JP2021524507A - アレルギー疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.接触性皮膚炎の動物実験
BALB/cマウスの誕生から7〜8週間後、背部のシェービングを行い、アレルギー薬である1−クロロ−2,4−ジニトロベンゼン(DNCB)を刺激剤として使用して、アトピー性湿疹などのような接触性皮膚炎の症状を誘発した。図1に示すように、1〜3日目に、背部に100μlの0.5%DNCBを塗布し、14日目に、皮膚に100μlの1%DNCBを適用し、耳に20μlの1%DNCBを適用した。17、21、24、28、31、35日目にも塗布を実施した。一方、14日目から、試験軟膏を週に5回、3週間塗布した。36日目に、マウスを屠殺した。
マウスを5つの群に分け、各群は4匹のマウスとした。表1に、名称、薬剤、および軟膏を示す。
実験後、マウスの耳の厚さを測定し、記録した。
皮膚および耳をマウスから採取し、ホルマリンで固定し、ワックス片にした。スライス後、HEで染色し、好酸球の浸潤と皮膚浮腫の結果を観察した。
マウスの皮膚および耳を固定およびスライスした後、それらをトルイジンブルーで染色し、肥満細胞の浸潤を観察した。
皮膚片を採取してそのmRNAを抽出し、IL−4およびIL−5の遺伝子発現をリアルタイムPCRによって分析した。
乾癬動物モデル
動物は、国立実験動物センターからの5〜8週齢のBALB/cマウスであった。実験環境を25℃に保った。明期と暗期は、12時間ごとのサイクルとした。マウスには、自由に十分な餌と水が与えられた。
試薬
コンカナバリンA(ConA)およびデキサメタゾン(Dex)は、Sigma−Aldrich(USA)から購入した。ProcartaPlex(商標)イムノアッセイキットは、Corning Inc.(USA)から購入した。GOPおよびGPT Fuji ドライケムスライドは、Winning Medical Inc.(台湾)から購入した。
雄のBALB/cマウス(7〜9週齢)は、BioLASCO Taiwan Co., Ltd、または国立実験動物センター(NLAC、台湾)から購入した。動物はケージごとに5匹飼育し、実験中は餌と水を自由に与えた。室温は23±2℃に維持し、12時間の明暗サイクルを交互に繰り返した。実験前にストレスの影響を最小限に抑えるために、動物を1週間順応させた。動物とその飼育を含むすべての実験プロトコルは、ITRIのInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって承認され(ITRI-IACUC-2018-041、および、ITRI-IACUC-2018-050;AAALACにより認可)、台湾の農業評議会の規律にしたがって、実施した。
ConAを、3mg/mlの濃度でパイロジェンフリーの生理食塩水に溶解し、15mg/kg体重または20mg/kg体重の用量で静脈注射して、肝炎を誘発した。AR100DS1およびDexを、ConA処置の30分前、4時間後、8時間後に、経口投与した。ConA処置の24時間後に、血液および肝臓の組織を採取した。血清は分析まで−80℃で保存した。
ConA処置後の肝細胞傷害のレベルを評価するために、血清GPTおよびGOTレベルを、フジドライケムスライド(フジ、日本)によって測定した。
同じ群の血清をサイトカインアッセイのためにプールした。サイトカインレベルは、ProcartaPlex(商標)イムノアッセイキットによって製造者の指示に従って測定した。
肝臓組織を10%リン酸緩衝ホルムアルデヒドで固定し、パラフィンに包埋し、組織病変を確認するためにヘマトキシリン・エオジン(H&E)で染色した。組織病変は、BioLASCO Taiwan Co.,Ltdの獣医病理学者によって顕微鏡で検査した。すべての顕微鏡病変の重症度評価系の基準は、次のように0〜4で評価した:0=なし;1=個別の細胞の壊死;2=≦30%の小葉壊死;3=≦60%の小葉壊死;4=>60%の小葉壊死。
データは平均±SEMとして表す。この研究では、スチューデントt検定を使用して、薬物処置群とビヒクル処置群との差を分析した。p値が0.05未満の場合、差は統計的に有意であると見なされる。
β−ヘキソサミニダーゼ分泌アッセイ
RBL−2H3細胞を24ウェルプレートに播種し、次いで、抗ジニトロフェニル(DNP)−IgEで、37℃、5%CO2雰囲気において、一晩感作させた。洗浄後、細胞をAR001DS1(12.5、25、50、および100μg/ml)で、37℃で、30分間処理し、DNP−ウシ血清アルブミン(BSA)で37℃で30分間刺激して、脱顆粒を誘導した。上清を96ウェルマイクロプレートに移し、等量の5mMの4−ニトロフェニルN−アセチル−b−グルコサミニドを含む0.1Mクエン酸バッファ(pH4.5)とともに、2時間インキュベートした。200mlの停止バッファ(0.05M炭酸ナトリウム、pH10)を加えることにより反応を停止し、ELISAプレートリーダーを使用して、405nmでのODを測定した。
