JP2021531259A - Ｇタンパク質共役受容体の調節剤 - Google Patents
Ｇタンパク質共役受容体の調節剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021531259A JP2021531259A JP2021500508A JP2021500508A JP2021531259A JP 2021531259 A JP2021531259 A JP 2021531259A JP 2021500508 A JP2021500508 A JP 2021500508A JP 2021500508 A JP2021500508 A JP 2021500508A JP 2021531259 A JP2021531259 A JP 2021531259A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound according
- independently selected
- group
- ring
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 title description 12
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 619
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 154
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 114
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 claims abstract description 83
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 70
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 41
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims abstract description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 102100039997 Gastric inhibitory polypeptide receptor Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 101000886866 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 claims abstract 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 244
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 203
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 118
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 104
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 86
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- -1 (i) -O- Chemical class 0.000 claims description 71
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 58
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 57
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 56
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 46
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 33
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 30
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 29
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 21
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 20
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 19
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 19
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 16
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 12
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-Lysine Natural products NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006586 (C3-C10) cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 9
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 3
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 2
- HKXLAGBDJVHRQG-YFKPBYRVSA-N L-lysinamide Chemical group NCCCC[C@H](N)C(N)=O HKXLAGBDJVHRQG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 claims 1
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 abstract description 83
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 abstract description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 10
- 230000008484 agonism Effects 0.000 abstract description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940054733 arestin Drugs 0.000 abstract 1
- GLMUAFMGXXHGLU-VQAITOIOSA-N minocycline hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O GLMUAFMGXXHGLU-VQAITOIOSA-N 0.000 abstract 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 89
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 41
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 39
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 39
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 38
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 38
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 35
- 102000000072 beta-Arrestins Human genes 0.000 description 35
- 108010080367 beta-Arrestins Proteins 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 26
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 206010012812 Diffuse cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 24
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 23
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 23
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 13
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N thiodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC(O)=O UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 9
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 9
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 9
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 9
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 8
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 7
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 7
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 6
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000004891 conditioned taste aversion Effects 0.000 description 6
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 5
- UIRMSBGEEQIABR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)isoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)N(CCN)C(=O)C2=C1 UIRMSBGEEQIABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 4
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 4
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 4
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 4
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 4
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 230000009992 cAMP activation Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 3
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 3
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 208000013558 Developmental Bone disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- 102000002148 Diacylglycerol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHEKNWQXFVOUNJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound NCCN1CCCC1=O HHEKNWQXFVOUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXSVYLLONFKJSO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCN1C(=O)CSC1=O XXSVYLLONFKJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJMMNTGIMDZPMU-UHFFFAOYSA-N 3-methylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(C)CC(O)=O XJMMNTGIMDZPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 2
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N CNS(=O)=O Chemical compound CNS(=O)=O KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N Canagliflozin Chemical compound CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 2
- 108090000376 Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 2
- 102000003973 Fibroblast growth factor 21 Human genes 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 2
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 102100040880 Glucokinase regulatory protein Human genes 0.000 description 2
- 101710148430 Glucokinase regulatory protein Proteins 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- FACKDRLGDZNQPH-USDQMPFESA-N N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O.N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)O.NCC(=O)O Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O.N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)O.NCC(=O)O FACKDRLGDZNQPH-USDQMPFESA-N 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 2
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N gamma-Oryzanol (TN) Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)O[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@H]([C@@]5(C)CC[C@@]54C[C@@]53CC2)[C@H](C)CCC=C(C)C)(C)C)=C1 FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 description 2
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 2
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016409 methylsulfonylmethane Drugs 0.000 description 2
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 2
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 2
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-UHFFFAOYSA-N (+-)-α-methyl-tyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZRMYHUFDVLRYPN-WSOKHJQSSA-N (1s,5r)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)[C@@H]2C[C@H]12 ZRMYHUFDVLRYPN-WSOKHJQSSA-N 0.000 description 1
- VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- XEANIURBPHCHMG-SWLSCSKDSA-N (2r)-2-(3-chloro-4-methylsulfonylphenyl)-3-[(1r)-3-oxocyclopentyl]-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)C)=CC=C1[C@H](C(=O)NC=1N=CC=NC=1)C[C@@H]1CC(=O)CC1 XEANIURBPHCHMG-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- SEFSGUQSMFDYPA-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-(difluoroamino)-2-fluoro-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@](F)(N(F)F)C(O)=O SEFSGUQSMFDYPA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LEVLUBIPMJQYHH-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(difluoroamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N(F)F)CC1=CC=CC=C1 LEVLUBIPMJQYHH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HBJGLYBWNNQMOW-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-2-methylpentanoate Chemical compound CCC[C@](C)(N)C(O)=O HBJGLYBWNNQMOW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MNZLMQYCEWHPPS-REOHCLBHSA-N (2s)-2-azaniumyl-5,5,5-trifluoro-4-(trifluoromethyl)pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(F)(F)F)C(F)(F)F MNZLMQYCEWHPPS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNLWMPLUWMWDMQ-YTTGMZPUSA-N (2s)-3-[4-(2-carbazol-9-ylethoxy)phenyl]-2-[2-(4-fluorobenzoyl)anilino]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(OCCN2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=CC=1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QNLWMPLUWMWDMQ-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- JSYGLDMGERSRPC-FQUUOJAGSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[[(1r,3s)-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1[C@@H](F)C[C@@H](C#N)N1C(=O)CN[C@H]1C[C@@H](CN2N=CN=C2)CC1 JSYGLDMGERSRPC-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TYAFIFFKPSWZRM-HYXAFXHYSA-N (z)-2-amino-4-methylpent-2-enoic acid Chemical compound CC(C)\C=C(/N)C(O)=O TYAFIFFKPSWZRM-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical group C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- DUHQBKLTAVUXFF-FERBBOLQSA-N 192050-59-2 Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1NC(=O)C2=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1CCO[C@H](CN(C)C)CCN1C3=CC=CC=C3C2=C1 DUHQBKLTAVUXFF-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JSLFGFBQFKCNSQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis[3-methoxy-4-(thiophene-2-carbonyloxy)phenyl]-1,3-bis[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoyl]amino]cyclobutane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C2C(C(C=3C=C(OC)C(OC(=O)C=4SC=CC=4)=CC=3)C2(NC(=O)C=2C=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=2)C(O)=O)(NC(=O)C=2C=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=2)C(O)=O)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CS1 JSLFGFBQFKCNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRWDFUZLLQSBN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-(3,5-dichloro-4-quinolin-3-yloxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 NMRWDFUZLLQSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCDZABJPWMBMIQ-INIZCTEOSA-N 2-[(3s)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanylpyridin-2-yl]piperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound CCCSC1=NC(N2C[C@H](CC(O)=O)CCC2)=CC=C1C(=O)NC1CCCCC1 NCDZABJPWMBMIQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NFTMKHWBOINJGM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]-4-[[4-(tetrazol-1-yl)phenoxy]methyl]-1,3-thiazole Chemical compound N1=CC(CC)=CN=C1N1CCC(C=2SC=C(COC=3C=CC(=CC=3)N3N=NN=C3)N=2)CC1 NFTMKHWBOINJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZGQGBHYCAKQA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]indol-1-yl]acetic acid;hydrate Chemical compound O.C12=CC=CC=C2N(CC(=O)O)C=C1CC1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 DLZGQGBHYCAKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOWHCCVISNMIX-UHFFFAOYSA-N 2-aminonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O)=O)C(N)=CC=C21 CXOWHCCVISNMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOMLHIFHFWBSB-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(N)(CC)C(O)=O KWOMLHIFHFWBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBJGLYBWNNQMOW-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-methylpentanoate Chemical compound CCCC(C)(N)C(O)=O HBJGLYBWNNQMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-4-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CCNCC1 YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVNZLVXYJDFNR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CCC(=O)OC1=O PAVNZLVXYJDFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNLMKOJDVKOHO-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzonitrile Chemical compound O1C(=O)CN(C)CC(=O)OB1C1=CC=CC(C#N)=C1 RMNLMKOJDVKOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIDAVMUCMIWKP-AWEZNQCLSA-N 3-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]oxy-n-(1-methylpyrazol-3-yl)-5-(4-methylsulfonylphenoxy)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC2=NN(C)C=C2)=CC(O[C@H](CO)C)=CC=1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 RIIDAVMUCMIWKP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FJEJHJINOKKDCW-INIZCTEOSA-N 3-[5-(azetidine-1-carbonyl)pyrazin-2-yl]oxy-5-[(2s)-1-methoxypropan-2-yl]oxy-n-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC=2N=CC(C)=NC=2)=CC(O[C@@H](C)COC)=CC=1OC(N=C1)=CN=C1C(=O)N1CCC1 FJEJHJINOKKDCW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WZFZJEPHYDDFCT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-n-[4-[2-(3-oxomorpholin-4-yl)ethyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(CCN2C(COCC2)=O)=CS1 WZFZJEPHYDDFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1 RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMPALHOKRBVHOJ-UHFFFAOYSA-N 3-{5-methoxy-1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-1h-indol-3-yl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(OC)C=C2C(CCC(O)=O)=C1 YMPALHOKRBVHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiadiazole Chemical compound N1SOC=N1 ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACUIFAAXWDLLTR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 ACUIFAAXWDLLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUWOMDZJCFFDR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC(CCC(O)=O)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 ASUWOMDZJCFFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOOBSDARBTSHN-NGOMLPPMSA-M 4-(azulen-2-ylmethyl)-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenolate;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC(CC=2C=C3C=CC=CC=C3C=2)=CC=C1[O-] UKOOBSDARBTSHN-NGOMLPPMSA-M 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MGICRVTUCPFQQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1CC(=O)OC(=O)C1 MGICRVTUCPFQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXSFZYSNXZGVCU-UHFFFAOYSA-N 4h-oxadiazole-5-thione Chemical class S=C1CN=NO1 RXSFZYSNXZGVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTWPGUQMZQRYGM-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 YTWPGUQMZQRYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127110 AZD1656 Drugs 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000328 Arrestin Proteins 0.000 description 1
- 102000003916 Arrestin Human genes 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 1
- 108010028845 BIM 23190 Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021334 Bcl-2-related protein A1 Human genes 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical compound C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 description 1
- 239000003861 C09CA09 - Azilsartan medoxomil Substances 0.000 description 1
- AHCDZZIXAMDCBJ-UHFFFAOYSA-N CCC[Na] Chemical compound CCC[Na] AHCDZZIXAMDCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010007733 Catabolic state Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N Cinalong Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002230 Diabetic coma Diseases 0.000 description 1
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021587 Embryonic testis differentiation protein homolog A Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N Ethiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940082863 Factor VIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940100607 GPR119 agonist Drugs 0.000 description 1
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N Gemigliptin Chemical compound C([C@@H](N)CC(=O)N1CC2=C(C(=NC(=N2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1)N1CC(F)(F)CCC1=O ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000677540 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000894929 Homo sapiens Bcl-2-related protein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000898120 Homo sapiens Embryonic testis differentiation protein homolog A Proteins 0.000 description 1
- 101000846529 Homo sapiens Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 description 1
- 101000912510 Homo sapiens Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229940077672 Ileal bile acid transport inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 229940079288 Insulin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100037644 Kelch-like protein 41 Human genes 0.000 description 1
- 108050003242 Kelch-like protein 41 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001796 Melanocortin 4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710164337 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N Nicomol Chemical compound C1CCC(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)C(O)C1(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007944 Nodular Nonsuppurative Panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004166 Obesity Hypoventilation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 1
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000007683 Pediatric Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035004 Pickwickian syndrome Diseases 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N Remogliflozin Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040021 Sensory abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127504 Somatostatin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 1
- 229940123051 Somatostatin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- QLYKJCMUNUWAGO-GAJHUEQPSA-N Taranabant Chemical compound N([C@@H](C)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)C=1C=C(C=CC=1)C#N)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 QLYKJCMUNUWAGO-GAJHUEQPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008219 Uncoupling Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008200 Uncoupling Protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010021098 Uncoupling Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026736 Weber-Christian disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000026589 Wolman disease Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000579 abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229940125669 adenosine diphosphate receptor inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M alagebrium Chemical compound [Cl-].CC1=C(C)SC=[N+]1CC(=O)C1=CC=CC=C1 MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 1
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 1
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N anagliptin Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 1
- 229960001211 azilsartan medoxomil Drugs 0.000 description 1
- QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N azilsartan medoxomil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3NC(=O)ON=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- BMWITAUNXBHIPO-OZZZDHQUSA-N benzenesulfonic acid;(2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OCC(C)(C)NCC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C#N BMWITAUNXBHIPO-OZZZDHQUSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QMMFTRJQCCVPCE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QMMFTRJQCCVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQFYLZXBFWWJHR-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[P+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 QQFYLZXBFWWJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- JFSHUTJDVKUMTJ-QHPUVITPSA-N beta-amyrin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C JFSHUTJDVKUMTJ-QHPUVITPSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N biphenylalanine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940125690 blood glucose regulator Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 230000011496 cAMP-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GDDSFMMICZTVCA-UHFFFAOYSA-L calcium;2-carboxyphenolate;3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound [Ca+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C GDDSFMMICZTVCA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 description 1
- SLYFITHISHUGLZ-LWZDQURMSA-N chembl2105635 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1 SLYFITHISHUGLZ-LWZDQURMSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000006392 childhood kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013549 childhood kidney neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003753 cholecystokinin receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004181 dalcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N darexaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(O)=C1NC(=O)C1=CC=C(N2CCN(C)CCC2)C=C1 IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007487 davalintide Proteins 0.000 description 1
- UOQACRNTVQWTFF-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-dithiol Chemical compound SCCCCCCCCCCS UOQACRNTVQWTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 235000020880 diabetic diet Nutrition 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RLIRIVMEKVNVQX-UHFFFAOYSA-L disodium;(2-cycloheptyl-1-phosphonatoethyl)-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)CC1CCCCCC1 RLIRIVMEKVNVQX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L disodium;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960001446 distigmine Drugs 0.000 description 1
- GJHSNEVFXQVOHR-UHFFFAOYSA-L distigmine bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C=1C=C[N+](C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 GJHSNEVFXQVOHR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003717 douglas' pouch Anatomy 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N edoxaban tosylate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005153 enoxaparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- AKFNKZFJBFQFAA-DIOPXHOYSA-N ethyl 4-[[2-[(2s,4s)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(CC2)CCC12NCC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C#N AKFNKZFJBFQFAA-DIOPXHOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N flavoxate hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003064 flavoxate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960002458 gemigliptin Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- QWEWGXUTRTXFRF-KBPBESRZSA-N gosogliptin Chemical compound C1C(F)(F)CCN1C(=O)[C@H]1NC[C@@H](N2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C1 QWEWGXUTRTXFRF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229940107702 grapefruit seed extract Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229940095529 heparin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 102000056713 human FGF21 Human genes 0.000 description 1
- 102000050325 human granulocyte inhibitory Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003455 independent Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N ipragliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N 0.000 description 1
- 229950000991 ipragliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229950011452 lidorestat Drugs 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N lobeglitazone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(N(C)CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=NC=N1 CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007685 lobeglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960005060 lorcaserin Drugs 0.000 description 1
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N lorcaserin Chemical compound C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IVAQJHSXBVHUQT-ZVHZXABRSA-N methyl (e)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)C=CC=1/C(C(=O)OC)=C\C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 IVAQJHSXBVHUQT-ZVHZXABRSA-N 0.000 description 1
- 108700008455 metreleptin Proteins 0.000 description 1
- 229960000668 metreleptin Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 108010075698 monteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950005805 monteplase Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CO1 HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIEDUMBCZQRGSY-UHFFFAOYSA-N n-[[2,6-difluoro-4-[3-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C=1C(F)=C(CNC2CC3=CC=CC=C3C2)C(F)=CC=1C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=NN1 WIEDUMBCZQRGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- BDQCDIWFPIDPQU-NDEPHWFRSA-N n-methyl-5-[4-[1-[(1r)-3-oxospiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidine]-1'-carbonyl]cyclopropyl]phenyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC=C1C1=CC=C(C2(CC2)C(=O)N2C[C@@]3(CC2)C2=CC=CC=C2C(=O)O3)C=C1 BDQCDIWFPIDPQU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- GNZCSGYHILBXLL-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-6,7-dichloro-3-methylsulfonylquinoxalin-2-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N=C(S(C)(=O)=O)C(NC(C)(C)C)=NC2=C1 GNZCSGYHILBXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229950002774 nateplase Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002660 neuropeptide Y receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- 229950001071 nicomol Drugs 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- NPKKRSHVJIQBKU-UHFFFAOYSA-N ornogenin Natural products CC(OC(=O)C=Cc1ccccc1)C2(O)CCC3(O)C4(O)CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC(OC(=O)C=Cc6ccccc6)C23C NPKKRSHVJIQBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 125000005430 oxychloro group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085108 pamiteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950003603 pamiteplase Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N phosphothreonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010267 piragliatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 208000022530 polyphagia Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 230000003866 positive regulation of glucagon secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- WPDCHTSXOPUOII-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methoxy-6-[(2-methyl-6-methylsulfonylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)C(OC)=C1NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)N=C1C WPDCHTSXOPUOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001187 propiverine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229940126844 remogliflozin Drugs 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010764 rivoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229950000261 ruboxistaurin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002485 serotonin 2C agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000010686 shark liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940069764 shark liver oil Drugs 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 1
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M sodium;3,7-dimethylpurine-2,6-dione;2-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N squaric acid Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIARJEKBADXQJG-LFZQUHGESA-N stearoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 SIARJEKBADXQJG-LFZQUHGESA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950005022 taranabant Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- DOMTZTVJNZKUNX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CCN DOMTZTVJNZKUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHJJLCKXZTUJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)NCCN XUHJJLCKXZTUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWGBMHXVRSFRT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(methylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CNCCNC(=O)OC(C)(C)C GKWGBMHXVRSFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N tesofensine Chemical compound C1([C@H]2C[C@@H]3CC[C@@H](N3C)[C@@H]2COCC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N 0.000 description 1
- 229950009970 tesofensine Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CIJQTPFWFXOSEO-NDMITSJXSA-J tetrasodium;(2r,3r,4s)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(1r,2r,3r,4r)-4-[(2r,3s,4r,5r,6r)-5-acetamido-6-[(4r,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dihydroxy-6-[[(1r,3r,4r,5r)-3-hydroxy-4-(sulfonatoamino)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl]oxy]oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxy Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1O)NC(C)=O)O[C@@H]1C(C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC2C(O[C@@H](OC3[C@@H]([C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H]4OC[C@H]3O4)O)[C@H](O)[C@H]2O)C([O-])=O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]1C)C([O-])=O)[C@@H]1OC(C([O-])=O)=C[C@H](O)[C@H]1O CIJQTPFWFXOSEO-NDMITSJXSA-J 0.000 description 1
- IKRMQEUTISXXQP-UHFFFAOYSA-N tetrasulfane Chemical compound SSSS IKRMQEUTISXXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- AUKDKWLCVXCCBN-UHFFFAOYSA-N thiodiacetic acid sulfoxide Chemical compound OC(=O)CS(=O)CC(O)=O AUKDKWLCVXCCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960005344 tiapride Drugs 0.000 description 1
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N trelagliptin Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950010728 trelagliptin Drugs 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940046001 vitamin b complex Drugs 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229960000883 warfarin potassium Drugs 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061639 zonegran Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本開示は、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)、化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本化学的実体は例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用であり、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性の調節(例えばアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズム)が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置または予防に有益である。いくつかの態様では、調節により、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えばシグナル伝達)の現在のレベル(例えば正常レベルまたは正常レベル未満)が向上する(例えば増加する)。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、-アレスチンのシグナル伝達を、天然リガンドで観察されるものに対して調節する(例えば減弱する、脱共役する)。本開示はまた、組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。
Description
優先権の主張
本出願は2018年3月23日出願の米国仮出願第62/647,604号の恩典を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本出願は2018年3月23日出願の米国仮出願第62/647,604号の恩典を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、配列表を含む。2019年3月22日に作成された前記ASCIIコピーは、41517-0002WO1_SL.txtと命名され、サイズが39,811バイトである。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、配列表を含む。2019年3月22日に作成された前記ASCIIコピーは、41517-0002WO1_SL.txtと命名され、サイズが39,811バイトである。
技術分野
本開示は、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)、化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本化学的実体は例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用であり、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性の調節(例えばアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズム)が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置または予防に有益である。いくつかの態様では、調節により、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えばシグナル伝達)の現在のレベル(例えば正常レベルまたは正常レベル未満)が向上する(例えば増加する)。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、β-アレスチンのシグナル伝達を、天然リガンドで観察されるものに対して調節する(例えば減弱する、脱共役する)。本開示はまた、組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。
本開示は、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)、化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本化学的実体は例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用であり、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性の調節(例えばアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズム)が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置または予防に有益である。いくつかの態様では、調節により、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えばシグナル伝達)の現在のレベル(例えば正常レベルまたは正常レベル未満)が向上する(例えば増加する)。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、β-アレスチンのシグナル伝達を、天然リガンドで観察されるものに対して調節する(例えば減弱する、脱共役する)。本開示はまた、組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。
背景
真性2型糖尿病(2型糖尿病)は、高い血糖値およびインスリン抵抗性を特徴とする。米国だけでも数千万人が2型糖尿病、および2型糖尿病の併存症または続発症である状態に罹患している。多くの場合、2型糖尿病は肥満を伴う。
真性2型糖尿病(2型糖尿病)は、高い血糖値およびインスリン抵抗性を特徴とする。米国だけでも数千万人が2型糖尿病、および2型糖尿病の併存症または続発症である状態に罹患している。多くの場合、2型糖尿病は肥満を伴う。
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、肝臓中での脂肪蓄積により引き起こされる肝臓の炎症および損傷である。それは、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と呼ばれる状態の群の一部である。NASHおよびNAFLDは、肥満、脂質異常症、および耐糖能障害といった危険因子のうち1つを有する患者において発生する傾向があり、インスリン抵抗性に関連しているようである(例えば肥満またはメタボリックシンドロームと同様に)。
インクレチンホルモンは、食物摂取に応答して血糖コントロールを行うホルモンである。胃抑制ポリペプチド(「GIP」)およびグルカゴン様ペプチド1(「GLP-1」)は、膵β細胞からのインスリン分泌を刺激するために、ブドウ糖または栄養素の摂取時に小腸のそれぞれL細胞およびK細胞から分泌される、一次インクレチンホルモンである。GIPおよびGLP-1はジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)により分解されて急速に生物活性を失う(例えばY. Sieno, et. al, Journal of Diabetes Investigation 2013, 4, 108-130（非特許文献1）参照)。
GIPおよびGLP-1の作用は、それぞれ特異的受容体であるGIP受容体(GIPR)およびGLP-1受容体(GLP-1R)により媒介されると考えられ、いずれの受容体も、Gタンパク質共役受容体ファミリーに属し、膵β細胞ならびに様々な組織および臓器中で発現される。GLP-1活性としては、インスリンの合成および分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、ならびに食物摂取の阻害が挙げられるがそれに限定されない。GIP活性としては、グルコース依存性インスリン分泌の刺激、β細胞量の増加、グルカゴン分泌の刺激、ならびに胃酸分泌の減少が挙げられるがそれに限定されない。例えばWO 2016/131893（特許文献1）参照。
GLP-1受容体においてアゴニストとして作用するGLP-1およびGLP-1類似体は、例えば2型糖尿病での血糖コントロールにおいて有効であることが示されている。例えばWO 2016/131893参照。GIPおよびGLP-1は、インスリン分泌効果以外にも、膵臓、脂肪、骨、脳、心臓、腎臓、眼、神経、および肝臓を例えば含む、GIPRおよびGLP-1Rを発現する異なった組織および臓器中の様々な生物学的プロセスに関与していると考えられる。例えば、GIPRおよび/またはGLP-1Rを欠くマウス、ならびにDPP-4を欠くマウスを使用した調査は、GIPおよびGLP-1が多様な生物活性に関与していることを示した。これらの調査の結果は、糖尿病関連微小血管合併症(例えば網膜症、腎症、および神経障害)ならびに大血管合併症(例えば冠動脈疾患、末梢動脈疾患、および脳血管疾患)、ならびに糖尿病関連併存症(例えば肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、骨折、および認知機能障害)の処置および/または予防にGIPおよびGLP-1が関与していることを示す。例えばSienoの108頁参照。
Y. Sieno, et. al, Journal of Diabetes Investigation 2013, 4, 108-130
概要
本開示は、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)、化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本化学的実体は例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用であり、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性の調節(例えばアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズム)が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置または予防に有益である。いくつかの態様では、調節により、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えばシグナル伝達)の現在のレベル(例えば正常レベルまたは正常レベル未満)が向上する(例えば増加する)。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、β-アレスチンのシグナル伝達を、天然リガンドで観察されるものに対して調節する(例えば減弱する、脱共役する)。本開示はまた、組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。
本開示は、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)、化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本化学的実体は例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用であり、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性の調節(例えばアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズム)が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置または予防に有益である。いくつかの態様では、調節により、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えばシグナル伝達)の現在のレベル(例えば正常レベルまたは正常レベル未満)が向上する(例えば増加する)。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、β-アレスチンのシグナル伝達を、天然リガンドで観察されるものに対して調節する(例えば減弱する、脱共役する)。本開示はまた、組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。
GLP-1Rの「アゴニスト」は、GLP-1R活性が、例えば活性化、安定化、分布変化、または他のやり方によって、リガンドの非存在下でのGLP-1R活性に比べて増加するように、タンパク質レベルで直接GLP-1Rに結合するかまたはそれを修飾する、化合物を含む。
GLP-1R完全アゴニスト(例えば天然GLP-1)よりも少ない程度でGLP-1Rを刺激する本明細書に記載の特定の化合物(部分アゴニスト)は、アッセイにおいてアンタゴニストおよびアゴニストとして機能しうる。これらの化合物は、GLP-1R相互作用の完全な効果を防止することから、GLP-1R完全アゴニストによるGLP-1Rの活性化に拮抗する。しかし、本化合物はまた、それ自体で、通常はGLP-1R完全アゴニストの対応する量よりも少なく、何らかのGLP-1R活性を活性化する。本明細書では、これらの化合物を「GLP-1R部分アゴニスト」と呼ぶことがある。
GLP-1Rの「アンタゴニスト」は、GLP-1R活性が、例えばアゴニスト媒介応答の阻害、遮断、もしくは減弱化、分布変化、または他のやり方によって、リガンドの非存在下でのGLP-1R活性に比べて減少するように、タンパク質レベルで直接GLP-1Rに結合するかまたはそれを修飾する、化合物を含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物はGLP-1Rのアゴニスト(例えば完全アゴニスト)である。他の態様では、本明細書に記載の化合物はGLP-1Rの部分アゴニストまたはアンタゴニストである。
GIPRの「アゴニスト」は、GIPR活性が、例えば活性化、安定化、分布変化、または他のやり方によって、リガンドの非存在下でのGIPR活性に比べて増加するように、タンパク質レベルで直接GIPRに結合するかまたはそれを修飾する、化合物を含む。
天然GIP(完全アゴニスト)よりも少ない程度でGIPRを刺激する本明細書に記載の特定の化合物は、アンタゴニストおよびアゴニストとして機能しうる。これらの化合物は、天然GIPの完全な効果を減少させることが理由で、天然GIPによるGIPRの活性化を減少させることから、部分アンタゴニストである。しかし、本化合物はまた、それ自体で、通常は天然GIPの対応する量よりも少なく、何らかのGIPR活性を活性化する。本明細書では、これらの化合物を「GIPR部分アゴニスト」と呼ぶことがある。
GIPRの「アンタゴニスト」は、GIPR活性が、例えばアゴニスト媒介応答の阻害、遮断、もしくは減弱化、分布変化、または他のやり方によって、リガンドの非存在下でのGIPR活性に比べて減少するように、タンパク質レベルで直接GIPRに結合するかまたはそれを修飾する、化合物を含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物はGIPRのアゴニスト(例えば完全アゴニスト)である。他の態様では、本明細書に記載の化合物はGIPRの部分アゴニストである。さらに他の態様では、本明細書に記載の化合物はGIPRのアンタゴニストである。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物はGLP-1RおよびGIPRの両方の完全アゴニストである。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物はGLP-1RおよびGIPRの両方の部分アゴニストである。本開示はまた、(i) GLP-1RおよびGIPRのうち一方(例えばGLP-1R)を刺激し; かつGLP-1RおよびGIPRのうち他方(例えばGIPR)に拮抗する、化学的実体を想定する。例えば、本開示は、(i) GLP-1RおよびGIPRのうち一方(例えばGLP-1R)を完全に刺激し; かつGLP-1RおよびGIPRのうち他方(例えばGIPR)を部分的に刺激するかまたはそれに拮抗する、化学的実体を想定する。特定の態様では、本化学的実体は、GLP-1Rの完全アゴニストおよびGIPRの部分アゴニストもしくはアンタゴニスト; またはGLP-1Rの部分アゴニストもしくはアンタゴニストおよびGIPRの完全アゴニストである。
一般に、受容体は活性立体配座(Ra)および不活性立体配座(Ri)で存在する。受容体に影響する特定の化合物はRa対Ri比(Ra/Ri)を変化させうる。例えば、完全アゴニストはRa/Ri比を増加させるものであり、「最大」飽和効果を引き起こしうる。部分アゴニストは、受容体に結合する際に、完全アゴニスト(例えば内因性アゴニスト)により誘発される応答よりも低い応答を与える。したがって、部分アゴニストのRa/Riは完全アゴニストよりも小さい。しかし、部分アゴニストの効力は完全アゴニストの効力よりも大きいこともあれば、小さいこともある。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、β-アレスチンの共役および/またはb-アレスチンのシグナル伝達、ならびにGLP-1Rおよび/またはGIPRの内部移行を調節する(例えば減少させ、例えば減弱し、妨害し、阻害する)。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、Gタンパク質共役受容体(例えばGLP-1R)へのβ-アレスチンの動員を調節する(例えば減少させ、例えば減弱し、妨害し、阻害する)。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、β-アレスチンとGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1RまたはGIPR)との間の複合体(例えばシグナル伝達複合体)の形成(「共役」)を調節する(例えば減少させ、例えば減弱し、妨害し、阻害する)。β-アレスチンのシグナル伝達および関連する下流プロセス(例えば先に記載のプロセス)に対する本明細書に記載の化学的実体の効果を、従来の方法、例えばβ-アレスチン共役を確定するためのPathHunter β-アレスチンアッセイ(実施例のセクションを参照)を使用して評価することができる。例えば、上記アッセイにおける1μM未満のβ-アレスチン(GLP-1R)EC50値は、GLP-1Rへのβ-アレスチン動員を誘導する化合物を示す。GLP-1Rの天然リガンドであるGLP-1、およびその治療用類似体、例えばリラグルチドは、β-アレスチンの強力な動員因子である。別の例として、1μM超(例えば10μM超)のβ-アレスチン(GLP1R)EC50値は、GLP-1Rへのβ-アレスチン動員を実質的に誘導しない化合物を示す。Gタンパク質共役受容体(例えばGLP-1Rおよび/またはGIPR)を調節する治療剤は、β-アレスチンに基づくシグナル伝達に対する、cAMP活性化の程度に依存する種々の効果を生じさせることができる。b-アレスチン共役は、受容体の内部移行ならびに引き続くシグナル伝達の脱感作および減弱化におけるキーストラップであることが示されている。GLP-1(およびリラグルチド類似体)ならびにGIPはいずれも、急速な受容体内部移行を生じさせることが示されている。したがって、GLP-1Rおよび/またはGIPRのcAMPシグナル伝達を活性化するがβ-アレスチンと実質的に共役しない化合物は、受容体シグナル伝達を延長しかつ薬理学的利点を長期化する潜在的可能性を示す。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体は、最小限のまたは検出不能なβ-アレスチン共役で、相対的に強力なGLP-1Rおよび/またはGIPR媒介cAMP活性化を示す。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体は、最小限のまたは検出不能なβ-アレスチン共役で、相対的に強力なGLP-1R媒介cAMP活性化を示し、GIPR媒介cAMP活性化を全くまたはほとんど示さない。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、ブドウ糖クリアランスアッセイにおいて相対的に高い効力を維持しながら、げっ歯類嫌悪モデルにおいて活性減少を示す。悪心などの有害作用を示す化合物を同定するために、条件づけ味覚嫌悪などの嫌悪モデルが一般的に使用される。Exendin-4およびリラグルチドなどの悪心惹起剤は、条件づけ味覚嫌悪モデルにおいて強力なシグナルを示すことが知られている。したがって、有利なことに、本明細書に記載のいくつかの化学的実体は、患者に投与される際に、完全な薬理学的利点を維持しながら、悪心などの望ましくない副作用を生じさせる可能性の減少を示すと予想される。
したがって、一局面では、本開示は、ペプチド系化学的実体(例えばN保護ペプチド系化学的実体; 例えば30〜50個のアミノ酸、30〜45個のアミノ酸、30〜40個のアミノ酸、35〜40個のアミノ酸を有するペプチド系化学的実体; 例えば30〜50個のアミノ酸、30〜45個のアミノ酸、30〜40個のアミノ酸、35〜40個のアミノ酸を有するN保護ペプチド系化学的実体)を特徴とする。本明細書に記載のように、ペプチド系化学的実体はグルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節し(例えばそれを刺激し、またはそれを部分的に刺激し、またはそれに拮抗し)、さらに、場合によってはβ-アレスチンシグナル伝達および/または嫌悪を調節する(例えば脱共役し、減弱する)。
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体はGLP-1Rを刺激または部分的に刺激する。
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体はGIPRを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する。
いくつかの態様では、前記ペプチド系化学的実体は、β-アレスチンのシグナル伝達を減少させ(例えば脱共役し、減弱し、阻害し)、例えばGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1R)へのβ-アレスチンの動員を減少させ(例えば脱共役し、減弱し、阻害し)、例えばβ-アレスチンとGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1R)との間の複合体(例えばシグナル伝達複合体)の形成を減少させる(例えば減弱し、妨害し、阻害する)。
特定の態様では、ペプチド系化学的実体は
・GLP-1Rを刺激または部分的に刺激し;
・GIPRを刺激し、またはそれを部分的に刺激し、またはそれに拮抗し;
・β-アレスチンのシグナル伝達を減少させ(例えば脱共役し、減弱し、阻害し)、例えばGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1Rおよび/またはGIPR)へのβ-アレスチンの動員を減少させ(例えば減弱し、妨害し、阻害し)、例えばβ-アレスチンとGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1Rおよび/またはGIPR)との間の複合体(例えばシグナル伝達複合体)の形成を減少させ(例えば減弱し、妨害し、阻害し);かつ
・嫌悪を引き起こすことなくインビボ(GTT検査)でブドウ糖クリアランスを刺激する。
・GLP-1Rを刺激または部分的に刺激し;
・GIPRを刺激し、またはそれを部分的に刺激し、またはそれに拮抗し;
・β-アレスチンのシグナル伝達を減少させ(例えば脱共役し、減弱し、阻害し)、例えばGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1Rおよび/またはGIPR)へのβ-アレスチンの動員を減少させ(例えば減弱し、妨害し、阻害し)、例えばβ-アレスチンとGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1Rおよび/またはGIPR)との間の複合体(例えばシグナル伝達複合体)の形成を減少させ(例えば減弱し、妨害し、阻害し);かつ
・嫌悪を引き起こすことなくインビボ(GTT検査)でブドウ糖クリアランスを刺激する。
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体は約10nM未満、約5nM未満、または約1nM未満(例えば約1nM未満)のcAMP(GLP1R)EC50値を示す。
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体は約100nm未満、約50nM未満、または約10nM未満(例えば約10nM未満)のcAMP(GIPR)EC50値を示す。
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体はGIP誘導性のcAMP産生を阻害する(GIPRアンタゴニズム)。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は1μM超のβ-アレスチン(GLP1R)EC50値を示す。
いくつかの態様では、ペプチド系化学的実体は
・約10nM未満、約5nM未満、または約1nM未満(例えば約1nM未満)のcAMP(GLP1R)EC50値を示し;
・約100nm未満、約50nM未満、もしくは約10nM未満(例えば約10nM未満)のcAMP(GIPR)EC50値を示すか、またはGIPRアンタゴニストであり;
・1μM超のβ-アレスチン(GLP1R)EC50値を示し;かつ
・嫌悪(悪心)を引き起こすことなくインビボ(GTT検査)でブドウ糖クリアランスを刺激する。
・約10nM未満、約5nM未満、または約1nM未満(例えば約1nM未満)のcAMP(GLP1R)EC50値を示し;
・約100nm未満、約50nM未満、もしくは約10nM未満(例えば約10nM未満)のcAMP(GIPR)EC50値を示すか、またはGIPRアンタゴニストであり;
・1μM超のβ-アレスチン(GLP1R)EC50値を示し;かつ
・嫌悪(悪心)を引き起こすことなくインビボ(GTT検査)でブドウ糖クリアランスを刺激する。
一局面では、特徴となるペプチド系化学的実体は、式(IAA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む:
式中、環A、G、L、W、R1、R2、R2'、およびR4は本明細書中の任意の箇所に定義の通りでありうる。
一局面では、本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を特徴とする。
一局面では、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性を調節する(例えばそれを刺激する、それを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)ための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRと本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物)とを接触させる段階を含む方法を特徴とする。方法として、インビトロ法、例えば、それぞれ独立してGLP-1Rおよび/またはGIPRのうち1つまたは複数を含む1個または複数の細胞を含む試料と本化学的実体とを接触させることが挙げられる。また方法として、インビボ法、例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)に本化学的実体を投与することも挙げられ、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達の調節が該疾患、障害、または状態(例えば糖尿病; 例えばNASH; 例えば肥満)の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である。インビボ法としては、対象(例えばヒト)においてインスリン値を調節すること(例えば増加させること)およびグルコース値を調節すること(例えば減少させること)が挙げられるがそれに限定されない。上記態様のうちいくつかでは、前記調節方法は、β-アレスチンのシグナル伝達を実質的に刺激せずに、例えばGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1R)へのβ-アレスチンの動員を刺激せずに、例えばβ-アレスチンとGタンパク質共役受容体(例えばGLP-1R)との間の複合体(例えばシグナル伝達複合体)の形成を刺激せずに実現される。上記態様のうちいくつかでは、前記調節方法は嫌悪または悪心を引き起こさずに実現される。
さらなる局面は、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達の調節が疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である、該疾患、障害、または状態の処置方法を特徴とする。本方法は、該処置を必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれを含む組成物)を投与する段階を含む。
別の局面は、本開示は、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達の調節が疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である、該疾患、障害、または状態を有する対象を処置する方法を特徴とする。本方法は、本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれを含む組成物)を、該疾患、障害、または状態を処置するために有効な量で投与する段階を含む。
さらなる局面では、対象に本明細書に記載の化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれを含む組成物)を投与する段階を含む、処置方法を特徴とする。本方法は、疾患、障害、または状態を処置するために有効な量で本化学的実体を投与する段階を含み、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPRの調節が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である。
別の局面では、処置方法は
(i) 本明細書中の任意の箇所に定義の通りである対象に、GLP-1Rおよび/またはGIPRを調節する(例えばそれを刺激する、それを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)第1の治療剤を投与する段階;
(ii) 該対象が1つまたは複数の副作用(例えば嫌悪、悪心、または嘔吐)に罹患していることを確定する段階; ならびに
(iii) 該第1の治療剤の投与を停止し、本明細書に記載の化学的実体(例えば式(IAA)、(IA)、または(I)を有する化合物)を投与する段階をさらに含みうる。
(i) 本明細書中の任意の箇所に定義の通りである対象に、GLP-1Rおよび/またはGIPRを調節する(例えばそれを刺激する、それを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)第1の治療剤を投与する段階;
(ii) 該対象が1つまたは複数の副作用(例えば嫌悪、悪心、または嘔吐)に罹患していることを確定する段階; ならびに
(iii) 該第1の治療剤の投与を停止し、本明細書に記載の化学的実体(例えば式(IAA)、(IA)、または(I)を有する化合物)を投与する段階をさらに含みうる。
前記疾患、障害、および状態の非限定的な例としてはメタボリックシンドローム; 糖尿病(例えば2型糖尿病); 肥満; 肥満関連障害; 耐糖能異常; インスリン抵抗性; 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH); 脂肪性肝疾患; 脂肪性肝炎; ならびに肝臓、脂肪、膵臓、腎臓、および腸を含む代謝的に重要な組織中での他の炎症形態が挙げられる。
前記疾患、障害、および状態の他の非限定的な例としては、脳インスリン抵抗性、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、不安、認知症(例えば老年認知症)、脳外傷、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、躁病、パーキンソン病(Morbus Parkinson)、スティール・リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、脳神経外傷、脳外傷、脳血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、脳炎、フリートライヒ運動失調症、急性錯乱障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、ならびに中枢神経系のアポトーシス媒介変性疾患(例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症(狂牛病)、および慢性消耗症候群)を含む、神経障害が挙げられる。
前記疾患、障害、および状態のさらに他の非限定的な例としては、骨代謝変化を特徴とする骨障害、例えば、閉経後骨粗鬆症を含む骨粗鬆症、骨強度低下、骨減少症、パジェット病、がん患者における溶骨性転移、肝疾患における骨形成異常、ならびに、腎不全または血液透析、骨折、骨手術、加齢、妊娠、骨折に対する保護、および栄養不良により引き起こされる骨代謝変化が挙げられる。
特定の態様では、疾患、障害、または状態は糖尿病である。
他の態様では、疾患、障害、または状態はNASHである。
さらに他の態様では、疾患、障害、または状態は肥満である。
他の態様では、疾患、障害、または状態はアルツハイマー病(AD)またはパーキンソン病(PD)である。
さらに他の態様では、疾患、障害、または状態は、骨代謝変化を特徴とする骨障害、例えば、閉経後骨粗鬆症を含む骨粗鬆症、骨強度低下、骨減少症、パジェット病、がん患者における溶骨性転移、肝疾患における骨形成異常、および、腎不全もしくは血液透析、骨折、骨手術、加齢、または妊娠により引き起こされる骨代謝変化である。
特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、骨折に対する保護に有用である。
本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の任意の1つまたは複数の状態の随伴症、併存症、または続発症である1つまたは複数の状態を処置することをさらに含みうる。非限定的な例として、本方法は、糖尿病(例えば2型糖尿病)の併存症または続発症である1つまたは複数の状態、例えば肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、耐糖能異常、インスリン抵抗性、心血管危険因子(例えば冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、高血圧、ならびに、管理されないコレステロール値および/もしくは脂質値、ならびに/または炎症に関連する危険因子)、網膜症、腎症、神経障害、NASH、骨折、ならびに認知機能障害を処置することをさらに含みうる。
別の局面では、本開示は、以下の段階を含む、疾患、障害、または状態の処置用の候補化合物をスクリーニングするための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRの調節が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である、方法を特徴とする：
(a) 該候補化合物と、(i) β-アレスチン共役GPCR受容体シグナル伝達複合体、または(ii) β-アレスチンと複合体形成していない1つもしくは複数のGPCR受容体シグナル伝達複合体(例えば脱共役GLP-1Rおよび/もしくは脱共役GIPR)とを接触させる段階; ならびに
(b) (i) b-アレスチン共役複合体の破壊を検出する段階; または(ii) b-アレスチン共役の非存在下でのシグナル伝達複合体の形成を検出する段階であって、該候補化合物がGLP-1Rおよび/またはGIPRを調節する(例えば刺激する、部分的に刺激する)、段階。
(a) 該候補化合物と、(i) β-アレスチン共役GPCR受容体シグナル伝達複合体、または(ii) β-アレスチンと複合体形成していない1つもしくは複数のGPCR受容体シグナル伝達複合体(例えば脱共役GLP-1Rおよび/もしくは脱共役GIPR)とを接触させる段階; ならびに
(b) (i) b-アレスチン共役複合体の破壊を検出する段階; または(ii) b-アレスチン共役の非存在下でのシグナル伝達複合体の形成を検出する段階であって、該候補化合物がGLP-1Rおよび/またはGIPRを調節する(例えば刺激する、部分的に刺激する)、段階。
特定の態様では、本方法は、1μM超のβ-アレスチン(GLP-1R)EC50値を示す候補化合物を選択する段階をさらに含む。
本方法は、対象を同定する段階をさらに含みうる。
本方法は、1つまたは複数の他の治療剤を(例えば本明細書に記載の化学的実体との組み合わせで)投与する段階をさらに含みうる。
態様は以下の1つまたは複数の有利な特性を含みうる。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、ビヒクルに対して0〜25%のAUCスコア値を示し、これは血糖変動が対照に比べて最大限に減少しているという知見に対応している。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、約1nM未満のcAMP(GLP-1R)EC50値を示し、これは本化合物が相対的に強力なGLP-1Rアゴニストであることを示している。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、約80%超のcAMP(GLP-1R)Emax値を示し、これは本化合物がGLP-1Rを完全に活性化しうるアゴニストであることを示している。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、約10nM未満のcAMP(GIPR)EC50値を示し、これは本化合物が相対的に強力なGIPRアゴニストであることを示している。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、約10nM未満のcAMP(GIPR)EC50値を示し、これは本化合物が相対的に強力なGIPRアンタゴニストであることを示している。
GLP-1およびGIPはジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)によって急速に分解されやすい(例えばDeacon, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1995, 80, 952-957参照)。したがって、GLP-1およびGIPは、DPP-IVによる分解が理由で、ヒトにおいて相対的に短い半減期を示すことが示されている。有利なことに、本明細書に記載の化合物は、DPP-IVの存在下で、GLP-1およびGIPの半減期に比べて相対的に長い半減期を示す。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、細胞中でのGLP-1Rとβ-アレスチンとの間の複合体の形成を測定するβ-アレスチン(GLP1R)アッセイにおいて、1μM超のβ-アレスチン共役(GLP-1R)EC50値を示す。1μM超のβ-アレスチン(GLP1R)EC50値は、GLP-1Rへのβ-アレスチン動員を実質的に誘導しない化合物を示す。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、0.6〜1.0の条件づけ味覚嫌悪(「CTA」)値を示し、これは化合物に対する測定可能な嫌悪がないことを示しており、このことは望ましい。0.0〜0.6のCTA値は化合物に対する有意な嫌悪を示す。条件づけ味覚嫌悪アッセイでは、化合物投与に関連する希サッカリン溶液に対する嗜好性が測定される。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、患者に投与される際に、望ましくない副作用を生じさせる可能性の減少を示す。これらの副作用の非限定的な例は悪心である。
他の態様としては、詳細な説明、図面、および/または特許請求の範囲に記載の態様が挙げられる。
さらなる定義
本明細書に記載の開示の理解を促進するために、いくつかのさらなる用語を以下で定義する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに本明細書に記載の有機化学、薬化学、および薬理学における実験法は、当技術分野において周知でありかつ一般的に使用されているものである。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。本明細書および付録の全体を通じて言及される特許、出願、出願公開、および他の刊行物はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の開示の理解を促進するために、いくつかのさらなる用語を以下で定義する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに本明細書に記載の有機化学、薬化学、および薬理学における実験法は、当技術分野において周知でありかつ一般的に使用されているものである。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。本明細書および付録の全体を通じて言及される特許、出願、出願公開、および他の刊行物はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書において使用される「GLP-1R」という用語は、その核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および/またはオルソログGLP-1R分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、ならびに活性断片を非限定的に含むように意図されている。
本明細書において使用される「GIPR」という用語は、その核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および/またはオルソログGIPR分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、ならびに活性断片を非限定的に含むように意図されている。
本明細書において使用される、製剤、組成物、または成分に関する「許容される」という用語は、処置される対象の全身的健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
「API」とは薬学的有効成分を意味する。
「IC50」または「EC50」という用語は、最大応答を測定するアッセイにおける、化合物に関して観察される最大応答(または場合によっては参照化合物の最大応答)の50%阻害または50%活性化に必要な、該化合物の量、濃度、または投与量を意味する。
本明細書において使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度軽減する上で十分な、投与される化学的実体(例えば、本明細書に一般的もしくは具体的に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれを含む組成物)の量を意味する。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および/もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途での「有効量」とは、疾患症状の臨床的に有意な減少を実現するために必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量のことである。任意の個々の症例での適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を使用して確定される。
「賦形剤」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、担体、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。一態様では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合しているという意味で、かつ、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触させての使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当なベネフィット/リスク比に相応しているという意味で、「薬学的に許容される」。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に対する著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性および生物特性を抑止しない、化合物の製剤を意味する。特定の場合では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸とを反応させることで得られる。いくつかの場合では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の酸性基を有する化合物と、アンモニウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成するための塩基とを反応させることで、または、既に確定された他の方法によって得られる。薬理学的に許容される塩は、医薬中で使用可能である限り特に限定されない。本明細書に記載の化合物が塩基と形成する塩の例としては以下が挙げられる: ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムなどの無機塩基とのその塩; メチルアミン、エチルアミン、およびエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩; リジンおよびオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩; ならびにアンモニウム塩。塩は、以下との酸付加塩を具体例とする酸付加塩でありうる: 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの鉱酸; ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸などの有機酸; アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸。
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物と担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、および/または増粘剤などの他の化学成分(本明細書ではまとめて「賦形剤」と呼ぶ)との混合物を意味する。薬学的組成物は、生物への本化合物の投与を促進する。直腸投与、経口投与、静脈内投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、および局所投与を含むがそれに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
「対象」という用語は、霊長類(例えばヒト)、サル、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがそれに限定されない動物を意味する。本明細書において、「対象」および「患者」という用語は、例えばヒトなどの哺乳動物対象に関して互換的に使用される。
疾患、障害、または状態を処置するという文脈での「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、障害、疾患、もしくは状態、または該障害、疾患、もしくは状態に関連する1つもしくは複数の症状を軽減または抑止すること; あるいは、疾患、障害、もしくは状態、またはその1つもしくは複数の症状の進行、転移、または悪化を遅延させることを含むように意図されている。
「ハロ」という用語はフルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、またはヨード(I)を意味する。
「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖でありうる炭化水素鎖を意味する。例えば、C1〜10は、基が1個以上10個以下の炭素原子をその中に有しうることを示す。非限定的な例としてはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ヘキシルが挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、1個または複数の水素原子が独立して選択されるハロで置き換えられたアルキルを意味する。
「アルコキシ」という用語は-O-アルキル基(例えば-OCH3)を意味する。
「ハロアルコキシ」という用語は-O-ハロアルキル基(例えば-OCH3)を意味する。
「アルキレン」という用語は二価の分岐または非分岐アルキル(例えば-CH2-)を意味する。
「アリーレン」などの用語は二価の環系の形態、ここでは二価のアリールを意味する。
「アルケニル」という用語は、1個または複数の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖でありうる炭化水素鎖を意味する。アルケニル部分は指示された数の炭素原子を含む。例えば、C2〜6は、基が2個以上6個以下の炭素原子をその中に有しうることを示す。
「アルキニル」という用語は、1個または複数の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖でありうる炭化水素鎖を意味する。アルキニル部分は指示された数の炭素原子を含む。例えば、C2〜6は、基が2個以上6個以下の炭素原子をその中に有しうることを示す。
「アリール」という用語は、6炭素単環式、10炭素二環式、または14炭素三環式の芳香環系であって、各環の0個、1個、2個、3個、または4個の原子が置換基で置換されていてもよく、単環式基を含む環が芳香環であり、二環式基または三環式基を含む少なくとも1個の縮合環が芳香環、例えばテトラヒドロナフチルである、芳香環系を意味する。また、アリール基の例としてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜10個の炭素、好ましくは3〜8個の炭素、より好ましくは3〜6個の炭素を有する、置換されていてもよい飽和環状炭化水素基を含む。好ましいシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるがそれに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を有する、5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式の芳香環系であって、該ヘテロ原子がO、N、またはSより選択され(例えば炭素原子、および、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ1〜3個、1〜6個、または1〜9個のN、O、またはSヘテロ原子)、各環の0個、1個、2個、3個、または4個の原子が置換基で置換されていてもよく、単環式基を含む環が芳香環であり、二環式基または三環式基を含む少なくとも1個の縮合環が芳香環であり(但しヘテロ原子を含む環、例えばテトラヒドロイソキノリニルである必要はない)、芳香環系を意味する。また、ヘテロアリール基の例としてはピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を有する、5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式の非芳香環系であって、該ヘテロ原子がO、N、またはSより選択され(例えば炭素原子、および、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ1〜3個、1〜6個、または1〜9個のN、O、またはSヘテロ原子)、各環の0個、1個、2個、または3個の原子が置換基で置換されていてもよい、芳香環系を意味する。ヘテロシクリル基の例としてはピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
さらに、本態様の化合物を構成する原子は、該原子のすべての同位体形態を含むように意図されている。本明細書において使用される同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例としてかつ非限定的に、水素の同位体としてはトリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、以下の説明、および図面に記載する。また、他の特徴および利点は、特許請求の範囲から明らかであろう。
詳細な説明
本開示は、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)、化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本化学的実体は例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用であり、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性の調節(例えばアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズム)が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置または予防に有益である。いくつかの態様では、調節により、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えばシグナル伝達)の現在のレベル(例えば正常レベルまたは正常レベル未満)が向上する(例えば増加する)。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、β-アレスチンのシグナル伝達を、天然リガンドで観察されるものに対して調節する(例えば減弱する、脱共役する)。本開示はまた、組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。
本開示は、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)、化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)を特徴とする。本化学的実体は例えば、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するために有用であり、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性の調節(例えばアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズム)が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置または予防に有益である。いくつかの態様では、調節により、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えばシグナル伝達)の現在のレベル(例えば正常レベルまたは正常レベル未満)が向上する(例えば増加する)。いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体はさらに、β-アレスチンのシグナル伝達を、天然リガンドで観察されるものに対して調節する(例えば減弱する、脱共役する)。本開示はまた、組成物、ならびに前記化学的実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。
一局面では、本開示は、式(IAA)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する:
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立して、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R2'は以下の(AA)または(BB)によって定義される通りであり:
(AA)
R2'は
であり、式中、
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2、またはカルボン酸アイソスター(例えばアミドもしくはテトラゾリル)であり;
aは0〜5であり;
a'は0または1であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜3アルキルである;
(BB)
R2'およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、5〜8個の環原子を含む環を形成し、ここで、3〜7個は、H、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、およびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれ置換された環炭素原子であり; 0〜1個は、O、-NH、-N(C1〜3アルキル)、およびSより選択される、(R1に結合したN以外の)ヘテロ原子である(例えば、R4およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、5〜8個の環原子を含む環を形成する);
R31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドである。
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立して、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R2'は以下の(AA)または(BB)によって定義される通りであり:
(AA)
R2'は
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2、またはカルボン酸アイソスター(例えばアミドもしくはテトラゾリル)であり;
aは0〜5であり;
a'は0または1であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜3アルキルである;
(BB)
R2'およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、5〜8個の環原子を含む環を形成し、ここで、3〜7個は、H、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、およびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれ置換された環炭素原子であり; 0〜1個は、O、-NH、-N(C1〜3アルキル)、およびSより選択される、(R1に結合したN以外の)ヘテロ原子である(例えば、R4およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、5〜8個の環原子を含む環を形成する);
R31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドである。
いくつかの態様では、本化合物は式(IIAA)を有する。
いくつかの態様では、本化合物は式(IIAA-B)を有する。
いくつかの態様では、本化合物は式(IA)を有する:
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立して、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2、またはカルボン酸アイソスター(例えばアミドもしくはテトラゾリル)であり;
aは0〜5であり;
a'は0または1であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜3アルキルであり;
R31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドである。
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立して、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2、またはカルボン酸アイソスター(例えばアミドもしくはテトラゾリル)であり;
aは0〜5であり;
a'は0または1であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜3アルキルであり;
R31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドである。
いくつかの態様では、本化合物は式(IIA)を有する。
いくつかの態様では、本化合物は式(I)を有する:
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立して、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、またはカルボン酸アイソスターであり; ここでR31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
aは0〜5であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
各Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
各Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在はそれぞれ独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドであり。
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立して、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、またはカルボン酸アイソスターであり; ここでR31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
aは0〜5であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
各Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
各Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在はそれぞれ独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドであり。
いくつかの態様では、本明細書に記載される(例えば以下のセクションに記載される)化合物条件のうち1つまたは複数が適用される。
化合物条件
