JP2021532830A - 短期的な腎機能改善のためのタンパク質加水分解物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、腎機能に対し効果のあるリゾチーム加水分解物、並びにそのような加水分解物を含む、食品及び栄養補助食品を提供する。
Description
本発明は、リゾチームのサブチリシンA加水分解物、並びにこれを適切な量で含む食品、機能性食品及びサプリメントに関する。食品、機能性食品、サプリメント及び機能性成分としての活性タンパク質加水分解物自体は、腎機能の直接的な改善に特に適しており、予防的かつ治療的に用いることができる。
腎不全は、腎臓がもはや正常に機能しない重篤な状態であり、慢性腎臓病(CKD)によって引き起こされる慢性腎不全又は急性腎不全に分けることができる。慢性腎臓病は、数ヶ月又は数年にわたって腎機能が徐々に失われる腎疾患である。一般に、CDKの発病時に対象は症状がない。さらにその時点で、アルブミン対クレアチニン比(ACR)を測定することにより、CKDに特に関連する腎機能の低下が既に現れているかもしれない。
CKDは、しばしば、例えば、糖尿病、高血圧、糸球体腎炎及び多発性嚢胞腎の結果であるか、又はこれらに関連している。CKDは、しばしば高血圧の結果であるため、CKDの治療は一般に血圧の管理を伴う。さらに、CKDは血圧の上昇をもたらす可能性があるので、高血圧の治療は、この理由からも一般的である。アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤は、血圧を管理するために一般に使用され、CKDの進行も遅らせる可能性がある。ACE阻害剤の血圧に対する効果は直接的であるかもしれないが、腎機能に対する効果は長期間の投与が必要である。通常、腎機能に対する効果は数年にわたる投与において顕著で、ほとんどの場合、ACE阻害剤によって腎機能低下の減速が誘導される。さらに、ACE阻害剤は短期的には腎機能に対して負の効果があることが知られている(Bakris et al., Am. J. of Kidney Diseases, 36(3), 2000, 646-661)。
NWT-03は、血圧とアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害に対する影響が示唆されているリゾチームのサブチリシンA加水分解物である。Platら(British Journal of Nutrition (2017), 117, 942-950)は、軽度の高血圧症の被験者における、血圧に対するNWT-03の数日間の効果を示す。国際公開第2006/009448号は、NWT-03が、in vitro及びin vivo(自然発症高血圧ラット(SHR))でACE阻害効果を示すことを記載している。さらに、血圧に対する効果が同じモデル(SHR)で見出されている。NWT-03は、おそらくそのACE阻害効果により、肥満で2型糖尿病の高血圧ZDFラットの腎機能に対して長期間の影響があることも示唆されている(Wang et al., Plos one, 2012; 7(10), e46781)。
慢性腎臓病又は一般的な腎障害は、尿中のアルブミン対クレアチニン比(ACR)を測定することによって診断することができる。健康な腎臓はアルブミンを尿に漏出することはない。腎障害の確証を得るための他の方法は糸球体ろ過率(GFR)の測定であるが、これには血液検査が必要である。
正常な腎機能は、対象の健康にとって重要である。対象は、発病時に腎機能の悪化に気が付かないおそれがあるが、一般に腎機能の悪化は進行性で、より重篤な症状及び状態をもたらす。最終的に、腎機能低下は、早期の死亡をもたらすおそれがある。NWT-03は、高血圧症である対象におけるACE阻害及び血圧低下に対する影響が知られている。腎機能の悪化した対象における血圧管理は、腎機能の悪化の長期間の減速に有効であることが知られている。血圧管理は、血圧が上昇した対象の、血圧の降下と腎機能悪化の減速を伴う。
本発明者らは、驚くべきことに、無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験において、有効量のリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物によって、腎機能の血圧に依存しない直接的な改善が得られる可能性があること、及び/又は腎機能の直接的な悪化が予防され得ることを見出し、この腎機能の悪化は血圧の変化に関連していない。ACE阻害剤の腎機能の改善には長期間の投与が必要であり、かつ、血圧の変化に関連しているので、リゾチームのサブチリシンA加水分解物の、このような直接的な改善は予想されていなかった。特に、一般にACE阻害剤は腎機能の短期的な悪化に関連しているので、本発明者らが見出した効果は予想外である。
したがって、本発明は、対象における腎機能の血圧に依存しない直接的な改善のための方法であって、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物を対象に投与する方法に関する。特に、リゾチームのサブチリシンA加水分解物の有効量を対象に投与する。好ましくは、対象は腎機能の直接的な改善を必要とする。
本発明はまた、対象における腎機能の血圧に依存しない直接的な改善のための栄養組成物の製造のための、リゾチームのサブチリシンA加水分解物又はリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む組成物の使用と表現することもできる。
本発明はまた、対象における腎機能の血圧に依存しない直接的な改善に使用するためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物と表現することもできる。
