフラクトグラムを図94に示す。40℃/75%RHまたは周囲光で保存された試料では、形態の変化は観察されなかった。パターン2材料は、以前の熱的、DVS、およびVT/VH XRPD実験に基づいて予想されたように、80℃で7日後にパターン1に変換されることがわかった。
CHPパターン2のHPLC純度の結果を、表33に提示する。すべての条件において、7日間保存した後、純度の低下はなかった。安定性試料のHPLCクロマトグラムを図95〜97に示す。
i.2週目時点
2週目時点のXRPD 2Θディフラクトグラムを、純粋パターン1については図98に、パターン2については図99に示す。結果は、純粋パターン1が40℃/75%RHで14日後にパターン2に変換されたことを示している。14日後、CHPパターン2で観察された形態の変化はなかった。
ii.4週目時点
4週目時点のXRPD 2Θディフラクトグラムを、純粋パターン1については図100に、パターン2については図101に示す。結果は、以前に2週間後にパターン2に変換された純粋パターン1の材料が、40℃/75%RHで4週間後にパターン2のままであることを示している。4週間後、CHPパターン2で観察された形態の変化はなかった。
iii.8週目時点
8週目時点のXRPD 2Θディフラクトグラムを、純粋パターン1については図102に、パターン2については図103に示す。結果は、以前に2週間後にパターン2に変換された純粋パターン1の材料が、40℃/75%RHで8週間後にパターン2のままであることを示している。8週間後、CHPパターン2で観察された形態の変化はなかった。
iv.外観試験
表34および図115は、8週間安定性研究の外観試験結果を示す。純粋パターン1およびパターン2の外観は、実験期間にわたって一貫していた。
HPLC分析によって、純粋パターン1およびパターン2投入試料の両方が高いキラル純度のものであることを確認した。安定性評価の期間にわたって、キラル純度に変化はなかった。結果のまとめを、表35に見ることができる。HPLCクロマトグラムは、図104〜図110において利用可能である。
40℃/75%RHで保存したものからのXRPDの結果を、図111に示す。純粋パターン1は、40℃/75%RHで2時間後にパターン2に変換されることがわかった。元の実験には、4、6、および8時間目のさらなる時点が含まれていたが、最初の時点の後に材料がパターン2に変換されたため、実験を2時間後に停止した。
1.最初の特性評価
供給された材料、すなわちCHPは、XRPDによって結晶性であり、PLMによって明確に定義された形態を有していない複屈折性であることが見出された。この材料は、TG/DTAによって0.6、0.2、および0.3%のいくつかの質量損失があり、280℃に加熱すると分解することがわかった。融解はまた、170℃で観察された。DSCによって、溶媒(水)損失による75℃での小さな吸熱事象が得られた。2番目の吸熱事象は、169℃で観察され、ピークは171℃であった。これは、TG/DTにおいて見られる融解と一致していた。冷却サイクルでは、有意な熱事象は観察されなかったが、2回目の熱サイクル中の75℃で、弱いガラス転移が認められた。
NMRデータは、供給された構造と一致し、溶媒含有量を示さなかった。
受入れCHP(パターン1)は、この研究で使用されたほとんどの溶媒/溶媒混合物中で低い溶解度を示した。メタノールおよびエタノール中で高い溶解度が観察され、およその溶解度は100≧x≧50mg/mLと推定された。この材料は、水、DMSO、DMA、トリフルオロエタノール、およびメタノール/水両方の混合物に可溶であることが観察された。パターン2は、(受入れパターン1に加えて)この実験中に特定された唯一の新しい結晶形態であった。パターン2は17種類の溶媒系から回収され、パターン1は1−プロパノールから1度だけ見られた。パターン1とパターン2との混合物が、エタノールから認められた。THFではいくつかのパターン2のピークを有する非晶質材料が回収された。
一次多形スクリーニングでは、純粋パターン1として割り当てられ、温度サイクリング後に生成された1つの新しい形態のCHPが特定された。パターン1および2はまた、温度サイクリングからの複数の溶媒系において再生成された。2〜8℃および−20℃の両方でのクラッシュ冷却実験では、透明溶液のみが回収された。溶媒系の大部分では、貧溶媒添加実験において透明溶液が回収されたが、パターン1は、MtBEの添加後にエタノールから見られた。
二次多形スクリーニングでは、エタノール/水からのCHPパターン2のスケールアップの成功が見られた。材料の分析により、以下の結果が得られた:
・材料は、XRPDによれば結晶性であり、一次多形スクリーニングで得られたパターン2のディフラクトグラムのものと一致していた。