いくつかの態様では、本化合物はCAS RN 1401463-49-7; および/またはCAS RN 1116465-43-0; および/またはCAS RN 1614237-35-2, および/またはCAS RN 1614237-36-3; および/またはCAS RN 1353718-57-6; および/またはCAS登録番号: 1083307-90-7以外であり、ここで各登録化学構造は参照により本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様では、本化合物はCAS RN 1401463-49-7; および/またはCAS RN 1116465-43-0; および/またはCAS RN 1614237-35-2, および/またはCAS RN 1614237-36-3; および/またはCAS RN 1353718-57-6; および/またはCAS登録番号: 1083307-90-7以外であり、ここで各登録化学構造は参照により本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様では、本化合物は、それぞれ参照により組み入れられるNacheva et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 2012, 10 (38), 7840-7846、Chopra et al., Bioconjugate Chemistry, 2009, 20 (2), 231-240、およびPCT出願公開番号WO 2013/148579に開示されるいずれかの化合物ではない。
いくつかの態様では、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外、すなわち下記式以外である。
特定の態様では、Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外である。
特定の態様では、Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-であり、aが1である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外である。
いくつかの態様では、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外、すなわち下記式以外)である。
特定の態様では、Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)である。
特定の態様では、Lが-(CH2)3-であり、aが1である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)である。
いくつかの態様では、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外、すなわち下記式以外)である。
特定の態様では、Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外)である。
特定の態様では、Lが-(CH2)3-であり、aが0である場合、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外)である。
いくつかの態様では、環Aは
(i) 非置換マレイミド-1-イル; および
(ii) 置換マレイミド-1-イル(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル)以外である。
(i) 非置換マレイミド-1-イル; および
(ii) 置換マレイミド-1-イル(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル)以外である。
いくつかの態様では、環Aは
(i) 非置換マレイミド-1-イル;
(ii) 置換マレイミド-1-イル(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル); および
(iii) 置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル)以外である。
(i) 非置換マレイミド-1-イル;
(ii) 置換マレイミド-1-イル(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル); および
(iii) 置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル)以外である。
いくつかの態様では、
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)である。
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)である。
いくつかの態様では、
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-であり、aが1である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-であり、aが1である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)である。
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-であり、aが1である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-であり、aが1である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)である。
いくつかの態様では、
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)であり;
(iii) Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外)である。
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)であり;
(iii) Lが-(CH2)3-である場合、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外)である。
いくつかの態様では、
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-であり、aが1である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-であり、aが1である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)であり;
(iii) Lが-(CH2)3-であり、aが0である場合、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外)である。
(i) Lが-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-であり、aが1である場合、環Aは非置換マレイミド-1-イル以外であり;
(ii) Lが-(CH2)3-であり、aが1である場合、環Aは置換マレイミド-1-イル以外(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル以外)であり;
(iii) Lが-(CH2)3-であり、aが0である場合、環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル以外)である。
いくつかの態様では、W'中の最初の3個のアミノ酸はグリシン-スレオニン-フェニルアラニン(GTF)でなければならない。
いくつかの態様では、W'は11個以上のアミノ酸(例えば12個以上、13個以上、14個以上、15個以上、16個以上、17個以上、18個以上、19個以上、20個以上、25個以上、30個以上のアミノ酸)を含まなければならない。
いくつかの態様では、W'中の最初の3個のアミノ酸はグリシン-スレオニン-フェニルアラニン(GTF)でなければならず、W'は11個以上のアミノ酸(例えば12個以上、13個以上、14個以上、15個以上、16個以上、17個以上、18個以上、19個以上、20個以上、25個以上、30個以上のアミノ酸)を含まなければならない。
これらの態様のうちいくつかでは、以下のうち1つまたは複数が適用される。環Aは非置換マレイミド-1-イルであり、Lは-(CH2)2-、-(CH2)5-C(O)NH-CH2-、または-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)6-である(場合によっては、aは1である)。環Aは置換マレイミド-1-イル(例えば3,4-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)-マレイミド-1-イル)であり、Lは-(CH2)3-である(場合によっては、aは1である)。環Aは置換されていてもよいN-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル(例えば非置換N-[2-(1,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[de]イソキノリン-2(3H)-イル)である(場合によっては、aは0である)。
特定の態様では、Lが(CH2)qである場合、qは3ではない。特定の態様では、環Aが2個のRb基で置換されているか、Rb基が両方ともo,p-(ジ-フルオロ)フェニルであることがないか、または環Aが2個のo,p-(ジ-フルオロ)フェニル基で置換されている場合、配列W'中の最初のアミノ酸はバリンではなく; あるいは、環Aが2個のo,p-(ジ-フルオロ)フェニル基で置換されている場合、Lは(CH2)3ではなく; あるいは、Lが(CH2)3である場合、配列W'中の最初のアミノ酸はバリンではない。
特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが5であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpがそれぞれ0であり、X2がCQ1Q2である場合、Q1およびQ2のうち少なくとも一方はHではない。特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが5であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpがそれぞれ0であり、X2がCH2である場合、環Aは-N-マレイミドではない。特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが5であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpがそれぞれ0であり、X2がCH2であり、環Aが-N-マレイミドである場合、配列W'中の最初のアミノ酸はグリシンではない。
特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが2であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpの合計が5であり、X2がCQ1Q2である場合、Q1およびQ2のうち少なくとも一方はHではない。特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが2であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpの合計が5であり、X2がCH2である場合、環Aは-N-マレイミドではない。特定の態様では、Lが-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-であり、mが2であり、X1が-C(O)NH-であり、nおよびpの合計が5であり、X2がCH2であり、環Aが-N-マレイミドである場合、配列W'中の最初のアミノ酸はアラニンではない。
特定の態様では、Lが(CH2)qである場合、qは2ではなく; あるいは、Lが(CH2)2である場合、環Aは-N-マレイミドではなく; あるいは、Lが(CH2)2であり、環Aが-N-マレイミドである場合、配列W'中の最初のアミノ酸はアラニンではない。
環A
いくつかの態様では、GはC(O)である。当該化合物の非限定的な例としては式(I-A)、(I-AA)、および(I-AB)の化合物を挙げることができる。
いくつかの態様では、GはC(O)である。当該化合物の非限定的な例としては式(I-A)、(I-AA)、および(I-AB)の化合物を挙げることができる。
さらなる非限定的な例としては式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有する化合物が挙げられる。
いくつかの態様では、GはS(O)またはSO2である。当該化合物の非限定的な例としては式(I-B)、(I-BA)、または(I-BB)の化合物を挙げることができる。
さらなる非限定的な例としては式(IA-B)、(IA-BA)、または(IA-BB)を有する化合物が挙げられる。
いくつかの態様では、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和または不飽和単環である。
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは飽和環である。他の態様では、環Aは不飽和環である。これらの態様のうちいくつかでは、環Aは4〜7個の環原子または5〜6個の環原子を含む。
特定の態様では、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環である。
特定の態様では、環Aは、5〜7個の環原子を含む飽和単環である。
特定の態様では、環Aは、5〜6個の環原子を含む飽和単環である。
特定の態様では、環Aは下記式(III)を有する:
式中、
A1は結合、A1A-A1B、C(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A1AおよびA1Bはそれぞれ独立してC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A2はC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A3はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; SO2; またはN(Ra)であり;
A4はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; またはN(Ra)であるが、但し、A3およびA4がいずれもO; S; もしくはN(Ra); またはそれらの組み合わせであることはできない。
A1は結合、A1A-A1B、C(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A1AおよびA1Bはそれぞれ独立してC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A2はC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A3はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; SO2; またはN(Ra)であり;
A4はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; またはN(Ra)であるが、但し、A3およびA4がいずれもO; S; もしくはN(Ra); またはそれらの組み合わせであることはできない。
特定の態様では、環Aは式(III)を有する:
式中、
A1は結合、C(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A2はC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A3はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; SO2; またはN(Ra)であり;
A4はCH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; またはN(Ra)であるが、但し、A3およびA4がいずれもO; S; もしくはN(Ra); またはそれらの組み合わせであることはできない。
A1は結合、C(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A2はC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A3はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; SO2; またはN(Ra)であり;
A4はCH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; またはN(Ra)であるが、但し、A3およびA4がいずれもO; S; もしくはN(Ra); またはそれらの組み合わせであることはできない。
式(III)の特定の態様では、A1は結合以外であり(すなわち、A1はC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり)、環Aは6個の環原子を含む(すなわち、環Aは6員環である)。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。例えば、A1はCH2でありうる。他の態様では、A1はC(O)である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A2はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。例えば、A2はCH2でありうる。
特定の式(III)の6員環の態様では、A3はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。例えば、A3はCH2でありうる。他の態様では、A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A4はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。例えば、A4はCH2でありうる。他の態様では、A4はO; S; またはN(Ra)である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
特定の態様では、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A2およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA4はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A2およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA3のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。これらの態様のうちいくつかでは、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA4はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA3のうち1個または2個(例えば1個)は独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。
式(III)の特定の態様では、A1は結合であり、環Aは5個の環原子を含み(すなわち、環Aは5員環であり)、環Aは式(III-A)を有する。
特定の式(III-A)の態様では、A2はC(=O)である。他の態様では、A2はCH2、CHRb、またはC(Rb)2であり; 例えば、A2はCH2でありうる。
特定の式(III-A)の態様では、A3はO; S; またはN(Re)である。例えば、A3はSでありうる。別の例として、A3はN(Ra)でありうる(例えばA3はNHでありうる)。
特定の式(III-A)の態様では、A4はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。例えば、A4はCHRbまたはC(Rb)2でありうる。別の例として、A4はCH2でありうる。
特定の式(III-A)の態様では、A2はC(=O)であり; A3はO; S; またはN(Re)であり; A4はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はSである。他の態様では、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHである)。これらの態様のうちいくつかでは、A4はCH2である。他の態様では、A4はCHRbまたはC(Rb)2である。
特定の式(III-A)の態様では、A2はC(=O)であり; A3およびA4はそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2より選択される。これらの態様のうちいくつかでは、A3およびA4はそれぞれCH2である。他の態様では、A3およびA4のうち一方はCH2であり、A3およびA4のうち他方はCHRbまたはC(Rb)2である。さらに他の態様では、A3およびA4はそれぞれ独立してCHRbまたはC(Rb)2より選択される。
特定の式(III-A)の態様では、A2はCH2、CHRb、またはC(Rb)2であり、例えばA2はCH2であってよく; A3およびA4はそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2より選択される(例えばA3およびA4はそれぞれCH2である)。
式(III)の態様のうちいくつかでは、A1はA1A-A1Bである。
上記の式(III)の態様のうちいくつかでは、A1AおよびA1Bはそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。非限定的な例として、A1AおよびA1Bはそれぞれ独立してCH2でありうる。
式(III)の態様のうちいくつかでは(A1がA1A-A1Bである場合)、A2はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。非限定的な例として、A2はCH2でありうる。
式(III)の態様のうちいくつかでは(A1がA1A-A1Bである場合)、A3はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。非限定的な例として、A3はCH2でありうる。
式(III)の態様のうちいくつかでは(A1がA1A-A1Bである場合)、A4はCH2、CHRb、またはC(Rb)2である。非限定的な例として、A4はCH2である。
上記の式(III)および(III-A)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される:
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール;
(iii) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; ならびに
(viii) -F。
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール;
(iii) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; ならびに
(viii) -F。
式(III)および(III-A)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される:
(i) C1〜6アルキル;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; および
(viii) -F。
(i) C1〜6アルキル;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; および
(viii) -F。
上記の式(III)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される: 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいフェニル; -OH; -F; -N(Ra)(R''); およびC1〜4アルコキシ。
式(III)または(III-A)を有する環A部分の非限定的な例を、表形式で以下の表1に記載する。
（表１）
いくつかの態様では、環Aは、4〜8個(例えば4〜7個、5〜6個)の環原子を含む不飽和単環である。
特定の態様では、環Aは、4〜7個の環原子を含む不飽和単環である。
特定の態様では、環Aは、5〜6個の環原子を含む不飽和単環である。
特定の態様では、環Aは、6個の環原子を含む不飽和単環である。
特定の態様では、環Aは、5個の環原子を含む不飽和単環以外(例えばマレイミド以外、例えば非置換または二置換マレイミド以外)である。
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは式(IV)を有する:
式中、
A6およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され;
A5およびA8はそれぞれ独立してN、CH、またはCRbである。
A6およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され;
A5およびA8はそれぞれ独立してN、CH、またはCRbである。
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは式(IV)を有する:
式中、
A5、A6、およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され;
A8はN、CH、またはCRbである。
A5、A6、およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され;
A8はN、CH、またはCRbである。
特定の式(IV)の態様では、A5、A6、A7、およびA8はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択される。例えば、A5、A6、A7、およびA8のうち1つまたは2つは、独立して選択されるCRbであり、その他はCHである。別の例として、A5、A6、A7、およびA8はそれぞれCHである。
他の式(IV)の態様では、A5、A6、およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され、A8はNである。例えば、A5、A6、およびA7のうち1つまたは2つは、独立して選択されるCRbであり、その他はCHである。別の例として、A5、A6、およびA7はそれぞれCHである。
さらに他の式(IV)の態様では、A5はNであり; A6、A7、およびA8はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択される(例えばA6、A7、およびA8のうち1つはCRb(例えばC-OH)である)。
上記の式(IV)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される: R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; およびC1〜4ハロアルコキシ。
上記の式(IV)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される: R31; -OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; およびC1〜4ハロアルコキシ。
上記の式(IV)の態様のうちいくつかでは、Rbの各存在は独立して、以下からなる群より選択される:
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール;
(iii) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; および
(viii) -F。
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール;
(iii) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; および
(viii) -F。
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは式(V)を有する:
式中、
A6およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され;
A8はN、CH、またはCRbである。
A6およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され;
A8はN、CH、またはCRbである。
他の式(V)の態様では、A6およびA7はそれぞれCHである。他の式(IV)の態様では、A6およびA7の両方がCHであることはできない。
特定の式(V)の態様では、A6およびA7のうち一方はCRbであり、A6およびA7のうち他方はCHである。
他の式(IV)の態様では、A6およびA7はそれぞれ、独立して選択されるCRbである。他の式(IV)の態様では、A6およびA7が両方とも、独立して選択されるCRbであることはできない。これらの態様のうちいくつかでは、A6およびA7がそれぞれ、独立して選択されるCRbである場合、両Rb置換基は、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されたC6〜10アリール(例えばフェニル)であることはできない。別の例として、両Rb置換基は、1〜3個または1〜2個の独立して選択されるRcで置換されたC6〜10アリール(例えばフェニル)であることはできない。例えば、両Rb置換基は、1〜5個の独立して選択されるハロ(例えばフルオロ)で置換されたC6〜10アリール(例えばフェニル)であることはできない。別の例として、両Rb置換基は、1〜3個または1〜2個の独立して選択されるハロ(例えばフルオロ)で置換されたC6〜10アリール(例えばフェニル)であることはできない。例えば、両Rb置換基がジフルオロフェニル、例えばo,p-(ジ-フルオロ)フェニルであることはできない。
いくつかの態様では、環Aは、7〜9個(例えば7〜8個、例えば7個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環である。
これらの態様のうちいくつかでは、(A)が適用される(例えば、二価の基の隣接する環炭素原子3個は、それぞれ独立して、C、CH、CRb、CH2、C(Rb)H、C(Rb)2からなる群より選択され、第2の環と縮合している)。
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは下記式を有する:
式中、Dは以下である:
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル; または
(d) 4〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル。
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル; または
(d) 4〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル。
上記態様の非限定的な例として、環Aは
でありうる。
いくつかの態様では、環Aは、8〜10個の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環である。
これらの態様のうちいくつかでは、環Aは飽和環である。他の態様では、環Aは不飽和環である。
これらの態様のうちいくつかでは、(A)が適用される(例えば、二価の基の隣接する環炭素原子2個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、第2の環と縮合している)。他の態様では、(B)が適用される。
特定の態様では、環Aは、8〜10個の環原子を含む不飽和二環または三環である。これらの態様のうちいくつかでは、(A)が適用される。これらの態様のうちいくつかでは、環Aは1個のオキソでさらに置換されていてもよい。
特定の態様では、(A)が適用され、環Aは1個のオキソでさらに置換されていてもよく、環Aは式(VI)を有する。
これらの態様のうちいくつかでは、縮合環Bは、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10アリールである。例えば、縮合環Bは、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合フェニルでありうる。さらなる例として、環Aは式(VI-A)を有しうる:
式中、Rc'はHまたはRc(例えばC1〜6アルキル、例えばCH3)である。
式(VI)の態様のうちいくつかでは、環Bは、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい(例えば置換されていない)縮合C10アリールである。
式(VI)の態様のうちいくつかでは、環Bは、5〜10個(例えば6個)の環原子を含む縮合ヘテロアリールであって、1〜4個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリールである。
特定の態様では、環Aは以下のうち1つより選択される。
上記態様のうちいくつかでは、各縮合環Bは独立して以下より選択される:
5〜10個(例えば6個)の環原子を含む縮合ヘテロアリールであって、1〜4個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
1〜5個(例えば1〜2個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10(例えばC6)アリール。
5〜10個(例えば6個)の環原子を含む縮合ヘテロアリールであって、1〜4個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
1〜5個(例えば1〜2個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10(例えばC6)アリール。
非限定的な例として、各縮合環Bは独立して、1〜5個(例えば1〜2個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10(例えばC6)アリールでありうる。
特定の態様では、環Aは、8〜10個の環原子を含む飽和二環または三環である。これらの態様のうちいくつかでは、(A)が適用される。他の態様では、(B)が適用される。これらの態様のうちいくつかでは、環Aは1個のオキソでさらに置換されていてもよい。
特定の態様では、(A)が適用され、環Aは1個のオキソでさらに置換されていてもよく、環Aは式(VI)を有する。
これらの態様のうちいくつかでは、縮合環Bは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい縮合C3〜10シクロアルキルである。例えば、縮合環Bは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい縮合C3〜6シクロアルキル(例えばC3〜4シクロアルキル)でありうる(例えばRdはC1〜3アルキルでありうる)。
他の態様では、(B)が適用され、環Aは1個のオキソでさらに置換されていてもよく、環Aは式(VII)を有する。
これらの態様のうちいくつかでは、スピロ縮合環Bは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいスピロ縮合C3〜10シクロアルキルである。例えば、スピロ縮合環Bは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいスピロ縮合C3〜6シクロアルキル(例えばC3〜4シクロアルキル)である(例えばRdはC1〜3アルキルでありうる)。
変動要素L
いくつかの態様では、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。
いくつかの態様では、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。
式(VIII)の特定の態様では、mは2〜6である(例えばmは2でありうる)。
式(VIII)の特定の態様では、mは1である。
式(VIII)の特定の態様では、X1は-N(R')C(O)-である(例えばX1は-N(H)C(O)-でありうる)。
式(VIII)の特定の態様では、n + p≧2である。例えば、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1である)。別の例として、n + p＞2である(例えばn + p = 3、4、5、6、7、8、9、または10である)。
別の態様では、n + p＜2である。
さらに他の態様では、n + p = 0である。
式(VIII)の特定の態様では、X2は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2である。例えば、X2は-S-でありうる。
式(VIII)の特定の態様では、X2は-C(Q1)(Q2)-である。
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択される。例えば、Q1およびQ2のうち一方はHでありうるし、Q1およびQ2のうち他方はC1〜4アルキル(例えばCH3)でありうる。例えば、Q1はHでありうるし; Q2はC1〜4アルキルでありうる。別の例として、Q1およびQ2はそれぞれHでありうる。さらなる例として、Q1およびQ2はそれぞれ、独立して選択されるC1〜4アルキルでありうる。
他の態様では、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい。例えば、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい。
上記態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC4〜6(例えばC4)シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは1〜2個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい。
式(VIII)の特定の態様では、X2は以下である:
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン; または
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン。
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン; または
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン。
例えば、X2は、
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
でありうる。
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
でありうる。
別の例として、X2は、
(v) 1〜5個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよいフェニレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されたRdで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキレン(例えばC3〜4シクロアルキレン)(例えばRdはC1〜3アルキルでありうる)
でありうる。
(v) 1〜5個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよいフェニレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されたRdで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキレン(例えばC3〜4シクロアルキレン)(例えばRdはC1〜3アルキルでありうる)
でありうる。
式(VIII)の特定の態様では、X2は(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである。
式(VIII)の特定の態様では、X2は(viii) 4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2は
でありうる)。
いくつかの態様では、Lは式(IX): -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-を有する。これらの態様のうちいくつかでは、n + p≧2である。例えば、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1である)。別の例として、n + p＞2である。これらの態様のうちいくつかでは、X3は-S-である。
非限定的なLの組み合わせ
[1] 式(VIII)の特定の態様では、
mは2〜6であり;
n + p≧2であり;
X2は-O-; -S-; または-S(O)t-である。
[1] 式(VIII)の特定の態様では、
mは2〜6であり;
n + p≧2であり;
X2は-O-; -S-; または-S(O)t-である。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2である。
これらの態様のうちいくつかでは、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)である。
これらの態様のうちいくつかでは、n + p＞2である。
これらの態様のうちいくつかでは、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1である)。
これらの態様のうちいくつかでは、X2は-S-である。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p＞2である。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p＞2であり、X2は-S-である。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1である)。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。
例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
[2] 式(VIII)の特定の態様では、
mは2〜6であり;
n + p＜2であり;
X2は、
(i) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ、独立して選択されるC1〜4アルキルであり; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン; または
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である。
mは2〜6であり;
n + p＜2であり;
X2は、
(i) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ、独立して選択されるC1〜4アルキルであり; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン; または
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2である。
これらの態様のうちいくつかでは、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)である。
これらの態様のうちいくつかでは、n + p = 0である。
これらの態様のうちいくつかでは、X2は-C(Q1)(Q2)-である。
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2はそれぞれHである。
これらの態様のうちいくつかでは、Q1はC1〜4アルキルである。
これらの態様のうちいくつかでは、Q2はC1〜4アルキルである。
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2はそれぞれ、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)である。
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい。
これらの態様のうちいくつかでは、X2は、
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
である。
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
である。
これらの態様のうちいくつかでは、X2は(viii) 4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2は
でありうる)。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0である。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)である。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
[3] 式(IX)の特定の態様では、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X3は-S-である。
[4] 式(VIII)の特定の態様では、
mは1であり;
n + p≦2であり;
X2は-O-; -S-; -S(O)t-; またはC(Q1)(Q2)である。
mは1であり;
n + p≦2であり;
X2は-O-; -S-; -S(O)t-; またはC(Q1)(Q2)である。
これらの態様のうちいくつかでは、n + p = 2である。
これらの態様のうちいくつかでは、X2は-S-である。
これらの態様のうちいくつかでは、n + p＜2である(例えばn + p = 0であり; あるいは、n + p = 1である)。
これらの上記態様のうちいくつかでは、X2はC(Q1)(Q2)である。
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2はそれぞれHである。
これらの態様のうちいくつかでは、Q1およびQ2はそれぞれC1〜4アルキルである。
これらの態様のうちいくつかでは、Q1はHであり; Q2はC1〜4アルキルである。
変動要素R 1 、R 2 、R 2' 、およびR 4
いくつかの態様では、R1はHである。いくつかの態様では、R2はHである。いくつかの態様では、R4はHである。
いくつかの態様では、R1はHである。いくつかの態様では、R2はHである。いくつかの態様では、R4はHである。
いくつかの態様では、R1、R2、およびR4のうち2つはHである。
いくつかの態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHである。
いくつかの態様では、R2は非置換C1〜3アルキル(例えばメチル)である。
いくつかの態様では、R1およびR4はHである。
いくつかの態様では、R2'は(AA)によって定義される通りである。
特定の態様では、a'は1である。
これらの態様のうちいくつかでは、R3aおよびR3bはそれぞれHである。
これらの態様のうちいくつかでは、R3aおよびR3bはそれぞれC1〜3アルキル(例えばメチル)である。
他の態様では、a'は0である。
いくつかの態様では、R3は-C(O)OHである。他の態様では、R3はカルボン酸アイソスターである。カルボン酸アイソスターの非限定的な例としては、非炭素非環状酸、例えばホスホン酸/ホスフィン酸およびスルホン酸/スルフィン酸、ならびにスルホンアミド; 修飾炭素系酸、例えばヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、アシル尿素、アシルスルホンアミド、およびスルホニル尿素; 置換されていてもよいヘテロアリール系およびヘテロシクリル系アイソスター、例えば置換されていてもよいテトラゾール、オキサジアゾール-5(4H)-チオン、チアジアゾール-5(4H)-オン、オキサチアジアゾール、およびそれらの酸化形態、イソオキサゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、テトラミン酸、ならびにそれらの誘導体に基づくアイソスター; ならびに置換されていてもよいシクロアルキル系およびアリール系アイソスター、例えば置換されていてもよいシクロペンタン-1,3-ジオン、フェノール、およびスクアリン酸、ならびにそれらの誘導体(例えばテトラゾリルまたはアミド)に基づくアイソスターが挙げられる。特定の態様では、R3はアミドである。特定の態様では、R3は置換されていてもよいテトラゾリル(例えば非置換テトラゾリル)である。特定の態様では、R3は置換されていてもよいイソオキサゾリル(例えばヒドロキシで置換されたイソオキサゾリル
)である。
いくつかの態様では、aは1〜5(例えば1〜4、1〜3、1〜2)である。いくつかの態様では、aは0である。いくつかの態様では、aは0、1、または2である。特定の態様では、aは1である。他の態様では、aは2である。さらに他の態様では、aは0である。いくつかの態様では、aは0、1、2、または3である(例えばa = 0; またはa = 1; またはa = 2である)。
変動要素W、W'、およびR 5
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドである。本明細書において使用される「ペプチド」とは、ペプチドの各末端にN末端(式(IAA)、(IA)、または(I)中のN-R4)およびC末端アミノ酸残基(R5)を有する、ペプチド(アミド)結合(またはそのアイソスター置換体)で連結されたアミノ酸単量体(「残基」と呼ぶこともある)の鎖を意味する。ペプチドという用語は、本明細書に記載の任意の1個または複数の修飾体を例えば含む修飾ペプチドも含む。
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドである。本明細書において使用される「ペプチド」とは、ペプチドの各末端にN末端(式(IAA)、(IA)、または(I)中のN-R4)およびC末端アミノ酸残基(R5)を有する、ペプチド(アミド)結合(またはそのアイソスター置換体)で連結されたアミノ酸単量体(「残基」と呼ぶこともある)の鎖を意味する。ペプチドという用語は、本明細書に記載の任意の1個または複数の修飾体を例えば含む修飾ペプチドも含む。
構成アミノ酸およびその修飾体
いくつかの態様では、Wは、生物により産生されるポリペプチドおよび/またはタンパク質に例えば見られる1個または複数の天然アミノ酸、例えばAla(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)、Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)、Asp(D)、Glu(E)、Lys(K)、Arg(R)、およびHis(H)を含む。
いくつかの態様では、Wは、生物により産生されるポリペプチドおよび/またはタンパク質に例えば見られる1個または複数の天然アミノ酸、例えばAla(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)、Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)、Asp(D)、Glu(E)、Lys(K)、Arg(R)、およびHis(H)を含む。
いくつかの態様では、Wは、いわゆる修飾ペプチドに存在する1個または複数の独立して選択される修飾体を含む。これらの修飾体としては(i) ラクタム架橋の取り込み; (ii) ヘッドトゥテール環化; (iii) 1個または複数の代替または非天然(D-またはL-)アミノ酸、例えば合成非天然アミノ酸、置換アミノ酸、およびD-アミノ酸; (iv) ペプチド結合置換体; (v) 標的化基; などが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、WはW'成分またはR5成分中に1個の修飾体を含む。他の態様では、Wは、W'成分/またはR5成分に(例えばW'成分のみに; またはR5成分のみに; またはW'成分およびR5成分の両方に)生じる2個以上の独立して選択される修飾体(例えば2個の独立して選択される修飾体、3個の独立して選択される修飾体、4個の独立して選択される修飾体、5個の独立して選択される修飾体、6個の独立して選択される修飾体、7個の独立して選択される修飾体、8個の独立して選択される修飾体、9個の独立して選択される修飾体、または10個の独立して選択される修飾体)を含む。
代替または非天然アミノ酸の非限定的な例としてはD-アミノ酸; β-アミノ酸; ホモシステイン、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタミン酸; 馬尿酸、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸、スタチン、1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、ペニシラミン(3-メルカプト-D-バリン)、オルニチン、シトルリン、α-メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、パラ-アミノフェニルアラニン、パラ-フルオロフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、およびtert-ブチルグリシン)、ジアミノ酪酸、7-ヒドロキシ-テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、アミノ-イソ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、tert-ロイシン、テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、ピペコリン酸、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、デヒドロロイシン、2,2-ジエチルグリシン、1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸、1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸、アミノ-安息香酸、アミノ-ナフトエ酸、γ-アミノ酪酸、ジフルオロフェニルアラニン、ニペコ酸、α-アミノ酪酸、チエニル-アラニン、t-ブチルグリシン、トリフルオロバリン; ヘキサフルオロロイシン; フッ素化類似体; アジド修飾アミノ酸; アルキン修飾アミノ酸; シアノ修飾アミノ酸; ならびにそれらの誘導体(いずれも適切であれば、それぞれ独立してD-アミノ酸またはL-アミノ酸でありうる)が挙げられる。
ペプチド結合置換体の非限定的な例としては尿素、チオ尿素、カルバメート、スルホニル尿素、トリフルオロエチルアミン、オルト-(アミノアルキル)-フェニル酢酸、パラ-(アミノアルキル)-フェニル酢酸、メタ-(アミノアルキル)-フェニル酢酸、チオアミド、テトラゾール、ボロン酸エステル、オレフィン基、およびそれらの誘導体が挙げられる。
修飾体および/または部分の他の非限定的な例としてはPEG化; グリコシル化; HES化; ELP化; 脂質化; アセチル化; アミド化; 末端封止修飾体(例えばC末端におけるアミド化、C末端アルコール部分、アルデヒド部分、エステル部分、およびチオエステル部分の導入); シアノ基; リン酸化; 体内での保持を増加させる標的化部分および/または標的化剤(例えばセルロース、脂肪酸、ポリエチレングリコール(PEG)、またはそれらの組み合わせなどの剤)との環化、結合; レトロインベルソペプチドモチーフ(すなわち、少なくとも1つの位置でのペプチド結合の方向の逆転を伴うペプチド)の取り込みが挙げられる。
特定の態様では、Wは天然アミノ酸のみを含む。他の態様では、Wは代替または非天然アミノ酸のみを含む。さらに他の態様では、Wは1個または複数の天然アミノ酸および1個または複数の代替または非天然アミノ酸を含む。上記態様のうちいくつかでは、WはL-アミノ酸のみを含み; あるいは、WはD-アミノ酸およびL-アミノ酸の両方を含み; あるいは、WはD-アミノ酸のみを含む。理論に拘束されることは望ましくないが、D-アミノ酸の取り込みにより、本明細書に記載の化合物のインビボ安定性または細胞内安定性を向上させることができると考えられる。
いくつかの態様では、Wは、それぞれ式XAAのアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含む:
式中、Raa1およびRaa2はそれぞれ独立して以下より選択され:
(a) H;
(b) 1〜3個のRbaで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(c) 1〜4個のRbaで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Rda)、O、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、1個または複数のヘテロシクリル環炭素原子が1〜4個の独立して選択されるRbaで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(e) 1〜4個のRcaで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C6〜C10アリール;
(f) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Rda)、O、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、1個または複数のヘテロアリール環炭素原子が1〜4個の独立して選択されるRcaで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
あるいは、
(g) -C(=O)CRaa1(Raa2)N(Rda)-基中のRaa1およびRdaは一緒になって、5〜8個の環原子を含む環であって、(a) HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれ置換された環炭素原子1〜6個(CRaa1(Raa2)以外に); ならびに(b) それぞれ独立して、N(Rda)、O、およびSからなる群より選択される0〜3個の環ヘテロ原子(Rdaに結合した窒素原子以外に)を含む環を形成し;
Rbaの各存在は-C(=O)(OH); -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)NR'R''; -NHC(=NR')NR'R''; -C(=O)O(C2〜20アルキル); -S(O)0〜2(C1〜6アルキル); オキソ; F; C1〜10アルコキシ; C1〜10ハロアルコキシ; アジド; -N(Rga)(Rha)からなる群より選択され;
Rcaの各存在は独立して、-OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NR'R''; C1〜4アルキル; C1〜4ハロアルキル; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1〜4アルキル); -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1〜2(NR'R''); -S(O)0〜2(C1〜4アルキル); シアノ; -NR'C(=NR')NR'R''; ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルより独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール; ならびに1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され;
Rdaの各存在は独立して、H; C1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(O)(C1〜4アルキル); -C(O)O(C1〜4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1〜2(NR'R''); -S(O)1〜2(C1〜4アルキル); -OH; およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され; あるいは、-C(=O)CRaa1(Raa2)N(Rda)-基中のRaa1およびRdaは一緒になって、上記定義の5〜8個の環原子を含む環を形成し;
RgaおよびRhaの各存在はそれぞれ独立して、H; C1〜4アルキル; -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
R'およびR''の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、R'およびR''は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3〜8個の環原子を含む環であって、(a) HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれ置換された1〜7個の環炭素原子; ならびに(b) それぞれ独立して、N(H)、O、およびSからなる群より選択される0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を含む環を形成する。
(a) H;
(b) 1〜3個のRbaで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(c) 1〜4個のRbaで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Rda)、O、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、1個または複数のヘテロシクリル環炭素原子が1〜4個の独立して選択されるRbaで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(e) 1〜4個のRcaで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C6〜C10アリール;
(f) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Rda)、O、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、1個または複数のヘテロアリール環炭素原子が1〜4個の独立して選択されるRcaで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
あるいは、
(g) -C(=O)CRaa1(Raa2)N(Rda)-基中のRaa1およびRdaは一緒になって、5〜8個の環原子を含む環であって、(a) HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれ置換された環炭素原子1〜6個(CRaa1(Raa2)以外に); ならびに(b) それぞれ独立して、N(Rda)、O、およびSからなる群より選択される0〜3個の環ヘテロ原子(Rdaに結合した窒素原子以外に)を含む環を形成し;
Rbaの各存在は-C(=O)(OH); -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)NR'R''; -NHC(=NR')NR'R''; -C(=O)O(C2〜20アルキル); -S(O)0〜2(C1〜6アルキル); オキソ; F; C1〜10アルコキシ; C1〜10ハロアルコキシ; アジド; -N(Rga)(Rha)からなる群より選択され;
Rcaの各存在は独立して、-OH; -SH; -F; -Cl; -Br; -NR'R''; C1〜4アルキル; C1〜4ハロアルキル; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)O(C1〜4アルキル); -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1〜2(NR'R''); -S(O)0〜2(C1〜4アルキル); シアノ; -NR'C(=NR')NR'R''; ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルより独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール; ならびに1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より選択され;
Rdaの各存在は独立して、H; C1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(O)(C1〜4アルキル); -C(O)O(C1〜4アルキル); -CON(R')(R''); -S(O)1〜2(NR'R''); -S(O)1〜2(C1〜4アルキル); -OH; およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され; あるいは、-C(=O)CRaa1(Raa2)N(Rda)-基中のRaa1およびRdaは一緒になって、上記定義の5〜8個の環原子を含む環を形成し;
RgaおよびRhaの各存在はそれぞれ独立して、H; C1〜4アルキル; -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
R'およびR''の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、R'およびR''は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3〜8個の環原子を含む環であって、(a) HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれ置換された1〜7個の環炭素原子; ならびに(b) それぞれ独立して、N(H)、O、およびSからなる群より選択される0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子以外に)を含む環を形成する。
いくつかの態様では、Wは、式XAAの25〜45個のアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含み、式中、Raa2はHである。
これらの態様のうちいくつかでは、Raa1は以下からなる群より選択される:
・H;
・-NH2、-OH、-SH、-SMe、-NH(C=NH)NH2、CO2H、およびCO2NH2より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;
・1〜2個の-OHで置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)-フェニル;
・(C1〜C6アルキレン)-インドリル; ならびに
・(C1〜C6アルキレン)-イミダゾリル; あるいは、
・-CH(Raa1)N(Rda)-基中のRaa1およびRda、これらは一緒になってピロリジン環を形成する。
・H;
・-NH2、-OH、-SH、-SMe、-NH(C=NH)NH2、CO2H、およびCO2NH2より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル;
・1〜2個の-OHで置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)-フェニル;
・(C1〜C6アルキレン)-インドリル; ならびに
・(C1〜C6アルキレン)-イミダゾリル; あるいは、
・-CH(Raa1)N(Rda)-基中のRaa1およびRda、これらは一緒になってピロリジン環を形成する。
上記態様の非限定的な例として、Wは、生物により産生されるポリペプチドおよび/もしくはタンパク質に例えば見られる25〜45個の天然アミノ酸、例えばAla(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)、Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)、Asp(D)、Glu(E)、Lys(K)、Arg(R)、およびHis(H);またはそのアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含みうる。
特定の態様では、Wは、式XAAの1〜2個(例えば1個)のアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含み、式中、Raa2はHであり; Raa1は1〜2個(例えば1個)のRbaで置換されたC1〜6アルキルであり; Rbaの各存在は独立して-N(Rga)(Rha)より選択される。
上記態様の非限定的な例として、Wは、以下より選択されるアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含みうる:
特定の態様では、Wは、式XAAの1〜2個(例えば1個)のアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを含み、式中、Raa2はC1〜3アルキル(例えばメチル)であり; Raa1はH以外である。
非限定的な例としては
; またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドが挙げられる。
変動要素W'
いくつかの態様では、W'は20〜60個(例えば20〜55個、20〜50個、20〜45個、20〜40個、20〜30個、20〜35個)のアミノ酸の配列である。
いくつかの態様では、W'は20〜60個(例えば20〜55個、20〜50個、20〜45個、20〜40個、20〜30個、20〜35個)のアミノ酸の配列である。
いくつかの態様では、W'は30〜60個(例えば30〜55個、30〜50個、30〜45個、30〜40個)のアミノ酸の配列である。特定の態様では、W'は25〜45個(例えば30〜45個)のアミノ酸の配列である。特定の態様では、W'は30〜50個のアミノ酸の配列である。例えば、W'は30〜45個のアミノ酸または30〜40個のアミノ酸の配列でありうる。特定の態様では、W'は34個、35個、36個、37個、38個、または39個のアミノ酸; 例えば36個または37個のアミノ酸; 例えば36個のアミノ酸の配列でありうる。特定の態様では、W'は25〜28個のアミノ酸; 例えば26個または27個のアミノ酸の配列でありうる。
変動要素R5
いくつかの態様では、R5は、1〜2個の修飾基で置換されていてもよいC末端アミノ酸アミドである。他の態様では、R5は、1〜2個の修飾基で置換されていてもよいC末端アミノ酸である。
いくつかの態様では、R5は、1〜2個の修飾基で置換されていてもよいC末端アミノ酸アミドである。他の態様では、R5は、1〜2個の修飾基で置換されていてもよいC末端アミノ酸である。
特定の態様では、R5は、1〜2個の修飾基で置換されていてもよいC末端リシル残基、例えばリシルアミド残基である。例えば、R5は、1〜2個の修飾基で置換されていてもよいC末端L-リシルアミド残基でありうる。特定の態様では、R5は式(XI)を有する:
式中、R*はHまたは修飾基である。これらの態様のうちいくつかでは、式(XI)はLである。他の態様では、式(XI)はDである。
特定の態様では、R*はHである。
特定の態様では、修飾基(例えばR*)はアシル基である。例えば、アシル基は、1〜2個の独立して選択されるRfで置換されていてもよいC2〜30(例えばC2〜20、C2〜10、C2〜6)アシル基でありうる。Rfの各存在は-C(=O)(OH); -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); オキソ; F; C1〜10アルコキシ; C1〜10ハロアルコキシ; および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択される。RgおよびRhの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択される。
特定の態様では、修飾基(例えばR*)は、1〜2個(例えば2個)の独立して選択されるRfで置換されたC2〜30(例えばC2〜20、C2〜10、C2〜6)アシル基である。特定の態様では、Rfの各存在は独立して、-C(=O)(OH)および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択されうる。例えば、RgおよびRhのうち一方は独立して、-C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)、例えば-C(=O)(C2〜20アルキル)からなる群より選択される。例えば、修飾基(例えばR*)は以下でありうる。
さらなる例として、R*は以下でありうる。
いくつかの態様では、R5はC末端アミノ酸であり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい。
特定の態様では、R5はC末端リジンであり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい。例えば、R5はC末端L-リジンであってもよく、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい。
特定の態様では、R5は式(XI-OH)を有する:
式中、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基およびPEG基)である。これらの態様のうちいくつかでは、式(XI-OH)はLである。他の態様では、式(XI-OH)はDである。
式(XI)および(XI-OH)の特定の態様では、R*はHである。
特定の態様では、修飾基(例えばR*)はアシル基である。例えば、アシル基は、1〜2個の独立して選択されるRfで置換されていてもよいC2〜30(例えばC2〜20、C2〜10、C2〜6)アシル基でありうる。Rfの各存在は-C(=O)(OH); -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); オキソ; F; C1〜10アルコキシ; C1〜10ハロアルコキシ; および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択される。RgおよびRhの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択される。
特定の態様では、修飾基(例えばR*)は、1〜2個(例えば2個)の独立して選択されるRfで置換されたC2〜30(例えばC2〜20、C2〜10、C2〜6)アシル基である。特定の態様では、Rfの各存在は独立して-C(=O)(OH)および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択されうる。例えば、RgおよびRhのうち一方は独立して-C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)、例えば-C(=O)(C2〜20アルキル)からなる群より選択される。例えば、修飾基(例えばR*)は以下でありうる。
さらなる例として、R*は以下でありうる。
アシル修飾基の他の非限定的な代表例は、例えば表2に記載されている。
他の態様では、修飾基はPEGである。本明細書において使用される一般的用語「ポリエチレングリコール」または「PEG」は、nが少なくとも9である一般式H(OCH2CH2)nOHで表される、分岐鎖または直鎖の、エチレンオキシドと水との縮合ポリマーの混合物を意味する。さらなる特徴づけがなければ、この用語は、5,000〜40,000ダルトンの範囲より選択される総平均分子量を有するエチレングリコールのポリマーを含むように意図されている。「ポリエチレングリコール」または「PEG」は、その大まかな平均分子量を示す数字の接尾辞との組み合わせで使用される。例えば、PEG-5,000とは、約5,000の総平均分子量を有するポリエチレングリコールを意味する。本明細書において使用される用語「PEG化」または同様の用語は、PEG鎖をペプチドに連結することで天然状態から改変された化合物を意味する。「PEG化ペプチド」とは、ペプチド自体に共有結合したPEG鎖を有するペプチドのことである。
特定の態様では、R5は、セリン、グリシン、およびアルギニンより選択されるC末端アミノ酸である。
特定の態様では、R5は、セリニルアミド、グリシルアミド、およびアルギニニルアミドより選択されるC末端アミノ酸アミドである。
特定の態様では、R5はC末端グリシル残基(例えばC末端グリシンまたはC末端グリシルアミド)である。
特定の態様では、R5はC末端アルギニニル残基(例えばC末端アルギニンまたはC末端アルギニニルアミド)である。
特定の態様では、R5はC末端セリニル残基(例えばC末端セリンまたはC末端セリニルアミド)である。
Wの非限定的な例
いくつかの態様では、Wに存在するアミノ酸配列は、天然GLP-1-OHもしくはGLP-1-NH2に存在する配列であるか、またはそれを含む。他の態様では、Wに存在するアミノ酸配列は、天然GIPに存在する配列であるか、またはそれを含む。さらに他の態様では、Wに存在するアミノ酸配列は、天然GLP-1-OHもしくはGLP-1-NH2に存在する1個もしくは複数の断片(例えば機能的断片)および天然GIPに存在する1個もしくは複数の断片(例えば機能的断片)を有するハイブリッド配列であるか、またはそれを含む。本開示はさらに、上記態様の変形を想定するものであり、例えば、Wは上記態様の保存的に置換された変形であるかまたはそれを含み、すなわち、当初のペプチドの1個または複数のアミノ酸残基は異なる残基で置き換えられており、保存的に置換されたペプチドは所望の生物活性を保持する。保存的置換の例としては、本明細書に記載の化合物の二次構造および/もしくは三次構造を変化させない傾向があるアミノ酸の置換、全体的もしくは局所的な疎水性を変化させない置換、全体的もしくは局所的な電荷を変化させない置換、同等の側鎖のサイズの残基による置換、または同様の反応性基を有する側鎖による置換が挙げられる。
いくつかの態様では、Wに存在するアミノ酸配列は、天然GLP-1-OHもしくはGLP-1-NH2に存在する配列であるか、またはそれを含む。他の態様では、Wに存在するアミノ酸配列は、天然GIPに存在する配列であるか、またはそれを含む。さらに他の態様では、Wに存在するアミノ酸配列は、天然GLP-1-OHもしくはGLP-1-NH2に存在する1個もしくは複数の断片(例えば機能的断片)および天然GIPに存在する1個もしくは複数の断片(例えば機能的断片)を有するハイブリッド配列であるか、またはそれを含む。本開示はさらに、上記態様の変形を想定するものであり、例えば、Wは上記態様の保存的に置換された変形であるかまたはそれを含み、すなわち、当初のペプチドの1個または複数のアミノ酸残基は異なる残基で置き換えられており、保存的に置換されたペプチドは所望の生物活性を保持する。保存的置換の例としては、本明細書に記載の化合物の二次構造および/もしくは三次構造を変化させない傾向があるアミノ酸の置換、全体的もしくは局所的な疎水性を変化させない置換、全体的もしくは局所的な電荷を変化させない置換、同等の側鎖のサイズの残基による置換、または同様の反応性基を有する側鎖による置換が挙げられる。
所与のアミノ酸を、同様の生理化学特性を有する残基で置き換えることができ、例えば、1個の脂肪族残基を別のそれに置換することができ(例えばIle、Val、Leu、もしくはAlaを互いに)、または1個の極性残基を別のそれに置換することができる(例えばLysとArgとの間で; GluとAspとの間で; もしくはGlnとAsnとの間で)。他のこうした保存的置換、例えば、同様の疎水性を有する領域全体の置換、または同様の側鎖体積を有する残基の置換も、本開示の範囲内である。
アミノ酸を側鎖の特性の類似性に従って分類することができる(A. L. Lehninger, in Biochemistry, second ed., pp. 73-75, Worth Publishers, New York (1975)): (1) 非極性: Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M); (2) 無電荷極性: Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q); (3) 酸性: Asp(D)、Glu(E); (4) 塩基性: Lys(K)、Arg(R)、His(H)。あるいは、天然残基を共通の側鎖特性に基づいて分類することもできる: (1) 疎水性: ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp; (2) 中性親水性: Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、Ala、Tyr、His、Pro、Gly; (3) 酸性: Asp、Glu; (4) 塩基性: His、Lys、Arg; (5) 鎖の配向に影響する残基: Gly、Pro; (6) 芳香族: Trp、Tyr、Phe、Pro、His、またはヒドロキシプロリン。非保存的置換は、これらのクラスのうち1つに属するメンバーを別のクラスに交換することを伴うであろう。
特定の態様では、本明細書に記載のバリアントにおいて使用される保存的置換は以下の通りである: AlaをGlyまたはSerに; ArgをLysに; AsnをGlnまたはHisに; AspをGluまたはAsnに; CysをSerに; GlnをAsnに; GluをAspに; GlyをAlaまたはProに; HisをAsnまたはGlnに; IleをLeuまたはValに; LeuをIleまたはValに; LysをArg、Gln、またはGluに; MetをLeu、Tyr、またはIleに; PheをMet、Leu、またはTyrに; SerをThrに; ThrをSerに; TrpをTyrまたはPheに; TyrをPheまたはTrpに; および/あるいはPheをVal、Tyr、Ile、またはLeuに。一般に、保存的置換は、同様の物理化学特性の残基との残基交換(すなわち、疎水性残基を別の疎水性アミノ酸に置換すること)を包含する。
さらに他の態様では、Wに存在するアミノ酸配列は、天然GLP-1のGLP-1受容体活性化活性の少なくとも0.01%、例えば天然GLP-1-OHもしくはGLP-1-NH2のGLP-1受容体活性化活性の少なくとも0.1%、0.2%、0.5%、0.8%、1%、3%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、および/またはGIPのGIP受容体活性化活性の少なくとも0.01%、例えば天然GIPのGIP受容体活性化活性の少なくとも0.1%、0.2%、0.5%、0.8%、1%、3%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%を示すペプチドに存在する配列であるか、あるいはそれを含むか、あるいはそれに基づく。
本明細書において使用される「天然GLP-1」という用語は、ヒトGLP-1の配列(7〜36、または7〜37)を含むペプチドを意味し、「天然GIP」という用語は、ヒトGIPの配列(1〜42)を含むペプチドを意味する。本明細書において使用される、さらなる指示の非存在下での「GLP-1」または「GIP」に対する一般的言及は、それぞれ天然GLP-1または天然GIPを意味するように意図されている。
いくつかの態様では、Wは式(X): -GTF-W''-R5を有し、式中、W''は30〜40個(例えば31〜36個、33個)のアミノ酸の配列である。
特定の態様では、Wは式(XII)を有する:
式中、W''は30〜40個(例えば31〜35個、例えば33個)のアミノ酸の配列であり、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基、および本明細書に記載のPEG基)である。
特定の態様では、Wは式(XII-OH)を有する:
式中、W''は30〜40個(例えば31〜35個、例えば33個)のアミノ酸の配列であり、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基、および本明細書に記載のPEG基)である。
いくつかの態様では、Wは式(XIII)を有する:
-GTF-W'''-GPSSGAPPPS-R5 (SEQ ID NO: 1)
式中、W'''は20〜30個(例えば21〜25個、例えば23個)のアミノ酸の配列である。
-GTF-W'''-GPSSGAPPPS-R5 (SEQ ID NO: 1)
式中、W'''は20〜30個(例えば21〜25個、例えば23個)のアミノ酸の配列である。
いくつかの態様では、Wは式(XIV-AA)を有する:
(配列表にSEQ ID NO: 35として列挙されるSEQ ID NO: 2A);
式中、
Xaa3はFであり;
Xaa4はTまたはI(例えばT)であり;
Xaa7はY、V、L、またはK*(例えばY)であり;
Xaa9はIまたはS(例えばI)であり;
Xaa10はY、Y*、Q、A、または(Aib)(例えばY)であり;
Xaa11はL、M、またはL*(例えばL)であり;
Xaa12はDまたはE(例えばD)であり;
Xaa13はK、G、R、またはE(例えばK)であり;
Xaa14はQまたはI(例えばQ)であり;
Xaa15はA、H、またはR(例えばA)であり;
Xaa16はA、Q、またはV(例えばA)であり;
Xaa17はA、(Aib)、K*、K、またはQ(例えば(Aib))であり;
Xaa18はA、D、E、(Aib)、またはL(例えばA、D、E、またはL(例えばE))であり;
Xaa19はF、またはA(例えばF)であり;
Xaa20はVまたはI(例えばV)であり;
Xaa21はN、A、Q、K*、またはE(例えばN)であり;
Xaa24はI、LまたはV(例えばL)であり;
Xaa25はA、K、またはI(例えばA)であり;
Xaa26はQ-R、G-R-G-K*、Q、またはG(例えばG)であり;
Xaa36はSまたは非存在(例えばS)である。
式中、
Xaa3はFであり;
Xaa4はTまたはI(例えばT)であり;
Xaa7はY、V、L、またはK*(例えばY)であり;
Xaa9はIまたはS(例えばI)であり;
Xaa10はY、Y*、Q、A、または(Aib)(例えばY)であり;
Xaa11はL、M、またはL*(例えばL)であり;
Xaa12はDまたはE(例えばD)であり;
Xaa13はK、G、R、またはE(例えばK)であり;
Xaa14はQまたはI(例えばQ)であり;
Xaa15はA、H、またはR(例えばA)であり;
Xaa16はA、Q、またはV(例えばA)であり;
Xaa17はA、(Aib)、K*、K、またはQ(例えば(Aib))であり;
Xaa18はA、D、E、(Aib)、またはL(例えばA、D、E、またはL(例えばE))であり;
Xaa19はF、またはA(例えばF)であり;
Xaa20はVまたはI(例えばV)であり;
Xaa21はN、A、Q、K*、またはE(例えばN)であり;
Xaa24はI、LまたはV(例えばL)であり;
Xaa25はA、K、またはI(例えばA)であり;
Xaa26はQ-R、G-R-G-K*、Q、またはG(例えばG)であり;
Xaa36はSまたは非存在(例えばS)である。
いくつかの態様では(例えばWが式(XIV-AA)を有する場合)、Wは式(XIV)を有する:
式中、
Xaa4はTまたはI(例えばT)であり;
Xaa7はY、V、またはL(例えばY)であり;
Xaa9はIまたはS(例えばI)であり;
Xaa10はY、Q、またはA(例えばY)であり;
Xaa11はL、M、またはL*(例えばL)であり;
Xaa12はDまたはE(例えばD)であり;
Xaa13はK、G、またはE(例えばK)であり;
Xaa16はAまたはV(例えばA)であり;
Xaa17は(Aib)またはK(例えば(Aib))であり;
Xaa18はEまたはL(例えばE)であり;
Xaa20はVまたはI(例えばV)であり;
Xaa21はN、A、またはE(例えばN)であり;
Xaa24はLまたはV(例えばL)であり;
Xaa25はAまたはK(例えばA)である。
Xaa4はTまたはI(例えばT)であり;
Xaa7はY、V、またはL(例えばY)であり;
Xaa9はIまたはS(例えばI)であり;
Xaa10はY、Q、またはA(例えばY)であり;
Xaa11はL、M、またはL*(例えばL)であり;
Xaa12はDまたはE(例えばD)であり;
Xaa13はK、G、またはE(例えばK)であり;
Xaa16はAまたはV(例えばA)であり;
Xaa17は(Aib)またはK(例えば(Aib))であり;
Xaa18はEまたはL(例えばE)であり;
Xaa20はVまたはI(例えばV)であり;
Xaa21はN、A、またはE(例えばN)であり;
Xaa24はLまたはV(例えばL)であり;
Xaa25はAまたはK(例えばA)である。
特定の態様では、Wは式(XIV-A)を有する:
式中、各「Xaa」変動要素は式(XIV)に関して定義の通りである。これらの態様のうちいくつかでは、R5は本明細書中の任意の箇所に定義の通りであってよく(例えば式(XI); 例えばDまたはL式(XI)を有してよく、R*は本明細書中の任意の箇所に定義の通りであってよい)。
特定の態様では、Wは式(XIV-B)を有する:
。これらの態様のうちいくつかでは、R5は本明細書中の任意の箇所に定義の通りであってよく(例えば式(XI); 例えばDまたはL式(XI)を有してよく、R*は本明細書中の任意の箇所に定義の通りであってよい)。
本明細書において使用される「(Aib)」とは、2-アミノイソ酪酸(α-アミノイソ酪酸またはα-メチルアラニンまたは2-メチルアラニンとしても知られる)を意味する。
本明細書において使用されるY*は、2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン酸(例えば(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン酸)を意味する。本明細書において使用されるL*は、2-アミノ-2-メチルペンタン酸(例えば(S)-2-アミノ-2-メチルペンタン酸)、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを意味する。
本明細書において使用されるK*は、修飾基で置換されたリジン残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドである。
K*の非限定的な例としては、以下より選択されるアミノ酸残基、またはそのC末端アミノ酸もしくはアミノ酸エステルもしくはアミノ酸アミドを挙げることができる。
いくつかの態様では、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34のうちいずれか1つで表される。
例えば、Wは表2に記載の配列のうちいずれか1つを有しうる。
（表２）
いくつかの態様では、WはSEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。
いくつかの態様では、WはSEQ ID 1〜27(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。
いくつかの態様では、WはSEQ ID 28〜29(例えば28、29)のうちいずれか1つで表される。
特定の態様では、WはSEQ ID 6の配列を有する。
式(IAA)、(IA)、および(I)の非限定的な組み合わせ
[1] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和または不飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。
[1] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和または不飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。
[1A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和または不飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
[2] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)、(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。
[2A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)、(IA-B)、(IA-BA)、または(IA-BB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
[3] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。
[3A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
[4] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。
[4A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
[5] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。
[5A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
[6] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和または不飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
[6A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和または不飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
[7] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
[7A] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
[8] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
[8A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
[9] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
[9A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり)、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
[10] いくつかの態様では、化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し、環Aは、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
[10A] いくつかの態様では、化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し、環Aは、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環であり、Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
[11] いくつかの態様では、
化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し;
環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり;
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表され;
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し;
環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり;
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表され;
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜27(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
[11A] いくつかの態様では、
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり;
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり;
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は、4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2は
でありうる)。
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜34(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
[12] いくつかの態様では、
化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し;
環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表され;
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
化合物は式(I-A)、(I-AA)、または(I-AB)を有し;
環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表され;
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜27(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。これらの態様のうちいくつかでは、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA4はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA3のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
[12A] いくつかの態様では、
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、式(III)を有する飽和6員単環であり(すなわち、A1は結合ではなく);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は、4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2は
でありうる)。
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜34(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A1はCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。これらの態様のうちいくつかでは、A2、A3、およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他はCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2、A3、およびA4はそれぞれCH2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A3はO; S; SO2; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA4のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA4はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A3はN(Ra)である(例えばA3はNHでありうる)。他の態様では、A3はOである。さらに他の態様では、A3はSO2である。
特定の式(III)の6員環の態様では、A1はC(O)であり; A2およびA3はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択され; A4はO; S; またはN(Ra)である。これらの態様のうちいくつかでは、A2およびA3のうち1個または2個(例えば1個)は独立してCHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他(当てはまる場合)はCH2である。他の態様では、A2およびA3はいずれもCH2である。これらの態様のうちいくつかでは、A4はN(Ra)である(例えばA4はNHでありうる)。他の態様では、A4はOである。特定の式(III)の6員環の態様では、A1、A2、A3、およびA4はそれぞれ独立して、CH2、CHRb、またはC(Rb)2からなる群より選択される。
[13] いくつかの態様では、
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表され;
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し;
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、または、SEQ ID 1〜27(例えばSEQ ID 5〜27、例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つで表され;
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜27(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
[13A] いくつかの態様では、
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。
化合物は式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aは、式(III-A)を有する飽和5員単環であり(すなわち、式(III)中のA1は結合であり);
Lは式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有し、
Wは式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される。
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよく; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2は、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)であり; あるいは、
mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレンである。
特定の態様では、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2は、4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2は
でありうる)。
特定の態様では、R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つはHである。特定の態様では、R3は-C(O)OHである。特定の態様では、aは0、1、または2(例えば1)である。特定の態様では、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、R1、R2、およびR4はそれぞれHであり、aは0、1、または2(例えば1)であり、R3は-C(O)OHであり、R5は式(XI)を有する。特定の態様では、a'は1であり; R3aおよびR3bはそれぞれHである。
これらの態様のうちいくつかでは、mは2〜6(例えば2)であり、X1は-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2である(例えばnおよびpはそれぞれ1であり)、X2は-S-である。例えば、Lは-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-でありうる。
これらの態様のうちいくつかでは、SEQ ID 5〜34(例えばSEQ ID 6)のうちいずれか1つはWを表す。
組み合わせ[1]〜[13]の態様は、詳細な説明および/または特許請求の範囲に記載される任意の1つまたは複数の特徴を含んでもよい。
組み合わせ[1A]〜[13A]の態様は、詳細な説明および/または特許請求の範囲に記載される任意の1つまたは複数の特徴を含んでもよい。
当業者は、本明細書に記載のいくつかの化学構造が、紙上では1つまたは複数の他の共鳴形で表されることもあれば、動的に存在する場合であっても1つまたは複数の他の互変異性形で存在することもあることを認識するであろうし、当業者は、これらの互変異性形がこれらの化合物のサンプルのごく小さな一部でしかないことを認識する。これらの共鳴形または互変異性体は明確には本明細書に表されないが、これらの化合物は本開示の範囲内であると想定される。
薬学的組成物および投与
一般
いくつかの態様では、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)は、該化学的実体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と、場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる治療剤とを含む、薬学的組成物として投与される。
一般
いくつかの態様では、グルカゴン様ペプチド1受容体(「GLP-1R」)および/または胃抑制ポリペプチド受容体(「GIPR」)を調節する(例えばそれを刺激する、またはそれを部分的に刺激する、またはそれに拮抗する)化学的実体(例えば化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ)は、該化学的実体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と、場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる治療剤とを含む、薬学的組成物として投与される。
いくつかの態様では、化学的実体は、1つまたは複数の従来の薬学的賦形剤との組み合わせで投与可能である。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(SEDDS)、Tween、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達マトリックスなどの薬学的剤形中で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、トリスなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されない。また、α-、β、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体を、本明細書に記載の化合物の送達を向上させるために使用することができる。本明細書に記載の化学的実体を0.005%〜100%の範囲で含み、残りが無毒の賦形剤から構成される、剤形または組成物を調製することができる。想定される組成物は0.001%〜100%、一態様では0.1〜95%、別の態様では75〜85%、さらなる態様では20〜80%の本明細書において提供される化学的実体を含みうる。これらの剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、または当業者に明らかであろう。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照。
投与経路および組成物成分
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、それを必要とする対象に、任意の許容される投与経路で投与可能である。許容される投与経路としては頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内(endosinusial)、気管内、腸内、硬膜外(epidural)、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内(intrasinal)、脊髄内、滑液包内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻内、経鼻胃、経口、非経口、経皮(percutaneous)、硬膜外(peridural)、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮(transdermal)、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣内が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、好ましい投与経路は非経口(例えば腫瘍内)である。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、それを必要とする対象に、任意の許容される投与経路で投与可能である。許容される投与経路としては頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内(endosinusial)、気管内、腸内、硬膜外(epidural)、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内(intrasinal)、脊髄内、滑液包内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻内、経鼻胃、経口、非経口、経皮(percutaneous)、硬膜外(peridural)、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮(transdermal)、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣内が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、好ましい投与経路は非経口(例えば腫瘍内)である。
組成物を非経口投与用に製剤化することができ、例えば静脈内、筋肉内、皮下、さらには腹腔内経路による注射用に製剤化することができる。通常、これらの組成物を溶液剤または懸濁液剤としての注射剤として調製することができ、注射前に液体を添加することにより溶液剤または懸濁液剤を調製するための使用に好適な固体形態を調製することもでき；製剤を乳化することもできる。本開示に照らせば、これらの製剤の調製法は当業者に明らかであろう。
注射用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性分散液剤; ゴマ油、ピーナッツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤; および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。一般に、形態は滅菌されていなければならず、容易に注射可能な程度に流動的でなければならない。また、形態は製造条件および貯蔵条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。
また、担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む、溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液剤の場合における必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を組成物中での吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
滅菌注射用溶液剤は、所要量の有効化合物を適切な溶媒中に必要に応じて上記で列挙した様々な他の成分と共に組み込んだ後、濾過滅菌を行うことで調製される。一般に、分散液剤は、塩基性分散媒および上記で列挙した成分のうち必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに様々な滅菌有効成分を組み入れることで調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過されたその溶液から生じさせる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
ゲル剤、クリーム剤、浣腸剤、または直腸坐薬としての直腸用組成物中で使用可能である薬理学的に許容される賦形剤としては、カカオバターグリセリド、ポリビニルピロリドン、PEG(PEG軟膏のような)などの合成ポリマー、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、Anoxid SBN、バニラ精油、エアロゾル、フェノキシエタノール中パラベン、p-オキシ安息香酸メチルナトリウム、p-オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、Carbopol、オキシ安息香酸メチル、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプラート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、流動パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ-メタ重亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子エキス、メチルスルホニルメタン(MSM)、乳酸、グリシン、ビタミンAおよびEなどのビタミン、ならびに酢酸カリウムのうち1つまたは複数が挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、坐薬を、本明細書に記載の化学的実体と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸内で融解して有効化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することで調製することができる。他の態様では、直腸投与用組成物は浣腸剤の形態である。
他の態様では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的組成物は、経口投与(例えば固体または液体剤形)による消化管または胃腸管への局部送達に好適である。
経口投与用の固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。これらの固体剤形において、化学的実体は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、ならびに/またはa) デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b) 例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアラビアゴムなどの結合剤、c) グリセリンなどの保水剤、d) 寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e) パラフィンなどの溶解遅延剤、f) 第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g) 例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h) カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにi) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびに、それらの組み合わせと混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
一態様では、組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形態を取り、したがって組成物は、本明細書において提供される化学的実体と共に、ラクトース、ショ糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含みうる。別の固体剤形では、散剤、marume、溶液剤または懸濁液剤(例えば炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中の)がカプセル(ゼラチンまたはセルロース系カプセル)中に封入される。1つまたは複数の本明細書において提供される化学的実体またはさらなる有効剤が物理的に分離された単位剤形、例えば各薬物の顆粒(またはカプセル中錠剤)を有するカプセル剤; 2層錠剤; 2区画ゲルカプセル剤なども想定される。腸溶コーティング経口剤形または遅延放出経口剤形も想定される。
他の生理学的に許容される化合物としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の増殖または作用を防止するために特に有用な保存料が挙げられる。様々な保存料が周知であり、例えばフェノールおよびアスコルビン酸が挙げられる。
特定の態様では、賦形剤は滅菌されており、望ましくない物質を一般に含まない。これらの組成物は従来の周知の滅菌技術により滅菌可能である。錠剤およびカプセルなどの様々な経口剤形の賦形剤には、無菌性は必要ではない。USP/NF基準で通常は十分である。
点眼用組成物は、以下のうちいずれか1つまたは複数を非限定的に含みうる: ビスコゲン(viscogens)(例えばカルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール); 安定剤(例えば、Pluronic(三元ブロック共重合体)、シクロデキストリン); 保存料(例えば塩化ベンザルコニウム、ETDA、SofZia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛; Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体; Allergan, Inc.))。
局所用組成物としては軟膏剤およびクリーム剤を挙げることができる。軟膏剤は、ワセリンまたは他の石油誘導体を通常はベースとする半固体製剤である。通常、選択される有効剤を含むクリーム剤は、多くの場合は水中油型または油中水型の液体または半固体乳剤である。クリーム基剤は、通常は水で洗浄可能であり、油相、乳化剤、および水相を含む。油相は、「内」相とも時々呼ばれ、一般にワセリン、およびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールで構成され、水相は、必ずしもそうではないが通常は、量に関して油相を上回り、一般に保水剤を含む。一般に、クリーム製剤中の乳化剤は非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性、および非感作性であるべきである。
上記のいずれかの態様では、本明細書に記載の薬学的組成物は以下のうち1つまたは複数を含みうる: 脂質、二分子膜間架橋多重膜ベシクル、生分解性ポリ(D,L-乳酸-co-グリコール酸)[PLGA]系またはポリ無水物系ナノ粒子または微粒子、およびナノポーラス粒子担持脂質二分子膜。
投与量
投与量は、患者の所要量、処置される状態の重症度、および使用される特定の化合物に応じて変動しうる。特定の状況における適切な投与量は、医療分野における当業者が確定することができる。いくつかの場合では、総一日量を分割して、1日を通じて数回に分けて投与するか、または連続送達を実行する手段によって投与することができる。
投与量は、患者の所要量、処置される状態の重症度、および使用される特定の化合物に応じて変動しうる。特定の状況における適切な投与量は、医療分野における当業者が確定することができる。いくつかの場合では、総一日量を分割して、1日を通じて数回に分けて投与するか、または連続送達を実行する手段によって投与することができる。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は約0.0002mg/Kg〜約100mg/Kg(例えば約0.0002mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約25mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約0.5mg/Kg; 約0.0002mg/Kg〜約0.1mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約25mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約0.5mg/Kg; 約0.001mg/Kg〜約0.1mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約25mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約0.5mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約0.1mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約25mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約1mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約0.5mg/Kg)の投与量で投与される。
レジメン
上記の投与量を毎日(例えば1用量もしくは2分割用量以上として)、または毎日ではなく(例えば隔日、2日毎、3日毎、週1回、数週間に2回、2週間に1回、月1回)投与することができる。
上記の投与量を毎日(例えば1用量もしくは2分割用量以上として)、または毎日ではなく(例えば隔日、2日毎、3日毎、週1回、数週間に2回、2週間に1回、月1回)投与することができる。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物の投与期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。さらなる態様では、投与が中止される期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。一態様では、治療用化合物が個人に1つの期間、続いて別の期間投与される。別の態様では、治療用化合物が第1の期間、および第1の期間に続く第2の期間投与され、第2の期間中に投与が中止され、続いて第3の期間に治療用化合物の投与が開始された後、第3の期間に続く第4の期間に投与が中止される。本態様の一局面では、治療用化合物の投与期間と、それに続く投与が中止される期間とが、所定期間または不定期間繰り返される。さらなる態様では、投与期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。さらなる態様では、投与が中止される期間は1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはそれ以上である。
処置方法
本開示は、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するための方法を特徴とし、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えば抑制されたかもしくは損なわれ、かつ/または上昇したかもしくは望ましくない、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達)の調節が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の任意の1つまたは複数の状態の随伴症、併存症、または続発症である1つまたは複数の状態を処置することを含みうるか、またはさらに含みうる。
本開示は、疾患、障害、または状態を有する対象(例えばヒト)を処置するための方法を特徴とし、ここで、GLP-1Rおよび/またはGIPR活性(例えば抑制されたかもしくは損なわれ、かつ/または上昇したかもしくは望ましくない、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達)の調節が該疾患、障害、または状態の基礎病態および/または症状および/または進行の処置に有益である。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の任意の1つまたは複数の状態の随伴症、併存症、または続発症である1つまたは複数の状態を処置することを含みうるか、またはさらに含みうる。
特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、血糖値減少を誘導し(例えば血糖値を減少させ)、インスリン合成を促進し、インスリン分泌を刺激し、β細胞量を増加させ、胃酸分泌を調節し、胃内容排出を調節し、かつ/またはグルカゴン産生を減少させる。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は血清グルコース値および血清インスリン値を安定化する。
適応症
肥満
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は肥満、および肥満に関連する状態、疾患、または障害である。肥満および肥満関連状態の非限定的な例としては症候性肥満、単純性肥満、小児肥満、病的肥満、および腹部肥満(腹部脂肪蓄積を特徴とする中心性肥満)が挙げられる。症候性肥満の非限定的な例としては内分泌肥満(例えばクッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満II型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症)、視床下部性肥満、遺伝性肥満(例えばプラダー・ウィリー症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群)、および薬物性肥満(例えばステロイド性肥満、フェノチアジン性肥満、インスリン性肥満、スルホニル尿素剤性肥満、またはβ遮断薬性肥満)が挙げられる。
肥満
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は肥満、および肥満に関連する状態、疾患、または障害である。肥満および肥満関連状態の非限定的な例としては症候性肥満、単純性肥満、小児肥満、病的肥満、および腹部肥満(腹部脂肪蓄積を特徴とする中心性肥満)が挙げられる。症候性肥満の非限定的な例としては内分泌肥満(例えばクッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満II型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症)、視床下部性肥満、遺伝性肥満(例えばプラダー・ウィリー症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群)、および薬物性肥満(例えばステロイド性肥満、フェノチアジン性肥満、インスリン性肥満、スルホニル尿素剤性肥満、またはβ遮断薬性肥満)が挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は肥満に関連している。これらの状態、疾患、または障害の例としては耐糖能障害、糖尿病(例えば2型糖尿病、肥満糖尿病)、脂質代謝異常、高脂血症、高血圧、心不全、高尿酸血症、痛風、脂肪肝(非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む)、冠動脈心疾患(例えば心筋梗塞、狭心症)、脳梗塞(例えば脳血栓症、一過性脳虚血発作)、骨疾患または関節疾患(例えば変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎炎、腰痛)、睡眠時無呼吸症候群、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、月経障害(例えば月経周期異常、月経流・月経周期異常、無月経、異常月経随伴症状)、内臓肥満症候群、およびメタボリックシンドロームが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体を、肥満およびインスリン欠乏症の両方の症状を示す対象を処置するために使用することができる。
糖尿病