本発明はまた、対象における腎機能の直接的な悪化を予防する方法であって、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物を対象に投与し、この腎機能の悪化は血圧の変化に関連していない方法に関する。特に、リゾチームのサブチリシンA加水分解物の有効量を対象に投与する。好ましくは、対象は腎機能の直接的な悪化を予防する必要がある。
本発明はまた、対象における腎機能の直接的な悪化を予防するための栄養組成物の製造のための、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む組成物の使用と表現することもでき、この腎機能の悪化は血圧の変化に関連していない。
本発明はまた、対象における腎機能の直接的な悪化の予防に使用するためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物と表現することもでき、この腎機能の悪化は血圧の変化に関連していない。
さらに、本発明は、メタボリックシンドロームと診断された対象における腎機能の血圧に依存しない直接的な悪化の予防のための方法であって、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物を対象に投与する方法に関する。特に、リゾチームのサブチリシンA加水分解物の有効量を対象に投与する。好ましくは、対象は腎機能の直接的な悪化の予防を必要とする。
本発明はまた、メタボリックシンドロームと診断された対象における腎機能の血圧に依存しない直接的な悪化の予防のための栄養組成物の製造のための、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む組成物の使用と表現することもできる。
本発明はまた、メタボリックシンドロームと診断された対象における腎機能の血圧に依存しない直接的な悪化の予防に使用するためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物と表現することもできる。
本発明はまた、高血圧症ではない対象における腎機能の直接的な改善のための方法であって、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物を対象に投与する方法に関する。特に、リゾチームのサブチリシンA加水分解物の有効量を対象に投与する。好ましくは、高血圧症ではない対象は、腎機能の直接的な改善を必要とする。
本発明はまた、高血圧症ではない対象における腎機能の直接的な改善のための栄養組成物の製造のための、リゾチームのサブチリシンA加水分解物又はリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む組成物の使用と表現することもできる。
本発明はまた、高血圧症ではない対象における腎機能の直接的な改善に使用するためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物と表現することもできる。
本発明はまた、高血圧症ではない対象における腎機能の直接的な悪化を予防するための方法であって、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物を対象に投与する方法に関する。特に、リゾチームのサブチリシンA加水分解物の有効量を対象に投与する。好ましくは、高血圧症ではない対象は腎機能の直接的な悪化を予防する必要がある。
本発明はまた、高血圧症ではない対象における腎機能の直接的な悪化を予防するための栄養組成物の製造のための、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む組成物の使用と表現することもできる。
本発明はまた、高血圧症ではない対象における腎機能の直接的な悪化の予防に使用するためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物と表現することもできる。
一般的な定義
「含む(comprising)」との用語は、述べられた部分、工程又は構成要素の存在を特定するものとして解釈されるべきであるが、1つ以上の追加の部分、工程又は構成要素の存在を除外するものではない。したがって、領域Xを含むペプチド配列は、追加の領域を含んでいてもよく、すなわち、領域Xは、より大きなペプチド領域に埋め込まれていてもよい。
「含む(comprising)」との用語は、述べられた部分、工程又は構成要素の存在を特定するものとして解釈されるべきであるが、1つ以上の追加の部分、工程又は構成要素の存在を除外するものではない。したがって、領域Xを含むペプチド配列は、追加の領域を含んでいてもよく、すなわち、領域Xは、より大きなペプチド領域に埋め込まれていてもよい。
「食物(food)」との用語は、本明細書では、ヒト及び/又は動物が消費するのに適切な液体、半液体又は固形の食品を指す。
「機能性食品」とは、1種以上の有効成分、特に本発明によるリゾチームのサブチリシンA加水分解物を有効成分として含む食品を指し、後者の場合、有効成分は、対象における腎機能を改善するか、又は対象における腎機能の直接的な悪化を予防する。
「サプリメント」とは、機能性成分として、本発明によるリゾチームのサブチリシンA加水分解物の1つ以上を適切な量で含む、ヒト及び/又は動物の消費に適切なサプリメントを指す。サプリメントは、丸薬、小袋入り、粉末等の形態であってもよい。
「対象」とは、ヒト、非ヒト霊長目、家畜、飼育動物及び実験動物を含むがこれらに限定されない哺乳類のメンバーを意味する。
「卵」は、本明細書では好ましくはニワトリの卵を指すが、他のトリ由来の卵を使用してもよい。