・CHPパターン2のPLM画像も撮影され、材料は、断片化された棒状の形態を有する複屈折性であることがわかった。
・ホットステージ顕微鏡法実験の開始時に撮影された最初の画像では、パターン2のPLM画像と一致する棒状の形態が特定された。材料は95℃で融解を開始し、101℃で完全に融解したことが観察された。115℃で再結晶化が起こったことが観察された。ホットステージ後に撮影されたPLM画像では、材料の形態はもはや明確に定義されていないが、試料は依然として複屈折性であったことが示されている。
・TG/DTA−TG分析によって、6.5%の最初の質量損失、その後の280℃での試料分解が示された。DTトレースによって、最初の質量損失に関連する吸熱事象が特定された。これに続いて、発熱事象、おそらく材料の再結晶化が起こり、その後、170℃で2番目の吸熱(試料融解)が観察された。
・DSCの最初の熱サイクルでは、99℃の開始および102℃でのピークを伴う吸熱事象が特定された。これは、TGAでは見られた再結晶化事象がDSCでは存在しなかったが、TGAで観察された吸熱データと一致していた。冷却サイクルでは、熱事象は観察されなかったが、2回目の熱サイクル中の75℃で、弱いガラス転移が観察された。
・VT−/VH−XRPD分析:湿度が周囲温度で0%に低下した場合に、パターン2投入材料は残存していた。温度が80℃に上昇すると、材料は純粋パターン1として割り当てられた形態に変化した。80℃で80分間保持した場合、純粋パターン1が残存した。
・CHPパターン2のDVS分析では、材料は、40%RH〜90%RH、または90%RH〜10%RHでは形態が変化しなかったが、10%RH未満では3.5質量%(0.5当量の水)が失われたことが示された。再水和は0〜90%RHで起こることが認められた。DVS後のXRPD分析では、40%RHで形態に変化は示されなかった。
・VT−DVS−試料は、40℃にて10%RH未満で脱水され、ならびに50および60℃にて20%RH未満で脱水された。材料は、各温度上昇においてより高い百分率の水を失ったが、各実験において0〜40%RHで再水和した。パターン1と2との混合物が、VT−DVS後のXRPDで見られた。
・CHPパターン2のHPLC純度は99.5%であることがわかった。
純粋パターン1の再調製の成功は、エタノール/DCM中での高速蒸発によって達成された。
1週間安定性研究では、パターン2が、評価された条件下(40℃/75%RH、80℃および周囲光)で、良好な化学的安定性を示したことが示された。7日後、どの試料でも純度の変化は観察されなかった。
80℃の高温では、1週間後にパターン2からパターン1への脱水が生じたが、40℃/75%RHで周囲光下にて保存された場合、材料はパターン2のままであった。
6.8週間安定性研究
8週間安定性研究では、純粋パターン1の材料は40℃/75%RHで低い物理的安定性を示し、最初の(2週目)時点後に材料が水和パターン2に変換することが示された。元の試料で研究を継続したが、この温度および湿度では純粋パターン1の安定性が低いため、2週目の時点から安定性試験を行った材料は、パターン1ではなくパターン2であった。XRPDによって特定された形態の変化にもかかわらず、試験されたどの時点でも外観の変化は見られなかった。
逆に、パターン2は、8週間安定性評価の期間中形態の変化が観察されず、良好な物理的安定性を示した。パターン2材料の外観は、実験にわたってどの時点でも変化しなかった。純粋パターン1とパターン2との両方で、8週間評価の開始時にキラル純度が高いことがわかり、このキラル純度は実験期間にわたってすべての試料で高いままであった。
7.1日安定性研究
1日安定性評価により、純粋パターン1材料は、高湿度条件下でパターン2に容易に変換されることが確認された。XRPD分析により、40℃/75%RHでわずか2時間後に形態変化が起こったことが確認された。
8.pH溶解度評価
CHPパターン1およびパターン2の両方のpH溶解度評価では、試験されたすべてのpH値(pH1、4、6.8および7.2)で3体積の緩衝液を加えた後に溶解が起こったことが見出された。パターン1およびパターン2の溶解度は、500≧x≧333.3mg/mLと推定された。
パターン2 CHPについてのより長期の8週間安定性研究では、40℃/75%RHでの良好な物理的安定性が示された。XRPD分析により、8週間評価期間にわたってパターン2が優勢であったことが確認された。純粋パターン1 CHPについての8週間安定性研究では、40℃/75%RHでの低い物理的安定性が示された。パターン2は、さらなる進行に最も好適なCHPの形態である。
安定性研究
目的:原薬、GMP様式の安定性データを保存および作成すること。