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は糖尿病である。糖尿病の非限定的な例としては1型糖尿病、2型糖尿病(例えば食事療法2型糖尿病、スルホニル尿素療法2型糖尿病、極期2型糖尿病、長期インスリン療法2型糖尿病)、真性糖尿病(例えばインスリン非依存性真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病)、妊娠糖尿病、肥満糖尿病、自己免疫性糖尿病、および境界型糖尿病が挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は糖尿病である。糖尿病の非限定的な例としては1型糖尿病、2型糖尿病(例えば食事療法2型糖尿病、スルホニル尿素療法2型糖尿病、極期2型糖尿病、長期インスリン療法2型糖尿病)、真性糖尿病(例えばインスリン非依存性真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病)、妊娠糖尿病、肥満糖尿病、自己免疫性糖尿病、および境界型糖尿病が挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は糖尿病に関連している(例えば糖尿病合併症)。糖尿病に関連する障害の非限定的な例としては肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、神経障害、腎症(例えば糖尿病腎症)、網膜症、糖尿病心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、高浸透圧性糖尿病昏睡、感染性疾患(例えば呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病壊疽、口内乾燥、難聴、脳血管障害、糖尿病性悪液質、創傷治癒遅延、糖尿病性脂質異常症、末梢血行障害、心血管危険因子(例えば冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、高血圧、ならびに、管理されないコレステロール値および/もしくは脂質値、ならびに/または炎症に関連する危険因子)、NASH、骨折、ならびに認知機能障害が挙げられる。
糖尿病に関連する障害の他の非限定的な例としては前糖尿病、高脂血症(例えば高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、食後高脂血症)、メタボリックシンドローム(例えばGLP-1Rの活性化が有益である代謝障害、メタボリックシンドロームX)、高血圧、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性、およびサルコペニアが挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は糖尿病および肥満(ダイアベシティ)である。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、メトホルミンの治療有効性を改善する上でも有用である。
代謝的に重要な組織の障害
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は代謝的に重要な組織の障害である。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は代謝的に重要な組織の障害である。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は脂肪性肝疾患である。脂肪性肝疾患としては非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎により生じる脂肪性肝疾患、肥満により生じる脂肪性肝疾患、糖尿病により生じる脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性により生じる脂肪性肝疾患、高トリグリセリド血症により生じる脂肪性肝疾患、無βリポタンパク血症、糖原病、ウェーバー・クリスチャン病、ウォルマン病、急性妊娠脂肪肝、およびリポジストロフィーが挙げられるがそれに限定されない。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、アルコール乱用の非存在下で生じる一連の疾患であり、通常は脂肪肝(肝臓中の脂肪)の存在を特徴とする。NAFLDは種々の状態、例えばメタボリックシンドローム(肥満、糖尿病、および高トリグリセリド血症を含む)ならびにインスリン抵抗性に関連していると考えられる。それは成人および小児において肝疾患を引き起こすことがあり、最終的に肝硬変をもたらすことがある(Skelly et al., J Hepatol 2001; 35: 195-9; Chitturi et al., Hepatology 2002; 35(2):373-9)。NAFLDの重症度は、相対的に良性で主に大滴性の限局性脂肪肝(すなわち非アルコール性脂肪肝またはNAFL)から非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)までに及ぶ(Angulo et al., J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl:S186-90)。特定の態様では、対象は小児対象(例えば6〜16歳齢; または6〜12歳齢; または6〜10歳齢)である。特定の態様では、対象は成人対象である。
代謝的に重要な組織中での障害の他の非限定的な例としては関節障害(例えば変形性関節症、続発性変形性関節症)、脂肪肝(steatosis)(例えば肝臓中の); 胆石; 胆嚢障害; 胃食道逆流症; 睡眠時無呼吸; 肝炎; 脂肪肝(fatty liver); 骨代謝変化を特徴とする骨障害、例えば、閉経後骨粗鬆症を含む骨粗鬆症、骨強度低下、骨減少症、パジェット病、がん患者における溶骨性転移、肝疾患における骨形成異常、ならびに、腎不全または血液透析、骨折、骨手術、加齢、妊娠、骨折に対する保護、および栄養不良により引き起こされる骨代謝変化; 多嚢胞性卵巣症候群; 腎疾患(例えば慢性腎不全、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患); 筋ジストロフィー、狭心症、急性または慢性下痢、精巣機能障害、呼吸機能障害、虚弱、性機能障害(例えば勃起不全)、ならびに老年症候群が挙げられる。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体を、手術後の回復を改善することで、かつ/または手術による外傷が引き起こす異化反応を防止することで、手術による外傷を処置するために使用することができる。
心血管疾患
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は心血管疾患である。心血管疾患の非限定的な例としてはうっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、または末梢動脈疾患、脳卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、高血圧、心不全、脳血管障害(例えば脳梗塞)、血管機能障害、心筋梗塞、高血圧(例えば130/85mmHg以上)、および血栓形成促進性状態(フィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化因子阻害物質の血中高値により示される)が挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は心血管疾患である。心血管疾患の非限定的な例としてはうっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、または末梢動脈疾患、脳卒中、冠動脈疾患、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、高血圧、心不全、脳血管障害(例えば脳梗塞)、血管機能障害、心筋梗塞、高血圧(例えば130/85mmHg以上)、および血栓形成促進性状態(フィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化因子阻害物質の血中高値により示される)が挙げられる。
神経疾患
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は神経障害(例えば神経変性障害)または精神障害である。神経障害の非限定的な例としては脳インスリン抵抗性、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、不安、認知症(例えば老年認知症)、脳外傷、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、躁病、パーキンソン病(Morbus Parkinson)、スティール・リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、脳神経外傷、脳外傷、脳血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、脳炎、フリートライヒ運動失調症、急性錯乱障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、ならびに中枢神経系のアポトーシス媒介変性疾患(例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症(狂牛病)、慢性消耗症候群)が挙げられる。例えばUS20060275288A1参照。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は神経障害(例えば神経変性障害)または精神障害である。神経障害の非限定的な例としては脳インスリン抵抗性、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、不安、認知症(例えば老年認知症)、脳外傷、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、躁病、パーキンソン病(Morbus Parkinson)、スティール・リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、脳神経外傷、脳外傷、脳血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、脳炎、フリートライヒ運動失調症、急性錯乱障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、ならびに中枢神経系のアポトーシス媒介変性疾患(例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症(狂牛病)、慢性消耗症候群)が挙げられる。例えばUS20060275288A1参照。
精神障害の非限定的な例としては薬物依存/薬物嗜癖(麻薬およびアンフェタミン)、ならびに注意欠陥多動性障害(ADHD)が挙げられる。本明細書に記載の化学的実体は、嗜癖性薬物に対する行動反応を改善すること、薬物依存を減少させること、薬物乱用の再発を防止すること、および所与の嗜癖性物質の非存在下で引き起こされる不安を軽減することに有用でありうる。例えばUS20120021979A1参照。
特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、神経可塑性の向上および細胞分化の促進により学習および記憶を改善する上で、かつ、パーキンソン病においてドパミンニューロンおよび運動機能を保存する上で有用である。
インスリン関連
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は空腹時血糖異常(IFG)、空腹時高血糖(IFG)、高血糖、インスリン抵抗性(グルコース恒常性異常)、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中高値、低血糖状態、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症により引き起こされる感覚異常、高脂血症、高コレステロール血症、創傷治癒不良、レプチン抵抗性、耐糖能障害、空腹時血糖上昇、脂質異常症(例えば高脂血症、高トリグリセリド値および低HDLコレステロール値を特徴とするアテローム生成性脂質異常症)、グルカゴノーマ、高尿酸血症、低血糖(例えば夜間低血糖)、ならびにインスリンに関連する随伴性昏睡エンドポイントである。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は空腹時血糖異常(IFG)、空腹時高血糖(IFG)、高血糖、インスリン抵抗性(グルコース恒常性異常)、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中高値、低血糖状態、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症により引き起こされる感覚異常、高脂血症、高コレステロール血症、創傷治癒不良、レプチン抵抗性、耐糖能障害、空腹時血糖上昇、脂質異常症(例えば高脂血症、高トリグリセリド値および低HDLコレステロール値を特徴とするアテローム生成性脂質異常症)、グルカゴノーマ、高尿酸血症、低血糖(例えば夜間低血糖)、ならびにインスリンに関連する随伴性昏睡エンドポイントである。
特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、境界型、空腹時血糖異常、または空腹時高血糖から糖尿病への進行を減少させるかまたは遅らせることができる。
自己免疫障害
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は自己免疫障害である。自己免疫障害の非限定的な例としては多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、免疫拒絶反応に関連する自己免疫障害、移植片対宿主病、ぶどう膜炎、視神経症、視神経炎、横断性脊髄炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、およびグレーブス病が挙げられる。例えばUS20120148586A1参照。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は自己免疫障害である。自己免疫障害の非限定的な例としては多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、免疫拒絶反応に関連する自己免疫障害、移植片対宿主病、ぶどう膜炎、視神経症、視神経炎、横断性脊髄炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、およびグレーブス病が挙げられる。例えばUS20120148586A1参照。
胃および腸に関連する障害
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は、胃または腸に関連する障害である。これらの障害の非限定的な例としては任意の病因の潰瘍(例えば消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物性潰瘍、感染症または他の病原体に関連する潰瘍)、消化障害、吸収不良、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、セリアック病、低ガンマグロブリン血症、化学療法および/または放射線療法誘発性の粘膜炎および下痢、胃腸炎、短腸症候群、潰瘍性大腸炎(colitis ulcerosa)、胃粘膜傷害(例えばアスピリンにより引き起こされる胃粘膜傷害)、小腸粘膜傷害、ならびに悪液質(例えばがん性悪液質、結核性悪液質、血液疾患に関連する悪液質、内分泌疾患に関連する悪液質、感染性疾患に関連する悪液質、後天性免疫不全症候群により引き起こされる悪液質)が挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は、胃または腸に関連する障害である。これらの障害の非限定的な例としては任意の病因の潰瘍(例えば消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物性潰瘍、感染症または他の病原体に関連する潰瘍)、消化障害、吸収不良、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、セリアック病、低ガンマグロブリン血症、化学療法および/または放射線療法誘発性の粘膜炎および下痢、胃腸炎、短腸症候群、潰瘍性大腸炎(colitis ulcerosa)、胃粘膜傷害(例えばアスピリンにより引き起こされる胃粘膜傷害)、小腸粘膜傷害、ならびに悪液質(例えばがん性悪液質、結核性悪液質、血液疾患に関連する悪液質、内分泌疾患に関連する悪液質、感染性疾患に関連する悪液質、後天性免疫不全症候群により引き起こされる悪液質)が挙げられる。
体重
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体を、対象(例えばそのことを必要とする対象)において体重(例えば過剰体重)を減少させるか、体重増加を防止するか、体重減少を誘導するか、体脂肪を減少させるか、または食物摂取を減少させるために使用することができる。特定の態様では、対象における体重増加は、食物の過剰摂取または偏食に起因することもあれば、併用薬(例えば、PPARγアゴニスト様作用を示すインスリン抵抗性改善薬、例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンなど)に由来する体重増加であることもある。あるいは、体重増加は、肥満に到達する前の体重増加であることもあれば、肥満対象における体重増加であることもある。体重増加は、薬物誘発性の体重増加であることもあれば、禁煙後の体重増加であることもある。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体を、対象(例えばそのことを必要とする対象)において体重(例えば過剰体重)を減少させるか、体重増加を防止するか、体重減少を誘導するか、体脂肪を減少させるか、または食物摂取を減少させるために使用することができる。特定の態様では、対象における体重増加は、食物の過剰摂取または偏食に起因することもあれば、併用薬(例えば、PPARγアゴニスト様作用を示すインスリン抵抗性改善薬、例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンなど)に由来する体重増加であることもある。あるいは、体重増加は、肥満に到達する前の体重増加であることもあれば、肥満対象における体重増加であることもある。体重増加は、薬物誘発性の体重増加であることもあれば、禁煙後の体重増加であることもある。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は摂食障害、例えば多食症、過食症、大食症、または強制摂食である。
炎症性疾患
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は炎症性障害である。炎症性障害の非限定的な例としては慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、術後または外傷後炎症、腹部膨満感、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患(炎症性大腸疾患を含む)、肝臓、脂肪、膵臓、腎臓、および腸を含む代謝的に重要な組織中での炎症、ならびに炎症誘発性状態(例えば炎症性サイトカインまたは炎症様C反応性タンパク質マーカーの血中高値)が挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害は炎症性障害である。炎症性障害の非限定的な例としては慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、術後または外傷後炎症、腹部膨満感、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患(炎症性大腸疾患を含む)、肝臓、脂肪、膵臓、腎臓、および腸を含む代謝的に重要な組織中での炎症、ならびに炎症誘発性状態(例えば炎症性サイトカインまたは炎症様C反応性タンパク質マーカーの血中高値)が挙げられる。
がん
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害はがんである。がんの好適な例としては乳がん(例えば浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん)、前立腺がん(例えばホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がん、膵がん(例えば膵管がん)、胃がん(例えば乳頭腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がん)、肺がん(例えば非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫)、結腸がん(例えば消化管間質腫瘍)、直腸がん(例えば消化管間質腫瘍)、結腸直腸がん(例えば家族性結腸直腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍)、小腸がん(例えば非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍)、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん(例えば上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん)、唾液腺がん、脳腫瘍(例えば松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成星細胞腫)、神経鞘腫、肝がん(例えば原発性肝がん、肝外胆管がん)、腎がん(例えば腎細胞がん、腎盂・尿管移行細胞がん)、胆管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん(例えば卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、膀胱がん、尿道がん、皮膚がん(例えば眼球内(眼内)黒色腫、メルケル細胞がん)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺がん(例えば甲状腺髄様がん)、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍(例えば骨肉腫、ユーイング肉腫、子宮肉腫、軟部組織肉腫)、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎がん、精巣腫瘍、小児固形腫瘍(例えばウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍)、カポジ肉腫、AIDSにより引き起こされるカポジ肉腫、上顎胴腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および白血病(例えば急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病)が挙げられる。
いくつかの態様では、状態、疾患、または障害はがんである。がんの好適な例としては乳がん(例えば浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん)、前立腺がん(例えばホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がん、膵がん(例えば膵管がん)、胃がん(例えば乳頭腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がん)、肺がん(例えば非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫)、結腸がん(例えば消化管間質腫瘍)、直腸がん(例えば消化管間質腫瘍)、結腸直腸がん(例えば家族性結腸直腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍)、小腸がん(例えば非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍)、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん(例えば上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん)、唾液腺がん、脳腫瘍(例えば松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成星細胞腫)、神経鞘腫、肝がん(例えば原発性肝がん、肝外胆管がん)、腎がん(例えば腎細胞がん、腎盂・尿管移行細胞がん)、胆管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん(例えば卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、膀胱がん、尿道がん、皮膚がん(例えば眼球内(眼内)黒色腫、メルケル細胞がん)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺がん(例えば甲状腺髄様がん)、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍(例えば骨肉腫、ユーイング肉腫、子宮肉腫、軟部組織肉腫)、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎がん、精巣腫瘍、小児固形腫瘍(例えばウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍)、カポジ肉腫、AIDSにより引き起こされるカポジ肉腫、上顎胴腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および白血病(例えば急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病)が挙げられる。
併用療法
本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方を想定する。
本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方を想定する。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物の投与との組み合わせで1つもしくは複数のさらなる治療(例えば1つもしくは複数のさらなる治療剤および/または1つもしくは複数の治療レジメン)を投与する段階をさらに含みうる。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物を、食事療法(例えば糖尿病食事療法)、運動療法、血糖モニタリング、および食事改善のうち1つまたは複数との組み合わせで投与する段階を含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物を1つまたは複数のさらなる治療剤との組み合わせで投与することができる。
代表的なさらなる治療剤としては抗肥満剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、抗酸化剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン、抗認知症薬、勃起不全薬、頻尿または尿失禁治療薬、NAFLD治療剤、および排尿障害治療剤が挙げられるがそれに限定されない。
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば抗肥満剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・モノアミン取り込み阻害剤(例えばトラマドール、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン(tesofensine));
・セロトニン2C受容体アゴニスト(例えばロルカセリン);
・セロトニン6受容体アンタゴニスト;
・ヒスタミンH3受容体調節剤;
・GABA受容体アゴニスト(例えばガバペンチン、プレガバリン)を含む、GABA調節剤(例えばトピラマート);
・ニューロペプチドYアンタゴニスト(例えばベルネペリト);
・カンナビノイド受容体アンタゴニスト(例えばリモナバン、タラナバン(taranabant));
・グレリンアンタゴニスト;
・グレリン受容体アンタゴニスト;
・グレリンアシル化酵素阻害剤;
・オピオイド受容体アンタゴニスト(例えばGSK-1521498);
・オレキシン受容体アンタゴニスト;
・メラノコルチン4受容体アゴニスト;
・11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤(例えばAZD-4017、BVT-3498、INCB-13739);
・膵リパーゼ阻害剤(例えばオルリスタット、セチリスタット);
・β3アゴニスト(例えばN-5984);
・ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤;
・アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤;
・ステアロイルCoA不飽和化酵素阻害剤;
・ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤(例えばR-256918);
・Na-グルコース共輸送体2(SGLT-2)阻害剤(例えばJNJ-28431754、ダパグリフロジン、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、レモグリフロジン(remogliflozin));
・NFK阻害剤(例えばHE-3286);
・PPARアゴニスト(例えばGFT-505、DRF-11605、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブラート);
・ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例えばバナジン酸ナトリウム、トロダスケミン(trodusquemin));
・GPR119アゴニスト(例えばPSN-821、MBX-2982、APD597);
・グルコキナーゼ活性化剤(例えばピラグリアチン(piragliatin)、AZD-1656、AZD6370、TTP-355、W0006/112549、W0007/028135、W0008/047821、W0008/050821、W0008/136428、およびW0008/156757に記載の化合物);
・レプチン、レプチン誘導体(例えばメトレレプチン)、レプチン抵抗性改善薬;
・CNTF(毛様体神経栄養因子);
・BDNF(脳由来神経栄養因子);
・コレシストキニンアゴニスト、アミリン製剤(例えばプラムリンチド、AC-2307);
・ニューロペプチドYアゴニスト(例えばPYY3-36、PYY3-36誘導体、オビネプタイド(obineptide)、TM-30339、TM-30335);
・オキシントモジュリン(OXM)製剤;
・食欲抑制剤(例えばエフェドリン);
・FGF21製剤(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤; 大腸菌または酵母を使用して遺伝的に合成されたヒトFGF21製剤; FGF21の断片または誘導体); ならびに
・食欲不振誘発剤(例えばP-57)。
・モノアミン取り込み阻害剤(例えばトラマドール、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン(tesofensine));
・セロトニン2C受容体アゴニスト(例えばロルカセリン);
・セロトニン6受容体アンタゴニスト;
・ヒスタミンH3受容体調節剤;
・GABA受容体アゴニスト(例えばガバペンチン、プレガバリン)を含む、GABA調節剤(例えばトピラマート);
・ニューロペプチドYアンタゴニスト(例えばベルネペリト);
・カンナビノイド受容体アンタゴニスト(例えばリモナバン、タラナバン(taranabant));
・グレリンアンタゴニスト;
・グレリン受容体アンタゴニスト;
・グレリンアシル化酵素阻害剤;
・オピオイド受容体アンタゴニスト(例えばGSK-1521498);
・オレキシン受容体アンタゴニスト;
・メラノコルチン4受容体アゴニスト;
・11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤(例えばAZD-4017、BVT-3498、INCB-13739);
・膵リパーゼ阻害剤(例えばオルリスタット、セチリスタット);
・β3アゴニスト(例えばN-5984);
・ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤;
・アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤;
・ステアロイルCoA不飽和化酵素阻害剤;
・ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤(例えばR-256918);
・Na-グルコース共輸送体2(SGLT-2)阻害剤(例えばJNJ-28431754、ダパグリフロジン、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、レモグリフロジン(remogliflozin));
・NFK阻害剤(例えばHE-3286);
・PPARアゴニスト(例えばGFT-505、DRF-11605、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブラート);
・ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例えばバナジン酸ナトリウム、トロダスケミン(trodusquemin));
・GPR119アゴニスト(例えばPSN-821、MBX-2982、APD597);
・グルコキナーゼ活性化剤(例えばピラグリアチン(piragliatin)、AZD-1656、AZD6370、TTP-355、W0006/112549、W0007/028135、W0008/047821、W0008/050821、W0008/136428、およびW0008/156757に記載の化合物);
・レプチン、レプチン誘導体(例えばメトレレプチン)、レプチン抵抗性改善薬;
・CNTF(毛様体神経栄養因子);
・BDNF(脳由来神経栄養因子);
・コレシストキニンアゴニスト、アミリン製剤(例えばプラムリンチド、AC-2307);
・ニューロペプチドYアゴニスト(例えばPYY3-36、PYY3-36誘導体、オビネプタイド(obineptide)、TM-30339、TM-30335);
・オキシントモジュリン(OXM)製剤;
・食欲抑制剤(例えばエフェドリン);
・FGF21製剤(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤; 大腸菌または酵母を使用して遺伝的に合成されたヒトFGF21製剤; FGF21の断片または誘導体); ならびに
・食欲不振誘発剤(例えばP-57)。
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば抗糖尿病剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・インスリンおよびインスリン製剤(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤; 大腸菌または酵母を使用して遺伝的に合成されたヒトインスリン製剤; 亜鉛インスリン; プロタミン亜鉛インスリン; インスリンの断片または誘導体(例えばINS-1)、経口インスリン製剤、合成ヒトインスリン);
・インスリン抵抗性改善剤(例えばピオグリタゾンまたはその塩);
・ビグアナイド(例えばメトホルミン、ブホルミン、またはその塩(例えば塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩));
・グルカゴン類似体(例えば、WO 2010/011439に例えば記載のいずれかのグルカゴン類似体);
・グルカゴンの作用に拮抗するかまたはグルカゴンの分泌を減少させる剤;
・スルホニル尿素剤(例えばクロルプロパミド、トラザミド、グリクラジド、グリメピリド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド);
・チアゾリジンジオン剤(例えばロシグリタゾンまたはピオグリタゾン);
・α-グルコシダーゼ阻害剤(例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリタート);
・インスリン分泌促進剤、例えば食後血糖調節剤(「短時間作用型分泌促進剤」と呼ばれることもある)、例えばメグリチニド(例えばレパグリニドおよびナテグリニド);
・コリンエステラーゼ阻害剤(例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン);
・NMDA受容体アンタゴニスト;
・二重GLP-1/GIP受容体アゴニスト(例えばLBT-2000、ZPD1-70);
・GLP-1Rアゴニスト(例えばエキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、AVE-0010、S4P、およびBoc5); ならびに
・ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-4)阻害剤(例えばビルダグリプチン、デュトグリプチン(dutogliptin)、ゲミグリプチン(gemigliptin)、アログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、ベルベリン、アログリプチン、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリプチン)。
・インスリンおよびインスリン製剤(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤; 大腸菌または酵母を使用して遺伝的に合成されたヒトインスリン製剤; 亜鉛インスリン; プロタミン亜鉛インスリン; インスリンの断片または誘導体(例えばINS-1)、経口インスリン製剤、合成ヒトインスリン);
・インスリン抵抗性改善剤(例えばピオグリタゾンまたはその塩);
・ビグアナイド(例えばメトホルミン、ブホルミン、またはその塩(例えば塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩));
・グルカゴン類似体(例えば、WO 2010/011439に例えば記載のいずれかのグルカゴン類似体);
・グルカゴンの作用に拮抗するかまたはグルカゴンの分泌を減少させる剤;
・スルホニル尿素剤(例えばクロルプロパミド、トラザミド、グリクラジド、グリメピリド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド);
・チアゾリジンジオン剤(例えばロシグリタゾンまたはピオグリタゾン);
・α-グルコシダーゼ阻害剤(例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリタート);
・インスリン分泌促進剤、例えば食後血糖調節剤(「短時間作用型分泌促進剤」と呼ばれることもある)、例えばメグリチニド(例えばレパグリニドおよびナテグリニド);
・コリンエステラーゼ阻害剤(例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン);
・NMDA受容体アンタゴニスト;
・二重GLP-1/GIP受容体アゴニスト(例えばLBT-2000、ZPD1-70);
・GLP-1Rアゴニスト(例えばエキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、AVE-0010、S4P、およびBoc5); ならびに
・ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-4)阻害剤(例えばビルダグリプチン、デュトグリプチン(dutogliptin)、ゲミグリプチン(gemigliptin)、アログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、ベルベリン、アログリプチン、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリプチン)。
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えばNAFLおよびNASHを処置するために有用な治療剤を含む。非限定的な例としてはグリチルリチン、ゴミシエキス、アスコルビン酸、グルタチオン、シリマリン、リポ酸、およびd-α-トコフェロール、アスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンB複合体、グリタゾン/チアゾリジンジオン(例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、メトホルミン、システアミン、スルホニル尿素、α-グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、ビタミンE、テトラヒドロリプスタチン、マリアアザミタンパク質、抗ウイルス剤、ならびに抗酸化剤が挙げられる。
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば糖尿病合併症を処置するために有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・アルドース還元酵素阻害剤(例えばトルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット、リドレスタット(lidorestat));
・神経栄養因子およびその増加剤(例えばNGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載の神経栄養因子産生/分泌促進剤(例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシル)プロピル]オキサゾール)、WO2004/039365に記載の化合物);
・PKC阻害剤(例えばメシル酸ルボキシスタウリン);
・AGE阻害剤(例えばALT946、N-フェナシルチアゾリウムブロミド(ALT766)、EXO-226、ピリドリン(pyridorin)、ピリドキサミン);
・セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(例えばデュロキセチン);
・ナトリウムチャネル阻害剤(例えばラコサミド);
・活性酸素スカベンジャー(例えばチオクト酸);
・脳血管拡張剤(例えばチアプリド、メキシレチン);
・ソマトスタチン受容体アゴニスト(例えばBIM23190); ならびに
・アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK-1)阻害剤。
・アルドース還元酵素阻害剤(例えばトルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット、リドレスタット(lidorestat));
・神経栄養因子およびその増加剤(例えばNGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載の神経栄養因子産生/分泌促進剤(例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシル)プロピル]オキサゾール)、WO2004/039365に記載の化合物);
・PKC阻害剤(例えばメシル酸ルボキシスタウリン);
・AGE阻害剤(例えばALT946、N-フェナシルチアゾリウムブロミド(ALT766)、EXO-226、ピリドリン(pyridorin)、ピリドキサミン);
・セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(例えばデュロキセチン);
・ナトリウムチャネル阻害剤(例えばラコサミド);
・活性酸素スカベンジャー(例えばチオクト酸);
・脳血管拡張剤(例えばチアプリド、メキシレチン);
・ソマトスタチン受容体アゴニスト(例えばBIM23190); ならびに
・アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK-1)阻害剤。
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば高脂血症を処置するために有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・HMG-COA還元酵素阻害剤(例えばプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、またはその塩(例えばナトリウム塩、カルシウム塩));
・スクアレン合成酵素阻害剤(例えばWO97/10224に記載の化合物、例えばN-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸);
・フィブラート化合物(例えばベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート);
・アニオン交換樹脂(例えばコレスチラミン);
・ニコチン酸薬(例えばニコモール、ニセリトロール、ニアスパン(niaspan));
・フィトステロール(例えばソイステロール、ガンマオリザノール(γ-オリザノール));
・コレステロール吸収阻害剤(例えばゼチーア(zechia));
・CETP阻害剤(例えばダルセトラピブ、アナセトラピブ); および
・ω-3脂肪酸製剤(例えばω-3脂肪酸エチルエステル90)。
・HMG-COA還元酵素阻害剤(例えばプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、またはその塩(例えばナトリウム塩、カルシウム塩));
・スクアレン合成酵素阻害剤(例えばWO97/10224に記載の化合物、例えばN-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸);
・フィブラート化合物(例えばベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート);
・アニオン交換樹脂(例えばコレスチラミン);
・ニコチン酸薬(例えばニコモール、ニセリトロール、ニアスパン(niaspan));
・フィトステロール(例えばソイステロール、ガンマオリザノール(γ-オリザノール));
・コレステロール吸収阻害剤(例えばゼチーア(zechia));
・CETP阻害剤(例えばダルセトラピブ、アナセトラピブ); および
・ω-3脂肪酸製剤(例えばω-3脂肪酸エチルエステル90)。
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば降圧剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えばカプトプリル、エナラプリル、デラプリル);
・アンジオテンシンIIアンタゴニスト(例えばカンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル);
・カルシウムアンタゴニスト(例えばマニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピン); および
・β遮断薬(例えばメトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール)。
・アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えばカプトプリル、エナラプリル、デラプリル);
・アンジオテンシンIIアンタゴニスト(例えばカンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル);
・カルシウムアンタゴニスト(例えばマニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピン); および
・β遮断薬(例えばメトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール)。
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば利尿剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる:
・キサンチン誘導体(例えばサリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン);
・チアジド製剤(例えばエチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド);
・抗アルドステロン製剤(例えばスピロノラクトン、トリアムテレン);
・炭酸脱水酵素阻害剤(例えばアセタゾラミド); および
・クロロベンゼンスルホンアミド剤(例えばクロルタリドン、メフルシド、インダパミド)。
・キサンチン誘導体(例えばサリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン);
・チアジド製剤(例えばエチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド);
・抗アルドステロン製剤(例えばスピロノラクトン、トリアムテレン);
・炭酸脱水酵素阻害剤(例えばアセタゾラミド); および
・クロロベンゼンスルホンアミド剤(例えばクロルタリドン、メフルシド、インダパミド)。
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば免疫療法剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる: 微生物化合物または細菌化合物(例えばムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール); 免疫増強活性を示す多糖(例えばレンチナン、シゾフィラン、クレスチン); 遺伝子操作アプローチにより得られるサイトカイン(例えばインターフェロン、インターロイキン(IL)、例えばIL-1、IL-2、IL-12); およびコロニー刺激因子(例えば顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)。
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば抗血栓剤として有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる: ヘパリン(例えばヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム); ワルファリン(例えばワルファリンカリウム); 抗トロンビン薬(例えばアルガトロバン、ダビガトラン); FXa阻害剤(例えばリバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823、およびWO2005/113504に記載の化合物); 血栓溶解剤(例えばウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ); ならびに血小板凝集阻害剤(例えば塩酸チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート)。
いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる治療剤は、例えば骨粗鬆症を処置するために有用な治療剤を含む。非限定的な例としては以下が挙げられる: アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム、およびリセドロン酸二ナトリウム。ビタミンの好適な例としてはビタミンB1およびビタミンB12が挙げられる。勃起不全薬の好適な例としてはアポモルフィンおよびクエン酸シルデナフィルが挙げられる。頻尿または尿失禁治療剤の好適な例としては塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、および塩酸プロピベリンが挙げられる。排尿障害治療剤の好適な例としてはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えばジスチグミン)が挙げられる。抗炎症剤の好適な例としては非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンが挙げられる。
他のさらなる治療剤としては以下が挙げられる:
・肝糖バランスを調節する剤(例えばフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤);
・長期高血糖の合併症を処置するように設計された剤、例えばアルドース還元酵素阻害剤(例えばエパルレスタットおよびラニレスタット);
・細小血管症に関連する合併症を処置するために使用される剤;
・抗脂質異常症剤、例えばHMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン、例えばロスバスタチン);
・コレステロール低下剤;
・胆汁酸捕捉剤(例えばコレスチラミン);
・コレステロール吸収阻害剤(例えばフィトステロールなどの植物ステロール);
・コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤;
・回腸胆汁酸輸送系阻害剤(IBAT阻害剤);
・胆汁酸結合樹脂;
・ニコチン酸(ナイアシン)およびその類似体;
・抗酸化剤、例えばプロブコール;
・ω3脂肪酸;
・β遮断薬(例えばアテノロール)、α遮断薬、(例えばドキサゾシン)、および混合型α/β遮断薬(例えばラベタロール)などのアドレナリン受容体アンタゴニストを含む、降圧剤;
・α-2アゴニスト(例えばクロニジン)を含むアドレナリン受容体アゴニスト;
・アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えばリシノプリル);
・カルシウムチャネル遮断薬、例えばジヒドロピリジン(例えばニフェジピン)、フェニルアルキルアミン(例えばベラパミル）、およびベンゾチアゼピン(例えばジルチアゼム);
・アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えばカンデサルタン);
・アルドステロン受容体アンタゴニスト(例えばエプレレノン);
・中枢性アドレナリン作動薬、例えば中枢性αアゴニスト(例えばクロニジン);
・利尿剤(例えばフロセミド);
・抗血栓剤(例えば線維素溶解活性化剤)、トロンビンアンタゴニスト、第VIIa因子阻害剤、抗凝固剤(例えばワルファリンなどのビタミンKアンタゴニスト)、ヘパリンおよびその低分子量類似体、第Xa因子阻害剤、ならびに直接トロンビン阻害剤(例えばアルガトロバン)を含む、止血調節剤;
・抗血小板剤(例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えばアスピリン));
・アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤(例えばクロピドグレル);
・ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばシロスタゾール);
・糖タンパク質IIB/IIA阻害剤(例えばチロフィバン);
・アデノシン再取り込み阻害剤(例えばジピリダモール);
・ノルアドレナリン作動薬(例えばフェンテルミン);
・セロトニン作動薬(例えばシブトラミン);
・ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤;
・摂食行動調節剤;
・ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ(PDK)調節剤;
・セロトニン受容体調節剤;
・モノアミン伝達調節剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)(例えばフルオキセチン)、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(NARI)、ノルアドレナリン-セロトニン再取り込み阻害剤(SNRI)、ならびにモノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI)(例えばトロキサトンおよびアミフラミン);
・W0007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639、およびWO2008/099794に記載の化合物;
・GPR40アゴニスト(例えばファシグリファムまたはその水和物、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689、およびWO2008/001931に記載の化合物);
・SGLT1阻害剤;
・アディポネクチンまたはそのアゴニスト;
・IKK阻害剤(例えばAS-2868);
・ソマトスタチン受容体アゴニスト;
・ACC2阻害剤;
・悪液質寛解剤、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えばインドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例えば酢酸メゲストロール)、グルココルチコイド(例えばデキサメタゾン)、メトクロプラミド剤、テトラヒドロカンナビノール剤、脂肪代謝を改善するための剤(例えばエイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、IGF-1、悪液質誘発因子に対する抗体TNF-α、LIF、IL-6、およびオンコスタチンM;
・代謝調節タンパク質または代謝調節ペプチド、例えばグルコキナーゼ(GK)、グルコキナーゼ調節タンパク質(GKRP)、脱共役タンパク質2および3(UCP2およびUCP3)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα);
・MC4rアゴニスト;
・インスリン受容体アゴニスト;
・PDE 5阻害剤;
・グリケーション阻害剤(例えばALT-711);
・神経再生促進薬(例えばY-128、VX853、プロサプチド);
・抗うつ剤(例えばデシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン);
・抗てんかん薬(例えばラモトリギン、トリレプタル、ケプラ、ゾネグラン(zonegran)、プレガバリン、ハルコセリド(harkoseride)、カルバマゼピン);
・抗不整脈薬(例えばメキシレチン);
・アセチルコリン受容体リガンド(例えばABT-594);
・エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えばABT-627);
・麻薬性鎮痛剤(例えばモルヒネ);
・α2受容体アゴニスト(例えばクロニジン);
・局所鎮痛剤(例えばカプサイシン);
・抗不安薬(例えばベンゾチアゼピン);
・ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばシルデナフィル);
・ドパミン受容体アゴニスト(例えばアポモルフィン);
・細胞毒性抗体(例えばT細胞受容体およびIL-2受容体特異的抗体);
・B細胞枯渇治療薬(例えば抗CD20抗体(例えばリツキサン)、i-BLyS抗体);
・T細胞遊走に影響する薬物(例えば抗インテグリンα4/β1抗体(例えばタイサブリ);
・イムノフィリンに作用する薬物(例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ラパマイシン);
・インターフェロン(例えばIFN-β);
・免疫調節剤(例えばグラチラマー);
・TNF結合タンパク質(例えば循環受容体);
・免疫抑制剤(例えばミコフェノール酸); ならびに
・メタグリダセン、AMG-131、バラグリタゾン、MBX-2044、リボグリタゾン、アレグリタザル、チグリタザル(chiglitazar)、ロベグリタゾン(lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、エキセナチド、エキセンディン-4、メマンチン、ミダゾラム、ケトコナゾール、イコサペント酸エチル、クロニジン、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、エトポシド。
・肝糖バランスを調節する剤(例えばフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤);
・長期高血糖の合併症を処置するように設計された剤、例えばアルドース還元酵素阻害剤(例えばエパルレスタットおよびラニレスタット);
・細小血管症に関連する合併症を処置するために使用される剤;
・抗脂質異常症剤、例えばHMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン、例えばロスバスタチン);
・コレステロール低下剤;
・胆汁酸捕捉剤(例えばコレスチラミン);
・コレステロール吸収阻害剤(例えばフィトステロールなどの植物ステロール);
・コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤;
・回腸胆汁酸輸送系阻害剤(IBAT阻害剤);
・胆汁酸結合樹脂;
・ニコチン酸(ナイアシン)およびその類似体;
・抗酸化剤、例えばプロブコール;
・ω3脂肪酸;
・β遮断薬(例えばアテノロール)、α遮断薬、(例えばドキサゾシン)、および混合型α/β遮断薬(例えばラベタロール)などのアドレナリン受容体アンタゴニストを含む、降圧剤;
・α-2アゴニスト(例えばクロニジン)を含むアドレナリン受容体アゴニスト;
・アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えばリシノプリル);
・カルシウムチャネル遮断薬、例えばジヒドロピリジン(例えばニフェジピン)、フェニルアルキルアミン(例えばベラパミル）、およびベンゾチアゼピン(例えばジルチアゼム);
・アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えばカンデサルタン);
・アルドステロン受容体アンタゴニスト(例えばエプレレノン);
・中枢性アドレナリン作動薬、例えば中枢性αアゴニスト(例えばクロニジン);
・利尿剤(例えばフロセミド);
・抗血栓剤(例えば線維素溶解活性化剤)、トロンビンアンタゴニスト、第VIIa因子阻害剤、抗凝固剤(例えばワルファリンなどのビタミンKアンタゴニスト)、ヘパリンおよびその低分子量類似体、第Xa因子阻害剤、ならびに直接トロンビン阻害剤(例えばアルガトロバン)を含む、止血調節剤;
・抗血小板剤(例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えばアスピリン));
・アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤(例えばクロピドグレル);
・ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばシロスタゾール);
・糖タンパク質IIB/IIA阻害剤(例えばチロフィバン);
・アデノシン再取り込み阻害剤(例えばジピリダモール);
・ノルアドレナリン作動薬(例えばフェンテルミン);
・セロトニン作動薬(例えばシブトラミン);
・ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤;
・摂食行動調節剤;
・ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ(PDK)調節剤;
・セロトニン受容体調節剤;
・モノアミン伝達調節剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)(例えばフルオキセチン)、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(NARI)、ノルアドレナリン-セロトニン再取り込み阻害剤(SNRI)、ならびにモノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI)(例えばトロキサトンおよびアミフラミン);
・W0007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639、およびWO2008/099794に記載の化合物;
・GPR40アゴニスト(例えばファシグリファムまたはその水和物、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689、およびWO2008/001931に記載の化合物);
・SGLT1阻害剤;
・アディポネクチンまたはそのアゴニスト;
・IKK阻害剤(例えばAS-2868);
・ソマトスタチン受容体アゴニスト;
・ACC2阻害剤;
・悪液質寛解剤、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えばインドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例えば酢酸メゲストロール)、グルココルチコイド(例えばデキサメタゾン)、メトクロプラミド剤、テトラヒドロカンナビノール剤、脂肪代謝を改善するための剤(例えばエイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、IGF-1、悪液質誘発因子に対する抗体TNF-α、LIF、IL-6、およびオンコスタチンM;
・代謝調節タンパク質または代謝調節ペプチド、例えばグルコキナーゼ(GK)、グルコキナーゼ調節タンパク質(GKRP)、脱共役タンパク質2および3(UCP2およびUCP3)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα);
・MC4rアゴニスト;
・インスリン受容体アゴニスト;
・PDE 5阻害剤;
・グリケーション阻害剤(例えばALT-711);
・神経再生促進薬(例えばY-128、VX853、プロサプチド);
・抗うつ剤(例えばデシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン);
・抗てんかん薬(例えばラモトリギン、トリレプタル、ケプラ、ゾネグラン(zonegran)、プレガバリン、ハルコセリド(harkoseride)、カルバマゼピン);
・抗不整脈薬(例えばメキシレチン);
・アセチルコリン受容体リガンド(例えばABT-594);
・エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えばABT-627);
・麻薬性鎮痛剤(例えばモルヒネ);
・α2受容体アゴニスト(例えばクロニジン);
・局所鎮痛剤(例えばカプサイシン);
・抗不安薬(例えばベンゾチアゼピン);
・ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばシルデナフィル);
・ドパミン受容体アゴニスト(例えばアポモルフィン);
・細胞毒性抗体(例えばT細胞受容体およびIL-2受容体特異的抗体);
・B細胞枯渇治療薬(例えば抗CD20抗体(例えばリツキサン)、i-BLyS抗体);
・T細胞遊走に影響する薬物(例えば抗インテグリンα4/β1抗体(例えばタイサブリ);
・イムノフィリンに作用する薬物(例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ラパマイシン);
・インターフェロン(例えばIFN-β);
・免疫調節剤(例えばグラチラマー);
・TNF結合タンパク質(例えば循環受容体);
・免疫抑制剤(例えばミコフェノール酸); ならびに
・メタグリダセン、AMG-131、バラグリタゾン、MBX-2044、リボグリタゾン、アレグリタザル、チグリタザル(chiglitazar)、ロベグリタゾン(lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、エキセナチド、エキセンディン-4、メマンチン、ミダゾラム、ケトコナゾール、イコサペント酸エチル、クロニジン、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、エトポシド。
特定の態様では、第2の治療剤または治療レジメンは、化学的実体と接触させるまたはそれを投与する前(例えば約1時間前、または約6時間前、または約12時間前、または約24時間前、または約48時間前、または約1週間前、または約1ヶ月前)に、対象に投与される。
他の態様では、第2の治療剤または治療レジメンは、化学的実体と接触させるまたはそれを投与するのとほぼ同時に、対象に投与される。例えば、第2の治療剤または治療レジメンおよび化学的実体は同じ剤形中で同時に対象に与えられる。別の例として、第2の治療剤または治療レジメンおよび化学的実体は別々の剤形中で同時的に対象に与えられる。
さらに他の態様では、第2の治療剤または治療レジメンは、化学的実体と接触させたまたはそれを投与した後(例えば約1時間後、または約6時間後、または約12時間後、または約24時間後、または約48時間後、または約1週間後、または約1ヶ月後)に、対象に投与される。
患者の選択
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、当該の処置を必要とする対象(例えば患者)を(例えば生検、内視鏡検査、または当技術分野において公知の他の従来の方法によって)同定する段階をさらに含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、当該の処置を必要とする対象(例えば患者)を(例えば生検、内視鏡検査、または当技術分野において公知の他の従来の方法によって)同定する段階をさらに含む。
化合物調製および生物学的アッセイ
当業者が認識しうるように、本明細書中の式の化合物を合成する方法は、当業者には自明であろう。本明細書に記載の化合物を合成する上で有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当技術分野において公知であり、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらの後続の版に記載のものが例えば挙げられる。
当業者が認識しうるように、本明細書中の式の化合物を合成する方法は、当業者には自明であろう。本明細書に記載の化合物を合成する上で有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当技術分野において公知であり、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらの後続の版に記載のものが例えば挙げられる。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物を調製するために有用な中間体を、以下のスキームおよび非限定的実施例のうちいずれか1つまたは複数に記載の化学反応を使用して調製することができる。
A. 略語
AcOH = 酢酸
BOP = (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
CDI = 1,1-カルボニルジイミダゾール
DCC = N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM = ジクロロメタン
DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EDC = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ESI-MS = エレクトロスプレーイオン化質量分析
Et2O = ジエチルエーテル
EtOAc = EtOAc
EtOH = エタノール
HATU = 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HOSu = N-ヒドロキシスクシンイミド
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS = 液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
NMR = 核磁気共鳴
プロトンスポンジ = 1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン
TBAB = 臭化テトラブチルアンモニウム
TBAF = フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAI = ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBSCl = tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
TFAA = 無水トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TIS = トリイソプロピルシラン
TIPS = トリイソプロピルシリル
T3P = プロピルホスホン酸無水物
TLC = 薄層クロマトグラフィー
AcOH = 酢酸
BOP = (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
CDI = 1,1-カルボニルジイミダゾール
DCC = N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM = ジクロロメタン
DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EDC = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ESI-MS = エレクトロスプレーイオン化質量分析
Et2O = ジエチルエーテル
EtOAc = EtOAc
EtOH = エタノール
HATU = 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HOSu = N-ヒドロキシスクシンイミド
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS = 液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
NMR = 核磁気共鳴
プロトンスポンジ = 1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン
TBAB = 臭化テトラブチルアンモニウム
TBAF = フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAI = ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBSCl = tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
TFAA = 無水トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TIS = トリイソプロピルシラン
TIPS = トリイソプロピルシリル
T3P = プロピルホスホン酸無水物
TLC = 薄層クロマトグラフィー
B. 本明細書に記載の化合物のペプチド配列(出現順にそれぞれ以下に開示されるSEQ ID NO 36〜58)
配列Taを除く上記に示す配列では、
は、本明細書に記載のいずれかの式中の
部分(式中、R1はHである)に対応している。
上記配列Taでは、
は、本明細書に記載のいずれかの式中の
部分(式中、R4はHである)に対応している。
C. 本明細書に記載の化合物の中間体の合成
一般的手順1(GP1)
ペプチドN末端誘導体化用のカルボン酸ビルディングブロックの調製
アミンまたはアミン塩(1.0当量)のDMF(1〜2mL)溶液に無水チオジグリコール酸、無水3-メチルグルタル酸、または無水3,3-ジメチルグルタル酸(1.1〜1.2当量)、続いてDIPEA(2〜5当量)を加えた。周囲温度で0.5〜16時間後、反応生成物を分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で単離した。
一般的手順1(GP1)
ペプチドN末端誘導体化用のカルボン酸ビルディングブロックの調製
アミンまたはアミン塩(1.0当量)のDMF(1〜2mL)溶液に無水チオジグリコール酸、無水3-メチルグルタル酸、または無水3,3-ジメチルグルタル酸(1.1〜1.2当量)、続いてDIPEA(2〜5当量)を加えた。周囲温度で0.5〜16時間後、反応生成物を分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で単離した。
一般的手順2(GP2)
ビス-ペンタフルオロフェニル)エステルの調製
スキーム1
二酸(1.8〜3.9mmol)およびトリエチルアミン(2.1〜3.0当量)のDCM(5〜20mL)中スラリーにトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(2.0〜2.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5〜18時間攪拌した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望のジエステルを得た。
ビス-ペンタフルオロフェニル)エステルの調製
二酸(1.8〜3.9mmol)およびトリエチルアミン(2.1〜3.0当量)のDCM(5〜20mL)中スラリーにトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(2.0〜2.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5〜18時間攪拌した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望のジエステルを得た。
一般的手順3(GP3)
ビス-(ペンタフルオロフェニル)エステル(スキーム2に示す)からのペンタフルオロフェニルエステルビルディングブロックの調製
スキーム2
アミン(0.1〜0.4mmol)およびビス-(ペンタフルオロフェニル)エステル(1.0当量)のDMF(1mL)溶液にDIPEA(3.0当量)を加えた。周囲温度で3時間後、反応混合物を分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製して所望の置換生成物を得た。
ビス-(ペンタフルオロフェニル)エステル(スキーム2に示す)からのペンタフルオロフェニルエステルビルディングブロックの調製
アミン(0.1〜0.4mmol)およびビス-(ペンタフルオロフェニル)エステル(1.0当量)のDMF(1mL)溶液にDIPEA(3.0当量)を加えた。周囲温度で3時間後、反応混合物を分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製して所望の置換生成物を得た。
I-3の合成をスキーム3に示す。
スキーム3
1-(2-アミノエチル)ピロリジン-2-オン(103.1mg、0.80mmol)およびトリエチルアミン(0.11mL、1.0当量)のDCM(2.3mL)溶液に塩化クロロアセチル(63.9μL、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、濃縮し、残渣をDMF(2mL)に再溶解させた。チオ酢酸カリウム(137.7mg、1.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜15% MeOH)で精製してI-3を得た。ESI-MS実測値245.2、C10H17N2O3S (MH+)必要値245.1。
I-5の合成をスキーム4に示す。
スキーム4
1-(2-アミノエチル)ピロリジン-2-オン(100.5mg、0.44mmol)およびトリエチルアミン(61.8μL、1.0当量)のDCM(1.1mL)溶液に塩化クロロアセチル(35.2μL、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、濃縮し、残渣をDMF(2mL)に再溶解させた。チオ酢酸カリウム(75mg、1.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜15% MeOH)で精製してI-5(69.3mg、51%、2工程)を得た。ESI-MS実測値307.2、C14H15N2O4S (MH+)必要値307.1。
I-6
GP1に従って調製した。収量: 57.8mg(64%)。ESI-MS実測値271.2、C11H15N2O4S (MH+)必要値271.1。
I-7
GP1に従って調製した。収量: 28.6mg(69%)。ESI-MS実測値339.2、C12H14F3N2O4S (MH+)必要値339.1。
I-8
GP1に従って調製した。収量: 70.1mg(100%)。ESI-MS実測値275.2、C10H15N2O5S (MH+)必要値275.1。
I-9
GP1に従って調製した。収量: 188.4mg(73%)。ESI-MS実測値292.2、C9H13N2O5S2 (MH+)必要値292.1。
I-1
GP1に従って調製した。収量: 92.7mg(68%)。ESI-MS実測値259.3、C10H15N2O4S (M-H+)必要値259.1。
I-10
GP1に従って調製した。収量: 73mg。ESI-MS実測値300.2、C12H18N3O4S (MH+)必要値300.1。
I-11
GP1に従って調製した。収量: 60.1mg(87%)。ESI-MS実測値289.2、C11H17N2O5S (MH+)必要値289.1。
(±)-I-12
GP1に従って調製した。収量: 68.5mg(98%)。ESI-MS実測値289.2、C11H17N2O5S (MH+)必要値289.1。
I-13
GP1に従って調製した。収量: 73.1mg(95%)。ESI-MS実測値303.2、C12H19N2O5S (MH+)必要値303.1。
I-15の合成をスキーム5に示す。
スキーム5
アミン塩I-14(65mg、0.33mmol)および2,2'-スルフィニル二酢酸(114mg、2.1当量)のDMF(1mL)溶液にDIPEA(0.12mL、2.1当量)およびEDC(67mg、1.06当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。次にさらなるDIPEA(0.06mL、1.0当量)を加えた。さらに24時間後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-15 106.9mg(定量的収率)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値306.9、C9H11N2O6S2 (M-H+)必要値307.0。
I-16
ジエステルI-16:GP2に従って調製した。収量: 1.16g(65%)。
I-17
ジエステルI-17:GP2に従って調製した。収量: 599mg(29%)
I-18
ジエステルI-18:GP2に従って調製した。収量: 778mg(46%)
I-19
ジエステルI-19:GP2に従って調製した。収量: 569.8mg(64%)。
I-20
ジエステルI-20:GP2に従って調製した。収量: 399.3mg(48%)。
I-21
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 43.2mg(50%)。ESI-MS実測値485.1、C22H18F5N2O5 (MH+)必要値485.1。
I-22
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 25.8mg(33%)。ESI-MS実測値312.1、C12H11F5NO3 (MH+)必要値312.1。
I-23
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 53.4mg(55%)。ESI-MS実測値499.1、C23H20F5N2O5 (MH+)必要値499.1。
I-24
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 56.7mg(58%)。ESI-MS実測値471.1、C21H16F5N2O5 (MH+)必要値471.1。
I-25
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 28.7mg(33%)。ESI-MS実測値470.3、C21H17F5N3O4 (MH+)必要値470.1。
I-26
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 57.4mg(86%)。ESI-MS実測値485.3、C22H18F5N2O5 (MH+)必要値485.1。
I-27
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 18.1mg(27%)。
I-28
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 48mg(33%)。ESI-MS実測値441.1、C16H14F5N2O5S (MH+)必要値441.1。
I-29
ジエステルI-18からGP3に従って調製した。収量: 66.1mg(59%)。ESI-MS実測値453.1、C17H14F5N2O5S (MH+)必要値453.1。
I-30
ジエステルI-17からGP3に従って調製した。収量: 58.8mg(48%)。ESI-MS実測値439.1、C16H12F5N2O5S (MH+)必要値439.1。
I-31
ジエステルI-16からGP3に従って調製した。収量: 47.9mg(61%)。ESI-MS実測値423.1、C18H20F5N2O4 (MH+)必要値423.1。
I-32
ジエステルI-19からGP3に従って調製した。収量: 40mg(収率30%)。ESI-MS実測値481.2、C19H18F5N2O5S (MH+)必要値481.1。
I-33
I-33:ジエステルI-20からGP3に従って調製した。収量: 8.6mg(収率9%)。
I-34の合成をスキーム6に示す。
スキーム6
3-(2-アミノエチル)チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩(100mg、0.51mmol)および無水チオジグリコール酸(69mg、1.0当量)のDCM(1mL)中スラリーにDIPEA(0.18mL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。次にペンタフルオロフェノール(98mg、1.0当量)、続いてEDC(100mg、1.0当量)を加えた。反応混合物を16時間攪拌した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60% EtOAc)で精製してI-34 69.1mg(収率30%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値459.1。C15H12F5N2O5S2 (MH+)必要値459.0。
I-35の合成をスキーム7に示す。
スキーム7
2-(2-アミノエチル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(200mg、0.82mmol)および無水チオジグリコール酸(122mg、1.05当量)のDCM(5mL)およびDMF(2mL)中スラリーにTEA(0.27mL、2.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。さらなる無水チオジグリコール酸(23mg、0.2当量)を加えて反応を完了させた。反応混合物を濃縮し、DCM(30mL)で希釈した。有機相を1M HCl(30mL)で洗浄し、水相をEtOAc(30mL)で逆抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1% AcOHを含む10:1 DCM/MeOH)で精製して中間体の酸400mgを得た。この酸をDCM(5mL)に再溶解させた。次にペンタフルオロフェノール(215mg、1.3当量)、続いてEDC(224mg、1.3当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、さらなるペンタフルオロフェノール(108mg、0.65当量)およびEDC(112mg、0.65当量)を加えた。さらに30分後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)で精製してI-35 250mg(収率58%、2工程)を白色固体として得た。ESI-MS実測値489.1。C20H14F5N2O5S (MH+)必要値489.1。
I-36の合成をスキーム8に示す。
スキーム8
アミン塩I-14(81mg、0.41mmol)および無水グルタル酸(49mg、1.04当量)をDCM(4mL)に懸濁させ、DIPEA(0.14mL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で15時間攪拌し、そのとき均一溶液にペンタフルオロフェノール(80mg、1.06当量)およびEDC(81mg、1.02当量)を加えた。さらに4時間後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl(5mL)およびブライン(8mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してI-36 105mg(収率58%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値441.0。C16H14F5N2O5S (MH+)必要値441.1。
I-37の合成をスキーム9に示す。
スキーム9
アミン塩I-14(69mg、0.35mmol)および無水コハク酸(35mg、1.0当量)をDCM(5mL)に懸濁させ、DIPEA(0.12mL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌し、そのとき均一溶液にペンタフルオロフェノール(80mg、1.24当量)およびEDC(74mg、1.1当量)を加えた。さらに4時間後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl(5mL)およびブライン(8mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してI-37 64mg(収率43%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値427.0。C15H12F5N2O5S (MH+)必要値427.1。
I-38の合成をスキーム10に示す。
スキーム10
アミン塩I-14(73mg、0.37mmol)および無水ジグリコール酸(43mg、1.0当量)をDCM(5mL)に懸濁させ、DIPEA(0.14mL、2.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で17時間攪拌し、そのとき均一溶液にペンタフルオロフェノール(86mg、1.26当量)およびEDC(78mg、1.1当量)を加えた。さらに6時間後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl(5mL)およびブライン(8mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してI-38 22mg(収率14%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値443.0。C15H12F5N2O6S (MH+)必要値443.0。
I-39の合成をスキーム11に示す。
スキーム11
アミン塩I-14(99mg、0.50mmol)、アジピン酸(73.7mg、1.0当量)、およびEDC(98mg、1.02当量)のDCM(5mL)懸濁液にDIPEA(0.27mL、3.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で60時間攪拌し、そのとき均一溶液にペンタフルオロフェノール(98mg、1.06当量)およびさらなるEDC(102mg、1.05当量)を加えた。さらに4.5時間後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl(5mL)およびブライン(8mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製してI-39 90mg(収率39%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値455.0。C17H16F5N2O5S (MH+)必要値455.1。
I-40の合成をスキーム12に示す。
スキーム12
2-(2-アミノエチル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(74.3mg、0.33mmol)および無水コハク酸(39.4mg、1.2当量)のDMF(1.5mL)中スラリーにピリジン(79μL、3.0当量)を加えた。反応混合物を60℃に1時間加熱し、そのときアシル化が完了した。反応混合物を周囲温度に冷却し、HOSu(75.5mg、2.0当量)、続いてEDC(125.8mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(8mL)およびH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して白色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)によりエステルI-40 22.9mg(収率18%)を得た。
I-41の合成をスキーム13に示す。
スキーム13
2-(2-アミノエチル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(102.2mg、0.45mmol)および無水グルタル酸(61.7mg、1.2当量)のDMF(2mL)溶液にDIPEA(196μL、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で22.5時間攪拌し、HOSu(103.8mg、2.0当量)、続いてEDC(172.8mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度でさらに16時間維持した後、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してI-41 85.8mg(収率47%、2工程)を白色固体として得た。ESI-MS実測値402.3。C19H20N3O7 (MH+)必要値402.1。
I-42の合成をスキーム14に示す。
スキーム14
アミン塩I-14(63.4mg、0.28mmol)のDMF(1mL)溶液に無水チオジグリコール酸(44.7mg、1.2当量)、続いてDIPEA(123μL、2.5当量)を加えた。周囲温度で3時間攪拌後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してカルボン酸I-43 70.5mg(収率78%)を白色固体として得た。カルボン酸I-43をDMF(2mL)に溶解させ、HOSu(38mg、1.5当量)、続いてEDC(63.3mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)に供してエステルI-42 89.8mg(収率98%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値418.2。C15H20N3O7S2 (MH+)必要値418.1。
I-44の合成をスキーム15に示す。
スキーム15
テレフタル酸(216.7mg、1.304mmol)およびHOSu(547.9mg、2.0当量)のDCM(10mL)中スラリーにピリジン(420mL、4.0当量)を加えた。反応混合物を0〜5℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(368mL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、16時間攪拌した後、濃縮した。残渣にEtOH(20mL)を加え、スラリーを濾過し、乾燥させて粗生成物ビス-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルI-45(403mg、収率86%)を得て、これをさらに精製せずに持ち越した。
3-(2-アミノエチル)チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩(34.3mg、0.174mmol)のDMF(1mL)溶液にジエステルI-45(125.7mg、2.0当量)およびDIPEA(91mL、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で17時間維持した後、HPLCで精製してI-44 54mg(収率76%)を得た。
I-48の合成をスキーム16に示す。
スキーム16
I-48
ジエステルI-45について記載のようにアジピン酸ビス-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルI-47を調製した。I-44の調製において記載のようにアミン塩酸塩I-46とカップリングして、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)による精製後にI-48 69.8mg(収率69%)を得た。
ジエステルI-45について記載のようにアジピン酸ビス-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルI-47を調製した。I-44の調製において記載のようにアミン塩酸塩I-46とカップリングして、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)による精製後にI-48 69.8mg(収率69%)を得た。
I-51の合成をスキーム17に示す。
スキーム17
I-42の調製について記載の手順と同様の手順を使用して、アミン塩酸塩I-49(85mg、0.353mmol)によりI-51 62.5mg(収率38%、2工程)を得た。
I-53の合成をスキーム18に示す。
スキーム18
安息香酸(66.2mg、0.54mmol)およびtert-ブチル (2-(メチルアミノ)エチル)カルバメート(97.5mg、1.03当量)のDMF(3mL)溶液にHATU(216.8mg、1.05当量)およびDIPEA(0.1mL、1.06当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、EtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)、1M HCl(10mL)、1M NaOH(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して中間体アミドI-52(130.8mg)を得て、次にこれを4M HClジオキサン溶液(3mL)に溶解させた。1時間後、反応混合物を濃縮して脱保護アミンを固体として得た。このアミンを無水チオジグリコール酸(60.4mg、0.97当量)と共にDCM(3mL)に懸濁させ、DIPEA(0.17mL、2.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2.5時間攪拌し、そのときHOSu(55.1mg、1.02当量)およびEDC(90mg、1.0当量)を加えた。16時間後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl(2x10mL)およびブライン(8mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してI-53 34.5mg(収率18%)を得た。ESI-MS実測値408.2。C18H22N3O6S (MH+)必要値408.1。
I-55の合成をスキーム19に示す。
スキーム19
3,3-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-2,6(3H)-ジオン(98.7mg、0.69mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(140mg、1.02当量)のTHF(6mL)溶液にTEA(0.2mL、2.1当量)を加えた。反応混合物を60℃に48時間加熱した。T3P(50% EtOAc溶液、0.27g、0.6当量)を加えた後、THF(3mL)をさらに加えた。反応混合物を60℃に8時間加熱し、そのときT3P(0.47g、1.1当量)をさらに加え、反応混合物を60℃にさらに16時間加熱した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、H2O(2x10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、1M HCl(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してグルタルイミドI-54(59mg、収率30%)を得た。
グルタルイミドI-54(59mg、0.21mmol)を4M HClジオキサン溶液(3mL)に溶解させた。2時間後、反応混合物を濃縮して白色固体を得た。この固体および無水チオジグリコール酸(28.3mg、1.03当量)をDCM(3mL)に溶解させ、TEA(90μL、3.1当量)を加えた。25分後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-55 40.5mg(収率62%)を得た。ESI-MS実測値317.2、C13H21N2O5S (MH+)必要値317.1。
I-56の合成をスキーム20に示す。
スキーム20
N-Fmoc-4-アミノブタン酸(111.3mg、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液にHOSu(59.1mg、1.5当量)およびEDC(98.3mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してエステルI-56 126.2mg(収率87%)を白色固体として得た。
I-57の合成をスキーム21に示す。
スキーム21
N-Fmoc-4-アミノペンタン酸(106.4mg、0.31mmol)のDMF(1mL)溶液にHOSu(54.1mg、1.5当量)およびEDC(90.1mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してエステルI-57 131.2mg(収率96%)を白色固体として得た。
I-60の合成をスキーム22に示す。
スキーム22
アミン塩I-14(202.3mg、1.03mmol)およびTEA(0.43mL、3.0当量)のDCM(5mL)溶液に2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(273.6mg、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40% EtOAc)で精製してスルホンアミドI-58(217.7mg、収率61%)を淡黄色固体として得た。
スルホンアミドI-58(79.7mg、0.23mmol)をアセトン(3mL)に溶解させた。炭酸カリウム(65.5mg、2.0当量)、続いてヨウ化メチル(29μL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、1M HCl(5mL)の添加によって慎重に酸性化し、EtOAc(2x7mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残渣を分取TLC(5:1トルエン/MeCN、3回溶離)で精製してN-メチルスルホンアミドI-59(47.7mg、収率58%)を無色油状物として得た。
N-メチルスルホンアミドI-59(47.7mg、0.13mmol)のDMF(1.6mL)溶液に1,10-デカンジチオール(41.1mg、1.5当量)および炭酸セシウム(64.8mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、濾過した。濾液に無水チオジグリコール酸(26.3mg、1.5当量)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間維持した後、H2O(0.5mL)で希釈した。スラリーを遠心分離により清澄化し、上清を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で直接精製してI-60 14.4mg(収率35%)を得た。ESI-MS実測値307.1、C10H15N2O5S2 (MH+)必要値307.0。
I-61の合成をスキーム23に示す。
スキーム23
β-アラニン-tert-ブチルエステル塩酸塩(221.3mg、1.22mmol)およびCDI(197.5mg、1.0当量)のDMF(3mL)溶液にDIPEA(1.1mL、5.0当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、アミン塩酸塩I-14(239.5mg、1.0当量)を加えた。反応混合物を40℃に18時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣にTFA(5mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間維持した後、減圧濃縮し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-61 17mg(収率5%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値276.3、C9H14N3O5S (MH+)必要値276.1。
I-62の合成をスキーム24に示す。
スキーム24
2-(2-アミノエチル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(316.1mg、1.395mmol)を氷AcOH(7mL)に溶解させた。亜鉛末(912.2mg、10当量)を加え、反応混合物を110℃に18.5時間加熱し、熱濾過し、減圧濃縮して粗還元生成物(900mg)を得た。この材料の半分をMeCN(5mL)に溶解させた。無水チオジグリコール酸(120mg、0.91mmol)、続いてトリエチルアミン(486μL、5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌し、濃縮し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-62 20.4mg(収率10%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値309.2、C14H17N2O4S (MH+)必要値309.1。
I-64の合成をスキーム25に示す。
スキーム25
(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(168.3mg、1.50mmol)のDMF(5mL)溶液にN-tert-ブチルオキシカルボニルエチレンジアミン(360.8mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、120℃で4.5時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)および水(3x20mL)で洗浄した。一緒にした洗浄液をEtOAc(30mL)で逆抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60% EtOAc)で精製してカルバメートI-63 174.3mg(収率46%)を白色固体として得た。
カルバメートI-63 34.8mg(0.137mmol)にTFA(1mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間維持した後、濃縮した。残渣をDMF(0.8mL)に再溶解させ、DIPEA(119.2μL、5.0当量)、続いて無水チオジグリコール酸(21.7mg、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-64 31.6mg(収率81%)を得た。ESI-MS実測値287.0、C11H15N2O5S (MH+)必要値287.1。
I-66の合成をスキーム26に示す。
スキーム26
無水3-メチルグルタル酸(247mg、1.93mmol)のDMF(1mL)溶液にN-ベンジルオキシカルボニルエチレンジアミン(374.4mg、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。次にAcOH(2mL)を加えた。反応混合物を110℃に21.5時間加熱した後、周囲温度に冷却した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜63% EtOAc)で精製してカルバメートI-65(432.8mg、収率74%)を白色固体として得た。
カルバメートI-65(104mg、0.34mmol)にHBr AcOH溶液(33% v/v、3mL)を加えた。反応混合物を5分間超音波処理して固体を可溶化し、次に周囲温度で45分間維持した後、減圧濃縮した。残渣をEt2O(10mL)でトリチュレートし、上清を廃棄した。残渣をDMF(1.2mL)に溶解させた。DIPEA(179μL、3.0当量)、続いて無水チオジグリコール酸(49.7mg、1.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-66 69mg(収率67%)を得た。ESI-MS実測値303.3、C12H18N2O5S (MH+)必要値303.1。
(±)-I-67の合成をスキーム27に示す。
スキーム27
3-フェニルジヒドロフラン-2,5-ジオン(71.2mg、0.40mmol)および(2-アミノエチル)カルバメート(64.1mg、1.0当量)の無水ジオキサン1mL溶液を4Åモレキュラーシーブの上で、周囲温度で5.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を4N HCl ジオキサン溶液(3mL)に溶解させた。周囲温度で16時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して粗アミン塩酸塩を得た。アミン塩酸塩(39mg、0.153mmol)をGP1に従って酸I-67 17.6mg(収率33%)に変換した。ESI-MS: 実測値348.9、C16H18N2O5S (MH-)必要値349.1。
I-68
GP1に従って調製した。収量: 68.1mg(97%)。ESI-MS実測値322.2、C14H16N3O4S (MH+)必要値322.1。
I-69
GP1に従って調製した。収量: 48.1mg(55%)。ESI-MS実測値289.2、C15H19N2O4S (MH+)必要値289.1。
I-70
GP1に従って調製した。収量: 37.7mg(73%)。ESI-MS実測値323.2、C12H21N2O4S (MH+)必要値323.1。
I-71
GP1に従って調製した。収量: 9.9mg(20%)。ESI-MS実測値276.1、C9H14N3O5S (MH+)必要値276.1。
I-72
GP1に従って調製した。収量: 60mg(88%)。ESI-MS実測値304.2、C11H18N3O5S (MH+)必要値304.1。
(±)-I-74の合成をスキーム28に示す。
スキーム28
メチル 2-ブロモプロパノエート(200μL、1.79mmol)のTHF(9mL)溶液にチオ尿素(177mg、1.3当量)および酢酸ナトリウム(293mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を還流下で20時間加熱した。次に6N HCl(4mL)を加えた。反応混合物を還流下でさらに16時間加熱した後、周囲温度に冷却した。次に水を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜7% MeOH)に供して5-メチルチアゾリジン-2,4-ジオン235mgを透明油状物(収率95%超)として得た。
5-メチルチアゾリジン-2,4-ジオン(112mg、0.854mmol)のDMF(6mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル分散液41mg、1.2当量)を加え、得られたスラリーを30分間攪拌した。次にtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(304mg、1.6当量)のDMF(1mL)溶液を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl溶液45mLで反応停止させた後、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-73 202mg(収率86%)を得た。カルバメートI-73をTFA/DCM(1:1 v/v)中、周囲温度で2時間脱保護した後、反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得て、これをGP1に従って酸I-74 99.9mg(収率44%)に変換した。ESI-MS: 実測値305.1、C10H13N2O5S2 (M-H)-必要値305.0。
I-74の合成をスキーム29に示す。
スキーム29
5,5-ジメチルチアゾリジン-2,4-ジオン(163mg、1.12mmol)およびtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(377mg、1.5当量)の無水DMF 5mL溶液に炭酸カリウム(309mg、2.0当量)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc 50mLで希釈した。有機相を水、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-75 275mg(収率83%)を得た。カルバメートI-73をTFA/DCM(1:1 v/v)中、周囲温度で2時間脱保護した後、反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得た。このアミンTFA塩(66mg、約0.218mmol)をGP1に従って酸I-76 36mg(収率52%)に変換した。ESI-MS: 実測値319.0、C11H15N2O5S2 (M-H)-必要値319.1。
I-79およびI-80の合成をスキーム30に示す。
スキーム30
I-79:
(S)-3-ヒドロキシピロリジノン(488mg、4.83mmol)のDMF(10mL)溶液にイミダゾール(493mg、1.5当量)、続いてトリイソプロピルシリルクロリド(1.12g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌した。反応完了時に、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(5x20mL)で洗浄した。水性洗浄液を一緒にし、EtOAc(50mL)で逆抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して無色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(12g予備充填カラム、ヘキサン中35〜60% EtOAcで溶離)で精製してTIPS保護アルコール1.23g(収率99%)を無色油状物として得た。
(S)-3-ヒドロキシピロリジノン(488mg、4.83mmol)のDMF(10mL)溶液にイミダゾール(493mg、1.5当量)、続いてトリイソプロピルシリルクロリド(1.12g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌した。反応完了時に、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(5x20mL)で洗浄した。水性洗浄液を一緒にし、EtOAc(50mL)で逆抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して無色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(12g予備充填カラム、ヘキサン中35〜60% EtOAcで溶離)で精製してTIPS保護アルコール1.23g(収率99%)を無色油状物として得た。
次にシリルエーテルをDMF(7mL)に溶解させた。この溶液を、0〜5℃に予備冷却したNaH(60%ミネラルオイル分散液574mg、3.0当量)のDMF(15mL)懸濁液に加えた。4分後、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.37g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させた。1.5時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)で反応停止させ、ブライン(100mL)で希釈した。水相をEtOAc(3x70mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して無色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(24g予備充填カラム、ヘキサン中30% EtOAcで溶離)で精製してビス-シリルエーテルI-77 1.38g(収率69%)を無色油状物として得た。このビス-シリルエーテルをTHF(12mL)に溶解させた。次に1N HCl(4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、H2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3x60mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して無色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(24g予備充填カラム、ヘキサン中80〜100% EtOAcで溶離)で精製して脱保護生成物0.85g(収率85%)を得た。この脱保護シリルエーテルをトリフェニルホスフィン(1.11g、1.5当量)およびフタルイミド(622mg、1.5当量)の存在下でTHF(20mL)に溶解させた。溶液を0〜5℃に冷却し、DIAD(833μL、1.5当量)を加えた。1.5時間後、反応混合物を黄色油状物に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(40g予備充填カラム、ヘキサン中44% EtOAcで溶離)で精製してフタルイミドI-78 2.3g(純度約50%、ジイソプロピルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレートを不純物として含む)を得た。
フタルイミドI-78(254mg、0.59mmol、純度約50%、ジイソプロピルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレートを不純物として含む)のEtOH(3mL)溶液にヒドラジン水和物(183μL、10.0当量)を加えた。反応混合物を80℃に20分間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をMeOH(5mL)に再懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、TBAF(1M THF溶液、1.2mL、フタルイミドI-78に対して2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で19時間攪拌した後、濃縮した。残渣をDMF(2mL)に再溶解させ、無水チオジグリコール酸(78mg、フタルイミドI-78に対して1.0当量)を加えた。2時間後、反応混合物を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)による精製に供して所望のカルボン酸I-79 10.6mgを無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値277.2、C10H17N2O5S (MH+)必要値277.1。
I-80:
類似の手順を鏡像異性体I-80の調製に使用した。ESI-MS: 実測値277.2、C10H17N2O5S (MH+)必要値277.1。
類似の手順を鏡像異性体I-80の調製に使用した。ESI-MS: 実測値277.2、C10H17N2O5S (MH+)必要値277.1。
I-82の合成をスキーム31に示す。
スキーム31
(3R,5S)-3,5-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-2,6(3H)-ジオン(102.8mg、0.723mmol)、ベンジル (2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(166.8mg、1.0当量)、T3P(50% w/v DMF溶液、0.92mL、2.0当量)、およびDIPEA(378μL、3.0当量)のDMF(2mL)中スラリーを周囲温度で1時間攪拌した後、80℃に2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ブライン(10mL)で希釈した後、EtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g予備充填カラム、51% EtOAc/ヘキサンで溶離)で精製してイミドI-81(77mg、収率33%)を無色油状物として得た。
イミドI-81(77mg、0.24mmol)に33% v/v HBr/AcOH(3mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間維持した後、濃縮した。残渣をEt2O(10mL)でトリチュレートし、Et2Oを廃棄した。残渣をDMF(1.5mL)に溶解させた。無水チオジグリコール酸(32mg、イミドI-81に対して1.0当量)、続いてDIPEA(126μL、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で20時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-82 59.4mg(収率78%)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値317.3、C13H21N2O5S (MH+)必要値317.1。
I-85の合成をスキーム32に示す。
スキーム32
0〜5℃に予備冷却した水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル分散液)447.7mg(5.0当量)のDMF(5mL)中スラリーに2,2-ジメチルピロリジノン(253.3mg、2.238mmol)のDMF(7mL)溶液を加えた。反応混合物を0〜5℃で10分間攪拌し、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(642.5mg、1.2当量)を1回で加えた。反応混合物を0〜5℃で10分間攪拌した後、周囲温度に昇温させた。18時間後、反応混合物を0〜5℃に冷却し、反応液を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で反応停止させた。反応混合物を50%ブライン(100mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した後、得られた無色油状物をTHF(12mL)に溶解させた。HCl水溶液(1M、4mL)を加え、反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止させ、ブライン(50mL)で希釈した後、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた無色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン0〜100%勾配)で精製して中間体アルコールI-83(183.8mg、2工程で収率52%)を無色油状物として得た。
0〜5℃に冷却したアルコールI-83(183.8mg、1.17mmol)、フタルイミド(258mg、1.5当量)、およびトリフェニルホスフィン(460mg、1.5当量)のTHF(6mL)溶液にDIAD(0.35mL、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、2.5時間後に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してフタルイミドI-84(263.2mg、収率79%)を無色油状物として得た。
フタルイミドI-84(263.2mg、0.92mmol)のMeOH(5mL)溶液にヒドラジン水和物(0.29mL、10.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した後、濾過した。濾過ケークをMeOH(10mL)で洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を濃縮し、残渣をDMF(3mL)に再溶解させた。無水チオジグリコール酸(121.5mg、1.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、分取HPLC(35分にわたる0〜30% MeCN/25mM NH4OAc勾配)で精製してI-85 22.8mg(収率9%、2工程)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値289.2、C12H21N2O4S (MH+)必要値289.1。
I-87の合成をスキーム33に示す。
スキーム33
1-(2-ヒドロキシエチル)アゼパン-2-オン(97mg、0.62mmol)、トリフェニルホスフィン(242.9mg、1.5当量)、およびフタルイミド(136.1mg、1.5当量)のTHF(3mL)溶液に周囲温度でDIAD(0.18mL、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、2.5時間後に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してフタルイミドI-86を得て、これをトリフェニルホスフィンオキシドと共溶離した。フタルイミドをEtOH(10mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(0.19mL、10当量)を加えた。反応混合物を80℃に1.5時間加熱した後、周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得た。DMF(3mL)を加え、得られた懸濁液を遠心分離により清澄化した。上清に無水チオジグリコール酸(81.5mg、1.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で24時間維持した。分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-87 34.1mg(収率19%、3工程)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値289.2、C12H21N2O4S (MH+)必要値289.1。
I-89およびI-90の合成をスキーム34に示す。
スキーム34
I-89
(S)-2-メチルグルタル酸(68.5mg、0.469mmol)、ベンジル (2-アミノエチル)カルバメート(91.1mg、1.0当量)、T3P(50% w/v DMF溶液、1.5mL、5.0当量)、およびDIPEA(817μL、10.0当量)のDMF(3mL)中スラリーを周囲温度で63時間攪拌した後、80℃に4時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(10mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈した。相を分離し、水相をEtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、得られた無色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してイミドI-88(25.8mg、収率18%)を無色油状物として得た。
(S)-2-メチルグルタル酸(68.5mg、0.469mmol)、ベンジル (2-アミノエチル)カルバメート(91.1mg、1.0当量)、T3P(50% w/v DMF溶液、1.5mL、5.0当量)、およびDIPEA(817μL、10.0当量)のDMF(3mL)中スラリーを周囲温度で63時間攪拌した後、80℃に4時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(10mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈した。相を分離し、水相をEtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、得られた無色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してイミドI-88(25.8mg、収率18%)を無色油状物として得た。
イミドI-88(25.8mg、0.085mmol)に33% v/v HBr/AcOH(2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間維持した後、濃縮した。残渣をEt2O(10mL)でトリチュレートし、Et2Oを廃棄した。残渣をDMF(1mL)に溶解させた。無水チオジグリコール酸(13.4mg、イミドI-88に対して1.2当量)、続いてDIPEA(74μL、5.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-89 20.6mg(収率81%)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値303.2、C12H19N2O5S (MH+)必要値303.1。
I-90
類似の手順を使用して鏡像異性体ビルディングブロックI-90を調製した。収量: 43mg(62%)。ESI-MS: 実測値303.2、C12H19N2O5S (MH+)必要値303.1。
類似の手順を使用して鏡像異性体ビルディングブロックI-90を調製した。収量: 43mg(62%)。ESI-MS: 実測値303.2、C12H19N2O5S (MH+)必要値303.1。
I-92の合成をスキーム35に示す。
スキーム35