DCをC57BL/6マウスから単離し、37℃で7日間インキュベートした。次に、DCを24ウェルプレートに播種し、5%CO2雰囲気下、37℃で、一晩培養した。DCをAR001DS1(12.5、25、50、および100μg/ml)で1時間処理し、その後、リポポリサッカライド(LPS)で4時間刺激した。上清を収集し、培養上清中のTNF−α分泌をELISAアッセイを用いて定量化した。
1.外観観察および分析
実験の終わりにマウスを屠殺した後、マウスの皮膚の外観を写真に撮った。正常群(N)のマウスは、無傷の皮膚を有していた。感作群(S)のマウスの皮膚は、荒れて炎症を起こし、耳は腫れていた。皮膚のリモデリング現象は、DNCBの刺激から約3〜4週間後に見られた。SV群では、皮膚の症状は改善されなかった。しかしながら、A100群とV2群のそれぞれにおいて、アトピー性湿疹の改善の効果が見られ、皮膚の発赤と腫れが著しく改善された。また、マウスの首を折る過程で、A100群とV2群は、皮膚のひび割れの現象が見られず、アトピー性湿疹による皮膚の脆さが改善された。したがって、アトピー性湿疹による症状は、オバトジオリドと1’−アセトキシチャビコールアセテートの組成物(A100)、および、オバトジオリドとゼルンボンの組成物(V2)の処置によって改善され得ると結論付けられた。
SV群の耳の厚さは、0.69±0.08mmと測定され、これは、正常群の耳の厚さ(N、0.23±0.04mm)よりも有意に厚かった。図3に示すように、A100群およびV2群の耳の厚さは、それぞれ、0.27±0.07mm(p<0.01)および0.31±0.10mm(p<0.001)と測定された。A100群およびV2群の耳の腫れが有意に改善したことが分かった。皮膚の外観と耳の腫れは、A100群およびV2群の両方で改善した。
屠殺したマウスの耳および皮膚を切片にし、HE染色に供した。感作群の皮膚と耳には、真皮層の肥厚現象が見られ、多くの好酸球が皮膚組織に浸潤していた。一方、A100群およびV2群では、皮膚と耳の腫れが減少し、好酸球の浸潤が減少した。
図6、7および8に示すように、A100群およびV2群においてIgEの産生が阻害されたが、A100群でのIgE産生に対する阻害は、V2群のものよりも大きかった(図8参照)。オバトジオリドと1’−アセトキシチャビコールアセテートの組成物(A100)、および、オバトジオリドとゼルンボンの組成物(V2)は、IgE産生を阻害し、皮膚アレルギーの大幅な改善を示すと結論付けられる。
1.外観の観察および分析
マウスの皮膚の外観を観察し、AR100群およびAR112群において、乾癬を伴う患部の鱗屑および発赤が効果的に減少し、AR0001DS1とAR0002DS3の組成物が、乾癬の症状の減少に対する有意な効果を与えることが分かった。
発赤の程度は、マウスの毎日の観察および記録に従ってスコア化された。図8Aに皮膚の鱗屑の程度を示し、図8Bに発赤を示す。図8Aおよび8Bのデータは、乾癬面積と重症度指数(PASI)に基づいており、乾癬の鱗屑比、発赤、および鱗屑の程度は、0ポイント(なし)、1ポイント(軽度)、2ポイント(中度)、3ポイント(重度)、および4ポイント(非常に重度)で、スコア化し、実験の過程で毎日記録した。結果、AR100群、AR111群、およびAR112群は、乾癬の鱗屑および発赤の症状を効果的に低減でき、AR112群が最も効果的であることが示された。
細胞因子Th1細胞(IFN−γ)、Th2細胞(IL−4)、Th17細胞(IL−17A、IL−17F、IL−22)、Th17細胞(IL−17A、IL−17F、IL−22)、および炎症性サイトカイン(TNF−α、IL−6)を、リアルタイムPCRで分析し、乾癬の低減について、IMQ/基剤、IMQ/AR100、IMQ/AR111、およびIMQ/AR112を比較した。図9に示すように、IMQ/AR100、IMQ/AR111、およびIMQ/AR112の各群では、TNF−α、IL−6、IL−17、およびIL−22のmRNA発現が低下した。IMQ/AR112群において、AR001DS1およびAR001DS3を含む組成物によって乾癬が改善され得ると、結論付けられた。
IMQ誘発乾癬動物において、脾腫、リンパ器官の腫脹、またはリンパ組織の腫脹が誘発された。脾臓のサイズと重量は、実験において炎症の指標とみなされる。図10に示すように、IMQ誘発乾癬動物において炎症を低減する効果は、炎症指標としてのマウスの脾臓サイズおよび脾臓重量に関して見られた。IMQ/AR100、IMQ/AR111、およびIMQ/AR112の各群では、IMQ誘発での脾腫の程度が著しく減少した。
IMQ/AR100群、IMQ/AR111群、およびIMQ/AR112群のリンパ球における、Th1細胞(IFN−γ)、Th2細胞(IL−1)のサイトカイン発現を、フローサイトメトリーによって分析した。図11に示すように、IMQ/AR100、IMQ/AR111、およびIMQ/AR112の各群では、Th17細胞の発現が低下し、AR001DS1およびAR001DS2を含む組成物、および、AR001DS1およびAR001DS3を含む組成物の効果は、統計的に有意な効果を与えることが分かった。