パッケージング:各々の時点での試料を、両方ともケーブルタイで固定された二重帯電防止LDPEバッグにパッケージ化した。同じ保存条件でパッケージ化された試料を、ファイバードラム内に一緒に保存し、金属製の蓋で密閉した。すべてのパッケージを同じ方法で準備し、ラベルを付けた。パッケージ材料の説明の詳細を表36に提供する。
タイムゼロは、試料がステーションに配置される日である。初期試験結果は、試料がリリース試験日からステーションに配置されて30日以内である場合に限り、リリース試験からのものであり、それ以外の場合は、初期試験を繰り返した。表37に安定性プロトコルを示す。
・必要であれば、初期試験用に1.5g;
・21gの試料を14パーツに分割し、各パーツは1.5gになり、各パーツの試料は、両方ともケーブルタイで固定された二重帯電防止LDPEバッグに量り取る必要がある。各保存条件の安定性試料を、ファイバードラム内に一緒に保存し、金属製の蓋で密閉してから、25±2℃/60+5%RH(9個のバッグ)および40±2℃/75±5%RH(5個のバッグ)でそれぞれ保存する。
保存して6カ月以内の試料を、スケジュール日に、またはスケジュール日から2営業日以内に取り出した。6カ月を超えて保存された試料を、スケジュール日から2営業日以内に取り出した。
1カ月〜1年間、および1年より長く保存された安定性試料を、試料を安定性チャンバーから取り出してからそれぞれ10営業日および20営業日以内に分析し、完了した。タイムゼロ試験を行った場合、研究開始後10営業日以内に試料を分析した。
パターン2の安定性に関する詳細情報を、表38および表39に提供する。
Claims (30)
- 前記XRPDディフラクトグラムが、約10度(2θで±0.2°)でのピークをさらに含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記XRPDが、図2(b)に示されるものに実質的に類似している、請求項1に記載の化合物。
- 約75℃〜約100℃で開始する示差走査熱量測定(DSC)吸熱を有する、請求項1に記載の化合物。
- 約115℃〜約120℃で開始するDSC発熱を有する、請求項1に記載の化合物。
- 約100℃および約170℃にピーク最大値がある2つの吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを有する、請求項1に記載の化合物。
- 以下:
(a)以下のリスト:10、13.7、17、18.1、20.2、および27.3度(2θで±0.2°)からの少なくとも2つのピークを含むX線粉末ディフラクトグラム;
(c)偏光顕微鏡法によって分析した場合、断片化された棒状の形態を有する複屈折性;
(d)熱重量分析技術によって分析した場合、6.5%(0.9当量の水)の最初の質量喪失、その後の約280℃での試料分解;
(e)DSCの最初の熱サイクルにおいて99℃での開始および102℃でのピークを伴う吸熱;
(f)40℃での動的蒸気収着分析において、10%未満の相対湿度(RH)での脱水の開始、10〜0%RHでの約6質量%(0.8当量の水)の損失、および0〜40%RHでの水和;および
(h)60℃での動的蒸気収着分析において、20%未満のRHでの脱水の開始、20〜0%RHでの約7質量%(1.0当量の水)の損失、および0〜40%RHでの再水和
のうちの少なくとも2つを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 少なくとも90%、少なくとも約95%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、および約100%からなる群から選択される純度を有する、請求項1に記載の化合物。
- 室温で約6カ月、約12カ月、約18カ月、約24カ月、または約36カ月間安定である、請求項1に記載の化合物。
- 溶媒を実質的に含まない、請求項1に記載の化合物。
- シクロ(−His−Pro)水和物を含む医薬組成物。
- 約1%〜約50%、約5%〜約45%、約10%〜約40%、約15%〜約35%、約20%〜約30%、約1%〜約20%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、約1%、約2%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、または約10%(質量/質量)のシクロ(−His−Pro)水和物を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 約1〜約20パーセント(質量%)のシクロ(−His−Pro)水和物を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 追加の治療活性剤、薬学的に許容される担体、またはそれらの組合せをさらに含んでいてもよい、請求項12に記載の医薬組成物。