無水物I-93(106.8mg、0.85mmol)のDMF(2mL)溶液にtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(203.5mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間維持した後、120℃に6時間、90℃に60時間加熱した。反応混合物を冷却し、H2O(10mL)で希釈した後、EtOAc(3x6mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、得られた褐色固体をシリカゲルクロマトグラフィー(12g予備充填カラム、63% EtOAc/ヘキサン)で精製してイミドI-91(165.3mg、収率73%)を無色油状物として得た。
イミドI-91(43.3mg、0.161mmol)にTFA(2mL)を加えた。周囲温度で15分後、反応混合物を濃縮し、残渣をDMF(1mL)に再溶解させた。無水チオジグリコール酸(23.5mg、イミドI-91に対して1.1当量)、続いてDIPEA(84μL、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-92 42.4mg(収率87%)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値301.2、C12H17N2O5S (MH+)必要値301.1。
I-94の合成をスキーム36に示す。
スキーム36
2-(3-アミノプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(49.8mg、0.207mmol)、マロン酸(43.1mg、2.0当量)、およびDIPEA(0.11mL、3.0当量)のDMF(0.9mL)溶液にHATU(157.3mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-94 6.7mg(収率11%)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値291.1、C14H15N2O5 (MH+)必要値291.1。
I-96の合成をスキーム37に示す。
スキーム37
5-メチルイソベンゾフラン-1,3-ジオン(305mg、1.88mmol)をDMF(5mL)に溶解させた。tert-ブチル (3-アミノプロピル)カルバメート塩酸塩(595mg、1.5当量)、続いてDIPEA(983μL、3.0当量)を加えた。反応混合物を110℃に18時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。EtOAc溶液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)およびH2O(3x20mL)で洗浄した。水性洗浄液をEtOAc(30mL)で逆抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、固体をシリカゲルクロマトグラフィー(39% EtOAc/ヘキサン)で精製して中間体カルバメートI-95 481mg(収率80%)を白色固体として得た。
カルバメートI-95(40.6mg、0.128mmol)にTFA(1mL)を加えた。周囲温度で30分後、TFAを減圧除去した。マロン酸(26.5mg、2.0当量)、続いてDIPEA(67μL、3.0当量)およびHATU(97mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、直接HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-96 13.1mg(収率34%)を得た。ESI-MS実測値305.3、C15H17N2O5 (MH+)必要値305.1。
I-98の合成をスキーム38に示す。
スキーム38
I-96の調製について記載の手順と同様の手順を使用して、5-メチルイソベンゾフラン-1,3-ジオン295mg(1.82mmol)によりフタルイミドI-97 356.7mg(収率64%)を得た。次にフタルイミドI-97(44.2mg、0.145mmol)によりI-98 18.5mg(収率44%、2工程)を得た。ESI-MS実測値291.2、C14H15N2O5 (MH+)必要値291.1。
I-100の合成をスキーム39に示す。
スキーム39
(R)-2-メチルコハク酸(174.5mg、1.32mmol)のDMF(2mL)溶液にベンジル (2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(304.7mg、1.0当量)、DIPEA(0.69mL、3.0当量)、および無水プロピルホスホン酸(50% DMF溶液、2.5mL、3.0当量)を加えた。反応混合物を80℃に1.5時間加熱した後、冷却し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して中間体スクシンイミドI-99 48mg(13%)を得た。I-99にHBr(33% AcOH溶液、2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で45分間維持した後、減圧濃縮した。得られた残渣をEt2O(10mL)でトリチュレートした後、DMF(0.7mL)に再溶解させた。DIPEA(86μL、3.0当量)、続いて無水チオジグリコール酸(21.8mg、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間維持した後、分取HPLC(0.1% TFAを含む水中0〜100%アセトニトリル)で精製してI-100 15.3mg(収率32%)を得た。ESI-MS実測値289.2、C11H17N2O5S (MH+)必要値289.1。
I-101:
類似の手順を使用して鏡像異性体ビルディングブロックI-101を合成した。収量16.2mg(収率6%、3工程)。ESI-MS実測値289.2、C11H17N2O5S (MH+)必要値289.1。
類似の手順を使用して鏡像異性体ビルディングブロックI-101を合成した。収量16.2mg(収率6%、3工程)。ESI-MS実測値289.2、C11H17N2O5S (MH+)必要値289.1。
I-104の合成をスキーム40に示す。
スキーム40
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(415mg、2.6mmol)および無水チオジグリコール酸(376mg、1.1当量)のDMF 5mL溶液をTEA(1.27mL、1.4当量)で処理した。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌し、そのとき臭化アリル(336μL、1.5当量)を加え、反応混合物をさらに72時間攪拌した。次に反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜70% EtOAc)で精製してI-102 250mgを透明油状物(収率75%)として得た。ESI-MS実測値331.2、C14H23N2O5S (M-H)-必要値331.1
I-102(135mg、0.406mmol)のジオキサン1mL溶液を4N HCl/ジオキサン3mLで処理し、2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、8時間高真空下に置いて中間体塩酸塩112mgを得て、その一部(84.1mg、0.313mmol)をDCM 5mLに懸濁させ、DIPEA(223μL、4.0当量)で処理し、5分間超音波処理した。得られた懸濁液を綿栓を通じて濾過し、プロトンスポンジ(201mg、3.0当量)で処理し、N2下、0℃でトリホスゲン(56mg、0.6当量)のDCM 5mL溶液に加えた。0〜5℃で4時間攪拌後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、攪拌をさらに24時間続けた。次に反応混合物をDCM 45mLで希釈した。有機相を1M NaHSO4水溶液、ブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含む水中0〜100%アセトニトリル)で精製してI-103 32mgを白色固体(収率31%)として得た。ESI-MS実測値259.2、C10H13N2O4S (MH+)必要値259.1
I-103(42mg、0.161mmol)のDCM 4mL溶液をPd(PPh3)4(46.6mg、0.25当量)およびフェニルシラン(79μL、4.0当量)で処理し、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣を3:1 v/v DMSO/H2O 2.5mLに懸濁させ、濾過した後、得られた透明溶液を分取HPLC(0.1% TFAを含む水中0〜100%アセトニトリル)で直接精製してI-104 18.5mgを白色固体(収率53%)として得た。ESI-MS実測値217.1、C7H9N2O4S (MH-)必要値217.0。
I-106の合成をスキーム41に示す。
スキーム41
無水物I-107(42mg、0.300mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(57.6mg、1.2当量)の無水ジオキサン3mL溶液を4Åモレキュラーシーブの上で1時間攪拌した後、デカントした。上清に4N塩化水素ジオキサン溶液(2mL)を加え、反応混合物を16時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-105を得た。GP1を使用して粗塩酸塩を酸I-106 27.3mg(3工程で収率29%)に変換した。ESI-MS実測値312.9、C13H18N2O5S (MH-)必要値313.1。
I-109の合成をスキーム42に示す。
スキーム42
3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(106mg、0.714mmol)の無水DMF 2.4mL溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル分散液34.4mg、1.2当量)を加え、得られた懸濁液を10分間攪拌した。tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(176mg、1.1当量)を2回に分けて加え、溶液を周囲温度に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液25mLで反応停止させた後、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-108 104mg(収率50%)を得た。カルバメートI-108(84mg、0.287mmol)をTFA/DCM(1:1 v/v)によって周囲温度で2時間脱保護した。反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得て、これをDMF 1mLおよびDCM 5mLに溶解させ、無水チオジグリコール酸(37mg、カルバメートI-108に対して1.0当量)およびDIPEA(200μL、4.0当量)のDMF 1mL溶液で処理した。反応混合物を2時間攪拌した。次にEDC(72mg、1.3当量)およびペンタフルオロフェノール(67mg、1.3当量)のDMF 1mL溶液を加え、攪拌を18時間続けた。次に反応混合物をDCM 50mLで希釈した。有機相を1N NaHSO4水溶液、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜80%酢酸エチル)で精製してエステルI-109 97mg(収率69%)を得た。ESI-MS実測値489.9、C20H15F5N3O4S (M-H)-必要値490.1。
I-111の合成をスキーム43に示す。
スキーム43
5-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(295mg、1.53mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(367mg、1.5当量)の無水DMF 9mL溶液で周囲温度で30分間、次に120℃で2時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc 40mLで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄した。次に一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-110 302mg(収率90%)を得た。
カルバメートI-110(132mg、0.395mmol)をTFA/DCM(1:1 v/v)によって周囲温度で2時間脱保護し、反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得た。粗トリフルオロ酢酸塩をDMF 4mLに溶解させ、無水チオジグリコール酸(58.5mg、カルバメートI-110に対して1.1当量)およびDIPEA(85μL、1.2当量)のDCM 1mL溶液で処理した。反応混合物を18時間攪拌した後、EDC(68mg、0.8当量)およびペンタフルオロフェノール(58mg、0.8当量)のDMF 1mL溶液を加え、攪拌を1時間続けた。次に反応混合物をDCM 30mLで希釈した。有機相を1N NaHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%酢酸エチル)で精製してエステルI-111 111mg(収率46%)を得た。ESI-MS実測値533.8、C20H12F5N3O7S (MH+)必要値534.0。
I-113の合成をスキーム44に示す。
スキーム44
4-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(145mg、0.765mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(184mg、1.5当量)の懸濁液を封管中、4Åモレキュラーシーブの上で、130℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-112 82mg(収率32%)を得て、これを1:1 DCM/TFA中、周囲温度で2時間脱保護した後、減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得た。塩をDMF 4mLに溶解させ、無水チオジグリコール酸(32mg、0.24mmol)およびDIPEA(48μL、0.27mmol)のDMF 1mL溶液で処理した。反応混合物を2時間攪拌した後、EDC(68mg、0.32mmol)およびペンタフルオロフェノール(58mg、0.32mmol)のDMF 1mL溶液を加え、混合を1時間続けた。次に反応混合物をDCM 30mLで希釈し、有機相を1N NaHSO4およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%酢酸エチル)で精製してI-113 50mg(収率39%)を得た。ESI-MS実測値533.8、C20H12F5N3O7S (MH+)必要値534.0。
I-115の合成をスキーム45に示す。
スキーム45
チアゾリジン-2-オン(103mg、1.0mmol)の無水DMF 2mL溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル分散液48mg、1.2当量)を加え、得られた懸濁液を10分間攪拌した。tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(356mg、1.6当量)の無水DMF 2mL溶液を加え、溶液を周囲温度に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液45mLで反応停止させた。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-114 125mg(収率51%)を得た。I-114をTFA/DCM(1:1 v/v)中、周囲温度で2時間脱保護した後、減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得て、これをGP1に従って酸I-115 107mg(収率76%)に変換した。ESI-MS実測値279.1 C9H14N2O4S2 (MH+)必要値279.0。
I-118の合成をスキーム46に示す。
スキーム46
4-アミノブタン酸(100mg、0.97mmol)のAcOH溶液に無水フタル酸(151mg、1.05当量)および酢酸カリウム(286mg、3.0当量)を加えた。反応混合物を100℃に16時間加熱し、このときLC-MS分析はフタルイミドI-116の形成完了を示した。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた残渣をEtOAcに取り込み、有機抽出物を1M HClで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗フタルイミドI-116を得て、これをDMFに再溶解させた。HATU(400mg、1.1当量)、続いてDIPEA(607μL、3.5当量)およびβ-アラニン-tert-ブチルエステル塩酸塩(200mg、1.1当量)を加えた。反応が完了したとLC-MSが見なすまで、反応混合物を周囲温度で確信した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに取り込み、有機抽出物を1M HClで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してフタルイミドI-117 167mg(収率48%、2工程)を得た。TFAを使用してフタルイミドI-117のtert-ブチルエステルを脱保護してI-118を得た後、樹脂結合ペプチドとカップリングした。MS (ESI) m/z C15H15N2O5の計算値[M-H]-: 303.1; 実測値302.9。
I-120の合成をスキーム47に示す。
スキーム47
無水フタル酸(2.26g、20.0mmol)、3-アミノプロパン酸(1.87g、21.0mmol)、および酢酸カリウム(3.32g、1.9当量)のAcOH溶液を100℃で4時間攪拌し、周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、1N HCl、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製の酸I-119(収率97%)4.25gを得た。この材料の一部(59mg、約0.270mmol)をDMFに溶解させ、HATU(113mg、1.1当量)、tert-ブチル 4-アミノブタノエート塩酸塩(58mg、1.1当量)、およびDIPEA(156μL、3.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、得られた溶液を1M HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘキサン/EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、1:1 DCM/TFAで2時間処理し、減圧濃縮し、得られた残渣をDCM中20% MeOHおよび1% AcOHによるフラッシュクロマトグラフィーに供してI-120 39mg(108mmol、2工程で40%)を得た。
I-122の合成をスキーム48に示す。
スキーム48
5-メチルイソベンゾフラン-1,3-ジオン(162mg、1.0mmol)、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(207mg、1.05当量)、およびTEA(278μL、2.0当量)のDCM溶液を周囲温度で18時間攪拌した。4ÅモレキュラーシーブおよびDMFを加え、反応混合物を75℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体イミドI-121 300mg(収率99%)を得た。この材料を4N HClジオキサン溶液での処理により脱保護した後、減圧濃縮した。粗アミン塩酸塩の一部(30mg、0.125mmol)をDCMに懸濁させ、無水チオジグリコール酸(20mg、1.2当量)およびDIPEA(48μL、2.2当量)で処理した。反応混合物を4時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させた。溶液を1M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製の酸43mgを得た。この材料、ペンタフルオロフェノール(35mg、0.188mmol)、およびEDC(36mg、0.188mmol)のDCM溶液を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、溶液を1M HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-122 66mg(定量的収率)を得た。
I-124の合成をスキーム19に示す。
スキーム49
フロ[3,4-c]ピリジン-1,3-ジオン(100mg、0.671mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(112mg、1.05当量)のDMF溶液を130℃で18時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClおよびブラインで洗浄した。一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗カルバメートI-123を1:1 DCM/TFA中で2時間攪拌した後、溶媒を除去して第一級アミン塩を得て、これをDCMに懸濁させ、無水チオジグリコール酸(98mg、1.1当量)およびDIPEA(388μL、1.1当量)で処理した。反応混合物を4時間攪拌した。ペンタフルオロフェノール(184mg、1.5当量)およびEDC(194mg、1.5当量)を加え、攪拌を2時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、溶液を1M HCl、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-124 200mg(収率61%)を得た。
I-126の合成をスキーム50に示す。
スキーム50
1H,3H-ベンゾ[de]イソクロメン-1,3-ジオン(100mg、0.505mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(85mg、1.05当量)のDMF溶液を130℃で3時間攪拌し、周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClおよびブラインで洗浄した。一緒にした水性洗浄液をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗カルバメートI-125を1:1 DCM/TFA中で2時間攪拌した後、溶媒を除去して第一級アミン塩を得た。アミン塩をDCMに懸濁させ、無水チオジグリコール酸(73mg、1.1当量)およびDIPEA(219μL、2.5当量)で処理した。反応混合物を4時間攪拌した。ペンタフルオロフェノール(139mg、1.5当量)およびEDC(207mg、2.0当量)を加え、攪拌を2時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、溶液を1M HCl、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-126を得た。
I-127の合成をスキーム51に示す。
スキーム51
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(207mg、1.05mmol)、無水チオジグリコール酸(132mg、0.95当量)、およびDIPEA(365μL、2.0当量)のDCM溶液を2時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解させた。この溶液を1M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗カルバメート366mgを得て、これを1:1 v/v TFA/DCMでの処理により脱保護して粗アミン-TFA塩I-127を得た。
I-129の合成をスキーム52に示す。
スキーム52
アミン塩I-127(34mg、0.111mmol)、(meso)-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(21mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(33mg、3.0当量)のAcOH溶液を100℃に18時間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、1M HCl、次にブラインで洗浄し、一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体の酸I-128 32mg(収率88%)を得た。この材料をペンタフルオロフェノール(18.4mg、0.100mmol)およびEDC(19mg、0.100mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-129 43mg(2工程で収率78%)を得た。
I-131の合成をスキーム53に示す。
スキーム53
アミン塩I-127(34mg、0.111mmol)、フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(20mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(33mg、3.0当量)のAcOH溶液を100℃で18時間加熱した後、周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、溶液を1M HCl、次にブラインで洗浄した。一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体の酸I-130 14mg(収率39%)を得た。この材料をペンタフルオロフェノール(12mg、0.065mmol)およびEDC(16mg、0.086mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた溶液を2時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-131 17mg(収率81%)を得た。
I-133の合成をスキーム54に示す。
スキーム54
アミン塩I-127(30mg、0.098mmol)、5-クロロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(21mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(29mg、3.0当量)のAcOH溶液を100℃で18時間加熱した後、周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、溶液を1M HCl、次にブラインで洗浄した。一緒にした水性洗浄液をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体の酸I-132 29mg(69%)を得た。この材料をペンタフルオロフェノール(18mg、0.100mmol)およびEDC(26mg、0.139mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をEtOAcに再溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-133 21mg(収率60%)を得た。
I-135の合成をスキーム55に示す。
スキーム55
アミン塩I-127(23mg、0.075mmol)、4-クロロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(16mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(22mg、3.0当量)のAcOH溶液を100℃で18時間加熱し、周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、1M HCl、次にブラインで洗浄し、一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体の酸I-134 21mg(収率79%)を得た。この材料をペンタフルオロフェノール(16mg、0.089mmol)およびEDC(23mg、0.118mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-135 20mg(0.038mmol、収率65%)を得た。
I-137の合成をスキーム56に示す。
スキーム56
アミン塩I-127(43mg、0.14mmol)、ナフト[2,3-c]フラン-1,3-ジオン(33mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(42mg、3.0当量)のAcOH溶液を100℃に18時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、溶液を1M HClおよびブラインで洗浄した。一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体の酸I-136 20mg(収率38%)を得た。この材料をペンタフルオロフェノール(15mg、0.081mmol)およびEDC(16mg、0.081mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をEtOAcに再溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-137 31mg(収率98%)を得た。
I-139の合成をスキーム57に示す。
スキーム57
アミン塩I-127(36mg、0.117mmol)、5-(tert-ブチル)イソベンゾフラン-1,3-ジオン(29mg、1.2当量)、および酢酸カリウム(11mg、1.0当量)のAcOH溶液を100℃に18時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、溶液を1M HCl、次にブラインで洗浄し、一緒にした水性洗浄液をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、1% AcOHを含むDCM中15% MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ジカルボン酸不純物を含む中間体の酸I-138 49mgを得た。この材料をペンタフルオロフェノール(18.4mg、0.100mmol)およびEDC(19mg、0.100mmol)と共にDCMに溶解させた。得られた反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をEtOAcに再溶解させた。得られた溶液を1M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してI-139 22mg(2工程で収率37%)を得た。
I-141の合成をスキーム58に示す。
スキーム58
3-(2-アミノエチル)チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩(43.8mg、0.22mmol)およびジカルボン酸I-140(81.1mg、2.0当量)のDMF(1mL)中スラリーにDIPEA(117μL、3.0当量)およびHATU(127.2mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2.5時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含む水中0〜100%アセトニトリル)で直接精製してI-141 62.1mg(収率86%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値325.1、C9H13N2O7S2 (MH+)必要値325.1。
I-145の合成をスキーム59に示す。
スキーム59
3,3-ジメチルピペリジン-2-オン(240mg、1.88mmol)のDMF(5mL)溶液にN2下、0℃でNaH(60%ミネラルオイル分散液574mg、3.0当量)のDMF(15mL)中スラリーを加えた。20分後、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(673mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させた。18時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で反応停止させ、水(50mL)で希釈した。水相をEtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して無色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(12g予備充填カラム、ヘキサン中0〜25% EtOAc)で精製してシリルエーテルI-142 181mg(収率34%)を無色油状物として得た。この材料(90mg、0.315mmol)をTHF(3mL)に溶解させ、1M TBAF THF溶液(0.95mL、3当量)で処理し、得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してアルコールI-143 37.7mg(収率70%)を得た。
アルコールI-143をトリフェニルホスフィン(85.7mg、1.5当量)およびフタルイミド(48.1mg、1.5当量)の存在下でTHF(6mL)に溶解させた。溶液を0〜5℃に冷却し、DIAD(64μL、1.5当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させた。1.5時間後、反応混合物を濃縮し、黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g予備充填カラム、DCM中0〜35%アセトニトリルで溶離)で精製してフタルイミドI-144 42.5mg(収率65%)を無色油状物として得た。
フタルイミドI-144(42.5mg、0.142mmol)のMeOH(2mL)溶液にヒドラジン水和物(44.2μL、10.0当量)を加えた。反応混合物を45℃に2時間加熱し、冷却し、減圧濃縮した。残渣をDMF(2mL)に再溶解させ、無水チオジグリコール酸(22.5mg、フタルイミドI-144に対して1.2当量)を加えた。2時間後、反応混合物を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)による精製に供して所望のカルボン酸I-145 13.0mg(収率30%)を無色油状物として得た。ESI-MS: 実測値301.2、C13H21N2O4S (M-H)-必要値301.1。
I-146の合成をスキーム60に示す。
スキーム60
2-(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸(46mg、0.292mmol)およびtert-ブチル 4-アミノブタノエート塩酸塩(68mg、1.2当量)のDCM 0.5mL懸濁液をDMAP(78mg、2.2当量)、次にEDC(67mg、1.2当量)で処理した。混合物を周囲温度で72時間攪拌した。反応混合物をDCM 8mLで希釈し、有機相を1N NaHSO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗エステルをDCM 1mLに溶解させ、TFA 1mLで処理し、得られた溶液を窒素流下で濃縮し、高真空下で2時間保持した。粗生成物の半分を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してカルボン酸I-146 27.6mg(0.146mmolに対して収率78%)を得た。ESI-MS: 実測値243.3、C11H19N2O4 (MH+)必要値243.3。
I-147の合成をスキーム61に示す。
スキーム61
3-(2-オキソピペリジン-1-イル)プロパン酸(50mg、0.292mmol)およびtert-ブチル 4-アミノブタノエート塩酸塩(68mg、1.2当量)のDCM 0.5mL懸濁液をDMAP(78mg、2.2当量)、次にEDC(67mg、1.2当量)で処理した。混合物を周囲温度で72時間攪拌した。反応混合物をDCM 8mLで希釈し、有機相を1N NaHSO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗エステルをDCM 1mLに溶解させ、TFA 1mLで処理し、得られた溶液を窒素流下で濃縮し、高真空下で2時間保持した。次に粗生成物の半分を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してカルボン酸I-147 32.8mg(0.146mmolに対して収率87%)を得た。ESI-MS: 実測値255.1、C12H19N2O4 (M-H)-必要値255.3。
I-148の合成をスキーム62に示す。
スキーム62
1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン臭化水素酸塩(71.2mg、0.319mmol)、アジピン酸(54.0mg、1.2当量)、およびDCC(78.8mg、1.2当量)の懸濁液にTEA(53μL、1.2当量)を加えた。得られた溶液を周囲温度で72時間攪拌した後、セライトを通じて濾過し、減圧濃縮した。分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してカルボン酸I-148 24mg(収率23%)を得た。ESI-MS: 実測値269.3、C13H21N2O4 (M-H)-必要値269.3。
I-150の合成をスキーム63に示す。
スキーム63
4,4-ジメチルピペリジン-2,6-ジオン(28mg、0.20mmol)およびtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(45mg、1.0当量)の無水DMF 1mL溶液に炭酸カリウム(41mg、1.5当量)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で22時間攪拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCで直接精製してカルバメートI-149 23mg(収率40%)を得た。カルバメートI-149を2:1 DCM/TFA中、周囲温度で10分間の脱保護に供した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得て、これをGP1を使用して酸I-150 19mg(収率74%)に変換した。ESI-MS実測値317.0、C13H20N2O5S (MH+)必要値317.1。
I-152の合成をスキーム64に示す。
スキーム64
rac-3-フェニルジヒドロ-2H-ピラン-2,6(3H)-ジオン(38mg、0.20mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(38mg、1.2当量)の無水1,4-ジオキサン0.6mL溶液を周囲温度で35分間攪拌した。次にHCl 1,4-ジオキサン溶液(4N、1.5mL)を加え、反応混合物をさらに8日間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗塩酸塩を得て、これをGP1に従ってI-152 17.5mg(全収率39%)に変換した。ESI-MS実測値365.0、C17H20N2O5S (MH+)必要値365.1。
I-155の合成をスキーム65に示す。
スキーム65
meso-2,3-ジメチルコハク酸(44mg、0.30mmol)をTFAA 0.2mLに0℃で溶解させた。溶液を室温にゆっくりと昇温させ、70分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して粗無水物I-153を得て、これを無水1,4-ジオキサン1mLに溶解させ、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(58mg、1.2当量)で処理した。反応混合物を周囲温度で40分間攪拌した。次に4N HCl 1,4-ジオキサン溶液(1.5mL)を加え、反応混合物をさらに136時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-154を得て、これをGP1に従ってカルボン酸I-155 52mg(全収率57%)に変換した。ESI-MS実測値303.0、C12H18N2O5S (MH+)必要値303.1。
I-157の合成をスキーム66に示す。
スキーム66
4,5,6,7-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(46mg、0.30mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(58mg、1.2当量)の無水1,4-ジオキサン0.8mL溶液を周囲温度で50分間攪拌した。次に4N HCl 1,4-ジオキサン溶液(1mL)を加え、反応混合物をさらに5時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-156を得て、これをGP1に従ってI-157 55.5mg(全収率57%)に変換した。ESI-MS実測値327.0、C14H18N2O5S (MH+)必要値327.1。
I-159の合成をスキーム67に示す。
スキーム67
rac-3-イソプロピル-3-メチルジヒドロフラン-2,5-ジオン(47mg、0.30mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(58mg、1.2当量)の無水1,4-ジオキサン0.8mL溶液を周囲温度で15分間攪拌した。次に4N HCl 1,4-ジオキサン溶液(0.8mL)を加え、反応混合物をさらに41時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-158を得て、これをGP1に従ってI-159 82.0mg(全収率83%)に変換した。ESI-MS実測値331.0、C14H22N2O5S (MH+)必要値331.1。
I-161の合成をスキーム68に示す。
スキーム68
2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1,3-ジオン(46mg、0.30mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(58mg、1.2当量)の無水1,4-ジオキサン0.8mL溶液を周囲温度で70分間攪拌した。次に4N HCl 1,4-ジオキサン溶液(1mL)を加え、反応混合物をさらに66時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-160を得て、これをGP1に従ってI-161 66.0mg(全収率67%)に変換した。ESI-MS実測値329.0、C14H20N2O5S (MH+)必要値329.1。
I-163の合成をスキーム69に示す。
スキーム69
3,3-ジメチルジヒドロフラン-2,5-ジオン(38mg、0.30mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(58mg、1.2当量)の無水1,4-ジオキサン0.8mL溶液を周囲温度で100分間攪拌した。次に4N HCl 1,4-ジオキサン溶液(0.8mL)を加え、反応混合物をさらに69時間攪拌した後、減圧濃縮して粗塩酸塩I-162を得て、これをGP1に従ってI-163 62.5mg(全収率69%)に変換した。ESI-MS実測値303.0、C12H18N2O5S (MH+)必要値303.1。
I-165の合成をスキーム70に示す。
スキーム70
6,6-ジメチル-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(70mg、0.50mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(120mg、1.5当量)の無水DMF 3mL溶液で周囲温度で30分間、次に120℃で91時間攪拌した。反応混合物を分取HPLCで直接精製してカルバメートI-164 99mg(0.35mmol、収率70%)を得た。カルバメートI-164の一部(56mg、0.20mmol)を2:1 v/v DCM/TFA中、周囲温度で20分間脱保護した。反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得て、これをGP1に従ってI-165 56mg(収率89%)に変換した。ESI-MS実測値315.0、C13H18N2O5S (MH+)必要値315.1。
I-167の合成をスキーム71に示す。
スキーム71
4,6-ジメチル-2H-ピラン-2-オン(222.8mg、1.79mmol)のMeOH(5mL)溶液にN-tert-ブチルオキシカルボニルエチレンジアミン(496mg、1.7当量)およびTEA(0.75mL、3.0当量)を加えた。反応混合物を60℃に48時間、次に100℃にさらに5時間加熱して反応完了を確実にした。反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して中間体カルバメートI-166を得た。
カルバメートI-166(33mg、0.12mmol)を脱保護のためにTFAで処理した。反応混合物の濃縮後、得られたアミン塩をGP1に従ってI-167 33.4mg(収率90%)に変換した。ESI-MS実測値299.8、C13H19N2O4S (MH+)必要値299.1。
I-168の合成をスキーム72に示す。
スキーム72
1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン臭化水素酸塩(54.5mg、0.24mmol)をDMF(1mL)に溶解させた。DIPEA(128μL、3.0当量)、続いて無水コハク酸(26.9mg、1.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で直接精製して酸I-168 48.2mg(収率81%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値243.3。C11H19N2O4 (MH+)必要値243.1。
I-169の合成をスキーム73に示す。
スキーム73
1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン臭化水素酸塩(64.9mg、0.29mmol)をDMF(1mL)に溶解させた。DIPEA(152μL、3.0当量)、続いて無水グルタル酸(36.5mg、1.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で直接精製して酸I-169 76.8mg(定量的収率)を白色固体として得た。ESI-MS実測値256.1。C12H21N2O4 (MH+)必要値256.1。
I-170の合成をスキーム74に示す。
スキーム74
1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン臭化水素酸塩(178.2mg、0.8mmol)をDMF(0.9mL)に溶解させた。DIPEA(417μL、3.0当量)、続いて無水2,2-ジメチルコハク酸(133mg、1.3当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で直接精製して酸I-170 51.7mg(収率24%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値271.2. C13H23N2O4 (MH+)必要値271.2。
I-172の合成をスキーム75に示す。
スキーム75
1-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(44mg、0.20mmol)およびtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(377mg、8.4当量)の無水DMF 1.5mL溶液に炭酸カリウム(41mg、0.30mmol)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で20時間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を分取HPLCに供してカルバメートI-171 23mg(0.089mmol、収率45%)を得て、これを2:1 v/v DCM/TFA中、周囲温度で15分間脱保護した。反応混合物を減圧濃縮して粗トリフルオロ酢酸塩を得た。この塩の一部(66mg、0.218mmol)をGP1を使用して酸I-172 9mg(収率35%)に変換した。ESI-MS実測値290.0、C10H15N3O5S (MH+)必要値290.1。
I-174の合成をスキーム76に示す。
スキーム76
カルボン酸I-173(125.3mg、0.73mmol)およびβ-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩(146.3mg、1.1当量)のDMF(3mL)溶液にDIPEA(382μL、3.0当量)、続いてHATU(417.4mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、H2O(30mL)で希釈し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して褐色油状物を得た。この油状物にTFA(5mL)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-174(153.4mg、2工程で収率87%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値243.3、C11H19N2O4 (MH+)必要値243.1。
I-176の合成をスキーム77に示す。
スキーム77
I-174の合成に使用した手順と同様の手順を使用して、カルボン酸I-175(102.4mg、0.65mmol)によりI-176 123.5mg(収率83%、2工程)を白色固体として得た。ESI-MS実測値229.2、C10H17N2O4 (MH+)必要値229.1。
I-180の合成をスキーム78に示す。
スキーム78
カルボン酸I-177(79.1mg、0.46mmol)およびアミン塩酸塩I-178(77.5mg、1.0当量)のDMF(1mL)溶液にDIPEA(241μL、3.0当量)、続いてHATU(263.5mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製して中間体アミドI-179(190.2mg)を褐色油状物として得た。この油状物をMeOH(3mL)に再溶解させた。LiOH(22.1mg、カルボン酸I-177に対して2当量)のH2O(1mL)溶液を加えた。反応混合物を50℃に18時間加熱した後、濃縮してMeOHを除去した。HCl(6M)を加えて溶液をpH＜2に酸性化し、粗材料を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-180(110.4mg、2工程で収率88%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値271.2、C13H23N2O4 (MH+)必要値271.2。
I-183の合成をスキーム79に示す。
スキーム79
I-180の合成に使用した手順と同様の手順を使用して、カルボン酸I-177(77mg、0.45mmol)によりI-183 62.4mg(収率51%、2工程)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値271.2、C13H23N2O4 (MH+)必要値271.2。
I-184の合成をスキーム80に示す。
スキーム80
カルボン酸I-175(72mg、0.46mmol)およびグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩(76.8mg、1.0当量)のDMF(1.1mL)溶液にDIPEA(240μL、3.0当量)、続いてHATU(261.5mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で21時間攪拌した後、H2O(1mL)で希釈し、分取HPLC(0.1% AcOHを含むH2O/MeCN)で精製してアミドカップリング生成物を得た。このアミドにTFA(5mL)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間維持した。次に反応混合物を濃縮し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-184(84mg、2工程で収率86%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値213.1 C9H13N2O4 (M-H)-必要値213.1。
I-185の合成をスキーム81に示す。
スキーム81
I-184の合成に使用した手順と同様の手順を使用して、カルボン酸I-177(72.4mg、0.42mmol)によりI-185 104.1mg(定量、2工程)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値229.2 C10H17N2O4 (MH+)必要値229.1。
I-187の合成をスキーム82に示す。
スキーム82
カルボン酸I-186(96.4mg、0.51mmol)および□-アミノイソ酪酸tert-ブチルエステル塩酸塩(119.7mg、1.2当量)のDMF(2mL)溶液にDIPEA(178μL、2.0当量)、続いてHATU(290.6mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、濃縮した。残渣にTFA(5mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-187 74mg(収率53%、2工程)を白色固体として得た。ESI-MS実測値273.1、C10H13N2O5S (M-H)-必要値273.1。
I-188の合成をスキーム83に示す。
スキーム83
アミン塩酸塩I-14(46.8mg、0.24mmol)およびフマル酸(55.2mg、2.0当量)のDMF(1.2mL)溶液にDIPEA(124μL、3.0当量)、続いてHATU(135.7mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3.5時間攪拌した後、H2O(0.3mL)で希釈し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-188 45mg(収率73%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値257.1、C9H9N2O5S (M-H+)必要値257.1。
I-191の合成をスキーム84に示す。
スキーム84
ジカルボン酸I-189(101.5mg、0.65mmol)およびHOSu(149.6mg、2.0当量)のDCM(4mL)溶液にピリジン(209μL、4.0当量)を加えた。溶液を0〜5℃に冷却し、TFAA(183μL、2.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、16時間攪拌した後、濃縮した。EtOH(10mL)を加え、析出した固体を濾取し、減圧乾燥させて粗ジエステルI-190 218mgを得て、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
アミン塩I-14(42.6mg、0.22mmol)およびジエステルI-190(151.7mg、約2.0当量)のDMF(1.3mL)溶液にDIPEA(76μL、2.0当量)を加えた。反応混合物を16時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してI-191 29mg(収率34%)を無色油状物として得た。
I-194の合成をスキーム85に示す。
スキーム85
I-191について記載のようにジエステルI-193および活性化エステルI-194を調製した。収量: I-194 13mg(収率10%)、無色油状物として。
I-197の合成をスキーム86に示す。
スキーム86
I-191について記載のようにジエステルI-196および活性化エステルI-194を調製した。収量: I-197 33.8mg(収率31%)、白色固体として。
I-200の合成をスキーム87に示す。
スキーム87
チアゾリジンジオンI-198(1.0g、8.55mmol)の無水DMF(10mL)溶液にNaH(376.7mg、9.41mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。メチル-7-ブロモヘプタノエート(2.09g、1.1当量)を滴下し、混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してI-199(900mg、41%)を白色固体として得た。
TLC: (石油エーテル/EtOAc = 1:1)、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.4
Rf(化合物I-199) = 0.5
TLC: (石油エーテル/EtOAc = 1:1)、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.4
Rf(化合物I-199) = 0.5
チアゾリジンジオンI-199(900mg、3.47mmol)の40% HBr水溶液(10mL)中溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してI-200(360mg、42%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-199) = 0.5
Rf(I-200) = 0.1
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-199) = 0.5
Rf(I-200) = 0.1
I-202の合成をスキーム88に示す。
スキーム88
チアゾリジンジオンI-198(246mg、2.1mmol)の無水DMF(5mL)溶液にNaH(53mg、1.1当量)を加え、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。メチル-8-ブロモオクタノエート(500mg、1.0当量)を滴下した。混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製して中間体エステルI-201(300mg、52%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.4
Rf(化合物I-201) = 0.5
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.4
Rf(化合物I-201) = 0.5
エステルI-201(300mg、1.1mmol)の40% HBr水溶液(5mL)中溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(20mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してI-202(144mg、51%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-202) = 0.5
Rf(I-202) = 0.1
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-202) = 0.5
Rf(I-202) = 0.1
I-204の合成をスキーム89に示す。
スキーム89
チアゾリジンジオンI-198(246mg、2.1mmol)の無水DMF(5mL)溶液にNaH(53mg、1.1当量)を加え、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。メチル-9-ブロモノナノエート(500mg、0.95当量)を滴下し、混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してエステルI-203(287mg、48%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.4
Rf(エステルI-203) = 0.5
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.4
Rf(エステルI-203) = 0.5
エステルI-203(287mg、1.0mmol)の40% HBr水溶液(5mL)中溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してI-204(122mg、45%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-203) = 0.5
Rf(I-204) = 0.1
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-203) = 0.5
Rf(I-204) = 0.1
I-209の合成をスキーム90に示す。
スキーム90
チアゾリジンジオンI-198(1.0g、8.55mmol)の無水DMF(10mL)溶液に60% NaH(376mg、1.1当量)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。tert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバメート(2.24g、1.1当量)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してカルバメートI-205(889mg、38%)を明黄色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.5
Rf(カルバメートI-205) = 0.6
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.5
Rf(カルバメートI-205) = 0.6
カルバメートI-205(500mg、1.82mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を減圧濃縮してアミンI-206(315mg、99%)を明黄色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-205) = 0.6
Rf(化合物アミンI-206) = 0.1
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-205) = 0.6
Rf(化合物アミンI-206) = 0.1
アミンI-206(315mg、1.81mmol)、カルボン酸I-207(263mg、1.0当量)、HATU(688mg、1.1当量)、およびDIPEA(851mg、4.0当量)の無水DMF(3mL)溶液を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(5mL)で反応停止させ、EtOAc(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してアミドI-208(250mg、48%)を明黄色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(アミンI-206) = 0.1
Rf(アミドI-208) = 0.6
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(アミンI-206) = 0.1
Rf(アミドI-208) = 0.6
アミドI-208(250mg、0.79mmol)のDCM(3mL)溶液にTFA(0.3mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製して酸I-209(50mg、24%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(アミドI-208) = 0.6
Rf(I-209) = 0.1
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(アミドI-208) = 0.6
Rf(I-209) = 0.1
I-213の合成をスキーム91に示す。
スキーム91
チアゾリジンジオンI-198(5.0g、42.7mmol)およびKOH(2.63g、1.1当量)のEtOH(50mL)溶液を4時間還流させた。反応混合物を濃縮して粗カリウム塩(6.62g)を白色固体として得た。この塩(6.62g、42.7mmol)のDMF(70mL)溶液にK2CO3(25g、170.8mmol、4.0当量)およびメチル-3-ブロモプロピオネート(21.4g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングし、H2O(100mL)で反応停止させた後、EtOAc(3x80mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc = 20:1〜5:1)で精製してエステルI-210(2.8g、32%)を明黄色油状物として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.1
Rf(化合物I-210) = 0.5
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.1
Rf(化合物I-210) = 0.5
エステルI-210(3.16g、15.56mmol)の45% HBr(25mL)溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(25mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してカルボン酸I-211(2.73g、93%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(エステルI-210) = 0.5
Rf(カルボン酸I-211) = 0.1
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(エステルI-210) = 0.5
Rf(カルボン酸I-211) = 0.1
カルボン酸I-211(719mg、3.8mmol)、γ-アミノ酪酸tert-ブチルエステル(550mg、3.45mmol、1.0当量)、BOP(2.52g、1.1当量)、およびDIPEA(2.25g、4.0当量)の無水DMF(8mL)溶液を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物をH2O(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:1)で精製してアミドI-212(600mg、52%)を明黄色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-211) = 0.1
Rf(アミドI-212) = 0.5
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-211) = 0.1
Rf(アミドI-212) = 0.5
アミドI-212(300mg、0.91mmol)のDCM(3mL)溶液にTFA(0.3mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製してI-213(52mg、21%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-211) = 0.5
Rf(I-213) = 0.1
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-211) = 0.5
Rf(I-213) = 0.1
I-217の合成をスキーム92に示す。
スキーム92
チアゾリジンジオンI-198(1.62g、13.8mmol)の無水DMF(15mL)溶液にNaH(552mg、1.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で10分間攪拌した。メチル-4-ブロモブタノエート(2.5g、1.0当量)を滴下し、反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。H2O(20mL)を加え、混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を5% HCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 2:1)で精製してエステルI-214(1.8g、収率60%)を無色油状物として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.2
Rf(エステルI-214) = 0.5
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.2
Rf(エステルI-214) = 0.5
エステルI-214(1.8g、8.29mmol)の40% HBr(15mL)溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(15mL)を加え、反応液をEtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(EtOAc)で精製してカルボン酸I-215(1.3g、77%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 2:1、UV 254nm
Rf(エステルI-214) = 0.6
Rf(カルボン酸I-215) = 0.3
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 2:1、UV 254nm
Rf(エステルI-214) = 0.6
Rf(カルボン酸I-215) = 0.3
カルボン酸I-215(200mg、1.0mmol)、DIPEA(387mg、3.0当量)、β-アラニン-tert-ブチルエステル(143mg、1.0当量)、およびHATU(564mg、1.5当量)の無水DMF(2mL)溶液を周囲温度で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。H2O(10mL)を加え、反応混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:2)で精製してアミドI-216(150mg、46%)を明黄色油状物として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-215) = 0.2
Rf(アミドI-216) = 0.7
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-215) = 0.2
Rf(アミドI-216) = 0.7
アミドI-216(150mg、0.455mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA(2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製してI-217(30mg、24%)を無色油状物として得た。
LC-MS: 275 (M+1)
LC-MS: 275 (M+1)
I-221の合成をスキーム93に示す。
スキーム93
チアゾリジンジオンI-198(2g、17.1mmol)の無水DMF(25mL)溶液にNaH(820mg、1.2当量)を加え、反応混合物を周囲温度で10分間攪拌した。メチル-5-ブロモペンタノエート反応液に(3.66g、1.1当量)を滴下し、混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。H2O(40mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を5% HCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 2:1)で精製してエステルI-218(1.23g、31%)を無色油状物として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 2:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.2
Rf(エステルI-218) = 0.5
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 2:1、UV 254nm
Rf(化合物I-198) = 0.2
Rf(エステルI-218) = 0.5
エステルI-218(1.23g、5.32mmol)の40% HBr(12mL)溶液を110℃で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。水(12mL)を加え、反応混合物をEtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣を分取TLC(EtOAc)で精製してカルボン酸I-219(777mg、67%)を白色固体として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 2:1、UV 254nm
Rf(エステルI-218) = 0.6
Rf(カルボン酸I-219) = 0.3
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 2:1、UV 254nm
Rf(エステルI-218) = 0.6
Rf(カルボン酸I-219) = 0.3
カルボン酸I-219(200mg、0.922mmol)、DIPEA(142mg、1.2当量)、グリシン-tert-ブチルエステル(145mg、1.2当量)、およびHATU(420mg、1.2当量)の無水DMF(5mL)溶液を周囲温度で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。H2O(10mL)を加え、反応混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc = 1:2)で精製してアミドI-220(200mg、66%)を黄色油状物として得た。
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-219) = 0.2
Rf(アミドI-220) = 0.7
TLC: 石油エーテル/EtOAc = 1:1、UV 254nm
Rf(カルボン酸I-219) = 0.2
Rf(アミドI-220) = 0.7
アミドI-220(200mg、0.606mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA(2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製してI-221(77mg、46%)を白色固体として得た。
LC-MS: 275 (M+1)
LC-MS: 275 (M+1)
以下のスキーム94に示すように、化合物I-225の合成は4つの工程を包含した。
スキーム94
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: tert-ブチル (R)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-222)
(R)-2-ヒドロキシコハク酸(cas: 636-61-3、2g、14.92mmol)、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 57260-73-8、2g、1.0当量)のトルエン(25mL)中混合物を130℃で2時間還流させた。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-222を淡黄色油状物(0.624g、収率17%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 281 (M+Na)。
(R)-2-ヒドロキシコハク酸(cas: 636-61-3、2g、14.92mmol)、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 57260-73-8、2g、1.0当量)のトルエン(25mL)中混合物を130℃で2時間還流させた。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-222を淡黄色油状物(0.624g、収率17%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 281 (M+Na)。
工程2: tert-ブチル (R)-(2-(3-メトキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-223)
tert-ブチル (R)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(0.624g、2.42mmol)の無水MeCN(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でAg2O(1.12g、2.0当量)を加えた。次に反応混合物を5分間攪拌し、反応液にMeI(0.309g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに10時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取TLC(石油エーテル:EtOAc = 1:2)で精製してI-223を淡色油状物(0.2g、収率30%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 295 (M+Na)。
tert-ブチル (R)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(0.624g、2.42mmol)の無水MeCN(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でAg2O(1.12g、2.0当量)を加えた。次に反応混合物を5分間攪拌し、反応液にMeI(0.309g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに10時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取TLC(石油エーテル:EtOAc = 1:2)で精製してI-223を淡色油状物(0.2g、収率30%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 295 (M+Na)。
工程3: (R)-1-(2-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-2,5-ジオン(I-224)
tert-ブチル (R)-(2-(3-メトキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(200mg、0.735mmol)のTFA/DCM(1:3 v/v、8mL)溶液を25℃で1時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗アミンTFA塩I-224(390mg)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 173 (M+1)
tert-ブチル (R)-(2-(3-メトキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(200mg、0.735mmol)のTFA/DCM(1:3 v/v、8mL)溶液を25℃で1時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗アミンTFA塩I-224(390mg)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 173 (M+1)
工程4: (R)-2-((2-((2-(3-メトキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-225)
(R)-1-(2-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-2,5-ジオン(390mg、1.37mmol)および無水チオジグリコール酸(217mg、1.2当量)のDCM 5mL溶液にTEA(166mg、1.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してI-225(130mg、収率19%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 305 (M+1)。
(R)-1-(2-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-2,5-ジオン(390mg、1.37mmol)および無水チオジグリコール酸(217mg、1.2当量)のDCM 5mL溶液にTEA(166mg、1.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してI-225(130mg、収率19%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 305 (M+1)。
以下のスキーム95に示すように、化合物I-229の合成は4つの工程を包含した。
スキーム95
(S)-2-((2-((2-(3-メトキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-229)
I-229の合成経路はI-225と同様とし、(S)-2-ヒドロキシコハク酸(cas: 97-67-6)で開始した。I-229(淡色油状物、120mg、収率15%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 305 (M+1)。
I-229の合成経路はI-225と同様とし、(S)-2-ヒドロキシコハク酸(cas: 97-67-6)で開始した。I-229(淡色油状物、120mg、収率15%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 305 (M+1)。
E-149((R*)-I-234から)およびE-150((S*)-I-234から):
スキーム96に示すように、両鏡像異性体のI-234の合成は5つの工程を包含した。
スキーム96
スキーム96に示すように、両鏡像異性体のI-234の合成は5つの工程を包含した。
工程1: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-メチルピロリジン-2-オン(I-230)
4-メチルピロリジン-2-オン(cas: 2996-58-9、1g、1.0当量)、NaI(1.5g、1.0当量)、およびNaH(2.4g、6.0当量)のTHF(50mL)中氷冷懸濁液に(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、3.18g、15mmol)のTHF 20mL溶液をN2下で攪拌しながら滴下した。2時間後、氷浴を取り外し、反応混合物を還流温度に終夜加熱した。反応液をH2O(50mL)で反応停止させた。溶媒を減圧除去した後、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-230 360mg(14%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
4-メチルピロリジン-2-オン(cas: 2996-58-9、1g、1.0当量)、NaI(1.5g、1.0当量)、およびNaH(2.4g、6.0当量)のTHF(50mL)中氷冷懸濁液に(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、3.18g、15mmol)のTHF 20mL溶液をN2下で攪拌しながら滴下した。2時間後、氷浴を取り外し、反応混合物を還流温度に終夜加熱した。反応液をH2O(50mL)で反応停止させた。溶媒を減圧除去した後、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-230 360mg(14%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
工程2: 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピロリジン-2-オン(I-231)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-メチルピロリジン-2-オンI-230(550mg、2.14mmol)のMeOH(5ml)溶液にHCl(4M MeOH溶液)10mLを加えた。10分後、MeOHを減圧除去して粗アルコールI-231 300mgを明黄色油状物として得て、これを精製せずに次の工程に持ち越した。
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-メチルピロリジン-2-オンI-230(550mg、2.14mmol)のMeOH(5ml)溶液にHCl(4M MeOH溶液)10mLを加えた。10分後、MeOHを減圧除去して粗アルコールI-231 300mgを明黄色油状物として得て、これを精製せずに次の工程に持ち越した。
工程3: 2-(2-(4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-232)
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピロリジン-2-オンI-231(96mg、0.66mmol)、フタルイミド(cas: 85-41-6、105mg、1.0当量)、およびトリフェニルホスフィン(260mg、1.0当量)の無水THF(10mL)中攪拌溶液にDIAD(400mg、3.0当量)の無水THF(2mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度に昇温させ、8時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応完了時に、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜80% EtOAc)で精製してI-232 145mg(純度60%)を明色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273.1 (M+1)。
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピロリジン-2-オンI-231(96mg、0.66mmol)、フタルイミド(cas: 85-41-6、105mg、1.0当量)、およびトリフェニルホスフィン(260mg、1.0当量)の無水THF(10mL)中攪拌溶液にDIAD(400mg、3.0当量)の無水THF(2mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度に昇温させ、8時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応完了時に、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜80% EtOAc)で精製してI-232 145mg(純度60%)を明色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273.1 (M+1)。
ラセミ混合物I-232をキラルカラムによるクロマトグラフィー分離に供して2つの鏡像異性体を得た(CHIRALPAK ADカラム、(ヘキサン/EtOH = 50/50(v/v))が、それらの絶対配置は確定されなかった。
工程4: 1-(2-アミノエチル)-4-メチルピロリジン-2-オン(I-233)
2-(2-(4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-232の各鏡像異性体(145mg、0.53mmol)のMeOH(10mL)中攪拌溶液にヒドラジン一水和物(40mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、析出物を再度濾去した。濾液の濃縮後、粗アミンI-233 72mg(78%)を精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 143.1 (M+1)。
2-(2-(4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-232の各鏡像異性体(145mg、0.53mmol)のMeOH(10mL)中攪拌溶液にヒドラジン一水和物(40mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、析出物を再度濾去した。濾液の濃縮後、粗アミンI-233 72mg(78%)を精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 143.1 (M+1)。
工程5: 2-((2-((2-(4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-234)
1-(2-アミノエチル)-4-メチルピロリジン-2-オンI-233の各鏡像異性体(144mg、1.06mmol)のDCM(10mL)中攪拌溶液に周囲温度で無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、210mg、1.6mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCで精製してI-234 150mg(55%)を明色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.1 (M+1)。
1-(2-アミノエチル)-4-メチルピロリジン-2-オンI-233の各鏡像異性体(144mg、1.06mmol)のDCM(10mL)中攪拌溶液に周囲温度で無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、210mg、1.6mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCで精製してI-234 150mg(55%)を明色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.1 (M+1)。
以下のスキーム97に示すように、I-240の合成は6つの工程を包含した。
スキーム97
工程1: tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)ヒドラジン-1-カルボキシレート(I-235)
2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(cas: 574-98-1、20g、79mmol)およびtert-ブチル ヒドラジンカルボキシレート(cas: 870-46-2、16g、1.5当量)のDMF(100mL)溶液にK2CO3(28g、2当量)を加えた。溶液を90℃に加熱し、12時間攪拌した。反応完了時に、反応液を水(100mL)で反応停止させ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥後、一緒にした有機抽出物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-235 5gを淡色油状物(収率21%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 328.2 (M+23)。
2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(cas: 574-98-1、20g、79mmol)およびtert-ブチル ヒドラジンカルボキシレート(cas: 870-46-2、16g、1.5当量)のDMF(100mL)溶液にK2CO3(28g、2当量)を加えた。溶液を90℃に加熱し、12時間攪拌した。反応完了時に、反応液を水(100mL)で反応停止させ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥後、一緒にした有機抽出物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-235 5gを淡色油状物(収率21%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 328.2 (M+23)。
工程2: tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレート(I-236)
tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)ヒドラジン-1-カルボキシレート(5g、16.4mmol)、3-ブロモプロパノイルクロリド(3.6g、1.5当量)、およびK2CO3(37g、2当量)のDMF(80mL)溶液を90℃に16時間加熱した。反応完了時に、反応液を水(80mL)で反応停止させ、EtOAc(3x80mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥後、一緒にした有機抽出物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-236 3.2g(収率54%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 382.2 (M+23)。
tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)ヒドラジン-1-カルボキシレート(5g、16.4mmol)、3-ブロモプロパノイルクロリド(3.6g、1.5当量)、およびK2CO3(37g、2当量)のDMF(80mL)溶液を90℃に16時間加熱した。反応完了時に、反応液を水(80mL)で反応停止させ、EtOAc(3x80mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥後、一緒にした有機抽出物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-236 3.2g(収率54%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 382.2 (M+23)。
工程3: 2-(2-(5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-237)
tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレート(3.2g、8.9mmol)のHCl(4Mジオキサン溶液、15mL)溶液を周囲温度で0.5時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濃縮して粗ピラゾロンI-237(3.5g)を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 260.2 (M+1)。
tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレート(3.2g、8.9mmol)のHCl(4Mジオキサン溶液、15mL)溶液を周囲温度で0.5時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濃縮して粗ピラゾロンI-237(3.5g)を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 260.2 (M+1)。
工程4: 2-(2-(2-メチル-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-238)
2-(2-(5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.5g、約8.9mmol)およびパラホルムアルデヒド(2.7g、10当量)のTHF溶液にAcOH 2滴を加えた。1時間後、反応混合物にNaCNBH3(cas: 25895-60-7、2.8g、5当量)を0℃で加えた。反応混合物を12時間攪拌した後、水(30mL)で反応停止させ、DCM:MeOH(10:1)(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-238(0.6g、2工程で収率24%)を黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 274.2 (M+1)。
2-(2-(5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.5g、約8.9mmol)およびパラホルムアルデヒド(2.7g、10当量)のTHF溶液にAcOH 2滴を加えた。1時間後、反応混合物にNaCNBH3(cas: 25895-60-7、2.8g、5当量)を0℃で加えた。反応混合物を12時間攪拌した後、水(30mL)で反応停止させ、DCM:MeOH(10:1)(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-238(0.6g、2工程で収率24%)を黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 274.2 (M+1)。
工程5: 2-(2-アミノエチル)-1-メチルピラゾリジン-3-オン(I-239)
2-(2-(2-メチル-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(600mg、2.2mmol)のMeOH(50mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、1.5mL、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮して粗アミンI-239(0.4g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144.2 (M+23)。
2-(2-(2-メチル-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(600mg、2.2mmol)のMeOH(50mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、1.5mL、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮して粗アミンI-239(0.4g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144.2 (M+23)。
工程6: 2-((2-((2-(2-メチル-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-240)
2-(2-アミノエチル)-1-メチルピラゾリジン-3-オン(400mg、2.8mmol)および無水チオジグリコール酸(990mg、2.5当量)のDCM 10mL溶液を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物の半分を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-240 56mg(収率15%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.2 (M+1)。
2-(2-アミノエチル)-1-メチルピラゾリジン-3-オン(400mg、2.8mmol)および無水チオジグリコール酸(990mg、2.5当量)のDCM 10mL溶液を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物の半分を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-240 56mg(収率15%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.2 (M+1)。
以下のスキーム98に示すように、I-243の合成は5つの工程を包含した。
スキーム98
工程3: tert-ブチル 2-(2-アミノエチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレート(I-241)
tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレートI-236(2g、5.5mmol)のMeOH(50mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、1mL、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗アミンI-241(0.7g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 252.2 (M+23)。
tert-ブチル 2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレートI-236(2g、5.5mmol)のMeOH(50mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、1mL、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗アミンI-241(0.7g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 252.2 (M+23)。
工程4: 2-((2-((2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-242)
tert-ブチル 2-(2-アミノエチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレートI-241(700mg、3mmol)、無水チオジグリコール酸(990mg、2.5当量)、およびTEA(0.8mL、2当量)のDCM 10mL溶液を0.5時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物の半分を分取HPLCで精製してI-242 270mg(収率49%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 384.2 (M+23)。
tert-ブチル 2-(2-アミノエチル)-3-オキソピラゾリジン-1-カルボキシレートI-241(700mg、3mmol)、無水チオジグリコール酸(990mg、2.5当量)、およびTEA(0.8mL、2当量)のDCM 10mL溶液を0.5時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物の半分を分取HPLCで精製してI-242 270mg(収率49%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 384.2 (M+23)。
工程5: 2-((2-オキソ-2-((2-(5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-243)
2-((2-((2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-242(270mg、0.74mmol)のHCl(4Mジオキサン溶液)(10mL)溶液を20℃で0.5時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 10〜20% MeCN)で精製してI-243 160mg(収率81%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 262.2 (M+1)。
2-((2-((2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピラゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-242(270mg、0.74mmol)のHCl(4Mジオキサン溶液)(10mL)溶液を20℃で0.5時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 10〜20% MeCN)で精製してI-243 160mg(収率81%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 262.2 (M+1)。
以下のスキーム99に示すように、I-248の合成は5つの工程を包含した。
スキーム99
工程1: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン-2-オン(I-244)
ピペリジン-2-オン(cas: 675-20-7、6g、60mmol)のTHF(200mL)溶液にN2下、0〜5℃でNaH(4.8g、2当量、60%ミネラルオイル分散液)を数回に分けて加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した。次に(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、4.9g、1.2当量)を加え、反応混合物を還流温度に6時間加熱した。次に反応液を水(50mL)で反応停止させ、EtOAc(3x80mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-244を淡色油状物(2g、収率13%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
ピペリジン-2-オン(cas: 675-20-7、6g、60mmol)のTHF(200mL)溶液にN2下、0〜5℃でNaH(4.8g、2当量、60%ミネラルオイル分散液)を数回に分けて加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した。次に(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、4.9g、1.2当量)を加え、反応混合物を還流温度に6時間加熱した。次に反応液を水(50mL)で反応停止させ、EtOAc(3x80mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-244を淡色油状物(2g、収率13%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
工程2: 1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-オン(I-245)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン-2-オンI-244(2g、7.8mmol)のMeOH(15mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl MeOH溶液(30% v/v、10mL)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮して粗アルコールI-245を淡色油状物(1.2g)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144 (M+1)。
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン-2-オンI-244(2g、7.8mmol)のMeOH(15mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl MeOH溶液(30% v/v、10mL)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮して粗アルコールI-245を淡色油状物(1.2g)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144 (M+1)。
工程3: 2-(2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-246)
1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-オンI-245(1.2g、8.4mmol)のTHF(15mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(1.85g、1.5当量)およびPPh3(3.9g、1.8当量)を加え、反応混合物をN2下で0.5時間攪拌した。DIAD(3.4g、2.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、2時間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた淡色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-246(純度: 60%、0.7g、収率35%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273 (M+1)。
1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-オンI-245(1.2g、8.4mmol)のTHF(15mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(1.85g、1.5当量)およびPPh3(3.9g、1.8当量)を加え、反応混合物をN2下で0.5時間攪拌した。DIAD(3.4g、2.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、2時間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた淡色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-246(純度: 60%、0.7g、収率35%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273 (M+1)。
工程4: 1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オン(I-247)
2-(2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-246(0.7g、2.6mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.2mL、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗アミンI-247(0.4g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 143 (M+1)。
2-(2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-246(0.7g、2.6mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.2mL、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗アミンI-247(0.4g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 143 (M+1)。
工程5: 2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-248)
1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オンI-247(400mg、2.8mmol)および無水チオジグリコール酸(924mg、2.5当量)のDCM 20mL溶液を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-248 200mg(収率26%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.2 (M+1)。
1-(2-アミノエチル)ピペリジン-2-オンI-247(400mg、2.8mmol)および無水チオジグリコール酸(924mg、2.5当量)のDCM 20mL溶液を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-248 200mg(収率26%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.2 (M+1)。
以下のスキーム100に示すように、I-249の合成は1つの工程を包含した。
スキーム100
工程1: 2-((2-((2-シクロペンチルエチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-249)
2-シクロペンチルエタン-1-アミン(cas: 5763-55-3、200mg、1.8mmol)および無水チオジグリコール酸(594mg、2.5当量)のDCM 5mL溶液を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた淡色油状物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 30〜40% MeCN)で精製してI-249 250mg(収率56%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 246.2 (M+1)。
2-シクロペンチルエタン-1-アミン(cas: 5763-55-3、200mg、1.8mmol)および無水チオジグリコール酸(594mg、2.5当量)のDCM 5mL溶液を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた淡色油状物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 30〜40% MeCN)で精製してI-249 250mg(収率56%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 246.2 (M+1)。
以下のスキーム101に示すように、化合物I-250の合成は1つの工程を包含した。
スキーム101
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: 2-((2-((2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-250)
1-(2-アミノエチル)シクロペンタン-1-オール(cas: 859629-83-7、0.1g、0.774mmol)および無水チオジグリコール酸(0.102g、1.0当量)のDCM(5mL)溶液にTEA(93mg、1.2当量)を加え、反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してI-250(50mg、収率24%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 262.2 (M+1)。
1-(2-アミノエチル)シクロペンタン-1-オール(cas: 859629-83-7、0.1g、0.774mmol)および無水チオジグリコール酸(0.102g、1.0当量)のDCM(5mL)溶液にTEA(93mg、1.2当量)を加え、反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してI-250(50mg、収率24%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 262.2 (M+1)。
以下のスキーム102に示すように、I-257の合成は7つの工程を包含した。
スキーム102
工程1: (R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(I-251)
(R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(cas: 22677-21-0、2.02g、20mmol)のDMF(10ml)溶液に0〜5℃でtert-ブチルクロロジメチルシラン(3.62g、24mmol、1.2当量)およびイミダゾール(3.40g、50mmol、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次に水(50mL)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。析出した白色固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、高真空乾燥させてI-251(4.05g、収率95%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 216.1 (M+1)。
(R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(cas: 22677-21-0、2.02g、20mmol)のDMF(10ml)溶液に0〜5℃でtert-ブチルクロロジメチルシラン(3.62g、24mmol、1.2当量)およびイミダゾール(3.40g、50mmol、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次に水(50mL)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。析出した白色固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、高真空乾燥させてI-251(4.05g、収率95%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 216.1 (M+1)。
工程2: メチル (R)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-252)
(R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-251(3.8g、17.37mmol)のTHF(30mL)溶液にN2下で2-ブロモ酢酸メチル(cas:96-32-2、4.03g、1.5当量)、炭酸カリウム(0.84g、2.5当量)、およびTBAB(4.94g、0.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した。次に反応液を水(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-252(0.71g、収率27%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 288.1 (M+1)。
(R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-251(3.8g、17.37mmol)のTHF(30mL)溶液にN2下で2-ブロモ酢酸メチル(cas:96-32-2、4.03g、1.5当量)、炭酸カリウム(0.84g、2.5当量)、およびTBAB(4.94g、0.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した。次に反応液を水(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-252(0.71g、収率27%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 288.1 (M+1)。
工程3: (R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(I-253)
メチル (R)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-252(0.71g、2.47mmol)のt-BuOH(10mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.38g、4.0当量)のMeOH(0.5mL)溶液を加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を水(2mL)で希釈し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-253を淡色油状物(0.43g、収率69%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 260.2 (M+1)。
メチル (R)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-252(0.71g、2.47mmol)のt-BuOH(10mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.38g、4.0当量)のMeOH(0.5mL)溶液を加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を水(2mL)で希釈し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-253を淡色油状物(0.43g、収率69%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 260.2 (M+1)。
工程4: (R)-2-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-254)
(R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンI-253(0.43g、1.66mmol)のTHF(5mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(0.27g、1.1当量)およびPPh3(0.76g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下で0.5時間攪拌し、溶液にDIAD(1.01g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。得られた混合物を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-254を淡色油状物(0.48g、収率75%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 389.2 (M+1)。
(R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンI-253(0.43g、1.66mmol)のTHF(5mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(0.27g、1.1当量)およびPPh3(0.76g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下で0.5時間攪拌し、溶液にDIAD(1.01g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。得られた混合物を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-254を淡色油状物(0.48g、収率75%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 389.2 (M+1)。
工程5: (R)-1-(2-アミノエチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(I-255)
(R)-2-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-254(0.48g、1.24mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.06g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗アミンI-255(0.3g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 259.2 (M+1)。
(R)-2-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-254(0.48g、1.24mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.06g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗アミンI-255(0.3g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 259.2 (M+1)。
工程6: (R)-2-((2-((2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-256)
(R)-1-(2-アミノエチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-255(0.302mg、1.17mmol)のDCM(10mL)溶液に無水チオジグリコール酸(0.20mg、1.52mmol、1.3当量)を加えた。反応混合物を20℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物(0.5g)を淡色油状物として得た。粗生成物I-256を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 391.2 (M+1)。
(R)-1-(2-アミノエチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-255(0.302mg、1.17mmol)のDCM(10mL)溶液に無水チオジグリコール酸(0.20mg、1.52mmol、1.3当量)を加えた。反応混合物を20℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物(0.5g)を淡色油状物として得た。粗生成物I-256を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 391.2 (M+1)。
工程6: (R)-2-((2-((2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-257)
(R)-2-((2-((2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(0.50g、1.28mmol)のDCM(5mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、1.5mL)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 2〜8% MeCN)で精製してI-257 33.3mg(収率9%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277.1 (M+1)。
(R)-2-((2-((2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(0.50g、1.28mmol)のDCM(5mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、1.5mL)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 2〜8% MeCN)で精製してI-257 33.3mg(収率9%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277.1 (M+1)。
以下のスキーム103に示すように、I-264の合成は7つの工程を包含した。
スキーム103
工程1: (S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(I-258)
(S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(cas: 68108-18-9、5.0g、49.5mmol)のDMF(20mL)溶液に0〜5℃でtert-ブチルクロロジメチルシラン(8.9g、1.2当量)およびイミダゾール(8.4g、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次に水(50mL)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。形成された白色析出物を濾過し、水(15mL)で洗浄した後、高真空乾燥させてI-258(9.8g、収率92%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 216.1 (M+1)。
(S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(cas: 68108-18-9、5.0g、49.5mmol)のDMF(20mL)溶液に0〜5℃でtert-ブチルクロロジメチルシラン(8.9g、1.2当量)およびイミダゾール(8.4g、2.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次に水(50mL)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。形成された白色析出物を濾過し、水(15mL)で洗浄した後、高真空乾燥させてI-258(9.8g、収率92%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 216.1 (M+1)。