「卵タンパク質加水分解物」は、本明細書では、全卵、卵画分(例.卵白又は卵黄)又は実質的に純粋な卵タンパク質、特にリゾチームの、(in vitroで調製された)タンパク質加水分解物を指す一般的な用語として使用される。
「リゾチーム加水分解物」は、本明細書では、例えばin vitroで調製されたリゾチームの加水分解物を指す一般的な用語として使用される。
「非加水分解卵タンパク質」又は「未消化卵タンパク質」は、本明細書では、in vitroで加水分解されていない、全卵、卵画分(例.卵白又は卵黄)又は実質的に純粋な卵タンパク質、特にリゾチームを指す一般的な用語として使用される。
「メタボリックシンドローム」は、例えばMoller及びKaufmanによる報告(Annual Rev. of Medicine 2005, vol 56:45-62)のとおり、肥満、インスリン抵抗性及び高インスリン血症、グルコース不耐性、高血圧症及び脂質異常症(高トリグリセリド血症及び低HDLコレステロール血症)を含む、複数の相互に関連する臨床異常を指す。本発明の文脈において、好ましくは、メタボリックシンドロームは、グルコース調節/インスリン抵抗性の減衰、及び、1)グルコース調節/インスリン抵抗性の減衰、2)腹部肥満、3)高トリグリセリド血症、4)低レベルのHDLコレステロール、5)微量アルブミン尿からの2つ以上の基準によって診断され、臨床特徴は、Moller及びKaufmanによる報告のとおり、WHO定義に従ってさらに定義される。
「加水分解度」は、タンパク質加水分解物における切断されたペプチド結合の割合である。
対象
本発明の一態様では、好ましくは、対象はヒトである。好ましくは、対象は、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、糸球体腎炎及びメタボリックシンドロームのうちの1つ以上と診断されており、より好ましくはメタボリックシンドロームと診断されている。1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、糸球体腎炎及びメタボリックシンドロームのうちの1つ以上と診断された対象は、腎機能が低下するリスクがあるため、特にこの組成物を必要とする。好ましくは、対象は慢性腎臓病(CKD)と診断されている。CKDと診断された対象は、腎機能が低下しているので、特にこの組成物を必要とする。好ましくは、対象は、腎機能の血圧に依存しない直接的な改善を必要とし、好ましくは、対象は、腎機能の直接的な悪化の予防を必要とし、好ましくは、対象は、メタボリックシンドロームと診断され、かつ、対象における腎機能の直接的な悪化の予防を必要とし、好ましくは、対象は、高血圧症ではなく、かつ、腎機能の直接的な改善を必要とし、好ましくは、対象は、高血圧症ではなく、かつ、腎機能の直接的な悪化の予防を必要とする。一態様では、対象は2型糖尿病と診断されていない。
本発明の一態様では、好ましくは、対象はヒトである。好ましくは、対象は、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、糸球体腎炎及びメタボリックシンドロームのうちの1つ以上と診断されており、より好ましくはメタボリックシンドロームと診断されている。1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、糸球体腎炎及びメタボリックシンドロームのうちの1つ以上と診断された対象は、腎機能が低下するリスクがあるため、特にこの組成物を必要とする。好ましくは、対象は慢性腎臓病(CKD)と診断されている。CKDと診断された対象は、腎機能が低下しているので、特にこの組成物を必要とする。好ましくは、対象は、腎機能の血圧に依存しない直接的な改善を必要とし、好ましくは、対象は、腎機能の直接的な悪化の予防を必要とし、好ましくは、対象は、メタボリックシンドロームと診断され、かつ、対象における腎機能の直接的な悪化の予防を必要とし、好ましくは、対象は、高血圧症ではなく、かつ、腎機能の直接的な改善を必要とし、好ましくは、対象は、高血圧症ではなく、かつ、腎機能の直接的な悪化の予防を必要とする。一態様では、対象は2型糖尿病と診断されていない。
腎機能
アルブミンは、血液中に大量に存在するタンパク質である。腎臓が正常に機能している場合、ごく少量のアルブミンしか血流から尿中へ移行しない。腎臓の機能の緩徐な減退過程の最終段階である腎不全では、大量のタンパク質が尿中に漏出する。このような広範な障害の発生のかなり前に、腎臓の血液ろ過部分における小さな変化が、非常に少量であるが異常な量のアルブミンを漏出させる。尿中アルブミンは、腎臓が少量のアルブミンを尿中に漏出する場合に増加し、これは糸球体におけるアルブミンの異常に高い透過率の結果である。一般に、対象は少量のアルブミンが漏出する時点では他の症状を全く示さない。
アルブミンは、血液中に大量に存在するタンパク質である。腎臓が正常に機能している場合、ごく少量のアルブミンしか血流から尿中へ移行しない。腎臓の機能の緩徐な減退過程の最終段階である腎不全では、大量のタンパク質が尿中に漏出する。このような広範な障害の発生のかなり前に、腎臓の血液ろ過部分における小さな変化が、非常に少量であるが異常な量のアルブミンを漏出させる。尿中アルブミンは、腎臓が少量のアルブミンを尿中に漏出する場合に増加し、これは糸球体におけるアルブミンの異常に高い透過率の結果である。一般に、対象は少量のアルブミンが漏出する時点では他の症状を全く示さない。
腎機能を測定するために、尿中のアルブミン対クレアチニン比(ACR)を使用する。ACRを測定する方法は当技術分野で公知である。測定可能な量のアルブミンが漏出せず、尿中のアルブミン対クレアチニン比が測定できない場合、腎機能は正常である。腎機能の悪化はACRの増加として定義され、腎機能の改善はACRの減少として定義される。