- 経口、局所、非経口、静脈内、皮内、結腸、直腸、筋肉内、または腹腔内投与をするのに好適な剤形である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 注射または連続注入による非経口投与用に製剤化される、請求項11に記載の医薬組成物。
- シクロ(−His−Pro)水和物の濃度が約1mg/リットル〜約200mg/mlである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 経口単位剤形で製剤化される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 約1mg〜約100mgのシクロ(−His−Pro)水和物の投薬単位を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- a.実質的に純粋なシクロ(−His−Pro)水和物;
b.少なくとも1つの追加の治療活性剤;および
c.少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - 前記活性剤が、生体分子、生物活性剤、小分子、薬物、プロドラッグ、薬物誘導体、タンパク質、ペプチド、ワクチン、アジュバント、造影剤、ポリヌクレオチドまたは金属である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記活性剤が亜鉛である、請求項20に記載の医薬組成物。
- シクロ(−His−Pro)水和物を合成するための方法であって、
a.EtOH/水中にシクロ(−His−Pro)無水物を加えて混合物を形成するステップ;
b.前記混合物を約50℃に加熱して溶解し、溶液を形成するステップ;
c.ステップ(b)の溶液を約35℃に冷却するステップ;
d.種晶を加え、約2〜約3時間エージングさせるステップ;
e.約5℃に冷却するステップ;
f.MtBEを約5℃で約8時間加えるステップ;
g.約5℃で約8〜約10時間撹拌するステップ;
h.濾過して湿生成物を得るステップ;および
j.湿生成物をEtOH/水/MtBEで洗浄し、減圧下で約35℃で乾燥させて、シクロ(−His−Pro)水和物化合物を形成するステップ
を含む、方法。 - 前記化合物が、約13.7、17、および27.3度(2θで±0.2°)でのピークを含むXRPDディフラクトグラムを特徴とする、請求項23に記載の方法。
- 前記XRPDディフラクトグラムが、約10度(2θで±0.2°)でのピークをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 前記化合物が少なくとも20時間安定である、請求項25に記載の方法。
- シクロ(−His−Pro)水和物が、溶媒を使用する結晶化によって単離される、請求項23に記載の方法
- シクロ(−His−Pro)水和物のDSCサーモグラムが、約100℃および約170℃にピーク最大値がある2つの吸熱ピークを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記シクロ(−His−Pro)水和物が、以下の、
(a)以下のリスト:10、13.7、17、18.1、20.2、および27.3度(2θで±0.2°)からの少なくとも2つのピークを含むX線粉末ディフラクトグラム;
(c)偏光顕微鏡法によって分析した場合、断片化された棒状の形態を有する複屈折性;
(d)熱重量分析技術によって分析した場合、6.5%(0.9当量の水)の最初の質量喪失、その後の約280℃での試料分解;
(e)DSCの最初の熱サイクルにおいて99℃での開始および102℃でのピークを伴う吸熱;
(f)40℃での動的蒸気収着分析において、10%未満のRHでの脱水の開始、10〜0%RHでの約6質量%(0.8当量の水)の損失、および0〜40%RHでの水和;および
(h)60℃での動的蒸気収着分析において、20%未満のRHでの脱水の開始、20〜0%RHでの約7質量%(1.0当量の水)の損失、および0〜40%RHでの再水和;
うちの少なくとも2つを特徴とする、請求項23に記載の方法。 - 前記シクロ(−His−Pro)水和物が、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約100%の純度である、請求項23に記載の化合物。
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