工程2: メチル (S)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-259)
(S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-258(4.9g、22.79mmol)のTHF(40mL)溶液にN2下で2-ブロモ酢酸メチル(5.2g、1.5当量)、炭酸カリウム(7.9g、2.5当量)、およびTBAB(1.47g、0.2当量)を加えた。反応混合物を20℃で12時間攪拌し、水(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-259を淡色油状物(1.1g、収率29%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 288.1 (M+1)。
(S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-258(4.9g、22.79mmol)のTHF(40mL)溶液にN2下で2-ブロモ酢酸メチル(5.2g、1.5当量)、炭酸カリウム(7.9g、2.5当量)、およびTBAB(1.47g、0.2当量)を加えた。反応混合物を20℃で12時間攪拌し、水(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-259を淡色油状物(1.1g、収率29%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 288.1 (M+1)。
工程3: (S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(I-260)
メチル (S)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-259(1.1g、3.8mmol)のt-BuOH(15mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.58g、4.0当量)のMeOH(1mL)溶液を加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を水(2mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-260を淡色油状物(0.82g、収率83%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 260.2 (M+1)。
メチル (S)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-259(1.1g、3.8mmol)のt-BuOH(15mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.58g、4.0当量)のMeOH(1mL)溶液を加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を水(2mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-260を淡色油状物(0.82g、収率83%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 260.2 (M+1)。
工程4: (S)-2-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-261)
(S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンI-260(0.82g、3.17mmol)のTHF(10mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(0.51g、1.1当量)およびPPh3(1.45g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下で0.5時間攪拌し、溶液にDIAD(1.92g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-261を淡色油状物(1.15g、収率94%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 389.2 (M+1)。
(S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンI-260(0.82g、3.17mmol)のTHF(10mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(0.51g、1.1当量)およびPPh3(1.45g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下で0.5時間攪拌し、溶液にDIAD(1.92g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-261を淡色油状物(1.15g、収率94%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 389.2 (M+1)。
工程5: (S)-1-(2-アミノエチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(I-262)
(S)-2-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-261(1.05g、1.24mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.12g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗アミンI-262(0.71g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 259.2 (M+1)。
(S)-2-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-261(1.05g、1.24mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.12g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗アミンI-262(0.71g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 259.2 (M+1)。
工程6: (S)-2-((2-((2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-263)
(S)-1-(2-アミノエチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(0.61mg、2.36mmol)のDCM(10mL)溶液に無水チオジグリコール酸(0.41mg、1.3当量)およびTEA(0.05g、0.2当量)を加えた。反応混合物を20℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物I-263(0.89g)を淡色油状物として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 391.2 (M+1)。
(S)-1-(2-アミノエチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(0.61mg、2.36mmol)のDCM(10mL)溶液に無水チオジグリコール酸(0.41mg、1.3当量)およびTEA(0.05g、0.2当量)を加えた。反応混合物を20℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物I-263(0.89g)を淡色油状物として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 391.2 (M+1)。
工程6: (S)-2-((2-((2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-264)
(S)-2-((2-((2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-263(0.89g、約2.97mmol)のDCM(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、2.5mL)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 2〜8% MeCN)で精製してI-264 90mg(収率11%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277.1 (M+1)。
(S)-2-((2-((2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-263(0.89g、約2.97mmol)のDCM(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、2.5mL)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 2〜8% MeCN)で精製してI-264 90mg(収率11%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277.1 (M+1)。
以下のスキーム104に示すように、化合物I-271の合成は7つの工程を包含した。
スキーム104
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
(R)-2-((2-((2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-271)
工程1: (R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(I-265)
(R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(cas: 66673-40-3、2g、17.4mmol)のDCM(15mL)溶液にイミダゾール(2.36g、2.0当量)およびTBSCl(3.14g、1.2当量)を加えた。反応混合物を7時間攪拌した後、水(20mL)で反応停止させた。水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してシリルエーテルI-265(2.9g、収率73%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 230 (M+1)。
工程1: (R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(I-265)
(R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(cas: 66673-40-3、2g、17.4mmol)のDCM(15mL)溶液にイミダゾール(2.36g、2.0当量)およびTBSCl(3.14g、1.2当量)を加えた。反応混合物を7時間攪拌した後、水(20mL)で反応停止させた。水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してシリルエーテルI-265(2.9g、収率73%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 230 (M+1)。
工程2: メチル (R)-2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-266)
(R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オンI-265(0.4g、1.75mmol)のTHF(10mL)溶液に2-ブロモ酢酸メチル(0.4g、1.5当量)、K2CO3(0.605g、2.5当量)、およびTBAB(0.112g、2.0当量)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で10時間攪拌した後、水(20mL)で反応停止させた。水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-266(100mg、19%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 302 (M+1)。
(R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オンI-265(0.4g、1.75mmol)のTHF(10mL)溶液に2-ブロモ酢酸メチル(0.4g、1.5当量)、K2CO3(0.605g、2.5当量)、およびTBAB(0.112g、2.0当量)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で10時間攪拌した後、水(20mL)で反応停止させた。水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-266(100mg、19%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 302 (M+1)。
工程3: (R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(I-267)
メチル (R)-2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-266(0.2g、0.66mmol)のt-BuOH(5mL)およびMeOH(0.2mL)溶液にNaBH4(0.1g、4.0当量)を1回で加えた。反応混合物を80℃に2時間加熱した後、周囲温度に冷却し、水(20mL)で反応停止させた。次に水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して残渣(220mg)を得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 274 (M+1)。
メチル (R)-2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-266(0.2g、0.66mmol)のt-BuOH(5mL)およびMeOH(0.2mL)溶液にNaBH4(0.1g、4.0当量)を1回で加えた。反応混合物を80℃に2時間加熱した後、周囲温度に冷却し、水(20mL)で反応停止させた。次に水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して残渣(220mg)を得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 274 (M+1)。
工程4: (R)-2-(2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-268)
(R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンI-267(0.22g、0.81mmol)、フタルイミド(0.13g、1.1当量)、およびPPh3(0.318g、1.5当量)の無水THF(5mL)溶液にN2下、0〜5℃でDIAD(0.49g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣を分取HPLCで精製してイミドI-268(145mg、収率28%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 403 (M+1)。
(R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンI-267(0.22g、0.81mmol)、フタルイミド(0.13g、1.1当量)、およびPPh3(0.318g、1.5当量)の無水THF(5mL)溶液にN2下、0〜5℃でDIAD(0.49g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣を分取HPLCで精製してイミドI-268(145mg、収率28%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 403 (M+1)。
工程5: (R)-1-(2-アミノエチル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(I-269)
(R)-2-(2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-268(0.345g、0.858mmol)のMeOH(10mL)溶液にヒドラジン水和物(85% H2O溶液、0.05g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物I-269(307mg)を得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273 (M+1)。
(R)-2-(2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-268(0.345g、0.858mmol)のMeOH(10mL)溶液にヒドラジン水和物(85% H2O溶液、0.05g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物I-269(307mg)を得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273 (M+1)。
工程6: (R)-2-((2-((2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-270)
(R)-1-(2-アミノエチル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オンI-269(0.307g、約1.13mmol)のDCM(5mL)溶液に無水チオジグリコール酸(178mg、1.2当量)およびTEA(22.8mg、0.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗製の酸I-270を淡色油状物(0.5g)として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 405 (M+1)。
(R)-1-(2-アミノエチル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オンI-269(0.307g、約1.13mmol)のDCM(5mL)溶液に無水チオジグリコール酸(178mg、1.2当量)およびTEA(22.8mg、0.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗製の酸I-270を淡色油状物(0.5g)として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 405 (M+1)。
工程7: (R)-2-((2-((2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-271)
(R)-2-((2-((2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-270(0.5g、約1.23mmol)の溶液にHCl EtOAc溶液(2M、5mL)を加え、反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してI-271(0.1g、収率28%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291 (M+1)。
(R)-2-((2-((2-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-270(0.5g、約1.23mmol)の溶液にHCl EtOAc溶液(2M、5mL)を加え、反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してI-271(0.1g、収率28%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291 (M+1)。
以下のスキーム105に示すように、化合物I-278の合成は7つの工程を包含した。
スキーム105
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
(S)-2-((2-((2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-278)
I-278の合成経路はI-271の合成のそれと同様であり、(S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(cas: 17342-08-4)で開始した。(S)-2-((2-((2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-278(淡色油状物、120mg、収率15%)を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291 (M+1)。
I-278の合成経路はI-271の合成のそれと同様であり、(S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(cas: 17342-08-4)で開始した。(S)-2-((2-((2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-278(淡色油状物、120mg、収率15%)を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291 (M+1)。
I-279の合成をスキーム106に示す。
スキーム106
2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-279)
3-(2-アミノエチル)オキサゾリジン-2-オン(cas:141778-93-0、300mg、1.8mmol)のDCM(20mL)溶液に無水チオジグリコール酸(360mg、1.5当量)およびTEA(90mg、0.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-279 87mg(収率27%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 263.1 (M+1)。
3-(2-アミノエチル)オキサゾリジン-2-オン(cas:141778-93-0、300mg、1.8mmol)のDCM(20mL)溶液に無水チオジグリコール酸(360mg、1.5当量)およびTEA(90mg、0.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-279 87mg(収率27%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 263.1 (M+1)。
以下のスキーム107に示すように、化合物I-282の合成は3つの工程を包含した。
スキーム107
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
2-((2-((2-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-282)
工程1: tert-ブチル (2-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)カルバメート(I-280)
オキサゾリジン-2,4-ジオン(cas: 2346-26-1、0.1g、0.99mmol)のDMF(5mL)溶液にtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(cas: 39684-80-5、0.265g、1.2当量)およびK2CO3(0.274g、2.0当量)を加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、水(20mL)で反応停止させた。水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣を分取TLC(石油:EtOAc = 1:1)で精製してカルバメートI-280を淡黄色油状物(0.1g、収率41%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 267 (M+Na)。
工程1: tert-ブチル (2-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)カルバメート(I-280)
工程2: 3-(2-アミノエチル)オキサゾリジン-2,4-ジオン(I-281)
0〜5℃に予備冷却したtert-ブチル (2-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)カルバメートI-280(0.1g、0.41mmol)のDCM(2ml)溶液にTFA/DCM溶液(1:1 v/v、2mL)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MSが示したら、反応液を減圧濃縮して粗生成物I-281(淡色油状物、176mg)を得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145 (M+1)。
工程3: 2-((2-((2-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-282)
3-(2-アミノエチル)オキサゾリジン-2,4-ジオンI-281(0.17g、1.17mmol)および無水チオジグリコール酸(0.087g、カルバメートI-280に対して1.6当量)のDCM(5mL)溶液にTEA(80mg、0.792mmol)を加えた。4時間後、反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製してI-282を淡色油状物(50mg、収率2%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277.1 (M+1)。
以下のスキーム108に示すように、化合物I-289の合成は7つの工程を包含した。
スキーム108
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: メチル-(S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボキシレート(I-283)
(S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(cas: 21461-84-7、7g、53.8mmol)の溶液にSOCl2(17.95g、2.8当量、11mL)を加え、反応混合物をN2下、80℃で4時間還流させた。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、12時間攪拌した。過剰のSOCl2を減圧除去した。残渣をDCM(70mL)で希釈し、MeOH(2.1mL、53.8mmoL)およびTEA(6.56g、64.5mmoL)の溶液を-20℃で加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次に反応液をH2O(40mL)で反応停止させ、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してI-283を淡色油状物(4.5g、収率58%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 236 (M+1)。
(S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(cas: 21461-84-7、7g、53.8mmol)の溶液にSOCl2(17.95g、2.8当量、11mL)を加え、反応混合物をN2下、80℃で4時間還流させた。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、12時間攪拌した。過剰のSOCl2を減圧除去した。残渣をDCM(70mL)で希釈し、MeOH(2.1mL、53.8mmoL)およびTEA(6.56g、64.5mmoL)の溶液を-20℃で加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次に反応液をH2O(40mL)で反応停止させ、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してI-283を淡色油状物(4.5g、収率58%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 236 (M+1)。
工程2: メチル-(S)-5-((2-アミノエチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-5-オキソペンタノエート(I-284)
メチル (S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボキシレートI-283(3g、20.83mmol)のDCM(20mL)溶液にtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 57260-73-8、230mg)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MSが示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物I-284を得た。粗生成物(3.5g、収率83%)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 205 (M+1)。
メチル (S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボキシレートI-283(3g、20.83mmol)のDCM(20mL)溶液にtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 57260-73-8、230mg)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MSが示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物I-284を得た。粗生成物(3.5g、収率83%)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 205 (M+1)。
工程3: メチル-(S)-5-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソペンタノエート(I-285)
メチル (S)-5-((2-アミノエチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-5-オキソペンタノエートI-284(3.5g、13.98mmol)の無水DMF(30mL)溶液にイミダゾール(2.38g、2.5当量)およびTBSCl(3.79g、1.8当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応液をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:3)で精製してI-285を淡色油状物(3.6g、収率49%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 419 (M+1)。
メチル (S)-5-((2-アミノエチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-5-オキソペンタノエートI-284(3.5g、13.98mmol)の無水DMF(30mL)溶液にイミダゾール(2.38g、2.5当量)およびTBSCl(3.79g、1.8当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応液をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:3)で精製してI-285を淡色油状物(3.6g、収率49%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 419 (M+1)。
工程4: メチル (S)-8-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクタノエート(I-286)
メチル (S)-5-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソペンタノエートI-285(2g、5.48mmol)およびNaBH4(0.373g、1.8当量)のTHF(無水、26mL)溶液をN2下、-20℃でヨウ素(1.25g、0.9当量)のTHF(無水、10mL)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度に8時間かけてゆっくりと昇温させた。反応が完了したことをLC-MSが示したら、反応液をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物I-286(1.8g、収率93%)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 404 (M+1)。
メチル (S)-5-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソペンタノエートI-285(2g、5.48mmol)およびNaBH4(0.373g、1.8当量)のTHF(無水、26mL)溶液をN2下、-20℃でヨウ素(1.25g、0.9当量)のTHF(無水、10mL)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度に8時間かけてゆっくりと昇温させた。反応が完了したことをLC-MSが示したら、反応液をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物I-286(1.8g、収率93%)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 404 (M+1)。
工程5: tert-ブチル (S)-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-287)
メチル (S)-8-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクタノエートI-286(3.6g、8.9mmol)のDCM(30mL)溶液にTEA(0.27g、0.3mmol)を加えた。反応混合物を48時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 3:1)で精製してラクタムI-287を淡色油状物(1.2g、収率36%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 373 (M+1)、395 (M+Na)。
メチル (S)-8-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクタノエートI-286(3.6g、8.9mmol)のDCM(30mL)溶液にTEA(0.27g、0.3mmol)を加えた。反応混合物を48時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 3:1)で精製してラクタムI-287を淡色油状物(1.2g、収率36%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 373 (M+1)、395 (M+Na)。
工程6: (S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピペリジン-2-オン(I-288)
tert-ブチル (S)-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-287(1.2g、3.22mmol)の溶液を0℃でTFA/DCM溶液(1mL/3mL)に加えた。反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物I-288(0.8g、淡色油状物)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159 (M+1)。
tert-ブチル (S)-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-287(1.2g、3.22mmol)の溶液を0℃でTFA/DCM溶液(1mL/3mL)に加えた。反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物I-288(0.8g、淡色油状物)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159 (M+1)。
工程7: (S)-2-((2-((2-(3-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-289)
(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピペリジン-2-オンI-288(0.89g、5.6mmol)および無水チオジグリコール酸(1.11g、約1.5当量)のDCM 10mL溶液にTEA(0.114g、0.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-289(50mg、収率3%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピペリジン-2-オンI-288(0.89g、5.6mmol)および無水チオジグリコール酸(1.11g、約1.5当量)のDCM 10mL溶液にTEA(0.114g、0.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-289(50mg、収率3%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
以下のスキーム109に示すように、I-296の合成は7つの工程を包含した。
スキーム109
(R)-2-((2-((2-(3-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-296)
I-296の合成経路はI-288のそれと同様であり、(R)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(cas: 53558-93-3)で開始した。I-296(淡色油状物、39mg、収率3%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
I-296の合成経路はI-288のそれと同様であり、(R)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(cas: 53558-93-3)で開始した。I-296(淡色油状物、39mg、収率3%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
以下のスキーム110に示すように、I-301の合成は5つの工程を包含した。
スキーム110
工程1: メチル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネート(I-297)
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 57260-73-8、3.2g、20mmol)、2-ブロモ酢酸メチル(cas: 96-32-2、3.0g、1当量)、およびTEA(4mL、2.9当量)のTHF 100mL溶液を周囲温度で4時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物I-297(5.3g)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 255.2 (M+23)。
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 57260-73-8、3.2g、20mmol)、2-ブロモ酢酸メチル(cas: 96-32-2、3.0g、1当量)、およびTEA(4mL、2.9当量)のTHF 100mL溶液を周囲温度で4時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物I-297(5.3g)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 255.2 (M+23)。
工程2: メチル N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-N-カルバモイルグリシネート(I-298)
メチル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-297およびトリメチルシリルイソシアネート(cas: 1118-02-1、4.5mL、1.7当量)のDCE(50mL)溶液を90℃に48時間加熱した。この時点でのLC-MSは、反応が完了していないことを示した。反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-298を淡色油状物(4.2g、2工程で76%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 298.2 (M+23)。
メチル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-297およびトリメチルシリルイソシアネート(cas: 1118-02-1、4.5mL、1.7当量)のDCE(50mL)溶液を90℃に48時間加熱した。この時点でのLC-MSは、反応が完了していないことを示した。反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-298を淡色油状物(4.2g、2工程で76%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 298.2 (M+23)。
工程3: tert-ブチル (2-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-299)
メチル N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-N-カルバモイルグリシネートI-298(4.2g、15mmol)のトルエン(20mL)溶液をマイクロ波照射下で140℃に30分間加熱した。次に反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-299を淡色油状物(1.5g、収率41%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 266.2 (M+23)。
メチル N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-N-カルバモイルグリシネートI-298(4.2g、15mmol)のトルエン(20mL)溶液をマイクロ波照射下で140℃に30分間加熱した。次に反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-299を淡色油状物(1.5g、収率41%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 266.2 (M+23)。
工程4: 1-(2-アミノエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(I-300)
tert-ブチル (2-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-299(1.2g、4.9mmol)のHCl(4Mジオキサン溶液)(18mL)溶液を周囲温度で2時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濃縮し、粗アミンI-300を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144.2 (M+1)。
tert-ブチル (2-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-299(1.2g、4.9mmol)のHCl(4Mジオキサン溶液)(18mL)溶液を周囲温度で2時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濃縮し、粗アミンI-300を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144.2 (M+1)。
工程5: 2-((2-((2-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-301)
1-(2-アミノエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオンI-300(粗生成物、約4.9mmol)および無水チオジグリコール酸(1.2g、1.8当量)のDCM 30mL溶液を15分間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物の半分を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-301 130mgを白色固体(収率19%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.2 (M+1)。
1-(2-アミノエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオンI-300(粗生成物、約4.9mmol)および無水チオジグリコール酸(1.2g、1.8当量)のDCM 30mL溶液を15分間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物の半分を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-301 130mgを白色固体(収率19%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.2 (M+1)。
以下のスキーム111に示すように、I-307の合成は6つの工程を包含した。
スキーム111
2-((2-((2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-307)
工程1〜3は、カルボン酸I-301の調製に使用した工程と同様とした。
工程1〜3は、カルボン酸I-301の調製に使用した工程と同様とした。
工程4: ベンジル (2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-305)
ベンジル (2-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-304(600mg、2.17mmol)のトルエン(20mL)溶液に25℃でN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(cas: 18871-66-4、1.3mL、4.0当量)を1回で加えた。得られた混合物を130℃に2時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してカルバメートI-305 500mg(収率79%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 292.1 (M+1)。
ベンジル (2-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-304(600mg、2.17mmol)のトルエン(20mL)溶液に25℃でN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(cas: 18871-66-4、1.3mL、4.0当量)を1回で加えた。得られた混合物を130℃に2時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してカルバメートI-305 500mg(収率79%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 292.1 (M+1)。
工程5: tert-ブチル 1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-306)
ベンジル (2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-305(500mg、1.72mmol)のTHF 20mL溶液に10% Pd/C 50mgを加えた。反応液をH2下、25℃で10時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を精製せずに次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158.1 (M+1)。
ベンジル (2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-305(500mg、1.72mmol)のTHF 20mL溶液に10% Pd/C 50mgを加えた。反応液をH2下、25℃で10時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を精製せずに次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158.1 (M+1)。
工程6: 2-((2-((2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-307)
tert-ブチル 1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレートI-306(500mg、3.18mmol)のDCM(20mL)溶液に無水チオジグリコール酸(630mg、1.5当量)を加えた。次に反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-307 250mg(収率27%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
tert-ブチル 1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレートI-306(500mg、3.18mmol)のDCM(20mL)溶液に無水チオジグリコール酸(630mg、1.5当量)を加えた。次に反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-307 250mg(収率27%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
以下のスキーム112に示すように、I-311の合成は5つの工程を包含した。
スキーム112
2-((2-((2-(2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-311)
工程2: メチル N-(((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシル)-N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネート(I-308)
ベンジルオキシカルボニルグリシン(3.1g、15mmol、cas: 1138-80-3)およびメチル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-297(1.8g、7.8mmol)のDMF(30mL)溶液にTEA(2.4g、24mmol)、EDC(4.6g、24mmol)を加えた後、反応混合物を25℃で15時間攪拌した。次に反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5% NaHCO3水溶液(100mLx3)、5%クエン酸水溶液(100mLx3)、およびブライン(100mLx3)で順次洗浄した。EtOAc抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/DCM)で精製してI-308 2.1gを淡色油状物として得た。収率: 64%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 446.1 (M+23)。
工程2: メチル N-(((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシル)-N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネート(I-308)
ベンジルオキシカルボニルグリシン(3.1g、15mmol、cas: 1138-80-3)およびメチル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-297(1.8g、7.8mmol)のDMF(30mL)溶液にTEA(2.4g、24mmol)、EDC(4.6g、24mmol)を加えた後、反応混合物を25℃で15時間攪拌した。次に反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5% NaHCO3水溶液(100mLx3)、5%クエン酸水溶液(100mLx3)、およびブライン(100mLx3)で順次洗浄した。EtOAc抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/DCM)で精製してI-308 2.1gを淡色油状物として得た。収率: 64%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 446.1 (M+23)。
工程3: tert-ブチル (2-(2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-309)
メチル N-(((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシル)-N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-308(2.1g、5mmol)のMeOH 30mL溶液に10% Pd/C 500mgを加えた。反応混合物をH2(1atm)下、周囲温度で10時間攪拌した。反応完了時に、Pd/Cを濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/DCM)で精製してI-309 800mgを淡色油状物として得た。収率: 64%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 280.1 (M+23)。
メチル N-(((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシル)-N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-308(2.1g、5mmol)のMeOH 30mL溶液に10% Pd/C 500mgを加えた。反応混合物をH2(1atm)下、周囲温度で10時間攪拌した。反応完了時に、Pd/Cを濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/DCM)で精製してI-309 800mgを淡色油状物として得た。収率: 64%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 280.1 (M+23)。
工程4: ベンジル (2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-310)
tert-ブチル (2-(2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-309(400mg、1.6mmol)のDCM 15mL溶液に4M HClジオキサン溶液15mLを得た。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応完了時に、混合物を減圧濃縮して粗アミンI-310 360mgを白色固体として得て、これを次の工程に使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158.1 (M+1)。
tert-ブチル (2-(2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-309(400mg、1.6mmol)のDCM 15mL溶液に4M HClジオキサン溶液15mLを得た。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応完了時に、混合物を減圧濃縮して粗アミンI-310 360mgを白色固体として得て、これを次の工程に使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158.1 (M+1)。
工程5: 2-((2-((2-(2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-311)
ベンジル (2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(300mg、1.91mmol)のTHF/H2O(10mL/1mL)溶液にTEA(200mg、2mmol)および無水チオジグリコール酸(504mg、3.82mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む)、勾配: 2〜8% MeCN)で精製してカルボン酸I-311 65mgを淡色油状物として得た。収率: 12%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
ベンジル (2-(3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(300mg、1.91mmol)のTHF/H2O(10mL/1mL)溶液にTEA(200mg、2mmol)および無水チオジグリコール酸(504mg、3.82mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む)、勾配: 2〜8% MeCN)で精製してカルボン酸I-311 65mgを淡色油状物として得た。収率: 12%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
以下のスキーム113に示すように、I-320の合成は9つの工程を包含した。
スキーム113
2-((2-((2-(4-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-320)
工程1: 2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミン(I-312)
2-アミノエタン-1-オール(1.2g、20mmol)、DMAP(220mg、1.8mmol)、およびイミダゾール(2.7g、40mmol)のDCM 30ml溶液にTBSCl(3.1g、21mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物に水50mLを加えた後、DCM(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮してI-312 3.1gを淡色油状物として得た。収率: 89%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 176.1 (M+1)。
工程1: 2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミン(I-312)
2-アミノエタン-1-オール(1.2g、20mmol)、DMAP(220mg、1.8mmol)、およびイミダゾール(2.7g、40mmol)のDCM 30ml溶液にTBSCl(3.1g、21mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物に水50mLを加えた後、DCM(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮してI-312 3.1gを淡色油状物として得た。収率: 89%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 176.1 (M+1)。
工程2: メチル (2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)グリシネート(I-313)
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミンI-312(1.75g、10mmol)のDCM 30mL溶液に2-ブロモ酢酸メチル(1.6g、1.1当量、cas#: 96-32-2)およびTEA(2.0g、2.0当量)を加えた。反応混合物をN2下、周囲温度で10時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中5〜10% MeOH)で精製してI-313 2gを黄色油状物として得た。収率: 62%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 248.1 (M+1)。
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミンI-312(1.75g、10mmol)のDCM 30mL溶液に2-ブロモ酢酸メチル(1.6g、1.1当量、cas#: 96-32-2)およびTEA(2.0g、2.0当量)を加えた。反応混合物をN2下、周囲温度で10時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中5〜10% MeOH)で精製してI-313 2gを黄色油状物として得た。収率: 62%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 248.1 (M+1)。
工程3: メチル N-(((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシル)-N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネート(I-314)
ベンジルオキシカルボニルグリシン(3.1g、15mmol、cas#: 1138-80-3)およびアミンI-313(1.8g、7.28mmol)のDMF 30mL溶液にTEA(2.4g、24mmol)を加え、反応混合物を0℃で攪拌した。この反応混合物にEDC(3.5g、18mmol)を加え、攪拌を0℃で2時間続けた後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、15時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mLx3)、5%クエン酸水溶液(100mLx3)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mLx3)で順次洗浄した。EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3.8% MeOH/DCM)で精製してアミドI-314 3gを黄色油状物として得た。収率: 43%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 461.1 (M+23)。
ベンジルオキシカルボニルグリシン(3.1g、15mmol、cas#: 1138-80-3)およびアミンI-313(1.8g、7.28mmol)のDMF 30mL溶液にTEA(2.4g、24mmol)を加え、反応混合物を0℃で攪拌した。この反応混合物にEDC(3.5g、18mmol)を加え、攪拌を0℃で2時間続けた後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、15時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mLx3)、5%クエン酸水溶液(100mLx3)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mLx3)で順次洗浄した。EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3.8% MeOH/DCM)で精製してアミドI-314 3gを黄色油状物として得た。収率: 43%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 461.1 (M+23)。
工程4: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-2,5-ジオン(I-315)
メチル N-(((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシル)-N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-314(2.1g、4.8mmol)のMeOH 30mL溶液に10% Pd/C 500mgを加えた。反応混合物をH2(1atm)下、周囲温度で10時間攪拌した。反応完了時に、Pd/Cを濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/DCM)で精製してジケトピペラジンI-315 720mgを淡色油状物として得た。収率: 55%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273.1 (M+1)。
メチル N-(((ベンジルオキシ)カルボニル)グリシル)-N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)グリシネートI-314(2.1g、4.8mmol)のMeOH 30mL溶液に10% Pd/C 500mgを加えた。反応混合物をH2(1atm)下、周囲温度で10時間攪拌した。反応完了時に、Pd/Cを濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/DCM)で精製してジケトピペラジンI-315 720mgを淡色油状物として得た。収率: 55%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273.1 (M+1)。
工程5: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオン(I-316)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-2,5-ジオンI-315(720mg、2.64mmol)およびNaH(500mg、8.3当量、60%ミネラルオイル分散液)のTHF 20mL溶液に0℃でMeI(1.1g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してジケトピペラジンI-316 680mgを黄色油状物として得た。収率: 90%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 287.1 (M+1)。
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-2,5-ジオンI-315(720mg、2.64mmol)およびNaH(500mg、8.3当量、60%ミネラルオイル分散液)のTHF 20mL溶液に0℃でMeI(1.1g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してジケトピペラジンI-316 680mgを黄色油状物として得た。収率: 90%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 287.1 (M+1)。
工程6: 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオン(I-317)
氷水浴中で冷却した1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオンI-316(800mg、2.8mmol)のDCM(8mL)溶液にN2下でHClジオキサン溶液(30% v/v、8mL)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮してI-317 608mgを淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 173.1 (M+1)。
氷水浴中で冷却した1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオンI-316(800mg、2.8mmol)のDCM(8mL)溶液にN2下でHClジオキサン溶液(30% v/v、8mL)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮してI-317 608mgを淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 173.1 (M+1)。
工程7: 2-(2-(4-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-318)
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオンI-317(600mg、3.8mmol)のTHF(20mL)溶液にフタルイミド(cas: 85-41-6、592mg、1.05当量)およびPPh3(1.5g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下、氷浴中で0.5時間攪拌した。次に溶液にDIAD(2.3g、3.0当量)を滴下した。反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(50〜100% EtOAc)で精製してI-318 480mgを黄色固体として得た。収率: 42%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 302.1 (M+1)。
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオンI-317(600mg、3.8mmol)のTHF(20mL)溶液にフタルイミド(cas: 85-41-6、592mg、1.05当量)およびPPh3(1.5g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下、氷浴中で0.5時間攪拌した。次に溶液にDIAD(2.3g、3.0当量)を滴下した。反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(50〜100% EtOAc)で精製してI-318 480mgを黄色固体として得た。収率: 42%。MS(ESI、陽イオン) m/z: 302.1 (M+1)。
工程8: 1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオン(I-319)
氷水浴中で冷却した2-(2-(4-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-318(300mg、1mmol)のMeOH(5mL)溶液にNH2NH2(85% H2O溶液、300mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、スラリーを濾過し、濾液を濃縮して粗アミンI-319を得て、これを次の工程に直接使用した(淡色油状物、280mg)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 172.1 (M+1)。
氷水浴中で冷却した2-(2-(4-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-318(300mg、1mmol)のMeOH(5mL)溶液にNH2NH2(85% H2O溶液、300mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、スラリーを濾過し、濾液を濃縮して粗アミンI-319を得て、これを次の工程に直接使用した(淡色油状物、280mg)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 172.1 (M+1)。
工程9: 2-((2-((2-(4-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-320)
1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオンI-319(280mg、1.27mmol)および無水チオジグリコール酸(300mg、1.8当量)のDCM 5mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してカルボン酸I-320 50mgを白色固体として得た。収率: 13%。
1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジン-2,5-ジオンI-319(280mg、1.27mmol)および無水チオジグリコール酸(300mg、1.8当量)のDCM 5mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してカルボン酸I-320 50mgを白色固体として得た。収率: 13%。
以下のスキーム114に示すように、I-325の合成は5つの工程を包含した。
スキーム114
工程1: tert-ブチル 4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(I-321)
氷水浴中で予備冷却したtert-ブチル 3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(cas: 76003-29-7、2g、10mmol)のDMF(20mL)溶液にN2下でNaH(800mg、2.0当量)を数回に分けて加えた。混合物を0.5時間攪拌した。溶液に(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、5.3mL、2.5当量)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で12時間攪拌した。次に反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x80mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してケトピペラジンI-321を淡色油状物として得た(1.8g、収率50%、淡色油状物)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 381 (M+23)。
氷水浴中で予備冷却したtert-ブチル 3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(cas: 76003-29-7、2g、10mmol)のDMF(20mL)溶液にN2下でNaH(800mg、2.0当量)を数回に分けて加えた。混合物を0.5時間攪拌した。溶液に(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、5.3mL、2.5当量)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で12時間攪拌した。次に反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x80mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してケトピペラジンI-321を淡色油状物として得た(1.8g、収率50%、淡色油状物)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 381 (M+23)。
工程2: tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(I-322)
tert-ブチル 4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-321(1.8g、5mmol)のAcOH/THF/H2O(40mL/13mL/13mL)溶液を40℃で2時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-322を得た(0.95g、78%、淡色油状物)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 267 (M+23)。
tert-ブチル 4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-321(1.8g、5mmol)のAcOH/THF/H2O(40mL/13mL/13mL)溶液を40℃で2時間攪拌した。反応完了時に、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-322を得た(0.95g、78%、淡色油状物)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 267 (M+23)。
工程3: tert-ブチル 4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(I-323)
tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-322(0.82g、3.4mmol)のTHF(8mL)溶液にN2下、0℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、0.75g、1.5当量)、PPh3(1.6g、1.8当量)を順次加えた。次にDIAD(1.4mL、2.0当量)を滴下した。次に混合物を25℃で1.5時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MSが示した後、混合物溶液を濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してフタルイミドI-323を白色固体として得た(純度: 40%、2.8g、収率88%)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 396 (M+23)。
tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-322(0.82g、3.4mmol)のTHF(8mL)溶液にN2下、0℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、0.75g、1.5当量)、PPh3(1.6g、1.8当量)を順次加えた。次にDIAD(1.4mL、2.0当量)を滴下した。次に混合物を25℃で1.5時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MSが示した後、混合物溶液を濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してフタルイミドI-323を白色固体として得た(純度: 40%、2.8g、収率88%)。MS(ESI、陽イオン) m/z: 396 (M+23)。
工程4: tert-ブチル 4-(2-アミノエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(I-324)
氷水浴中で予備冷却したtert-ブチル 4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-323(0.58g、約0.77mmol)のMeOH(8mL)溶液にNH2NH2(85% H2O溶液、0.1mL、2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させた後、18時間攪拌した。反応完了時に、スラリーを濾過し、濾液を濃縮して淡色油状物を得た。粗生成物I-324を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 266 (M+23)。
氷水浴中で予備冷却したtert-ブチル 4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-323(0.58g、約0.77mmol)のMeOH(8mL)溶液にNH2NH2(85% H2O溶液、0.1mL、2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させた後、18時間攪拌した。反応完了時に、スラリーを濾過し、濾液を濃縮して淡色油状物を得た。粗生成物I-324を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 266 (M+23)。
工程5: 2-((2-((2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-325)
tert-ブチル 4-(2-アミノエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-324(粗生成物、約0.77mmol)および無水1,4-チオジグリコール酸(100mg、1.0当量)のTHF(5mL)溶液を5分間攪拌し、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸)、勾配: 20〜30% MeCN)で精製してカルボン酸I-325を白色固体(54mg、収率19%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 398.2 (M+23)。
tert-ブチル 4-(2-アミノエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-324(粗生成物、約0.77mmol)および無水1,4-チオジグリコール酸(100mg、1.0当量)のTHF(5mL)溶液を5分間攪拌し、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸)、勾配: 20〜30% MeCN)で精製してカルボン酸I-325を白色固体(54mg、収率19%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 398.2 (M+23)。
以下のスキーム115に示すように、I-328の合成は3つの工程を包含した。
スキーム115
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
2-((2-((2-(2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-328)
工程1: tert-ブチル (2-(2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-326)
tert-ブチル (2-((2-アミノエチル)アミノ)エチル)カルバメート(cas: 193206-49-4、1g、5mmol)のEtOH(50mL)溶液にシュウ酸ジエチル(cas: 95-92-1、0.73g、1.0当量)を加えた。反応混合物を還流温度に18時間加熱した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-326を無色泡状物(330mg、収率26%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 280 (M+23)。
工程1: tert-ブチル (2-(2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-326)
tert-ブチル (2-((2-アミノエチル)アミノ)エチル)カルバメート(cas: 193206-49-4、1g、5mmol)のEtOH(50mL)溶液にシュウ酸ジエチル(cas: 95-92-1、0.73g、1.0当量)を加えた。反応混合物を還流温度に18時間加熱した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-326を無色泡状物(330mg、収率26%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 280 (M+23)。
工程2: 1-(2-アミノエチル)ピペラジン-2,3-ジオン塩酸塩(I-327)
tert-ブチル (2-(2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-326(280mg、1.1mmol)のDCM(20ml)溶液にHCl/MeOH(5mL)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物I-327を得て、これをさらに精製せずに直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158 (M+1)。
tert-ブチル (2-(2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-326(280mg、1.1mmol)のDCM(20ml)溶液にHCl/MeOH(5mL)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物I-327を得て、これをさらに精製せずに直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158 (M+1)。
工程3: 2-((2-((2-(2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-328)
1-(2-アミノエチル)ピペラジン-2,3-ジオン塩酸塩I-327(210mg、1.1mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、144mg、1.1当量)のDMF(10mL)溶液にTEA(222mg、2.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む))で精製して酸I-328(56mg、収率18%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290 (M+1)。
1-(2-アミノエチル)ピペラジン-2,3-ジオン塩酸塩I-327(210mg、1.1mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、144mg、1.1当量)のDMF(10mL)溶液にTEA(222mg、2.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む))で精製して酸I-328(56mg、収率18%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290 (M+1)。
以下のスキーム116に示すように、I-332の合成は4つの工程を包含した。
スキーム116
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
(S)-2-((2-((2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-332)
工程1: 1-メチルピペラジン-2,3-ジオン(I-329)
N-メチルエチレン-1,2-ジアミン(cas: 109-81-9、1g、13.5mmol)のEtOH(80mL)溶液にシュウ酸ジエチル(cas: 95-92-1、2g、5mmol)を加えた。反応液を還流温度に18時間加熱した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-329(1.4g、収率80%)を無色泡状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 129 (M+1)。
工程1: 1-メチルピペラジン-2,3-ジオン(I-329)
N-メチルエチレン-1,2-ジアミン(cas: 109-81-9、1g、13.5mmol)のEtOH(80mL)溶液にシュウ酸ジエチル(cas: 95-92-1、2g、5mmol)を加えた。反応液を還流温度に18時間加熱した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-329(1.4g、収率80%)を無色泡状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 129 (M+1)。
工程2: tert-ブチル (2-(4-メチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-330)
1-メチルピペラジン-2,3-ジオンI-329(1g、7.8mmol)、Cs2CO3(12.7g、5.0当量)、およびTBAI(288mg、0.1当量)のDMF(50mL)中スラリーにtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(3.5g、2.0当量)を加えた。反応混合物を80℃に24時間加熱した。次に反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-330 1.4g(収率67%)を無色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 294 (M+23)。
1-メチルピペラジン-2,3-ジオンI-329(1g、7.8mmol)、Cs2CO3(12.7g、5.0当量)、およびTBAI(288mg、0.1当量)のDMF(50mL)中スラリーにtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(3.5g、2.0当量)を加えた。反応混合物を80℃に24時間加熱した。次に反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してカルバメートI-330 1.4g(収率67%)を無色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 294 (M+23)。
工程3: 1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジン-2,3-ジオン塩酸塩(I-331)
tert-ブチル (2-(4-メチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-330(100mg、0.37mmol)のDCM(12mL)溶液にHCl/MeOH(2mL)を加えた。次に反応液を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物(77mg、無色油状物)を精製せずに直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 172 (M+1)。
tert-ブチル (2-(4-メチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-330(100mg、0.37mmol)のDCM(12mL)溶液にHCl/MeOH(2mL)を加えた。次に反応液を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物(77mg、無色油状物)を精製せずに直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 172 (M+1)。
工程4: 2-((2-((2-(4-メチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-332)
1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジン-2,3-ジオン塩酸塩I-331(77mg、0.37mmol)および無水チオジグリコール酸(49mg、1.0当量)のDCM(10mL)溶液にTEA(75mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製して酸I-332(40mg、収率37%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 304 (M+1)。
1-(2-アミノエチル)-4-メチルピペラジン-2,3-ジオン塩酸塩I-331(77mg、0.37mmol)および無水チオジグリコール酸(49mg、1.0当量)のDCM(10mL)溶液にTEA(75mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製して酸I-332(40mg、収率37%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 304 (M+1)。
以下のスキーム117に示すように、化合物I-335の合成は3つの工程を包含した。
スキーム117
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: tert-ブチル (2-((3-クロロプロピル)スルホンアミド)エチル)カルバメート(I-333)
1-メチルピペラジン-2-オン(cas: 5625-67-2、1g、9.99mmol)、tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(cas: 39684-80-5、2g、0.9当量)の無水DMF(15mL)溶液にK2CO3(8.28g、6.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で8時間攪拌した。LC-MS分析が反応完了を示したら、反応液をH2O(20mL)で反応停止させ、水相をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してカルバメートI-333を淡色油状物(0.65g、22%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
1-メチルピペラジン-2-オン(cas: 5625-67-2、1g、9.99mmol)、tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(cas: 39684-80-5、2g、0.9当量)の無水DMF(15mL)溶液にK2CO3(8.28g、6.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で8時間攪拌した。LC-MS分析が反応完了を示したら、反応液をH2O(20mL)で反応停止させ、水相をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してカルバメートI-333を淡色油状物(0.65g、22%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
工程2: 4-(2-アミノエチル)-1-メチルピペラジン-2-オン(I-334)
氷水浴中で予備冷却したtert-ブチル (2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-333(0.25g、0.97mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA/DCM溶液(1:1 v/v、2mL)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MSが示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗アミンI-334(淡色油状物、200mg)を得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158 (M+1)。
氷水浴中で予備冷却したtert-ブチル (2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバメートI-333(0.25g、0.97mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA/DCM溶液(1:1 v/v、2mL)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MSが示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗アミンI-334(淡色油状物、200mg)を得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158 (M+1)。
工程3: 2-((2-((2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-335)
4-(2-アミノエチル)-1-メチルピペラジン-2-オンI-334(0.2g、1.27mmol)および無水チオジグリコール酸(0.185g、1.1当量)のTHF(5mL)溶液を周囲温度で4時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製して酸I-335を淡色油状物(50mg、収率2%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
4-(2-アミノエチル)-1-メチルピペラジン-2-オンI-334(0.2g、1.27mmol)および無水チオジグリコール酸(0.185g、1.1当量)のTHF(5mL)溶液を周囲温度で4時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製して酸I-335を淡色油状物(50mg、収率2%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
以下のスキーム118に示すように、化合物I-338の合成は3つの工程を包含した。
スキーム118
2-((2-オキソ-2-((2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-338)
I-338の合成経路はI-335のそれと同様とし、ピペラジン-2-オン(cas:5625-67-2)で開始した。2-((2-オキソ-2-((2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(淡色油状物、50mg、収率15%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む))で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.1 (M+1)。
I-338の合成経路はI-335のそれと同様とし、ピペラジン-2-オン(cas:5625-67-2)で開始した。2-((2-オキソ-2-((2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(淡色油状物、50mg、収率15%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む))で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.1 (M+1)。
I-343の合成をスキーム119に示す。
スキーム119
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)モルホリン-3-オン(I-339)
モルホリン-3-オン(cas: 109-11-5、2g、19.8mmol)の無水DMF(25mL)溶液にN2下、0℃でNaH(60%ミネラルオイル分散液、1.98g、2.5当量)を加えた。反応混合物を30分間攪拌した後、反応混合物に((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(cas: 1462-37-9、1.98g、2.5当量)を加え、次にこれを周囲温度に昇温させた。12時間後、LC-MSによる分析は反応完了を示した。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:4)で精製してモルホリノンI-339を淡色油状物(2.3g、収率49%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 236 (M+1)。
モルホリン-3-オン(cas: 109-11-5、2g、19.8mmol)の無水DMF(25mL)溶液にN2下、0℃でNaH(60%ミネラルオイル分散液、1.98g、2.5当量)を加えた。反応混合物を30分間攪拌した後、反応混合物に((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(cas: 1462-37-9、1.98g、2.5当量)を加え、次にこれを周囲温度に昇温させた。12時間後、LC-MSによる分析は反応完了を示した。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:4)で精製してモルホリノンI-339を淡色油状物(2.3g、収率49%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 236 (M+1)。
工程2: 4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オン(I-340)
4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)モルホリン-3-オンI-339(2.35g、9.79mmol)のMeOH(10mL)溶液にH2(1atm)下でPd/C(230mg)を速やかに加えた。次に反応混合物を周囲温度で48時間攪拌し、このときLC-MSによる分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物I-340(淡色油状物、1.35g、収率93%)を得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 146 (M+1)。
4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)モルホリン-3-オンI-339(2.35g、9.79mmol)のMeOH(10mL)溶液にH2(1atm)下でPd/C(230mg)を速やかに加えた。次に反応混合物を周囲温度で48時間攪拌し、このときLC-MSによる分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物I-340(淡色油状物、1.35g、収率93%)を得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 146 (M+1)。
工程3: 2-(2-(3-オキソモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-341)
4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オンI-340(1.37g、9.45mmol)、フタルイミド(cas: 85-41-6、1.53g、1.1当量)、およびPPh3(3.72g、1.5当量)の無水THF(30mL)溶液を0℃で0.5時間攪拌した。次にDIAD(5.73g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:5)で精製してI-341を淡色油状物(2.5g、純度50%、収率50%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275 (M+1)。
4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オンI-340(1.37g、9.45mmol)、フタルイミド(cas: 85-41-6、1.53g、1.1当量)、およびPPh3(3.72g、1.5当量)の無水THF(30mL)溶液を0℃で0.5時間攪拌した。次にDIAD(5.73g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:5)で精製してI-341を淡色油状物(2.5g、純度50%、収率50%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275 (M+1)。
工程4: 4-(2-アミノエチル)モルホリン-3-オン(I-342)
2-(2-(3-オキソモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-341(1.25g、4.56mmol)のMeOH(10mL)溶液にヒドラジン水和物(80%水溶液、0.291g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濾過し、次に濾液を濃縮して粗生成物I-342(1g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145 (M+1)。
2-(2-(3-オキソモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-341(1.25g、4.56mmol)のMeOH(10mL)溶液にヒドラジン水和物(80%水溶液、0.291g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濾過し、次に濾液を濃縮して粗生成物I-342(1g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145 (M+1)。
工程5: 2-((2-オキソ-2-((2-(3-オキソモルホリノ)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-343)
4-(2-アミノエチル)モルホリン-3-オンI-342(1g、6.94mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、1.09g、1.2当量)のDCM 10mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-343(50mg、収率3%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277 (M+1)。
4-(2-アミノエチル)モルホリン-3-オンI-342(1g、6.94mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、1.09g、1.2当量)のDCM 10mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-343(50mg、収率3%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277 (M+1)。
以下のスキーム120に示すように、I-348の合成は5つの工程を包含した。
スキーム120
工程1: 4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)チオモルホリン-3-オン(I-344)
チオモルホリン-3-オン(cas: 20196-21-8、1.17g、10mmol)の無水DMF(10mL)溶液にN2下、氷浴中で水素化ナトリウム(cas: 7646-69-7、1.20g、30mmol、3.0当量)を加えた。30分後、溶液に0℃で(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、3.59g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、5時間攪拌した。完了時に、反応液を水(5mL)で反応停止させ、EtOAc(3x500mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-344(1.40g、収率54%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.1 (M+1)。
チオモルホリン-3-オン(cas: 20196-21-8、1.17g、10mmol)の無水DMF(10mL)溶液にN2下、氷浴中で水素化ナトリウム(cas: 7646-69-7、1.20g、30mmol、3.0当量)を加えた。30分後、溶液に0℃で(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、3.59g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、5時間攪拌した。完了時に、反応液を水(5mL)で反応停止させ、EtOAc(3x500mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-344(1.40g、収率54%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.1 (M+1)。
工程2: 4-(2-ヒドロキシエチル)チオモルホリン-3-オン(I-345)
氷水浴中で予備冷却した4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)チオモルホリン-3-オンI-344(1.40g、5.09mmol)のDCM(15mL)溶液にN2下でHCl MeOH溶液(30% v/v、10mL)を加えた。反応混合物を3時間攪拌した。反応完了時に、得られた溶液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-345(0.71g、収率87%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 162.1 (M+1)。
氷水浴中で予備冷却した4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)チオモルホリン-3-オンI-344(1.40g、5.09mmol)のDCM(15mL)溶液にN2下でHCl MeOH溶液(30% v/v、10mL)を加えた。反応混合物を3時間攪拌した。反応完了時に、得られた溶液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-345(0.71g、収率87%)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 162.1 (M+1)。
工程3: 2-(2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-346)
4-(2-ヒドロキシエチル)チオモルホリン-3-オンI-345(0.71g、4.41mmol)の無水THF(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、0.72g、1.1当量)およびPPh3(1.74g、1.5当量)を加えた。30分後、DIAD(2.67g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してイミドI-346(0.90g、収率70%、純度約50%、PPh3Oが混入)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
4-(2-ヒドロキシエチル)チオモルホリン-3-オンI-345(0.71g、4.41mmol)の無水THF(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、0.72g、1.1当量)およびPPh3(1.74g、1.5当量)を加えた。30分後、DIAD(2.67g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してイミドI-346(0.90g、収率70%、純度約50%、PPh3Oが混入)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
工程4: 4-(2-アミノエチル)チオモルホリン-3-オン(I-347)
2-(2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-346(0.9g、1.24mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.14g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーで精製してアミンI-347を淡色油状物(0.41g、収率82%、純度約40%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 162.1 (M+1)。
2-(2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-346(0.9g、1.24mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、0.14g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーで精製してアミンI-347を淡色油状物(0.41g、収率82%、純度約40%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 162.1 (M+1)。
工程5: 2-((2-オキソ-2-((2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-348)
4-(2-アミノエチル)チオモルホリン-3-オンI-347(0.41g、2.56mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、0.405g、3.07mmol、1.2当量)のDCM(5ml)およびDMF(2.0ml)溶液を25℃で16時間攪拌した。反応完了時に、混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 20〜30% MeCN)で精製してI-348 22.8mg(収率3%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 293.1 (M+1)。
4-(2-アミノエチル)チオモルホリン-3-オンI-347(0.41g、2.56mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、0.405g、3.07mmol、1.2当量)のDCM(5ml)およびDMF(2.0ml)溶液を25℃で16時間攪拌した。反応完了時に、混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 20〜30% MeCN)で精製してI-348 22.8mg(収率3%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 293.1 (M+1)。
以下のスキーム121に示すように、既に記載の中間体I-346からのI-351の合成は3つの工程を包含した。
スキーム121
工程1: 2-(2-(1,1-ジオキシド-3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-349)
2-(2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-346(2.3g、純度50%、7.9mmol)のDCM(10mL)溶液に0〜5℃でm-クロロ過安息香酸(4.08g、3.0当量)を加えた。混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を飽和Na2SO3水溶液(10ml)、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してスルホンI-349を白色固体(0.3g、収率23%、純度約80%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 323.1 (M+1)。
2-(2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-346(2.3g、純度50%、7.9mmol)のDCM(10mL)溶液に0〜5℃でm-クロロ過安息香酸(4.08g、3.0当量)を加えた。混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を飽和Na2SO3水溶液(10ml)、飽和NaHCO3水溶液(10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してスルホンI-349を白色固体(0.3g、収率23%、純度約80%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 323.1 (M+1)。
工程2: 4-(2-アミノエチル)チオモルホリン-3-オン 1,1-ジオキシド(I-350)
2-(2-(1,1-ジオキシド-3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-349(0.3g、0.93mmol)のMeOH(10mL)溶液にヒドラジン(85% H2O溶液、0.042g、1.2当量)を加えた。反応混合物を12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製してアミンI-350(0.1g、収率56%、純度約80%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 193.1 (M+1)。
2-(2-(1,1-ジオキシド-3-オキソチオモルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-349(0.3g、0.93mmol)のMeOH(10mL)溶液にヒドラジン(85% H2O溶液、0.042g、1.2当量)を加えた。反応混合物を12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製してアミンI-350(0.1g、収率56%、純度約80%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 193.1 (M+1)。
工程3: 2-((2-オキソ-2-((2-(3-オキソチオモルホリノ)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-351)
4-(2-アミノエチル)チオモルホリン-3-オン 1,1-ジオキシドI-350(0.1g、0.52mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、0.082g、0.62mmol、1.2当量)のDMF(4mL)溶液を25℃で3時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して淡色油状物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製して酸I-351 63.4mg(収率38%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 325.1 (M+1)。
4-(2-アミノエチル)チオモルホリン-3-オン 1,1-ジオキシドI-350(0.1g、0.52mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、0.082g、0.62mmol、1.2当量)のDMF(4mL)溶液を25℃で3時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して淡色油状物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製して酸I-351 63.4mg(収率38%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 325.1 (M+1)。
以下のスキーム122に示すように、I-356の合成は5つの工程を包含した。
スキーム122
工程1: 3-ブロモプロピル カルボノクロリデート(I-352)
0℃に予備冷却した3-ブロモプロパン-1-オール(cas: 627-18-9、600mg、4.3mmol)のTHF 15mL溶液にN2下でTEA(0.9mL)、およびトリホスゲン(600mg、0.5当量)のTHF 5mL溶液を加えた。反応混合物をLC-MSでモニタリングした(反応アリコートをBnNH2で処理した後で分析した)。30分後、反応混合物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 272.2 (M+1)。
0℃に予備冷却した3-ブロモプロパン-1-オール(cas: 627-18-9、600mg、4.3mmol)のTHF 15mL溶液にN2下でTEA(0.9mL)、およびトリホスゲン(600mg、0.5当量)のTHF 5mL溶液を加えた。反応混合物をLC-MSでモニタリングした(反応アリコートをBnNH2で処理した後で分析した)。30分後、反応混合物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 272.2 (M+1)。
工程2: 3-ブロモプロピル tert-ブチル エタン-1,2-ジイルジカルバメート(I-353)
前工程からの反応混合物にtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(1g、1.5当量)を1回で加えた。反応混合物を25℃で15時間攪拌した。反応完了時に、反応液を水(50mL)で反応停止させ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してカルバメートI-353 1.2g(収率86%、2工程)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 347.2 (M+23)。
前工程からの反応混合物にtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(1g、1.5当量)を1回で加えた。反応混合物を25℃で15時間攪拌した。反応完了時に、反応液を水(50mL)で反応停止させ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してカルバメートI-353 1.2g(収率86%、2工程)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 347.2 (M+23)。
工程3: tert-ブチル (2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)エチル)カルバメート(I-354)
3-ブロモプロピル tert-ブチル エタン-1,2-ジイルジカルバメートI-353(1.1g、3.4mmol)、NaH(360mg、2.5当量、60%ミネラルオイル分散液)、NaI(350mg、1当量)のDMF(60mL)溶液を80℃に2時間加熱した。完了時に、反応混合物を水(30mL)で反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してオキサジノンI-354(100mg、12%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 267.2 (M+23)。
3-ブロモプロピル tert-ブチル エタン-1,2-ジイルジカルバメートI-353(1.1g、3.4mmol)、NaH(360mg、2.5当量、60%ミネラルオイル分散液)、NaI(350mg、1当量)のDMF(60mL)溶液を80℃に2時間加熱した。完了時に、反応混合物を水(30mL)で反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してオキサジノンI-354(100mg、12%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 267.2 (M+23)。
工程4: 3-(2-アミノエチル)-1,3-オキサジナン-2-オン(I-355)
tert-ブチル (2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)エチル)カルバメート(100mg、0.4mmol)のHCl(2M EtOAc溶液、3mL)溶液を25℃で2時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してアミンI-355(30mg、収率50%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145.2 (M+1)。
tert-ブチル (2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)エチル)カルバメート(100mg、0.4mmol)のHCl(2M EtOAc溶液、3mL)溶液を25℃で2時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA))で精製してアミンI-355(30mg、収率50%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145.2 (M+1)。
工程5: 2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-356)
3-(2-アミノエチル)-1,3-オキサジナン-2-オンI-355(30mg、0.2mmol)のDCM(2mL)中攪拌溶液に25℃で無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、27mg、1当量)、TEA(4滴)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、濃縮し、分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 2〜8% MeCN)で精製して酸I-356(15mg、27%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277.2 (M+1)。
3-(2-アミノエチル)-1,3-オキサジナン-2-オンI-355(30mg、0.2mmol)のDCM(2mL)中攪拌溶液に25℃で無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、27mg、1当量)、TEA(4滴)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、濃縮し、分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 2〜8% MeCN)で精製して酸I-356(15mg、27%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 277.2 (M+1)。
以下のスキーム123に示すように、I-363の合成は7つの工程を包含した。
スキーム123
2-((2-((2-(3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-363)
工程1: 1-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(I-357)
封管中の2-((3-アミノプロピル)アミノ)エタン-1-オール(5.9g、50mmol、cas#: 4461-39-6)および尿素(4.5g、1.5当量、cas#: 57-13-6)を130℃で10時間加熱した。反応完了後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中20% MeOH)で精製してアルコールI-357(1g、収率14%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145.1 (M+1)。
封管中の2-((3-アミノプロピル)アミノ)エタン-1-オール(5.9g、50mmol、cas#: 4461-39-6)および尿素(4.5g、1.5当量、cas#: 57-13-6)を130℃で10時間加熱した。反応完了後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中20% MeOH)で精製してアルコールI-357(1g、収率14%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145.1 (M+1)。
工程2: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(I-358)
1-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-357(2.6g、18mmol)、DMAP(220mg、0.1当量)、およびイミダゾール(2.5g、2.0当量)のDCM 30mL溶液にTBSCl(2.7g、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、水50mLで希釈し、DCM(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してシリルエーテルI-358 3.1g(収率67%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 259.1 (M+1)。