血圧
血圧及び血圧測定は当技術分野で知られている。血圧は、収縮期血圧(SBP)及び拡張期血圧(DBP)によって特徴付けられている。成人の正常血圧は、約120mmHg(SBP)/80mmHg(DBP)である。血圧の上昇又は高血圧は、異なる段階、例えば、軽度(140〜160/95〜104)、中等度(140〜180/105〜114)及び重度(160+/115+)に分けることができる。「血圧」は、対象の収縮期血圧(SBP)及び/又は拡張期血圧(DBP)によって特徴付けられる、対象の血圧を指す。高血圧症は、血圧の上昇又は高血圧と同じであり、したがって、高血圧症である対象は、血圧が上昇し又は高血圧である。
血圧及び血圧測定は当技術分野で知られている。血圧は、収縮期血圧(SBP)及び拡張期血圧(DBP)によって特徴付けられている。成人の正常血圧は、約120mmHg(SBP)/80mmHg(DBP)である。血圧の上昇又は高血圧は、異なる段階、例えば、軽度(140〜160/95〜104)、中等度(140〜180/105〜114)及び重度(160+/115+)に分けることができる。「血圧」は、対象の収縮期血圧(SBP)及び/又は拡張期血圧(DBP)によって特徴付けられる、対象の血圧を指す。高血圧症は、血圧の上昇又は高血圧と同じであり、したがって、高血圧症である対象は、血圧が上昇し又は高血圧である。
本発明者らは、驚くべきことに、対象における腎機能が直接的に改善され得るか、又は対象における腎機能の直接的な悪化が予防され得ること、及びこれらの効果は血圧の改善の結果ではないことを見出した。血圧と無関係であるとは、血圧の変化に関連していないこと、及び/又は血圧の変化によって引き起こされないことと同じである。したがって、本発明の文脈において、「血圧に依存しない」とは、対象における腎機能の直接的な改善及び/又は対象における腎機能の直接的な悪化の予防が、血圧の変化に関連していない、血圧の変化によって誘発されない、及び/又は血圧の変化によって引き起こされないことを意味する。特に、「血圧に依存しない」とは、対象における腎機能の直接的な改善及び/又は対象における腎機能の直接的な悪化の予防が、血圧の低下に関連していない、及び/又は血圧の低下によって誘発されない、及び/又は血圧の低下によって引き起こされないことを意味する。一例として、血圧は低下しない一方で、対象における腎機能は直接的に改善するか、又は対象における腎機能の直接的な悪化は予防される。
本発明による一態様では、血圧、より具体的には収縮期血圧及び/又は拡張期血圧は、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む本発明の栄養組成物の最初の投与又は摂取時の血圧に対して実質的に変化しない。好ましくは、血圧は、対象における腎機能の直接的な改善又は直接的な悪化の予防が起こる期間内に実質的に変化しない。好ましくは、収縮期血圧及び/又は拡張期血圧は、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む本発明の栄養組成物の最初の投与又は摂取時の血圧に対して20%を超えて変化しない、好ましくは10%を超えて変化しない、最も好ましくは5%を超えて変化しない。好ましくは、収縮期血圧及び/又は拡張期血圧は、対象における腎機能の直接的な改善又は直接的な悪化の予防が起こる期間内に、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む本発明の栄養組成物の最初の投与又は摂取時の血圧に対して20%を超えて変化しない、好ましくは10%を超えて変化しない、最も好ましくは5%を超えて変化しない。好ましくは、収縮期血圧及び/又は拡張期血圧は、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む本発明の栄養組成物の最初の投与又は摂取時の血圧に対して20%を超えて低下しない、好ましくは10%を超えて低下しない、最も好ましくは5%を超えて低下しない。好ましくは、収縮期血圧及び/又は拡張期血圧は、対象における腎機能の直接的な改善又は直接的な悪化の予防が起こる期間内に、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む本発明の栄養組成物の最初の投与又は摂取時の血圧に対して20%を超えて低下しない、好ましくは10%を超えて低下しない、最も好ましくは5%を超えて低下しない。
直接的な改善
本発明者らは、対象における腎機能が直接的に改善され得ること、及び/又は対象における腎機能の悪化が直接的に予防され得ることを観察した。本発明の文脈において、「直接的に」又は「直接的な」とは、観察されたことが、本発明による栄養組成物の最初の投与又は摂取後の特定の期間内に起こることを意味する。本発明の一態様では、「直接的な」とは、好ましくは栄養組成物の最初の投与又は摂取から12週間以内、より好ましくは8週間以内、さらにより好ましくは4週間以内、最も好ましくは本発明による栄養組成物の最初の投与又は摂取から2週間以内である。
本発明者らは、対象における腎機能が直接的に改善され得ること、及び/又は対象における腎機能の悪化が直接的に予防され得ることを観察した。本発明の文脈において、「直接的に」又は「直接的な」とは、観察されたことが、本発明による栄養組成物の最初の投与又は摂取後の特定の期間内に起こることを意味する。本発明の一態様では、「直接的な」とは、好ましくは栄養組成物の最初の投与又は摂取から12週間以内、より好ましくは8週間以内、さらにより好ましくは4週間以内、最も好ましくは本発明による栄養組成物の最初の投与又は摂取から2週間以内である。