自己免疫性肝炎(AIH)は、肝細胞の炎症、壊死、および肝硬変傾向を特徴とする複雑な疾患である。BALB/cマウスにおける植物レクチンコンカナバリンA(ConA)誘発急性肝炎は、AIHの一般的な動物モデルであり、AR001DS1の抗肝炎効果を評価するためにこのモデルを実施した。AIHのステロイド系の標準治療剤の1つであるデキサメタゾン(Dex)をポジティブコントロールとして使用した。
AR001DS1は、マクロファージ放出IL−1βが重要な炎症的役割を担う痛風関節炎の動物モデルに対して治療効果を示したので、ホルボール−12−ミリスタート−13−アセテート(PMA)活性化THP−1細胞におけるIL−1β誘導に対するAR001DS1の効果を試験した。AR100は、AR001DS1およびAR001DS2で構成されていたため、THP−1細胞を2つの成分で個別に前処理した後、PMA活性化を行った。Q−PCRおよびイムノブロッティングにより、THP−1細胞をAR001DS1またはAR001DS2で前処理するとIL−1βの発現が阻害されることが示された(図14A)。興味深いことに、THP−1細胞のPMAによる活性化の後、THP−1細胞をAR100DS1で処理すると、IL−1βの発現が抑制されたが、AR001DS2は、PMA誘導IL−1βを抑制しなかった(図14B)。これらのデータにより、AR001DS1およびAR001DS2はどちらも、マクロファージにおける炎症性シグナル伝達の開始を抑制できることが示され、さらに、AR001DS1は、活性化したマクロファージの炎症性シグナル伝達を阻害できることが示された。
IL−1βに加えて、いくつかのサイトカインを炎症反応に加えた。AR001DS1によって影響を受けるサイトカインネットワークを確認するために、Bio−plex分析を行って、PMA処理THP−1細胞におけるヒトの27サイトカインの発現に対するAR001DS1処理の効果をモニタリングした。PMAは、IL−1βを誘導したが、AR001DS1処理はその発現を低減させたことが観察された。さらに、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP)−αおよび−βなどのサイトカインは、PMA誘導マクロファージの分化中に多く発現し、一方、AR001DS1処理は、それらの発現を阻害した。図15に示すように、IL−8、TNF−αおよびRANTESなどの炎症性サイトカインの誘導もAR001DS1処理によって阻害された。これらのデータは、AR001DS1が、マクロファージにおける炎症性サイトカインの発現を阻害できることを支持している。
かなりの証拠が、アレルギー性疾患の病因における樹状細胞(DC)の役割を支持している。肥満細胞は、DCとともに、アレルゲンおよびその他の環境由来物質と相互作用する最初の免疫細胞の1つである。したがって、この研究では、マウスのRBL−2H3(RBL)細胞(肥満細胞株)およびDCを用いて、AR001DS1が、肥満細胞および樹状細胞の免疫応答を抑制するか否かという問題を調べた。
Claims (10)
- オバトジオリド、1’−アセトキシチャビコールアセテート、ゼルンボンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、アレルギー疾患の治療方法。
- 該化合物が医薬組成物で投与される、請求項1に記載の方法。
- 該化合物が、アニソメレス・インディカ、アルピニア・ガランガル、ジンジベル・ゼルンベットおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるハーブの抽出物を含む組成物で投与される、請求項1に記載の方法。
- アレルギー疾患が、花粉症、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、乾癬、アナフィラキシー乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または湿疹、自己免疫疾患、骨関節炎、アレルギー性鼻炎、脂漏性皮膚炎、乾癬性関節炎、およびウルシかぶれ、からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- アレルギー疾患がアレルギー性皮膚炎である、請求項4に記載の方法。
- アレルギー性皮膚炎がアトピー性皮膚炎である、請求項5に記載の方法。
- アレルギー性皮膚炎が乾癬である、請求項5に記載の方法。
- アレルギー疾患が自己免疫疾患である、請求項4に記載の方法。
- 自己免疫性疾患が、自己免疫性肝炎、自己免疫性膵炎、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、反射性交感神経性ジストロフィー、心筋梗塞後症候群、リウマチ性鼻炎、多発性硬化症、および心筋症からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 自己免疫性疾患が自己免疫性肝炎である、請求項8に記載の方法。
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