1-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-357(2.6g、18mmol)、DMAP(220mg、0.1当量)、およびイミダゾール(2.5g、2.0当量)のDCM 30mL溶液にTBSCl(2.7g、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、水50mLで希釈し、DCM(30mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してシリルエーテルI-358 3.1g(収率67%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 259.1 (M+1)。
工程3: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(I-359)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-358(2.1g、8mmol)およびNaH(960mg、5.0当量)のTHF(30mL)溶液に0℃でMeI(3.4g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してシリルエーテルI-359(1.1g、収率50%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273.1 (M+1)。
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-358(2.1g、8mmol)およびNaH(960mg、5.0当量)のTHF(30mL)溶液に0℃でMeI(3.4g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してシリルエーテルI-359(1.1g、収率50%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273.1 (M+1)。
工程3: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(I-360)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-359(1.1g、4mmol)のMeOH(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl MeOH溶液(30% v/v、10mL)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮してアルコールI-360(600mg、収率95%)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159.1 (M+1)。
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-359(1.1g、4mmol)のMeOH(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl MeOH溶液(30% v/v、10mL)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、減圧濃縮してアルコールI-360(600mg、収率95%)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159.1 (M+1)。
工程4: 2-(2-(3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-361)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-360(600mg、3.8mmol)のTHF(20mL)溶液にN2下、0〜5℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、592mg、1.05当量)、PPh3(1.5g、1.5当量)を加えた。30分後、DIAD(2.3g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した。次に反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% EtOAc)で精製してフタルイミドI-361(280mg、収率26%)を黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 288.1 (M+1)。
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-360(600mg、3.8mmol)のTHF(20mL)溶液にN2下、0〜5℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、592mg、1.05当量)、PPh3(1.5g、1.5当量)を加えた。30分後、DIAD(2.3g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した。次に反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% EtOAc)で精製してフタルイミドI-361(280mg、収率26%)を黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 288.1 (M+1)。
工程5: 1-(2-アミノエチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(I-362)
2-(2-(3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-361(280mg、0.98mmol)のMeOH(5mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、200mg、5.6当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次にスラリーを濾過し、濾液を濃縮して粗アミンI-362(0.2g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158.1 (M+1)。
2-(2-(3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-361(280mg、0.98mmol)のMeOH(5mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、200mg、5.6当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。次にスラリーを濾過し、濾液を濃縮して粗アミンI-362(0.2g)を淡色油状物として得て、これを次の工程に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158.1 (M+1)。
工程6: 2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-363)
1-(2-アミノエチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-362(200mg、1.27mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、300mg、1.8当量)のDCM 5mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-363(50mg、収率14%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
1-(2-アミノエチル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-362(200mg、1.27mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、300mg、1.8当量)のDCM 5mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-363(50mg、収率14%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 290.1 (M+1)。
以下のスキーム124に示すように、既に記載の中間体I-357からのI-366の合成は3つの工程を包含した。
スキーム124
2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-366)
工程1: 2-(2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-364)
1-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-357(1g、6.9mmol)のTHF(30mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、1g、1.05当量)およびPPh3(2.7g、1.5当量)を加えた。30分後、DIAD(4.2g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した。次に反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% EtOAc)で精製してフタルイミドI-364 800mg(収率43%)を黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 274.1 (M+1)。
1-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンI-357(1g、6.9mmol)のTHF(30mL)溶液に0〜5℃でフタルイミド(cas: 85-41-6、1g、1.05当量)およびPPh3(2.7g、1.5当量)を加えた。30分後、DIAD(4.2g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した。次に反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% EtOAc)で精製してフタルイミドI-364 800mg(収率43%)を黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 274.1 (M+1)。
工程2: 1-(2-アミノエチル)-3-メチルピロリジン-2-オン(I-365)
2-(2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-364(0.2g、0.7mmol)のMeOH(5mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、200mg、5.5mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した後、濾過し、濾液を濃縮して粗アミンI-365(0.12g)を淡色油状物として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145.1 (M+1)。
2-(2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-364(0.2g、0.7mmol)のMeOH(5mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、200mg、5.5mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した後、濾過し、濾液を濃縮して粗アミンI-365(0.12g)を淡色油状物として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 145.1 (M+1)。
工程3: 2-((2-オキソ-2-((2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-366)
1-(2-アミノエチル)-3-メチルピロリジン-2-オンI-365(120mg、0.83mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、167mg、1.5当量)のDCM 5mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-366 80mg(収率35%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.2 (M+1)。
1-(2-アミノエチル)-3-メチルピロリジン-2-オンI-365(120mg、0.83mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、167mg、1.5当量)のDCM 5mL溶液を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-366 80mg(収率35%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 276.2 (M+1)。
以下のスキーム125に示すように、化合物I-373の合成は8つの工程を包含した。
スキーム125
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: (R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(I-367)
(R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-251(8g、37.2mmol)の無水DMF(80mL)溶液にN2下、0〜5℃でNaH(60%ミネラルオイル分散液、3.72g、2.5当量)を加えた。反応混合物を0〜5℃で30分間攪拌し、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(cas: 1462-37-9、11.9g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させた。12時間後、LC-MSは反応が完了したことを示した。H2O(20mL)を加え、反応混合物をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してI-367(5g、収率39%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 350 (M+1)。
(R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-251(8g、37.2mmol)の無水DMF(80mL)溶液にN2下、0〜5℃でNaH(60%ミネラルオイル分散液、3.72g、2.5当量)を加えた。反応混合物を0〜5℃で30分間攪拌し、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(cas: 1462-37-9、11.9g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させた。12時間後、LC-MSは反応が完了したことを示した。H2O(20mL)を加え、反応混合物をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してI-367(5g、収率39%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 350 (M+1)。
工程2: (R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-オン(I-368)
(R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-367(5g、14.32mmol)の溶液にHCl MeOH溶液(30% v/v、30mL)を加え、反応混合物を0〜5℃で0.5時間攪拌した。LC-MS分析が反応完了を示したら、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してI-368(2.36g、収率70%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 236 (M+1)。
(R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オンI-367(5g、14.32mmol)の溶液にHCl MeOH溶液(30% v/v、30mL)を加え、反応混合物を0〜5℃で0.5時間攪拌した。LC-MS分析が反応完了を示したら、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してI-368(2.36g、収率70%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 236 (M+1)。
工程3: (R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-メトキシピロリジン-2-オン(I-369)
(R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-オンI-368(2.36g、10.0mmol)の無水MeCN(30ml)溶液にN2下、0〜5℃でAg2O(4.65g、2.0当量)を加えた。次に反応混合物を5分間攪拌し、CH3I(1.28g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、10時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してI-369(1.7g、68%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 250 (M+1)。
(R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-オンI-368(2.36g、10.0mmol)の無水MeCN(30ml)溶液にN2下、0〜5℃でAg2O(4.65g、2.0当量)を加えた。次に反応混合物を5分間攪拌し、CH3I(1.28g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、10時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してI-369(1.7g、68%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 250 (M+1)。
工程4: (R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシピロリジン-2-オン(I-370)
(R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-メトキシピロリジン-2-オンI-369(1.7g、6.82mmol)のMeOH(10mL)溶液にH2(1atm)下でPd/C(170mg)を速やかに加えた。次に反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してI-370(0.15g、収率14%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 160 (M+1)。
(R)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-メトキシピロリジン-2-オンI-369(1.7g、6.82mmol)のMeOH(10mL)溶液にH2(1atm)下でPd/C(170mg)を速やかに加えた。次に反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してI-370(0.15g、収率14%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 160 (M+1)。
工程5: (R)-2-(2-(3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-371)
(R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシピロリジン-2-オンI-370(0.15g、0.94mmol)、フタルイミド(cas: 85-41-6、0.148g、1.1当量)、およびPPh3(0.369g、1.5当量)の無水THF(3mL)溶液を0〜5℃で0.5時間攪拌した。次にDIAD(0.569g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してI-371(0.5g、純度50%、収率50%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275 (M+1)。
(R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシピロリジン-2-オンI-370(0.15g、0.94mmol)、フタルイミド(cas: 85-41-6、0.148g、1.1当量)、およびPPh3(0.369g、1.5当量)の無水THF(3mL)溶液を0〜5℃で0.5時間攪拌した。次にDIAD(0.569g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:10)で精製してI-371(0.5g、純度50%、収率50%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275 (M+1)。
工程6: (R)-1-(2-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-2-オン(I-372)
(R)-2-(2-(3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-371(0.5g、1.74mmol)のMeOH(5mL)溶液にヒドラジン水和物(80%溶液、0.130g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物I-372(0.5g)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159 (M+1)。
(R)-2-(2-(3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-371(0.5g、1.74mmol)のMeOH(5mL)溶液にヒドラジン水和物(80%溶液、0.130g、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物I-372(0.5g)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159 (M+1)。
工程7: (R)-2-((2-((2-(3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-373)
(R)-1-(2-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-2-オンI-372(0.5g、3.3mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、0.653g、1.5当量)のDCM 5mL溶液にTEA(0.066g、0.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-373(50mg、収率5%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
(R)-1-(2-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-2-オンI-372(0.5g、3.3mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、0.653g、1.5当量)のDCM 5mL溶液にTEA(0.066g、0.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 5〜15% MeCN)で精製してI-373(50mg、収率5%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
以下のスキーム126に示すように、化合物I-380の合成は8つの工程を包含した。
スキーム126
(S)-2-((2-((2-(3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-380)
I-380の合成経路はI-373のそれと同様とし、(S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-オン(cas: 34368-52-0)で開始した。カルボン酸I-380(淡色油状物、50mg、収率3%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む)、勾配: 5〜15% MeCN)で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
I-380の合成経路はI-373のそれと同様とし、(S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-オン(cas: 34368-52-0)で開始した。カルボン酸I-380(淡色油状物、50mg、収率3%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む)、勾配: 5〜15% MeCN)で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
以下のスキーム127に示すように、既に記載の中間体I-259からのI-386の合成は6つの工程を包含した。
スキーム127
工程1: メチル (S)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-381)
メチル (S)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-259(2.1g、7.32mmol)のMeOH(15mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、15mL)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、4時間攪拌した。反応完了後、水酸化アンモニウム(約0.2mL)を加えてpHを7に調整した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-381(1.3g、収率102%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 174.1 (M+1)。
メチル (S)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-259(2.1g、7.32mmol)のMeOH(15mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、15mL)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、4時間攪拌した。反応完了後、水酸化アンモニウム(約0.2mL)を加えてpHを7に調整した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-381(1.3g、収率102%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 174.1 (M+1)。
工程2: メチル (S)-2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-382)
メチル (S)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-381(1.3g、7.51mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液にN2下、0〜5℃で酸化銀(cas: 260667-12-3、2.62g、1.5当量)およびヨードメタン(0.96g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-382(0.48g、収率35%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 184.1 (M+1)。
メチル (S)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-381(1.3g、7.51mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液にN2下、0〜5℃で酸化銀(cas: 260667-12-3、2.62g、1.5当量)およびヨードメタン(0.96g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物をセライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-382(0.48g、収率35%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 184.1 (M+1)。
工程3: (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オン(I-383)
メチル (S)-2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-382(0.25g、1.50mmol)のt-BuOH(10mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.228g、4.0当量)のMeOH(0.5mL)溶液を加えた。反応混合物を85℃で0.5時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を水(2mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-383(0.11g、収率46%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 160.1 (M+1)。
メチル (S)-2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-382(0.25g、1.50mmol)のt-BuOH(10mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.228g、4.0当量)のMeOH(0.5mL)溶液を加えた。反応混合物を85℃で0.5時間攪拌した。反応完了時に、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を水(2mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-383(0.11g、収率46%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 160.1 (M+1)。
工程4: (S)-2-(2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-384)
(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-383(0.31g、1.95mmol)のTHF(5mL)溶液にフタルイミド(0.32g、1.1当量)およびPPh3(0.77g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下、0〜5℃で0.5時間攪拌し、DIAD(1.18g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で昇温させ、周囲温度で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してフタルイミドI-384を黄色油状物(0.40g、収率71%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 289.1 (M+1)。
(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-383(0.31g、1.95mmol)のTHF(5mL)溶液にフタルイミド(0.32g、1.1当量)およびPPh3(0.77g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下、0〜5℃で0.5時間攪拌し、DIAD(1.18g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で昇温させ、周囲温度で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してフタルイミドI-384を黄色油状物(0.40g、収率71%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 289.1 (M+1)。
工程5: (S)-1-(2-アミノエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オン(I-385)
(S)-2-(2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-384(0.40g、1.39mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でヒドラジン(85% H2O溶液、0.06g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で昇温させ、12時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣にDCM(10ml)を加え、スラリーを濾過した。濾液を濃縮して粗アミンI-385を淡色油状物(0.18g、収率82%)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159.1 (M+1)。
(S)-2-(2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-384(0.40g、1.39mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でヒドラジン(85% H2O溶液、0.06g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で昇温させ、12時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣にDCM(10ml)を加え、スラリーを濾過した。濾液を濃縮して粗アミンI-385を淡色油状物(0.18g、収率82%)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159.1 (M+1)。
工程6: (S)-2-((2-((2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-386)
(S)-1-(2-アミノエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-385(0.18g、1.13mmol)および無水チオジグリコール酸(0.19g、1.3当量)のDMF(5mL)溶液を25℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-386 137mg(収率42%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
(S)-1-(2-アミノエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-385(0.18g、1.13mmol)および無水チオジグリコール酸(0.19g、1.3当量)のDMF(5mL)溶液を25℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を淡色油状物として得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製してI-386 137mg(収率42%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
以下のスキーム128に示すように、既に記載の中間体I-252からのI-392の合成は6つの工程を包含した。
スキーム128
工程1: メチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-387)
メチル (R)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-252(3.7g、12.89mmol)のMeOH(20mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、20mL)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した。反応完了時に、水酸化アンモニウム(約0.4ml)を加えてpH 7に調整した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-387を淡色油状物(2.1g、収率94%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 174.1 (M+1)。
メチル (R)-2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-252(3.7g、12.89mmol)のMeOH(20mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl EtOAc溶液(2M、20mL)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した。反応完了時に、水酸化アンモニウム(約0.4ml)を加えてpH 7に調整した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-387を淡色油状物(2.1g、収率94%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 174.1 (M+1)。
工程2: メチル (R)-2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(I-388)
メチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-387(2.1g、12.14mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液にN2下、0〜5℃で酸化銀(4.22g、1.5当量)およびヨードメタン(1.55g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-388を淡色油状物(0.83g、収率37%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 184.1 (M+1)。
メチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-387(2.1g、12.14mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液にN2下、0〜5℃で酸化銀(4.22g、1.5当量)およびヨードメタン(1.55g、0.9当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステルI-388を淡色油状物(0.83g、収率37%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 184.1 (M+1)。
工程3: (R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オン(I-389)
メチル (R)-2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-388(1.2g、6.42mmol)のt-BuOH(10mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.73g、3.0当量)を加えた。反応混合物を80℃で0.5時間攪拌した後、冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(2mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-389を淡色油状物(0.52g、収率51%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 160.1 (M+1)。
メチル (R)-2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテートI-388(1.2g、6.42mmol)のt-BuOH(10mL)溶液にN2下で水素化ホウ素ナトリウム(0.73g、3.0当量)を加えた。反応混合物を80℃で0.5時間攪拌した後、冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(2mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアルコールI-389を淡色油状物(0.52g、収率51%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 160.1 (M+1)。
工程4: (R)-2-(2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-390)
(R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-389(0.58g、3.64mmol)のTHF(6mL)溶液にフタルイミド(0.59g、1.1当量)およびPPh3(1.43g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下、氷水浴中で0.5時間攪拌した。次にDIAD(2.21g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で昇温させ、12時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してフタルイミドI-390を黄色油状物(0.45g、収率43%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 289.1 (M+1)。
(R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-389(0.58g、3.64mmol)のTHF(6mL)溶液にフタルイミド(0.59g、1.1当量)およびPPh3(1.43g、1.5当量)を加えた。反応混合物をN2下、氷水浴中で0.5時間攪拌した。次にDIAD(2.21g、3.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で昇温させ、12時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してフタルイミドI-390を黄色油状物(0.45g、収率43%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 289.1 (M+1)。
工程5: (R)-1-(2-アミノエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オン(I-391)
(S)-2-(2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-390(0.45g、1.56mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でヒドラジン(85% H2O溶液、0.07g、1.87mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濃縮した。残渣をDCM(10mL)中で希釈し、スラリーを濾過した。濾液を濃縮して粗アミンI-391を淡色油状物(0.21g、収率85%、純度85%)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159.1 (M+1)。
(S)-2-(2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-390(0.45g、1.56mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でヒドラジン(85% H2O溶液、0.07g、1.87mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した後、濃縮した。残渣をDCM(10mL)中で希釈し、スラリーを濾過した。濾液を濃縮して粗アミンI-391を淡色油状物(0.21g、収率85%、純度85%)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159.1 (M+1)。
工程6: (R)-2-((2-((2-(4-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-392)
(R)-1-(2-アミノエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-391(0.21g、1.33mmol)および無水チオジグリコール酸(0.23g、1.3当量)のDMF(5mL)溶液を25℃で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製して酸I-392 117.5mg(収率41%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
(R)-1-(2-アミノエチル)-4-メトキシピロリジン-2-オンI-391(0.21g、1.33mmol)および無水チオジグリコール酸(0.23g、1.3当量)のDMF(5mL)溶液を25℃で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜3% MeCN)で精製して酸I-392 117.5mg(収率41%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+1)。
スキーム129に示すように、化合物(S*)-I-395および(R*)-I-395の合成は4つの工程を包含した。
スキーム129
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: tert-ブチル (2-(3-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-393)
2-エチルコハク酸(cas: 636-48-6、0.2g、1.37mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(0.26g、1.2当量)のPhCH3 5mL溶液を還流温度に7時間加熱した。反応が完了したことをLC-MS分析が示した後、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを分取TLC(EtOAc:石油エーテル = 2:1)で精製してイミドI-393(0.15g、収率41%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 293 (M+Na)。
2-エチルコハク酸(cas: 636-48-6、0.2g、1.37mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(0.26g、1.2当量)のPhCH3 5mL溶液を還流温度に7時間加熱した。反応が完了したことをLC-MS分析が示した後、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを分取TLC(EtOAc:石油エーテル = 2:1)で精製してイミドI-393(0.15g、収率41%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 293 (M+Na)。
工程2: 1-(2-アミノエチル)-3-エチルピロリジン-2,5-ジオン(I-394)
tert-ブチル (2-(3-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-393(250mg、0.93mmol)のTFA/DCM(1:3 v/v、8mL)溶液を25℃で1時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して1-(2-アミノエチル)-3-エチルピロリジン-2,5-ジオンI-394(500mg)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 171 (M+1)。
tert-ブチル (2-(3-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-393(250mg、0.93mmol)のTFA/DCM(1:3 v/v、8mL)溶液を25℃で1時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して1-(2-アミノエチル)-3-エチルピロリジン-2,5-ジオンI-394(500mg)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 171 (M+1)。
工程3: 2-((2-((2-(3-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-395)
(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオンI-394(500mg、1.77mmol)および無水チオジグリコール酸(257mg、1.1当量)のDCM 5mL溶液にTEA(257mg、1.1当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸))で精製してラセミカルボン酸I-395を淡色油状物(220mg、収率41%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオンI-394(500mg、1.77mmol)および無水チオジグリコール酸(257mg、1.1当量)のDCM 5mL溶液にTEA(257mg、1.1当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1%ギ酸))で精製してラセミカルボン酸I-395を淡色油状物(220mg、収率41%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
(S)-2-((2-((2-(3-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸((S*)-I-395)
ラセミ酸I-395からキラル分離(Superchiral S-AD(Chiralway)、内径2cm*長さ25cm、5um、CO2/EtOH = 70/30(v/v))により(S*)-I-395(淡色油状物、80mg、収率36%)を単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
ラセミ酸I-395からキラル分離(Superchiral S-AD(Chiralway)、内径2cm*長さ25cm、5um、CO2/EtOH = 70/30(v/v))により(S*)-I-395(淡色油状物、80mg、収率36%)を単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
(R)-2-((2-((2-(3-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸((R*)-I-395)
ラセミ酸I-395からキラル分離(Superchiral S-AD(Chiralway)、内径2cm*長さ25cm、5um、CO2/EtOH = 70/30(v/v))により(R*)-I-395(淡色油状物、80mg、収率36%)を単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
ラセミ酸I-395からキラル分離(Superchiral S-AD(Chiralway)、内径2cm*長さ25cm、5um、CO2/EtOH = 70/30(v/v))により(R*)-I-395(淡色油状物、80mg、収率36%)を単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
スキーム130に示すように、化合物I-398の合成は3つの工程を包含した。I-398の鏡像異性体であるI-399は同様の経路を使用して作製された。
スキーム130
工程1: tert-ブチル (S)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-396)
(S)-2-ヒドロキシコハク酸(cas: 97-67-6、2g、14.9mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(2.88g、1.2当量)のトルエン10mL溶液を還流温度に7時間加熱した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル = 2:1)で精製して中間体tert-ブチル (S)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-396 1.9g(収率49%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 281 (M+Na)。
(S)-2-ヒドロキシコハク酸(cas: 97-67-6、2g、14.9mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(2.88g、1.2当量)のトルエン10mL溶液を還流温度に7時間加熱した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル = 2:1)で精製して中間体tert-ブチル (S)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-396 1.9g(収率49%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 281 (M+Na)。
工程2: (S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(I-397)
tert-ブチル (S)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-396(300mg、1.06mmol)のTFA/DCM(1:3 v/v、8mL)溶液を25℃で1時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオンI-397(400mg)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159 (M+1)。
tert-ブチル (S)-(2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-396(300mg、1.06mmol)のTFA/DCM(1:3 v/v、8mL)溶液を25℃で1時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオンI-397(400mg)を淡色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 159 (M+1)。
工程3: (S)-2-((2-((2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-398)
(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオンI-397(200mg、1.3mmol)および無水チオジグリコール酸(167mg、1.3mmol)のDCM 5mL溶液にTEA(157mg、1.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製してカルボン酸I-398(83mg、収率22%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.2 (M+1)。
(S)-1-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオンI-397(200mg、1.3mmol)および無水チオジグリコール酸(167mg、1.3mmol)のDCM 5mL溶液にTEA(157mg、1.2当量)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製してカルボン酸I-398(83mg、収率22%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.2 (M+1)。
R-2-((2-((2-(3-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-399)
(2R)-リンゴ酸からI-399を淡色油状物として収率79%で調製した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.2 (M+1)。
(2R)-リンゴ酸からI-399を淡色油状物として収率79%で調製した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.2 (M+1)。
以下のスキーム131に示すように、ラセミ化合物(±)-I-403の合成は3つの工程を包含した。次に中間体I-404をキラル分離により単離した。
スキーム131
2-((2-((2-(3,4-ジメチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-404)
I-404の合成経路はI-398のそれと同様であり、(±)-(2R*,3R*)-2,3-ジメチルコハク酸(±)-I-400(cas: 13545-04-5)で開始した。ラセミ酸I-403からキラル分離(Superchiral S-AD(Chiralway)、内径2cm*長さ25cm、5um、ヘキサン/EtOH = 60/40(v/v))によりI-404(淡色油状物、30mg、収率15%)を単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
I-404の合成経路はI-398のそれと同様であり、(±)-(2R*,3R*)-2,3-ジメチルコハク酸(±)-I-400(cas: 13545-04-5)で開始した。ラセミ酸I-403からキラル分離(Superchiral S-AD(Chiralway)、内径2cm*長さ25cm、5um、ヘキサン/EtOH = 60/40(v/v))によりI-404(淡色油状物、30mg、収率15%)を単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 303.1 (M+1)。
以下のスキーム132に示すように、(R*)-I-409および(S*)-I-409の合成は5つの工程を包含した。
スキーム132
工程1: 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルピロリジン-2-オン(I-405)
3-メチルピロリジン-2-オン(cas: 2555-05-7、0.3g、3mmol)のTHF(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でNaH(0.242g、2当量)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、0.86g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、5時間攪拌した。次に反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-405(0.25g、収率32%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
3-メチルピロリジン-2-オン(cas: 2555-05-7、0.3g、3mmol)のTHF(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でNaH(0.242g、2当量)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(cas: 86864-60-0、0.86g、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、5時間攪拌した。次に反応液を水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してI-405(0.25g、収率32%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 258 (M+1)。
工程2: 1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ピロリジン-2-オン(I-406)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルピロリジン-2-オンI-405(0.3g、3mmol)のMeOH(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl MeOH溶液(30%、3mL)を加えた。混合物を0.5時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗アルコールI-406を淡色油状物(0.25g)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144 (M+1)。
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルピロリジン-2-オンI-405(0.3g、3mmol)のMeOH(10mL)溶液にN2下、0〜5℃でHCl MeOH溶液(30%、3mL)を加えた。混合物を0.5時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗アルコールI-406を淡色油状物(0.25g)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 144 (M+1)。
工程3: 2-(2-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-407)
1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-2-オンI-406(0.25g、1.75mmol)のTHF(5mL)溶液にフタルイミド(cas: 85-41-6、0.25g、1.5当量)およびPPh3(0.68g、1.5当量)を加えた。反応混合物を0〜5℃に冷却し、DIAD(1.059g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した後、水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物I-407(純度: 67%、0.3g、収率48%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273 (M+1)。
1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-2-オンI-406(0.25g、1.75mmol)のTHF(5mL)溶液にフタルイミド(cas: 85-41-6、0.25g、1.5当量)およびPPh3(0.68g、1.5当量)を加えた。反応混合物を0〜5℃に冷却し、DIAD(1.059g、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、6時間攪拌した後、水(5mL)で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物I-407(純度: 67%、0.3g、収率48%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273 (M+1)。
工程4: 1-(2-アミノエチル)-3-メチルピロリジン-2-オン(I-408)
2-(2-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-407(0.3g、3mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、1.03mL、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮して淡色油状物を得た。粗生成物I-408(0.35g)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 143 (M+1)。
2-(2-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンI-407(0.3g、3mmol)のMeOH(10mL)溶液に0〜5℃でNH2NH2(85% H2O溶液、1.03mL、1.2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、7時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮して淡色油状物を得た。粗生成物I-408(0.35g)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 143 (M+1)。
工程5: 2-((2-((2-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-409)
1-(2-アミノエチル)-3-メチルピロリジン-2-オンI-408(350mg、1.3mmol)および無水チオジグリコール酸(167mg、1.0当量)のDCM 5mL溶液にTEA(157mg、1.56mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮して粗製の酸を得て、これを分取HPLCで精製してラセミ酸I-409を得た。ラセミ体I-409からキラル分離(CHIRALPAK AD-Hカラム、移動相: ヘキサン/EtOH/AcOH = 80/20/0.1(v/v/v))により(R*)-I-409(30mg、5%、絶対配置は不明)を単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.2 (M+1)。
1-(2-アミノエチル)-3-メチルピロリジン-2-オンI-408(350mg、1.3mmol)および無水チオジグリコール酸(167mg、1.0当量)のDCM 5mL溶液にTEA(157mg、1.56mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮して粗製の酸を得て、これを分取HPLCで精製してラセミ酸I-409を得た。ラセミ体I-409からキラル分離(CHIRALPAK AD-Hカラム、移動相: ヘキサン/EtOH/AcOH = 80/20/0.1(v/v/v))により(R*)-I-409(30mg、5%、絶対配置は不明)を単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.2 (M+1)。
2-((2-((2-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸((S*)-I-409)
ラセミ体I-409からキラル分離(CHIRALPAK AD-Hカラム、移動相: ヘキサン/EtOH/HOAc = 80/20/0.1(v/v/v))によりを淡色油状物として収率5%で単離した。立体中心における絶対配置は確定されなかった。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.2 (M+1)。
ラセミ体I-409からキラル分離(CHIRALPAK AD-Hカラム、移動相: ヘキサン/EtOH/HOAc = 80/20/0.1(v/v/v))によりを淡色油状物として収率5%で単離した。立体中心における絶対配置は確定されなかった。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.2 (M+1)。
以下のスキーム133に示すように、I-412の合成は3つの工程を包含した。
スキーム133
2-((2-((2-(3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-412)
工程1: tert-ブチル (2-(3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)カルバメート(I-410)
3,4-ジメチルフラン-2,5-ジオン(cas: 766-39-2、600mg、4.76mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 57260-73-8、1.1g、1.5当量)のトルエン(30mL)溶液を還流温度に2時間加熱した。次に反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc = 5:1)で精製してtert-ブチル (2-(3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)カルバメートI-410を黄色固体(700mg、55%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+23)。
工程1: tert-ブチル (2-(3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)カルバメート(I-410)
3,4-ジメチルフラン-2,5-ジオン(cas: 766-39-2、600mg、4.76mmol)およびtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 57260-73-8、1.1g、1.5当量)のトルエン(30mL)溶液を還流温度に2時間加熱した。次に反応混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc = 5:1)で精製してtert-ブチル (2-(3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)カルバメートI-410を黄色固体(700mg、55%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.1 (M+23)。
工程2: 1-(2-アミノエチル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジオン(I-411)
tert-ブチル (2-(3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)カルバメート(700mg、2.61mmol)のDCM(10mL)溶液にTFA(2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、濃縮して粗生成物1-(2-アミノエチル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジオンTFA塩I-411を褐色油状物(500mg、108%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 169.1 (M+1)。
tert-ブチル (2-(3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)カルバメート(700mg、2.61mmol)のDCM(10mL)溶液にTFA(2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、濃縮して粗生成物1-(2-アミノエチル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジオンTFA塩I-411を褐色油状物(500mg、108%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 169.1 (M+1)。
工程3: 2-((2-((2-(3,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-412)
1-(2-アミノエチル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジオン(0.4g、2.38mmol)および無水チオジグリコール酸(1.2g、4当量)のDCM(5mL)溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応完了時に、反応混合物を濃縮し、分取TLCで精製して酸I-412(100mg、14%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 301.1 (M+1)。
1-(2-アミノエチル)-3,4-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジオン(0.4g、2.38mmol)および無水チオジグリコール酸(1.2g、4当量)のDCM(5mL)溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応完了時に、反応混合物を濃縮し、分取TLCで精製して酸I-412(100mg、14%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 301.1 (M+1)。
(S*)-I-413および(R*)-I-413
(S*)-I-413および(R*)-I-413の合成経路は(R*)-および(S*)-I-234の経路と同様とした。合成を5-メチルピロリジン-2-オンで開始した。最終標的化合物を分取HPLCで精製してラセミ体I-413 200mg(55%)を淡色油状物として得た。ラセミ体の分取キラル分離(CHIRALPAK ADカラム(ヘキサン/EtOH/AcOH = 70/30/0.1))により2つの鏡像異性体を得た。
(S*)-I-413および(R*)-I-413の合成経路は(R*)-および(S*)-I-234の経路と同様とした。合成を5-メチルピロリジン-2-オンで開始した。最終標的化合物を分取HPLCで精製してラセミ体I-413 200mg(55%)を淡色油状物として得た。ラセミ体の分取キラル分離(CHIRALPAK ADカラム(ヘキサン/EtOH/AcOH = 70/30/0.1))により2つの鏡像異性体を得た。
(S*)-I-413
キラルHPLC精製後、(S*)-I-413 30mg(絶対配置は未確定)を黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.1 (M+1)。
キラルHPLC精製後、(S*)-I-413 30mg(絶対配置は未確定)を黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.1 (M+1)。
(R*)-I-413
キラルHPLC精製後、(R*)-I-413 41mg(絶対配置は未確定)を黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.1 (M+1)。
キラルHPLC精製後、(R*)-I-413 41mg(絶対配置は未確定)を黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 275.1 (M+1)。
以下のスキーム134に示すように、化合物I-417の合成は4つの工程を包含した。
スキーム134
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
(R)-2-((2-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-417)
工程1: tert-ブチル (2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメート(I-414)
(tert-ブトキシカルボニル)-D-アスパラギン(cas: 75647-01-7、1.0g、4.3mmol)のDMF(7mL)中攪拌溶液にDCC(0.8g、1.0当量)およびHOSu(0.5g、1.0当量)を加えた。反応混合物を80℃に6時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)に溶解させ、濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル = 1:1)で精製してイミドI-414を淡黄色固体(0.5g、収率53%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 237.1 (M+23)。
工程1: tert-ブチル (2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメート(I-414)
(tert-ブトキシカルボニル)-D-アスパラギン(cas: 75647-01-7、1.0g、4.3mmol)のDMF(7mL)中攪拌溶液にDCC(0.8g、1.0当量)およびHOSu(0.5g、1.0当量)を加えた。反応混合物を80℃に6時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)に溶解させ、濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル = 1:1)で精製してイミドI-414を淡黄色固体(0.5g、収率53%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 237.1 (M+23)。
工程2: tert-ブチル (1-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメート(I-415)
tert-ブチル (2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメートI-414(0.5g、2.3mmol)およびベンジル (2-ブロモエチル)カルバメート(cas: 53844-02-3、890mg、1.5当量)のDMF(5mL)溶液に炭酸カリウム(800mg、2.5当量)を加えた。反応混合物を90℃に12時間加熱した。次に反応液を水(5mL)で反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル = 1:1)で精製してカルバメートI-415を淡黄色油状物(0.9g、100%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 414.1 (M+23)。
tert-ブチル (2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメートI-414(0.5g、2.3mmol)およびベンジル (2-ブロモエチル)カルバメート(cas: 53844-02-3、890mg、1.5当量)のDMF(5mL)溶液に炭酸カリウム(800mg、2.5当量)を加えた。反応混合物を90℃に12時間加熱した。次に反応液を水(5mL)で反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。次に一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル = 1:1)で精製してカルバメートI-415を淡黄色油状物(0.9g、100%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 414.1 (M+23)。
工程3: tert-ブチル-(1-(2-アミノエチル)-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメート(I-416)
tert-ブチル (1-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメートI-415(0.9g、2.3mmol)のEtOAc(15ml)溶液にH2(14 Psi)下でPd/C 100mgを得た。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物tert-ブチル-(1-(2-アミノエチル)-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメートI-416を褐色油状物(0.5g、84%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 280.1 (M+23)。
tert-ブチル (1-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメートI-415(0.9g、2.3mmol)のEtOAc(15ml)溶液にH2(14 Psi)下でPd/C 100mgを得た。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物tert-ブチル-(1-(2-アミノエチル)-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメートI-416を褐色油状物(0.5g、84%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 280.1 (M+23)。
工程4: 2-((2-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-417)
tert-ブチル-(1-(2-アミノエチル)-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメートI-416(0.1g、0.4mmol)および無水チオジグリコール酸(211mg、4当量)のDCM(5mL)溶液を周囲温度で4時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応完了時に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製してI-417(ラセミ体)(39mg、収率25%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 412.2 (M+23)。
tert-ブチル-(1-(2-アミノエチル)-2,5-ジオキソピロリジン-3-イル)カルバメートI-416(0.1g、0.4mmol)および無水チオジグリコール酸(211mg、4当量)のDCM(5mL)溶液を周囲温度で4時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応完了時に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製してI-417(ラセミ体)(39mg、収率25%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 412.2 (M+23)。
以下のスキーム135に示すように、化合物I-421の合成は4つの工程を包含した。
スキーム135
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: tert-ブチル (2-((3-クロロプロピル)スルホンアミド)エチル)カルバメート(I-418)
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(1g、6.25mmol)およびDIPEA(1.30mL)の無水THF(62mL)溶液に0〜5℃で3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリド(cas: 1633-82-5、1.22g、6.9mmol)の無水THF(5mL)溶液を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、8時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、H2O(20mL)を加え、反応混合物をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:2)で精製してI-418(2.0g、96%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 323 (M+Na)。
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメート(1g、6.25mmol)およびDIPEA(1.30mL)の無水THF(62mL)溶液に0〜5℃で3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリド(cas: 1633-82-5、1.22g、6.9mmol)の無水THF(5mL)溶液を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、8時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、H2O(20mL)を加え、反応混合物をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:2)で精製してI-418(2.0g、96%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 323 (M+Na)。
工程2: tert-ブチル (2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)カルバメート(I-419)
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメートI-418(2g、6.67mmol)の無水THF(70mL)溶液に0〜5℃でNaH(60%ミネラルオイル分散液、0.4g、1.5当量)を数回に分けて加えた。反応液を周囲温度に昇温させ、8時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、H2O(20mL)を加え、反応混合物をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 2:1)で精製してI-419(0.15g、収率9%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 287 (M+Na)。
tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバメートI-418(2g、6.67mmol)の無水THF(70mL)溶液に0〜5℃でNaH(60%ミネラルオイル分散液、0.4g、1.5当量)を数回に分けて加えた。反応液を周囲温度に昇温させ、8時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、H2O(20mL)を加え、反応混合物をEtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 2:1)で精製してI-419(0.15g、収率9%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 287 (M+Na)。
工程3: 2-(2-アミノエチル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(I-420)
tert-ブチル (2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)カルバメートI-419(150mg、0.57mmol)のTFA/DCM(1:3 v/v、4mL)溶液を25℃で2時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗アミンTFA塩I-420を淡色油状物(337mg)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 165 (M+1)。
tert-ブチル (2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)カルバメートI-419(150mg、0.57mmol)のTFA/DCM(1:3 v/v、4mL)溶液を25℃で2時間攪拌した。反応が完了したことをLC-MS分析が示したら、反応混合物を減圧濃縮して粗アミンTFA塩I-420を淡色油状物(337mg)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 165 (M+1)。
工程4: 2-((2-((2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-421)
2-(2-アミノエチル)イソチアゾリジン-1,1-ジオキシド(337mg、1.22mmol)および無水チオジグリコール酸(193mg、1.2当量)のDCM 5mL溶液にTEA(24mg、0.244mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜5% MeCN)で精製してI-421を淡色油状物(50mg、収率14%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 297.1 (M+1)。
2-(2-アミノエチル)イソチアゾリジン-1,1-ジオキシド(337mg、1.22mmol)および無水チオジグリコール酸(193mg、1.2当量)のDCM 5mL溶液にTEA(24mg、0.244mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFA)、勾配: 1〜5% MeCN)で精製してI-421を淡色油状物(50mg、収率14%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 297.1 (M+1)。
I-425:
以下のスキーム136に示すように、化合物I-425の合成は4つの工程を包含した。
スキーム136
以下のスキーム136に示すように、化合物I-425の合成は4つの工程を包含した。
2-((2-((2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-425)
I-425の合成経路はI-421の合成に使用した合成経路と同様とし、4-クロロブタン-1-スルホニルクロリド(cas: 1633-84-7)で開始した。2-((2-((2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-425(淡色油状物、50mg、収率15%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む)、勾配: 10〜20% MeCN)で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 311.1 (M+1)。
I-425の合成経路はI-421の合成に使用した合成経路と同様とし、4-クロロブタン-1-スルホニルクロリド(cas: 1633-84-7)で開始した。2-((2-((2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸I-425(淡色油状物、50mg、収率15%)を分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む)、勾配: 10〜20% MeCN)で単離した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 311.1 (M+1)。
I-426の合成をスキーム137に示す。
スキーム137
アミン塩I-14(44.5mg、0.226mmol)、2,2-ジメチルマロン酸(59.8mg、2.0当量)、およびDIPEA(118μL、3.0当量)のDMF(1mL)溶液にHATU(129.1mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間維持した後、分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製してI-426(8.6mg、収率14%)を得た。
D. 本発明に記載の化合物の実施例
一般的手順4(GP4)
カルボン酸ビルディングブロックを利用するペプチドの固相合成
実施例1: 化合物83
スキーム138
一般的手順4(GP4)
カルボン酸ビルディングブロックを利用するペプチドの固相合成
実施例1: 化合物83
スキーム138に示すようにE-1を合成した。
エンドキャップ付き6mLポリプロピレンチューブ中のリンクアミドレジンR-1(0.125mmol/g、140.5mg、17.6μmol)に20% v/vピペリジン/DMF(2mL)を加えた。チューブをキャップし、周囲温度で30分間攪拌した後、排水した。樹脂をDMF(5x3mL)で洗浄した。樹脂にカルボン酸ビルディングブロックI-1(36.6mg、8.0当量)のDMF(2.8mL)溶液、続いてDIPEA(61μL、20当量)を加えた。次にHATU(80mg、12.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を排水し、樹脂をDMF(5x3mL)、DCM(5x3mL)で洗浄し、30分間減圧乾燥させた。
樹脂を15mL Falconチューブに移し、切断試薬(95:2.5:2.5 v/v/v TFA/TIS/H2O)3mLを加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。樹脂を濾過し、TFA(2x3mL)で洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を減圧濃縮し、得られた残渣をEt2O(3mL)でトリチュレートしてペプチドを析出させた。ペプチドを氷AcOH(2mL)に再溶解させ、分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、30分にわたる25mM酢酸アンモニウム水溶液中0〜100%アセトニトリルの勾配)で精製してE-1 25.8mgを白色固体として得た。ESI-MS(陽イオン化) 実測値1149.7、[C213H325N47O64S]4+計算値1149.3。
一般的手順5(GP5)
ペンタフルオロフェニルまたはN-ヒドロキシスクシンイミドエステルビルディングブロックを利用するペプチドの固相合成
スキーム139
ペンタフルオロフェニルまたはN-ヒドロキシスクシンイミドエステルビルディングブロックを利用するペプチドの固相合成
実施例2: 化合物173
スキーム139に示すようにE-2を合成した。
スキーム139に示すようにE-2を合成した。
エンドキャップ付き6mLポリプロピレンチューブ中のリンクアミドレジン(0.125mmol/g、107.8mg、13.5μmol)に20% v/vピペリジン/DMF(2mL)を加えた。チューブをキャップし、周囲温度で30分間攪拌した後、排水した。樹脂をDMF(5x3mL)で洗浄した。樹脂にペンタフルオロフェニルエステルI-2(32.9mg、5.0当量)のDMF(1mL)溶液、続いてDIPEA(24μL、10当量)を加え、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。反応混合物を排水した。樹脂をDMF(5x3mL)、DCM(5x3mL)で洗浄し、30分間減圧乾燥させた。
樹脂を15mL falconチューブに移し、切断試薬(95:2.5:2.5 v/v/v TFA/TIS/H2O)3mLを加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。樹脂を濾過し、TFA(2x0.5mL)で洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を減圧濃縮し、得られた残渣をEt2O(2mL)でトリチュレートしてペプチドを析出させた。ペプチドを氷AcOH(1.2mL)に再溶解させ、分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、30分にわたる25mM酢酸アンモニウム水溶液中0〜100%アセトニトリルの勾配)で精製してE-2 9.4mgを白色固体として得た。ESI-MS(陽イオン化) 実測値1165.3、[C217H323N47O65S]4+計算値1164.8。
実施例3: 化合物189
スキーム140
スキーム140に示すようにE-3を合成した。
スキーム140に示すようにE-3を合成した。
ペプチドI-4(DMSO中5mMストック溶液0.25mL、1.2μmol)にI-3(DMSO中50mMストック溶液50μL、2.0当量)、続いて300mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH 11.5(50μL)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してE-3(4.3mg)を白色固体として得た。ESI-MS実測値1374.3、C186H269N46O59S (M-3H)必要値1374.3。
実施例4: 化合物190
スキーム141
スキーム141に示すようにE-4を合成した。
スキーム141に示すようにE-4を合成した。
ペプチドI-4(DMSO中5mMストック溶液0.25mL、1.2μmol)にI-5(DMSO中50mMストック溶液50μL、2.0当量)、続いて500mMホウ酸緩衝液、pH 9.5(25μL)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製してE-4(1.8mg)を白色固体として得た。ESI-MS実測値1395.0、C190H267N46O60S (M-3H)必要値1395.0。
実施例5: 化合物139
GP4に従って、樹脂24mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-6を使用してE-5を調製することで、E-5 2.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1058.5、C193H278N46O60S (M-4H+)必要値1058.0。
実施例6: 化合物118
GP4に従って、樹脂30.9mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-6を使用してE-6を調製することで、E-6 0.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1063.5、C194H288N46O60S (M+4H+)必要値1063.5。
実施例7: 化合物52
GP4に従って、樹脂43.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-6を使用してE-7を調製することで、E-7 2.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1152.3、C214H323N47O64S (M+4H+)必要値1151.8。
実施例8: 化合物121
GP4に従って、樹脂30.8mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-7を使用してE-8を調製することで、E-8 2.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1077.6、C194H285FN46O60S (M+4H+)必要値1077.0。
実施例9: 化合物117
GP4に従って、樹脂30.3mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-8を使用してE-9を調製することで、E-9 3.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1061.0、C192H286N46O61S (M+4H+)必要値1061.0。
実施例10: 化合物114
GP4に従って、樹脂40.1mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-8を使用してE-10を調製することで、E-10 1.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1152.8、C213H323N47O65S (M+4H+)必要値1152.8。
実施例11: 化合物53
GP4に従って、樹脂67mg(推定ローディング量0.08mmol/g)およびI-9を使用してE-11を調製することで、E-11 2.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.9、C212H321N47O65S2 (M+4H+)必要値1157.3。
実施例12: 化合物56
GP4に従って、樹脂55.6mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-9を使用してE-12を調製することで、E-12 1.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1125.8、C207H313N45O63S2 (M+4H+)必要値1125.3。
実施例13: 化合物60
GP4に従って、樹脂53.3mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-9を使用してE-13を調製することで、E-13 5.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1125.4、C207H314N46O62S2 (M+4H+)必要値1125.1。
実施例14: 化合物76
GP4に従って、樹脂41.3mg(推定ローディング量0.11mmol/g)およびI-9を使用してE-14を調製することで、E-14 0.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1238.2、C222H348N56O66S3 (M+4H+)必要値1237.6。
実施例15: 化合物73
GP4に従って、樹脂40.4mg(推定ローディング量0.06mmol/g)およびI-9を使用してE-15を調製することで、E-15 0.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1135.3、C206H319N47O64S2 (M+4H+)必要値1134.8。
実施例16: 化合物70
GP4に従って、樹脂56.5mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-9を使用してE-16を調製することで、E-16 1.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1161.2、C213H323N47O65S2 (M+4H+)必要値1160.8。
実施例17: 化合物71
GP4に従って、樹脂68mg(推定ローディング量0.16mmol/g)およびI-9を使用してE-17を調製することで、E-17 3.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1139.3、C205H315N47O64S3 (M+4H+)必要値1138.8。
実施例18: 化合物72
GP4に従って、樹脂56.9mg(推定ローディング量0.17mmol/g)およびI-9を使用してE-18を調製することで、E-18 0.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.4、C207H318N48O65S3 (M+4H+)必要値1153.1。
実施例19: 化合物137
GP4に従って、樹脂27.3mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-10を使用してE-19を調製することで、E-19 0.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1065.8、C194H281N47O60S (M-4H)- 必要値1065.3。
実施例20: 化合物138
GP4に従って、樹脂29mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-11を使用してE-20を調製することで、E-20 3.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1063.0、C193H280N46O61S (M-4H)- 必要値1062.5。
実施例21: 化合物123
GP4に従って、樹脂108.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-11を使用してE-21を調製することで、E-21 9.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.8、C214H325N47O65S (M+4H+)必要値1156.3。
実施例22: 化合物120
GP4に従って、樹脂31.5mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-12を使用してE-22を調製することで、E-22 1.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1065.1、C193H288N46O61S (M+4H+)必要値1064.5。
実施例23: 化合物122
GP4に従って、樹脂29.4mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-13を使用してE-23を調製することで、E-23 4.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1068.6、C194H290N46O61S (M+4H+)必要値1068.0。
実施例24: 化合物170
GP4に従って、樹脂26.9mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-15を使用してE-24を調製することで、E-24 3.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1068.0、C191H276N46O62S2 (M-4H)- 必要値1067.5。
実施例25: 化合物131
GP3に従って、樹脂29.1mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびジエステルI-16を使用してE-25を調製することで、E-25 2.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1024.0、C187H272N44O60 (M-4H)- 必要値1023.5。
実施例26: 化合物143
GP5に従って、樹脂28.7mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-21を使用してE-26を調製することで、E-26 3.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1070.5、C198H282N46O61 (M-4H)-必要値1070.0。
実施例27: 化合物142
GP5に従って、樹脂24.7mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-22を使用してE-27を調製することで、E-27 2.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1027.3、C188H275N45O59 (M-4H)- 必要値1026.8。
実施例28: 化合物141
GP5に従って、樹脂26.1mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-23を使用してE-28を調製することで、E-28 1.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1074.0、C199H284N46O61 (M-4H)-必要値1073.5。
実施例29: 化合物140
GP5に従って、樹脂23.5mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-24を使用してE-29を調製することで、E-29 0.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1067.0、C197H280N46O61 (M-4H)-必要値1066.5。
実施例30: 化合物116
GP5に従って、樹脂24.9mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-25を使用してE-30を調製することで、E-30 1.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1068.7、C197H289N47O60 (M+4H+)必要値1068.3。
実施例31: 化合物127
GP5に従って、樹脂28.4mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-26を使用してE-31を調製することで、E-31 2.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1070.5、C198H282N46O61 (M-4H)- 必要値1070.0。
実施例32: 化合物129
GP5に従って、樹脂26.4mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-27を使用してE-32を調製することで、E-32 5.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1074.0、C199H284N46O61 (M-4H)- 必要値1073.5。
実施例33: 化合物132
GP5に従って、樹脂27.1mg(推定ローディング量0.2mmol/g)およびI-28を使用してE-33を調製することで、E-33 3.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1070.0、C195H284N46O61S (M-4H)-必要値1069.5。
実施例34: 化合物134
GP5に従って、樹脂28mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-29を使用してE-34を調製することで、E-34 3.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1062.5、C193H278N46O61S (M-4H)-必要値1149.8。
実施例35: 化合物135
GP5に従って、樹脂25.8mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-30を使用してE-35を調製することで、E-35 2.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1059.0、C192H276N46O61S (M-4H)- 必要値1058.5。
実施例36: 化合物19
GP5に従って、樹脂39.7mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-31を使用してE-36を調製することで、E-36 5.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1148.9、C215H329N47O64 (M+4H+)必要値1148.3。
実施例37: 化合物119
GP5に従って、樹脂34mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-32を使用してE-37を調製することで、E-37 5.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1071.6、C195H290N46O61S (M+4H+)必要値1071.0。
実施例38: 化合物124
GP5に従って、樹脂21.6mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-33を使用してE-38を調製することで、E-38 3.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1080.0、C198H288N46O61S (M+4H+)必要値1079.5。
実施例39: 化合物80
GP5に従って、樹脂51.5mg(推定ローディング量0.14mmol/g)およびI-9を使用してE-39を調製することで、E-39 0.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1164.9、C214H325N47O65S2 (M+4H+)必要値1164.3。
実施例40: 化合物196
GP5に従って、樹脂26.2mg(推定ローディング量0.38mmol/g)およびI-34を使用してE-40を調製することで、E-40 3.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1064.0、C191H276N46O61S2 (M-4H)- 必要値1063.5。
実施例41: 化合物195
GP5に従って、樹脂109.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-34を使用してE-41を調製することで、E-41 7.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.1、C212H313N47O65S2 (M-4H)必要値1155.3。
実施例42: 化合物147
樹脂39mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-35およびGP5を使用してペプチドE-42を調製することで、E-42を白色固体として得た。ESI-MS実測値1078.5、C198H282N46O61S (M-4H)- 必要値1078.0。
実施例43: 化合物145
樹脂36mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-35およびGP5を使用してペプチドE-43を調製することで、E-43を白色固体として得た。ESI-MS実測値1067.5、C197H282N46O59S (M-4H)-必要値1067.0。
実施例44: 化合物144
樹脂36mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-35およびGP5を使用してペプチドE-44を調製することで、E-44を白色固体として得た。ESI-MS実測値1075.0、C197H280N46O61S (M-4H)-必要値1074.5。
実施例45: 化合物133
樹脂27.9mg(ローディング量約0.2mmol/g)からI-35およびGP5を使用してペプチドE-45を調製することで、E-45 2.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1082.0、C199H284N46O61S (M-4H)-必要値1081.5。
実施例46: 化合物149
樹脂32mg(ローディング量約0.17mmol/g)からI-35およびGP5を使用してペプチドE-46を調製することで、E-46 4.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1075.3、C197H279N45O62S (M-4H)- 必要値1074.8。
実施例47: 化合物150
樹脂32.6mg(ローディング量約0.17mmol/g)からI-35およびGP5を使用してペプチドE-47を調製することで、E-47 4.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1071.7、C195H273N45O63S (M-4H)-必要値1071.2。
実施例48: 化合物151
樹脂30.2mg(ローディング量約0.19mmol/g)からI-35およびGP5を使用してペプチドE-48を調製することで、E-48 5.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1059.0、C193H280N46O60S (M-4H)- 必要値1058.5。
実施例49: 化合物193
GP5に従って、樹脂50mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-36を使用してE-49を調製することで、E-49 7.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1059.5、C192H278N46O61S (M-4H)- 必要値1059.0。
実施例50: 化合物155
GP5に従って、樹脂52.9mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-36を使用してE-50を調製することで、E-50を白色固体として得た。ESI-MS実測値1151.3、C212H323N47O64S (M-4H)- 必要値1150.8。
実施例51: 化合物192
GP5に従って、樹脂50mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-37を使用してE-51を調製することで、E-51 5.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1056.0、C191H276N46O61S (M-4H)- 必要値1055.5。
実施例52: 化合物194
GP5に従って、樹脂50mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-38を使用してE-52を調製することで、E-52 3.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1060.0、C191H276N46O62S (M-4H)-必要値1059.5。
実施例53: 化合物191
GP5に従って、樹脂50mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-39を使用してE-53を調製することで、E-53 7.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1063.0、C193H280N46O61S (M-4H)- 必要値1062.5。
実施例54: 化合物187
GP5に従って、樹脂22mg(推定ローディング量0.5mmol/g)およびI-40を使用してE-54を調製することで、E-54 1.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1063.5、C196H278N46O61 (M-4H)-必要値1063.0。
実施例55: 化合物188
GP5に従って、樹脂21.3mg(推定ローディング量0.5mmol/g)およびI-41を使用してE-55を調製することで、E-55 1.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1067.0、C197H280N46O61 (M-4H)- 必要値1066.5。
実施例56: 化合物184
GP5に従って、樹脂13.6mg(推定ローディング量0.5mmol/g)およびI-42を使用してE-56を調製することで、E-56 0.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1071.0、C193H280N46O61S2 (M-4H)-必要値1070.5。
実施例57: 化合物186
GP5に従って、樹脂16.1mg(推定ローディング量0.5mmol/g)およびI-44を使用してE-57を調製することで、E-57 0.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1068.0、C195H276N46O61S (M-4H)-必要値1067.5。
実施例58: 化合物181
GP5に従って、樹脂20.7mg(推定ローディング量0.5mmol/g)およびI-48を使用してE-58を調製することで、E-58 0.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1070.5、C198H282N46O61 (M-4H)-必要値1070.0。
実施例59: 化合物180
GP5に従って、樹脂13.6mg(推定ローディング量0.5mmol/g)およびI-51を使用してE-59を調製することで、E-59 0.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1075.0、C197H280N46O61S (M-4H)-必要値1074.5。
実施例60: 化合物169
GP5に従って、樹脂30.5mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-53を使用してE-60を調製することで、E-60 3.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1068.5、C196H282N46O60S (M-4H)-必要値1068.0。
実施例61: 化合物81
GP4に従って、樹脂36.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-55を使用してE-61を調製することで、E-61 5.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1163.8、C216H329N47O65S (M+4H+)必要値1163.3。
実施例62: 化合物185
GP4に従って、樹脂22mg(推定ローディング量0.5mmol/g)および市販の2-(2,4-ジオキソチアゾリジン-3-イル)酢酸を使用してE-62を調製することで、E-62 0.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1034.7、C187H269N45O60S (M-4H)-必要値1034.2。
実施例63: 化合物178
スキーム142
スキーム142に示すようにE-63を合成した。
スキーム142に示すようにE-63を合成した。
樹脂R-2(29.2mg、ローディング量約0.39mmol/g、11.3μmol)をFmoc脱保護のために20%ピペリジン/DMF(3x5分x1mL)で処理した。樹脂を排水し、DMF(5x1mL)で洗浄した。エステルI-56(23.9mg、5.0当量)のDMF(0.6mL)溶液、続いてDIPEA(19.7μL、10.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。次に樹脂を排水し、DMF(5x)およびDCM(5x)で洗浄した後、減圧乾燥させた。樹脂をFmoc脱保護のために20%ピペリジン/DMF(3x5分x1mL)で処理した。樹脂を排水し、DMF(5x1mL)で洗浄した。2-(2,4-ジオキソチアゾリジン-3-イル)酢酸(9.9mg、5.0当量)のDMF(0.6mL)溶液、続いてDIPEA(23.6μL、12.0当量)およびHATU(34.4mg、8.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。次に樹脂を排水し、DMF(5x)およびDCM(5x)で洗浄した後、減圧乾燥させた。樹脂切断をTFA/TIPS/H2O(95:2.5:2.5 v/v/v、1mL)によって周囲温度で1時間行った。反応混合物を濾過し、樹脂をTFA(2x1mL)で洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を濃縮した。残渣をEt2O(2mL)でトリチュレートし、上清を廃棄した。残渣をAcOH(1mL)に溶解させ、分取HPLC(25mM NH4OAc/MeCN、30分にわたる0〜100%勾配)で精製してペプチドE-63 1.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1056.0、C191H276N46O61S (M-4H)- 必要値1055.5。
実施例64: 化合物177
スキーム143
スキーム143に示すようにE-64を合成した。
スキーム143に示すようにE-64を合成した。
樹脂R-2(36.1mg、ローディング量約0.39mmol/g、14.1μmol)をFmoc脱保護のために20%ピペリジン/DMF(3x5分x1mL)で処理した。樹脂を排水し、DMF(5x1mL)で洗浄した。エステルI-57(30.7mg、5.0当量)のDMF(0.6mL)溶液、続いてDIPEA(24.5μL、10.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。次に樹脂を排水し、DMF(5x)およびDCM(5x)で洗浄した後、減圧乾燥させた。樹脂をFmoc脱保護のために20%ピペリジン/DMF(3x5分x1mL)で処理した。樹脂を排水し、DMF(5x1mL)で洗浄した。2-(2,4-ジオキソチアゾリジン-3-イル)酢酸(12.3mg、5.0当量)のDMF(0.6mL)溶液、続いてDIPEA(29.4μL、12.0当量)およびHATU(42.8mg、8.0当量)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。次に樹脂を排水し、DMF(5x)およびDCM(5x)で洗浄した後、減圧乾燥させた。樹脂切断をTFA/TIPS/H2O(95:2.5:2.5 v/v/v、1mL)によって周囲温度で1時間行った。反応混合物を濾過し、樹脂をTFA(2x1mL)で洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を濃縮した。残渣をEt2O(2mL)でトリチュレートし、上清を廃棄した。残渣をAcOH(1mL)に溶解させ、分取HPLC(25mM NH4OAc/MeCN、30分にわたる0〜100%勾配)で精製してペプチドE-64 1.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1059.5、C192H278N46O61S (M-4H)- 必要値1059.0。
実施例65: 化合物93
GP4に従って、樹脂49.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-60を使用してE-65を調製することで、E-65 5.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1161.4、C213H323N47O65S2 (M+4H+)必要値1160.8。
実施例66: 化合物148
GP4に従って、樹脂28.6mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-61を使用してE-66を調製することで、E-66 2.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1059.8、C191H277N47O61S (M-4H)- 必要値1059.3。
実施例67: 化合物152
GP4に従って、樹脂26.5mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-62を使用してE-67を調製することで、E-67を白色固体として得た。ESI-MS実測値1068.0、C196H280N46O60S (M-4H)-必要値1067.5。
実施例68: 化合物109
GP4に従って、樹脂30.2mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-64を使用してE-68を調製することで、E-68 4.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1064.0、C193H286N46O61S (M+4H+)必要値1064.0。
実施例69: 化合物113
GP4に従って、樹脂27.8mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-66を使用してE-69を調製することで、E-69 2.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1067.9、C194H290N46O61S (M+4H+)必要値1068.0。
実施例70: 化合物105
樹脂35mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-67およびGP4を使用してペプチドE-70を調製することで、E-70 2.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1080.0、C198H290N46O61S (M+4H+)必要値1080.0。