本文脈において、「長期間の」とは、対象への栄養組成物の最初の投与又は対象による栄養組成物の最初の摂取から、特定の期間経過後にのみ効果を観察できることを意味する。長期間の効果は、栄養組成物の最初の投与又は摂取の8週間後、より好ましくは12週間後、さらにより好ましくは16週間後、最も好ましくは20週間後にのみ観察できる効果として定義される。
酵素
本発明によれば、栄養組成物は、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む。したがって、リゾチームは、サブチリシンAで加水分解される。サブチリシンAは、エンドペプチダーゼ、より具体的にはセリンプロテアーゼ、さらにより具体的にはサブチラーゼである。サブチリシンAはとりわけAlcalase(登録商標)として市販されている。
本発明によれば、栄養組成物は、リゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む。したがって、リゾチームは、サブチリシンAで加水分解される。サブチリシンAは、エンドペプチダーゼ、より具体的にはセリンプロテアーゼ、さらにより具体的にはサブチラーゼである。サブチリシンAはとりわけAlcalase(登録商標)として市販されている。
リゾチームの加水分解物
リゾチームのサブチリシンA加水分解物を得る方法は当技術分野で公知である。リゾチームのサブチリシンA加水分解物を得る方法は、例えば国際公開第2006/009448号及び実施例1に記載されている。
リゾチームのサブチリシンA加水分解物を得る方法は当技術分野で公知である。リゾチームのサブチリシンA加水分解物を得る方法は、例えば国際公開第2006/009448号及び実施例1に記載されている。
リゾチームは市販されており、例えばBouwhuisEnthoven(純度100%タンパク質)から得てもよい。リゾチームはまた、卵から抽出され、続いて精製されてもよい。本発明の一態様では、サブチリシンA加水分解に供されるリゾチームは、好ましくは精製リゾチームである。卵白中のリゾチームの濃度は、他のリゾチーム源と比較して高い(3〜4%)。リゾチーム精製のために日常的に使用される方法は、陽イオン交換クロマトグラフィーである。リゾチームはそのままのpH(pH9)で陽イオン交換体に結合する。これは、撹拌タンク反応器又はクロマトグラフィーカラム中で行うことができる。吸着粒子からの塩による溶出の結果、リゾチームは食品用として十分に純粋である。医薬用に好適な高純度のリゾチームを得るために、pH4の陰イオン交換クロマトグラフィーでさらに精製してもよい。この精製方法の利点は、出発物質(卵白)が変化しないこと、この方法を容易にスケールアップできること、食品用ではただ1度の吸着工程しか必要とせず、生物学的活性が保持されることである。したがって、本発明による一態様では、サブチリシンA加水分解に供されるリゾチームは、陽イオン交換クロマトグラフィーを使用して精製される。
本発明によるリゾチームのサブチリシンA加水分解物は、好ましくは、高い割合のジペプチド及び/又はトリペプチド、好ましくはリゾチームのサブチリシンA加水分解物の重量の少なくとも10、20、30、40、50、60、70重量%以上、より好ましくは少なくとも20重量%、さらにより好ましくは少なくとも30重量%、最も好ましくは少なくとも40重量%のジペプチド及び/又はトリペプチドを含む。したがって、一態様では、より長い鎖長及びより高い分子量のペプチド、例えば4、5、6、7、8つ以上のアミノ酸を有するペプチドは、好ましくは、リゾチームのサブチリシンA加水分解物の重量の60重量%未満である。
一態様では、本発明によるリゾチームのサブチリシンA加水分解物は、好ましくは、リゾチームのサブチリシンA加水分解物の重量の少なくとも25、30、40又は45重量%の割合で0.5kD未満のペプチドを含み、好ましくは、リゾチームのサブチリシンA加水分解物は、少なくとも30重量%、最も好ましくは少なくとも40重量%の0.5kD未満のペプチドを含む。好ましくは、本発明によるリゾチームのサブチリシンA加水分解物は、リゾチームのサブチリシンA加水分解物の重量の80、70、60又は50重量%以下の割合で0.5kD未満のペプチドを含むことが好ましい。
一態様では、本発明によるリゾチームのサブチリシンA加水分解物の断片の分子量の比は、0.5kD未満:0.5〜1.0kD:1kD超が30〜70:70〜15:70〜15である。指標として、0.5kD未満の断片は4〜5アミノ酸未満の断片に対応し、約0.5〜1.0kDの断片は4〜9アミノ酸の断片に対応し、1kDを超える断片は9アミノ酸を超えるペプチド断片に対応する。
好ましくは、リゾチームのサブチリシンA加水分解物の加水分解度は、少なくとも15%、より好ましくは少なくとも20%、最も好ましくは少なくとも30%である。加水分解度は、好ましくは、例えば国際公開第2006/009448号に記載されているとおり、TNBS法で測定できる。加水分解度は、加水分解物中の遊離アミノ基の数と未変化のタンパク質中の遊離アミノ基の数との差を加水分解物/未変化のタンパク質中のペプチド結合の総量で割ったものである。一般に加水分解度は比率で表されるので、得られた値に100%を掛ける。