実施例71: 化合物99
樹脂35mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-67およびGP4を使用してペプチドE-71を調製することで、E-71 1.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1171.9、C219H327N47O65S (M+4H+)必要値1171.8。
実施例72: 化合物136
GP4に従って、樹脂24.4mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-68を使用してE-72を調製することで、E-72 2.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1071.3、C196H279N47O60S (M-4H)-必要値1070.8。
実施例73: 化合物17
E-73
GP4に従って、樹脂46.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-69を使用してE-73を調製することで、E-73 6.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.8、C215H329N47O64S (M+4H+)必要値1156.3。
E-73
実施例74: 化合物13
樹脂30mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-70およびGP4を使用してペプチドE-74を調製することで、E-74 2.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1165.6、C218H327N47O64S (M+4H+)必要値1164.8。
実施例75: 化合物84
GP4に従って、樹脂35.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-71を使用してE-75を調製することで、E-75 3.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.5、C212H323N48O65S (M+4H+)必要値1153.1。
実施例76: 化合物87
GP4に従って、樹脂34.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-72を使用してE-76を調製することで、E-76 3.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.5、C214H326N48O65S (M+4H+)必要値1160.1。
実施例77: 化合物90
樹脂37mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-74およびGP1を使用してペプチドE-77を調製することで、E-77 3.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1161.4、C213H323N47O65S2 (M+4H+)必要値1160.8。
実施例78: 化合物94
樹脂30mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-76およびGP4を使用してペプチドE-78を調製することで、E-78 2.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1164.9、C214H325N47O65S2 (M+4H+)必要値1164.3。
実施例79: 化合物66
GP4に従って、樹脂38.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-79を使用してE-79を調製することで、E-79 4.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.8、C213H325N47O65S (M+4H+)必要値1153.3。
実施例80: 化合物47
GP4に従って、樹脂39.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-80を使用してE-80を調製することで、E-80 2.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.8、C213H325N47O65S (M+4H+)必要値1153.3。
実施例81: 化合物88
GP4に従って、樹脂37.6mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-82を使用してE-81を調製することで、E-81 2.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1163.8、C216H329N47O65S (M+4H+)必要値1163.3。
実施例82: 化合物35
GP4に従って、樹脂49.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-85を使用してE-82を調製することで、E-82 6.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.9、C215H329N47O64S (M+4H+)必要値1156.3。
実施例83: 化合物41
GP4に従って、樹脂50.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-87を使用してE-83を調製することで、E-83 6.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.0、C215H329N47O64S (M+4H+)必要値1156.3。
実施例84: 化合物92
GP4に従って、樹脂39.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-89を使用してE-84を調製することで、E-84 2.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.4、C215H327N47O65S (M+4H+)必要値1159.8。
実施例85: 化合物85
GP4に従って、樹脂41.1mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-90を使用してE-85を調製することで、E-85 3.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.4、C215H327N47O65S (M+4H+)必要値1159.8。
実施例86: 化合物97
GP4に従って、樹脂30.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-92を使用してE-86を調製することで、E-86 3.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1159.7、C215H325N47O65S (M+4H+)必要値1159.3。
実施例87: 化合物125
GP4に従って、樹脂21.9mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-94を使用してE-87を調製することで、E-87 2.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1063.5、C196H278N46O61 (M-4H)- 必要値1063.0。
実施例88: 化合物128
GP4に従って、樹脂31mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-96を使用してE-88を調製することで、E-88 3.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1067.0、C197H280N46O61 (M-4H)- 必要値1066.5。
実施例89: 化合物126
GP4に従って、樹脂28.1mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-98を使用してE-89を調製することで、E-89 2.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1063.5、C196H278N46O61 (M-4H)-必要値1063.0。
実施例90: 化合物91
GP4に従って、樹脂35.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-101を使用してE-90を調製することで、E-90 4.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.8、C214H325N47O65S (M+4H+)必要値1156.3。
実施例91: 化合物89
GP4に従って、樹脂35.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-100を使用してE-91を調製することで、E-91 3.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.8、C214H325N47O65S (M+4H+)必要値1156.3。
実施例92: 化合物98
樹脂35mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-104およびGP4を使用してペプチドE-92を調製することで、E-92 3.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1139.3、C210H319N47O64S (M+4H+)必要値1138.8。
実施例93: 化合物103
樹脂38mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-106およびGP4を使用してペプチドE-93を調製することで、E-93 2.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1162.8、C216H327N47O65S (M+4H+)必要値1162.8。
実施例94: 化合物106
樹脂44mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-109およびGP5を使用してペプチドE-94を調製することで、E-94 4.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1073.3、C196H289N47O60S (M+4H+)必要値1073.2。
実施例95: 化合物107
樹脂34mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-111およびGP5を使用してペプチドE-95を調製することで、E-95 4.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1084.2、C196H285N47O63S (M+4H+)必要値1084.2。
実施例96: 化合物108
樹脂34mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-113およびGP5を使用してペプチドE-96を調製することで、E-96 4.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1084.2、C196H285N47O63S (M+4H+)必要値1084.2。
実施例97: 化合物86
樹脂35mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-115およびGP4を使用してペプチドE-97を調製することで、E-97 2.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1154.4、C212H323N47O64S2 (M+4H+)必要値1153.8。
実施例98: 化合物146
樹脂26mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-118およびGP4を使用してペプチドE-98を調製することで、E-98を白色固体として得た。ESI-MS実測値1167.0、C197H282N46O59S (M-4H)-必要値1167.0。
実施例99: 化合物115
樹脂108mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-118およびGP4を使用してペプチドE-99を調製することで、E-99 1.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.3、C218H325N47O65 (M+4H+)必要値1160.3。
実施例100: 化合物154
エンドキャップ付き3mLポリプロピレンチューブ中の樹脂26mg(ローディング量約0.18mmol/g、4.68μmol)に20% v/vピペリジン/DMF(2mL)を加えた。チューブをキャップし、周囲温度で30分間攪拌した後、排水した。樹脂をDMF(5x3mL)で洗浄した。樹脂にカルボン酸ビルディングブロックI-120(8mg、5.6当量)のDMF(2.8mL)溶液、続いてEDC(27.4mg、30.5当量)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(34mg、43.1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を排水し、樹脂をDMF(5x3mL)、DCM(5x3mL)で洗浄し、30分間減圧乾燥させた。
樹脂を15mL Falconチューブに移し、切断試薬(95:2.5:2.5 v/v/v TFA/TIS/H2O)3mLを加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。樹脂を濾過し、TFA(2x3mL)で洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を減圧濃縮し、得られた残渣をEt2O(3mL)でトリチュレートしてペプチドを析出させた。ペプチドを氷AcOH(2mL)に再溶解させ、分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、30分にわたる25mM酢酸アンモニウム水溶液中0〜100%アセトニトリルの勾配)で精製してE-100を白色固体として得た。ESI-MS実測値1169.0、C197H288N46O61 (M+4H+)必要値1168.5。
実施例101: 化合物156
樹脂25mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-122およびGP5を使用してペプチドE-101を調製することで、E-101を白色固体として得た。
実施例102: 化合物157
樹脂25mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-124およびGP5を使用してペプチドE-102を調製することで、E-102を白色固体として得た。ESI-MS実測値1073.8、C195H285N47O61S (M+4H+)必要値1073.3。
実施例103: 化合物158
樹脂25mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-126およびGP5を使用してペプチドE-103を調製することで、E-103を白色固体として得た。ESI-MS実測値1083.5、C200H280N46O61S (M-4H)-必要値1084.0。
実施例104: 化合物159
樹脂25mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-129およびGP5を使用してペプチドE-104を調製することで、E-104を白色固体として得た。ESI-MS実測値1073.0、C196H284N46O61S (M-4H)- 必要値1072.5。
実施例105: 化合物160
樹脂25mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-131およびGP5を使用してペプチドE-105を調製することで、E-105を白色固体として得た。ESI-MS実測値1071.8、C195H277N47O61S (M-4H)-必要値1071.3。
実施例106: 化合物161
樹脂25mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-133およびGP5を使用してペプチドE-106を調製することで、E-106を白色固体として得た。ESI-MS実測値1080.2、C196H277N46O61SCl (M-4H)-必要値1079.5。
実施例107: 化合物162
樹脂25mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-135およびGP5を使用してペプチドE-107を調製することで、E-107を白色固体として得た。ESI-MS実測値1080.2、C196H277N46O61SCl (M-4H)-必要値1079.5。
実施例108: 化合物163
樹脂25mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-137およびGP5を使用してペプチドE-108を調製することで、E-108を白色固体として得た。ESI-MS実測値1084.0、C200H280N46O61S (M-4H)-必要値1083.5。
実施例109: 化合物164
樹脂25mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-139およびGP5を使用してペプチドE-109を調製することで、E-109を白色固体として得た。ESI-MS実測値1085.5、C200H290N46O61S (M-4H)-必要値1085.0。
実施例110: 化合物168
GP4に従って、樹脂21.8mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-141を使用してE-110を調製することで、E-110 2.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1072.0、C191H276N46O63S2 (M-4H)-必要値1071.5。
実施例111: 化合物10
樹脂30mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-145およびGP4を使用してペプチドE-111を調製することで、E-111 2.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.3、C216H331N47O64S (M+4H+)必要値1159.8。
実施例112: 化合物16
樹脂33mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-146およびGP4を使用してペプチドE-112を調製することで、E-112 3.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1145.3、C215H329N47O64 (M+4H+)必要値1144.8。
実施例113: 化合物15
樹脂33mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-147およびGP4を使用してペプチドE-113を調製することで、E-113 3.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1148.8、C215H329N47O64 (M+4H+)必要値1148.3。
実施例114: 化合物20
樹脂45mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-148およびGP4を使用してペプチドE-114を調製することで、E-114 5.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1152.3、C216H331N47O64 (M+4H+)必要値1151.8。
実施例115: 化合物82
GP4に従って、樹脂45.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-150を使用してE-115を調製することで、E-115 6.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1163.9、C216H329N47O65S (M+4H+)必要値1163.3。
実施例116: 化合物95
GP4に従って、樹脂30.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-152を使用してE-116を調製することで、E-116 2.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1175.9、C220H329N47O65S (M+4H+)必要値1175.3。
実施例117: 化合物96
GP4に従って、樹脂34.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-155を使用してE-117を調製することで、E-117 2.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.3、C215H327N47O65S (M+4H+)必要値1159.8。
実施例118: 化合物100
GP4に従って、樹脂28mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-157を使用してE-118を調製することで、E-118を白色固体として得た。ESI-MS実測値1166.4、C217H327N47O65S (M+4H+)必要値1165.8。
実施例119: 化合物101
GP4に従って、樹脂29.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-159を使用してE-119を調製することで、E-119 3.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1167.1、C217H331N47O65S (M+4H+)必要値1166.8。
実施例120: 化合物102
GP4に従って、樹脂29.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-161を使用してE-120を調製することで、E-120 4.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1166.8、C217H329N47O65S (M+4H+)必要値1166.3。
実施例121: 化合物104
GP4に従って、樹脂26.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-163を使用してE-121を調製することで、E-121 3.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.3、C215H327N47O65S (M+4H+)必要値1159.8。
実施例122: 化合物110
GP4に従って、樹脂29.3mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-165を使用してE-122を調製することで、E-122 0.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1070.9、C195H290N46O61S (M+4H+)必要値1071.0。
実施例123: 化合物111
GP4に従って、樹脂28.9mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-167を使用してE-123を調製することで、E-123 4.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1067.1、C195H290N46O60S (M+4H+)必要値1067.0。
実施例124: 化合物26
GP4に従って、樹脂42.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-168を使用してE-124を調製することで、E-124 18.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1145.4、C214H327N47O64 (M+4H+)必要値1144.8。
実施例125: 化合物27
GP4に従って、樹脂45.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-169を使用してE-125を調製することで、I-169 5.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1148.9、C215H329N47O64 (M+4H+)必要値1148.3。
実施例126: 化合物18
GP4に従って、樹脂45.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-170を使用してE-126を調製することで、E-126 4.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1152.3、C216H331N47O64 (M+4H+)必要値1151.8。
実施例127: 化合物112
GP4に従って、樹脂36.2mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-172を使用してE-127を調製することで、E-127 2.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1064.8、C192H287N47O61S (M+4H+)必要値1064.8。
実施例128: 化合物9
GP4に従って、樹脂38.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-174を使用してE-128を調製することで、E-128 3.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1145.4、C214H327N47O64 (M+4H+)必要値1144.8。
実施例129: 化合物5
GP4に従って、樹脂40.1mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-176を使用してE-129を調製することで、E-129 5.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1141.8、C213H325N47O64 (M+4H+)必要値1141.3。
実施例130: 化合物4
GP4に従って、樹脂40mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-180を使用してE-130を調製することで、E-130 5.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1152.4、C216H331N47O64 (M+4H+)必要値1151.8。
実施例131: 化合物3
GP4に従って、樹脂39.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-183を使用してE-131を調製することで、E-131 3.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1152.3、C216H331N47O64 (M+4H+)必要値1151.8。
実施例132: 化合物2
GP4に従って、樹脂39.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-184を使用してE-132を調製することで、E-132 5.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1138.3、C212H323N47O64 (M+4H+)必要値1141.3。
実施例133: 化合物1
GP4に従って、樹脂38.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-185を使用してE-133を調製することで、E-133 4.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1141.8、C213H325N47O64 (M+4H+)必要値1141.3。
実施例134: 化合物130
GP4に従って、樹脂27mg(推定ローディング量0.18mmol/g)およびI-187を使用してE-134を調製することで、E-134 1.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1059.5、C192H278N46O61S (M-4H)-必要値1059.0。
実施例135: 化合物167
GP4に従って、樹脂25.1mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-188を使用してE-135を調製することで、E-135 3.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1055.5、C191H274N46O61S (M-4H)-必要値1055.0。
実施例136: 化合物179
GP5に従って、樹脂20.9mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-191を使用してE-136を調製することで、E-136 1.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1065.5、C194H278N46O61S (M-4H)- 必要値1065.0。
実施例137: 化合物183
GP5に従って、樹脂16.6mg(推定ローディング量0.5mmol/g)およびI-194を使用してE-137を調製することで、E-137 1.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1069.5、C195H282N46O61S (M-4H)-必要値1069.0。
実施例138: 化合物182
GP5に従って、樹脂16.9mg(推定ローディング量0.5mmol/g)およびI-197を使用してE-138を調製することで、E-138 1.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1069.5、C195H282N46O61S (M-4H)-必要値1069.0。
実施例139: 化合物176
GP4に従って、樹脂22.2mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-200を使用してE-139を調製することで、E-139 0.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1052.3、C192H279N45O60S (M-4H)-必要値1051.8。
実施例140: 化合物175
GP4に従って、樹脂31mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-202を使用してE-140を調製することで、E-140 2.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1055.8、C193H281N45O60S (M-4H)-必要値1055.3。
実施例141: 化合物174
GP4に従って、樹脂24.7mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-204を使用してE-141を調製することで、E-141 1.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1059.3、C194H283N45O60S (M-4H)-必要値1058.8。
実施例142: 化合物166
GP4に従って、樹脂20.7mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-209を使用してE-142を調製することで、E-142 2.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1056.0、C191H274N46O61S (M-4H)必要値1055.5。
実施例143: 化合物165
GP4に従って、樹脂21mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-213を使用してE-143を調製することで、E-143 2.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1059.5、C192H278N46O61S (M-4H)-必要値1059.0。
実施例144: 化合物51
GP4に従って、樹脂45.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-213を使用してE-144を調製することで、E-144 4.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.1、C213H323N47O65S (M+4H+)必要値1152.8。
実施例145: 化合物172
GP4に従って、樹脂23mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-217を使用してE-145を調製することで、E-145 3.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1059.5、C192H278N46O61S (M-4H)-必要値1059.0。
実施例146: 化合物171
GP4に従って、樹脂24.1mg(推定ローディング量0.15mmol/g)およびI-221を使用してE-146を調製することで、E-146 2.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1059.5、C192H278N46O61S (M-4H)-必要値1059.0。
実施例147: 化合物48
GP4に従って、樹脂42.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-225を使用してE-147を調製することで、E-147 1.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.8、C214H325N47O66S (M+4H+)必要値1160.3。
実施例148: 化合物49
GP4に従って、樹脂44.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-229を使用してE-148を調製することで、E-148 2.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.7、C214H325N47O66S (M+4H+)必要値1160.3。
実施例149: 化合物28
GP4に従って、樹脂38.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)および(R*)-I-234を使用してE-149を調製することで、E-149 5.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.3、C214H327N47O64S (M+4H+)必要値1152.8。
実施例150: 化合物64
GP4に従って、樹脂39mg(推定ローディング量0.125mmol/g)および(S*)-I-234を使用してE-150を調製することで、E-190 4.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.3、C214H327N47O64S (M+4H+)必要値1152.8。
実施例151: 化合物55
GP4に従って、樹脂43.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-240を使用してE-151を調製することで、E-151 6.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.6、C213H326N48O64S (M+4H+)必要値1153.1。
実施例152: 化合物58
GP4に従って、樹脂37.7mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-243を使用してE-152を調製することで、E-152 1.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1150.0、C212H324N48O64S (M+4H+)必要値1149.6。
実施例153: 化合物65
GP4に従って、樹脂41mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-248を使用してE-153を調製することで、E-153 4.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.3、C214H327N47O64S (M+4H+)必要値1152.8。
実施例154: 化合物57
GP4に従って、樹脂41.1mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-249を使用してE-154を調製することで、E-154 6.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1146.1、C214H328N46O63S (M+4H+)必要値1145.6。
実施例155: 化合物54
GP4に従って、樹脂39.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-250を使用してE-155を調製することで、E-155 4.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1145.6、C214H326N46O63S (M+4H+)必要値1145。
実施例156: 化合物50
GP4に従って、樹脂46.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-257を使用してE-156を調製することで、E-156 2.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.8、C213H325N47O65S (M+4H+)必要値1153.3。
実施例157: 化合物45
GP4に従って、樹脂45.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-264を使用してE-157を調製することで、E-157 7.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.7、C213H325N47O65S (M+4H+)必要値1153.3。
実施例158: 化合物43
GP4に従って、樹脂44.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-271を使用してE-158を調製することで、E-158 2.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.2、C214H327N47O65S (M+4H+)必要値1156.8。
実施例159: 化合物44
GP4に従って、樹脂39.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-278を使用してE-159を調製することで、E-159 2.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.3、C214H327N47O65S (M+4H+)必要値1156.8。
実施例160: 化合物39
GP4に従って、樹脂43.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-279を使用してE-160を調製することで、E-160 5.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1150.3、C212H323N47O64S (M+4H+)必要値1149.8。
実施例161: 化合物59
GP4に従って、樹脂39.7mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-282を使用してE-161を調製することで、E-161 4.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.9、C212H321N47O66S (M+4H+)必要値1153.3。
実施例162: 化合物21
GP4に従って、樹脂40.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-289を使用してE-162を調製することで、E-162 5.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.3、C214H327N47O65S (M+4H+)必要値1156.8。
実施例163: 化合物7
GP4に従って、樹脂36.6mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-296を使用してE-163を調製することで、E-163 2.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.4、C214H327N47O65S (M+4H+)必要値1156.8。
実施例164: 化合物34
GP4に従って、樹脂41.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-301を使用してE-164を調製することで、E-164 2.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.7、C212H322N48O65S (M+4H+)必要値1153.1。
実施例165: 化合物46
GP4に従って、樹脂38.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-307を使用してE-165を調製することで、E-165 5.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.1、C213H324N48O65S (M+4H+)必要値1156.6。
実施例166: 化合物25
GP4に従って、樹脂34.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-311を使用してE-166を調製することで、E-166 3.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.1、C213H324N48O65S (M+4H+)必要値1156.6。
実施例167: 化合物12
GP4に従って、樹脂30mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-320を使用してE-167を調製することで、E-167 4.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.6、C214H326N48O65S (M+4H+)必要値1160.1。
実施例168: 化合物33
GP4に従って、樹脂39.6mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-325を使用してE-168を調製することで、E-168 4.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.7、C213H326N48O64S (M+4H+)必要値1153.1。
実施例169: 化合物24
GP4に従って、樹脂39.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-328を使用してE-169を調製することで、E-169 5.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.1、C213H324N48O65S (M+4H+)必要値1156.6。
実施例170: 化合物30
GP4に従って、樹脂36.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-332を使用してE-170を調製することで、E-170 4.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.7、C214H326N48O65S (M+4H+)必要値1160.1。
実施例171: 化合物38
GP4に従って、樹脂43.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-335を使用してE-171を調製することで、E-171 4.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.2、C214H328N48O64S (M+4H+)必要値1156.6。
実施例172: 化合物37
GP4に従って、樹脂42.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-338を使用してE-172を調製することで、E-172 4.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.5、C213H326N48O64S (M+4H+)必要値1153.1。
実施例173: 化合物32
GP4に従って、樹脂38.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-343を使用してE-173を調製することで、E-172 4.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.9、C213H325N47O65S (M+4H+)必要値1153.3。
実施例174: 化合物36
GP4に従って、樹脂42.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-348を使用してE-174を調製することで、E-174 4.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.9、C213H325N47O64S2 (M+4H+)必要値1157.3。
実施例175: 化合物29
GP4に従って、樹脂45mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-351を使用してE-175を調製することで、E-175 6.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1165.8、C213H325N47O66S2 (M+4H+)必要値1165.3。
実施例176: 化合物6
GP4に従って、樹脂38.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-356を使用してE-176を調製することで、E-176 5.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.9、C213H325N47O65S (M+4H+)必要値1153.3。
実施例177: 化合物23
GP4に従って、樹脂39mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-363を使用してE-177を調製することで、E-177 5.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.2、C214H328N48O64S (M+4H+)必要値1156.6。
実施例178: 化合物31
GP4に従って、樹脂38.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-366を使用してE-178を調製することで、E-178 4.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.7、C213H326N48O64S (M+4H+)必要値1153.1。
実施例179: 化合物11
GP4に従って、樹脂30mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-373を使用してE-179を調製することで、E-179 4.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.3、C214H327N47O65S (M+4H+)必要値1156.8。
実施例180: 化合物14
樹脂30mg(ローディング量約0.125mmol/g)からI-380およびGP4を使用してペプチドE-180を調製することで、E-180 2.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.4、C214H327N47O65S (M+4H+)必要値1156.8。
実施例181: 化合物22
GP4に従って、樹脂40.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-386を使用してE-181を調製することで、E-181 5.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.3、C214H327N47O65S (M+4H+)必要値1156.8。
実施例182: 化合物8
GP4に従って、樹脂41mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-392を使用してE-182を調製することで、E-182 5.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.3、C214H327N47O65S (M+4H+)必要値1156.8。
実施例183: 化合物62
GP4に従って、樹脂40.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)および(S*)-I-395を使用してE-183を調製することで、E-183 4.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.3、C215H327N47O65S (M+4H+)必要値1159.8。
実施例184: 化合物61
GP4に従って、樹脂38mg(推定ローディング量0.125mmol/g)および(R*)-I-395を使用してE-184を調製することで、E-184 3.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.3、C215H327N47O65S (M+4H+)必要値1159.8。
実施例185: 化合物78
GP4に従って、樹脂34mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-398を使用してE-185を調製することで、E-185 2.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.2、C213H323N47O66S (M+4H+)必要値1156.8。
実施例186: 化合物79
GP4に従って、樹脂35.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-399を使用してE-186を調製することで、E-186 1.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.3、C213H323N47O66S (M+4H+)必要値1156.8。
実施例187: 化合物63
GP4に従って、樹脂39mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-404を使用してE-187を調製することで、E-187 3.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.3、C215H327N47O65S (M+4H+)必要値1159.8。
GP4に従って、樹脂45.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)および(R*)-I-409を使用してE-188を調製することで、E-188 4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.3、C214H327N47O64S (M+4H+)必要値1152.8。
実施例189: 化合物68
GP4に従って、樹脂43.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)および(S*)-I-409を使用してE-189を調製することで、E-189 4.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.3、C214H327N47O64S (M+4H+)必要値1152.8。
GP4に従って、樹脂43.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)および(S*)-I-409を使用してE-189を調製することで、E-189 4.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.3、C214H327N47O64S (M+4H+)必要値1152.8。
実施例190: 化合物77
GP4に従って、樹脂36.6mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-412を使用してE-190を調製することで、E-190 0.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1159.7、C215H325N47O65S (M+4H+)必要値1159.3。
GP4に従って、樹脂30.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)および(S*)-I-413を使用してE-191を調製することで、E-191 2.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.4、C214H327N47O64S (M+4H+)必要値1152.8。
実施例192: 化合物74
GP4に従って、樹脂31.1mg(推定ローディング量0.125mmol/g)および(R*)-I-413を使用してE-192を調製することで、E-192 3.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.4、C214H327N47O64S (M+4H+)必要値1152.8。
GP4に従って、樹脂31.1mg(推定ローディング量0.125mmol/g)および(R*)-I-413を使用してE-192を調製することで、E-192 3.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.4、C214H327N47O64S (M+4H+)必要値1152.8。
実施例193: 化合物67
GP4に従って、樹脂41.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-417を使用してE-193を調製することで、E-193 4.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.1、C213H324N48O65S (M+4H+)必要値1156.6。
実施例194: 化合物42
GP4に従って、樹脂42.1mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-421を使用してE-194を調製することで、E-194 5.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1158.8、C212H325N47O65S2 (M+4H+)必要値1158.3。
実施例195: 化合物40
GP4に従って、樹脂50.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)およびI-425を使用してE-195を調製することで、E-195 5.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1162.3、C213H327N47O65S2 (M+4H+)必要値1161.8。
実施例196: 化合物153
樹脂24.9mg(ローディング量約0.18mmol/g)からI-426およびGP4を使用してペプチドE-196を調製することで、E-196 2.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1059.4989、C192H278SN46O61 (M-4H)-必要値1059.0。
C2. 本明細書に記載の化合物のさらなる中間体の合成
カルボン酸I-430の合成をスキーム138に示す。
スキーム138
カルボン酸I-430の合成をスキーム138に示す。
アミン塩I-427(165.8mg、0.743mmol)、カルボン酸I-428(119mg、1.0当量)、およびDIPEA(388μL、3.0当量)のDMF(2mL)溶液に周囲温度でHATU(423.8mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で23時間維持した後、分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製してエステルI-429を無色油状物(180.7mg、収率86%)として得た。
エステルI-429(90.3mg、0.318mmol)のMeOH(3mL)およびH2O(1mL)溶液に水酸化リチウム(15.2mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を60℃に23時間加熱し、6N HClでpH 2未満に酸性化した後、を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製して酸I-430を白色固体(26.1mg、収率30%)として得た。ESI-MS実測値271.3、C13H23N2O4 (M+4H)4+必要値271.3。
以下のスキーム139に示すように、化合物I-439およびI-443の合成は8つの工程を包含した。
スキーム139
工程1: 5-((2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)アミノ)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソペンタン酸(I-432)
4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ジヒドロ-2H-ピラン-2,6(3H)-ジオンI-431(cas: 91424-40-7、5.0g、20.5mmol)、ベンジル (2-アミノエチル)カルバメート(cas: 72080-83-2、3.97g、20.5mmol)、およびTEA(6.2g、61.5mmol)の無水THF(150mL)溶液を25℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物5-((2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)アミノ)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソペンタン酸I-432(8.9g)を得て、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 439.2 (M+1)。
工程2: メチル 5-((2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)アミノ)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソペンタノエート(I-433)
酸I-432(5g、11.4mmol)およびK2CO3(2.4g、17.1mmol)の無水DMF(30mL)中混合物にN2下、25℃でMeI(1.95g、13.7mmol)を加えた。反応混合物を50℃に5時間加熱した後、濃縮し、EtOAc(150mL)に溶解させた。有機相を水(50mLx3)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 3:1→1:1)で精製して淡色油状物(4.5g、収率87%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 453.2 (M+1)。
工程3: メチル 5-((2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)アミノ)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンタノエート(I-434)
エステルI-433(2g、4.4mmol)の無水THF(200mL)溶液に0℃でBH3-THF(1M、22mL、22mmol)を加えた。反応混合物を80℃に2時間加熱し、0℃に冷却した後、濃HCl 1mLの添加により反応停止させた。反応混合物を濃縮し、EtOAc(150mL)に溶解させた。有機相を水(50mLx3)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗アミンI-434(2.5g)を得て、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 439.2 (M+1)。
工程4: ベンジル (2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)カルバメート(I-435)
アミンI-434(2.5g、5.7mmol)およびTEA(2.89g、28.5mmol)の無水トルエン(150ml)溶液を50℃に16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製してを褐色油状物(430mg、収率19%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 407.2 (M+1)。
工程5: キラルSFC分離[内径5.0cm x 長さ25cmのCHIRALCEL OZカラム、35℃、流量60mL/分、ヘキサン/IPA = 80/20(V/V)]により鏡像異性体I-436およびI-440を得た。
工程6: (RまたはS)-1-(2-アミノエチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-2-オン(ピーク1)(I-437またはI-441)
ベンジル (RまたはS)-(2-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)カルバメートI-436(150mg、6.82mmol)のTHF(10ml)溶液にH2下でPd/C(170mg)を速やかに加えた。次に反応液を周囲温度で16時間攪拌し、このときLC-MSによる分析は反応完了を示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗アミンI-437(105mg)を得て、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 273.2 (M+1)。
工程7: (RまたはS)-2-(2-(3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-438またはI-442)
(RまたはS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシピロリジン-2-オン(I-437)(100mg、0.94mmol)および無水チオジグリコール酸(cas: 3261-87-8、240mg、1.84mmol)の無水THF(5mL)溶液を25℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗製の酸I-438(340mg)を得て、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 405.1 (M+1)。
工程8: (RまたはS)-2-((2-((2-(4-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-439)
粗製の酸I-438(340mg)のTHF(10mL)溶液に0℃でHCl/EtOAc(5M、2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製して酸I-439を淡色油状物(22mg、収率9%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 291.2 (M+1)。
カルバメートI-441を用いる一連の同様の工程により酸I-443(40mg、収率16%)淡色油状物を得た。
以下のスキーム140に示すように、中間体I-451およびI-454の合成は8つの工程を包含した。
スキーム140
工程1: ((2-ヨードエトキシ)メチル)ベンゼン(I-444)
((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(cas: 1462-37-9、10g、46.7mmol)およびヨウ化ナトリウム(10.5g、1.5当量)のアセトン(250mL)混合物を還流温度に16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(200mL)に溶解させ、水(100mL)で希釈した。有機層をブライン(50mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 20:1)で精製してヨウ化物I-444褐色液体(7g、収率: 60%)として得た。
工程2: 1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペリジン-2-オン(I-445)
2-ピペリドン(cas: 675-20-7、2g、20.2mmol)の無水THF(50mL)溶液に0℃でNaH(ミネラルオイル中60%、1.2g、30.3mmol)、次にヨウ化物I-444(10.6g、40.4mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した後、0℃で飽和NH4Cl水溶液100mLを加えることで反応停止させた。水相をEtOAc(50mLx3)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH = 20:1)で精製してアミドI-445(1.2g、収率: 25%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 234.2 (M+1)。
工程3: 1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3-メチルピペリジン-2-オン(I-446)
アミドI-445(500mg、2.14mmol)の無水THF(20mL)溶液にN2下、-78℃でLDA(2M、1.6mL、3.2mmol)を加えた。反応混合物を同温で30分間攪拌し、MeI(914mg、6.44mmol)を加えた。1時間後、LC-MS分析は反応完了を示した。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH = 20:1)で精製してラクタムI-446を褐色油状物(380mg、収率72%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 248.2 (M+1)。
工程4: 1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピペリジン-2-オン(I-447)
ラクタムI-446(5g、20.24mmol)および酢酸(0.5mL)のMeOH(150mL)溶液にH2下で10% Pd(OH)2(300mg)を加えた。反応混合物をH2(3atm)下で50℃に2日間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物(3.2g)を得て、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 158.2 (M+1)。
工程5: 2-(2-(3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-448)
ラクタムI-447(200mg、1.27mmol)、フタルイミド(374mg、2.54mmol)、およびP(n-Bu)3(514mg、2.54mmol)の無水THF(10mL)溶液を0℃で0.5時間攪拌した。次に反応液にDIAD(514mg、2.54mmol)を滴下し、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製してイミドI-448を淡色油状物(180mg、収率49%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 287.2 (M+1)。
工程6:
フタルイミドI-448をキラルSFCに供することでラセミ体をその構成鏡像異性体に分離した。分離をSuperchiral S-AD(Chiralway)カラム(内径2.1cm x 長さ25cm、5μm、35℃、流量10mL/分、ヘキサン/EtOH = 55/45(v/v)、注入量30mg)を使用して達成することでラセミ体400mgから各鏡像異性体(I-449およびI-452)137mgを得た。
フタルイミドI-448をキラルSFCに供することでラセミ体をその構成鏡像異性体に分離した。分離をSuperchiral S-AD(Chiralway)カラム(内径2.1cm x 長さ25cm、5μm、35℃、流量10mL/分、ヘキサン/EtOH = 55/45(v/v)、注入量30mg)を使用して達成することでラセミ体400mgから各鏡像異性体(I-449およびI-452)137mgを得た。
工程7: (RまたはS)-2-(2-(3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(I-450)
I-449(150mg、0.52mmol)のMeOH(10mL)溶液に0℃でヒドラジン水和物(cas: 7803-57-8、80%、0.3mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣(210mg)を次の工程に直接使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 157.2 (M+1)。
工程8: (RまたはS)-2-((2-((2-(3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-451)
(RまたはS)-1-(2-アミノエチル)-3-メチルピペリジン-2-オンI-450(210mg、1.36mmol)および無水チオジグリコール酸(533mg、4.08mmol)のDCM 5mL溶液を25℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(移動相: MeCN/H2O(0.1% TFAを含む))で精製して酸I-451(40mg、収率11%)を淡色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 289.2 (M+1)。
フタルイミドI-452からの一連の同様の工程により酸I-454(43mg、収率12%)淡色油状物を得た。
中間体I-458の合成をスキーム141に示す。
スキーム141
アミン塩I-456(57.3mg、0.315mmol)、カルボン酸I-455(49.5mg、1.0当量)、およびDIPEA(165μL、3.0当量)のDMF(1mL)溶液に周囲温度でHATU(179.7mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間維持した後、を分取HPLC(移動相: 0.1% AcOHを含むMeCN/H2O)で精製してエステルI-457を無色油状物(75.3mg、収率84%)として得た。
エステルI-457(75.3mg、0.265mmol)にTFA(4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間維持した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製して酸I-458を白色固体(42.3mg、収率70%)として得た。ESI-MS実測値227.1. C10H15N2O4 (M-H)-必要値227.1。
中間体I-461の合成をスキーム142に示す。
スキーム142
アミン塩I-456(57.1mg、0.314mmol)、カルボン酸I-455(53.8mg、1.0当量)、およびDIPEA(164μL、3.0当量)のDMF(1mL)溶液に周囲温度でHATU(179.3mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間維持した後、を分取HPLC(移動相: 0.1% AcOHを含むMeCN/H2O)で精製してエステルI-460を無色油状物(81.1mg、収率87%)として得た。
エステルI-460(81.1mg、0.272mmol)にTFA(4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間維持した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製して酸I-461を白色固体(73.8mg、定量的収率)として得た。ESI-MS実測値243.3. C11H19N2O4 (M+H)+必要値243.1。
中間体I-464の合成をスキーム143に示す。
スキーム143
アミン塩I-462(96.6mg、0.493mmol)、カルボン酸I-455(77.5mg、1.0当量)、およびDIPEA(258μL、3.0当量)のDMF(1mL)溶液に周囲温度でHATU(281.4mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間維持した後、を分取HPLC(移動相: 0.1% AcOHを含むMeCN/H2O)で精製してエステルI-463を白色固体(127.6mg、収率87%)として得た。
エステルI-463(127.6mg、0.428mmol)にTFA(4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間維持した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製して酸I-464を白色固体(115.7mg、定量的収率)として得た。ESI-MS実測値243.3. C11H19N2O4 (M+H)+必要値243.1。
中間体I-466の合成をスキーム144に示す。
スキーム144
アミン塩I-462(93.1mg、0.476mmol)、カルボン酸I-459(81.4mg、1.0当量)、およびDIPEA(249μL、3.0当量)のDMF(2mL)溶液に周囲温度でHATU(271.2mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間維持した後、を分取HPLC(移動相: 0.1% AcOHを含むMeCN/H2O)で精製してエステルI-465を無色油状物(133mg、収率90%)として得た。
エステルI-465(133mg、0.426mmol)にTFA(4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間維持した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製して酸I-466を白色固体(108.4mg、収率99%超)として得た。ESI-MS実測値257.3. C12H21N2O4 (M+H)+必要値257.1。
中間体I-469の合成をスキーム145に示す。
スキーム145
アミン塩I-467(80.1mg、0.441mmol)、カルボン酸I-455(69.3mg、1.0当量)、およびDIPEA(231μL、3.0当量)のDMF(2mL)溶液に周囲温度でHATU(251.6mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間維持した後、を分取HPLC(移動相: 0.1% AcOHを含むMeCN/H2O)で精製してエステルI-468を無色油状物(112.4mg、収率90%)として得た。
エステルI-468(112.4mg、0.395mmol)にTFA(4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間維持した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製して酸I-469を白色固体(79.1mg、収率88%)として得た。ESI-MS実測値229.2. C10H17N2O4 (M+H)+必要値229.1。
中間体I-471の合成をスキーム146に示す。
スキーム146
アミン塩I-467(87.9mg、0.484mmol)、カルボン酸I-459(82.8mg、1.0当量)、およびDIPEA(253μL、3.0当量)のDMF(2mL)溶液に周囲温度でHATU(275.8mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間維持した後、を分取HPLC(移動相: 0.1% AcOHを含むMeCN/H2O)で精製してエステルI-470を無色油状物(131.9mg、収率91%)として得た。
エステルI-470(131.9mg、0.442mmol)にTFA(4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間維持した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製して酸I-471を白色固体(102.2mg、収率95%)として得た。ESI-MS実測値243.3. C11H19N2O4 (M+H)+必要値243.1。
中間体I-474の合成をスキーム147に示す。
スキーム147
アミン塩I-472(79.1mg、0.436mmol)、カルボン酸I-455(68.4mg、1.0当量)、およびDIPEA(228μL、3.0当量)のDMF(2mL)溶液に周囲温度でHATU(248.4mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間維持した後、を分取HPLC(移動相: 0.1% AcOHを含むMeCN/H2O)で精製してエステルI-473を無色油状物(105.9mg、収率86%)として得た。
エステルI-473(105.9mg、0.372mmol)にTFA(4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間維持した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製して酸I-474を白色固体(100.5mg、定量的収率)として得た。ESI-MS実測値229.2. C10H17N2O4 (M+H)+必要値229.1。
中間体I-476の合成をスキーム148に示す。
スキーム148
アミン塩I-472(74.4mg、0.41mmol)、カルボン酸I-459(70.1mg、1.0当量)、およびDIPEA(214μL、3.0当量)のDMF(2mL)溶液に周囲温度でHATU(233.6mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間維持した後、を分取HPLC(移動相: 0.1% AcOHを含むMeCN/H2O)で精製してエステルI-475を無色油状物(104.3mg、収率85%)として得た。
エステルI-475(104.3mg、0.35mmol)にTFA(4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間維持した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製して酸I-476を白色固体(96.6mg、定量的収率)として得た。ESI-MS実測値243.2. C11H19N2O4 (M+H)+必要値243.1。
中間体I-478の合成をスキーム149に示す。
スキーム149
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル (tert-ブトキシカルボニル)グリシネート(50mg、0.183mmol)の無水DCM 1mL溶液にピペリジン(0.2mL、5当量)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、DCM 5mLで希釈し、1N HCl(5mL)、飽和NaHCO3水溶液(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアミドI-477(35mg、収率81%)を得た。
アミドI-477(35mg、0.15mmol)を1:1 DCM/TFA(3mL)に溶解させた。室温で1時間後、反応混合物を濃縮し、高真空下で1時間保持した。得られた油状物および無水チオジグリコール酸(21.5mg、1.1当量)をDCM(3mL)に溶解させ、TEA(65μL、2.5当量)を加えた。25分後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(0.1% TFAを含むH2O/MeCN)で精製して酸I-478 14.6mg(収率5%)を得た。ESI-MS実測値275.1、C11H19N2O4S (MH+)必要値275.1。
中間体I-486の合成をスキーム150に示す。
スキーム150
工程1: tert-ブチル (2-(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(I-484)
3-メチルピリジン-2(1H)-オンI-483(cas: 1003-56-1、3.0g、27.52mmol、1.0当量)、KI(0.913g、5.50mmol、0.2当量)、NaH(60%、1.321g、33.02mmol、1.2当量)のDMF(20mL)溶液を窒素下、0℃で1時間攪拌した。次に反応混合物をtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(cas: 39684-80-5、9.205g、41.28mmol、1.5当量)のDMF(20mL)溶液に滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間、続いて25℃でさらに48時間攪拌した。LCMS分析は変換率約50%を示した。次にH2O(50mL)を加え、混合物をEtOAc(100mLx3)で抽出した。有機相を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルを含む20%〜50% EtOAc)で精製して、白色固体としての生成物tert-ブチル (2-(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメートI-484(1.2g、収率17%、純度95%)、MS(ESI、陽イオン) m/z: 253 (M+1)および副生成物tert-ブチル (2-((3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)カルバメート(0.2g、収率3%、純度95%)、MS(ESI、陽イオン) m/z: 253.1 (M+1)を得た。
工程2: 1-(2-アミノエチル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(I-485)
tert-ブチル (2-(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメートI-484(1.2g、4.76mmol、1.0当量)のDCM(20mL)溶液にTFA(10mL)を加えた。溶液を25℃で2時間攪拌した。完了後、混合物を濃縮し、残留TFAを遠心分離により除去して明黄色油状物(0.7g、TFA塩、収率97%、LCMSによる純度60%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 153.1 (M+1)。
工程3: 2-((2-((2-(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-486)
1-(2-アミノエチル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.7g、4.61mmol、1.0当量)、TEA(1.397g、13.83mmol、3.0当量)、無水チオジグリコール酸(0.913g、6.92mmol、1.5当量)のDCM(10mL)溶液を25℃で36時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相: ACN-H2O)で精製してI-486(119.7mg、収率9%、純度99.2%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 285.1 (M+1)。
中間体I-490の合成をスキーム151に示す。
スキーム151
工程1: tert-ブチル (2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(I-488)
6-メチルピリジン-2(1H)-オンI-487(cas: 3279-76-3、5.0g、45.87mmol、1.0当量)、Cs2CO3(29.91g、91.74mmol、2.0当量)の無水DMF(40mL)溶液にtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(cas: 39684-80-5、15.34g、68.81mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を90℃で4時間攪拌した。完了後、反応混合物を逆相フラッシュカラム(移動相: MeCN-H2O、勾配: 20〜30% H2O)で精製して、白色固体としてのtert-ブチル (2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメートI-488(3.0g、収率26%、純度95%)、MS(ESI、陽イオン) m/z: 253.1 (M+1)、および白色固体としての副生成物tert-ブチル (2-((6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)カルバメート(7.0g、収率61%、純度95%)、MS(ESI、陽イオン) m/z: 253.1 (M+1)を得た。
工程2: 1-(2-アミノエチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(I-489)
tert-ブチル (2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメートI-488(1.5g、5.95mmol、1.0当量)のDCM(20mL)溶液にTFA(10mL)を加えた。反応混合物を25℃で2時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、残留TFAを遠心分離により除去してアミンI-489を明黄色油状物(0.9g、TFA塩、収率101%、純度90%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 153.1 (M+1)。
工程3: 2-((2-((2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-490)
1-(2-アミノエチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンI-489(0.9g、5.92mmol、1.0当量)、TEA(1.79g、17.76mmol、3.0当量)、無水チオジグリコール酸(1.172g、8.88mmol、1.5当量)のDCM(10mL)溶液を25℃で24時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相: ACN-H2O、勾配: 5〜10% MeCN)で精製してカルボン酸I-490(119mg、収率7%、純度99.6%)を明黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 285.1 (M+1)。
以下のスキーム152に示すように、カルボン酸I-494の合成は3つの工程を包含した。
スキーム152
工程1: tert-ブチル (2-(4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(I-492)
4-メチルピリジン-2(1H)-オンI-491(cas: 13466-41-6、5.0g、45.87mmol、1.0当量)、KI(1.522g、9.17mmol、0.2当量)、NaH(60%、2.20g、55.04mmol、1.2当量)のDMF(20ml)溶液を窒素下、0℃で1時間攪拌した。次に混合物をtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(cas: 39684-80-5、15.34g、68.80mmol、1.5当量)のDMF(30mL)溶液に滴下した。反応混合物を0℃で1時間、続いて25℃でさらに12時間攪拌した。LCMSは変換率約50%を示し、そのときH2O(50mL)を加え、反応混合物をEtOAc(100mLx3)で抽出した。有機相を乾燥させ、フラッシュ(石油エーテルを含む20%〜50% EtOAc)で精製して白色固体としてのtert-ブチル (2-(4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメートI-492(1.3g、収率11%、純度95%)、MS(ESI、陽イオン) m/z: 253 (M+1)、および副生成物tert-ブチル (2-((4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)カルバメート(0.2g、収率2%、純度95%)、MS(ESI、陽イオン) m/z: 253 (M+1)を得た。
工程2: 1-(2-アミノエチル)-4-メチルピリジン-2(1H)-オン(I-493)
tert-ブチル (2-(4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメートI-492(1.3g、5.16mmol、1.0当量)のDCM(20mL)溶液にTFA(10ml)を加えた。溶液を25℃で2時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、残留TFAを遠心分離により除去してアミンI-493を明黄色油状物(0.8g、TFA塩、収率102%、LCMSによる純度90%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 153.1 (M+1)。
工程3: 2-((2-((2-(4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-494)
1-(2-アミノエチル)-4-メチルピリジン-2(1H)-オンI-493(0.8g、5.26mmol、1.0当量)、TEA(1.593g、15.78mmol、3.0当量)、無水チオジグリコール酸(1.041g、7.89mmol、1.5当量)のDCM(10mL)溶液を40℃で12時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相: ACN-H2O、勾配: 5〜10% MeCN)で精製してI-494(114.2mg、収率8%、純度99.6%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 285.1 (M+1)。
以下のスキーム153に示すように、カルボン酸I-498の合成は3つの工程を包含した。
スキーム153
工程1: tert-ブチル (2-(5-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(I-496)
5-メチルピリジン-2(1H)-オンI-495(cas: 1003-68-5、5.0g、45.87mmol、1.0当量)、KI(1.522g、9.17mmol、0.2当量)、およびNaH(60%、2.20g、55.04mmol、1.2当量)のDMF(20ml)溶液を窒素下、0℃で1時間攪拌した。次に反応混合物をtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(cas: 39684-80-5、15.34g、68.80mmol、1.5当量)のDMF(30mL)溶液に滴下した。反応混合物を0℃で1時間、続いて25℃で12時間攪拌した。LCMS分析は変換率約50%を示し、そのときH2O(50mL)を加え、反応混合物をEtOAc(100mLx3)で抽出した。有機相を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルを含む20%〜50% EtOAc)で精製して白色固体としての生成物tert-ブチル (2-(5-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメートI-496(1.7g、収率15%、純度95%)、MS(ESI、陽イオン) m/z: 253 (M+1)および副生成物tert-ブチル (2-((5-メチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)カルバメート(0.4g、収率3%、純度95%)、MS(ESI、陽イオン) m/z: 253 (M+1)を得た。
工程2: 1-(2-アミノエチル)-5-メチルピリジン-2(1H)-オン(I-497)
tert-ブチル (2-(4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメートI-496(1.7g、6.74mmol、1.0当量)のDCM(20mL)溶液にTFA(10mL)を加え、反応混合物を25℃で2時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、残留TFAを遠心分離により除去してアミンI-497を明黄色油状物(1.0g、TFA塩、収率103%、LCMSによる純度90%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 153.1 (M+1)。
工程3: 2-((2-((2-(5-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)チオ)酢酸(I-498)
1-(2-アミノエチル)-5-メチルピリジン-2(1H)-オンI-497(1.0g、6.58mmol、1.0当量)、TEA(1.994g、19.74mmol、3.0当量)、および無水チオジグリコール酸(1.303g、9.87mmol、1.5当量)のDCM(10mL)溶液を40℃で12時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相: ACN-H2O、勾配: 5〜10% MeCN)で精製してI-498(106mg、収率7%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 285.1 (M+1)。
中間体I-505の合成をスキーム155に示す。
スキーム155
氷水浴中で冷却したアミン塩酸塩I-427(144mg、0.645mmol)およびDIPEA(225μL、2.0当量)のDCM(5mL)溶液に酸塩化物I-503(88.1mg、1.0当量)を加えた。反応混合物を徐々に周囲温度に昇温させ、3時間後に濃縮し、残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製してエステルI-504(163.8mg、収率99%超)を無色油状物として得た。
エステルI-504(78mg、0.322mmol)のMeOH(3mL)およびH2O(1mL)溶液に水酸化リチウム(23.1mg、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌し、そのとき、LC-MSによる分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、H2O(1mL)で希釈した後、2N HClでpH約1に酸性化した。溶液を分取HPLC(0.1% TFAを含むMeCN/H2O)による精製に供してカルボン酸I-505(56.5mg、収率82%)を白色固体として得た。ESI-MS実測値215.3、C9H15N2O4 (MH+)必要値215.1。
中間体I-507の合成をスキーム156に示す。
スキーム156
アミンI-506(84.2mg、0.584mmol)を無水グルタル酸(66.6mg、1.0当量)のDMF(1.1mL)溶液で処理した。1.5時間後、反応混合物を分取HPLC(0.1% TFAを含むMeCN/H2O)による精製に供してカルボン酸I-507(40mg、収率27%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値259.2、C11H19N2O5 (MH+)必要値259.1。
中間体I-508の合成をスキーム157に示す。
スキーム157
アミンI-506(96mg、0.666mmol)を無水2,2-ジメチルコハク酸(96mg、1.1当量)のDMF(1mL)溶液で処理した。16時間後、反応混合物を分取HPLC(0.1% TFAを含むMeCN/H2O)による精製に供してカルボン酸I-508(24.8mg、収率14%)を無色油状物として得た。
中間体I-510の合成をスキーム158に示す。
スキーム158
氷水浴中で冷却したアミンI-506(169.5mg、1.174mmol)およびDIPEA(614μL、3.0当量)のDCM(5mL)溶液に酸塩化物I-500(209.3mg、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、1.5時間後に残渣に濃縮して粗エステルI-509を無色油状物として得て、これをMeOH(3mL)に再溶解させた。水酸化リチウム(84.4mgmg、3.0当量)のH2O(1mL)溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で17時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、1M NaHSO4および6N HClを加えてpH約1.5の溶液を得た。分取HPLC(0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製してカルボン酸I-510(125.3mg、収率41%)を無色油状物として得た。ESI-MS実測値259.2、C11H19N2O5 (MH+)必要値259.1。
中間体I-513の合成をスキーム159に示す。
スキーム159
氷水浴中で冷却したアミン二塩酸塩I-511(138.5mg、0.656mmol)およびDIPEA(343μL、3.0当量)のDCM(4mL)溶液に酸塩化物I-500(117.2mg、1.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、1.5時間後、完了したとLC-MS分析により見なされた。反応混合物を残渣に濃縮して粗エステルI-512を無色油状物として得て、これをMeOH(2mL)に再溶解させた。水酸化リチウム(47.2mgmg、3.0当量)のH2O(1mL)溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で17時間攪拌した。さらにLiOH(47.2mgmg、3.0当量)のH2O(1mL)溶液を加え、攪拌をさらに2時間続けた。反応混合物を濃縮し、6N HClを加えてpH約1.5の溶液を得た。分取HPLC(0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製してカルボン酸I-513(136mg、収率82%)を得た。ESI-MS実測値253.2、C12H17N2O4 (MH+)必要値253.1。
中間体I-516の合成をスキーム160に示す。
スキーム160
アミン塩I-427(62.8mg、0.281mmol)、カルボン酸I-514(52.4mg、1.0当量)、およびDIPEA(147μL、3.0当量)のDMF(1mL)溶液に周囲温度でPyAOP(190.7mg、1.3当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で17時間維持した後、を分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製してエステルI-515を無色油状物(68.7mg、収率79%)として得た。
エステルI-515(68.7mg、0.221mmol)のMeOH(2mL)およびH2O(1mL)溶液に水酸化リチウム(15.9mg、3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、6N HClでpH 2未満に酸性化し、次にを分取HPLC(移動相: 0.1% TFAを含むMeCN/H2O)で精製して酸I-516を白色固体(33.9mg、収率54%)として得た。ESI-MS実測値283.3、C14H23N2O4 (M+4H)4+必要値283.2。
I-517
GP1に従って調製した。収量: 32.5mg(74%)。ESI-MS実測値323.1、C15H19N2O4S (MH+)必要値323.1。
I-518
GP1に従って調製した。収量: 18mg(39%)。ESI-MS実測値323.3、C15H19N2O4S (MH+)必要値323.1。
中間体I-552の合成
以下のスキーム161に示すように、I-552の合成は5つの工程を包含した。
スキーム161
以下のスキーム161に示すように、I-552の合成は5つの工程を包含した。
概要
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は90%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は90%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: (1S,4R)-2-(2-ヒドロキシエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(I-548)
(1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オンI-547(2.18g、20.0mmol、CAS:13031-83-8)の無水THF(30mL)溶液に0℃でLDA(10mL、2M THF溶液、1.0当量)を加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌し、オキシラン(20mL、20.0当量)を加えた。反応混合物を20℃に昇温させ、その温度にさらに16時間維持した。反応が完了したと見なされた後、反応混合物のpHを1N HClで6に調整した。反応混合物を約5mL量に濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム、20〜35μm、100Å、80g、MeCN/H2O中0.1% v/vギ酸)で精製してアルコールI-548(1.3g、収率43%)を得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 154.1、(MH+)。
工程2: 2-((1S,4R)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル)エチル メタンスルホネート(I-549)
メチル (1S,4R)-2-(2-ヒドロキシエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オンI-548(1.3g、8.50mmol)およびTEA(2.5g、3.0当量)の無水THF(20mL)溶液にMsCl(1.46g、1.5当量)を加えた。反応混合物を20℃で16時間攪拌した後、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗メシレートI-549を黄色油状物(1.8g、収率92%)として得て、これを次の工程に使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 232.0、(MH+)。
工程3: (1S,4R)-2-(2-アミノエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(I-550)
粗生成物2-((1S,4R)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル)エチル メタンスルホネートI-549(1.8g、7.79mmol)のEtOH(20mL)溶液に濃NH3水溶液(25〜28%溶液、5mL)を加えた。混合物を100℃で0.5時間攪拌した。完了後、反応混合物を約5mLに濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O中0.1%ギ酸)で精製して所望のアミンI-550を無色シロップ状物(550mg、収率47%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 153.1、(MH+)。
工程4: (1R,4S)-2-(2-アミノエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(I-551)
(1S,4R)-2-(2-アミノエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オンI-550(200mg、1.32mmol)およびPd/C(10%、100mg)のEtOH(6mL)中スラリーをH2(1atm)下、20℃で16時間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望のアミンI-551を無色シロップ状物(200mg、収率98%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 155.1、(MH+)。
工程5: 2-((2-オキソ-2-((2-((1R,4S)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-552)
(1R,4S)-2-(2-アミノエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(200mg、1.30mmol)のDMF(3mL)溶液に無水チオジグリコール酸(343mg、2.0当量)を加え、反応混合物を40℃で16時間攪拌した後、逆相カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O中0.1%ギ酸)で精製して酸I-552を無色シロップ状物(160mg、収率42%)として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 287.1、(MH+)。
中間体I-557の合成
以下のスキーム162に記載のように、中間体I-557の合成は4つの工程を含んだ。
スキーム162
以下のスキーム162に記載のように、中間体I-557の合成は4つの工程を含んだ。
概要
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: (1R,4S)-2-(2-ヒドロキシエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(I-554)
(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(3g、CAS: 79200-56-9、27.5mmol)のTHF(50mL)溶液に25℃でLDA(2M THF溶液、13.8mL、1.0当量)を加えた。反応混合物を25℃で1時間攪拌した後、オキシラン(cas: 75-21-8、20mL、17.6g、0.4mol、14.5当量)を加えた。反応混合物を25℃で48時間攪拌した。反応が完了したとLC-MS分析により見なされたとき、反応混合物のpHをHCl(1M)で6〜7に調整した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O中0.1%ギ酸)で精製して(1R,4S)-2-(2-ヒドロキシエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オンI-554(2.8g、収率67%)を黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) 実測値m/z: 154.1 (MH+)。
工程2: 2-((1R,4S)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル)エチル メタンスルホネート(I-555)
(1R,4S)-2-(2-ヒドロキシエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(2.8g、18.3mmol)のTHF(50mL)溶液に25℃でTEA(5.5g、3.0当量)およびMsCl(2.08g、1.0当量)を加えた。反応混合物を25℃で2時間攪拌した。反応が完了したとLC-MS分析により見なされたとき、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機抽出物を水(2x40mL)、ブライン(2x30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた後、濃縮して粗メシレートI-555(3.0g、収率71%)を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI、陰イオン) m/z: 232.0 (M+1)。
工程3: (1R,4S)-2-(2-アミノエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(I-556)
粗メシレートI-555(3.0g、12.9mmol)のEtOH(20mL)溶液に濃アンモニア水溶液(25〜28%溶液、5mL)を加え、反応混合物を100℃で1時間攪拌した後、約5mLに濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O中0.1%ギ酸)で精製して所望のアミンI-556(1.8g、収率95%)を無色シロップ状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 153.1、(MH+)。
工程4: 2-((2-オキソ-2-((2-((1R,4S)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-557)
(1R,4S)-2-(2-アミノエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(1.4g、9.1mmol)のDMF(3mL)溶液に無水チオジグリコール酸(2.4g、2.0当量)を加え、反応混合物を40℃で12時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(MeCN/H2O中0.1%ギ酸)で精製してカルボン酸I-557(33.1mg、収率1%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 285.1、(MH+)。
中間体I-559の合成
以下のスキーム163に示すように、既に記載の中間体I-556からの中間体I-559の合成は2つの工程を包含した。
スキーム163
以下のスキーム163に示すように、既に記載の中間体I-556からの中間体I-559の合成は2つの工程を包含した。
概要
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は90%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は90%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: (1S,4R)-2-(2-アミノエチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オンI-558
アミンI-556(1.0g、6.6mmol)および10% Pd/C(300mg)のEtOH(10mL)溶液をH2(1atm)下、20℃で16時間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してアミンI-558(1.0g、収率98%)を無色シロップ状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 155.1 (M+1)。
工程2: 2-((2-オキソ-2-((2-((1S,4R)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)チオ)酢酸(I-559)
アミンI-558(1.0g、6.6mmol)のDMF(10mL)溶液に無水チオジグリコール酸(1.7g、2.0当量)を加えた。反応混合物を40℃で36時間攪拌した後、分取HPLC(MeCN/H2O中0.1% TFA)で直接精製してカルボン酸I-559(46.1mg、収率3%)を無色シロップ状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 287.1、(MH+)。
中間体I-571の合成
以下のスキーム164に記載のように、I-571の合成は9つの工程を包含した。
スキーム164
以下のスキーム164に記載のように、I-571の合成は9つの工程を包含した。
概要
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
標的化合物の化学構造は1H NMRおよびLC-MSにより確認され、純度は95%超であった(HPLC 214nmおよび254nm)。
工程1: 1-(クロロメチル)-2,4-ジメトキシベンゼン(I-561)
(2,4-ジメトキシフェニル)メタノールI-560(10g、59.5mmol)のEt2O(100mL)溶液に0℃でピリジン(4.65g、1.0当量)およびSOCl2(7.02g、1.0当量)を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、氷水(120mL)に注ぎ、層を分離した。水層をジエチルエーテル(2x60mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を氷水(60mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液:炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の5:1溶液(2x60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液約50mLに濃縮した。粗溶液を次の工程に直接使用した。
工程2: メチル 3-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシレート(I-563)
1-(クロロメチル)-2,4-ジメトキシベンゼンI-561(20g、107mmol、5.0当量)のアセトン(200mL)溶液にメチル 3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボキシレートI-562(3g、21.5mmol)およびK2CO3(8.9g、3.0当量)を加えた。反応混合物を70℃で19時間攪拌した。反応が完了したとLC-MS分析により見なされたとき、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油/EtOAc = 1:1)で精製してメチル 3-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシレートI-563(2.0g、収率32%、黄色油状物として)を得た。
工程3: (3-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-イル)メタノール(I-564)
メチル 3-[(3,4-ジメチルフェニル)メトキシ]-1,2-オキサゾール-5-カルボキシレートI-563(1.1g、4.2mmol)のEtOH(10mL)溶液に0℃でNaBH4(245mg、1.5当量)を加えた。反応混合物を25℃に昇温させ、2時間攪拌した。完了後、反応混合物をH2O(5mL)で反応停止させ、DCM(20mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製して(3-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-イル)メタノールI-564(0.9g、定量的収率)を黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 288.1 (M+Na)。
工程4: (3-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-イル)メチル メタンスルホネート(I-565)
{3-[(3,4-ジメチルフェニル)メトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル}メタノールI-564(300mg、1.287mmol)のDCM(5mL)溶液に0℃でMsCl(440mg、3.0当量)およびTEA(258mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を25℃に昇温させ、2時間攪拌した。完了後、反応混合物をH2O(15mL)で反応停止させ、DCM(50mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 2:1)で精製して(3-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-イル)メチル メタンスルホネートI-565(300mg、収率77%)を黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 366.0 (M+Na)。
工程5: 5-(ブロモメチル)-3-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)イソオキサゾール(I-566)
{3-[(3,4-ジメチルフェニル)メトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル}メチル メタンスルホネートI-565(2.9g、9.3mmol)のアセトン(50mL)溶液にLiBr(2.4g、3.0当量)を加えた。反応混合物を60℃で3時間攪拌した。反応が完了したとLC-MS分析により見なされたとき、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH = 20:1)で精製して5-(ブロモメチル)-3-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)イソオキサゾールI-566(2.5g、収率90%)を黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 350.0 (M+Na)。
工程6: 3-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)-5-(((2S,5R)-5-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジン-2-イル)メチル)イソオキサゾール(I-568)
(3R)-3-イソプロピル-2,5-ジメトキシ-3,6-ジヒドロピラジンI-567(46mg、CAS:109838-95-9、0.25mmol)のTHF(5mL)溶液にN2下、-78℃でn-BuLi(2.5Mヘキサン溶液、0.1ml、1.0当量)を加えた。30分後、5-(ブロモメチル)-3-[(3,4-ジメチルフェニル)メトキシ]-1,2-オキサゾールI-566(50mg、0.7当量)を加えた。フラスコを脱気し、窒素で再度掃流した。得られた混合物を18時間かけて室温にゆっくりと昇温させた。反応が完了したとLC-MS分析により見なされたとき、反応混合物を水(2mL)で反応停止させ、EtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油:EtOAc = 2:1)で精製して3-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)-5-(((2S,5R)-5-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジン-2-イル)メチル)イソオキサゾールI-568(20mg、収率30%)を黄色油状物として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 432.2 (MH+)。
工程7: メチル (S)-2-アミノ-3-(3-((2,4-ジメトキシベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-イル)プロパノエート(I-569)
(2S,5R)-2-({3-[(3,4-ジメチルフェニル)メトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル}メチル)-5-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジンI-568(30mg、0.05mmol)の1N HCl(1mL)およびMeCN(5mL)中混合物を30℃で3時間攪拌した。次に溶媒を減圧除去して粗生成物メチル (S)-2-アミノ-3-(3-((2,4-ジメトキシベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-イル)プロパノエートI-569(20mg、収率86%)を黄色油状物として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI、陽イオン) m/z: 337.1 (MH+)。
工程8: (S)-2-アミノ-3-(3-((2,4-ジメトキシベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-イル)プロパン酸(I-570)
メチル (S)-2-アミノ-3-{3-[(2,4-ジメトキシフェニル)メトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル}プロパノエートI-569(1.2g、3.57mmol)のMeOH(20mL)中攪拌溶液に0℃でLiOH(246mg、3.0当量)のH2O(20mL)溶液を加えた。反応混合物を2時間かけて室温に昇温させた。次に反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.5%ギ酸を含むMeCN/H2O)で精製して(S)-2-アミノ-3-(3-((2,4-ジメトキシベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-イル)プロパン酸I-570(300mg、収率25%)を黄色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 323.1 (MH+)。
工程8: (S)-2-アミノ-3-(3-((2,4-ジメトキシベンジル)オキシ)イソオキサゾール-5-イル)プロパン酸(I-571)
(S)-2-アミノ-3-{3-[(2,4-ジメトキシフェニル)メトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル}プロパン酸I-570(300mg、0.93mmol)のジオキサン(10mL)およびH2O(10mL)溶液にFmoc-OSu(340mg、1.3当量)およびNa2CO3(197mg、2.0当量)を加えた。混合物を20℃で2時間攪拌した。反応が完了したとLC-MS分析により見なされたとき、反応混合物のpHを1N HClを使用して2に調整した。次に反応混合物をDCM(30mL)で抽出し、有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC(DCM:MeOH = 10:1)で精製して所望のカルボン酸I-571(200mg、収率40%)を白色固体として得た。MS(ESI、陽イオン) m/z: 545.2 (MH+)。
D2. 本発明に記載の化合物のさらなる実施例
実施例197: 化合物197
リンクアミドレジン上に固定された対応する配列31.7mg(推定ローディング量0.19mmol/g)からI-34およびGP5を使用してペプチドE-197を調製することで、E-197 1.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1160.8、C214H327S2N47O64 (M+4H)4+必要値1160.8。
実施例197: 化合物197
実施例198: 化合物198
リンクアミドレジン上に固定された対応する配列64.4mg(推定ローディング量0.11mmol/g)からI-9およびGP4を使用してペプチドE-198を調製することで、E-198 3.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1613.4、C220H335S2N52O67 (M+3H)3+必要値1613.8。
実施例199: 化合物199
クロロトリチル樹脂上に固定された対応する配列138.8mg(推定ローディング量0.18mmol/g)からI-9およびGP4を使用してペプチドE-199を調製することで、E-199 6.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1542.9、C212H319S2N46O66 (M+3H)3+必要値1543.1。
実施例200: 化合物200
リンクアミドレジン上に固定された対応する配列158mg(推定ローディング量0.16mmol/g)からI-9およびGP4を使用してペプチドE-200を調製することで、E-200 12mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1556.2、C214H325S2N48O65 (M+3H)3+必要値1557.1。
実施例201: 化合物201
リンクアミドレジン上に固定された対応する配列184mg(推定ローディング量0.16mmol/g)からI-9およびGP4を使用してペプチドE-201を調製することで、E-201 14mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1532.4、C209H323S2N48O64 (M+3H)3+必要値1531.1。
実施例202: 化合物202
樹脂R-1 30mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-443(*絶対配置は任意で割り当て)およびGP4を使用してペプチドE-202を調製することで、E-202 1.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.3、C214H327SN47O65 (M+4H)4+必要値1156.8。
実施例203: 化合物203
樹脂R-1 30mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-439(*絶対配置は任意で割り当て)およびGP4を使用してペプチドE-203を調製することで、E-203 1.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1157.2、C214H327SN47O65 (M+4H)4+必要値1156.8。
実施例204: 化合物204
樹脂R-1 39.6mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-430およびGP4を使用してペプチドE-204を調製することで、E-204 3.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1152.3、C216H331N47O64 (M+4H)4+必要値1151.8。
実施例205: 化合物208
樹脂R-1 46.6mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-451およびGP4を使用してペプチドE-205を調製することで、E-205 6.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.9、C215H329SN47O64 (M+4H)4+必要値1156.3。
実施例206: 化合物207
樹脂R-1 44.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-454およびGP4を使用してペプチドE-206を調製することで、E-206 5.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.9、C215H329SN47O64 (M+4H)4+必要値1156.3。
実施例207: 化合物205
樹脂R-1 37mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-458およびGP4を使用してペプチドE-207を調製することで、E-207 4.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1141.8、C213H325N47O64 (M+4H)4+必要値1141.3。