リゾチームのサブチリシンA加水分解物の分子量分布は、好ましくは、リゾチームのサブチリシンA加水分解物の重量に基づいて、0.5kD未満の標的ペプチドを30〜70%及び0.5〜1kDのペプチドを15〜70%含む。加水分解物の分子量分布、ペプチド鎖長分布及び最大ペプチド重量は、当技術分野で公知の方法、例えば、SDS−PAGE分析、HPLC分析、Kaufmann, J. Biotechn 1995, 41:155-175 及び Soeryapranata et al. 2002, J. Food Sci. 67:534-538に記載されているようなマトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析法(MALDI−TOF)、Terheggen-Lagro et al. BMC Pediatrics 2002, 2:10に記載されているような高性能ゲル透過クロマトグラフィー(HP−GPC)、及びエドマン分解法(Siemensma et al. Trends Food Sci Technology 1993, 4:16-21)によって測定することができる。標的タンパク質の最大分子量は、好ましくは10kD未満である。
あるいは、本発明のリゾチームのサブチリシンA加水分解物に類似する組成物は、化学合成法を利用して新規に作製することができる。特に、ジペプチドライブラリー及びトリペプチドライブラリーは、コンビナトリアルケミストリーによって作製することができ、これにより、ジペプチド及びトリペプチドの全ての可能な組合せが形成される。ジペプチド及びトリペプチドのこのプール、すなわちライブラリーから、腎機能に対して上記の加水分解物と本質的に同じ活性を有する混合物を構成することができる。
有効量
本発明によるリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物は、好ましくは、その有効量の定期的な、好ましくは毎日の摂取後に、腎機能を直接的に改善するか、又は直接的な悪化を予防する。本発明の文脈における栄養組成物の有効量又は有効用量は、in vivoで請求項に記載された治療効果又は予防効果を得るための、請求項に記載された栄養組成物の量である。添加する必要がある有効量は、対象(例.ヒト又は動物)、剤形(毎日、1日に数回、毎週)並びに製品組成、及び/又は質感(texture)などの多くの要因に依存する。日常的な実験により有効量を求めることは当業者の活動の範囲である。好ましくは、有効量は、1日当たり、少なくとも0.1グラム、より好ましくは少なくとも0.5グラム、さらにより好ましくは少なくとも1グラム、さらにより好ましくは少なくとも2グラム、最も好ましくは少なくとも4グラムの請求項に記載された組成物である。好ましくは、有効量は、1日当たり対象の体重1kg当たり少なくとも7mg、より好ましくは1日当たり対象の体重1kg当たり少なくとも14mg、さらにより好ましくは1日当たり対象の体重1kg当たり少なくとも28mg、最も好ましくは1日当たり対象の体重1kg当たり少なくとも56mgである。
本発明によるリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物は、好ましくは、その有効量の定期的な、好ましくは毎日の摂取後に、腎機能を直接的に改善するか、又は直接的な悪化を予防する。本発明の文脈における栄養組成物の有効量又は有効用量は、in vivoで請求項に記載された治療効果又は予防効果を得るための、請求項に記載された栄養組成物の量である。添加する必要がある有効量は、対象(例.ヒト又は動物)、剤形(毎日、1日に数回、毎週)並びに製品組成、及び/又は質感(texture)などの多くの要因に依存する。日常的な実験により有効量を求めることは当業者の活動の範囲である。好ましくは、有効量は、1日当たり、少なくとも0.1グラム、より好ましくは少なくとも0.5グラム、さらにより好ましくは少なくとも1グラム、さらにより好ましくは少なくとも2グラム、最も好ましくは少なくとも4グラムの請求項に記載された組成物である。好ましくは、有効量は、1日当たり対象の体重1kg当たり少なくとも7mg、より好ましくは1日当たり対象の体重1kg当たり少なくとも14mg、さらにより好ましくは1日当たり対象の体重1kg当たり少なくとも28mg、最も好ましくは1日当たり対象の体重1kg当たり少なくとも56mgである。
栄養組成物
したがって、上記のように生成され、必要に応じてさらに濃縮及び/又は精製された、本発明による使用のためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物が提供される。また、本発明による使用のためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を適切な量で含む、栄養組成物、特に食品組成物、機能性食品組成物及び/又はサプリメント組成物、すなわち、食品、機能性食品及び/又はサプリメントも提供される。
したがって、上記のように生成され、必要に応じてさらに濃縮及び/又は精製された、本発明による使用のためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物が提供される。また、本発明による使用のためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を適切な量で含む、栄養組成物、特に食品組成物、機能性食品組成物及び/又はサプリメント組成物、すなわち、食品、機能性食品及び/又はサプリメントも提供される。
本発明によるリゾチームの少なくとも1つのサブチリシンA加水分解物を含むサプリメント及び食品は、当技術分野で公知の方法で作製することができる。サプリメントは、例えば、任意の剤形、例えば、錠剤、丸薬、小袋入り粉末、ゲル、カプセル等の形態であってもよい。対象による摂取は、好ましくは経口である。食品は、飲料、固形又は半固形食品、例えばスナック、デザート、ソース、全粒粉等の形態であってもよい。好ましくは、食品は、パンのような主食、ヌードル、ソフトドリンク、チーズのような乳製品、ヨーグルト、発酵乳製品、牛乳、バター等、定期的に、好ましくは毎日消費される製品である。したがって、リゾチームのサブチリシンA加水分解物は、食品主成分に添加されているか、又は食品の製造工程の間に組み込まれてもよい。したがって、本発明による使用のためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む任意の既存の食品又はサプリメントが本明細書に含まれている。
好ましい態様では、食品は、好ましくはフルーツジュース又は野菜ジュースをベースとする飲料であるが、牛乳ベースの飲料も含まれる。飲料は、50ml、100ml、150ml、200ml以上の1日投与量で生産されていてもよい。サプリメント又は食品は、追加の食品グレード成分、例えば、これらに限定されるものではないが、香味料、ビタミン、ミネラル、安定剤、乳化剤、他の生理活性成分、食品主成分/栄養素、例えば、タンパク質、炭水化物及び/又は脂肪成分をさらに含んでいてもよいことが理解される。リゾチームのサブチリシンA加水分解物は、食品/サプリメントの通常の製造工程中の任意の段階で添加されてもよい。
食品/サプリメントはまた、他の不活性成分及び担体、例えばグルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン、セルロース又はカルボキシメチルセルロース(CMC)のようなセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、タルク、炭酸マグネシウム等を含んでいてもよい。それはまた、水、電解質、必須及び非必須アミノ酸、微量元素、ミネラル、繊維、甘味料、香味料、着色剤、乳化剤及び安定剤(例.大豆レシチン、クエン酸、モノグリセリド又はジグリセリドのエステル)、防腐剤、結合剤、香料等を含んでもよい。
丸薬又はカプセルの形態のサプリメントについては、加水分解物がin vivoで放出される場所及び/又は時間を変化させるコーティングを行ってもよい。徐放性製剤は当技術分野で公知である。
あるいは、この製品は、腎機能の悪化を起こす危険性のある対象によって予防的に取り入れられてもよい。一態様では、本発明による組成物は水性組成物である。本発明による組成物は、1日用量が得られるか又は希釈によって調製され得る原液として、すぐに使用することができる溶液であってもよく、又は流体を添加することによって1日用量を得ることができる乾燥組成物であってもよい。組成物はまた、乾燥物質として使用され、食料品と混合されていてもよく、当業者は、組成物を必要とする対象にこの組成物を投与するこれらの方法及び他の方法をよく理解している。
好ましくは、栄養組成物は、例えば錠剤、小袋入り等の形態でサプリメントとして、又は、例えば飲料、半固形若しくは固形食品の形態の機能性食品として取り入れられる。
実施例1 リゾチームのサブチリシンA加水分解物の調製
リゾチームの5%(w/v)水溶液(100%タンパク質含量、BouwhuisEnthoven、Raalte、The Netherlands)を調製し、3M KOHでpH7.5〜8.5に調整した。Alcalase(登録商標、Novozymes)をタンパク質を基準として4%添加することによって加水分解を開始した。撹拌を続けながら60℃で合計6時間、溶液をインキュベートした。次いで、15分間、温度を90℃に上昇しAlcalase(登録商標)を不活性化した。その後、溶液を2℃に冷却し、撹拌を続けながら一晩保存した。
リゾチームの5%(w/v)水溶液(100%タンパク質含量、BouwhuisEnthoven、Raalte、The Netherlands)を調製し、3M KOHでpH7.5〜8.5に調整した。Alcalase(登録商標、Novozymes)をタンパク質を基準として4%添加することによって加水分解を開始した。撹拌を続けながら60℃で合計6時間、溶液をインキュベートした。次いで、15分間、温度を90℃に上昇しAlcalase(登録商標)を不活性化した。その後、溶液を2℃に冷却し、撹拌を続けながら一晩保存した。
得られた加水分解物溶液を10μmフィルターでろ過し、続いて1μmフィルターでろ過した。次いで、ろ液を135℃で15秒間処理し、NIRO蒸発器を用いて、90℃、3300L/hの流量で57ブリックスの乾燥物質まで濃縮した(乾燥物質約45%)。蒸発後、生成物を噴霧乾燥して、目視でも分かるように、非常に良好な流動性を有する粉末を得た。
最終生成物は以下の特性を有した:白色粉末、良好な溶解度、加水分解度(TNBS法)21%、及び最大分子量10kDa未満。ペプチドサイズ分布は、46%が500Da未満、23%が500〜1000Da、32%が1000Da超であった。本明細書では、この生成物をNWT-03という。
実施例2 臨床試験
本試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験に関する。この試験は、尿中アルブミン対クレアチニン比及び血圧におけるNWT-03の4週間の効果の確認を目的とする。アルブミン及びクレアチニンの濃度を測定するための尿を、試験開始時及び終了時に採取した。診療室での血圧測定は、スクリーニング時、並びに試験の0日目、2日目及び27日目に行った。対象が5分間休息した後、1分間隔で4回、血圧を測定し、最後の3回の平均を記録した。全ての測定は、メタボリックシンドロームと診断される基準を満たしながらも他の点では健康な対象において実施した。試験の期間は、通常、4週間のウォッシュアウト期間によって分離されたが、最大2週間でこの期間を延長又は短縮することが認められていた。NWT-03は、小袋に入った良好な溶解度を有する白色粉末として提供された。対象は、使用前に粉末を約200mLの水に溶解するように求められた。プラセボも、色及び味がNWT-03と同様の粉末として提供した。79人の対象を試験開始時に無作為化した。アルブミン対クレアチニン比(ACR)は、18人の対象において全ての時点で測定することができた。対照群とNWT-03群との間で、アルブミン対クレアチニン比(ACR)の変化に有意差が認められた(表1参照)。