実施例208: 化合物206
樹脂R-1 40.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-461およびGP4を使用してペプチドE-208を調製することで、E-208 7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1145.3、C214H327N47O64 (M+4H)4+必要値1144.8。
実施例209: 化合物209
樹脂R-1 44.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-464およびGP4を使用してペプチドE-209を調製することで、E-209 2.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1145.3、C214H327N47O64 (M+4H)4+必要値1144.8。
実施例210: 化合物210
樹脂R-1 43.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-466およびGP4を使用してペプチドE-210を調製することで、E-210 1.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1148.9、C215H329N47O64 (M+4H)4+必要値1148.3。
実施例211: 化合物211
樹脂R-1 48.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-469およびGP4を使用してペプチドE-211を調製することで、E-211 1.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1141.8、C213H325N47O64 (M+4H)4+必要値1141.3。
実施例212: 化合物212
樹脂R-1 44.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-471およびGP4を使用してペプチドE-212を調製することで、E-212 3.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1145.3、C214H327N47O64 (M+4H)4+必要値1144.8。
実施例213: 化合物213
樹脂R-1 44.1mg(推定ローディング量0.18mmol/g)からI-474およびGP4を使用してペプチドE-213を調製することで、E-213 4.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1141.9、C213H325N47O64 (M+4H)4+必要値1141.3。
実施例214: 化合物214
樹脂R-1 45.9mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-476およびGP4を使用してペプチドE-214を調製することで、E-214 3.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1145.4、C214H327N47O64 (M+4H)4+必要値1144.8。
実施例215: 化合物217
実施例E-215の合成をスキーム167に示す。
スキーム167
実施例E-215の合成をスキーム167に示す。
エンドキャップ付き3mLポリプロピレンチューブ中のリンクアミドレジンR-3(0.17mmol/g、60mg、0.01mmol)に20% v/vピペリジン/DMF(2mL)を加えた。チューブをキャップし、周囲温度で20分間攪拌した後、排水した。樹脂をDMF(5x3mL)で洗浄した。カルボン酸I-519(25.2mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(27μL、15.0当量)およびHATU(34.9mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。
樹脂に20% v/v ピペリジン/DMF(2mL)を加えた。チューブをキャップし、周囲温度で20分間攪拌した後、排水した。樹脂をDMF(5x3mL)で洗浄した。カルボン酸I-248(16.7mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(27μL、15.0当量)およびHATU(34.9mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。切断試薬(88:2:5:5 v/v/v/v TFA/TIS/PhOH/H2O)1mLを1時間使用してペプチドを樹脂から切断した。樹脂を濾過し、TFA(2x0.5mL)で洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を減圧濃縮し、得られた残渣をEt2O(2mL)でトリチュレートしてペプチドを析出させた。ペプチドを氷AcOH(1.2mL)に再溶解させ、分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、30分にわたる25mM酢酸アンモニウム水溶液中0〜100%アセトニトリルの勾配)で精製してE-215 2.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1149.8、C213H325SN47O64 (M+4H)4+必要値1149.3。
実施例216: 化合物226
樹脂R-1 50mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-478およびGP4を使用してペプチドE-216を調製することで、E-216 4.2mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1153.4、C214H327SN47O64 (M+4H)4+必要値1152.8。
実施例217: 化合物219
実施例E-217の合成をスキーム168に示す。
スキーム168
実施例E-217の合成をスキーム168に示す。
エンドキャップ付き3mLポリプロピレンチューブ中のリンクアミドレジンR-3(0.17mmol/g、62.5mg、0.011mmol)に20% v/vピペリジン/DMF(2mL)を加えた。チューブをキャップし、周囲温度で20分間攪拌した後、排水した。樹脂をDMF(5x3mL)で洗浄した。カルボン酸I-520(28mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(28μL、15.0当量)およびHATU(36.3mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。
樹脂に20% v/v ピペリジン/DMF(2mL)を加えた。チューブをキャップし、周囲温度で20分間攪拌した後、排水した。樹脂をDMF(5x3mL)で洗浄した。カルボン酸I-248(17.5mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(28μL、15.0当量)およびHATU(36.3mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。切断試薬(88:2:5:5 v/v/v/v TFA/TIS/PhOH/H2O)1mLを1時間使用してペプチドを樹脂から切断した。樹脂を濾過し、TFA(2x0.5mL)で洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を減圧濃縮し、得られた残渣をEt2O(2mL)でトリチュレートしてペプチドを析出させた。ペプチドを氷AcOH(1.2mL)に再溶解させ、分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、30分にわたる25mM酢酸アンモニウム水溶液中0〜100%アセトニトリルの勾配)で精製してE-217 2.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.8、C215H329SN47O64 (M+4H)4+必要値1156.3。
実施例218: 化合物223
実施例E-218の合成をスキーム169に示す。
スキーム169
実施例E-218の合成をスキーム169に示す。
エンドキャップ付き3mLポリプロピレンチューブ中のリンクアミドレジンR-3(0.17mmol/g、61.4mg、0.01mmol)に20% v/vピペリジン/DMF(2mL)を加えた。チューブをキャップし、周囲温度で20分間攪拌した後、排水した。樹脂をDMF(5x3mL)で洗浄した。カルボン酸I-521(23.8mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(27μL、15.0当量)およびHATU(35.6mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。
樹脂に20% v/v ピペリジン/DMF(2mL)を加えた。チューブをキャップし、周囲温度で20分間攪拌した後、排水した。樹脂をDMF(5x3mL)で洗浄した。カルボン酸I-248(17.2mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(27μL、15.0当量)およびHATU(35.6mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。切断試薬(88:2:5:5 v/v/v/v TFA/TIS/PhOH/H2O)1mLを1時間使用してペプチドを樹脂から切断した。樹脂を濾過し、TFA(2x0.5mL)で洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液を減圧濃縮し、得られた残渣をEt2O(2mL)でトリチュレートしてペプチドを析出させた。ペプチドを氷AcOH(1.2mL)に再溶解させ、分取HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo 90Å LCカラム、250x21.2mm、流量15mL/分、30分にわたる25mM酢酸アンモニウム水溶液中0〜100%アセトニトリルの勾配)で精製してE-218 1.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1155.8、C213H325SN51O62 (M+4H)4+必要値1155.3。
実施例219: 化合物218
実施例E-219の合成をスキーム170に示す。
スキーム170
実施例E-219の合成をスキーム170に示す。
実施例218に記載のようにリンクアミドレジンR-3(0.17mmol/g、66.7mg、0.011mmol)からのFmoc切断を行った。Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH(28mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(30μL、15.0当量)およびHATU(38.8mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。さらなるFmoc切断の後、カルボン酸I-248(18.7mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(28μL、15.0当量)およびHATU(38.8mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してE-219 4.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1149.8、C213H325SN47O64 (M+4H)4+必要値1149.3。
実施例220: 化合物221
実施例E-220の合成をスキーム171に示す。
スキーム171
実施例E-220の合成をスキーム171に示す。
実施例218に記載のようにリンクアミドレジンR-3(0.17mmol/g、65.5mg、0.011mmol)からのFmoc切断を行った。カルボン酸I-522(42.5mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(29μL、15.0当量)およびHATU(38mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。さらなるFmoc切断の後、カルボン酸I-248(18.3mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(29μL、15.0当量)およびHATU(38mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してE-220 2.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1159.3、C214H327SN51O62 (M+4H)4+必要値1158.8。
実施例221: 化合物222
実施例E-221の合成をスキーム172に示す。
スキーム172
実施例E-221の合成をスキーム172に示す。
実施例218に記載のようにリンクアミドレジンR-3(0.17mmol/g、64.8mg、0.011mmol)からのFmoc切断を行った。カルボン酸I-523(26mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(29μL、15.0当量)およびHATU(37.6mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。さらなるFmoc切断の後、カルボン酸I-248(18.1mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(29μL、15.0当量)およびHATU(37.6mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してE-221 1.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1159.4、C214H327SN51O62 (M+4H)4+必要値1158.8。
実施例222: 化合物224
実施例E-222の合成をスキーム173に示す。
スキーム173
実施例E-222の合成をスキーム173に示す。
実施例218に記載のようにリンクアミドレジンR-3(0.17mmol/g、62.8mg、0.011mmol)からのFmoc切断を行った。カルボン酸I-524(24.3mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(29μL、15.0当量)およびHATU(36.6mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。さらなるFmoc切断の後、カルボン酸I-248(17.6mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(29μL、15.0当量)およびHATU(36.6mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してE-222 2.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1155.9、C213H325SN51O62 (M+4H)4+必要値1155.3。
実施例228: 化合物232
樹脂R-1 44.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-486およびGP4を使用してペプチドE-228を調製することで、E-228 4.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1155.8、C215H325SN47O64 (M+4H)4+必要値1155.3。
実施例229: 化合物233
実施例E-229の合成をスキーム179に示す。
スキーム179
実施例E-229の合成をスキーム179に示す。
実施例218に記載のようにリンクアミドレジンR-1(推定ローディング値0.125mmol/g、121.6mg、0.015mmol)からのFmoc切断を行った。Fmoc-β-Ala-OH(28.4mg、6.0当量)のDMF(3mL)溶液、続いてDIPEA(40μL、15.0当量)およびHATU(52mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄し、減圧乾燥させて樹脂R-4を得た。
上記のように樹脂R-4(49.3mg、推定ローディング量0.125mmol/g、6.2μmol)をFmoc切断に供し、カルボン酸I-528(6mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(16μL、15.0当量)およびHATU(21mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄し、減圧乾燥させた。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してペプチドE-229 5.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1142.3、C212H323N47O65 (M+4H)4+必要値1141.8。
実施例230: 化合物234
実施例E-230の合成をスキーム180に示す。
スキーム180
実施例E-230の合成をスキーム180に示す。
実施例218に記載のように樹脂R-4(52.2mg、推定ローディング量0.125mmol/g、6.5μmol)をFmoc切断に供し、カルボン酸I-529(6mg、6.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてDIPEA(17μL、15.0当量)およびHATU(22mg、9.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄し、減圧乾燥させた。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してE-230 4.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1140.8、C213H321N47O64 (M+4H)4+必要値1140.3。
実施例234: 化合物238
樹脂R-1 46.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-498およびGP4を使用してペプチドE-234を調製することで、E-234 6.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1155.8、C215H325SN47O64 (M+4H)4+必要値1155.3。
実施例235: 化合物239
実施例E-235の合成をスキーム184に示す。
スキーム184
実施例E-235の合成をスキーム184に示す。
実施例218に記載のように樹脂R-1(111.9mg、推定ローディング量0.125mmol/g、0.014mmol)のFmoc脱保護を行った後、無水チオジグリコール酸(14.8mg、8.0当量)のDMF(1.2mL)溶液を加え、反応混合物を周囲温度で6時間攪拌した。溶液を排水し、樹脂をDMF(5x)およびDCM(5x)で洗浄し、減圧乾燥させて樹脂R-5を得た。
樹脂R-5(40.5mg、推定ローディング量0.125mmol/g、5.1μmol)にアミン塩酸塩I-532(7.8mg、8.0当量)およびDIPEA(18μL、20.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてHATU(15.4mg、8.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、溶液を排水し、樹脂をDMF(5x)およびDCM(5x)で洗浄し、減圧乾燥させた。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してペプチドE-235 1.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.0、C213H322SN48O65 (M+4H)4+必要値1156.1。
実施例236: 化合物240
樹脂R-1 42.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-490およびGP4を使用してペプチドE-236を調製することで、E-236 2.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1155.3、C215H325SN47O64 (M+4H)4+必要値1155.3。
実施例237: 化合物241
実施例E-237の合成をスキーム185に示す。
スキーム185
実施例E-237の合成をスキーム185に示す。
樹脂R-5(41.3mg、推定ローディング量0.125mmol/g、5.2μmol)にアミン塩酸塩I-533(7.9mg、8.0当量)およびDIPEA(18μL、20.0当量)のDMF(1.2mL)溶液、続いてHATU(15.7mg、8.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で3.5時間攪拌した後、溶液を排水し、樹脂をDMF(5x)およびDCM(5x)で洗浄し、減圧乾燥させた。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してペプチドE-237 2.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.0、C213H322SN48O65 (M+4H)4+必要値1156.1。
実施例239: 化合物215
樹脂49.5mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-505およびGP4を使用してペプチドE-239を調製することで、E-239 5.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1137.7、C212H323N47O64 (M+4H)4+必要値1137.8。
実施例240: 化合物243
樹脂47.1mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-507およびGP4を使用してペプチドE-240を調製することで、E-240 5.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1148.7、C214H327N47O65 (M+4H)4+必要値1148.8。
実施例241: 化合物244
樹脂53.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-508およびGP4を使用してペプチドE-241を調製することで、E-241 3.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1152.3、C215H329N47O65 (M+4H)4+必要値1152.3。
実施例244: 化合物247
樹脂47.8mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-122およびGP5を使用してペプチドE-244を調製することで、E-244 7.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1168.2、C218H325SN47O65 (M+4H)4+必要値1168.3
実施例245: 化合物248
樹脂44.3mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-126およびGP5を使用してペプチドE-245を調製することで、E-245 3.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1177.3、C221H325SN47O65 (M+4H)4+必要値1177.3。
実施例246: 化合物249
樹脂21.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-137およびGP5を使用してペプチドE-246を調製することで、E-246 1.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1177.3、C221H325SN47O65 (M+4H)4+必要値1177.3。
実施例251: 化合物220
実施例E-251の合成をスキーム190に示す。
スキーム190
実施例E-251の合成をスキーム190に示す。
実施例218に記載のようにリンクアミドレジンR-3(0.18mmol/g、51.5mg、0.009mmol)からのFmoc切断を行った。カルボン酸I-538(24.4mg、6.0当量、*絶対配置は未確定)の20%コリジン/DMF(1.5mL)溶液、続いてHATU(19.4mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。さらなるFmoc切断の後、カルボン酸I-248(15.3mg、6.0当量)の20%コリジン/DMF(1.5mL)溶液、続いてHATU(19.4mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してE-251 3.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.8、C215H329SN47O64 (M+4H)4+必要値1156.3。
実施例252: 化合物254
実施例E-252の合成をスキーム191に示す。
スキーム191
実施例E-252の合成をスキーム191に示す。
実施例218に記載のように樹脂R-1(推定ローディング値0.125mmol/g、42mg、5.3μmol)からのFmoc切断を行った。次に樹脂にカルボン酸I-513(8mg、6.0当量)のDMF(1.3mL)溶液、続いてDIPEA(14μL、15.0当量)およびPyAOP(19.2mg、7.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、樹脂を排水し、DMF(5x)、DCM(5x)で洗浄し、減圧乾燥させた。実施例218について記載のように樹脂からのペプチドの切断、および精製を行ってE-252 4.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1147.8、C215H325N47O64 (M+4H)4+必要値1147.3。
実施例255: 化合物257
実施例252について記載のように(カップリング時間: 5時間)、樹脂49.7mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-510を使用してペプチドE-255を調製することで、E-255 5.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1149.4、C214H327N47O65 (M+4H)4+必要値1148.8。
実施例258: 化合物260
スキーム195
実施例218に記載のように樹脂R-1(推定ローディング値0.125mmol/g、46.2mg、5.8μmol)からのFmoc切断を行った。次に樹脂にカルボン酸I-517(11.2mg、6.0当量)のDMF(1.3mL)溶液、続いてDIPEA(15μL、15.0当量)およびHATU(12.1mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、樹脂を排水し、DMF(5x)、DCM(5x)で洗浄し、減圧乾燥させた。実施例218について記載のように樹脂からのペプチドの切断、および精製を行ってE-258 3.9mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1165.4、C218H327SN47O64 (M+4H)4+必要値1164.8。
実施例262: 化合物264
スキーム199
実施例218に記載のように樹脂R-4(39.3mg、推定ローディング量0.125mmol/g、4.9μmol)をFmoc切断に供し、カルボン酸I-541(4.2mg、6.0当量)の20%コリジン/DMF(1.3mL)溶液、続いてHATU(10.3mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄し、減圧乾燥させた。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してE-262 6.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1138.4、C212H323N47O64 (M+4H)4+必要値1137.8。
実施例263: 化合物265
スキーム200
実施例218に記載のように樹脂R-4(40.7mg、推定ローディング量0.125mmol/g、5.1μmol)をFmoc切断に供し、カルボン酸I-542(9.2mg、11.5当量)の20%コリジン/DMF(1.3mL)溶液、続いてHATU(10.3mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で19時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄し、減圧乾燥させた。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してE-263 5.0mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1141.8、C213H325N47O64 (M+4H)4+必要値1141.3。
実施例264: 化合物266
スキーム201
実施例218に記載のように樹脂R-4(43mg、推定ローディング量0.125mmol/g、5.4μmol)をFmoc切断に供し、カルボン酸I-543(8.2mg、8.9当量)の20%コリジン/DMF(1.3mL)溶液、続いてHATU(11.2mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で19時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄し、減圧乾燥させた。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してE-264 4.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1145.3、C214H327N47O64 (M+4H)4+必要値1144.8。
実施例265: 化合物267
スキーム202
実施例218に記載のように樹脂R-4(36.6mg、推定ローディング量0.125mmol/g、4.6μmol)をFmoc切断に供し、カルボン酸I-544(7.3mg、8.6当量)の20%コリジン/DMF(1.3mL)溶液、続いてHATU(9.6mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で19時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄し、減圧乾燥させた。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してE-265 4.4mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1148.9、C215H329N47O64 (M+4H)4+必要値1148.3。
実施例268: 化合物270
実施例252に記載のように、樹脂R-1 55.1mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-518を使用してペプチドE-268を調製することで、E-268 5.7mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1165.4、C218H327SN47O64 (M+4H)4+必要値1164.8。
実施例283: 化合物225
リンクアミドレジン上に固定された対応する配列102mg(推定ローディング量0.19mmol/g)からI-248およびGP4を使用してペプチドE-283を調製することで、E-283 6.6mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.8、C215H329SN47O64 (M+4H)4+必要値1156.3。
実施例284: 化合物285
樹脂R-1 50.2mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-494およびGP4を使用してペプチドE-284を調製することで、E-284 5.1mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1155.8、C215H325SN47O64 (M+4H)4+必要値1155.3。
実施例288: 化合物289
実施例254に記載のように、樹脂R-1 72.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-552を使用してペプチドE-288を調製することで、E-288 7.5mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.4、C215H327N47O64S (M+4H)4+必要値1155.8。
実施例289: 化合物290
実施例254に記載のように、樹脂R-1 65.4mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-557を使用してペプチドE-289を調製することで、E-289 9.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1155.8、C215H325N47O64S (M+4H)4+必要値1155.3。
実施例290: 化合物291
実施例254に記載のように、樹脂R-1 70.7mg(推定ローディング量0.125mmol/g)からI-559を使用してペプチドE-290を調製することで、E-290 4.8mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1156.4、C215H327N47O64S (M+4H)4+必要値1155.8。
実施例291：化合物292
実施例E-291の合成をスキーム208に示す。
スキーム208
実施例E-291の合成をスキーム208に示す。
実施例218に記載のようにリンクアミドレジンR-3(0.19mmol/g、79.1mg、0.015mmol)からのFmoc切断を行った。カルボン酸I-571(49mg、6.0当量)の20%コリジン/DMF(1.5mL)溶液、続いてHATU(31.4mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で14.5時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。さらなるFmoc切断の後、カルボン酸I-248(24.7mg、6.0当量)の20%コリジン/DMF(1.5mL)溶液、続いてHATU(31.4mg、5.5当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で6.5時間攪拌した後、排水し、樹脂をDMF(5x3mL)およびDCM(5x3mL)で洗浄した。実施例218に記載のようにペプチドを樹脂から切断し、精製してE-291 5.3mgを白色固体として得た。ESI-MS実測値1159.4、C215H326SN48O64 (M+4H)4+必要値1159.1。
E. 生物学的アッセイ
a) HitHunter cAMPアッセイ
以下の手順に従って、懸濁細胞を収集し、1X HBSS(+10mM HEPES、625μM IBMX、0.2% BSA)に再懸濁させた。低容量384ウェルプレート中で2X細胞懸濁液 + 1X抗体5uLを各ウェルに加え、ここで最適な細胞密度は1ウェル当たり細胞10,000個であった。別の384ウェル希釈プレートにおける、DMSO中アゴニスト2X希釈液の22点シリーズでのアゴニストの系列希釈を、以下のように行った。最高濃度のアゴニスト/DMSO 80μLをウェルNo. 1に加えた。40μLをウェルNo. 1から取り出してウェルNo. 2に加えた後、穏やかに攪拌した。40μLをウェルNo. 2から取り出してウェルNo. 3に加えた後、穏やかに攪拌した。このプロセスをウェルNo. 22まで繰り返した。さらなるアゴニストでのさらなる系列希釈を同様に設定した。各アゴニスト2X系列希釈液50nLをアッセイプレートの所定のアゴニスト列にLabcyte ECHOを使用して二つ組で加えた。アッセイプレートを室温で30分間インキュベートした。アゴニストのインキュベーション後、cAMP抗体試薬5μLをすべてのウェルに加えた。別の15mlポリプロピレンチューブ中のcAMPワーキング検出液のストックを、cAMP溶解緩衝液: 19部、基質試薬1: 5部、基質試薬2: 1部、およびcAMP溶液D: 25部を混合することで調製した。cAMPワーキング検出液5μLをアッセイプレートのすべてのウェルに加えた[注意: プレートを混合またはボルテックスするためにバイアル中でピペットを上下に動かさないこと]。プレートを短時間遠心沈殿させた。免疫競合反応を生じさせるために、アッセイプレートを暗室中、室温で1時間インキュベートした。cAMP溶液A 5μLをアッセイプレートのすべてのウェルに加えた[注意: プレートを混合またはボルテックスするためにバイアル中でピペットを上下に動かさないこと]。プレートを短時間遠心沈殿させた。アッセイプレートを暗室中、室温で終夜インキュベートした。試料をTecan i-controlプレートリーダー上で積分時間300ミリ秒の発光モードを使用して読み取った。データ解析をGraphPad Prismを使用して行った。HitHunter cAMPアッセイの結果を表3および表3Aに示す。
a) HitHunter cAMPアッセイ
以下の手順に従って、懸濁細胞を収集し、1X HBSS(+10mM HEPES、625μM IBMX、0.2% BSA)に再懸濁させた。低容量384ウェルプレート中で2X細胞懸濁液 + 1X抗体5uLを各ウェルに加え、ここで最適な細胞密度は1ウェル当たり細胞10,000個であった。別の384ウェル希釈プレートにおける、DMSO中アゴニスト2X希釈液の22点シリーズでのアゴニストの系列希釈を、以下のように行った。最高濃度のアゴニスト/DMSO 80μLをウェルNo. 1に加えた。40μLをウェルNo. 1から取り出してウェルNo. 2に加えた後、穏やかに攪拌した。40μLをウェルNo. 2から取り出してウェルNo. 3に加えた後、穏やかに攪拌した。このプロセスをウェルNo. 22まで繰り返した。さらなるアゴニストでのさらなる系列希釈を同様に設定した。各アゴニスト2X系列希釈液50nLをアッセイプレートの所定のアゴニスト列にLabcyte ECHOを使用して二つ組で加えた。アッセイプレートを室温で30分間インキュベートした。アゴニストのインキュベーション後、cAMP抗体試薬5μLをすべてのウェルに加えた。別の15mlポリプロピレンチューブ中のcAMPワーキング検出液のストックを、cAMP溶解緩衝液: 19部、基質試薬1: 5部、基質試薬2: 1部、およびcAMP溶液D: 25部を混合することで調製した。cAMPワーキング検出液5μLをアッセイプレートのすべてのウェルに加えた[注意: プレートを混合またはボルテックスするためにバイアル中でピペットを上下に動かさないこと]。プレートを短時間遠心沈殿させた。免疫競合反応を生じさせるために、アッセイプレートを暗室中、室温で1時間インキュベートした。cAMP溶液A 5μLをアッセイプレートのすべてのウェルに加えた[注意: プレートを混合またはボルテックスするためにバイアル中でピペットを上下に動かさないこと]。プレートを短時間遠心沈殿させた。アッセイプレートを暗室中、室温で終夜インキュベートした。試料をTecan i-controlプレートリーダー上で積分時間300ミリ秒の発光モードを使用して読み取った。データ解析をGraphPad Prismを使用して行った。HitHunter cAMPアッセイの結果を表3および表3Aに示す。
注:
・表3では、「+++++」はEC50＜0.1nMを示し、「++++」は0.1nM≦EC50＜1nMを示し、「+++」は1nM≦EC50＜10nMを示し、「++」は10nM≦EC50＜100nMを示し、「+」は100nM≦EC50≦1000nMを示し、「-」はEC50＞1000nMを示す。
・表3Aでは、GLP-1Rデータについて、「+++++」はEC50＜0.1nMを示し、「++++」は0.1nM≦EC50＜1nMを示し、「+++」は1nM≦EC50＜10nMを示し、「++」は10nM≦EC50＜100nMを示し、「+」は100nM≦EC50≦1000nMを示し、「-」はEC50＞1000nMを示す。
・表3Aでは、GIP-Rデータについて、「+++++」はEC50＜0.1nMを示し、「++++」は0.1nM≦EC50＜1nMを示し、「+++」は1nM≦EC50＜10nMを示し、「++」は10nM≦EC50＜100nMまたはEmax＜30%を示し、「+」は100nM≦EC50≦1000nMまたはEmax＜20%を示し、「-」はEC50＞1000nMまたはEmax＜10%を示す。
・表3では、「+++++」はEC50＜0.1nMを示し、「++++」は0.1nM≦EC50＜1nMを示し、「+++」は1nM≦EC50＜10nMを示し、「++」は10nM≦EC50＜100nMを示し、「+」は100nM≦EC50≦1000nMを示し、「-」はEC50＞1000nMを示す。
・表3Aでは、GLP-1Rデータについて、「+++++」はEC50＜0.1nMを示し、「++++」は0.1nM≦EC50＜1nMを示し、「+++」は1nM≦EC50＜10nMを示し、「++」は10nM≦EC50＜100nMを示し、「+」は100nM≦EC50≦1000nMを示し、「-」はEC50＞1000nMを示す。
・表3Aでは、GIP-Rデータについて、「+++++」はEC50＜0.1nMを示し、「++++」は0.1nM≦EC50＜1nMを示し、「+++」は1nM≦EC50＜10nMを示し、「++」は10nM≦EC50＜100nMまたはEmax＜30%を示し、「+」は100nM≦EC50≦1000nMまたはEmax＜20%を示し、「-」はEC50＞1000nMまたはEmax＜10%を示す。
（表３）
（表３Ａ）
b) 耐糖能試験(GTT)
材料：
Freestyle Lite血糖測定器およびストリップ; 試験すべき化合物; 滅菌ブドウ糖溶液200mg/ml。
材料：
Freestyle Lite血糖測定器およびストリップ; 試験すべき化合物; 滅菌ブドウ糖溶液200mg/ml。
手順：
注射直前に化合物を1mM DMSOストックからPBS中に希釈した。各マウスの体重およびベースライン血糖値を測定した。尾部を滅菌ハサミで切り、尾部からの血液を使用してグルコースを測定した。0.25時間GTTでは、マウスを5〜6時間絶食させ、化合物を皮下注射し、15分後にブドウ糖を注射した。4時間GTTでは、マウスを終夜16時間絶食させ、化合物を皮下注射し、4時間後にブドウ糖を注射した。16時間GTTでは、マウスに化合物を皮下注射し、16時間後にブドウ糖を注射し、同時に絶食させた。24時間GTTでは、マウスに化合物を皮下注射し、24時間後にブドウ糖を注射し、ブドウ糖注射の5〜6時間前に絶食させた。20%ブドウ糖水溶液を調製し、該溶液を0.2μm濾過により滅菌した。腹腔内ブドウ糖注射液(2g/kg)をマウスに投与した。引き続き血液試料を尾部から採取した。血糖値をブドウ糖注射の10分後、20分後、30分後、40分後、60分後、90分後、および120分後に測定した。これらの各時点の間に、マウスをケージに戻してモニタリングした(各時点において少なくとも6匹の同種マウスを使用した)。平均血糖測定値を時間関数としてプロットし、曲線下面積(AUC)を確定した。GTT試験のAUC結果を以下の表4に示す。
注射直前に化合物を1mM DMSOストックからPBS中に希釈した。各マウスの体重およびベースライン血糖値を測定した。尾部を滅菌ハサミで切り、尾部からの血液を使用してグルコースを測定した。0.25時間GTTでは、マウスを5〜6時間絶食させ、化合物を皮下注射し、15分後にブドウ糖を注射した。4時間GTTでは、マウスを終夜16時間絶食させ、化合物を皮下注射し、4時間後にブドウ糖を注射した。16時間GTTでは、マウスに化合物を皮下注射し、16時間後にブドウ糖を注射し、同時に絶食させた。24時間GTTでは、マウスに化合物を皮下注射し、24時間後にブドウ糖を注射し、ブドウ糖注射の5〜6時間前に絶食させた。20%ブドウ糖水溶液を調製し、該溶液を0.2μm濾過により滅菌した。腹腔内ブドウ糖注射液(2g/kg)をマウスに投与した。引き続き血液試料を尾部から採取した。血糖値をブドウ糖注射の10分後、20分後、30分後、40分後、60分後、90分後、および120分後に測定した。これらの各時点の間に、マウスをケージに戻してモニタリングした(各時点において少なくとも6匹の同種マウスを使用した)。平均血糖測定値を時間関数としてプロットし、曲線下面積(AUC)を確定した。GTT試験のAUC結果を以下の表4に示す。
（表４）24時間耐糖能試験(GTT)
注: AUCスコアは、100%に設定されるビヒクルに対するパーセントに基づく。AUCスコア1 = 0〜25%、AUCスコア2 = 26〜50%、AUCスコア3 = 51〜75%、AUCスコア4 = 76〜100%。
c) PathHunter β-アレスチンアッセイ
低容量384ウェル組織培養プレート中で1ウェル当たり5,000個の細胞を適切な細胞培地に播種した。アッセイプレートを細胞と共に37℃および5% CO2で終夜インキュベートした。培地を取り除き、0.2% BSAを含む適切な細胞培地5uLを加えた。別の384ウェル希釈プレートにおける、DMSO中アゴニスト2X希釈液の22点シリーズでのアゴニストの系列希釈を、以下のように行った。最高濃度のアゴニスト/DMSO 80μLをウェルNo. 1に加えた。40μLをウェルNo. 1から取り出してウェルNo. 2に加えた後、穏やかに攪拌した。40μLをウェルNo. 2から取り出してウェルNo. 3に加えた後、穏やかに攪拌した。このプロセスをウェルNo. 22まで繰り返した。さらなるアゴニストでのさらなる系列希釈を同様に設定した。各アゴニスト2X系列希釈液100nLをアッセイプレートの所定のアゴニスト列にLabcyte ECHOを使用して二つ組で加えた。アッセイプレートを37℃および5% CO2で90分間インキュベートした。別の15mlポリプロピレンチューブ中のワーキング検出液のストックを、細胞アッセイ緩衝液: 19部、基質試薬1: 5部、基質試薬2: 1部を混合することで調製した。アゴニストのインキュベーション後、ワーキング検出液3μLをアッセイプレートのすべてのウェルに加えた[注意: プレートを混合またはボルテックスするためにバイアル中でピペットを上下に動かさないこと]。プレートを短時間遠心沈殿させた。免疫競合反応を生じさせるために、アッセイプレートを暗室中、室温で3時間インキュベートした。試料をTecan i-controlプレートリーダー上で積分時間100ミリ秒の発光モードを使用して読み取った。データ解析をGraphPad Prismを使用して行った。陽性対照の10%を上回るEmaxを示す化合物にのみEC50値を割り当てた(本アッセイではGLP-1およびリラグルチドを陽性対照として使用した)。PathHunter β-アレスチンアッセイの結果を以下の表5に要約する。
低容量384ウェル組織培養プレート中で1ウェル当たり5,000個の細胞を適切な細胞培地に播種した。アッセイプレートを細胞と共に37℃および5% CO2で終夜インキュベートした。培地を取り除き、0.2% BSAを含む適切な細胞培地5uLを加えた。別の384ウェル希釈プレートにおける、DMSO中アゴニスト2X希釈液の22点シリーズでのアゴニストの系列希釈を、以下のように行った。最高濃度のアゴニスト/DMSO 80μLをウェルNo. 1に加えた。40μLをウェルNo. 1から取り出してウェルNo. 2に加えた後、穏やかに攪拌した。40μLをウェルNo. 2から取り出してウェルNo. 3に加えた後、穏やかに攪拌した。このプロセスをウェルNo. 22まで繰り返した。さらなるアゴニストでのさらなる系列希釈を同様に設定した。各アゴニスト2X系列希釈液100nLをアッセイプレートの所定のアゴニスト列にLabcyte ECHOを使用して二つ組で加えた。アッセイプレートを37℃および5% CO2で90分間インキュベートした。別の15mlポリプロピレンチューブ中のワーキング検出液のストックを、細胞アッセイ緩衝液: 19部、基質試薬1: 5部、基質試薬2: 1部を混合することで調製した。アゴニストのインキュベーション後、ワーキング検出液3μLをアッセイプレートのすべてのウェルに加えた[注意: プレートを混合またはボルテックスするためにバイアル中でピペットを上下に動かさないこと]。プレートを短時間遠心沈殿させた。免疫競合反応を生じさせるために、アッセイプレートを暗室中、室温で3時間インキュベートした。試料をTecan i-controlプレートリーダー上で積分時間100ミリ秒の発光モードを使用して読み取った。データ解析をGraphPad Prismを使用して行った。陽性対照の10%を上回るEmaxを示す化合物にのみEC50値を割り当てた(本アッセイではGLP-1およびリラグルチドを陽性対照として使用した)。PathHunter β-アレスチンアッセイの結果を以下の表5に要約する。
（表５）β-アレスチン活性
d) マウスにおける条件づけ味覚嫌悪(CTA)
動物を実験開始1週間前(-7日目)に小屋が1個でグロメットが2個のケージに移した。動物を「水」側に習慣づけるために、50ml給水瓶を同じグロメットに置き、補充する際には常に入れ替えた。7日間のベースライン飲水期間後、動物において味覚嗜好手順を開始した。1日目に、動物を体重測定し、午後6時に水を撤去した。獲得（acquisition）日(2日目)に、マウスは、「水」で習慣づけられた側とは反対側の0.15%サッカリン溶液を収容する1個の瓶を利用可能であり、午後6時から午後9時までの3時間摂取可能であった。次にサッカリン瓶を撤去し、重量測定して3時間の消費量を記録した。サッカリン摂取量に基づいて平準化された群を形成するようにマウスを割り当て、サッカリンを摂取しなかった動物を試験から除外した。群が形成された後で、1日目の体重に基づいて動物に試験薬、ビヒクル(溶媒)、または陽性対照嫌悪薬(200nmol/kgリラグルチド)を皮下注射し、重量測定済みの給水瓶が付いたケージに戻した。3日目に、水を撤去し、午後6時に重量測定した。4日目に、サッカリン瓶および給水瓶の両方を重量測定し、午後6時に各グロメットに同時に戻した。5日目に、瓶を午後6時に撤去し、重量測定した。サッカリン摂取量を摂取された液体の総量に対するパーセントとして測定した。追跡中のサッカリン摂取量の減少をCTAの強さの尺度として使用した。リラグルチドおよびセマグルチドを陽性対照として使用した。結果を表6に要約する。
動物を実験開始1週間前(-7日目)に小屋が1個でグロメットが2個のケージに移した。動物を「水」側に習慣づけるために、50ml給水瓶を同じグロメットに置き、補充する際には常に入れ替えた。7日間のベースライン飲水期間後、動物において味覚嗜好手順を開始した。1日目に、動物を体重測定し、午後6時に水を撤去した。獲得（acquisition）日(2日目)に、マウスは、「水」で習慣づけられた側とは反対側の0.15%サッカリン溶液を収容する1個の瓶を利用可能であり、午後6時から午後9時までの3時間摂取可能であった。次にサッカリン瓶を撤去し、重量測定して3時間の消費量を記録した。サッカリン摂取量に基づいて平準化された群を形成するようにマウスを割り当て、サッカリンを摂取しなかった動物を試験から除外した。群が形成された後で、1日目の体重に基づいて動物に試験薬、ビヒクル(溶媒)、または陽性対照嫌悪薬(200nmol/kgリラグルチド)を皮下注射し、重量測定済みの給水瓶が付いたケージに戻した。3日目に、水を撤去し、午後6時に重量測定した。4日目に、サッカリン瓶および給水瓶の両方を重量測定し、午後6時に各グロメットに同時に戻した。5日目に、瓶を午後6時に撤去し、重量測定した。サッカリン摂取量を摂取された液体の総量に対するパーセントとして測定した。追跡中のサッカリン摂取量の減少をCTAの強さの尺度として使用した。リラグルチドおよびセマグルチドを陽性対照として使用した。結果を表6に要約する。
（表６）条件づけ味覚嫌悪(CTA)
注: サッカリン嗜好スコアは、100%に設定されるビヒクル(好ましくはサッカリン溶液)と比較したものである。スコア1 = 0〜25%、スコア2 = 26〜50%、スコア3 = 51〜75%、スコア4 = 76〜100%。
本発明のいくつかの態様を説明してきた。にもかかわらず、本発明の真意および範囲を逸脱することなく様々な修正を行うことができると理解されよう。したがって、他の態様は添付の特許請求の範囲内である。
Claims (218)
- 式(IAA)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立してCH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R2'は以下の(AA)または(BB)によって定義される通りであり:
(AA)
R2'は
であり、式中、
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2、またはカルボン酸アイソスター(例えばアミドもしくはテトラゾリル)であり;
aは0〜5であり;
a'は0または1であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜3アルキルである;
(BB)
R2'およびR4は、それらを接続する原子と一緒になって、5〜8個の環原子を含む環を形成し、ここで、3〜7個は、H、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、およびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれ置換された環炭素原子であり; 0〜1個は、O、-NH、-N(C1〜3アルキル)、およびSより選択される(R1に結合したN以外の)ヘテロ原子である(例えば、R4およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、5〜8個の環原子を含む環を形成する);
R31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドであり、
但し、本明細書に詳述される化合物規定のうち1つまたは複数が適用される。 - 式(IA)を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立してCH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2、またはカルボン酸アイソスター(例えばアミドもしくはテトラゾリル)であり;
aは0〜5であり;
a'は0または1であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立してHまたはC1〜3アルキルであり;
R31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドであり、
但し、本明細書に詳述される化合物規定のうち1つまたは複数が適用される。 - 式(I)を有する、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
環Aは、
(i) 3〜8個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和単環; または
(ii) 6〜14個の環原子(G、および標識された窒素原子N*を含む)を含む飽和もしくは不飽和の二環もしくは三環
であり; ここで
・GはC(O)、S(O)、またはSO2であり;
・GとN*とを接続する円形点線は、1〜6個の環原子を含む二価の基であり; ここで
(a) 二価の基の環原子0〜2個は環ヘテロ原子であり、それぞれ独立して、N、N(Ra)、O、S、およびSO2からなる群より選択され;
(b) 二価の基の環原子1〜6個は環炭素原子であり、それぞれ独立して、C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
ここで
(1) 環Aが単環である場合、二価の基の環炭素原子1〜6個のそれぞれは独立してCH、CH2、CRb、C(Rb)2、およびCHRbからなる群より選択され;
(2) 環Aが二環または三環である場合、以下の(A)または(B)が適用され:
(A) 二価の基の隣接する環炭素原子2個または3個は、それぞれ独立して、C、CH、およびCRbからなる群より選択され、かつ、
(a) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリール;
(b) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(c) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(d) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環と縮合しており; あるいは、
(B) 二価の基の環炭素原子1個は、Cであり、かつ、
(a) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル;
(b) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択される第2の環とスピロ縮合しており;
Lは、
(i) -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; nは0〜2であり; pは0〜8である;
(ii) -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)、式中、nは0〜2であり; pは0〜8である;
(iii) -(CH2)q-、式中、qは1〜10である;
(iv) -C(O)-; または
(v) -(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)、式中、mは1〜6であり; pは0〜8である
であり;
X1は-C(O)-; -N(R')C(O)-; -C(O)N(R')-; または-N(R')C(O)NR')-であり; 式中、R'の各存在は独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され;
X2は、
(i) -O-;
(ii) -S-;
(iii) -S(O)t-、式中、tは1または2である;
(iv) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン;
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン;
(ix) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン; あるいは
(x) 1〜2個のReで置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン
であり;
X3は-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tは1または2であり;
R1、R2、およびR4はそれぞれ独立して、Hおよび非置換C1〜3アルキルからなる群より選択され;
R3は-C(O)OH、-C(O)OR31、またはカルボン酸アイソスターであり; ここでR31は、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C3〜10シクロアルキルであって、該シクロアルキルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、シクロアルキル;
(iii) 3〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクリルが1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクリル;
(iv) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール; または
(v) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール
であり;
aは0〜5であり;
Raの各存在は独立して、H; C1〜4アルキル; C3〜6シクロアルキル; -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
Rbの各存在は独立して、R31; C1〜4ハロアルキル; -OH; オキソ; -F; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -C(=O)(C1〜4アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rcの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C3〜6シクロアルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -ハロ; -NO2; N3; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4チオアルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Rdの各存在は独立して、1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル; C1〜4ハロアルキル; -OH; -F; Cl; -N(Ra)(R''); オキソ; C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
Reの各存在は独立して、-OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; C1〜4ハロアルコキシ; -OC(=O)(C1〜6アルキル); -C(=O)O(C1〜6アルキル); -C(=O)OH; -C(=O)N(R''')(R''''); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); およびシアノからなる群より選択され;
R''、R'''、およびR''''の各存在は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
Wは、式W'-R5を有するペプチドであり、式中、W'は5〜60個のアミノ酸の配列であり、R5は、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、C末端アミノ酸、アミノ酸エステル、またはアミノ酸アミドであり、
但し、本明細書に詳述される化合物規定のうち1つまたは複数が適用される。 - 式(IIA)
を有する、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。 - GがC(O)である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- GがS(O)またはSO2である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが、3〜8個(例えば4〜8個)の環原子を含む飽和または不飽和単環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが、3〜8個(例えば4〜8個)の環原子を含む飽和単環である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが、5〜7個の環原子を含む飽和単環である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが下記式(III)を有する、請求項1、2、4、5、および7〜9のいずれか一項記載の化合物:
式中、
A1は結合、A1A-A1B、C(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A1AおよびA1Bはそれぞれ独立してC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A2はC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり;
A3はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; SO2; またはN(Ra)であり;
A4はC(O)、CH2、CHRb、もしくはC(Rb)2; O; S; またはN(Ra)であり、但し、A3およびA4がいずれもO; S; もしくはN(Ra); またはそれらの組み合わせであることはできない。 - A1がC(O)、CH2、CHRb、またはC(Rb)2であり、環Aが6員環である、請求項10記載の化合物。
- A1がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項10または11記載の化合物。
- A1がCH2である、請求項10〜12のいずれか一項記載の化合物。
- A1がC(O)である、請求項10または11記載の化合物。
- A2がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項10〜14のいずれか一項記載の化合物。
- A2がCH2である、請求項10〜15のいずれか一項記載の化合物。
- A3がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項10〜16のいずれか一項記載の化合物。
- A3がCH2である、請求項10〜17のいずれか一項記載の化合物。
- A3がO; S; SO2; またはN(Ra)である、請求項10〜16のいずれか一項記載の化合物。
- A4がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項10〜19のいずれか一項記載の化合物。
- A4がCH2である、請求項10〜20のいずれか一項記載の化合物。
- A2、A3、およびA4がそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択される、請求項10または11記載の化合物。
- A2、A3、およびA4のうち1個または2個が独立して、CHRbおよびC(Rb)2からなる群より選択され、その他がCH2である、請求項22記載の化合物。
- A2、A3、およびA4がそれぞれCH2である、請求項22記載の化合物。
- A1、A2、A3、およびA4がそれぞれ独立して、CH2、CHRb、およびC(Rb)2からなる群より選択される、請求項10または11記載の化合物。
- A1、A2、A3、およびA4のうち1個または2個が独立してCHRbおよびC(Rb)2より選択され、その他がCH2である、請求項25記載の化合物。
- A1、A2、A3、およびA4がそれぞれCH2である、請求項26記載の化合物。
- A1が結合であり、環Aが下記式
を有する、請求項10記載の化合物。 - A2がC(=O)である、請求項28記載の化合物。
- A3がO; S; またはN(Re)であり、A4がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項29記載の化合物。
- A3がSである、請求項30記載の化合物。
- A3がN(Ra)である(例えばA3がNHである)、請求項30記載の化合物。
- A4がCH2である、請求項30〜32のいずれか一項記載の化合物。
- A4がCHRbまたはC(Rb)2である、請求項30〜32のいずれか一項記載の化合物。
- A3およびA4がそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2より選択される、請求項29記載の化合物。
- A3およびA4がそれぞれCH2である、請求項35記載の化合物。
- A3およびA4のうち一方がCH2であり、A3およびA4のうち他方がCHRbまたはC(Rb)2である、請求項35記載の化合物。
- A3およびA4がそれぞれ独立してCHRbまたはC(Rb)2より選択される、請求項35記載の化合物。
- A2がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項28記載の化合物。
- A2がCH2である、請求項39記載の化合物。
- A3およびA4がそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2より選択される(例えばA3およびA4がそれぞれCH2である)、請求項39または40記載の化合物。
- A1がA1A-A1Bである、請求項10記載の化合物。
- A1AおよびA1Bがそれぞれ独立してCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項42記載の化合物。
- A1AおよびA1Bがそれぞれ独立してCH2である、請求項43記載の化合物。
- A2がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項42〜44のいずれか一項記載の化合物。
- A2がCH2である、請求項45記載の化合物。
- A3がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項42〜46のいずれか一項記載の化合物。
- A3がCH2である、請求項47記載の化合物。
- A4がCH2、CHRb、またはC(Rb)2である、請求項42〜48のいずれか一項記載の化合物。
- A4がCH2である、請求項49記載の化合物。
- 環Aが、3〜8個(例えば4〜8個)の環原子を含む不飽和単環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが、5〜6個の環原子を含む不飽和単環である、請求項1〜6および51のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが、6個の環原子を含む不飽和単環である、請求項1〜6、51、および52のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが式(IV)を有する、請求項51〜53のいずれか一項記載の化合物:
式中、
A6およびA7はそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され;
A5およびA8はそれぞれ独立してN、CH、またはCRbである。 - A5、A6、A7、およびA8がそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択される、請求項54記載の化合物。
- A5、A6、A7、およびA8のうち1つまたは2つが、独立して選択されるCRbであり、その他がCHである、請求項54または55記載の化合物。
- A5、A6、A7、およびA8がそれぞれCHである、請求項54記載の化合物。
- A5、A6、およびA7がそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択され、A8がNである、請求項54記載の化合物。
- A5がNであり; A6、A7、およびA8がそれぞれ独立してCHおよびCRbより選択される(例えばA6、A7、およびA8のうち1つがCRb(例えばC-OH)である)、請求項54記載の化合物。
- Rbの各存在が独立して、R31; -OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項54〜56および58〜59のいずれか一項記載の化合物。
- Rbの各存在が独立して、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール;
(iii) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; ならびに
(viii) -F
からなる群より選択される、請求項54〜56および58〜59のいずれか一項記載の化合物。 - Rbの各存在が独立して、R31; -OH; -N(Ra)(R''); C1〜4アルコキシ; およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項10〜50のいずれか一項記載の化合物。
- Rbの各存在が独立して、
(i) 1〜2個の独立して選択されるReで置換されていてもよいC1〜6アルキル;
(ii) -(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリールであって、該アリールが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、アリール;
(iii) 5〜10個の環原子を含む-(C0〜3アルキレン)-ヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; ならびに
(viii) -F
からなる群より選択される、請求項10〜50のいずれか一項記載の化合物。 - Rbの各存在が独立して、
(i) C1〜6アルキル;
(iv) -OH;
(v) -N(Ra)(R'');
(vi) C1〜4アルコキシ;
(vii) C1〜4ハロアルコキシ; および
(viii) -F
からなる群より選択される、請求項10〜50のいずれか一項記載の化合物。 - 環Aが、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む飽和または不飽和の二環または三環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが、6〜14個(例えば8〜10個)の環原子を含む不飽和二環または三環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- (A)が適用される、請求項65または66記載の化合物。
- 環Aが1個のオキソでさらに置換されていてもよい、請求項65〜67のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが式(VI)
を有する、請求項65〜68のいずれか一項記載の化合物。 - 縮合環Bが、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10アリールである、請求項69記載の化合物。
- 縮合環Bが、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合フェニルである、請求項69または70記載の化合物。
- 環Aが式(VI-A)を有する、請求項69〜71のいずれか一項記載の化合物:
式中、Rc'はHまたはRc(例えばC1〜6アルキル、例えばCH3)である。 - 環Bが、1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい(例えば置換されていない)縮合C10アリールである、請求項69〜70のいずれか一項記載の化合物。
- 環Bが、5〜10個(例えば6個)の環原子を含む縮合ヘテロアリールであって、1〜4個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリールである、請求項69記載の化合物。
- 環Aが、以下：
のうち1つより選択される、請求項65〜68のいずれか一項記載の化合物。 - 各縮合環Bが独立して、以下：
5〜10個(例えば6個)の環原子を含む縮合ヘテロアリールであって、1〜4個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリールが1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール; ならびに
1〜5個(例えば1〜2個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10(例えばC6)アリール
より選択される、請求項75記載の化合物。 - 各縮合環Bが独立して、1〜5個(例えば1〜2個)の独立して選択されるRcで置換されていてもよい縮合C6〜10(例えばC6)アリールである、請求項75記載の化合物。
- 環Aが、8〜10個の環原子を含む飽和二環または三環である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- (A)が適用される、請求項78記載の化合物。
- 環Aが1個のオキソでさらに置換されていてもよい、請求項78または79記載の化合物。
- 環Aが式(VI)
を有する、請求項78〜80のいずれか一項記載の化合物。 - 縮合環Bが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい縮合C3〜10シクロアルキルである、請求項81記載の化合物。
- 縮合環Bが、1〜4個の独立して選択されるRd(例えばC1〜3アルキル)で置換されていてもよい縮合C3〜6シクロアルキル(例えばC3〜4シクロアルキル)である、請求項81または82記載の化合物。
- (B)が適用される、請求項78記載の化合物。
- 環Aが5〜6個の環原子を含み、1個のオキソでさらに置換されていてもよい、請求項84記載の化合物。
- 環Aが式(VII)
を有する、請求項84または85記載の化合物。 - スピロ縮合環Bが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいスピロ縮合C3〜10シクロアルキルである、請求項86記載の化合物。
- スピロ縮合環Bが、1〜4個の独立して選択されるRd(例えばC1〜3アルキル)で置換されていてもよいスピロ縮合C3〜6シクロアルキル(例えばC3〜4シクロアルキル)である、請求項84〜87のいずれか一項記載の化合物。
- Lが式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する、請求項1〜88のいずれか一項記載の化合物。
- mが2〜6である、請求項89記載の化合物。
- mが2である、請求項89または90記載の化合物。
- mが1である、請求項89記載の化合物。
- X1が-N(R')C(O)-である、請求項89〜92のいずれか一項記載の化合物。
- X1が-N(H)C(O)-である、請求項89〜93のいずれか一項記載の化合物。
- n + p≧2である、請求項89〜94のいずれか一項記載の化合物。
- n + p = 2である(例えばnおよびpがそれぞれ1である)、請求項89〜94のいずれか一項記載の化合物。
- n + p＜2である、請求項89〜94のいずれか一項記載の化合物。
- n + p = 0である、請求項89〜94のいずれか一項記載の化合物。
- X2が-O-; -S-; または-S(O)t-であり、式中、tが1または2である、請求項89〜98のいずれか一項記載の化合物。
- X2が-S-である、請求項89〜99のいずれか一項記載の化合物。
- X2が-C(Q1)(Q2)-である、請求項89〜98のいずれか一項記載の化合物。
- Q1およびQ2がそれぞれ独立してHおよびC1〜4アルキルである、請求項101記載の化合物。
- Q1およびQ2がそれぞれHである、請求項101記載の化合物。
- Q1およびQ2がそれぞれ、独立して選択されるC1〜4アルキルである、請求項101記載の化合物。
- Q1がHであり; Q2がC1〜4アルキルである、請求項102記載の化合物。
- Q1およびQ2が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい、請求項101記載の化合物。
- Q1およびQ2が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい、請求項106記載の化合物。
- Q1およびQ2が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC4〜6(例えばC4)シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルが1〜2個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、請求項107記載の化合物。
- X2が、
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン; または
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である、請求項89〜98のいずれか一項記載の化合物。 - X2が、
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
である、請求項89〜98のいずれか一項記載の化合物。 - X2が、
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である、請求項109記載の化合物。 - X2が、
(viii) 4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である(例えばX2が
でありうる)、請求項111記載の化合物。 - mが2〜6であり;
n + p≧2であり;
X2が-O-; -S-; -S(O)t-; またはCH2である、
請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。 - mが2である、請求項113記載の化合物。
- X1が-N(R')C(O)-である(例えばX1が-N(H)C(O)-である)、請求項113または114記載の化合物。
- n + p＞2である、請求項113〜115のいずれか一項記載の化合物。
- n + p = 2である(例えばnおよびpがそれぞれ1である)、請求項113〜115のいずれか一項記載の化合物。
- X2が-S-である、請求項113〜117のいずれか一項記載の化合物。
- mが2〜6であり;
n + p＜2であり;
X2が、
(i) -C(Q1)(Q2)-、式中、Q1およびQ2はそれぞれ、独立して選択されるC1〜4アルキルであり; あるいは、Q1およびQ2は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜10シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルは、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい;
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン;
(vi) 5〜10個の環原子を含むヘテロアリーレンであって、1〜4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロアリーレンが1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリーレン;
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン; あるいは、
(viii) 3〜10個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。 - mが2である、請求項119記載の化合物。
- X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)である、請求項119または120記載の化合物。
- n + p = 0である、請求項119〜121のいずれか一項記載の化合物。
- X2が-C(Q1)(Q2)-である、請求項119〜122のいずれか一項記載の化合物。
- Q1およびQ2がそれぞれHである、請求項123記載の化合物。
- Q1がC1〜4アルキルである、請求項123記載の化合物。
- Q2がC1〜4アルキルである、請求項125記載の化合物。
- Q1およびQ2が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい、請求項119〜122のいずれか一項記載の化合物。
- X2が、
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン; または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
である、請求項119〜122のいずれか一項記載の化合物。 - X2が、
(viii) 4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレン
である(例えばX2が
でありうる)、請求項119〜122のいずれか一項記載の化合物。 - mが1であり;
n + p≦2であり;
X2が-O-; -S-; -S(O)t-; またはC(Q1)(Q2)である、
請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。 - n + p = 2である、請求項130記載の化合物。
- X2が-S-である、請求項131記載の化合物。
- n + p＜2である(例えばn + p = 0であり; あるいは、n + p = 1である)、請求項130記載の化合物。
- X2がC(Q1)(Q2)である、請求項133記載の化合物。
- Q1およびQ2がそれぞれHである、請求項134記載の化合物。
- Q1およびQ2がそれぞれC1〜4アルキルである、請求項134記載の化合物。
- Q1がHであり; Q2がC1〜4アルキルである、請求項134記載の化合物。
- Lが式(IX): -C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-を有する、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
- n + p≧2である、請求項138記載の化合物。
- n + p = 2である(例えばnおよびpがそれぞれ1である)、請求項138または139記載の化合物。
- X3が-S-である、請求項138〜140のいずれか一項記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜141のいずれか一項記載の化合物。
- R2がHである、請求項1〜142のいずれか一項記載の化合物。
- R4がHである、請求項1〜143のいずれか一項記載の化合物。
- R1、R2、およびR4がそれぞれHである、請求項1〜144のいずれか一項記載の化合物。
- R2が非置換C1〜3アルキル(例えばメチル)である、請求項1〜142のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR4がそれぞれHである、請求項146記載の化合物。
- R2'が(AA)によって定義される通りである、請求項1および5〜147のいずれか一項記載の化合物。
- a'が1である、請求項1〜2および4〜148のいずれか一項記載の化合物。
- R3aおよびR3bがそれぞれHである、請求項1〜2および4〜149のいずれか一項記載の化合物。
- R3aおよびR3bがそれぞれC1〜3アルキル(例えばメチル)である、請求項1、2、および4〜149のいずれか一項記載の化合物。
- a'が0である、請求項1、2、および4〜148のいずれか一項記載の化合物。
- R3が-C(O)OHである、請求項1〜152のいずれか一項記載の化合物。
- R3がカルボン酸アイソスターである、請求項1〜152のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、置換されていてもよいテトラゾリル、アミド、または置換されていてもよいイソオキサゾリル
である、請求項1〜152および154のいずれか一項記載の化合物。 - aが0、1、2、または3である(例えばa = 0; またはa = 1; またはa = 2である)、請求項1〜155のいずれか一項記載の化合物。
- aが1である、請求項157記載の化合物。
- Wが25〜45個(例えば30〜45個)のアミノ酸の配列である、請求項1〜157のいずれか一項記載の化合物。
- Wが36個のアミノ酸の配列である、請求項1〜158のいずれか一項記載の化合物。
- Wが式(X): -GTF-W''-R5を有し、式中、W''が30〜40個(例えば31〜36個、33個)のアミノ酸の配列である、請求項1〜158のいずれか一項記載の化合物。
- WがSEQ ID 1〜34(例えばSEQ. ID 5〜27; 例えばSEQ ID 5〜29; (例えばSEQ ID 6); 例えばSEQ ID 28〜29; 例えばSEQ ID 30〜34)のうちいずれか1つで表される、請求項1〜158および160のいずれか一項記載の化合物。
- R5がC末端アミノ酸アミドであり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜161のいずれか一項記載の化合物。
- R5がC末端リシルアミド残基であり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜162のいずれか一項記載の化合物。
- R5がC末端L-リシルアミド残基であり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜163のいずれか一項記載の化合物。
- R5が式(XI)を有する、請求項1〜164のいずれか一項記載の化合物:
式中、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基およびPEG基)である。 - Wが式(XII)を有する、請求項1〜165のいずれか一項記載の化合物:
式中、W''は30〜40個(例えば31〜36個、33個)のアミノ酸の配列であり、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基およびPEG基)である。 - R5がC末端アミノ酸であり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜161のいずれか一項記載の化合物。
- R5がC末端リジンであり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜161および167のいずれか一項記載の化合物。
- R5がC末端L-リジンであり、1〜2個の修飾基(例えばアシル基およびPEG基より選択される1〜2個の基)で置換されていてもよい、請求項1〜161および167〜168のいずれか一項記載の化合物。
- R5が式(XI-OH)を有する、請求項1〜161および168〜169のいずれか一項記載の化合物:
式中、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基およびPEG基)である。 - Wが式(XII-OH)を有する、請求項1〜161および168〜170のいずれか一項記載の化合物:
式中、W''は30〜40個(例えば31〜36個、33個)のアミノ酸の配列であり、R*はHまたは修飾基(例えばアシル基およびPEG基)である。 - R*がHである、請求項165〜166および170〜171のいずれか一項記載の化合物。
- R*が、1〜2個の独立して選択されるRfで置換されていてもよいC2〜30(例えばC2〜20)アシル基であり; ここでRfの各存在が、-C(=O)(OH); -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); -S(O)1〜2(C1〜6アルキル); オキソ; F; C1〜10アルコキシ; C1〜10ハロアルコキシ; および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択され; RgおよびRhの各存在が独立して、H; C1〜4アルキル; -C(=O)(C2〜20アルキル); -C(=O)O(C2〜20アルキル); および-S(O)1〜2(C1〜6アルキル)からなる群より選択される、請求項165〜166および170〜171のいずれか一項記載の化合物。
- R*が、1〜2個の独立して選択されるRfで置換されたC2〜30(例えばC2〜20)アシル基である、請求項165〜166、170〜171、および173のいずれか一項記載の化合物。
- Rfの各存在が独立して、-C(=O)(OH)および-N(Rg)(Rh)からなる群より選択される、請求項174記載の化合物。
- R*が、
である、請求項165〜166、170〜171、および173〜175のいずれか一項記載の化合物。 - R*が、
である、請求項176記載の化合物。 - R*が、
である、請求項176記載の化合物。 - R5が、セリン、グリシン、およびアルギニンより選択されるC末端アミノ酸である、請求項1〜161のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、セリニルアミド、グリシルアミド、およびアルギニニルアミドより選択されるC末端アミノ酸アミドである、請求項1〜161のいずれか一項記載の化合物。
- 式(IA-A)、(IA-AA)、または(IA-AB)を有し;
環Aが、3〜8個(例えば4〜8個、4〜7個、5〜6個)の環原子を含む飽和単環であり;
Lが式(VIII): -(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-を有する、
請求項1〜2および162〜180のいずれか一項記載の化合物。 - Wが式(X)、(XII)、(XIII)、(XIV-AA)、(XIV)、(XIV-A)、(XIV-B)、(XV)、または、SEQ ID 1〜34のうちいずれか1つで表される、請求項1〜2および162〜181のいずれか一項記載の化合物。
- WがSEQ ID 5〜29のうちいずれか1つで表される、請求項1〜2および162〜182のいずれか一項記載の化合物。
- WがSEQ ID 6で表される、請求項1〜2および162〜183のいずれか一項記載の化合物。
- (i)mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpがそれぞれ1であり)、X2が-S-である; あるいは、
(ii)mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2が-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成し、該シクロアルキルが、1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよく、フェニルと縮合していてもよい; あるいは、
(iii)mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2が-C(Q1)(Q2)-であり、Q1およびQ2が、独立して選択されるC1〜4アルキル(例えばCH3)である; あるいは、
(iv)mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2が
(v) 1〜5個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいC6〜10アリーレン(例えばフェニレン); または
(vii) 1〜4個の独立して選択されるRdで置換されていてもよいC3〜10シクロアルキレン
である、
請求項1〜2および162〜184のいずれか一項記載の化合物。 - (iv)mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 0であり、X2が、4〜6個(例えば4個)の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、1〜3個(例えば1個)の環原子がそれぞれ独立して、N(Ra)、O、およびSからなる群より選択され、該ヘテロシクロアルキレンが1〜5個の独立して選択されるRdで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキレンである(例えばX2が
でありうる)、
請求項1〜2および162〜184のいずれか一項記載の化合物。 - mが2〜6(例えば2)であり、X1が-N(R')C(O)-(例えば-N(H)C(O)-)であり、n + p = 2であり(例えばnおよびpがそれぞれ1であり)、X2が-S-である、請求項1〜2および162〜185のいずれか一項記載の化合物。
- Lが-CH2CH2NHC(O)CH2SCH2-である、請求項1〜2、162〜184、および187のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが式(III)を有する、請求項1〜2および162〜188のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが請求項11〜27のいずれか一項の通りに定義される、請求項1〜2および162〜189のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが式(III-A)を有する、請求項1〜2および162〜189のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが請求項29〜41のいずれか一項の通りに定義される、請求項1〜2および162〜188および190のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが請求項42〜50のいずれか一項の通りに定義される、請求項1〜2および162〜189のいずれか一項記載の化合物。
- R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つがHである、請求項1〜2および162〜193のいずれか一項記載の化合物。
- R1、R2、およびR4のうち1つ、2つ、または3つがHである、請求項1〜2および162〜194のいずれか一項記載の化合物。
- R3が-C(O)OHである、請求項1〜2および162〜195のいずれか一項記載の化合物。
- a'が1であり; R3aおよびR3bがそれぞれ独立してHである、請求項1〜2および162〜196のいずれか一項記載の化合物。
- aが0、1、または2(例えば1)である、請求項1および162〜197のいずれか一項記載の化合物。
- R1、R2、およびR4がそれぞれHであり、aが0、1、または2(例えば1)であり、R3が-C(O)OHである、請求項1〜2および162〜198のいずれか一項記載の化合物。
- 図1に記載の化合物からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物または塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- GLP-1Rおよび/またはGIPR活性を調節するための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRと請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物とを接触させる段階を含む、方法。
- 調節することが、GLP-1Rおよび/またはGIPRを刺激することを含む、請求項202記載の方法。
- 調節することが、GLP-1Rおよび/もしくはGIPRを部分的に刺激するかまたはそれに拮抗することを含む、請求項202記載の方法。
- インビトロで行われる、請求項202〜204のいずれか一項記載の方法。
- インビボで行われる、請求項202〜204のいずれか一項記載の方法。
- GLP-1Rおよび/またはGIPR誘発性の嫌悪、悪心、および/または嘔吐を調節するための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRと請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物とを接触させる段階を含む、方法。
- インスリン値の調節(例えば増加)を必要とする対象においてインスリン値を調節する(例えば増加させる)ための方法であって、該対象に有効量の請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、方法。
- グルコース値の調節(例えば減少)を必要とする対象においてグルコース値を調節する(例えば減少させる)ための方法であって、該対象に有効量の請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、疾患、障害、または状態を処置するための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達の調節が該疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行を変化させ得る、方法。
- 疾患、障害、または状態もしくは障害が糖尿病である、請求項210記載の方法。
- 疾患、障害、または状態もしくは障害がNASHである、請求項210記載の方法。
- 疾患、障害、または状態もしくは障害が肥満である、請求項210記載の方法。
- 疾患、障害、または状態もしくは障害が脂肪性肝疾患である、請求項210記載の方法。
- 疾患、障害、または状態もしくは障害が脂肪性肝炎である、請求項210記載の方法。
- 対象を同定する段階をさらに含む、請求項210〜215のいずれか一項記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項210〜216のいずれか一項記載の方法。
- それを必要とする対象に有効量の請求項1〜200のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、疾患、障害、または状態を処置するための方法であって、GLP-1Rおよび/またはGIPRのシグナル伝達の調節が嫌悪、悪心、または嘔吐を引き起こす、方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862647604P | 2018-03-23 | 2018-03-23 | |
| US62/647,604 | 2018-03-23 | ||
| PCT/US2019/023726 WO2019183577A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-03-22 | Modulators of g-protein coupled receptors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021531259A true JP2021531259A (ja) | 2021-11-18 |
| JPWO2019183577A5 JPWO2019183577A5 (ja) | 2024-05-13 |
Family
ID=67986596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021500508A Pending JP2021531259A (ja) | 2018-03-23 | 2019-03-22 | Ｇタンパク質共役受容体の調節剤 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11535660B1 (ja) |
| EP (1) | EP3768294A4 (ja) |
| JP (1) | JP2021531259A (ja) |
| KR (1) | KR20210008834A (ja) |
| CN (1) | CN112236161A (ja) |
| AR (1) | AR115016A1 (ja) |
| AU (1) | AU2019237507A1 (ja) |
| BR (1) | BR112020019148A2 (ja) |
| CA (1) | CA3094820A1 (ja) |
| EA (1) | EA202092269A1 (ja) |
| IL (2) | IL311177A (ja) |
| MX (1) | MX2020009950A (ja) |
| PH (1) | PH12020551539A1 (ja) |
| SG (1) | SG11202009338SA (ja) |
| WO (1) | WO2019183577A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2022272251A1 (en) * | 2021-05-13 | 2023-11-16 | Carmot Therapeutics Inc. | Modulators of g-protein coupled receptors |
| KR20230062994A (ko) | 2021-11-01 | 2023-05-09 | 국민대학교산학협력단 | 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제의 스크리닝 방법 및 그 방법에 따라 스크리닝된 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 |
| WO2024033374A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | Syngenta Crop Protection Ag | Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds |
| WO2024089216A1 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Syngenta Crop Protection Ag | Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999043707A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | N-terminally modified glp-1 derivatives |
| WO2000034331A2 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Analogues of glp-1 |
| WO2004067548A2 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Theratechnologies Inc. | Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same |
| JP2010500996A (ja) * | 2006-08-17 | 2010-01-14 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 選択可能な特性を持つｄｐｐ−ｉｖ耐性ｇｉｐハイブリッドポリペプチド |
| WO2011094337A1 (en) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonist - gip agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity |
| JP2011524420A (ja) * | 2008-06-17 | 2011-09-01 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | 代謝疾患および肥満の治療のためのｇｉｐに基づいた混合アゴニスト |
| GB2551945A (en) * | 2015-12-18 | 2018-01-10 | Heptares Therapeutics Ltd | Novel GLP-1 receptor agonist peptides |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997010224A1 (en) | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents |
| US6432947B1 (en) | 1997-02-19 | 2002-08-13 | Berlex Laboratories, Inc. | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors |
| WO2001062765A2 (en) | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule modulators of g protein-coupled receptor six |
| JP2003508501A (ja) | 1999-09-07 | 2003-03-04 | コンジュケム，インコーポレーテッド | 生物学的結合のための肺送達 |
| US20030187023A1 (en) | 2000-07-17 | 2003-10-02 | Keiji Kubo | Sulfone derivatives, process for their production and use thereof |
| BR0315815A (pt) | 2002-11-01 | 2005-09-13 | Takeda Pharmaceutical | Agentes para prevenir ou tratar neuropatia, para promover a produção ou a secreção de um fator neurotrópico, para melhorar a dor, neuroprotetor e farmacêutico, composto, métodos para prevenir ou tratar neuropatia e para promover a produção ou a secreção de um fator neurotrópico, para melhorar a dor para proteger um nervo em um mamìfero e para produzir um composto e uso de um composto |
| EP2385032A1 (en) | 2002-11-08 | 2011-11-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GPR40 Receptor function regulator |
| EP1564213A4 (en) | 2002-11-22 | 2009-05-27 | Takeda Pharmaceutical | IMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| EP1630152A4 (en) | 2003-05-30 | 2009-09-23 | Takeda Pharmaceutical | CONNECTION WITH CONDENSED RING |
| EP2932981B1 (en) * | 2003-09-19 | 2021-06-16 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of GLP-1 |
| WO2005030740A1 (ja) | 2003-09-30 | 2005-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | チアゾリン誘導体およびその用途 |
| EP1695961A4 (en) | 2003-12-17 | 2007-10-24 | Takeda Pharmaceutical | UREA DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE |
| TW200523247A (en) | 2003-12-25 | 2005-07-16 | Takeda Pharmaceutical | 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives |
| WO2005063725A1 (ja) | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | フェニルプロパン酸誘導体 |
| US7786165B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-08-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Aminophenylpropanoic acid derivative |
| EP2253315A1 (en) | 2004-03-30 | 2010-11-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives |
| TWI396686B (zh) | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| US20060275288A1 (en) | 2005-01-20 | 2006-12-07 | Grihalde Nelson D | GLP-1 receptor agonist and allosteric modulator monoclonal antibodies and uses thereof |
| JP5094394B2 (ja) | 2005-04-20 | 2012-12-12 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| JP2008539735A (ja) * | 2005-05-06 | 2008-11-20 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｐ−１）受容体アンタゴニストおよびそれらの薬理学的使用方法 |
| EP1911738A4 (en) | 2005-07-29 | 2009-12-16 | Takeda Pharmaceutical | PHENOXYALKANSÄUREVERBINDUNG |
| JP5084503B2 (ja) | 2005-07-29 | 2012-11-28 | 武田薬品工業株式会社 | シクロプロパンカルボン酸化合物 |
| MX2008001386A (es) | 2005-08-10 | 2008-04-07 | Takeda Pharmaceutical | Agente terapeutico para diabetes. |
| JP2007063225A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾピリジン化合物 |
| CN101420941A (zh) * | 2006-04-11 | 2009-04-29 | 艾尼纳制药公司 | Gpr119受体激动剂用于增加骨质量和用于治疗骨质疏松症的用途,和其相关组合疗法 |
| ME00535B (me) | 2006-06-27 | 2011-10-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fuzionisana ciklična jedinjenja |
| EP2298772A1 (en) | 2006-10-18 | 2011-03-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds |
| US8410087B2 (en) | 2006-10-19 | 2013-04-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indole compound |
| EP2128138A1 (en) | 2007-01-29 | 2009-12-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazole compound |
| WO2008099794A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused ring compounds as partial agonists of ppar-gamma |
| WO2008136428A1 (ja) | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 含窒素５員複素環化合物 |
| WO2008156757A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indazole compounds for activating glucokinase |
| TW201006821A (en) * | 2008-07-16 | 2010-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators |
| US20120148586A1 (en) | 2009-08-27 | 2012-06-14 | Joyce Ching Tsu Chou | Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonists for treating autoimmune disorders |
| US8426414B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
| US20120021979A1 (en) | 2010-06-24 | 2012-01-26 | Vanderbilt University | GLP-1 receptor modulation of addiction, neuropsychiatric disorders and erectile dysfunction |
| WO2013148579A1 (en) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Cebix Inc. | Pegylated c-peptide |
| CA2890190A1 (en) * | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Redwood Bioscience, Inc. | Compounds and methods for producing a conjugate |
| ES2748162T3 (es) * | 2012-12-06 | 2020-03-13 | Victoria Link Ltd | Compuestos conjugados |
| US9766239B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-19 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Synbodies for detection of human norovirus |
| JP6659535B2 (ja) * | 2013-06-28 | 2020-03-04 | オークランド ユニサービシーズ リミティド | アミノ酸及びペプチド接合体及び接合方法 |
| US10011649B2 (en) | 2013-08-26 | 2018-07-03 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | High affinity synbodies for influenza |
| CA2967077A1 (en) * | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Angiochem Inc. | Conjugates including an antibody moiety, a polypeptide that traverses the blood-brain barrier, and a cytotoxin |
| WO2016131893A1 (en) | 2015-02-18 | 2016-08-25 | Medimmune Limited | Incretin fusion polypeptides |
| CN105219802A (zh) * | 2015-10-10 | 2016-01-06 | 广西大学 | 胰岛组织特异性表达GIPRdn慢病毒载体及其应用 |
-
2019
- 2019-03-22 KR KR1020207030531A patent/KR20210008834A/ko unknown
- 2019-03-22 MX MX2020009950A patent/MX2020009950A/es unknown
- 2019-03-22 CN CN201980032743.8A patent/CN112236161A/zh active Pending
- 2019-03-22 IL IL311177A patent/IL311177A/en unknown
- 2019-03-22 WO PCT/US2019/023726 patent/WO2019183577A1/en unknown
- 2019-03-22 US US17/040,653 patent/US11535660B1/en active Active
- 2019-03-22 IL IL277495A patent/IL277495B1/en unknown
- 2019-03-22 CA CA3094820A patent/CA3094820A1/en active Pending
- 2019-03-22 JP JP2021500508A patent/JP2021531259A/ja active Pending
- 2019-03-22 SG SG11202009338SA patent/SG11202009338SA/en unknown
- 2019-03-22 EP EP19772275.4A patent/EP3768294A4/en active Pending
- 2019-03-22 BR BR112020019148-5A patent/BR112020019148A2/pt unknown
- 2019-03-22 AU AU2019237507A patent/AU2019237507A1/en active Pending
- 2019-03-22 EA EA202092269A patent/EA202092269A1/ru unknown
- 2019-03-25 AR ARP190100749A patent/AR115016A1/es unknown
-
2020
- 2020-09-23 PH PH12020551539A patent/PH12020551539A1/en unknown
-
2022
- 2022-12-22 US US18/087,063 patent/US20230357347A1/en active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999043707A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | N-terminally modified glp-1 derivatives |
| WO2000034331A2 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Analogues of glp-1 |
| WO2004067548A2 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Theratechnologies Inc. | Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same |
| JP2010500996A (ja) * | 2006-08-17 | 2010-01-14 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 選択可能な特性を持つｄｐｐ−ｉｖ耐性ｇｉｐハイブリッドポリペプチド |
| JP2011524420A (ja) * | 2008-06-17 | 2011-09-01 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | 代謝疾患および肥満の治療のためのｇｉｐに基づいた混合アゴニスト |
| WO2011094337A1 (en) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonist - gip agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity |
| GB2551945A (en) * | 2015-12-18 | 2018-01-10 | Heptares Therapeutics Ltd | Novel GLP-1 receptor agonist peptides |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CANCER BIOTHERAPY AND RADIOPHARMACEUTICALS (2011), vol. 26(3), JPN6023010677, pages 309 - 316, ISSN: 0005015667 * |
| CHEMICAL COMMUNICATIONS, JPN6023010679, 2008, pages 4552 - 4554, ISSN: 0005015665 * |
| NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY (2016), vol. 43(12), JPN6023010678, pages 802 - 811, ISSN: 0005015666 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20230357347A1 (en) | 2023-11-09 |
| CA3094820A1 (en) | 2019-09-26 |
| EP3768294A1 (en) | 2021-01-27 |
| IL277495A (en) | 2020-11-30 |
| PH12020551539A1 (en) | 2021-06-07 |
| WO2019183577A1 (en) | 2019-09-26 |
| AR115016A1 (es) | 2020-11-18 |
| IL311177A (en) | 2024-04-01 |
| EA202092269A1 (ru) | 2020-12-14 |
| CN112236161A (zh) | 2021-01-15 |
| BR112020019148A2 (pt) | 2021-01-26 |
| IL277495B1 (en) | 2024-04-01 |
| SG11202009338SA (en) | 2020-10-29 |
| MX2020009950A (es) | 2021-04-28 |
| EP3768294A4 (en) | 2022-05-04 |
| US11535660B1 (en) | 2022-12-27 |
| AU2019237507A1 (en) | 2020-10-08 |
| TW202012432A (zh) | 2020-04-01 |
| KR20210008834A (ko) | 2021-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230357347A1 (en) | Modulators of g-protein coupled receptors | |
| US11207323B2 (en) | sGC stimulators | |
| TWI773657B (zh) | 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 | |
| US9382197B2 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| US11555012B2 (en) | ACLY inhibitors and uses thereof | |
| CN101072561B (zh) | 二氨基烷烃天冬氨酸蛋白酶抑制剂 | |
| US10640495B2 (en) | Heterocycle derivatives having TrkA inhibitory activity | |
| TW201639811A (zh) | 作為ＨＤＡＣ８抑制劑之α－桂皮醯胺化合物與組成物 | |
| US20200268897A1 (en) | Phosphatase Binding Compounds and Methods of Using Same | |
| US20220249475A1 (en) | Compounds and method for treating cytokine release syndrome | |
| EP3192794A1 (en) | Sustained hiv protease inhibitor | |
| CN112390852B (zh) | 作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201218 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210514 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220322 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220322 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230320 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230616 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230630 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230920 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231030 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240126 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240430 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20240430 |