本試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験に関する。この試験は、尿中アルブミン対クレアチニン比及び血圧におけるNWT-03の4週間の効果の確認を目的とする。アルブミン及びクレアチニンの濃度を測定するための尿を、試験開始時及び終了時に採取した。診療室での血圧測定は、スクリーニング時、並びに試験の0日目、2日目及び27日目に行った。対象が5分間休息した後、1分間隔で4回、血圧を測定し、最後の3回の平均を記録した。全ての測定は、メタボリックシンドロームと診断される基準を満たしながらも他の点では健康な対象において実施した。試験の期間は、通常、4週間のウォッシュアウト期間によって分離されたが、最大2週間でこの期間を延長又は短縮することが認められていた。NWT-03は、小袋に入った良好な溶解度を有する白色粉末として提供された。対象は、使用前に粉末を約200mLの水に溶解するように求められた。プラセボも、色及び味がNWT-03と同様の粉末として提供した。79人の対象を試験開始時に無作為化した。アルブミン対クレアチニン比(ACR)は、18人の対象において全ての時点で測定することができた。対照群とNWT-03群との間で、アルブミン対クレアチニン比(ACR)の変化に有意差が認められた(表1参照)。
ACRはNWT-03群で減少したが、対照群では増加した。収縮期及び拡張期の血圧は共に、4週間の試験期間中に変化しなかった。対象の血圧は正常で、上昇しなかった。
Claims (12)
- 対象における腎機能の血圧に依存しない直接的な改善に使用するためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物であって、前記直接的な改善は、前記栄養組成物の最初の投与後8週間以内、好ましくは4週間以内に起こる、栄養組成物。
- 対象における腎機能の直接的な悪化の予防に使用するためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物であって、前記腎機能の悪化は血圧の変化に関連せず、前記直接的な悪化の予防は、前記栄養組成物の最初の投与後8週間以内、好ましくは4週間以内に起こる、栄養組成物。
- 前記対象は高血圧症ではない、請求項1又は2に記載の使用のための栄養組成物。
- 高血圧症ではない対象における腎機能の直接的な改善に使用するためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物であって、前記直接的な改善は、前記栄養組成物の最初の投与後8週間以内、好ましくは4週間以内に起こる、栄養組成物。
- 高血圧症ではない対象における腎機能の直接的な悪化の予防に使用するためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物であって、前記直接的な悪化の予防は、前記栄養組成物の最初の投与後8週間以内、好ましくは4週間以内に起こる、栄養組成物。
- 前記リゾチームのサブチリシンA加水分解物の少なくとも30重量%が、分子量0.5kD未満のリゾチームのペプチドである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
- 前記リゾチームのサブチリシンA加水分解物の少なくとも10重量%が、ジペプチド及び/又はトリペプチドである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
- 収縮期血圧及び/又は拡張期血圧が、最初の投与時の血圧に対して10%を超えて変化しない、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
- 前記対象はメタボリックシンドロームと診断されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
- 前記対象は慢性腎臓病と診断されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
- 前記栄養組成物は、サプリメント又は食品のうちの1つである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
- メタボリックシンドロームと診断された対象における腎機能の血圧に依存しない直接的な悪化の予防に使用するためのリゾチームのサブチリシンA加水分解物を含む栄養組成物。
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2021
- 2021-01-29 US US17/162,763 patent/US20210145037A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
WO2017144443A1 (en) * | 2016-02-22 | 2017-08-31 | Newtricious B.V. | Composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases. |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PLOS ONE, vol. Volume 7, Issue 10, e46781, JPN6023027501, 2012, pages 1 - 11, ISSN: 0005099304 * |
Also Published As
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